KR102221472B1 - 유리 형태의 크리사보롤의 결정 형태 및 그의 제조 방법 및 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 유리 형태의 크리사보롤의 4종의 결정 형태 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 결정 형태를 함유하는 제약 조성물 및 그의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 제약 결정 기술 분야, 특히 유리 형태의 크리사보롤의 결정 형태 및 그의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.
다결정 형태 또는 다결정 현상은 일부 분자 또는 분자 조성물의 고유 속성이다. 동일한 분자가 상이한 배열로 인해 상이한 결정을 형성할 수 있고, 이러한 결정은 상이한 결정 구조 또는 물리적 특성, 예를 들어, 예컨대 용해도, 안정성, 열적 특성, 기계적 특성, 정제 능력, X선 회절 패턴, IR 흡수 패턴, 라만 스펙트럼 및 고체 상태 NMR을 갖는다. 하나 이상의 분석 또는 검출 방법을 사용하여 동일한 분자 또는 분자 조성물의 상이한 결정 형태들을 구별할 수 있다.
제약 활성 성분의 신규한 결정 형태 (무수물, 수화물, 및 용매화물 포함)는 더 실현 가능한 이점을 줄 수 있거나, 더 우수한 물리적 및 화학적 특징, 예를 들어, 더 우수한 생체이용율, 더 우수한 저장 안정성, 가공 및 처리의 용이성, 및 정제의 용이성을 갖는 물질을 제공하거나, 이러한 물질을 다른 결정 형태로 용이하게 전환될 수 있는 중간 결정 형태로서 제공할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 제약상 유용한 화합물의 일부 신규한 결정 형태는 또한 의약의 특성을 개선하는 것을 도울 수 있다. 따라서, 신규한 결정 형태는, 예를 들어 용해가 개선되고 저장 기한이 개선되고 가공이 더 용이한, 제약에 있어서 원료의 선택 가능한 형태를 확장할 수 있다.
건선 및 알레르기성 피부염은 만성 및 재발성 질병인 비-전염성 염증성 질병이다. 현재, 일부 치료법이 이러한 질병을 통제하는 데 사용될 수 있지만, 다른 치료법은 여전히 연구 중에 있다. 적절한 치료법은 증상을 완화하고 발병 간격을 연장할 수 있다. 크리사보롤 (AN-2728이라고도 칭해짐)은 TNF알파, IL-12, IL-23 및 다른 시토카인의 방출을 억제함으로써 PDE4의 활성을 억제할 수 있는, 아나코르 파마슈티칼즈 인크.(Anacor Pharmaceuticals Inc.)에 의해 개발된 국소-투여되는 붕소-함유 화합물의 일종이다. 크리사보롤은 건선, 알레르기성 피부염 등과 같은 피부병에 대해 우수한 치료 효과를 가지며, 2016년 12월 14일에 미국 FDA의 승인을 받았다. 크리사보롤은 4-[(1,3-디히드로-1-히드록실-2,1-벤족사보롤란-5-일)옥시]벤조니트릴의 화학명을 가지며, 하기 화학식 (I)로 나타내어진다.
현재, 크리사보롤의 결정 형태에 관한 어떤 보고서도 선행 기술에 존재하지 않는다. 따라서, 크리사보롤 제품의 개발을 위해 사용될 수 있는 유익한 특성을 갖는 결정 형태를 선택하기 위해 크리사보롤의 다결정 형태를 포괄적이고도 체계적으로 조사할 필요가 있다.
본 발명의 발명자들은 놀랍게도 연구 과정에서 크리사보롤의 4종의 결정 형태를 발견하였다. 본 발명에서 제공되는 크리사보롤의 결정 형태는 우수한 안정성, 낮은 수분 흡수성, 균일한 입자 크기 분포, 및 의학적 요건에 부합하는 용해도를 갖고, 그것은 안정하게 저장될 수 있고, 그리하여 개발 동안에 의약의 결정 변형을 회피할 수 있다. 따라서, 이러한 결정 형태는 개발할 가치가 높다.
선행 기술의 결점을 고려할 때, 본 발명의 목적은 크리사보롤의 결정 형태 및 그의 제조 방법 및 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 목적에 따라, 본 발명은 유리 형태의 크리사보롤의 결정 형태 I (이하 "결정 형태 I"이라고 칭해짐)을 제공한다.
Cu-Kα 방사선을 사용할 때, 결정 형태 I의 X선 분말 회절은 회절 각도 2θ: 15.3°±0.2°, 26.1°±0.2°, 14.1°±0.2°에서 특징적인 피크를 갖는다.
본 발명에 따른 바람직한 실시양태에서, 결정 형태 I의 X선 분말 회절은 회절 각도 2θ: 18.1°±0.2°, 24.8°±0.2°, 16.0°±0.2°에서 특징적인 피크를 갖는다.
본 발명에 따른 또 다른 바람직한 실시양태에서, 결정 형태 I의 X선 분말 회절은 회절 각도 2θ: 28.4°±0.2°, 21.4°±0.2°, 6.0°±0.2°에서 특징적인 피크를 갖는다.
본 발명에 따른 추가의 바람직한 실시양태에서, 결정 형태 I의 X선 분말 회절은 회절 각도 2θ: 15.3°±0.2°, 26.1°±0.2°, 14.1°±0.2°, 18.1°±0.2°, 24.8°±0.2°, 16.0°±0.2, 28.4°±0.2°, 21.4°±0.2°, 6.0°±0.2°에서 특징적인 피크를 갖는다.
제한 없이, 본 발명에 따른 특정한 실시양태에서, 결정 형태 I의 X선 분말 회절 패턴은 도 1에 나와 있다.
본 발명의 목적에 따라, 본 발명은
1) 유리 형태의 크리사보롤 고체를, 생성되는 혼합물이 투명해질 때까지 단일 휘발성 용매에 용해시키고, 생성된 혼합물을 휘발 결정화시켜, 결정 형태 I의 고체를 제조하는 단계이며,
여기서 단일 휘발성 용매는 알킬 니트릴, 알킬 에테르, 할로겐화 탄화수소 및 에스테르로부터 선택되고,
여기서 알킬 니트릴 용매는 아세토니트릴이고,
알킬 에테르 용매는 메틸 (t-부틸) 에테르이고,
할로겐화 탄화수소 용매는 염소화 탄화수소이고, 바람직하게는, 염소화 탄화수소는 클로로포름 및 디클로로메탄으로부터 선택되고,
에스테르 용매는 에틸 아세테이트이고,
여기서 휘발 결정화를 실온에서 수행하는 것인 단계; 또는
2) 유리 형태의 크리사보롤 고체를 단일 용매 또는 혼합 용매에 현탁시켜 현탁액을 제조하고, 현탁액을 교반하고, 원심분리하고, 건조시켜, 결정 형태 I의 고체를 제조하는 단계이며,
여기서 단일 용매는 물 및 방향족 탄화수소, 바람직하게는 물 및 톨루엔을 포함하나 이에 제한되지는 않고,
혼합 용매는 물과, 알콜, 알킬 니트릴, 에스테르, 케톤, 아미드, 시클릭 에테르 또는 디메틸 술폭시드의 군으로부터 선택된 추가의 용매의 혼합 용매이고, 여기서 물 대 추가의 용매의 부피비는 4:3 내지 5:1의 범위이거나,
혼합 용매는 포화 지방 탄화수소와, 케톤, 에스테르, 시클릭 에테르, 할로겐화 탄화수소 또는 알콜의 혼합 용매이고, 여기서 포화 지방 탄화수소 대 케톤, 에스테르, 시클릭 에테르, 할로겐화 탄화수소 또는 알콜의 부피비는 바람직하게는 5:4 내지 7:1의 범위이거나,
혼합 용매는 방향족 탄화수소와 할로겐화 탄화수소의 혼합 용매이고, 여기서 방향족 탄화수소 대 할로겐화 탄화수소의 부피비는 바람직하게는 5:4인 단계
를 포함하는, 결정 형태 I의 제조 방법을 추가로 제공한다.
바람직하게는, 혼합 용매는 물과, 메탄올, 아세토니트릴, 이소프로필 아세테이트, 1,4-디옥산, 아세톤, 디메틸 포름아미드 또는 디메틸 술폭시드의 혼합 용매이다.
바람직하게는, 혼합 용매는, n-헵탄과, 메틸 이소부틸 케톤, 에틸 아세테이트, 2-메틸테트라히드로푸란, 클로로포름 또는 에탄올의 혼합 용매이다.
바람직하게는, 혼합 용매는 톨루엔과 디클로로메탄의 혼합 용매이다.
온도는 바람직하게는 실온 내지 50℃이다.
본 발명의 목적에 따라, 본 발명은 유리 형태의 크리사보롤의 결정 형태 II (이하 "결정 형태 II"라고 칭해짐)를 제공한다.
Cu-Kα 방사선을 사용할 때, 결정 형태 II의 X선 분말 회절은 회절 각도 2θ: 20.8°±0.2°, 16.6°±0.2°, 22.6°±0.2°에서 특징적인 피크를 갖는다.
본 발명에 따른 바람직한 실시양태에서, 결정 형태 II의 X선 분말 회절은 회절 각도 2θ: 27.9°±0.2°, 21.8°±0.2°, 17.6°±0.2°에서 특징적인 피크를 갖는다.
본 발명에 따른 또 다른 바람직한 실시양태에서, 결정 형태 II의 X선 분말 회절은 회절 각도 2θ: 18.4°±0.2°, 21.4°±0.2°, 23.1°±0.2°에서 특징적인 피크를 갖는다.
본 발명에 따른 추가의 바람직한 실시양태에서, 결정 형태 II의 X선 분말 회절은 회절 각도 2θ: 20.8°±0.2°, 16.6°±0.2°, 22.6°±0.2°, 27.9°±0.2°, 21.8°±0.2°, 17.6°±0.2°, 18.4°±0.2°, 21.4°±0.2°, 23.1°±0.2°에서 특징적인 피크를 갖는다.
제한 없이, 본 발명에 따른 특정한 실시양태에서, 결정 형태 II의 X선 분말 회절 패턴은 도 4에 나와 있다.
본 발명의 목적에 따라, 본 발명은
1) 유리 형태의 크리사보롤 고체를 물과 알콜의 혼합 용매에 현탁시켜 현탁액을 제조하고, 현탁액을 교반하고, 원심분리하고, 건조시켜, 결정 형태 II의 고체를 제공하는 단계이며,
여기서 물 대 알콜의 부피비는 1:1이고,
여기서 알콜은 바람직하게는 메탄올이고,
교반 및 분리 단계를 각각 실온에서 수행하는 것인 단계; 또는
2) 유리 형태의 크리사보롤 고체를 양성 용매에 용해시키고, 이어서 여기에 반용매를 첨가하고; 생성된 혼합물을 교반하면서 결정화시키고, 분리하고, 건조시켜, 결정 형태 II의 고체를 제조하는 단계이며,
여기서 유리 형태의 크리사보롤 고체는, 생성되는 혼합물이 투명해질 때까지 양성 용매에 용해된 상태로 존재하거나 양성 용매에 완전히 용해된 상태로 존재하고, 반용매를 고체가 제조될 때까지 첨가하고,
양성 용매는 알콜, 케톤, 시클릭 에테르, 아미드, 및 디메틸 술폭시드를 포함하나 이에 제한되지는 않고, 반용매는 바람직하게는 물이고,
여기서 알콜 용매는 이소프로판올이고,
케톤 용매는 아세톤이고,
시클릭 에테르 용매는 테트라히드로푸란, 및 1,4-디옥산으로부터 선택되고, 아미드 용매는 디메틸포름아미드이고,
교반 결정화 단계 및 분리 단계 둘 다를 실온에서 수행하는 것인 단계
를 포함하는, 결정 형태 II의 제조 방법을 추가로 제공한다.
본 발명의 목적에 따라, 본 발명은 유리 형태의 크리사보롤의 결정 형태 III (이하 "결정 형태 III"이라고 칭해짐)을 제공한다.
Cu-Kα 방사선을 사용할 때, 결정 형태 III의 X선 분말 회절은 회절 각도 2θ: 20.6°±0.2°, 27.8°±0.2°, 18.6°±0.2°에서 특징적인 피크를 갖는다.
본 발명에 따른 바람직한 실시양태에서, 결정 형태 III의 X선 분말 회절은 회절 각도 2θ: 13.6°±0.2°, 19.5°±0.2°, 21.7°±0.2°에서 특징적인 피크를 갖는다.
본 발명에 따른 또 다른 바람직한 실시양태에서, 결정 형태 III의 X선 분말 회절은 회절 각도 2θ: 21.3°±0.2°, 16.3°±0.2°, 22.5°±0.2°에서 특징적인 피크를 갖는다.
본 발명에 따른 추가의 바람직한 실시양태에서, 결정 형태 III의 X선 분말 회절은 회절 각도 2θ: 20.6°±0.2°, 27.8°±0.2°, 18.6°±0.2°, 13.6±0.2°, 19.5°±0.2°, 21.7°±0.2°, 21.3°±0.2°, 16.3°±0.2°, 22.5°±0.2°에서 특징적인 피크를 갖는다.
제한 없이, 본 발명에 따른 특정한 실시양태에서, 결정 형태 III의 X선 분말 회절 패턴은 도 7에 나와 있다.
본 발명의 목적에 따라, 본 발명은
유리 형태의 크리사보롤 고체를, 생성되는 혼합물이 투명해질 때까지 케톤 용매에 용해시키고, 생성된 혼합물을 휘발 결정화시켜, 결정 형태 III의 고체를 제조하는 단계이며,
여기서 케톤 용매는 바람직하게는 아세톤이고,
휘발 결정화를 실온에서 수행하는 것인 단계
를 포함하는, 결정 형태 III의 제조 방법을 추가로 제공한다.
본 발명의 목적에 따라, 본 발명은 유리 형태의 크리사보롤의 결정 형태 IV (이하 "결정 형태 IV"라고 칭해짐)를 제공한다.
Cu-Kα 방사선을 사용할 때, 결정 형태 IV의 X선 분말 회절은 회절 각도 2θ: 20.0°±0.2°, 18.6°±0.2°, 26.4°±0.2°에서 특징적인 피크를 갖는다.
본 발명에 따른 바람직한 실시양태에서, 결정 형태 IV의 X선 분말 회절은 회절 각도 2θ: 5.3°±0.2°, 24.9°±0.2°, 23.2°±0.2°에서 특징적인 피크를 갖는다.
본 발명에 따른 또 다른 바람직한 실시양태에서, 결정 형태 IV의 X선 분말 회절은 회절 각도 2θ: 17.2°±0.2°, 21.4°±0.2°, 13.0°±0.2°에서 특징적인 피크를 갖는다.
본 발명에 따른 추가의 바람직한 실시양태에서, 결정 형태 IV의 X선 분말 회절은 회절 각도 2θ: 20.0°±0.2°, 18.6°±0.2°, 26.4°±0.2°, 5.3°±0.2°, 24.9°±0.2°, 23.2°±0.2°, 17.2°±0.2°, 21.4°±0.2°, 13.0°±0.2°에서 특징적인 피크를 갖는다.
제한 없이, 본 발명에 따른 특정한 실시양태에서, 결정 형태 IV의 X선 분말 회절 패턴은 도 10에 나와 있다.
본 발명의 목적에 따라, 본 발명은 유리 형태, 결정 형태 I, 결정 형태 II 또는 결정 형태 III의 크리사보롤 고체를 120℃ 내지 150℃의 온도로 가열하여, 결정 형태 IV의 고체를 제조하는 단계를 포함하는, 결정 형태 IV의 제조 방법을 추가로 제공한다. 바람직하게는, 온도는 130℃ 내지 145℃이다.
본 발명의 목적에 따라, 본 발명은, 치료 유효량 및/또는 예방 유효량의, 상기에 기술된 유리 형태의 크리사보롤의 결정 형태 I, 또는 유리 형태의 크리사보롤의 결정 형태 II, 또는 유리 형태의 크리사보롤의 결정 형태 III, 또는 유리 형태의 크리사보롤의 결정 형태 IV, 또는 이들 결정 형태의 조합물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 또는 비히클을 포함하는 제약 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명은 건선 및 알레르기성 피부염을 치료하기 위한 의약 제제의 제조에서의, 유리 형태의 크리사보롤의 결정 형태 I, 또는 유리 형태의 크리사보롤의 결정 형태 II, 또는 유리 형태의 크리사보롤의 결정 형태 III, 또는 유리 형태의 크리사보롤의 결정 형태 IV, 또는 이들 결정 형태의 조합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에서 용어 "실온"은 15 내지 25℃의 온도를 의미한다.
본 발명에서, "2θ"는 "2세타"와 동일한 의미를 표현한다.
"교반"은 관련 기술분야의 관습적인 방법, 예를 들어, 자기적 교반 또는 기계적 교반을 50 내지 1800 r/m, 바람직하게는 300 내지 900 r/m, 가장 바람직하게는 500 r/m의 교반 속도로 사용함으로써 수행된다.
"분리"는 관련 기술분야의 관습적인 방법, 예를 들어, 원심분리 또는 여과를 사용함으로써 수행된다. "원심분리"는 분리할 샘플을 원심분리관에 넣고 그 안에 있는 모든 고체가 원심분리관의 바닥에 쌓일 때까지 10000 r/m의 속도로 원심분리하는 작업을 포함한다.
구체적으로 기술되지 않는 한, "건조"는 실온 또는 더 높은 온도에서 수행될 수 있다. 건조 온도는 실온 내지 약 60℃, 또는 실온 내지 40℃, 또는 실온 내지 50℃의 범위이다. 건조 시간은 2 내지 48 시간의 범위이거나, 건조는 밤새 계속된다. 건조는 흄 후드, 강제 공기 오븐 또는 진공 오븐에서 수행된다.
본 발명에서, "결정" 또는 "결정 형태"는 X선 회절 패턴에 의해 확인된 것을 의미한다. 따라서, 관련 기술분야의 통상의 기술자라면, 본원에 논의된 물리적 및 화학적 특성은 특징지워질 수 있고 여기서 실험 오차가 장치의 조건, 샘플 제조 및 샘플 순도에 좌우된다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 특히, 관련 기술분야의 통상의 기술자라면 X선 회절 패턴은 통상적으로 연관된 장치의 조건이 변화함에 따라 달라진다는 것을 잘 알 수 있을 것이다. 특히 X선 회절 패턴의 상대 강도가 또한 실험 조건이 변화함에 따라 달라진다는 것을 유념해야 한다. 따라서, 피크 강도의 순서는 유일한 또는 결정적인 인자로서 사용될 수 없다. 또한, 회절 각도 2θ는 통상적으로 ±0.2°의 오차를 허용한다. 또한, 샘플 높이와 같은 실험 인자의 효과로 인해 피크 각도가 전체적으로 편이될 것이고(deviate) 일반적으로 특정한 편이가 허용된다. 따라서, 관련 기술분야의 통상의 기술자라면 본 발명에서 결정 형태의 X선 회절 패턴이 본원에 나타내어진 실시예에서의 X선 회절 패턴과 일치할 필요는 없다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이러한 패턴의 피크와 동일하거나 유사한 피크를 갖는 임의의 결정 형태가 본 발명의 범주 내에 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자라면, 본 발명에서 열거된 패턴을 임의의 공지되지 않은 결정 형태의 패턴과 비교하여 2종의 패턴이 동일한 결정 형태를 나타내는지 상이한 결정 형태를 나타내는지를 검증할 수 있을 것이다.
용어 "결정 형태" 및 "다결정 형태" 및 다른 관련 용어는 본 발명에서 특정한 결정 형태를 갖는 결정 구조의 고체 화합물이 존재한다는 것을 의미한다. 다결정 형태의 물리적 및 화학적 특성에 있어서의 차이는 저장 안정성, 압축성, 밀도, 및 용해 속도의 측면에 반영될 수 있다. 극단적인 경우에, 용해도 및 용해 속도에 있어서의 차이는 약물 비효율성, 심지어는 독성을 초래할 것이다.
본 발명에서 언급된 값 또는 수치 범위는 값 또는 수치 범위 그 자체로서 좁게 해석되어서는 안 된다는 것을 알아야 하며, 관련 기술분야의 통상의 기술자라면 그것을 다양한 특정한 기술적 상황에 따라 이해해야 한다. 본 발명의 진의 및 규칙에서 벗어나지 않는다는 전제하에, 특정한 값은 달라질 수 있다. 본 발명에서, 관련 기술분야의 통상의 기술자가 예상할 수 있는 이러한 변동성 있는 범위는 통상적으로 단어 "약"에 의해 표현된다.
도 1은 본 발명의 실시예 1에서 제조된 결정 형태 I의 X선 분말 회절 패턴이다.
도 2는 본 발명의 실시예 1에서 제조된 결정 형태 I의 DSC 패턴이다.
도 3은 본 발명의 실시예 1에서 제조된 결정 형태 I의 TGA 패턴이다.
도 4는 본 발명의 실시예 4에서 제조된 결정 형태 II의 X선 분말 회절 패턴이다.
도 5는 본 발명의 실시예 4에서 제조된 결정 형태 II의 DSC 패턴이다.
도 6은 본 발명의 실시예 4에서 제조된 결정 형태 II의 TGA 패턴이다.
도 7은 본 발명의 실시예 6에서 제조된 결정 형태 III의 X선 분말 회절 패턴이다.
도 8은 본 발명의 실시예 6에서 제조된 결정 형태 III의 DSC 패턴이다.
도 9는 본 발명의 실시예 6에서 제조된 결정 형태 III의 TGA 패턴이다.
도 10은 본 발명의 실시예 8에서 제조된 결정 형태 IV의 X선 분말 회절 패턴이다.
도 11은 본 발명의 실시예 9에서 제조된 결정 형태 IV의 DSC 패턴이다.
도 12는 본 발명의 실시예 9에서 제조된 결정 형태 IV의 TGA 패턴이다.
도 13은 본 발명의 실시예 2에서 제조된 결정 형태 I의 X선 분말 회절 패턴이다.
도 14는 본 발명의 실시예 3에서 제조된 결정 형태 I의 X선 분말 회절 패턴이다.
도 15는 본 발명의 실시예 7에서 제조된 결정 형태 III의 X선 분말 회절 패턴이다.
도 16은 본 발명의 실시예 9에서 제조된 결정 형태 IV의 X선 분말 회절 패턴이다.
도 17은 본 발명의 결정 형태 I의 DVS 패턴이다.
도 18은 본 발명의 결정 형태 II의 DVS 패턴이다.
도 19는 본 발명의 결정 형태 III의 DVS 패턴이다.
도 20은 본 발명의 결정 형태 IV의 DVS 패턴이다.
도 21은 분쇄 전 및 후의 본 발명에 따른 결정 형태 I의 XRPD 패턴을 비교한 것을 보여주는 다이어그램이다.
도 22는 분쇄 전 및 후의 본 발명에 따른 결정 형태 IV의 XRPD 패턴을 비교한 것을 보여주는 다이어그램이다.
도 23은 본 발명에 따른 결정 형태 I의 장기 안정성과 가속 안정성에 있어서 XRPD 패턴을 비교한 것을 보여주는 다이어그램이다.
도 24는 본 발명에 따른 결정 형태 II의 장기 안정성과 가속 안정성에 있어서 XRPD 패턴을 비교한 것을 보여주는 다이어그램이다.
도 25는 본 발명에 따른 결정 형태 III의 장기 안정성과 가속 안정성에 있어서 XRPD 패턴을 비교한 것을 보여주는 다이어그램이다.
도 26은 본 발명의 결정 형태 I의 PSD 패턴이다.
도 27은 본 발명의 결정 형태 II의 PSD 패턴이다.
도 28은 본 발명의 결정 형태 IV의 PSD 패턴이다.
도 29는 본 발명의 결정 형태 I의 PLM 패턴이다.
도 30은 본 발명의 결정 형태 II의 PLM 패턴이다.
도 31은 본 발명의 결정 형태 IV의 PLM 패턴이다.
도 2는 본 발명의 실시예 1에서 제조된 결정 형태 I의 DSC 패턴이다.
도 3은 본 발명의 실시예 1에서 제조된 결정 형태 I의 TGA 패턴이다.
도 4는 본 발명의 실시예 4에서 제조된 결정 형태 II의 X선 분말 회절 패턴이다.
도 5는 본 발명의 실시예 4에서 제조된 결정 형태 II의 DSC 패턴이다.
도 6은 본 발명의 실시예 4에서 제조된 결정 형태 II의 TGA 패턴이다.
도 7은 본 발명의 실시예 6에서 제조된 결정 형태 III의 X선 분말 회절 패턴이다.
도 8은 본 발명의 실시예 6에서 제조된 결정 형태 III의 DSC 패턴이다.
도 9는 본 발명의 실시예 6에서 제조된 결정 형태 III의 TGA 패턴이다.
도 10은 본 발명의 실시예 8에서 제조된 결정 형태 IV의 X선 분말 회절 패턴이다.
도 11은 본 발명의 실시예 9에서 제조된 결정 형태 IV의 DSC 패턴이다.
도 12는 본 발명의 실시예 9에서 제조된 결정 형태 IV의 TGA 패턴이다.
도 13은 본 발명의 실시예 2에서 제조된 결정 형태 I의 X선 분말 회절 패턴이다.
도 14는 본 발명의 실시예 3에서 제조된 결정 형태 I의 X선 분말 회절 패턴이다.
도 15는 본 발명의 실시예 7에서 제조된 결정 형태 III의 X선 분말 회절 패턴이다.
도 16은 본 발명의 실시예 9에서 제조된 결정 형태 IV의 X선 분말 회절 패턴이다.
도 17은 본 발명의 결정 형태 I의 DVS 패턴이다.
도 18은 본 발명의 결정 형태 II의 DVS 패턴이다.
도 19는 본 발명의 결정 형태 III의 DVS 패턴이다.
도 20은 본 발명의 결정 형태 IV의 DVS 패턴이다.
도 21은 분쇄 전 및 후의 본 발명에 따른 결정 형태 I의 XRPD 패턴을 비교한 것을 보여주는 다이어그램이다.
도 22는 분쇄 전 및 후의 본 발명에 따른 결정 형태 IV의 XRPD 패턴을 비교한 것을 보여주는 다이어그램이다.
도 23은 본 발명에 따른 결정 형태 I의 장기 안정성과 가속 안정성에 있어서 XRPD 패턴을 비교한 것을 보여주는 다이어그램이다.
도 24는 본 발명에 따른 결정 형태 II의 장기 안정성과 가속 안정성에 있어서 XRPD 패턴을 비교한 것을 보여주는 다이어그램이다.
도 25는 본 발명에 따른 결정 형태 III의 장기 안정성과 가속 안정성에 있어서 XRPD 패턴을 비교한 것을 보여주는 다이어그램이다.
도 26은 본 발명의 결정 형태 I의 PSD 패턴이다.
도 27은 본 발명의 결정 형태 II의 PSD 패턴이다.
도 28은 본 발명의 결정 형태 IV의 PSD 패턴이다.
도 29는 본 발명의 결정 형태 I의 PLM 패턴이다.
도 30은 본 발명의 결정 형태 II의 PLM 패턴이다.
도 31은 본 발명의 결정 형태 IV의 PLM 패턴이다.
본 발명은 하기 실시예를 추가로 참조함으로써 정의된다. 실시예는 본 발명에 따른 결정 형태의 제조 방법 및 그의 사용 방법을 상세히 기술한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자라면 본 발명의 범주에서 벗어나지 않는 경우에 물질 및 방법을 변경할 수 있다는 것을 명백하게 알 것이다.
데이터를 수집하기 위해 사용되는 장치 및 방법:
본 발명에서 사용되는 약어가 하기와 같이 설명된다:
XRPD：X선 분말 회절,
DSC：시차 주사 열량 측정 분석,
TGA：열중량 분석,
DVS：동적 증기 수착,
PSD：입자 크기 분포,
PLM：편광 현미경
HPLC：고성능 액체 크로마토그래피
본 발명에서 기술되는 X선 분말 회절 패턴은 패널리티컬 엠피리안(Panalytical Empyrean) X선 분말 회절계 상에 수집되었다. X선 분말 회절 방법은 하기 파라미터를 갖는다:
X선 반사 파라미터: Cu, Kα,
Kα1(Å): 1.540598; Kα2(Å): 1.544426,
Kα2/Kα1 강도 비: 0.50,
전압: 45 킬로볼트 (kV),
전류: 40 밀리암페어 (mA),
주사 범위: 3.0˚ 내지 40.0˚.
본 발명에서 기술되는 시차 주사 열량 측정 (DSC) 패턴은 TA Q2000 상에 수집되었다. 시차 주사 열량 측정 (DSC) 방법은 하기 파라미터를 갖는다:
주사 속도: 10℃/분,
보호 기체: 질소 기체.
본 발명에서 기술되는 열중량 분석 (TGA) 패턴은 TA Q500 상에 수집되었다. 열중량 분석 (TGA) 방법은 하기 파라미터를 갖는다:
주사 속도: 10℃/분,
보호 기체: 질소 기체.
본 발명에서 기술되는 동적 증기 수착 (DVS) 패턴은 서피스 메저먼트 시스템즈 리미티드(Surface Measurement Systems Ltd.)에 의해 제조된 고유 동적 증기 수착 측정기 상에 수집되었다. 동적 증기 수착 방법은 하기 파라미터를 갖는다:
온도: 25℃,
운반 기체(loading gas), 유속: N2, 200 mL/분,
시간 당 질량의 변동율: 0.002%/분,
상대 습도 범위: 0%RH-95%RH.
본 발명에서 기술되는 입자 크기 분포 (PSD) 결과가 마이크로트랙 캄파니(Microtrac Company)에 의해 제조된 S3500-유형 레이저 입자 크기 분석 측정기 상에 수집되었다. 마이크로트랙 S3500에는 SDC (샘플 운반 제어기) 공급 시스템이 장착된다. 시험은 습식 공정을 통해 수행되었고, 시험에서 사용된 분산매는 이소파르(Isopar) G였다. 레이저 입자 크기 분석 측정기는 하기 파라미터를 갖는다:
* 유량 60%는 유량 65 ml/초의 60%를 말한다.
고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 데이터는 애질런트(Agilent) 1260에 수집되었고, 사용된 검출기는 다이오드 어레이 검출기 (DAD)였다. 본 발명에서 기술되는 HPLC 방법은 하기 파라미터를 갖는다:
1. 크로마토그래피 칼럼: 워터스 엑스브리지(Waters Xbridge) C18 150x4.6 mm, 5μm
2. 이동상: A: 0.1% 트리플루오로 아세트산의 수용액
B: 0.1% 트리플루오로 아세트산의 아세토니트릴 용액
용리 구배가 하기 표에 나와 있다:
3. 유량: 1.0 mL/분
4. 주입 부피: 5 μL
5. 검출 파장: 254 nm
6. 칼럼 온도: 40℃
7. 희석제：50% 아세토니트릴.
하기 실시예에서, 구체적으로 언급되지 않는 한, 용어 "실온"은 15 내지 25℃의 온도 범위를 의미한다.
하기 실시예에서 사용되는 유리 형태의 크리사보롤 고체는 상업적으로 입수 가능할 수 있다.
실시예 1
유리 형태의 크리사보롤 고체 202.5 mg을 혼합 용매 시스템 (부피비 1:5의 메탄올:물) 6 mL에 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 5일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 원심분리하고 실온에서 진공 건조시켜 백색 고체 결정을 제조하였다.
생성된 고체 결정은 검출에 의해 본 발명에서 기술된 결정 형태 I인 것으로 밝혀졌다. 상기 결정 형태의 X선 분말 회절 패턴이 도 1에 나와 있고 상응하는 X선 분말 회절 데이터가 표 1에 나와 있다.
시차 주사 열량 측정 분석의 수행 시, 결정 형태 I이 대략 123℃의 온도로 가열되었을 때 열 흡수 피크가 나타났고, 그의 DSC는 도 2에 나와 있다. 열중량 분석의 수행 시, 결정 형태 I이 120℃로 가열되었을 때 질량 손실 구배가 약 4.2%였고, 그의 TGA는 도 3에 나와 있다. 본 발명에 따른 결정 형태 I은 수화물이다.
<표 1>
실시예 2
유리 형태의 크리사보롤 고체 51.4 mg을 아세토니트릴 용매 1 mL에 첨가하였다. 고체를 용매에 용해시킨 후에, 용매가 완전히 휘발될 때까지 용매를 실온에서 공기에 노출시킴으로써 휘발시켜 백색 고체 결정을 제조하였다.
생성된 고체 결정은 검출에 의해 본 발명에서 기술된 결정 형태 I인 것으로 밝혀졌고, X선 분말 회절 데이터가 도 13 및 표 2에 나와 있다.
<표 2>
표 3의 데이터를 실시예 2에 기술된 방법과 동일한 방법을 사용하여 수득하였다. 특정한 질량의 유리 형태의 크리사보롤 고체를 특정한 부피의 용매에 첨가하였다. 고체를 용매에 용해시킨 후에, 용매가 완전히 휘발될 때까지 용매를 실온에서 공기에 노출시킴으로써 휘발시켜 백색 고체 결정을 제조하였다. 고체는 XRPD에 의해 결정 형태 I인 것으로 확인되었다.
<표 3>
실시예 3
유리 형태의 크리사보롤 고체 30.7 mg을 물 용매 1.5 mL에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2일 동안 자기적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 원심분리하고 실온에서 진공 건조시켜 백색 고체 결정을 제조하였다.
생성된 고체 결정은 검출에 의해 본 발명에서 기술된 결정 형태 I인 것으로 밝혀졌고, 상기 결정 형태의 X선 분말 회절 데이터가 도 14 및 표 4에 나와 있다.
<표 4>
표 5의 데이터를 실시예 3에 기술된 방법과 동일한 방법을 사용하여 수득하였다. 특정한 질량의 유리 형태의 크리사보롤 고체를 특정한 부피의 용매에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 자기적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 원심분리하고 실온에서 진공 건조시켜 백색 고체 결정을 제조하였다. 생성된 고체는 XRPD에 의해 결정 형태 I인 것으로 결정되었다.
<표 5>
실시예 4
유리 형태의 크리사보롤 고체 34.5 mg을 혼합 용매 시스템 (부피비 1:1의 메탄올:물) 1.6 mL에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 자기적으로 교반하였고, 이어서 그것을 원심분리하고 실온에서 진공 건조시켜 백색 고체 결정을 제조하였다.
생성된 고체 결정은 검출에 의해 본 발명에서 기술된 결정 형태 II인 것으로 밝혀졌다. 상기 결정 형태의 X선 분말 회절 패턴이 도 4에 나와 있고 상응하는 X선 분말 회절 데이터가 표 6에 나와 있다.
시차 주사 열량 측정 분석의 수행 시, 결정 형태 II가 대략 134℃의 온도로 가열되었을 때 열 흡수 피크가 나타났고, 그의 DSC는 도 5에 나와 있다. 열중량 분석의 수행 시, 결정 형태 II가 115℃로 가열되었을 때 질량 손실 구배가 약 4.2%였고, 그의 TGA는 도 6에 나와 있다. 본 발명에 따른 결정 형태 II는 수화물이다.
<표 6>
실시예 5
유리 형태의 크리사보롤 고체 30.3 mg을 이소프로판올 용매 0.4 mL에 첨가하고, 이것을 실온에서 자기적으로 교반하면서 여기에 반용매 물 0.6 mL를 적가하였다. 생성된 혼합물을 5일 동안 교반하면서 결정화시키고, 이어서 그것을 원심분리하고 실온에서 진공 건조시켜 백색 고체 결정을 제조하였다.
생성된 고체 결정은 검출에 의해 본 발명에서 기술된 결정 형태 II인 것으로 밝혀졌고, 상기 결정 형태의 X선 분말 회절 데이터가 표 7에 나와 있다.
<표 7>
표 8의 데이터를 실시예에 기술된 방법과 동일한 방법을 사용하여 수득하였다. 특정한 질량의 유리 형태의 크리사보롤 고체를 특정한 부피의 양성 용매에 첨가하고 이것을 자기적으로 교반하면서 여기에 특정한 부피의 반용매를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 교반하면서 결정화시키고, 이어서 그것을 원심분리하고 진공 건조시켜 백색 고체 결정을 제조하였다. 고체는 XRPD에 의해 결정 형태 II인 것으로 결정되었다.
<표 8>
실시예 6
유리 형태의 크리사보롤 고체 200.5 mg을 용매 아세톤 5 mL가 담긴 20 mL 들이 유리병에 채우고, 생성되는 혼합물이 투명해질 때까지 용해시켰다. 병의 입구를 밀봉 멤브레인으로 밀봉하고, 바늘로 멤브레인에 구멍을 뚫어서 여러 개의 작은 구멍을 형성하였다. 병을 실온에 방치하여 용매가 천천히 휘발되도록 허용하였고, 그리하여 백색 고체 결정을 제조하였다.
생성된 고체 결정은 검출에 의해 본 발명에서 기술된 결정 형태 III인 것으로 밝혀졌다. 상기 결정 형태의 X선 분말 회절 패턴이 도 7에 나와 있고, 상응하는 X선 분말 회절 데이터가 표 9에 나와 있다.
시차 주사 열량 측정 분석의 수행 시, 결정 형태 III이 대략 136℃의 온도로 가열되었을 때 열 흡수 피크가 나타났고, 그의 DSC는 도 8에 나와 있다. 열중량 분석의 수행 시, 결정 형태 III이 145℃로 가열되었을 때 질량 손실 구배가 약 2.5%였고, 그의 TGA는 도 9에 나와 있다. 본 발명에 따른 결정 형태 III은 수화물이다.
<표 9>
실시예 7
유리 형태의 크리사보롤 고체 11.5 mg을 아세톤 용매 0.2 mL에 첨가하고, 용매가 완전히 휘발될 때까지 용매를 실온에서 휘발시켜 백색 고체 결정을 제조하였다.
생성된 고체 결정은 검출에 의해 본 발명에서 기술된 결정 형태 III인 것으로 밝혀졌다. 상기 결정 형태의 X선 분말 회절 데이터가 도 15 및 표 10에 나와 있다.
<표 10>
실시예 8
유리 형태의 크리사보롤 약 5 mg를 DSC(Q2000) 트레이에 놓고, 가열 프로그램을 하기와 같이 설정하였다: 고체를 10℃/분의 속도로 90℃의 온도로 가열하였고; 고체를 5℃/분의 속도로 130℃의 온도로 가열하였다. 고체를 5분 동안 평형 상태로 유지하여 백색 고체 결정을 제조하였다.
생성된 고체 결정은 검출에 의해 본 발명에서 기술된 결정 형태 IV인 것으로 밝혀졌다. 상기 결정 형태의 X선 분말 회절 데이터가 도 10 및 표 11에 나와 있다.
<표 11>
실시예 9
유리 형태의 크리사보롤 약 11.5 mg을 칭량하고 아세톤 용매 0.2 mL가 담긴 유리병에 채우고, 생성된 혼합물을, 용매가 완전히 휘발될 때까지, 실온에서 공기에 노출시켜 휘발시켰다. 침전된 고체를 DSC(Q2000) 트레이에 놓고, 가열 프로그램을 하기와 같이 설정하였다: 고체를 10℃/분의 속도로 90℃의 온도로 가열하였고; 고체를 5℃/분의 속도로 145℃의 온도로 가열하였다. 고체를 5분 동안 평형 상태로 유지하여 백색 고체 결정을 제조하였다.
생성된 고체 결정은 본 발명에서 기술된 결정 형태 IV인 것으로 밝혀졌다. 상기 결정 형태의 X선 분말 회절 패턴이 도 16에 나와 있고 상기 결정 형태의 X선 분말 회절 데이터가 표 12에 나와 있다.
시차 주사 열량 측정 분석의 수행 시, 결정 형태 IV가 대략 172℃의 온도로 가열되었을 때 열 흡수 피크가 나타났고, 그의 DSC는 도 11에 나와 있다. 열중량 분석의 수행 시, 결정 형태 IV가 150℃로 가열되었을 때 질량 손실 구배가 약 1.4%였고, 그의 TGA는 도 12에 나와 있다. 본 발명에 따른 결정 형태 IV는 무수물이다.
<표 12>
시험 파트
실험 실시예 1: 수분 흡수성의 연구
본 발명에 따른 결정 형태 I, 결정 형태 II, 결정 형태 III 및 결정 형태 IV를 각각 약 10 mg씩 취해서 동적 증기 수착 (DVS) 시험을 수행하였다. 수득된 결과가 표 13에 나와 있다:
<표 13>
결정 형태 I, 결정 형태 II, 결정 형태 III 및 결정 형태 IV의 DVS 패턴이 각각 도 17, 도 18, 도 19 및 도 20에 나와 있다.
수분 흡수성 특징에 대한 설명 및 수분 흡수 중량 증가율에 대한 정의 (중국 약전(Chinese Pharmacopoeia) (2015)의 부록에 수록된 약물의 수분 흡수성 시험 지침(Guidelines for the Moisture Absorption Tests of Drugs), 실험 조건: 25℃±1℃, 80% 상대 습도):
조해성: 액체를 형성하기에 충분한 수분을 흡수함.
높은 수분 흡수성: 수분을 흡수함으로써 초래된 중량 증가율이 15.0% 이상임.
수분 흡수성: 수분을 흡수함으로써 초래된 중량 증가율이 15.0% 미만 2.0% 이상임.
보통의 수분 흡수성: 수분을 흡수함으로써 초래된 중량 증가율이 2.0% 미만 0.2% 이상임.
수분 흡수성이 없거나 거의 없음: 수분을 흡수함으로써 초래된 중량 증가율이 0.2% 미만임.
결과는, 중국 약전 (2015)의 표준에 따르면 본 발명의 결정 형태 I, 결정 형태 II, 및 결정 형태 III은 수분 흡수성을 거의 갖지 않고, 결정 IV는 보통의 수분 흡수성을 갖는다는 것을 보여준다. 따라서 상기 결정 형태들은 각각 조해를 유발할 정도로 많은 양의 수분에 의해 영향 받지 않을 것이다. 특히 심지어는 상대 습도가 95%에 이르는 조건하에서도, 본 발명의 결정 형태 I, 결정 형태 II, 및 결정 형태 III은 여전히 각각 수분을 흡수함으로써 초래된 중량 증가율이 낮고, 따라서 그것은 더 탁월한 조해 내성을 갖는다.
실험 실시예 2: 기계적 안정성의 연구
본 발명의 결정 형태 I 및 결정 형태 IV를 각각 모르타르에 놓고, 그것을 손으로 5분 동안 분쇄하였다. 분쇄된 고체의 XRPD를 시험하였고, 그 결과가 표 14에 나와 있다:
<표 14>
결과는, 특정한 기계적 응력의 작용하에, 본 발명의 결정 형태 I 및 결정 형태 IV는 변화하지 않고, 그것은 여전히 안정한 물리적 및 화학적 특성을 유지할 수 있다는 것을 보여준다. 결정 형태 I 및 결정 형태 IV의 분쇄 전 및 후의 XRPD 패턴을 비교한 것을 보여주는 다이어그램이 각각 도 21 및 도 22에 나와 있다 (위쪽 도면은 분쇄 전의 XRPD 패턴이고, 아래쪽 도면은 5분 동안 분쇄 후의 XRPD 패턴임).
실험 실시예 3: 동적 용해도의 연구
본 발명의 결정 형태 I, 결정 형태 II, 결정 형태 III 및 결정 형태 IV의 샘플을 각각 pH 6.5의 공복 상태 인공 장액 (FaSSIF), pH 5.0의 식후 상태 인공 장액 (FeSSIF), pH 1.8의 인공 위액 (SGF), 및 물과 함께 배합하여 포화 용액을 만들고, 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용하여 용액 중 화합물의 양을 각각 1시간, 4시간 및 24시간에서 측정하였다. 결과가 표 15에 나와 있다.
<표 15>
ND: 검출되지 않음.
본 발명의 결정 형태 I, 결정 형태 II, 결정 형태 III 및 결정 형태 IV는 각각 의약 요건에 부합하는 용해도를 갖는다.
실험 실시예 4: 장기 및 가속 안정성의 연구
본 발명의 결정 형태 I, 결정 형태 II, 및 결정 형태 III의 샘플을 각각 25℃ 및 60% 상대 습도의 조건 및 40℃ 및 75% 상대 습도의 조건하에 방치하였고, 결정 형태의 변화의 결과가 표 16에 나와 있다.
<표 16>
결과는, 본 발명의 결정 형태 I, 결정 형태 II 및 결정 형태 III은 2종의 상대 습도에서 3개월 동안 방치될 때 안정성을 여전히 유지할 수 있다는 것을 보여준다. 본 발명의 결정 형태 I, 결정 형태 II 및 결정 형태 III의 장기 및 가속 안정성을 비교한 것을 보여주는 XRPD 다이어그램이 각각 도 23, 도 24 및 도 25에 나와 있다 (각각의 도면에서, 위쪽 패턴은 저장 전의 결정 형태의 XRPD 패턴을 보여주고, 중간 패턴은 25℃ 및 60% 상대 습도의 저장 조건하에 방치될 때 3개월 후의 결정 형태의 XRPD 패턴을 보여주고, 아래쪽 패턴은 40℃ 및 75% 상대 습도의 조건하에 방치될 때 3개월 후의 결정 형태의 XRPD 패턴을 보여줌).
실험 실시예 5: 입자 크기 분포의 연구
입자 크기 비교 시험:
본 발명의 결정 형태 I, 결정 형태 II, 결정 형태 III, 및 결정 형태 IV의 샘플을 취해서 입자 크기 분포 시험을 수행하였다.
입자 크기 분포의 결과가 표 17에 나와 있다:
<표 17>
주:
MV는 부피를 기준으로 계산된 평균 입자 크기를 나타낸다.
D10은 입자 크기 분포 (부피 분포)의 10%에 상응하는 입자 크기를 나타낸다.
D50은 입자 크기 분포 (부피 분포)의 50%에 상응하는 입자 크기를 나타내며, 중위 크기라고도 칭해진다.
D90은 입자 크기 분포 (부피 분포)의 90%에 상응하는 입자 크기를 나타낸다.
결정 형태 I, 결정 형태 II 및 결정 형태 IV의 PSD 패턴이 각각 도 26, 도 27 및 도 28에 나와 있고, 이러한 도면을 보아, 결정 형태 I, 결정 형태 II 및 결정 형태 IV의 입자 크기 분포는 균일하다는 것을 알 수 있다.
또한, 결정 형태 I, 결정 형태 II 및 결정 형태 IV의 PLM 패턴이 각각 도 29, 도 30 및 도 31에 나와 있고, 이러한 도면을 보아, 결정 형태 I, 결정 형태 II 및 결정 형태 IV의 입자의 입자 크기는 균일하다는 것을 알 수 있다.
균일한 입자 크기는 제제의 후처리 공정을 단순화하고 수량 제어를 향상하는 것을 도울 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자라면 본 설명의 교시에 따라 본 발명에 대한 일부 변경 및 변화가 허용 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이러한 변경 및 변화는 또한 본 발명의 청구범위에 정의된 범주 내에 포함된다.
Claims (21)
- Cu-Kα 방사선을 사용했을 때 회절 각도 2θ: 15.3°±0.2°, 26.1°±0.2°, 14.1°±0.2°에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식을 갖는 유리 형태의 크리사보롤의 결정 형태 I.
- 제1항에 있어서, 결정 형태 I의 X선 분말 회절 패턴이 회절 각도 2θ: 18.1°±0.2°, 24.8°±0.2°, 16.0°±0.2°에서 특징적인 피크를 추가로 갖는 것을 특징으로 하는, 유리 형태의 크리사보롤의 결정 형태 I.
- 제1항에 있어서, 결정 형태 I의 X선 분말 회절 패턴이 회절 각도 2θ: 28.4°±0.2°, 21.4°±0.2°, 6.0°±0.2°에서 특징적인 피크를 추가로 갖는 것을 특징으로 하는, 유리 형태의 크리사보롤의 결정 형태 I.
- 제1항에 있어서, 결정 형태 I의 X선 분말 회절 패턴이 회절 각도 2θ: 15.3°±0.2°, 26.1°±0.2°, 14.1°±0.2°, 18.1°±0.2°, 24.8°±0.2°, 16.0°±0.2°, 28.4°±0.2°, 21.4°±0.2°및 6.0°±0.2°에서 특징적인 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 유리 형태의 크리사보롤의 결정 형태 I.
- 1) 유리 형태의 크리사보롤 고체를, 생성되는 혼합물이 투명해질 때까지 단일 휘발성 용매에 용해시키고, 생성된 혼합물을 휘발 결정화시켜, 결정 형태 I의 고체를 제조하는 방식이며, 여기서 단일 휘발성 용매는 아세토니트릴, 메틸 tert-부틸 에테르, 클로로포름, 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트로부터 선택된 것인 방식, 또는
2) 유리 형태의 크리사보롤 고체를 단일 용매 또는 혼합 용매에 현탁시켜 현탁액을 제조하고, 현탁액을 교반하고, 분리시키고, 건조시켜, 결정 형태 I의 고체를 제조하는 방식이며, 여기서 단일 용매는 물 및 방향족 탄화수소로부터 선택되고; 혼합 용매는 물과, 메탄올, 아세토니트릴, 이소프로필 아세테이트, 1,4-디옥산, 아세톤, 디메틸포름아미드 및 디메틸 술폭시드의 군으로부터 선택된 추가의 용매의 혼합 용매이고, 여기서 물 대 추가의 용매의 부피비는 4:3 내지 5:1의 범위이거나, 또는 혼합 용매는 n-헵탄과, 메틸 이소부틸 케톤, 에틸 아세테이트, 2-메틸테트라히드로푸란, 클로로포름 또는 에탄올의 혼합 용매이거나, 또는 혼합 용매는 톨루엔과 디클로로메탄의 혼합 용매인 방식
으로 수행되는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 유리 형태의 크리사보롤의 결정 형태 I의 제조 방법. - 건선 및 알레르기성 피부염을 치료하기 위한 의약 제제의 제조에 사용되는, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 유리 형태의 크리사보롤의 결정 형태 I을 포함하는 제약 조성물.
- 알레르기성 피부염의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 유리 형태의 크리사보롤의 결정 형태 I을 포함하는 제약 조성물.
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