KR102217617B1 - 백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물이 개시된다. 백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 에피나코나졸 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 옥테니딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염;을 유효성분으로 포함할 수 있다.
Description
본 개시는 백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
흔히 말하는 무좀은 진균에 의한 대표적인 피부질환으로서, 피부와 점막에서 질병을 일으키는 표재성 진균감염증(Superficial mycoses)의 총체적인 명칭인 백선(Tinea)의 일종이다. 표피의 각질층, 모발, 손톱 및 발톱 등에서 이들을 영양분으로 삼아 생활하는 피부사상균(Dermatophyte)인 진균(Fungus)이 감염을 일으키면 백선이 발병하게 된다. 백선은 발생부위에 따라서 두부백선(Tinea captis), 체부백선(Tinea coporis), 완선(Tinea cruris), 수발백선(Tinea barbae), 안면백선(Tinea faciel), 수부백선(Tinea manus), 족부백선(Tinea pedis), 조갑백선(Tinea unguium) 등으로 분류된다[Byung Ho Oh, Kyu Joong Ahan. "Drug Therapy of Dermatophytosis" J Korean Med Assoc. 2009,52(11):1109-1114].
2017년 식품의약품안전처의 보도자료에 의하면, 2016년도 국내 백선증(무좀) 환자 중에서 조갑백선이 가장 많으며, 전체 백선환자의 46.9%를 차지하고 그 다음으로 족부백선이 30.8%, 체부백선이 12.9%, 수부백선이 1.4%, 기타 8.0%이었으며, 주로 조갑백선과 족부백선이 전체 백선환자의 약 80%를 차지하였다(식품의약품안전처 보도자료, 2017.7.5.).
이중에서도 조갑백선은 재발, 재감염률이 20∼25%이고 환자 가족 내 전파위험은 44∼47%로 높다. 또한, 손발톱의 영구손상 및 변형으로 인해 미용 및 기능상 장애를 초래하므로 삶의 질에도 영향을 미친다[Yang Won Lee. "Treatment of onychomycosis" J Korean Med Assoc. 2019 july;62(7):385-391].
무좀(백선)은 고온다습한 기후, 작업환경, 땀, 영양불량, 감염자와의 접촉 등을 통해 감염이 유발되거나 촉진된다. 발생부위 및 환자의 나이에 따라서 무좀의 원인균이 다를 수 있으나, 일반적으로는 트리코피톤 르브름 균(Trichophyton rubrum), 트리코피톤 멘타그로피테스 균(Trichophyton mentagrophytes), 선모상 표피 균(Epidermophyt floccosum), 효모균으로서 칸디다 알비칸스 균(Candida albicans), 곰팡이 균으로서 흑색곰팡이 균(Aspergillus niger)이 있으며 드물게 견소포자균(Microsporum canis)이 있다.
목욕탕, 수영장 등 사람이 많이 모이는 곳에서 환자에게서 떨어져 나온 피부껍질, 발톱 또는 부스러기 등을 통해 자신의 다른 부위나 가족에게 무좀이 감염되며, 주로 목욕탕, 수건 또는 실내화 등을 통한 접촉에 의해 감염된다. 또한, 적당한 습도와 보행에 의한 기계적 자극으로 피부가 손상되면서 무좀에 감염된다. 그리고, 족부백선은 조갑백선이나 완선과 중복 감염되어 나타나는 형태가 많다.
무좀(백선)의 여러 원인균 중에서 트리코피톤 르브름 균(Trichophyton rubrum)이 60%, 트리코피톤 멘타그로피테스 균(Trichophyton mentagrophytes)이 20%를 차지한다. 특히 40세 이상에서는 조갑백선이 자주 발생하며, 조갑백선의 원인균으로서 트리코피톤 르브름 균(Trichophyton rubrum)이 91.0%, 트리코피톤 멘타그로피테스 균(Trichophyton mentagrophytes)이 7.7%를 차지하고 있다[Uwe Wollina, Holger Haenssle, Dtsch Arztebl Int 2016;113(29-30):509-518].
진균에 의한 감염증은 크게 피부와 점막에서 질병을 일으키는 표재성 진균 감염증(Superficial mycosis)과 숙주전신에 감염하는 전신성(심재성) 진균 감염증(Systemic mycosis)으로 분류된다. 표재성 진균 감염증은 곰팡이의 케라티나아제(Keratinase)가 피부의 각질을 녹여서 영양분으로 삼아 기생하고 번식하는 만성 재발성 질환이다. 표재성 진균 감염증은 각질이 풍부하고, 습도가 높으며 따뜻한 곳에서 발병하는데 무좀을 방치하는 경우에는 감염되지 않은 다른 신체부위(예를 들어, 발가락, 발바닥, 손톱, 옆구리, 사타구니 주변 등)에 전염될 수 있어 치료가 요구된다.
한편, 발 무좀은 곰팡이가 사람에게 감염을 일으켜 발바닥과 발가락 사이에서 증상을 보이는 피부질환으로 다른 이름으로는 발 백선(Tinea pedis, Athlete's foot)이라고 한다. 손, 발 무좀은 장기간 치료하지 않고 방치하면, 손톱과 발톱에 각각 곰팡이가 감염되어 손발톱 무좀(Tinea unguium)이 발생한다.
손발톱 무좀이 발생하면 각질이 두꺼워지면서 혼탁해지며 광택을 잃고 껍질이 떨어지고, 더욱 진행되면 부스러져서 정상 손발톱의 형태를 잃게 된다. 무좀 발생시 손발톱(조갑) 측면이 희게 변색되는 증상을 보이기도 한다.
손가락과 발가락을 보호하여 주는 조갑은 조갑판(Nail plate), 조상(Nail bed), 조갑추벽(Nail fold), 조갑기질(Nail matrix)의 네 부분으로 크게 나눌 수 있다. 말단부 조갑판의 밑 부위는 조갑하 소피(Hyponychium)이고, 근위부 조갑추벽에서 조갑판에 연결된 부분을 각피(Epionychium, Cuticle)라고 한다. 조갑의 성장속도는 한달에 1∼3mm 이내로 느린 편이다. 따라서, 조갑 진균 감염증의 치료효과를 판정하는데 시간이 많이 소요된다.
손발톱무좀으로 불리는 조갑 진균증은 진균이 조갑에 침투하는 경로와 위치에 따라 분류되며 서로 각기 다른 특징이 있다. 한의임상 피부과학회의 질환정보에 따르면, 다음과 같이 크게 5가지의 유형으로 분류된다(한의임상 피부과학회; 질환정보, 2017.12.18).
①원위 측위 조갑하 진균증(DLSO; Distal and Lateral Subungal Onychomycosis): 40∼60대 인구의 15∼20%에서 발견될 정도로 흔한 증상이며 주로 발톱에 발생하지만, 발 무좀이 존재하지 않는 경우에는 손톱에 발생한다. 원인균은 트리코피톤 르브름(T.rubum)이다. 원인균이 조갑의 원위부에서 근위부로 침투하며 조갑판 아래를 뿌옇게 만들고, 각질층이 두꺼워지면서 조갑박리를 일으키며 결국 조갑판이 파괴되고 흔하게 황갈색의 이상색소가 관찰되기도 한다. 한국에서는 발톱 조갑 진균 유형이 우세하며 DLSO 유형이 81.7%를 차지한다.
②근위 조갑하 진균증(PSO; Proxmimal Subungl Onychomycosis): 근위 조갑주름의 아래쪽 면을 통해서 감염되는 경우에 발생한다. 근위 조갑주름, 각질층, 각피를 통해 감염된다. 감염되면 조갑의 근위 각피로부터 흰색점이 나타나며, 점차 원위부로 퍼져 나가는 양상을 보이며 조갑모양은 비교적 정상적인 형태를 유지하고 있다. 일반적으로는 흔히 발생하지 않으며, HIV 환자 등 면역결핍환자에게 자주 발생하는 경향이 있다.
③백색 표재성 조갑하 진균증(WSO; White Superficial Onychomysis): 조갑 등쪽 면을 통해 진균 감염이 생긴 경우에 발생하며 대개 발톱에 국한되어 나타나는 경우가 많다. 감염되면, 조갑 판 등쪽에 경계가 뚜렷한 작은 흰색 판들이 생기고 점차 커지면서 판들이 합쳐져 점차 조갑 판 전체를 침범하게 된다. 침범된 부위는 표면이 희고 거칠어지며 정상 손발톱보다 연해지게 된다. 조갑 판이 파괴되는 경우는 드물기 때문에 환자들이 병변을 인식하지 못하고 생활하는 경우가 많다. 조갑 판만 침투하는 경우이며 특징적으로 조갑에 작고 하얀 섬 같은 부분이 나타나는 "White island" 현상을 보인다.
④조갑내 조갑 진균증(EO; Endonyx Onychomycosis); 조갑의 진균 감염증 중 가장 최근에 알려진 유형이며 원위 측위 조갑하 진균증처럼 속질을 통해 손발톱을 침범하지만, 조갑 박리나 비후를 일으키지 않는 특징을 가지고 있다. 조갑의 케라틴 속을 침범하여 우윳빛 백색반이 나타나고 이 형태로 감염되는 균들은 두부백선을 발생시킬 수 있다.
⑤전이영양증 조갑 진균증(TDO; Total Dystrophic Onychomysis): 이상의 4종류의 병변들이 계속 진행되면 속발성 전이영양증 조갑 진균증이 유발된다. 즉, 전이영양증 조갑 진균증이 발생하면, 조갑이 부서지고 소실되며, 두꺼워지고 조갑 각질 부스러기로 채워진 비정상적인 조갑형태가 나타난다. 원발성 전이영양증 조갑 진균증은 면역 저하, 만성 피부점막 칸디다 증을 앓고 있는 환자에서 자주 발생한다. 전이영양증 조갑 진균증이 발생하면 손톱이 점차 두꺼워지고 황갈색을 띄며, 칸디다균이 조갑 주변 피부에 침범하여 이차적으로 주변 피부를 각화시키기도 한다. 전이영양증 조갑 진균증은 DLSO, PSO, WSO가 계속 진행되어 마지막에 도달하는 유형이다. 조갑 진균증이 진행되면 전체 손발톱이 파괴되는 증상을 보이며, 오래 방치한 경우에는 TDO가 된다.
또한, 상기의 조갑 진균증에 수반되는 질병인 녹색 조갑 증후군(GNS; Green Nail Syndrome)은 습한 환경이나 조갑이 비정상적으로 들어올려진 경우에 녹농균(Psedomonas aeruginosa)이 침투하여 번식하면서 표시아닌(Pyocyanin), 표베르딘(Pyoverdin)과 표루빈(Pyorubin)이라고 하는 녹색 안료를 생산하므로 손발톱 판의 녹색 변색(녹색-황색, 녹색-갈색 또는 녹색-검정)을 유발하는 질병이고, 생인손이라 불리는 조갑 주위염(Paronychia)은 효모균인 칸디다 알비칸스(Candida albicans)와 그람양성균인 황색 포도상구균(Staphylococus aureus)에 의해 염증이 유발된 질병이다. 이외에 조갑 박리증(Onycholysis), 조갑 탈락증(Onychoptosis), 조갑 이영양증(Onychodystrophy), 조 탈락(Onychomadesis) 등의 질병이 있다.
한편, 항진균제는 크게 폴리이엔(Polyenes)계, 아졸(Azoles)계, 알릴아민(Allylamines)계, 벤질아민(Benzylamines)계, 모르폴린(Morpholines)계, 히드록시피리돈(Hydroxypyridone)계, 옥사보롤(Oxaboroles)계 등이 있다. 현재 상품화되어 유통되고 있는 국소치료용 항진균제로서, 폴리이엔계에는 암포테르신 B(0.1% 크림제), 아졸계는 이미다졸(Imidazoles)계와 트리아졸(Triazoles)계가 있다.
이미다졸계는 클리트리마졸(1% 크림/로숀제), 케토코나졸(2% 크림/겔제), 에코나졸(1% 크림제), 미코나졸(2% 크림/겔제), 비포나졸(1% 크림제), 옥시코나졸(1% 크림/로숀제), 티오코나졸(1% 크림제), 세르타코나졸(2% 크림제), 루리코나졸(1% 크림제), 에버코나졸(1% 크림제), 설코나졸(1% 크림제), 펜티코나졸(2% 크림제) 등이 있으며 트리아졸계는 플루코나졸(0.5% 겔제), 에피나코나졸(10% 액제) 등이 있으며 알릴아민계로서는 터비나핀(1% 크림/스프레이제), 나프티펜(1% 크림제)이 있다. 또한, 벤질아민계에는 부테나핀(1% 크림제), 모르폴린계에는 아모롤핀(5% 네일락커제), 히드록시피리돈계에는 시클로피록스(8% 네일락커제), 옥사보롤계에는 타바보롤(5% 액제)이 있다(Shital Amin, Poojary. "Topical Antifungals; A Review and their Role Management of Dermatophytoses" Clinical Dermatology Review 2017;1;s24-s29.).
이들 중에서 조갑 진균증 치료에는 아모롤핀(5% 네일락커제), 시클로피록스(8% 네일락커제), 타바보롤(5% 액제), 에피나코나졸(10% 액제)가 오랫동안 시판되고 있다. 특히, 에피나코나졸 10%가 함유된 제품인 쥬블리아(JUBULIA; 2014년 FDA 승인; Kaken Pharmaveutical Co,Ltd)는 진균 세포막의 막 유동성과 투과성 장벽을 유지하며 진균 세포의 생존력에 필수적인 요소인 에르고스테롤(ergosterol)을 생합성하는 경로에서 라노스테롤 14 α-디메틸라아제(lanosterol 14 α-demethylase)를 저해하는 활성을 갖으며, 조갑 진균(onychomysis)의 치료약으로 전 세계적으로 널리 판매되고 있다.
한편, 최근에는 조성물 내에 휘발성 성분으로 싸이클로메티콘(Cyclomethicone)이 포함된 경우, 일부 국가에서는 싸이클로메티콘의 환경 유해성을 고려하여 그 사용량을 제한하는 추세이다.
본 발명자는 백선 및/또는 녹색 조갑 증후군에 대한 연구를 수행하던 중, 에피나코나졸이 다른 아졸계 항균제에 비해 그람양성 및/또는 그람음성 균에 대해서 항균 효과가 상대적으로 취약한 점을 발견하였으며, 특히, 그람음성 균인 녹농균(Psedomonas aeruginosa)에 의해 발병되는 녹색 조갑 증후군의 치료에는 효과가 미약한 단점이 있다는 것을 발견하였고, 본 발명자는 이를 개선할 수 있는 방법에 대해 오랫동안 연구하고 모색한 끝에 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
아울러, 본 발명자는 기존의 에피나코나졸 단독성분 제제가 나타내는 조갑 진균증에 대한 치료 효과를 더욱 향상시키고, 장기간 보관시에도 변색 등의 물성 변화가 일어나지 않고 안정성이 확보된 약학적 조성물을 개발하기 위해 예의 노력한 결과, 본 발명을 완성하였다.
본 개시의 기술적 사상은 상술한 문제점을 해결하기 위한 것으로, 백선에 대한 치료 효과가 우수하며, 녹색 조갑 증후군의 치료 효과가 뛰어난 약학적 조성물에 대한 기술을 제공한다.
또한, 본 개시의 기술적 사상은 장기간 보관시에도 물성 변화가 일어나지 않으며 안정성이 확보된 약학적 조성물에 대한 기술을 제공한다.
그리고, 본 개시의 기술적 사상은 조갑백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
아울러, 본 개시의 기술적 사상은 피부백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 개시의 기술적 사상은 녹색 조갑 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
그리고, 본 개시의 기술적 사상은 백선과 녹색 조갑 증후군의 예방 또는 치료 용도를 제공한다.
아울러, 본 개시의 기술적 사상은 약학 조성물을 환부에 도포하여 백선을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 개시의 기술적 사상은 약학 조성물을 환부에 도포하여 녹색 조갑 증후군을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명이 해결하려는 과제는 전술한 과제로 제한되지 아니하며, 언급되지 아니한 또 다른 기술적 과제들은 후술할 내용으로부터 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
이러한 목적을 달성하기 위하여 본 발명의 제1실시형태로서, 조갑백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 에피나코나졸 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 옥테니딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염;을 유효성분으로 포함할 수 있다.
그리고, 조갑백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 첨가제;를 더 포함하고, 상기 첨가제는 용제, 항산화제, 킬레이트제, 침투제, pH 조절제 및 비히클(vehicle)로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나일 수 있다.
또한, 에피나코나졸 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 함량은 조성물 총 중량에 대하여 0.01~20 중량%일 수 있다.
그리고, 옥테니딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 함량은 조성물 총 중량에 대하여 0.01~10 중량%일 수 있다.
아울러, 조갑백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 pH는 3~8일 수 있다.
또한, 에피나코나졸의 약제학적으로 허용 가능한 염은 무기이온염, 무기산염, 유기산염, 설폰산염, 아미노산염 및 아민염으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나일 수 있다.
그리고, 옥테니딘의 약제학적으로 허용 가능한 염은 무기이온염, 무기산염, 유기산염, 설폰산염, 아미노산염 및 아민염으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나일 수 있다.
또한, 조갑백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 표면장력은 1~75dyn/cm일 수 있다.
아울러, 조갑백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 칼 피셔법에 의해 측정된 수분함량이 0.1~85%일 수 있다.
또한, 조갑백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 국소 적용시 1일 도포량은 0.001~50g/day일 수 있다.
그리고, 조갑백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 용액, 연고, 로션, 크림, 겔, 유화액, 현탁액, 스틱제, 플라스타제, 패취제, 캅셀제, 마이크로캅셀제, 리포좀제 및 스프레이제로 구성된 군으로부터 선택되는 제형을 가지며, 상기 조성물은 국소 투여되는 피부 외용제일 수 있다.
또한, 조갑백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 무색(colorless) 또는 담황색(pale yellow)이고, 65℃에서 적어도 5주 동안 보관한 후에도 동일한 색을 유지할 수 있다.
한편, 본 발명의 제2실시형태로서, 피부백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 에피나코나졸 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 옥테니딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염;을 유효성분으로 포함할 수 있다.
또한, 피부백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 첨가제;를 더 포함하고, 상기 첨가제는 용제, 항산화제, 킬레이트제, 침투제, pH 조절제 및 비히클로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나일 수 있다.
그리고, 에피나코나졸 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 함량은 조성물 총 중량에 대하여 0.01~20 중량%일 수 있다.
아울러, 옥테니딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 함량은 조성물 총 중량에 대하여 0.01~10 중량%일 수 있다.
또한, 피부백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 pH는 3~8일 수 있다.
그리고, 에피나코나졸의 약제학적으로 허용 가능한 염은 무기이온염, 무기산염, 유기산염, 설폰산염, 아미노산염 및 아민염으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나일 수 있다.
아울러, 옥테니딘의 약제학적으로 허용 가능한 염은 무기이온염, 무기산염, 유기산염, 설폰산염, 아미노산염 및 아민염으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나일 수 있다.
또한, 피부백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 표면장력은 1~75 dyn/cm일 수 있다.
그리고, 피부백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 칼 피셔법에 의해 측정된 수분함량이 0.1~85%일 수 있다.
아울러, 피부백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 국소 적용시 1일 도포량은 0.001~50g/day일 수 있다.
또한, 피부백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 용액, 연고, 로션, 크림, 겔, 유화액, 현탁액, 스틱제, 플라스타제, 패취제, 캅셀제, 마이크로캅셀제, 리포좀제 및 스프레이제로 구성된 군으로부터 선택되는 제형을 가지며, 상기 조성물은 국소 투여되는 피부 외용제로 적용될 수 있다.
그리고, 피부백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 무색 또는 담황색이고, 65℃에서 적어도 5주 동안 보관한 후에도 동일한 색을 유지할 수 있다.
한편, 본 발명의 제3실시형태로서, 녹색 조갑 증후군(green nail syndrome)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 에피나코나졸 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 옥테니딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염;을 유효성분으로 포함할 수 있다.
그리고, 녹색 조갑 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 첨가제;를 더 포함하고, 상기 첨가제는 용제, 항산화제, 킬레이트제, 침투제, pH 조절제 및 비히클로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나로 적용될 수 있다.
또한, 에피나코나졸 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 함량은 조성물 총 중량에 대하여 0.01~20 중량%로 적용될 수 있다.
아울러, 옥테니딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 함량은 조성물 총 중량에 대하여 0.01~10 중량%로 적용될 수 있다.
또한, 녹색 조갑 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 pH는 3~8로 적용될 수 있다.
그리고, 에피나코나졸의 약제학적으로 허용 가능한 염은 무기이온염, 무기산염, 유기산염, 설폰산염, 아미노산염 및 아민염으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나로 적용될 수 있다.
아울러, 옥테니딘의 약제학적으로 허용 가능한 염은 무기이온염, 무기산염, 유기산염, 설폰산염, 아미노산염 및 아민염으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나로 적용될 수 있다.
또한, 녹색 조갑 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 표면장력은 1~75dyn/cm로 적용될 수 있다.
그리고, 녹색 조갑 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 칼 피셔법에 의해 측정된 수분함량이 0.1~85%로 적용될 수 있다.
또한, 녹색 조갑 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 국소 적용시 1일 도포량은 0.001~50g/day로 적용될 수 있다.
아울러, 녹색 조갑 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 용액, 연고, 로션, 크림, 겔, 유화액, 현탁액, 스틱제, 플라스타제, 패취제, 캅셀제, 마이크로캅셀제, 리포좀제 및 스프레이제로 구성된 군으로부터 선택되는 제형을 가지며, 상기 조성물은 국소 투여되는 피부 외용제로 적용될 수 있다.
그리고, 녹색 조갑 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 무색 또는 담황색이고, 65℃에서 적어도 5주 동안 보관한 후에도 동일한 색을 유지할 수 있다.
상술한 과제의 해결 수단은 단지 예시적인 것으로서, 본 발명을 제한하려는 의도로 해석되지 않아야 한다. 상술한 예시적인 실시예 외에도, 도면 및 발명의 상세한 설명에 기재된 추가적인 실시예가 존재할 수 있다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명의 다양한 실시예에 의하면, 백선(예를 들어, 조갑백선, 피부백선)에 대한 치료 효과가 우수할 뿐만 아니라, 녹색 조갑 증후군도 치료가 가능한 장점이 있다. 즉, 본 발명의 다양한 실시예에 따르면, 에피나코나졸 단독성분 제제 보다 훨씬 상승된 항진균 능력을 가지며, 그람음성 균(일 예로, 녹농균)과 그람양성 균(일 예로, 황색 포도상 구균)에 대한 탁월한 항박테리아 성능을 갖는다. 아울러, 본 발명의 다양한 실시예에 의하면, 신속한 항생 효과로 인해 높은 복약 순응도를 가지며, 피부나 조갑에 약물이 침투되는 속도가 빠르고 약물 투과도가 우수하다.
또한, 본 발명의 다양한 실시예에 의하면, 65℃에서 5주 이상 보관시에도 약학적 조성물의 물성 변화(예를 들어, 침전이나 변색의 발생, 유효성분의 함량 변화 등)가 일어나지 않기 때문에 조성물의 안정성을 확보할 수 있다.
그리고, 본 발명의 다양한 실시예에 의하면, 기존의 에피나코나졸 단독성분 제제에 비해 약물 투과도가 상승함으로써, 백선에 대한 치료 효과가 더 우수하다. 더욱이, 기존의 에피나코나졸 단독성분 제제에 비해 열 안정성이 향상됨에 따라, 장기간 안정적으로 보관할 수 있다.
본 발명의 다양한 실시예에 따른 효과들은 이상에서 언급한 효과들로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 효과들은 청구범위의 기재로부터 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
도1은 대조예와 다양한 제조예에 따른 생체내 항진균 실험 결과를 도시한 그래프이다.
도2는 대조예와 다양한 제조예에 따른 생체내 항박테리아 효과를 도시한 그래프이다.
도3은 대조예와 다양한 제조예에 따른 에피나코나졸의 10일간 누적 투과농도 결과를 도시한 그래프이다.
도4는 제조예 1과 제조예 32에 따른 생체내 항진균 실험 결과를 도시한 그래프이다.
도5는 제조예 1과 제조예 32에 따른 생체내 항박테리아 효과를 도시한 그래프이다.
도6은 제조예 1과 제조예 32에 따른 옥테니딘 이염산염의 10일간 누적 투과농도 결과를 도시한 그래프이다
도2는 대조예와 다양한 제조예에 따른 생체내 항박테리아 효과를 도시한 그래프이다.
도3은 대조예와 다양한 제조예에 따른 에피나코나졸의 10일간 누적 투과농도 결과를 도시한 그래프이다.
도4는 제조예 1과 제조예 32에 따른 생체내 항진균 실험 결과를 도시한 그래프이다.
도5는 제조예 1과 제조예 32에 따른 생체내 항박테리아 효과를 도시한 그래프이다.
도6은 제조예 1과 제조예 32에 따른 옥테니딘 이염산염의 10일간 누적 투과농도 결과를 도시한 그래프이다
본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 첨부된 도면을 참조하여 더 구체적으로 설명하되, 이미 주지되어진 기술적 부분에 대해서는 설명의 간결함을 위해 생략하거나 압축하기로 한다.
본 명세서에서 본 발명의 "일" 또는 "하나의" 실시예에 대한 언급들은 반드시 동일한 실시예에 대한 것은 아니며, 이들은 적어도 하나를 의미한다는 것에 유의해야 한다.
이하의 실시예에서, 제1, 제2 등의 용어는 한정적인 의미가 아니라 하나의 구성 요소를 다른 구성 요소와 구별하는 목적으로 사용되었다.
이하의 실시예에서, 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다른 의미를 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다.
이하의 실시예에서, 포함하다 또는 가지다 등의 용어는 명세서상에 기재된 특징 또는 구성요소가 존재함을 의미하는 것이고, 하나 이상의 다른 특징들 또는 구성요소가 부가될 가능성을 미리 배제하는 것은 아니다.
<제1실시예>
제1실시예에 따른 조갑백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 에피나코나졸 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 옥테니딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염;을 유효성분으로 포함할 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "예방"이란, 본 발명의 다양한 실시예에 따른 약학적 조성물의 투여로 질환의 발생, 확산 또는 재발을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에서, 용어 "치료"란, 본 발명의 다양한 실시예에 따른 약학적 조성물의 투여로 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에서, 용어 "투여"란, 임의의 적절한 방법으로 대상에게 유효성분을 제공하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 용어 "대상"이란, 인간, 기니피그, 원숭이, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 쥐 또는 토끼를 비롯한 포유류를 포함하나 이에 한정되지는 않으며, 바람직하게는 인간일 수 있다.
제1실시예에서 조갑백선은 트리코피톤 르브름, 트리코피톤 멘타그로피테스, 아스퍼질러스 나이저(Aspergillus niger), 칸디다 알비칸스, 선모상 표피 균(Epidermophyt floccosum) 및 견소포자균(Microsporum canis)으로 이루어진 군 중에서 선택된 적어도 어느 하나로부터 유도되는 질환일 수 있다. 조갑백선은 조갑에 무좀이 발생한 것을 의미한다.
제1실시예에서 에피나코나졸(CAS 등록번호: 164650-44-6)은 3개의 질소기를 갖는 트리아졸계 항진균제로서 광범위한 병원성 진균에 대해 활성을 나타낸다. 에피나코나졸의 화학명은 (2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-메틸렌피페리딘-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올[(2R,3R)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-(4-methylenepiperidin-1-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol]이다. 에피나코나졸의 구조식은 하기 화학식 1로 표시된다.
[화학식 1]
에피나코나졸의 분자식은 C18H22F2N4O(분자량: 348.39, 융점: 192∼195℃)이며, 에피나코나졸은 백색 또는 미황색의 분말이다.
피부감염증은 진균이 피부, 머리카락, 손톱과 발톱 등에서 성장하면서 발생하는 질환이고, 칸디다 증(Candidasis)은 습한 피부와 장 또는 질의 점막에서 성장하면서 발생하는 질환이다.
에피나코나졸은 피부감염증의 원인균인 피부사상균(예를 들어, Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton 종)과 칸디다 증의 원인균인 효모(예를 들어, Malassezia, Candida albicans, 다른 Candida 종 등)에 대하여 항생 효과를 나타낸다. 에피나코나졸은 진균 세포의 생존에 필수적인 요소인 에르고스테롤(ergosterol)을 생합성하는 경로에서 라노스테롤 14 α-디메틸라아제(lanosterol 14 α-demethylase)를 저해하는 활성을 갖는다. 에피나코나졸은 타 약물에 비하여 높은 가역성을 나타내므로 조갑의 진균 감염증 치료에 효과적이다.
제1실시예에서 에피나코나졸의 약제학적으로 허용 가능한 염은 무기이온염, 무기산염, 유기산염, 설폰산염, 아미노산염 및 아민염으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나로 적용될 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "약제학적으로 허용 가능한"이란, 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 것을 의미한다.
본 명세서에서, 용어 "염"이란, 약제학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염을 의미한다. 따라서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 칼슘, 포타슘, 소듐 또는 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염; 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산 또는 황산 등으로 제조된 무기산염; 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만델산, 프로피온산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산 또는 바닐릭산 등으로 제조된 유기산염; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 살리실산, p-톨루엔설폰산 또는 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염; 글리신, 아르기닌 또는 라이신 등으로 제조된 아미노산염; 또는 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 암모니아, 피리딘 또는 피콜린 등으로 제조된 아민염; 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 명세서에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다.
제1실시예에서 에피나코나졸 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 함량은 조성물 총 중량에 대하여 0.01∼20 중량%로 적용될 수 있다. 구체적인 예로서, 에피나코나졸 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 함량은 0.01중량%, 0.05 중량%, 0.1 중량%, 0.5 중량%, 1 중량%, 2 중량%, 3 중량%, 4 중량%, 5 중량%, 6 중량%, 7 중량%, 8 중량%, 9 중량%, 10 중량%, 11 중량%, 12 중량%, 13 중량%, 14 중량%, 15 중량%, 16 중량%, 17 중량%, 18 중량%, 19 중량% 또는 20 중량%로 마련될 수 있다. 또한, 에피나코나졸 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 함량은 상기 수치 중 하나 이상 및 상기 수치 중 하나 이하의 범위가 될 수 있다.
예를 들어, 에피나코나졸 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 함량 범위는 0.01 중량% 내지 20 중량%, 0.05 중량% 내지 19 중량%, 0.1 중량% 내지 18 중량%, 0.5 중량% 내지 17 중량%, 1 중량% 내지 16 중량%, 2 중량% 내지 15 중량%, 3 중량% 내지 14 중량%, 4 중량% 내지 13 중량%, 5 중량% 내지 26 중량%, 8 중량% 내지 20 중량%, 10 중량% 내지 16 중량%, 1 중량% 내지 10 중량%, 5 중량% 내지 15 중량% 또는 10 중량% 내지 20 중량%의 범위로 마련될 수 있다.
제1실시예에서 에피나코나졸 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 함량은 조갑백선의 예방 또는 치료에 유효한 양으로 적용될 수 있다. 조갑백선의 예방 또는 치료에 유효한 양의 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로, 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 전술한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
제1실시예에서 옥테니딘(CAS 등록번호: 71251-02-0)의 구조식은 하기 화학식 2로 표시된다. 옥테니딘의 분자식은 C36H62N4이고, 분자량은 550.9이다. 옥테니딘은 항박테리아 활성을 가지므로 박테리아의 살균에 효과적이다.
[화학식 2]
제1실시예에서 옥테니딘의 약제학적으로 허용 가능한 염은 무기이온염, 무기산염, 유기산염, 설폰산염, 아미노산염 및 아민염으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나로 적용될 수 있다. 예를 들어, 옥테니딘의 약제학적으로 허용 가능한 염은 칼슘, 포타슘, 소듐 또는 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염; 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산 또는 황산 등으로 제조된 무기산염; 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만델산, 프로피온산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산 또는 바닐릭산 등으로 제조된 유기산염; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 살리실산, p-톨루엔설폰산 또는 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염; 글리신, 아르기닌 또는 라이신 등으로 제조된 아미노산염; 또는 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 암모니아, 피리딘 또는 피콜린 등으로 제조된 아민염; 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 옥테니딘 염의 종류가 한정되는 것은 아니다.
일 구체예로서, 옥테니딘의 약제학적으로 허용 가능한 염은 옥테니딘 이염산염(Octenidine dihydrochloride; CAS 등록번호 70775-75-6)으로 적용될 수 있다. 옥테니딘 이염산염은 백색 또는 미황색 분말이며, 피리딘(Pyridine)계 화합물이다.
옥테니딘 이염산염의 화학명은 N-octyl-1-[10-(4-octyliminopyridin-1-yl)decyl]pyridin-4-imine dihydrochloride이다. 옥테니딘 이염산염의 분자식은 C36H64Cl2N4(분자량: 623.84, 융점: 215∼217℃)이다. 옥테니딘 이염산염의 구조식은 하기 화학식 3으로 표시된다.
[화학식 3]
일 구체예에서, 옥테니딘 이염산염은 음이온을 나타내는 박테리아의 세포 표면에 강하게 흡착하여 세포막의 인지질 및 음이온 다당류와 결합하고 세포기능을 저하시켜 원형질막의 누수를 일으키고 미토콘드리아의 기능을 저해함으로써, 우수한 살균효과를 나타낸다.
제1실시예에 따른 조갑백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 복합적인 항균 작용에 의해 진균과 박테리아를 강력히 살균할 수 있으므로 그의 효과는 각기의 단일제제에 비하여 매우 우수한 항생효과를 나타낸다.
제1실시예에서 옥테니딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 함량은 조성물 총 중량에 대하여 0.01~10 중량%로 적용될 수 있다. 구체적인 예로서, 옥테니딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 함량은 0.01 중량%, 0.05 중량%, 0.1 중량%, 0.5 중량%, 1 중량%, 2 중량%, 3 중량%, 4 중량%, 5 중량%, 6 중량%, 7 중량%, 8 중량%, 9 중량% 또는 10 중량%로 마련될 수 있다. 또한, 옥테니딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 함량은 상기 수치 중 하나 이상 및 상기 수치 중 하나 이하의 범위가 될 수 있다.
예를 들어, 옥테니딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 함량 범위는 0.01 중량% 내지 10 중량%, 0.05 중량% 내지 9 중량%, 0.1 중량% 내지 8 중량%, 0.5 중량% 내지 7 중량%, 1 중량% 내지 6 중량%, 2 중량% 내지 5 중량% 또는 3 중량% 내지 4 중량%의 범위로 마련될 수 있다. 제1실시예에서 옥테니딘 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 함량은 전술한 예에만 한정되는 것은 아니며, 조갑백선의 예방 또는 치료에 유효한 양으로 적용될 수 있다.
제1실시예에서 조갑백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 첨가제를 더 포함할 수 있다. 제1실시예에 따른 첨가제는 용제, 항산화제, 킬레이트제, 침투제, pH 조절제, 비히클(vehicle) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나로 적용될 수 있다.
제1실시예에서 용제는 알칸류, 알켄류, 알콜류, 에스테르류, 케톤류 및 에테르류 용제로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나의 유기용매로 적용될 수 있다. 예를 들어, 용제는 에탄올(Ethanol), 이소프로필 알콜(Isopropyl alcohol), 페녹시 에탄올(Phenoxy ethanol), 아세톤(Acetone), 부틸아세테이트(Butyl acetate), 에틸아세테이트(Ethyl acetate)를 포함할 수 있다. 바람직하게는 에탄올, 이소프로필 알콜, 아세톤 등이 용제로 사용될 수 있다.
제1실시예에서 항산화제는 부틸하이드록시톨루엔(BHT; Butylhydroxytoluene), 부틸하이드록시아니솔(BHA; Butylhydroxyanisol), 아스코르빈산(Ascorbic acid), 토코페롤(Tocopherol), 카페인산(Caffeic acid), 페룰릭산(Ferulic acid), 프로필 갈레이트(Propyl gallate), 시스테인(Cysteine), 아세틸 시스테인(N-Acetylcystein), 소듐 설파이트(Sodium sulfite) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나로 적용될 수 있다. 바람직하게는 부틸하이드록시톨루엔, 아스코르빈산, 토코페롤, 카페인산, 페룰릭산 등이 항산화제로 사용될 수 있다.
제1실시예에서 킬레이트제는 산소, 질소 또는 다양한 금속이온과 결합하여서 불활성화시키는 금속이온 봉쇄제이다. 킬레이트제는 글루타믹산(Glutamic acid), 메틸글리신(Methylglycine), 피로이인산 나트륨(Sodium pyrophosphate), 디소듐 에틸렌디아민테트라아세트산(Disodium EDTA), 테트라소듐 에틸렌디아민테트라아세트산(Tetrasodium EDTA) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나로 적용될 수 있다. 바람직하게는 글루타믹 산, 피로이인산 나트륨, 디소듐 에틸렌디아민테트라아세트산, 테트라소듐 에틸렌디아민테트라아세트산 등을 킬레이트제로 사용할 수 있다.
제1실시예에서 침투제는 조갑 또는 피부에 대한 약물의 침투력을 상승시켜 치료 효과를 향상하기 위해 첨가되는 물질이다. 침투제는 디에틸헥실 아디페이트(Diethylhexyl adipate), 디이소프로필 세바케이트(Disopropyl sebacate), 디에틸 세바케이트(Diethyl sebacate), 디에틸헥실 숙신네이트(Diethylhexyl succinate), 올레일올레이트(Oleyl oleate), 소듐 라우릴설페이트(Sodium laurylsulfate), 카프릭/카프릴닉 트리글리세라이드(Carpric/carprylic triglyceride), 티오글리콜닉산(Thioglycolic acid), 머캡토에탄올(Mercaptoethanol), 1,2-헥산디올(1,2- Hexanediol), 디프로필렌 글리콜(Dipropylene glycol), 메틸프로판디올(2-Methyl-1,3-propanediol) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나로 적용될 수 있다. 바람직하게는 1,2-헥산디올, 디프로필렌 글리콜, 메틸프로판디올, 디에틸 세바케이트, 디에틸헥실 숙신네이트, 올레일올레이트, 카프릭/카프릴닉 트리글리세라이드 등을 침투제로 사용할 수 있다.
제1실시예에서 pH 조절제는 염산, 인산, 초산, 구연산, 호박산, 젖산, 사과산, 주석산, 알칼리 토금속 수산화물, 탄산염, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 에탄올 아민, 라우릴 글리코시드, 코코 글리코시드, 라이신, 아르기닌, 트리아민에탄올, 구연산나트륨, 구연산칼슘, 디이소 프로필아민등 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나로 적용될 수 있다. 바람직하게는 구연산, 주석산, 수산화나트륨 또는 구연산나트륨을 사용하여 조성물의 pH 범위를 3∼8로 조절할 수 있다.
제1실시예에서 비히클은 조성물의 형태를 유지시켜 줄 수 있는 첨가제이다. 비히클은 주사용수(Water For Injection; WFI), 정제수, 생리식염수, 글리세린, 미네랄오일, 콩기름, 라놀린 오일, 소르비톨(Sorbitol), 카르복실메틸 셀룰로오즈(Carboxylmethyl cellulose), 젤라틴(Gellatin), 하이드록시에틸 셀룰로오즈(Hydroxyethyl cellulose), 소듐 알지네이트(Sodium alginate), 에틸 셀룰로오즈(Ethyl cellulose), 옥틸아크릴아미드/아크릴레이트 공중합체(Octylacrylamide/Acrylate copolymers) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나로 적용될 수 있다. 바람직하게는 정제수, 글리세린, 카르복실메틸 셀룰로오즈, 소듐 알지네이트 또는 소르비톨이 비히클로 사용될 수 있다.
제1실시예에 따른 약학적 조성물은 사용감 개선과 제제의 안정성을 위하여 계면활성제, 방향제, 염료, 점도 조절제 등을 추가로 포함할 수 있다. 전술한 계면활성제, 방향제, 염료, 점도 조절제는 당업계에서 통상적으로 사용되는 성분을 사용할 수 있으며 그 예는 문헌에 수록되어 있다(Raymond C. Rowe. Handbook of Pharmaceutical Excipients 7th edition). 또한, 계면활성제, 방향제, 염료, 점도 조절제는 사용용도 및 조건에 따라 다양한 조성으로 첨가하여 제조할 수 있으며, 바람직하게는 0.1 내지 5.0 중량%로 첨가할 수 있다.
일 구현 예에서, 조갑백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 에피나코나졸 0.01∼20 중량%, 옥테니딘 이염산염 0.01∼10 중량%, 용제(일 예로, 에탄올) 1∼70 중량%, 항산화제 0.001∼3 중량%, 킬레이트제 0.001∼3 중량%, 제1침투제(일 예로, 1,2-헥산디올) 1∼20 중량%, 제2침투제(일 예로, 메틸프로판디올) 1∼20 중량%, pH 조절제(일 예로, 호박산) 0.01∼3 중량% 및 비히클 1∼95 중량%를 포함하는 용액 형태로 구현될 수 있다.
다른 구현 예에서, 조갑백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 에피나코나졸 0.01∼20 중량%, 옥테니딘 이염산염 0.01∼10 중량%, 용제(일 예로, 에탄올) 1∼70 중량%, 항산화제 0.001∼3 중량%, 킬레이트제 0.001∼3 중량%, 제1침투제(일 예로, 1,2-헥산디올) 1∼20 중량%, 제2침투제(일 예로, 메틸프로판디올) 1∼20 중량%, pH 조절제(일 예로, 주석산) 0.01∼3 중량% 및 비히클 1∼95 중량%를 포함하는 용액 형태로 구현될 수 있다.
또 다른 구현 예에서, 조갑백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 에피나코나졸 0.01∼20 중량%, 옥테니딘 이염산염 0.01∼10 중량%, 용제(일 예로, 에탄올) 1∼70 중량%, 항산화제 0.001∼3 중량%, 킬레이트제 0.001∼3 중량%, 제1침투제(일 예로, 디프로필렌 글리콜) 1∼20 중량%, 제2침투제(일 예로, 메틸프로판디올) 1∼20 중량%, pH 조절제(일 예로, 호박산) 0.01∼3 중량% 및 비히클 1∼95 중량%를 포함하는 용액 형태로 구현될 수 있다.
또 다른 구현 예에서 조갑백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 에피나코나졸 0.01∼20 중량%, 옥테니딘 이염산염 0.01∼10 중량%, 용제(일 예로, 에탄올) 1∼70 중량%, 항산화제 0.001∼3 중량%, 킬레이트제 0.001∼3 중량%, 제1침투제(일 예로, 디프로필렌 글리콜) 1∼20 중량%, 제2침투제(일 예로, 메틸프로판디올) 1∼20 중량%, pH 조절제(일 예로, 주석산) 0.01∼3 중량% 및 비히클 1∼95 중량%를 포함하는 용액 형태로 구현될 수 있다.
제1실시예에서 조갑백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 pH는 3~8로 적용될 수 있다. 구체적인 예로서, 조갑백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 pH는 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5 또는 8로 마련될 수 있다. 또한, 조갑 백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 pH는 상기 수치 중 하나 이상 및 상기 수치 중 하나 이하의 범위가 될 수 있다. 예를 들어, 조갑백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 pH 범위는 3 내지 8, 4 내지 8, 5 내지 7, 5 내지 6 또는 5 내지 8의 범위로 마련될 수 있다.
제1실시예에서 조갑백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 표면장력은 1~75dyn/cm로 적용될 수 있다. 구체적인 예로서, 조갑백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 표면장력은 25℃에서 1dyn/cm, 5dyn/cm, 10dyn/cm, 15dyn/cm, 20dyn/cm, 25dyn/cm, 30dyn/cm, 35dyn/cm, 40dyn/cm, 41dyn/cm, 42dyn/cm, 43dyn/cm, 44dyn/cm, 45dyn/cm, 46dyn/cm, 47dyn/cm, 48dyn/cm, 49dyn/cm, 50dyn/cm, 51dyn/cm, 52dyn/cm, 53dyn/cm, 54dyn/cm, 55dyn/cm, 56dyn/cm, 57dyn/cm, 58dyn/cm, 59dyn/cm, 60dyn/cm, 61dyn/cm, 62dyn/cm, 63dyn/cm, 64dyn/cm, 65dyn/cm, 66dyn/cm, 67dyn/cm, 68dyn/cm, 69dyn/cm, 70dyn/cm, 71dyn/cm, 72dyn/cm, 73dyn/cm, 74dyn/cm 또는 75dyn/cm로 적용될 수 있다. 또한, 조갑백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 표면장력은 상기 수치 중 하나 이상 및 상기 수치 중 하나 이하의 범위가 될 수 있다. 예를 들어, 조갑백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 표면장력 범위는 1dyn/cm 내지 75dyn/cm, 5dyn/cm 내지 60dyn/cm, 10dyn/cm 내지 50dyn/cm, 15dyn/cm 내지 65dyn/cm, 20dyn/cm 내지 60dyn/cm, 10dyn/cm 내지 40dyn/cm, 15dyn/cm 내지 30dyn/cm, 25dyn/cm 내지 55dyn/cm, 30dyn/cm 내지 50dyn/cm, 41dyn/cm 내지 50dyn/cm, 42dyn/cm 내지 50dyn/cm, 43dyn/cm 내지 50dyn/cm, 44dyn/cm 내지 50dyn/cm, 45dyn/cm 내지 50dyn/cm, 41dyn/cm 내지 45dyn/cm, 41dyn/cm 내지 44dyn/cm, 41dyn/cm 내지 43dyn/cm 또는 50dyn/cm 내지 75dyn/cm의 범위로 마련될 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "표면장력"이란, 일반적으로 dyn/cm의 단위로 언급되며, 액체 표면의 단위 면적을 증가시키거나 두 액체 간 또는 액체와 기체 간 계면의 단위 면적을 증가시키는데 필요한 힘을 의미한다. 본 명세서에 기재된 표면장력은 
사에 의해 판매되는 표면장력계(Easy Dyne 표면장력계 모델 K20)를 활용한 드 누이 링 표면장력법(Du 
Ring Method)에 의해 측정된다.
제1실시예에서 조갑백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 수분함량은 칼 피셔법에 의해 측정되며, 측정된 수분함량이 0.1~85%로 적용될 수 있다. 구체적인 예로서, 조갑백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 수분함량은 0.1%, 0.5%, 1 %, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80% 또는 85%로 적용될 수 있다. 또한, 조갑백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 수분함량은 상기 수치 중 하나 이상 및 상기 수치 중 하나 이하의 범위가 될 수 있다. 예를 들어, 조갑백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 수분함량 범위는 0.1 내지 85%, 0.5 내지 75%, 1 내지 70%, 2 내지 5%, 3 내지 5%, 5 내지 85%, 7 내지 60%, 8 내지 55%, 9 내지 50%, 10 내지 45%, 10 내지 20%, 10 내지 15%, 10 내지 13%, 15 내지 40% 또는 20 내지 35%의 범위로 마련될 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "수분함량"이란, 약학적 조성물 내에 함유된 수분의 함량을 백분율로 나타낸 것을 의미한다. 본 명세서에 기재된 수분함량은 칼 피셔법(Karl Fischer titration)에 의해 측정되며, 측정시 메트롬 수분측정기(Metrohm 901 KF Titrando)를 이용할 수 있다. 본 명세서에 기재된 수분함량은 아래 수학식 1에 의해 산출된다.
[수학식 1]
(여기서, V는 검체의 적정에 소비된 수분측정용 시액의 양이고, f는 수분측정용 시액 1mL에 해당하는 물의 mg수이다)
수학식 1의 f는 아래 수학식 2에 의해 산출된다.
[수학식 2]
제1실시예에서 조갑백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 국소 적용시 1일 도포량은 0.001~50g/day로 적용될 수 있다. 구체적인 예로서, 조갑백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 국소 적용시 1일 도포량은 0.001g/day, 0.005g/day, 0.01g/day, 0.02g/day, 0.03g/day, 0.04g/day, 0.05g/day, 0.06g/day, 0.07g/day, 0.08g/day, 0.09g/day, 0.1g/day, 0.5g/day, 1g/day, 5g/day, 10g/day, 15g/day, 20g/day, 25g/day, 30g/day, 35g/day, 40g/day, 45g/day 또는 50g/day로 적용될 수 있다. 또한, 조갑백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 국소 적용시 1일 도포량은 상기 수치 중 하나 이상 및 상기 수치 중 하나 이하의 범위가 될 수 있다. 예를 들어, 조갑백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 국소 적용시 1일 도포량 범위는 0.001 내지 50g/day, 0.01 내지 50g/day, 0.1 내지 50g/day, 0.001 내지 1g/day, 0.01 내지 0.5g/day, 0.05 내지 0.1g/day, 1 내지 50g/day, 5 내지 45g/day, 10 내지 40g/day, 15 내지 35g/day 또는 20 내지 30g/day의 범위로 마련될 수 있다.
제1실시예에서 조갑백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 용액, 연고, 로션, 크림, 겔, 유화액, 현탁액, 스틱제, 플라스타제, 패취제, 캅셀제, 마이크로캅셀제, 리포좀제 및 스프레이제로 구성된 군으로부터 선택되는 제형으로 만들어질 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "스틱제"란, 고체의 막대 형상으로 만들어진 제제를 의미하며, 이와 동일한 의미를 갖는 용어로는 "봉상제"가 있다.
본 명세서에서, 용어 "플라스타제"란, 포(布) 또는 플라스틱제 필름 등에 주성분과 기제 또는 첨가제로 된 혼합물을 전연(展延) 또는 봉입(封入)한 다음에 피부 표면의 환부에 또는 피부를 통하여 국소환부에 주성분이 도달할 수 있도록 점착시켜 쓰며, 국소에 작용하는 외용제를 의미한다.
본 명세서에서, 용어 "패취제"란, 경구나 주사투여가 아닌, 피부에 부착하여 지속적으로 약효를 나타내도록 한 제제를 의미한다.
본 명세서에서, 용어 "캅셀제"란, 의약품을 액상, 현탁상, 반고형상, 분말상, 과립상, 또는 성형물 등의 형태로 캡슐에 충전하거나 캡슐 기제로 피포 성형하여 만든 제제를 의미하며, 이와 동일한 의미를 갖는 용어로는 "캡슐제"가 있다. 본 명세서에서 캅셀제는 경질 캅셀제 및 연질 캅셀제 중 적어도 어느 하나를 포함한다.
본 명세서에서, 용어 "마이크로캅셀제"란, 젤라틴, 폴리비닐알코올, 에틸셀룰로오스 등과 같은 고분자 물질의 박막 내부에 의약품을 봉입한 소립자의 집합체를 의미한다.
본 명세서에서, 용어 "리포좀제"란, 리포좀의 수상 또는 지질막에 유효성분을 봉입하여 제조한 제제를 의미한다.
또한, 제1실시예에서 조갑백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 국소 투여되는 피부 외용제로 적용될 수 있다.
제1실시예에서 조갑백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 색상은 무색(colorless) 또는 담황색(pale yellow)이고, 65℃에서 적어도 5주 동안 보관한 후에도 동일한 색을 유지할 수 있다. 즉, 제1실시예에 따른 약학적 조성물은 최초로 제형화가 이루어졌을 때의 조성물의 색상이 65℃에서 적어도 5주 동안 보관한 후에도 동일하게 유지될 수 있다.
<제2실시예>
제2실시예에 따른 피부백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 에피나코나졸 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 옥테니딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염;을 유효성분으로 포함할 수 있다.
제2실시예에서 피부백선은 트리코피톤 르브름, 트리코피톤 멘타그로피테스, 아스퍼질러스 나이저, 칸디다 알비칸스, 선모상 표피 균 및 견소포자균으로 이루어진 군 중에서 선택된 적어도 어느 하나로부터 유도되는 질환일 수 있다. 피부백선은 피부에 무좀이 발생한 것을 의미한다.
제2실시예에서 에피나코나졸은 제1실시예와 동일하게 적용될 수 있다. 제2실시예에서 에피나코나졸의 약제학적으로 허용 가능한 염은 제1실시예와 동일하게 적용될 수 있다.
제2실시예에서 에피나코나졸 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 함량은 조성물 총 중량에 대하여 0.01∼20중량%로 적용될 수 있다. 구체적인 예로서, 에피나코나졸 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 함량은 0.01중량%, 0.05 중량%, 0.1 중량%, 0.5 중량%, 1 중량%, 2 중량%, 3 중량%, 4 중량%, 5 중량%, 6 중량%, 7 중량%, 8 중량%, 9 중량%, 10 중량%, 11 중량%, 12 중량%, 13 중량%, 14 중량%, 15 중량%, 16 중량%, 17 중량%, 18 중량%, 19 중량% 또는 20 중량%로 마련될 수 있다. 또한, 에피나코나졸 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 함량은 상기 수치 중 하나 이상 및 상기 수치 중 하나 이하의 범위가 될 수 있다.
예를 들어, 에피나코나졸 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 함량 범위는 0.01 중량% 내지 20 중량%, 0.05 중량% 내지 19 중량%, 0.1 중량% 내지 18 중량%, 0.5 중량% 내지 17 중량%, 1 중량% 내지 16 중량%, 2 중량% 내지 15 중량%, 3 중량% 내지 14 중량%, 4 중량% 내지 13 중량%, 5 중량% 내지 26 중량%, 8 중량% 내지 20 중량%, 10 중량% 내지 16 중량%, 1 중량% 내지 10 중량%, 5 중량% 내지 15 중량% 또는 10 중량% 내지 20 중량%의 범위로 마련될 수 있다.
제2실시예에서 에피나코나졸 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 함량은 피부백선의 예방 또는 치료에 유효한 양으로 적용될 수 있다. 피부백선의 예방 또는 치료에 유효한 양의 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로, 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 전술한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
제2실시예에서 옥테니딘은 제1실시예와 동일하게 적용될 수 있다. 제2실시예에서 옥테니딘의 약제학적으로 허용 가능한 염은 제1실시예와 동일하게 적용될 수 있다.
일 구체예로서, 옥테니딘의 약제학적으로 허용 가능한 염은 옥테니딘 이염산염으로 적용될 수 있다. 옥테니딘 이염산염은 제1실시예와 동일하므로 옥테니딘 이염산염에 대한 중복되는 설명은 생략하기로 한다.
제2실시예에 따른 피부백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 복합적인 항균 작용에 의해 진균과 박테리아를 강력히 살균할 수 있으므로 그의 효과는 각기의 단일제제에 비하여 매우 우수한 항생효과를 나타낸다.
제2실시예에서 옥테니딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 함량은 조성물 총 중량에 대하여 0.01~10 중량%로 적용될 수 있다. 구체적인 예로서, 옥테니딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 함량은 0.01 중량%, 0.05 중량%, 0.1 중량%, 0.5 중량%, 1 중량%, 2 중량%, 3 중량%, 4 중량%, 5 중량%, 6 중량%, 7 중량%, 8 중량%, 9 중량% 또는 10 중량%로 마련될 수 있다. 또한, 옥테니딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 함량은 상기 수치 중 하나 이상 및 상기 수치 중 하나 이하의 범위가 될 수 있다.
예를 들어, 옥테니딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 함량 범위는 0.01 중량% 내지 10 중량%, 0.05 중량% 내지 9 중량%, 0.1 중량% 내지 8 중량%, 0.5 중량% 내지 7 중량%, 1 중량% 내지 6 중량%, 2 중량% 내지 5 중량% 또는 3 중량% 내지 4 중량%의 범위로 마련될 수 있다. 제2실시예에서 옥테니딘 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 함량은 전술한 예에만 한정되는 것은 아니며, 피부백선의 예방 또는 치료에 유효한 양으로 적용될 수 있다.
제2실시예에서 피부백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 첨가제를 더 포함할 수 있다. 제2실시예에 따른 첨가제는 용제, 항산화제, 킬레이트제, 침투제, pH 조절제, 비히클 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나로 적용될 수 있다. 제2실시예에 따른 첨가제는 제1실시예와 동일하므로 첨가제에 대한 중복되는 설명은 생략하기로 한다.
제2실시예에 따른 약학적 조성물은 사용감 개선과 제제의 안정성을 위하여 계면활성제, 방향제, 염료, 점도 조절제 등을 추가로 포함할 수 있다. 전술한 계면활성제, 방향제, 염료, 점도 조절제는 제1실시예와 동일하게 적용될 수 있다.
일 구현 예에서, 피부백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 에피나코나졸 0.01∼20 중량%, 옥테니딘 이염산염 0.01∼10 중량%, 용제(일 예로, 에탄올) 1∼70 중량%, 항산화제 0.001∼3 중량%, 킬레이트제 0.001∼3 중량%, 제1침투제(일 예로, 1,2-헥산디올) 1∼20 중량%, 제2침투제(일 예로, 메틸프로판디올) 1∼20 중량%, pH 조절제(일 예로, 호박산) 0.01∼3 중량% 및 비히클 1∼95 중량%를 포함하는 용액 형태로 구현될 수 있다.
다른 구현 예에서, 피부백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 에피나코나졸 0.01∼20 중량%, 옥테니딘 이염산염 0.01∼10 중량%, 용제(일 예로, 에탄올) 1∼70 중량%, 항산화제 0.001∼3 중량%, 킬레이트제 0.001∼3 중량%, 제1침투제(일 예로, 1,2-헥산디올) 1∼20 중량%, 제2침투제(일 예로, 메틸프로판디올) 1∼20 중량%, pH 조절제(일 예로, 주석산) 0.01∼3 중량% 및 비히클 1∼95 중량%를 포함하는 용액 형태로 구현될 수 있다.
또 다른 구현 예에서, 피부백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 에피나코나졸 0.01∼20 중량%, 옥테니딘 이염산염 0.01∼10 중량%, 용제(일 예로, 에탄올) 1∼70 중량%, 항산화제 0.001∼3 중량%, 킬레이트제 0.001∼3 중량%, 제1침투제(일 예로, 디프로필렌 글리콜) 1∼20 중량%, 제2침투제(일 예로, 메틸프로판디올) 1∼20 중량%, pH 조절제(일 예로, 호박산) 0.01∼3 중량% 및 비히클 1∼95 중량%를 포함하는 용액 형태로 구현될 수 있다.
또 다른 구현 예에서 피부백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 에피나코나졸 0.01∼20 중량%, 옥테니딘 이염산염 0.01∼10 중량%, 용제(일 예로, 에탄올) 1∼70 중량%, 항산화제 0.001∼3 중량%, 킬레이트제 0.001∼3 중량%, 제1침투제(일 예로, 디프로필렌 글리콜) 1∼20 중량%, 제2침투제(일 예로, 메틸프로판디올) 1∼20 중량%, pH 조절제(일 예로, 주석산) 0.01∼3 중량% 및 비히클 1∼95 중량%를 포함하는 용액 형태로 구현될 수 있다.
제2실시예에서 피부백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 pH는 3~8로 적용될 수 있다. 구체적인 예로서, 피부백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 pH는 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5 또는 8로 마련될 수 있다. 또한, 피부백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 pH는 상기 수치 중 하나 이상 및 상기 수치 중 하나 이하의 범위가 될 수 있다. 예를 들어, 피부백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 pH 범위는 3 내지 8, 4 내지 8, 5 내지 7, 5 내지 6 또는 5 내지 8의 범위로 마련될 수 있다.
제2실시예에서 피부백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 표면장력은 1~75dyn/cm로 적용될 수 있다. 구체적인 예로서, 피부백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 표면장력은 25℃에서 1dyn/cm, 5dyn/cm, 10dyn/cm, 15dyn/cm, 20dyn/cm, 25dyn/cm, 30dyn/cm, 35dyn/cm, 40dyn/cm, 41dyn/cm, 42dyn/cm, 43dyn/cm, 44dyn/cm, 45dyn/cm, 46dyn/cm, 47dyn/cm, 48dyn/cm, 49dyn/cm, 50dyn/cm, 51dyn/cm, 52dyn/cm, 53dyn/cm, 54dyn/cm, 55dyn/cm, 56dyn/cm, 57dyn/cm, 58dyn/cm, 59dyn/cm, 60dyn/cm, 61dyn/cm, 62dyn/cm, 63dyn/cm, 64dyn/cm, 65dyn/cm, 66dyn/cm, 67dyn/cm, 68dyn/cm, 69dyn/cm, 70dyn/cm, 71dyn/cm, 72dyn/cm, 73dyn/cm, 74dyn/cm 또는 75dyn/cm로 적용될 수 있다.
또한, 피부백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 표면장력은 상기 수치 중 하나 이상 및 상기 수치 중 하나 이하의 범위가 될 수 있다. 예를 들어, 피부백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 표면장력 범위는 1dyn/cm 내지 75dyn/cm, 5dyn/cm 내지 55dyn/cm, 10dyn/cm 내지 60dyn/cm, 15dyn/cm 내지 60dyn/cm, 20dyn/cm 내지 60dyn/cm, 10dyn/cm 내지 30dyn/cm, 15dyn/cm 내지 30dyn/cm, 25dyn/cm 내지 55dyn/cm, 30dyn/cm 내지 50dyn/cm, 41dyn/cm 내지 50dyn/cm, 42dyn/cm 내지 50dyn/cm, 43dyn/cm 내지 50dyn/cm, 44dyn/cm 내지 50dyn/cm, 45dyn/cm 내지 50dyn/cm, 41dyn/cm 내지 45dyn/cm, 41dyn/cm 내지 44dyn/cm, 41dyn/cm 내지 43dyn/cm 또는 50dyn/cm 내지 75dyn/cm의 범위로 마련될 수 있다.
제2실시예에서 피부백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 수분함량은 칼 피셔법에 의해 측정되며, 측정된 수분함량이 0.1~85%로 적용될 수 있다. 구체적인 예로서, 피부백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 수분함량은 0.1%, 0.5%, 1 %, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80% 또는 85%로 적용될 수 있다. 또한, 피부백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 수분함량은 상기 수치 중 하나 이상 및 상기 수치 중 하나 이하의 범위가 될 수 있다. 예를 들어, 피부백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 수분함량 범위는 0.1 내지 85%, 0.5 내지 75%, 1 내지 70%, 2 내지 5%, 3 내지 5%, 5 내지 85%, 7 내지 60%, 8 내지 55%, 9 내지 50%, 10 내지 45%, 10 내지 20%, 10 내지 15%, 10 내지 13%, 15 내지 40% 또는 20 내지 35%의 범위로 마련될 수 있다.
제2실시예에서 피부백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 국소 적용시 1일 도포량은 0.001~50g/day로 적용될 수 있다. 구체적인 예로서, 피부백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 국소 적용시 1일 도포량은 0.001g/day, 0.005g/day, 0.01g/day, 0.02g/day, 0.03g/day, 0.04g/day, 0.05g/day, 0.06g/day, 0.07g/day, 0.08g/day, 0.09g/day, 0.1g/day, 0.5g/day, 1g/day, 5g/day, 10g/day, 15g/day, 20g/day, 25g/day, 30g/day, 35g/day, 40g/day, 45g/day 또는 50g/day로 적용될 수 있다. 또한, 피부백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 국소 적용시 1일 도포량은 상기 수치 중 하나 이상 및 상기 수치 중 하나 이하의 범위가 될 수 있다. 예를 들어, 피부백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 국소 적용시 1일 도포량 범위는 0.001 내지 50g/day, 0.01 내지 50g/day, 0.1 내지 50g/day, 0.001 내지 1g/day, 0.01 내지 0.5g/day, 0.05 내지 0.1g/day, 1 내지 50g/day, 5 내지 45g/day, 10 내지 40g/day, 15 내지 35g/day 또는 20 내지 30g/day의 범위로 마련될 수 있다.
제2실시예에서 피부백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 용액, 연고, 로션, 크림, 겔, 유화액, 현탁액, 스틱제, 플라스타제, 패취제, 캅셀제, 마이크로캅셀제, 리포좀제 및 스프레이제로 구성된 군으로부터 선택되는 제형으로 만들어질 수 있다. 또한, 제2실시예에서 피부백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 국소 투여되는 피부 외용제로 적용될 수 있다.
제2실시예에서 피부백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 색상은 무색 또는 담황색이고, 65℃에서 적어도 5주 동안 보관한 후에도 동일한 색을 유지할 수 있다. 즉, 제2실시예에 따른 약학적 조성물은 최초로 제형화가 이루어졌을 때의 조성물의 색상이 65℃에서 적어도 5주 동안 보관한 후에도 동일하게 유지될 수 있다.
<제3실시예>
제3실시예에 따른 녹색 조갑 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 에피나코나졸 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 옥테니딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염;을 유효성분으로 포함할 수 있다.
제3실시예에서 녹색 조갑 증후군은 녹농균으로부터 유도되는 질환일 수 있다. 녹색 조갑 증후군은 녹농균에 기인하여 발생되는 감염증으로 손발톱이 검은색, 황색, 녹색, 흑녹색 또는 청녹색으로 변색되는 감염질환이다.
제3실시예에서 에피나코나졸은 제1실시예와 동일하게 적용될 수 있다. 제3실시예에서 에피나코나졸의 약제학적으로 허용 가능한 염은 제1실시예와 동일하게 적용될 수 있다.
제3실시예에서 에피나코나졸 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 함량은 조성물 총 중량에 대하여 0.01∼20 중량%로 적용될 수 있다. 구체적인 예로서, 에피나코나졸 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 함량은 0.01중량%, 0.05 중량%, 0.1 중량%, 0.5 중량%, 1 중량%, 2 중량%, 3 중량%, 4 중량%, 5 중량%, 6 중량%, 7 중량%, 8 중량%, 9 중량%, 10 중량%, 11 중량%, 12 중량%, 13 중량%, 14 중량%, 15 중량%, 16 중량%, 17 중량%, 18 중량%, 19 중량% 또는 20 중량%로 마련될 수 있다. 또한, 에피나코나졸 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 함량은 상기 수치 중 하나 이상 및 상기 수치 중 하나 이하의 범위가 될 수 있다.
예를 들어, 에피나코나졸 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 함량 범위는 0.01 중량% 내지 20 중량%, 0.05 중량% 내지 19 중량%, 0.1 중량% 내지 18 중량%, 0.5 중량% 내지 17 중량%, 1 중량% 내지 16 중량%, 2 중량% 내지 15 중량%, 3 중량% 내지 14 중량%, 4 중량% 내지 13 중량%, 5 중량% 내지 26 중량%, 8 중량% 내지 20 중량%, 10 중량% 내지 16 중량%, 1 중량% 내지 10 중량%, 5 중량% 내지 15 중량% 또는 10 중량% 내지 20 중량%의 범위로 마련될 수 있다.
제3실시예에서 에피나코나졸 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 함량은 녹색 조갑 증후군의 예방 또는 치료에 유효한 양으로 적용될 수 있다. 녹색 조갑 증후군의 예방 또는 치료에 유효한 양의 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로, 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 전술한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
제3실시예에서 옥테니딘은 제1실시예와 동일하게 적용될 수 있다. 제3실시예에서 옥테니딘의 약제학적으로 허용 가능한 염은 제1실시예와 동일하게 적용될 수 있다.
일 구체예로서, 옥테니딘의 약제학적으로 허용 가능한 염은 옥테니딘 이염산염으로 적용될 수 있다. 옥테니딘 이염산염은 제1실시예와 동일하므로 옥테니딘 이염산염에 대한 중복되는 설명은 생략하기로 한다.
제3실시예에 따른 녹색 조갑 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 복합적인 항균 작용에 의해 진균과 박테리아를 강력히 살균할 수 있으므로 그의 효과는 각기의 단일제제에 비하여 매우 우수한 항생효과를 나타낸다.
제3실시예에서 옥테니딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 함량은 조성물 총 중량에 대하여 0.01~10 중량%로 적용될 수 있다. 구체적인 예로서, 옥테니딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 함량은 0.01 중량%, 0.05 중량%, 0.1 중량%, 0.5 중량%, 1 중량%, 2 중량%, 3 중량%, 4 중량%, 5 중량%, 6 중량%, 7 중량%, 8 중량%, 9 중량% 또는 10 중량%로 마련될 수 있다. 또한, 옥테니딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 함량은 상기 수치 중 하나 이상 및 상기 수치 중 하나 이하의 범위가 될 수 있다.
예를 들어, 옥테니딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 함량 범위는 0.01 중량% 내지 10 중량%, 0.05 중량% 내지 9 중량%, 0.1 중량% 내지 8 중량%, 0.5 중량% 내지 7 중량%, 1 중량% 내지 6 중량%, 2 중량% 내지 5 중량% 또는 3 중량% 내지 4 중량%의 범위로 마련될 수 있다. 제2실시예에서 옥테니딘 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 함량은 전술한 예에만 한정되는 것은 아니며, 녹색 조갑 증후군의 예방 또는 치료에 유효한 양으로 적용될 수 있다.
제3실시예에서 녹색 조갑 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 첨가제를 더 포함할 수 있다. 제3실시예에 따른 첨가제는 용제, 항산화제, 킬레이트제, 침투제, pH 조절제, 비히클 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나로 적용될 수 있다. 제3실시예에 따른 첨가제는 제1실시예와 동일하므로 첨가제에 대한 중복되는 설명은 생략하기로 한다.
제3실시예에 따른 약학적 조성물은 사용감 개선과 제제의 안정성을 위하여 계면활성제, 방향제, 염료, 점도 조절제 등을 추가로 포함할 수 있다. 전술한 계면활성제, 방향제, 염료, 점도 조절제는 제1실시예와 동일하게 적용될 수 있다.
일 구현 예에서, 녹색 조갑 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 에피나코나졸 0.01∼20 중량%, 옥테니딘 이염산염 0.01∼10 중량%, 용제(일 예로, 에탄올) 1∼70 중량%, 항산화제 0.001∼3 중량%, 킬레이트제 0.001∼3 중량%, 제1침투제(일 예로, 1,2-헥산디올) 1∼20 중량%, 제2침투제(일 예로, 메틸프로판디올) 1∼20 중량%, pH 조절제(일 예로, 호박산) 0.01∼3 중량% 및 비히클 1∼95 중량%를 포함하는 용액 형태로 구현될 수 있다.
다른 구현 예에서, 녹색 조갑 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 에피나코나졸 0.01∼20 중량%, 옥테니딘 이염산염 0.01∼10 중량%, 용제(일 예로, 에탄올) 1∼70 중량%, 항산화제 0.001∼3 중량%, 킬레이트제 0.001∼3 중량%, 제1침투제(일 예로, 1,2-헥산디올) 1∼20 중량%, 제2침투제(일 예로, 메틸프로판디올) 1∼20 중량%, pH 조절제(일 예로, 주석산) 0.01∼3 중량% 및 비히클 1∼95 중량%를 포함하는 용액 형태로 구현될 수 있다.
또 다른 구현 예에서, 녹색 조갑 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 에피나코나졸 0.01∼20 중량%, 옥테니딘 이염산염 0.01∼10 중량%, 용제(일 예로, 에탄올) 1∼70 중량%, 항산화제 0.001∼3 중량%, 킬레이트제 0.001∼3 중량%, 제1침투제(일 예로, 디프로필렌 글리콜) 1∼20 중량%, 제2침투제(일 예로, 메틸프로판디올) 1∼20 중량%, pH 조절제(일 예로, 호박산) 0.01∼3 중량% 및 비히클 1∼95 중량%를 포함하는 용액 형태로 구현될 수 있다.
또 다른 구현 예에서 녹색 조갑 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 에피나코나졸 0.01∼20 중량%, 옥테니딘 이염산염 0.01∼10 중량%, 용제(일 예로, 에탄올) 1∼70 중량%, 항산화제 0.001∼3 중량%, 킬레이트제 0.001∼3 중량%, 제1침투제(일 예로, 디프로필렌 글리콜) 1∼20 중량%, 제2침투제(일 예로, 메틸프로판디올) 1∼20 중량%, pH 조절제(일 예로, 주석산) 0.01∼3 중량% 및 비히클 1∼95 중량%를 포함하는 용액 형태로 구현될 수 있다.
제3실시예에서 녹색 조갑 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 pH는 3~8로 적용될 수 있다. 구체적인 예로서, 녹색 조갑 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 pH는 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5 또는 8로 마련될 수 있다. 또한, 녹색 조갑 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 pH는 상기 수치 중 하나 이상 및 상기 수치 중 하나 이하의 범위가 될 수 있다. 예를 들어, 녹색 조갑 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 pH 범위는 3 내지 8, 4 내지 8, 5 내지 7, 5 내지 6 또는 5 내지 8의 범위로 마련될 수 있다.
제3실시예에서 녹색 조갑 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 표면장력은 1~75dyn/cm로 적용될 수 있다. 구체적인 예로서, 조갑백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 표면장력은 25℃에서 1dyn/cm, 5dyn/cm, 10dyn/cm, 15dyn/cm, 20dyn/cm, 25dyn/cm, 30dyn/cm, 35dyn/cm, 40dyn/cm, 41dyn/cm, 42dyn/cm, 43dyn/cm, 44dyn/cm, 45dyn/cm, 46dyn/cm, 47dyn/cm, 48dyn/cm, 49dyn/cm, 50dyn/cm, 51dyn/cm, 52dyn/cm, 53dyn/cm, 54dyn/cm, 55dyn/cm, 56dyn/cm, 57dyn/cm, 58dyn/cm, 59dyn/cm, 60dyn/cm, 61dyn/cm, 62dyn/cm, 63dyn/cm, 64dyn/cm, 65dyn/cm, 66dyn/cm, 67dyn/cm, 68dyn/cm, 69dyn/cm, 70dyn/cm, 71dyn/cm, 72dyn/cm, 73dyn/cm, 74dyn/cm 또는 75dyn/cm로 적용될 수 있다.
또한, 녹색 조갑 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 표면장력은 상기 수치 중 하나 이상 및 상기 수치 중 하나 이하의 범위가 될 수 있다. 예를 들어, 녹색 조갑 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 표면장력 범위는 1dyn/cm 내지 75dyn/cm, 5dyn/cm 내지 60dyn/cm, 10dyn/cm 내지 50dyn/cm, 15dyn/cm 내지 65dyn/cm, 20dyn/cm 내지 60dyn/cm, 10dyn/cm 내지 40dyn/cm, 15dyn/cm 내지 30dyn/cm, 25dyn/cm 내지 55dyn/cm, 30dyn/cm 내지 50dyn/cm, 41dyn/cm 내지 50dyn/cm, 42dyn/cm 내지 50dyn/cm, 43dyn/cm 내지 50dyn/cm, 44dyn/cm 내지 50dyn/cm, 45dyn/cm 내지 50dyn/cm, 41dyn/cm 내지 45dyn/cm, 41dyn/cm 내지 44dyn/cm, 41dyn/cm 내지 43dyn/cm 또는 50dyn/cm 내지 75dyn/cm의 범위로 마련될 수 있다.
제3실시예에서 녹색 조갑 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 수분함량은 칼 피셔법에 의해 측정되며, 측정된 수분함량이 0.1~85%로 적용될 수 있다. 구체적인 예로서, 녹색 조갑 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 수분함량은 0.1%, 0.5%, 1 %, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80% 또는 85%로 적용될 수 있다. 또한, 녹색 조갑 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 수분함량은 상기 수치 중 하나 이상 및 상기 수치 중 하나 이하의 범위가 될 수 있다. 예를 들어, 녹색 조갑 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 수분함량 범위는 0.1 내지 85%, 0.5 내지 75%, 1 내지 70%, 2 내지 5%, 3 내지 5%, 5 내지 85%, 7 내지 60%, 8 내지 55%, 9 내지 50%, 10 내지 45%, 10 내지 20%, 10 내지 15%, 10 내지 13%, 15 내지 40% 또는 20 내지 35%의 범위로 마련될 수 있다.
제3실시예에서 녹색 조갑 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 국소 적용시 1일 도포량은 0.001~50g/day로 적용될 수 있다. 구체적인 예로서, 녹색 조갑 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 국소 적용시 1일 도포량은 0.001g/day, 0.005g/day, 0.01g/day, 0.02g/day, 0.03g/day, 0.04g/day, 0.05g/day, 0.06g/day, 0.07g/day, 0.08g/day, 0.09g/day, 0.1g/day, 0.5g/day, 1g/day, 5g/day, 10g/day, 15g/day, 20g/day, 25g/day, 30g/day, 35g/day, 40g/day, 45g/day 또는 50g/day로 적용될 수 있다. 또한, 녹색 조갑 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 국소 적용시 1일 도포량은 상기 수치 중 하나 이상 및 상기 수치 중 하나 이하의 범위가 될 수 있다. 예를 들어, 녹색 조갑 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 국소 적용시 1일 도포량 범위는 0.001 내지 50g/day, 0.01 내지 50g/day, 0.1 내지 50g/day, 0.001 내지 1g/day, 0.01 내지 0.5g/day, 0.05 내지 0.1g/day, 1 내지 50g/day, 5 내지 45g/day, 10 내지 40g/day, 15 내지 35g/day 또는 20 내지 30g/day의 범위로 마련될 수 있다.
제3실시예에서 녹색 조갑 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 용액, 연고, 로션, 크림, 겔, 유화액, 현탁액, 스틱제, 플라스타제, 패취제, 캅셀제, 마이크로캅셀제, 리포좀제 및 스프레이제로 구성된 군으로부터 선택되는 제형으로 만들어질 수 있다. 또한, 제3실시예에서 녹색 조갑 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 국소 투여되는 피부 외용제로 적용될 수 있다.
제3실시예에서 녹색 조갑 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 색상은 무색 또는 담황색이고, 65℃에서 적어도 5주 동안 보관한 후에도 동일한 색을 유지할 수 있다. 즉, 제3실시예에 따른 약학적 조성물은 최초로 제형화가 이루어졌을 때의 조성물의 색상이 65℃에서 적어도 5주 동안 보관한 후에도 동일하게 유지될 수 있다.
본 발명의 다양한 실시예에 따른 약학적 조성물은 전술한 성분들을 사용하여 통상의 방법에 따라 혼합하여 제조가 가능하며, 가온 및 냉각 공정을 거치지 않으므로 공정 제어의 편의성과 경제성이 향상될 수 있다. 필요한 경우, 에피나코나졸 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염;과 옥테니딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염;을 투입비율에 따라 투입하고, 에탄올을 용매로 한 스톡 용액을 우선 조제 한 후, 다른 성분을 추가적으로 혼합하여 용액을 제조할 수도 있다.
이하에서는 구체적인 제조예를 통해 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 하기 제조예들은 본 발명의 이해를 돕기 위한 하나의 예시에 불과하므로 본 발명의 권리범위가 이에 제한되거나 한정되는 것은 아니다.
제조예 1∼32 및 대조예 : 용액의 제조
하기 표 1, 2, 3, 4의 성분 및 조성에 따라 에피나코나졸과 옥테니딘 이염산염을 함유하는 용액을 제조하였다. 표 1, 2, 3, 4에 표기된 각 성분의 함량은 용액 전체에 대한 중량%를 나타낸다. 먼저, 에피나코나졸과 옥테니딘 이염산염을 에탄올에 용해하여 스톡 용액(대조예는 에피나코나졸만을 에탄올에 용해한 것이고, 제조예 32는 옥테니딘 이염산염만을 에탄올에 용해한 것임)을 제조하였다. 에피나코나졸과 옥테니딘 이염산염이 함유된 에탄올 용액을 상온에서 용기에 투입한 후, 1,2-헥산디올, 메틸프로판디올, 디프로필렌글리콜, 글리세린, 부틸하이드록시 톨루엔, 디소듐 에틸렌디아민테트라아세트산, 호박산, 주석산, 정제수를 차례로 가하고, 총 중량%(100wt%) 조정을 위하여 에탄올을 추가로 보정 후, 0.45μm 필터로 여과하여 투명한 용액을 제조하였다. 제조된 용액의 pH는 5∼7이었다. 
사의 표면장력계(Easy Dyne K20)를 이용하여 실온(21~25℃)에서 각 용액 30그램의 표면장력을 측정한 결과, 제조된 용액의 표면장력은 41~43dyn/cm이었다.
| 구성 성분 | 제조예 (중량%) | ||||||||
| 대조 예 | 제조예1 | 제조예2 | 제조예3 | 제조예4 | 제조예5 | 제조예6 | 제조예7 | 제조예32 | |
| 에피나코나졸 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | - |
| 옥테니딘 이염산염 | - | 0.10 | 0.10 | 0.10 | 0.10 | 0.10 | 0.10 | 0.10 | 0.10 |
| 1,2-헥산디올 | 3.00 | 3.00 | 3.00 | 1.50 | 1.00 | - | 2.00 | 1.00 | 3.00 |
| 메틸프로판디올 | 1.00 | 1.00 | - | 1.50 | - | 1.00 | 2.00 | 3.00 | 1.00 |
| 글리세린 | 40.00 | 40.00 | 40.00 | 40.00 | 40.00 | 40.00 | 40.00 | 40.00 | 40.00 |
| 부틸하이드록시 톨루엔 |
0.10 | 0.10 | 0.10 | 0.10 | 0.10 | 0.10 | 0.10 | 0.10 | 0.10 |
| 디소듐 에틸렌디아민테트라아세트산 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 |
| 호박산 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 |
| 주석산 | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 에탄올 | 30.80 | 30.70 | 31.70 | 31.70 | 33.70 | 33.70 | 30.70 | 30.70 | 40.70 |
| 정제수 | 15.00 | 15.00 | 15.00 | 15.00 | 15.00 | 15.00 | 15.00 | 15.00 | 15.00 |
| 합계 (%) | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 |
| 구성 성분 | 제조예 (중량%) | |||||||
| 제조예8 | 제조예9 | 제조예10 | 제조예11 | 제조예12 | 제조예13 | 제조예14 | 제조예15 | |
| 에피나코나졸 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 |
| 옥테니딘 이염산염 | 0.10 | 0.10 | 0.10 | 0.10 | 0.10 | 0.10 | 0.10 | 0.10 |
| 1,2-헥산디올 | 3.00 | 3.00 | - | 1.50 | 1.50 | - | 2.00 | 1.00 |
| 메틸프로판디올 | 1.00 | - | 3.00 | 1.50 | 0.50 | 2.00 | 2.00 | 3.00 |
| 글리세린 | 40.00 | 40.00 | 40.00 | 40.00 | 40.00 | 40.00 | 40.00 | 40.00 |
| 부틸하이드록시 톨루엔 |
0.10 | 0.10 | 0.10 | 0.10 | 0.10 | 0.10 | 0.10 | 0.10 |
| 디소듐 에틸렌디아민테트라아세트산 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 |
| 호박산 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 주석산 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 |
| 에탄올 | 30.70 | 31.70 | 31.70 | 31.70 | 32.70 | 32.70 | 30.70 | 30.70 |
| 정제수 | 15.00 | 15.00 | 15.00 | 15.00 | 15.00 | 15.00 | 15.00 | 15.00 |
| 합계 (%) | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 |
| 구성 성분 | 제조예 (중량%) | |||||||
| 제조예16 | 제조예17 | 제조예18 | 제조예19 | 제조예20 | 제조예21 | 제조예22 | 제조예23 | |
| 에피나코나졸 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 |
| 옥테니딘 이염산염 | 0.10 | 0.10 | 0.10 | 0.10 | 0.10 | 0.10 | 0.10 | 0.10 |
| 디프로필렌글리콜 | 3.00 | 3.00 | - | 1.50 | 1.50 | - | 2.00 | 1.00 |
| 메틸프로판디올 | 1.00 | - | 3.00 | 1.50 | 0.50 | 2.00 | 2.00 | 3.00 |
| 글리세린 | 40.00 | 40.00 | 40.00 | 40.00 | 40.00 | 40.00 | 40.00 | 40.00 |
| 부틸하이드록시 톨루엔 |
0.10 | 0.10 | 0.10 | 0.10 | 0.10 | 0.10 | 0.10 | 0.10 |
| 디소듐 에틸렌디아민테트라아세트산 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 |
| 호박산 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 |
| 주석산 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 에탄올 | 30.70 | 31.70 | 31.70 | 31.70 | 32.70 | 32.70 | 30.70 | 30.70 |
| 정제수 | 15.00 | 15.00 | 15.00 | 15.00 | 15.00 | 15.00 | 15.00 | 15.00 |
| 합계 (%) | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 |
| 구성 성분 | 제조예 (중량%) | |||||||
| 제조예24 | 제조예25 | 제조예26 | 제조예27 | 제조예28 | 제조예29 | 제조예30 | 제조예31 | |
| 에피나코나졸 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 |
| 옥테니딘 이염산염 | 0.10 | 0.10 | 0.10 | 0.10 | 0.10 | 0.10 | 0.10 | 0.10 |
| 디프로필렌글리콜 | 3.00 | 3.00 | - | 1.50 | 1.50 | - | 2.00 | 1.00 |
| 메틸프로판디올 | 1.00 | - | 3.00 | 1.50 | 0.50 | 2.00 | 2.00 | 3.00 |
| 글리세린 | 40.00 | 40.00 | 40.00 | 40.00 | 40.00 | 40.00 | 40.00 | 40.00 |
| 부틸하이드록시 톨루엔 |
0.10 | 0.10 | 0.10 | 0.10 | 0.10 | 0.10 | 0.10 | 0.10 |
| 디소듐 에틸렌디아민테트라아세트산 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 |
| 호박산 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 주석산 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 |
| 에탄올 | 30.70 | 31.70 | 31.70 | 31.70 | 32.70 | 32.70 | 30.70 | 30.70 |
| 정제수 | 15.00 | 15.00 | 15.00 | 15.00 | 15.00 | 15.00 | 15.00 | 15.00 |
| 합계 (%) | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 |
시험예
1, 항균력 평가를 위한 감수성 시험
통상적으로, 항 진균제 및 항 박테리아제의 감수성 시험을 통해 임상적 치료결과를 예견할 수 있다. 항균력 평가를 위한 감수성 시험대상 시험균주는 표재성 진균 감염과 그린 네일 증후군을 유발하는 원인균으로서, 트리코피톤 르브름, 트리코피톤 멘타그로피테스, 아스퍼질러스 나이저, 칸디다 알비칸스, 녹농균, 황색 포도상 구균이다. 전술한 6종의 미생물에 대한 항균력 평가를 위하여 시험관 희석법(Tube dilution technique)으로 본 실험을 실시하였다. 항균력 평가는 각 미생물에 대한 최소성장 억제 농도(MIC90; Minium Inhabiton Concentration)로서 대조예와 제조예 1∼32를 비교한 결과는 하기 표 5,6,7,8과 같다. 최소성장 억제 농도시험은 씨엘 에스 아이(CLSI; Clinical and Laboratory Standards Institute) 규격상의 분류에 따라, 진균류로서 트리코피톤 르브름, 트리코피톤 멘타그로피테스, 아스퍼질러스 나이저는 씨엘 에스 아이 M38-A2:2008 시험법으로, 효모균으로서 칸디다 알비칸스는 씨엘 에스 아이 M27-A3:2008 시험법으로, 그람 음성균인 녹농균과 그람 양성균인 황색 포도상 구균은 씨엘 에스 아이 M07-A10:2015 시험법으로 다음과 같이 시험을 수행하였다.
1)시험균의 전배양
①트리코피톤 르브름, 트리코피톤 멘타그로피테스, 아스퍼질러스 나이저: 오 에이(OA;Oatmeal 6%, Agar 1.25%, pH 6.0) 배지에 도말하여 30±2℃에서 4∼5일간 배양하였다.
②칸디다 알비칸스: 에스 디 에이(SDA;Sabouraud Dextrose Agar) 배지에 접종하여 35±2℃에서 20∼24시간 배양하였다.
③녹농균, 황색 포도상 구균: 티 에스 에이(TSA;Ttyptic Soy Agar) 배지에 접종하여 35±2℃에서 16∼24시간 배양하였다.
2)시험 균 액 및 포자 현탁액의 조제
①트리코피톤 르브름, 트리코피톤 멘타그로피테스, 아스퍼질러스 나이저: 알 피엠 아이 1640배지(RPMI1640; Gibco사)에 0.165 mol/L의 3-엔-모르폴리노프로판 설포닉산(MOPS; 3-N-morpholinolinopropane sulfonic acid)으로 완충화시킨 후 (2∼3)×103 CFU/ml의 포자 현탁액을 만들어 시험 균 액으로 사용하였다.
②칸디다 알비칸스: 알 피 엠 아이 1640 배지(RPMI1640; Gibco사)에 0.165 mol/L의 3-엔-모르폴리노프로판 설포닉산(MOPS; 3-N-morpholinolinopropane sulfonic acid)으로 완충화시킨 후 5.0×102∼2.5×103 CFU/ml의 포자현탁액을 만들어 시험 균 액으로 사용하였다.
③녹농균, 황색 포도상 구균: 1×106 CFU/ml가 되도록 씨 에이 엠 에이치 비(CAMHB; Cation-Adjusted Muller-Hinton Broth)배지에 희석하여 시험 균 액으로 사용하였다.
3)시험 균 액의 접종
①트리코피톤 르브름, 트리코피톤 멘타그로피테스, 아스퍼질러스 나이저: 농도별 시험용액이 분주된 웰(Well)에 시험 균 액 1ml씩 접종하였다. 알 피엠 아이 1640(MOPS 0.165 mol/L로 완충)배지에 용액(대조예, 제조예 1~32) 0.2ml 넣은 웰을 음성대조군으로, 알 피 엠 아이 1640(MOPS 0.165 mol/L로 완충) 배지에 용액(대조예, 제조예 1~32) 0.1ml와 시험 균 액 0.1ml를 넣은 웰을 양성대조군으로 사용하였다. 시험 균 액의 처리가 완료된 튜브는 35±2℃에서 46∼50시간 배양하였다.
②칸디다 알비칸스: 농도별 시험용액이 분주된 웰(Well)에 시험 균 액 0.9ml씩 접종하였다. 알 피 엠 아이1640(MOPS 0.165 mol/L로 완충) 배지에 용액(대조예, 제조예 1~32) 1.0ml를 넣은 웰을 음성대조군으로, 알 피 엠 아이1640(MOPS 0.165 mol/L로 완충화) 배지에 용액(대조예, 제조예 1~32) 0.1ml와 시험 균 액 0.9ml를 넣은 웰을 양성대조군으로 사용하였다. 시험 균 액의 처리가 완료된 튜브는 35±2℃에서 24∼48시간 배양하였다.
③녹농균, 황색 포도상 구균: 농도별 시험용액이 분주된 튜브에 시험균 액을 1ml씩 접종하였다. 씨 에이엠 에이치 비(CAMHB;Cation-AdjustedMuller-Hinton Broth) 배지에 용액(대조예, 제조예 1~32) 2ml를 넣은 튜브를 음성대조군으로, 씨 에이엠 에이치 비(CAMHB;Cation-AdjustedMuller-Hinton Broth) 배지에 용액(대조예, 제조예 1~32) 1ml와 시험 균 액 1ml를 넣은 튜브를 양성대조군으로 사용하였다. 시험 균 액의 처리가 완료된 튜브는 35±2℃에서 16∼24시간 배양하였다.
4)결과 판정
배양 후 각 튜브에서 균의 생장 여부를 육안으로 관찰하였을 때 균이 자라지 않은 최소농도를 최저성장 억제 농도(MIC90; Minium Inhabition Concentration)로 하였다. 배양 후 음성대조군에서는 증식이 없어야 하며, 양성대조군에서는 균의 증식이 관찰되어야 한다. 상기의 항균력 시험 방법으로 얻어진 결과를 표 5, 6, 7, 8에 기재하였다.
| 균주 | 최소성장 억제 농도 (MIC90, 부피%) | ||||||||
| 대조 예 | 제조예1 | 제조예2 | 제조예3 | 제조예4 | 제조예5 | 제조예6 | 제조예7 | 제조예32 | |
| 트리코피톤 르브름 (T.rebrum) ATCC 28188 |
0.0031 | 0.0008 | 0.0009 | 0.0007 | 0.0006 | 0.0008 | 0.0005 | 0.0009 | 0.1682 |
| 트리코피톤 멘타그로피테스 (T.mentagrophytes) ATCC 18748 |
0.00019 | 0.00005 | 0.00007 | 0.00004 | 0.00006 | 0.00004 | 0.00004 | 0.00005 | 0.0978 |
| 아스퍼질러스 나이저 (A.niger) ATCC 9642 |
0.0127 | 0.0024 | 0.0022 | 0.0025 | 0.0018 | 0.0027 | 0.0021 | 0.0022 | 0.0085 |
| 칸디다 알비칸스 (C.albicans) ATCC 10231 |
1.2534 | 0.1562 | 0.1698 | 0.1621 | 0.1576 | 0.1684 | 0.1697 | 0.1621 | 0.2128 |
| 녹농균 (P.aeruginosa) ATCC 9027 |
6.2531 | 0.7812 | 0.7523 | 0.8014 | 0.7627 | 0.7794 | 0.7765 | 0.8013 | 1.226 |
| 황색포도상구균 (S.aureus) ATCC 6538 |
1.4316 | 0.1993 | 0.1872 | 0.1752 | 0.1883 | 0.2120 | 0.1638 | 0.2071 | 0.4927 |
| 균주 | 최소성장 억제 농도 (MIC90, 부피%) | |||||||
| 제조예8 | 제조예9 | 제조예10 | 제조예11 | 제조예12 | 제조예13 | 제조예14 | 제조예15 | |
| 트리코피톤 르브름 (T.rebrum) ATCC 28188 |
0.0010 | 0.0008 | 0.0007 | 0.0007 | 0.0010 | 0.0009 | 0.0008 | 0.0006 |
| 트리코피톤 멘타그로피테스 (T.mentagrophytes) ATCC 18748 |
0.00006 | 0.00006 | 0.00008 | 0.00006 | 0.00005 | 0.00007 | 0.00004 | 0.00006 |
| 아스퍼질러스 나이저 (A.niger) ATCC 9642 |
0.0022 | 0.0032 | 0.0028 | 0.0026 | 0.0024 | 0.0031 | 0.0021 | 0.0025 |
| 칸디다 알비칸스 (C.albicans) ATCC 10231ATCC |
0.1662 | 0.1852 | 0.2647 | 0.1658 | 0.1668 | 0.1657 | 0.1682 | 0.1783 |
| 녹농균 (P.aeruginosa) ATCC 9027 |
0.8865 | 0.7756 | 0.7923 | 0.8048 | 0.6954 | 0.7975 | 0.7543 | 0.7642 |
| 황색포도상구균 (S.aureus) ATCC 6538 |
0.2567 | 0.1885 | 0.2136 | 0.2247 | 0.1775 | 0.1966 | 0.2058 | 0.1823 |
| 균주 | 최소성장 억제 농도 (MIC90, 부피%) | |||||||
| 제조예16 | 제조예17 | 제조예18 | 제조예19 | 제조예20 | 제조예21 | 제조예22 | 제조예23 | |
| 트리코피톤 르브름 (T.rebrum) ATCC 28188 |
0.0009 | 0.0007 | 0.0008 | 0.0010 | 0.0010 | 0.0008 | 0.0006 | 0.0007 |
| 트리코피톤 멘타그로피테스 (T.mentagrophytes) ATCC 18748 |
0.00007 | 0.00006 | 0.00006 | 0.00008 | 0.00007 | 0.00005 | 0.00006 | 0.00004 |
| 아스퍼질러스 나이저 (A.niger) ATCC 9642 |
0.0027 | 0.0029 | 0.0021 | 0.0031 | 0.0028 | 0.0024 | 0.0031 | 0.0019 |
| 칸디다 알비칸스 (C.albicans) ATCC 10231ATCC |
0.1725 | 0.1814 | 0.2527 | 0.1638 | 0.1667 | 0.2321 | 0.1856 | 0.1932 |
| 녹농균 (P.aeruginosa) ATCC 9027 |
0.7865 | 0.7754 | 0.7893 | 0.7965 | 0.5954 | 0.7245 | 0.7346 | 0.8112 |
| 황색포도상구균 (S.aureus) ATCC 6538 |
0.2367 | 0.1964 | 0.2159 | 0.2045 | 0.1879 | 0.1922 | 0.2098 | 0.1766 |
| 균주 | 최소성장 억제 농도 (MIC90, 부피%) | |||||||
| 제조예24 | 제조예25 | 제조예26 | 제조예27 | 제조예28 | 제조예29 | 제조예30 | 제조예31 | |
| 트리코피톤 르브름 (T.rebrum) ATCC 28188 |
0.0009 | 0.0010 | 0.0007 | 0.0010 | 0.0008 | 0.0010 | 0.0008 | 0.0006 |
| 트리코피톤 멘타그로피테스 (T.mentagrophytes) ATCC 18748 |
0.00005 | 0.00004 | 0.00007 | 0.00007 | 0.00006 | 0.00008 | 0.00006 | 0.00005 |
| 아스퍼질러스 나이저 (A.niger) ATCC 9642 |
0.0022 | 0.0026 | 0.0033 | 0.0024 | 0.0039 | 0.0035 | 0.0031 | 0.0028 |
| 칸디다 알비칸스 (C.albicans) ATCC 10231ATCC |
0.1647 | 0.1852 | 0.2712 | 0.1639 | 0.1677 | 0.2452 | 0.1956 | 0.1623 |
| 녹농균 (P.aeruginosa) ATCC 9027 |
0.7867 | 0.7756 | 0.6987 | 0.8107 | 0.6677 | 0.8007 | 0.7678 | 0.7937 |
| 황색포도상구균 (S.aureus) ATCC 6538 |
0.2435 | 0.1885 | 0.2024 | 0.2156 | 0.1654 | 0.1766 | 0.1886 | 0.2012 |
상기의 표 5, 6, 7, 8의 결과로 알 수 있는 바와 같이, 제조예 1∼31의 용액은 옥테니딘 이염산염이 함유되지 않은 대조 제제(대조 예)에 비하여 조갑 진균, 그람양성세균 및 그람음성세균에 대하여 항균력이 현저하게 증가되었다. 제조예 1∼31의 항균력은 대조제제(대조 예)에 비해 조갑백선의 원인균인 트리코피톤 르브름, 트리코피톤 멘타그로피테스, 아스퍼질러스 나이저 등에 대하여 2.4∼7배, 효모균인 칸디다 알비칸스에 대하여 4.6∼8배가 뛰어난 결과를 보였다.
또한, 제조예 1∼31의 항균력은 대조 예에 비해 그람 음성균인 녹농균과 그람 양성균인 황색 포도상 구균에 대하여 5.6∼9.4배 증가하였다. 특히, 대조 예와 비교시, 제조예 1∼31은 녹색 조갑 증후군의 원인균인 녹농균에 대해 7.1∼10.5배의 강력한 항균능력을 보이므로 조갑백선, 피부백선 및 녹색 조갑 증후군에 대한 치료효과가 탁월함을 알 수 있다. 아울러, 제조예 1∼31은 조갑백선과 연관되어서 조갑 주변에 염증을 유발시키는 칸디다 알비칸스와 황색 포도상 구균에 대해서도 각각 7배 이상의 항균 효과를 보여주므로 조갑주변의 염증으로 인한 조갑 주위염(Paronychia, 생인손), 조갑 박리증(Onycholysis), 조갑 탈락증(Onychoptosis), 조갑 이영양증(Onychodystrophy), 조 탈락(Onychomadesis) 등의 조갑에 관련된 기타 질병 치료에도 효과적임을 알 수 있다.
아울러, 상기의 표5의 결과로 알 수 있는 바와 같이, 제조예 1~7은 에피나코나졸이 함유되지 않은 제조예 32에 비해 조갑 진균, 그람양성 세균 및 그람음성 세균에 대한 항균력이 현저하게 증가되었다. 특히, 녹색 조갑 증후군의 원인균인 녹농균과 관련하여, 조성물 내에 에피나코나졸이 함유됨으로써, 옥테니딘 이염산염 단독제제의 항균 능력을 보완할 뿐만 아니라, 상승 효과가 현저히 나타났다.
따라서, 제조예 1~31의 약학적 조성물은 조갑백선, 피부백선 및 녹색 조갑 증후군 유발의 원인균에 대하여 양호한 감수성 시험 결과를 보이므로, 전술한 원인균들을 동시에 치료 가능할 뿐만 아니라, 임상적으로도 우수한 치료 결과를 보일 것이라고 예견할 수 있다.
시험예 2, 임상분리 균주에 대한 생체 외 감수성 시험
양방 병원의 피부과에 내원한 환자 중에서 조갑백선과 녹색 조갑 증후군을 함께 가진 병변환자 5명으로부터 분리된 4가지 균주를 대상으로 트리코피톤 르브름(T.rebrum)균, 트리코피톤 멘타그로피테스(T.mentagrophytes)균, 칸디다 알비칸스(C.albicans)균, 녹농균(P.aeruginosa)에 대한 감수성 시험을 실시하였다. 감수성 시험에는 대조 예 및 제조예 1, 8, 16, 24, 32의 조성물을 사용하였다. 분리균주의 동정은 현미경 및 피씨알-알에프엘피(PCR-RFLP; Polymeras Chain Reaction - Ristriction Fragment Length Polymorphism)분석으로 실시한 후, 각 균주별 2개씩을 선정하여 전술한 시험예 1의 감수성 시험방법에 따라 수행하였다. 해당 균주들을 각각 전 배양 후, 형성된 균사는 멸균된 거즈와 직경 5ml의 삼각 유리 깔대기를 사용하여 제거한 후, 시험균 액 및 포자현탁액을 조제한 후에 접종 및 배양하여서 균의 성장여부를 관찰하고 최소성장 억제 농도(MIC90; Minium Inhabiton Concentration)를 결정하였다. 그 결과는 표 9에 나타내었다.
| 균주 | 최소성장 억제 농도 (MIC90, 부피%) | |||||
| 대조 예 | 제조예1 | 제조예8 | 제조예16 | 제조예24 | 제조예32 | |
| 트리코피톤 르브름 (T.rebrum) |
0.0028 | 0.0006 | 0.0008 | 0.0007 | 0.0009 | 0.1433 |
| 트리코피톤 멘타그로피테스 (T.mentagrophytes) |
0.00018 | 0.00003 | 0.00005 | 0.00006 | 0.00009 | 0.0975 |
| 칸디다 알비칸스 (C.albicans) |
1.0261 | 0.1243 | 0.1438 | 0.1643 | 0.1527 | 0.2012 |
| 녹농균 (P.aeruginosa) |
5.8436 | 0.5426 | 0.6123 | 0.7627 | 0.7346 | 0.9354 |
상기의 표 9의 결과로 알 수 있는 바와 같이, 조갑백선과 녹색 조갑 증후군을 함께 가진 환자로부터 분리 동정한 트리코피톤 르브름 균, 트리코피톤 멘타그로피테스, 칸디다 알비칸스, 녹농균의 4가지 분리균주에 대한 감수성 시험을 실시한 결과, 대조 예 및 제조예 1, 8, 16, 24, 32의 감수성 시험결과는 시험예 1의 결과와 유사한 경향을 나타내었다. 대조 예에 비해 제조예 1, 8, 16, 24는 조갑백선의 원인균인 트리코피톤 르브름에 대해서는 3∼4.6배, 트리코멘타 그로피테스에 대해서는 2∼6배, 칸디다 알비칸스에 대해서는 6.2∼8.3배 우수하므로 조갑백선과 피부백선에의 치료효과가 매우 월등함을 알 수 있다. 또한, 대조 예에 비해 제조예 1, 8, 16, 24는 녹색 조갑 증후군의 원인균인 녹농균에 대해서는 7.7∼10.8배의 매우 강력하고 우수한 치료효과를 나타냄을 알 수 있다. 즉, 에피나코나졸 단독제제에 비하여 에피나코나졸과 옥테니딘 이염산염의 복합제제의 치료 효과가 훨씬 효율적임을 알 수 있다.
또한, 제조예 1은 에피나코나졸이 함유되지 않은 제조예 32에 비하여 조갑백선의 원인균인 트리코피톤 르브름에 대해서는 239배, 트리코멘타 그로피테스에 대해서는 78배, 칸디다 알비칸스에 대해서는 1.62배 우수하므로 조갑백선과 피부백선에 대한 치료 효과가 매우 월등함을 알 수 있다. 아울러, 제조예 1은 에피나코나졸이 함유되지 않은 제조예 32에 비하여 녹색 조갑 증후군의 원인균인 녹농균에 대해 1.7배의 매우 강력하고 우수한 치료 효과를 나타냄을 알 수 있다. 즉, 옥테니딘 이염산염 단독제제에 비하여 에피나코나졸과 옥테니딘 이염산염의 복합제제의 녹색 조갑 증후군 치료 효과가 우수함을 알 수 있다.
따라서, 제조예 1~31의 약학적 조성물은 조갑백선, 피부백선 및 녹색 조갑 증후군 유발의 원인균에 대하여 양호한 감수성 시험 결과를 보이므로, 전술한 원인균들을 동시에 치료 가능할 뿐만 아니라, 임상적으로도 우수한 치료 결과를 보일 것이라고 통상적인 예견이 가능하다.
시험예 3, 생체 내 항균력 평가
(1)트리코피톤 멘타그로피테스 균(T.mentagrophytes)
조갑백선의 주된 원인균은 트리코피톤 르브름 균과 트리코피톤 멘타그로피테스 균으로 알려져 있다. 그에 대한 생체내 항균력 평가를 위해 대조 예 및 제조예 1, 8, 16, 24, 32를 시료로 삼고, 기니피그(Guinea pig) 감염 모델을 적용하였다. 트리코피톤 르브름 균은 인간 친화형이므로 동물에는 감염이 어려워 동물모델 대상 시험에서 배제하고, 동물 친화형이면서도 인간에도 감염이 가능한 트리코피톤 멘타그로피테스 균(ATCC 18748)을 적용하였다. 시험대상 동물은 수컷 기니피그이며 체중은 400∼600g이었다. 기니피그는 3개의 처리군으로 나누었으며 군당 3마리이었다. 감염시킬 트리코피톤 멘타그로피테스 균 포자현탁액은 오 에이(OA;Oatmeal 6%, Agar 1.25%, pH 6.0)배지에 도말하여 30±2℃에서 4∼5일간 전 배양 후, 알피엠아이1640배지(RPMI1640;Gibco사)에 0.165 mol/L의 3-엔-모르폴리노프로판설포닉산(MOPS; 3-N-morpholinoprpanesulfonic acid)으로 완충화시킨 후, 1×107 CFU/ml의 포자 현탁액을 만들어 시험 균 액으로 사용하였다. 각 기니피그의 뒷발톱 3개에 100uL의 트리코피톤 멘타그로피테스 현탁 포자액으로 적신 멸균거즈로 이틀에 한번씩 교체하며 4주 동안 밀폐하면서 감염을 시도하였다. 본 발명의 대조 예 및 제조예 1, 8, 16, 24, 32의 시료 30uL를 4주 동안 매일 1회씩 네일 브러쉬로 국소도포 하였다. 감염 및 치료하지 않은 군은 음성 대조군으로 간주하였다. 4주 동안 치료 후 동물을 희생시키고 발톱을 모아서 0.25%(w/v) 트립신 및 10mm mol/L FeCl₂를 함유하는 포스페이트 완충 식염수에서 균질화한 후, 37℃에서 1시간 동안 소화시켰다. 균질화된 액 100uL를 200ug/ml의 시클로 헥시미드 및 20 ug/ml의 클로람페니콜을 함유한 오에이(OA) 배지에 접종하고 30℃에서 14일 동안 배양하였다. 배양 후 살아있는 진균의 콜로니를 계수하여 생존균수(Log CFU/nail) 및 표준편차의 평균값으로 치료효과를 확인하였다. 그 결과는 도 1 및 도4에 도시된 바와 같다.
도1은 대조예와 다양한 제조예에 따른 생체내 항진균 실험 결과를 도시한 그래프이다. 도1을 참조하면, 조갑백선의 원인균인 트리코피톤 멘타그로피테스 균에 대한 대조 예와 제조예 1, 8, 16, 24는 처치 전에 비하여 5∼13배의 항 진균 효과를 나타내며, 대조 예에 비해 제조예 1, 8, 16, 24는 2.6∼3.3배의 우수한 효과를 나타내므로 에피나코나졸 단독제제인 대조 예에 비하여 에피나코나졸과 옥테니딘 이염산염의 복합제제로 구성된 제조예 1, 8, 16, 24가 조갑백선의 치료 효과에 탁월한 결과를 보임을 알 수 있다. 그리고, 에피나코나졸과 옥테니딘 이염산염이 복합됨으로 인해 에피나코나졸의 조갑백선에 대한 항 진균 효과가 상승한 것을 알 수 있다. 도1의 결과를 통해, 본 발명의 다양한 실시예에 따른 약학적 조성물은 조갑백선과 피부백선의 치료에 아주 효과적임을 알 수 있다.
도4는 제조예 1과 제조예 32에 따른 생체내 항진균 실험 결과를 도시한 그래프이다. 도4를 참조하면, 제조예 1은 옥테니딘 이염산염 단독제제인 제조예 32에 비하여 월등히 우수한 항진균 효과가 있음을 확인할 수 있다.
(2) 녹농균(P.aureginosa)
조갑백선과 동반하여 나타나는 녹색 조갑 증후군의 원인균인 녹농균의 항균력을 확인하기 위해 대조 예 및 제조예 1, 8, 16, 24, 32에 대한 생체 내 항균 효능 평가를 수행하고, 기니피그(Guinea pig) 감염 모델을 적용하였다. 감염 균은 녹농균(ATCC 9027)을 적용하였으며, 시험대상 동물은 수컷 기니피그이며 체중은 400∼600g이었다. 기니피그는 3개의 처리군으로 나누었으며 군당 3마리이었다. 감염시킬 녹농균 포자현탁액은 티 에스 에이(TSA; Ttyptic Soy Agar)배지에 접종하여 35±2℃에서 16∼24시간 전 배양 후, 1×107 CFU/ml가 되도록 씨 에이 엠 에이치 비(CAMHB;Cation-Adjusted Muller-Hinton Broth) 배지에 희석하여 녹농균의 포자현탁액을 만들어 시험 균 액으로 사용하였다. 각 기니피그의 뒷발톱 3개에 100uL의 녹농균 현탁 포자액으로 적신 멸균거즈로 이틀에 한번 씩 교체하며 4주 동안 밀폐하면서 감염을 시도하였다. 대조 예 및 제조예 1, 8, 16, 24, 32의 시료 30uL를 4주 동안 매일 1회씩 네일 브러쉬로 국소도포하였다. 감염 및 치료하지 않은 군은 음성대조군으로 간주하였다. 4주 동안 치료 후 동물을 희생시키고 발톱을 모아서 0.25%(w/v) 트립신 및 10mm mol/L FeCl2를 함유하는 포스페이트 완충 식염수에서 균질화한 후, 37℃에서 1시간 동안 소화시켰다. 균질화된 액 100uL를 200 ug/ml의 시클로 헥시미드 및 20 ug/ml의 클로람페니콜을 함유한 씨 에이 엠 에이치비(CAMHB;Cation-Adjusted Muller-Hinton Broth) 배지에 접종하여서 30℃에서 14일 동안 배양하였다. 배양 후 살아있는 녹농균의 콜로니를 계수하여 생존균수(Log CFU/nail) 및 표준편차의 평균값으로 치료효과를 확인하였다. 그 결과는 도 2 및 도5에 도시된 바와 같다.
도2는 대조예와 다양한 제조예에 따른 생체내 항박테리아 효과를 도시한 그래프이다. 도2를 참조하면, 녹색 조갑 증후군의 원인균인 녹농균에 대한 대조 예와 제조예 1, 8, 16, 24는 처치 전에 비하여 4∼24배의 항 진균 효과를 나타내며, 대조 예에 비하여 제조예 1, 8, 16, 24는 3.3∼6.5배 우수한 효과를 나타내므로, 에피나코나졸 단독제제인 대조 예에 비하여 에피나코나졸과 옥테니딘 이염산염의 복합제제로 구성된 제조예 1, 8, 16, 24가 녹색 조갑 증후군의 치료 효과에 매우 탁월함을 확인할 수 있다.
도5는 제조예 1과 제조예 32에 따른 생체내 항박테리아 효과를 도시한 그래프이다. 도5를 참조하면, 녹농균에 대한 항 박테리아 효과 면에서 제조예 1은 옥테니딘 이염산염 단독제제인 제조예 32에 비하여 상대적으로 우수한 효과를 나타냄을 확인할 수 있다. 즉, 옥테니딘 이염산염 단독제제인 제조예 32에 비해 에피나코나졸과 옥테니딘 이염산염의 복합제제로 구성된 제조예 1의 녹색 조갑 증후군 치료 효과가 더욱 우수하다는 것을 알 수 있다.
하기 시험예 4∼6에서 에피나코나졸의 함량분석을 위하여 아래 조건 하에서 고속액체크로마토그래피(HPLC)를 수행하였다.
* 에피나코나졸의 함량분석
-장치: Agilent 1100(DAD); 시간에 따른 농도구배 Gradient
-컬럼: Inertsil ODS3V(250×4.6mm, 5.0μm)
-컬럼온도: 40℃
-이동상: ⓐ완충용액 ⓑ아세토니트릴: 메탄올(50:50 부피%)
-유속: 1.0ml/분
-검출기: UV검출기
-검출파장: 210nm
-시료 주입량: 10.0μl
-시료 농도: 0.3mg/ml
*ⓐ완충용액의 조제: KH2PO4 1.36g과 1-Otanesulphonic acid sodium 2.16g을 정제수 1,000ml에 녹여서 pH 2.5로 조정한 후 0.45μ 멤브레인 필터로 여과 및 탈기하여 조제한다.
**에피나코나졸 함량(중량%):
시험 예 4, 인간 피부를 사용한 피부 투과도 평가
인간 피부를 사용하고, 프란즈 확산 셀(Franz Diffusion Cell)에서 제조예 1, 8, 16, 24에서 제조한 용액과 대조 제제(대조 예)를 사용하여 에피나코나졸의 피부 투과도를 평가하였다. 인간 피부는 HuSKin(Hans Biomed Co.,)을 사용하였으며, 2시간 동안 수화시킨 후 각 시험시료를 공여 칸(Donor compartment)에 200ul씩 도포하고 수용 칸(Acceptor compartment)에는 1.0%(w/v) 트윈(Tween) 80 및 0.002%(w/v) 황산 가나마이신을 포함하는 인산염완충액 생리식염수(Phosphate-Buffered Saline, PBS) 5ml를 채우고, 확산면적은 1.13㎠이다. 시료채취량은 측정시마다 200ul이며, 채취량과 동량으로 수용 칸 용액을 보충하였다. 교반속도는 600rpm, 온도는 37±0.5℃, 시험당 반복횟수는 3회이었다. 검체 채취는 24시간, 48시간 경과시마다 실시하였다. 옥테니딘 이염산염은 대조 예에 포함되지 않으므로 함량분석 시험에서 배제하였고, 얻어진 검체는 HPLC[Agilent 1100 (DAD)]로 에피나코나졸의 함량을 분석하였으며 그 결과를 표 10에 기재하였다.
| 시 료 | 24시간 | 48시간 |
| 에피나코나졸의 투과농도(ug/ml) | 에피나코나졸의 투과농도(ug/ml) | |
| 대조 예 | 30.65±2.12 | 48.67±1.26 |
| 제조예 1 | 54.78±1.75 | 83.68±2.05 |
| 제조예 8 | 48.67±1.04 | 76.29±1.54 |
| 제조예 16 | 50.25±1.32 | 81.69±1.68 |
| 제조예 24 | 51.65±2.06 | 75.82±1.27 |
표 10에 기재된 바와 같이, 대조 예에 비해 제조예 1, 8, 16, 24는 24시간 투과농도에서 1.6∼1.8배, 48시간 동안 누적 투과농도에서 1.6∼1.7배의 높은 투과농도를 나타내었다. 따라서, 조갑백선, 피부백선 및 녹색 조갑 증후군의 치료 효과 면에서 에피나코나졸 단독제제인 대조 예에 비해 에피나코나졸과 옥테니딘 이염산염이 함유된 복합제제인 제조예 1, 8, 16, 24가 더욱 우수함을 알 수 있다.
시험 예 5, 소 발굽을 사용한 조갑 투과도 시험
소의 발톱(발굽)을 사용하고, 제조예 1, 8, 16, 24에서 제조한 용액과 대조 제제(대조 예)를 사용하여 에피나코나졸의 투과도를 평가하였다. 평가시 소의 발굽을 두께 약 1.0mm의 절편으로 만들고, 프란즈 확산 셀에 삽입 후, 2시간 동안 수화 시킨 후에 각 시험시료를 공여 칸(Donor compartment)에 200ul씩 도포하고 수용 칸(Acceptor compartment)에는 1.0%(w/v) 트윈(Tween) 80 및 0.002%(w/v) 황산 가나마이신을 포함하는 인산염완충액 생리식염수 5ml를 채우고, 확산면적은 1.13㎠이다. 시료 채취량은 측정시마다 200ul이며, 채취량과 동량으로 수용 칸 용액을 보충하였다. 교반속도는 600rpm, 온도는 37±0.5℃, 시험당 반복횟수는 3회이었다. 검체 채취는 24시간, 48시간 경과시마다 실시하였다. 옥테니딘 이염산염은 대조 예에 포함되지 않으므로 함량분석 시험에서 배제하였고, 얻어진 검체는 HPLC [Agilent 1100 (DAD)]로 에피나코나졸의 함량을 분석하였으며 그 결과를 표 11에 기재하였다.
| 시 료 | 24시간 | 48시간 |
| 에피나코나졸의 투과농도(ug/ml) | 에피나코나졸의 투과농도(ug/ml) | |
| 대조 예 | 5.24±0.24 | 6.02±0.38 |
| 제조예 1 | 8.65±0.23 | 9.83±0.17 |
| 제조예 8 | 8.32±0.31 | 10.11±0.29 |
| 제조예 16 | 7.88±0.42 | 9.92±0.36 |
| 제조예 24 | 7.96±0.15 | 9.38±0.25 |
표 11에 기재된 바와 같이, 대조 예에 비해 제조예 1, 8, 16, 24는 24시간 투과농도에서 1.5∼1.7배, 48시간 동안 누적 투과농도에서는 1.6∼1.7배의 높은 투과농도를 나타내었다. 따라서, 에피나코나졸 단독제제인 대조 예에 비하여 에피나코나졸과 옥테니딘 이염산염이 함유된 복합제제인 제조예 1, 8, 16, 24가 조갑백선, 피부백선 및 녹색 조갑 증후군의 치료시 보다 우수하게 작용할 수 있다.
시험 예 6, 인체의
조갑
투과도 평가
건강한 성인의 인체로부터 절단된 조갑을 구하여 생리식염수 용액으로 세척 후, 2시간 동안 생리식염수에서 수화시켰다. 수화된 조갑을 프란츠 확산 셀에 장착 후, 공여 칸(Donor compartment)에 각 시료(대조 예, 제조예 1, 8, 16, 24)를 100ul씩 1일 1회 10일간 도포하며, 수용 칸(Acceptor compartment)에서 200ul의 검채를 채취하였다. 수용 칸(Acceptor compartment)에는 1.0%(w/v) 트윈(Tween) 80 및 0.002%(w/v) 황산 가나마이신을 포함하는 인산염완충액 생리식염수 5ml를 채우고 확산면적은 1.13㎠이다. 시료 채취량은 측정시마다 200ul이며, 채취량과 동량으로 수용 칸 용액을 보충하였다. 교반속도는 600rpm, 온도는 32±0.5℃, 시험 당 반복횟수는 3회이었다. 검체 채취는 1일차는 1, 3, 7, 13, 21 및 24시간째이었고 2일차부터 10일차까지는 48시간 경과시마다 실시하였다. 한편, 옥테니딘 이염산염의 누적 투과농도는 대조 예에 함유되지 않으므로 함량 분석시험에서 배제하였고, 얻어진 검체는 HPLC[Agilent 1100 (DAD)]로 에피나코나졸의 함량만 분석하였으며 얻어진 결과는 누적 투과농도(ug/ml) 및 표준편차의 평균값으로 확인하였다. 그 결과는 도 3에 도시된 바와 같다.
도3은 대조예와 다양한 제조예에 따른 에피나코나졸의 10일간 누적 투과농도 결과를 도시한 그래프이다. 도3을 참조하면, 대조 예에 비해 제조예 1, 8, 16, 24가 1일차 투과 농도에서는 1.5∼1.7배, 2일차 누적 투과농도에서는 1.3∼1.7배, 6일차 누적 투과농도에서는 1.4∼1.6배, 최종 일자인 10일차에서는 1.4∼1.5배의 높은 투과농도를 나타내었다. 따라서, 에피나코나졸 단독제제인 대조 예에 비하여 에피나코나졸과 옥테니딘 이염산염이 함유된 복합제제인 제조예 1, 8, 16, 24가 더욱 효율적으로 조갑백선, 피부백선 및 녹색 조갑 증후군을 치료할 수 있음을 알 수 있다.
시험 예 7, 안정성 평가
대조 예(에피나코나졸 단독제제)와 제조예 1~31(에피나코나졸과 옥테니딘 이염산염이 함유된 복합제제)을 20ml 투명 바이알(Vial)에 각각 10ml씩 넣어서 기밀 밀봉 후 65℃에서 5주간(35일) 저장하였다. 초기 및 65℃에서 5주간 경과한 시료들의 자외선-가시광선 흡수 스펙트럼을 측정하였다. Mega-800(Scinco사, 한국) 분광광도계를 이용하여 다양한 파장에서 흡광도를 측정하였다. 400nm, 500nm, 600nm에서 측정하였다. 흡광도의 컷오프 값은 400nm에서 0.3 AU(흡광도 단위), 500nm에서는 0.1 AU, 600nm에서는 0.1AU 이하의 값으로 기준하여 수행하였다. 평가 결과는 하기 표 12, 13, 14에 기재하였다.
| 시 료 | 초 기 | 5주 경과후 |
| 대조 예 | 0.098±0.0003 | 0.121±0.0002 |
| 제조예 1 | 0.122±0.0004 | 0.127±0.0003 |
| 제조예 2 | 0.118±0.0002 | 0.125±0.0004 |
| 제조예 3 | 0.121±0.0011 | 0.128±0.0005 |
| 제조예 4 | 0.116±0.0005 | 0.123±0.0006 |
| 제조예 5 | 0.118±0.0006 | 0.128±0.0009 |
| 제조예 6 | 0.124±0.0004 | 0.132±0.0003 |
| 제조예 7 | 0.119±0.0005 | 0.124±0.0007 |
| 제조예 8 | 0.116±0.0013 | 0.125±0.0006 |
| 제조예 9 | 0.120±0.0006 | 0.130±0.0007 |
| 제조예 10 | 0.122±0.0003 | 0.131±0.0005 |
| 제조예 11 | 0.124±0.0004 | 0.129±0.0002 |
| 제조예 12 | 0.116±0.0006 | 0.123±0.0006 |
| 제조예 13 | 0.115±0.0021 | 0.125±0.0007 |
| 제조예 14 | 0.121±0.0006 | 0.130±0.0003 |
| 제조예 15 | 0.125±0.0003 | 0.134±0.0013 |
| 제조예 16 | 0.113±0.0004 | 0.122±0.0003 |
| 제조예 17 | 0.116±0.0005 | 0.126±0.0007 |
| 제조예 18 | 0.114±0.0002 | 0.125±0.0004 |
| 제조예 19 | 0.117±0.0006 | 0.124±0.0006 |
| 제조예 20 | 0.135±0.0004 | 0.144±0.0008 |
| 제조예 21 | 0.126±0.0012 | 0.136±0.0004 |
| 제조예 22 | 0.115±0.0009 | 0.124±0.0006 |
| 제조예 23 | 0.132±0.0008 | 0.145±0.0005 |
| 제조예 24 | 0.126±0.0011 | 0.136±0.0022 |
| 제조예 25 | 0.119±0.0002 | 0.126±0.0007 |
| 제조예 26 | 0.120±0.0007 | 0.127±0.0002 |
| 제조예 27 | 0.116±0.0004 | 0.126±0.0016 |
| 제조예 28 | 0.122±0.0005 | 0.128±0.0008 |
| 제조예 29 | 0.118±0.0008 | 0.127±0.0003 |
| 제조예 30 | 0.122±0.0013 | 0.132±0.0005 |
| 제조예 31 | 0.119±0.0005 | 0.127±0.0007 |
| 시 료 | 초 기 | 5주 경과후 |
| 대조 예 | 0.076±0.0005 | 0.092±0.0008 |
| 제조예 1 | 0.084±0.0006 | 0.092±0.0003 |
| 제조예 2 | 0.086±0.0002 | 0.090±0.0005 |
| 제조예 3 | 0.081±0.0004 | 0.089±0.0002 |
| 제조예 4 | 0.088±0.0005 | 0.093±0.0011 |
| 제조예 5 | 0.088±0.0003 | 0.095±0.0004 |
| 제조예 6 | 0.085±0.0013 | 0.093±0.0006 |
| 제조예 7 | 0.086±0.0015 | 0.091±0.0003 |
| 제조예 8 | 0.092±0.0006 | 0.098±0.0007 |
| 제조예 9 | 0.085±0.0002 | 0.094±0.0003 |
| 제조예 10 | 0.088±0.0003 | 0.096±0.0008 |
| 제조예 11 | 0.089±0.0003 | 0.096±0.0005 |
| 제조예 12 | 0.089±0.0005 | 0.096±0.0014 |
| 제조예 13 | 0.091±0.0008 | 0.099±0.0006 |
| 제조예 14 | 0.083±0.0004 | 0.092±0.0005 |
| 제조예 15 | 0.088±0.0012 | 0.096±0.0007 |
| 제조예 16 | 0.082±0.0008 | 0.089±0.0002 |
| 제조예 17 | 0.084±0.0004 | 0.091±0.0007 |
| 제조예 18 | 0.088±0.0006 | 0.094±0.0004 |
| 제조예 19 | 0.091±0.0021 | 0.098±0.0008 |
| 제조예 20 | 0.085±0.0008 | 0.092±0.0003 |
| 제조예 21 | 0.091±0.0007 | 0.097±0.0005 |
| 제조예 22 | 0.087±0.0006 | 0.094±0.0012 |
| 제조예 23 | 0.089±0.0001 | 0.096±0.0005 |
| 제조예 24 | 0.086±0.0005 | 0.092±0.0023 |
| 제조예 25 | 0.087±0.0007 | 0.095±0.0006 |
| 제조예 26 | 0.091±0.0003 | 0.098±0.0005 |
| 제조예 27 | 0.089±0.0003 | 0.095±0.0007 |
| 제조예 28 | 0.087±0.0014 | 0.096±0.0002 |
| 제조예 29 | 0.089±0.0008 | 0.098±0.0003 |
| 제조예 30 | 0.086±0.0005 | 0.093±0.0004 |
| 제조예 31 | 0.088±0.0006 | 0.097±0.0005 |
| 시 료 | 초 기 | 5주 경과후 |
| 대조 예 | 0.036±0.0006 | 0.045±0.0004 |
| 제조예 1 | 0.046±0.0004 | 0.050±0.0003 |
| 제조예 2 | 0.047±0.0005 | 0.053±0.0006 |
| 제조예 3 | 0.049±0.0003 | 0.052±0.0009 |
| 제조예 4 | 0.044±0.0004 | 0.049±0.0003 |
| 제조예 5 | 0.047±0.0015 | 0.052±0.0005 |
| 제조예 6 | 0.048±0.0006 | 0.051±0.0005 |
| 제조예 7 | 0.047±0.0005 | 0.052±0.0004 |
| 제조예 8 | 0.046±0.0008 | 0.051±0.0003 |
| 제조예 9 | 0.048±0.0006 | 0.053±0.0011 |
| 제조예 10 | 0.044±0.0005 | 0.049±0.0006 |
| 제조예 11 | 0.052±0.0003 | 0.058±0.0008 |
| 제조예 12 | 0.051±0.0007 | 0.056±0.0004 |
| 제조예 13 | 0.048±0.0005 | 0.053±0.0003 |
| 제조예 14 | 0.049±0.0016 | 0.053±0.0008 |
| 제조예 15 | 0.051±0.0004 | 0.055±0.0007 |
| 제조예 16 | 0.048±0.0005 | 0.054±0.0006 |
| 제조예 17 | 0.049±0.0002 | 0.053±0.0008 |
| 제조예 18 | 0.048±0.0007 | 0.055±0.0005 |
| 제조예 19 | 0.049±0.0006 | 0.054±0.0023 |
| 제조예 20 | 0.049±0.0004 | 0.052±0.0003 |
| 제조예 21 | 0.050±0.0008 | 0.056±0.0006 |
| 제조예 22 | 0.047±0.0013 | 0.053±0.0007 |
| 제조예 23 | 0.052±0.0016 | 0.058±0.0006 |
| 제조예 24 | 0.050±0.0005 | 0.056±0.0003 |
| 제조예 25 | 0.049±0.0003 | 0.053±0.0004 |
| 제조예 26 | 0.048±0.0006 | 0.055±0.0005 |
| 제조예 27 | 0.049±0.0006 | 0.055±0.0018 |
| 제조예 28 | 0.047±0.0012 | 0.053±0.0004 |
| 제조예 29 | 0.051±0.0004 | 0.056±0.0008 |
| 제조예 30 | 0.049±0.0002 | 0.053±0.0009 |
| 제조예 31 | 0.048±0.0005 | 0.052±0.0006 |
표 12 내지 표 14에 기재된 바와 같이, 대조 예에 비하여 제조예 1∼31이 약 2배 정도 훨씬 안정한 양상을 나타내었다. 또한, 제조예 8∼15와 제조예 24∼31의 결과를 보면, 호박산을 주석산으로 대체하여도 주성분의 함량에 유의성 있는 변화가 없음을 알 수 있다.
하기 시험예 8~10에서 옥테니딘 이염산염의 함량분석을 위하여 아래 조건 하에서 고속액체크로마토그래피를 수행하였다.
*옥테니딘 이염산염의 함량분석
-장치: Agilent 1100(DAD); 시간에 따른 농도구배 Gredient
-컬럼: Zorbax Eclipse XDB-C8(150×4.6mm, 5.0um)
-컬럼온도: 15.0℃
-이동상: 메탄올
-검출기: UV검출기
-검출파장: 220nm
-시료 주입량: 5.0ul
-시료 농도: 0.1mg/ml
-내부표준 물질: 부틸파라벤
* 옥테니딘 이염산염 함량(중량%): 
시험 예 8, 인간 피부를 사용한 피부 투과도 평가
인간 피부를 사용하고, 프란즈 확산 셀(Franz Diffusion Cell)에서 제조예 1과 제조예 32를 사용하여 옥테니딘 이염산염의 피부 투과도를 평가하였다. 인간 피부는 HuSKin(Hans Biomed Co.,)을 사용하였으며, 2시간 동안 수화시킨 후 각 시험시료를 공여 칸(Donor compartment)에 200ul씩 도포하고 수용 칸(Acceptor compartment)에는 1.0%(w/v) 트윈(Tween) 80 및 0.002%(w/v) 황산 가나마이신을 포함하는 인산염완충액 생리식염수(Phosphate-Buffered Saline, PBS) 5ml를 채우고, 확산면적은 1.13㎠이다. 시료채취량은 측정시마다 200ul이며, 채취량과 동량으로 수용 칸 용액을 보충하였다. 교반속도는 600rpm, 온도는 37±0.5℃, 시험당 반복횟수는 3회이었다. 검체 채취는 24시간, 48시간 경과시마다 실시하였다. 얻어진 검체는 HPLC[Agilent 1100 (DAD)]로 옥테니딘 이염산염의 함량을 분석하였으며 그 결과를 표 15에 기재하였다.
| 시 료 | 24시간 | 48시간 |
| 옥테니딘 이염산염의 투과농도(ug/ml) | 옥테니딘 이염산염의 투과농도(ug/ml) | |
| 제조예 1 | 2.22±0.17 | 3.88±0.21 |
| 제조예 32 | 1.45±0.11 | 2.74±0.18 |
표 15에 기재된 바와 같이, 제조예 1은 제조예 32에 비하여 24시간 투과농도에서는 1.5배, 48시간 동안 누적 투과농도에서는 1.4배의 높은 투과농도를 나타내었다. 따라서, 녹색 조갑 증후군 치료시 옥테니딘 이염산염 단독제제인 제조예 32에 비해 에피나코나졸과 옥테니딘 이염산염이 함유된 복합제제인 제조예 1이 더욱 효율적으로 사용될 수 있다.
시험 예 9, 소 발굽을 사용한 조갑 투과도 시험
소의 발톱(발굽)을 사용하고, 제조예 1과 제조예 32를 사용하여 옥테니딘 이염산염의 투과도를 평가하였다. 평가시 소의 발굽을 두께 약 1.0mm의 절편으로 만들고, 프란즈 확산 셀에 삽입 후, 2시간 동안 수화 시킨 후에 각 시험시료를 공여 칸(Donor compartment)에 200ul씩 도포하고 수용 칸(Acceptor compartment)에는 1.0%(w/v) 트윈(Tween) 80 및 0.002%(w/v) 황산 가나마이신을 포함하는 인산염완충액 생리식염수 5ml를 채우고, 확산면적은 1.13㎠이다. 시료 채취량은 측정시마다 200ul이며, 채취량과 동량으로 수용 칸 용액을 보충하였다. 교반속도는 600rpm, 온도는 37±0.5℃, 시험당 반복횟수는 3회이었다. 검체 채취는 24시간, 48시간 경과시마다 실시하였다. 얻어진 검체는 HPLC [Agilent 1100 (DAD)]로 옥테니딘 이염산염의 함량을 분석하였으며 그 결과를 표 16에 기재하였다.
| 시 료 | 24시간 | 48시간 |
| 옥테니딘 이염산염의 투과농도(ug/ml) | 옥테니딘 이염산염의 투과농도(ug/ml) | |
| 제조예 1 | 0.45±0.03 | 0.83±0.04 |
| 제조예 32 | 0.32±0.02 | 0.51±0.03 |
표 16에 기재된 바와 같이, 제조예 1은 제조예 32에 비하여 24시간 투과농도에서는 1.4배, 48시간 동안 누적 투과농도에서는 1.6배의 높은 투과농도를 나타내었다. 따라서, 녹색 조갑 증후군 치료시 옥테니딘 이염산염 단독제제인 제조예 32에 비하여 에피나코나졸과 옥테니딘 이염산염이 함유된 복합제제인 제조예 1이 더욱 효율적으로 사용될 수 있다.
시험 예 10, 인체의 조갑 투과도 평가
건강한 성인의 인체로부터 절단된 조갑을 구하여 생리식염수 용액으로 세척 후, 2시간 동안 생리식염수에서 수화시켰다. 수화된 조갑을 프란츠 확산 셀에 장착 후, 공여 칸(Donor compartment)에 각 시료(제조예 1, 32)를 100ul씩 1일 1회 10일간 도포하며, 수용 칸(Acceptor compartment)에서 200ul의 검채를 채취하였다. 수용 칸(Acceptor compartment)에는 1.0%(w/v) 트윈(Tween) 80 및 0.002%(w/v) 황산 가나마이신을 포함하는 인산염완충액 생리식염수 5ml를 채우고 확산면적은 1.13㎠이다. 시료 채취량은 측정시마다 200ul이며, 채취량과 동량으로 수용 칸 용액을 보충하였다. 교반속도는 600rpm, 온도는 32±0.5℃, 시험당 반복횟수는 3회이었다. 검체 채취는 1일차는 1, 3, 7, 13, 21 및 24시간째이었고 2일차부터 10일차까지는 48시간 경과시마다 실시하였다. 얻어진 검체는 HPLC[Agilent 1100 (DAD)]로 옥테니딘 이염산염의 함량을 분석하였으며 얻어진 결과는 누적 투과농도(ug/ml) 및 표준편차의 평균값으로 확인하였다. 그 결과는 도 6에 도시된 바와 같다.
도6은 제조예 1과 제조예 32에 따른 옥테니딘 이염산염의 10일간 누적 투과농도 결과를 도시한 그래프이다. 도6을 참조하면, 제조예 32에 비하여 제조예 1은 1일차 투과농도에서는 1.5배, 2일차 누적 투과농도에서는 1.4배, 6일차 누적 투과농도에서는 1.6배, 최종 일자인 10일차에서는 1.5배의 높은 투과농도를 나타내었다. 따라서, 옥테니딘 이염산염 단독제제인 제조예 32에 비하여 에피나코나졸과 옥테니딘 이염산염이 함유된 복합제제인 제조예 1이 더욱 효율적으로 녹색 조갑 증후군을 치료할 수 있음을 알 수 있다.
시험 예 11, 안정성 평가
제조예 1(에피나코나졸과 옥테니딘 이염산염이 함유된 복합제제)과 제조예 32(옥테니딘 이염산염 단독제제)를 20ml 투명 바이알(Vial)에 각각 10ml씩 넣어서 기밀 밀봉 후 65℃에서 5주간(35일) 저장하였다. 초기 및 65℃에서 5주간 경과한 시료들의 자외선-가시광선 흡수 스펙트럼을 측정하였다. Mega-800(Scinco사, 한국) 분광광도계를 이용하여 다양한 파장에서 흡광도를 측정하였다. 400nm, 500nm, 600nm에서 측정하였다. 흡광도의 컷오프 값은 400nm에서 0.3 AU(흡광도 단위), 500nm에서는 0.1 AU, 600nm에서는 0.1AU 이하의 값으로 기준하여 수행하였다. 평가 결과는 하기 표 17, 18, 19에 기재하였다.
| 시 료 | 초 기 | 5주 경과후 |
| 제조예 1 | 0.122±0.0004 | 0.127±0.0003 |
| 제조예 32 | 0.104±.0.0006 | 0.122±0.0004 |
| 시 료 | 초 기 | 5주 경과후 |
| 제조예 1 | 0.084±0.0006 | 0.092±0.0003 |
| 제조예 32 | 0.067±0.0007 | 0.078±0.0005 |
| 시 료 | 초 기 | 5주 경과후 |
| 제조예 1 | 0.046±0.0004 | 0.050±0.0003 |
| 제조예 32 | 0.028±0.0008 | 0.033±0.0006 |
표 17 내지 표 19에서 기재된 바와 같이, 제조예 1은 옥테니딘 이염산염 단독제제로 구성된 제조예 32에 비하여 매우 안정한 결과를 얻었다. 400nm 흡광도에서 제조예 1은 흡광도가 4.1% 증가한 반면에 제조예 32는 17.3% 증가하였다. 500nm 흡광도에서 제조예 1은 흡광도가 9.5% 증가한 반면에 제조예 32는 16.4% 증가하였다. 600nm 흡광도에서 제조예 1은 흡광도가 8.7% 증가한 반면에 제조예 32는 17.9% 증가하였다. 따라서, 에피나코나졸과 옥테니딘 이염산염이 복합된 제조예 1이 옥테니딘 이염산염 단독제제인 제조예 32에 비해 안정성이 뛰어난 것으로 확인되었다.
제조예 33∼35 및 대조예 : 용액의 제조
하기 표 20의 성분 및 조성에 따라 에피나코나졸과 옥테니딘 이염산염을 함유하는 용액을 제조하였다. 표 20에 표기된 각 성분의 함량은 용액 전체에 대한 중량%를 나타낸다. 먼저, 에피나코나졸과 옥테니딘 이염산염을 에탄올에 용해하여 스톡 용액을 제조하였다. 에피나코나졸과 옥테니딘 이염산염이 함유된 에탄올 용액을 상온에서 용기에 투입한 후, 1,2-헥산디올, 메틸프로판디올, 글리세린, 부틸하이드록시 톨루엔, 디소듐 에틸렌디아민테트라아세트산, 호박산, 정제수를 차례로 가하고, 총 중량%(100wt%) 조정을 위하여 에탄올을 추가로 보정 후, 0.45μm 필터로 여과하여 투명한 용액을 제조하였다. 제조된 용액의 pH는 5∼7이었다. 
사의 표면장력계(Easy Dyne K20)를 이용하여 실온(21~25℃)에서 각 용액 30그램의 표면장력을 측정한 결과, 제조된 용액의 표면장력은 41~43dyn/cm이었다.
| 구성 성분 | 제조예 (중량%) | ||
| 제조예33 | 제조예34 | 제조예35 | |
| 에피나코나졸 | 0.01 | 10 | 20 |
| 옥테니딘 이염산염 | 10 | 5 | 0.01 |
| 1,2-헥산디올 | 3.00 | 3.00 | 1.00 |
| 메틸프로판디올 | 1.00 | 1.00 | 1.00 |
| 글리세린 | 40.00 | 40.00 | 40.00 |
| 부틸하이드록시 톨루엔 |
0.10 | 0.10 | 0.10 |
| 디소듐 에틸렌디아민테트라아세트산 | 0.05 | 0.05 | 0.05 |
| 호박산 | 0.05 | 0.05 | 0.05 |
| 주석산 | - | - | - |
| 에탄올 | 30.79 | 25.80 | 22.79 |
| 정제수 | 15.00 | 15.00 | 15.00 |
| 합계 (%) | 100.00 | 100.00 | 100.00 |
시험예 12, 항균력 평가를 위한 감수성 시험
전술한 시험예 1과 동일한 방법으로 항균력을 평가하였고, 각 미생물에 대한 최소성장 억제 농도(MIC90; Minium Inhabiton Concentration)로서 제조예 33∼35를 비교한 결과를 하기 표 21에 기재하였다.
| 균주 | 최소성장 억제 농도 (MIC90, 부피%) | ||
| 제조예33 | 제조예34 | 제조예35 | |
| 트리코피톤 르브름 (T.rebrum) ATCC 28188 |
0.154 | 0.00008 | 0.00006 |
| 트리코피톤 멘타그로피테스 (T.mentagrophytes) ATCC 18748 |
0.082 | 0.000007 | 0.000005 |
| 아스퍼질러스 나이저 (A.niger) ATCC 9642 |
0.006 | 0.00009 | 0.00007 |
| 칸디다 알비칸스 (C.albicans) ATCC 10231 |
0.0017 | 0.0043 | 1.275 |
| 녹농균 (P.aeruginosa) ATCC 9027 |
0.0067 | 0.0152 | 4.321 |
| 황색포도상구균 (S.aureus) ATCC 6538 |
0.00186 | 0.00484 | 1.482 |
상기의 표 21의 결과로 알 수 있는 바와 같이, 제조예 33∼35의 용액은 옥테니딘 이염산염이 함유되지 않은 대조 제제(대조 예)에 비하여 조갑 진균, 그람양성세균 및 그람음성세균에 대하여 항균력이 현저하게 증가되었음을 확인할 수 있다. 따라서, 제조예 33∼35의 약학적 조성물은 조갑백선, 피부백선 및 녹색 조갑 증후군 유발의 원인균에 대하여 양호한 감수성 시험 결과를 보이므로, 전술한 원인균들을 동시에 치료 가능할 뿐만 아니라, 임상적으로도 우수한 치료 결과를 보일 것이라고 예견할 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 다양한 실시예에 따르면, 백선(예를 들어, 조갑백선, 피부백선)에 대한 치료 효과가 우수할 뿐만 아니라, 녹색 조갑 증후군도 치료가 가능한 장점이 있다. 즉, 본 발명의 다양한 실시예에 따르면, 에피나코나졸 단독성분 제제 보다 훨씬 상승된 항진균 능력을 가지며, 그람음성 균(일 예로, 녹농균)과 그람양성 균(일 예로, 황색 포도상 구균)에 대한 탁월한 항박테리아 성능을 가지므로 조갑백선, 피부백선 및 그린네일증후군 중 적어도 어느 하나의 예방 또는 치료에 적용될 수 있다. 아울러, 본 발명의 다양한 실시예에 의하면, 신속한 항생 효과로 인해 높은 복약 순응도를 가지며, 피부나 조갑에 약물이 침투되는 속도가 빠르고 약물 투과도가 우수하다.
또한, 본 발명의 다양한 실시예에 의하면, 65℃에서 5주 이상 보관시에도 약학적 조성물의 물성 변화(예를 들어, 침전이나 변색의 발생, 유효성분의 함량 변화 등)가 일어나지 않기 때문에 조성물의 안정성을 확보할 수 있다.
그리고, 본 발명의 다양한 실시예에 의하면, 기존의 에피나코나졸 단독성분 제제에 비해 약물 투과도가 상승함으로써, 백선에 대한 치료 효과가 더 우수하다. 더욱이, 기존의 에피나코나졸 단독성분 제제 및/또는 옥테니딘 이염산염 단독성분 제제에 비해 열 안정성이 향상됨에 따라, 장기간 안정적으로 보관할 수 있다.
아울러, 본 발명의 다양한 실시예에 따른 약학적 조성물은 조갑백선, 피부백선 및 녹색 조갑 증후군에 대한 질병의 치료 용도로 활용이 가능하다. 본 발명의 다양한 실시예에 따른 약학적 조성물은 백선 및/또는 녹색 조갑 증후군에 적용시 손발톱을 갈아내지 않고, 직접 붓, 솔, 면봉, 거즈, 솜, 롤러, 볼 또는 스프레이 등을 통해 환부에 도포할 수 있으므로 사용이 편리하다.
본 발명자는 기존의 에피나코나졸 단독성분 제제가 나타내는 조갑 진균증에 대한 치료 효과를 더욱 향상시키고, 장기간 보관시에도 변색 등의 물성 변화가 일어나지 않고 안정성이 확보된 약학적 조성물을 개발하기 위해 다양한 연구를 수행하였다. 그 결과, 놀랍게도, 에피나코나졸 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 옥테니딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염;을 유효성분으로 포함하여 조성물을 제조할 경우, 에피나코나졸 단독성분 제제에 비해 훨씬 상승된 항진균 능력을 가지며, 그람음성 균(일 예로, 녹농균)과 그람양성 균(일 예로, 황색 포도상 구균)에 대한 탁월한 항박테리아 성능을 가질 뿐만 아니라, 피부나 조갑에 약물이 침투되는 속도가 빠르고 약물 투과도가 우수하고, 65℃에서 5주 이상 보관시에도 조성물의 안정성이 우수한 특성을 나타낸다는 것을 밝혀내고 약학적 조성물에 대한 기술을 완성하였다.
즉, 본 발명의 다양한 실시예에서는 항 진균 및 항 박테리아를 포함하는 넓은 영역의 살균 효과를 가지므로, 조갑백선, 피부백선 및 녹색 조갑 증후군의 원인균을 동시에 처치하며, 우수한 치료 효과를 달성할 수 있다. 또한, 피부 및 조갑에 대한 약물 투과도의 향상과 고온시 열 안정성이 유지되므로 치료 목적의 약학적 조성물로서 더욱 효과적이고 유용하게 활용될 수 있다.
또한, 본 발명의 다양한 실시예에 따르면, 조성물 내에 싸이클로메티콘 성분을 포함하지 않으므로, 싸이클로메티콘으로 인한 환경 유해성 문제를 해소할 수 있다.
그리고, 본 발명의 다양한 실시예에 의하면, 조성물의 총 중량 내에서 인화성 용제(일 예로, 에탄올)의 함량이 낮아지도록 비히클의 함량을 조절함으로써, 산업 안전성(예를 들어, 조성물의 보관, 취급 및/또는 운송시 안전성 등)이 향상되는 효과가 있다.
위에서 설명한 바와 같이 본 발명에 대한 구체적인 설명은 실시예들에 의해서 이루어졌지만, 상술한 실시예들은 본 발명의 바람직한 예를 들어 설명하였을 뿐이기 때문에, 본 발명이 상기의 실시예들에만 국한되는 것으로 이해되어져서는 아니 되며, 본 발명의 권리범위는 후술하는 청구범위 및 그 균등개념으로 이해되어져야 할 것이다.
Claims (36)
- 에피나코나졸 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및
옥테니딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염;을 유효성분으로 포함하는,
조갑백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조갑백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 첨가제;를 더 포함하고,
상기 첨가제는 용제, 항산화제, 킬레이트제, 침투제, pH 조절제 및 비히클(vehicle)로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나인,
조갑백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 에피나코나졸 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 함량은 조성물 총 중량에 대하여 0.01∼20 중량%인,
조갑백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 옥테니딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 함량은 조성물 총 중량에 대하여 0.01~10 중량%인,
조갑백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조갑백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 pH는 3~8인,
조갑백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 에피나코나졸의 약제학적으로 허용 가능한 염은 무기이온염, 무기산염, 유기산염, 설폰산염, 아미노산염 및 아민염으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나인,
조갑백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 옥테니딘의 약제학적으로 허용 가능한 염은 무기이온염, 무기산염, 유기산염, 설폰산염, 아미노산염 및 아민염으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나인,
조갑백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조갑백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 표면장력은 1~75dyn/cm인,
조갑백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조갑백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 칼 피셔법에 의해 측정된 수분함량이 0.1~85%인,
조갑백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조갑백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 국소 적용시 1일 도포량은 0.001~50g/day인,
조갑백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조갑백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 용액, 연고, 로션, 크림, 겔, 유화액, 현탁액, 스틱제, 플라스타제, 패취제, 캅셀제, 마이크로캅셀제, 리포좀제 및 스프레이제로 구성된 군으로부터 선택되는 제형을 가지며, 상기 조성물은 국소 투여되는 피부 외용제인,
조갑백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조갑백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 무색(colorless) 또는 담황색(pale yellow)이고, 65℃에서 적어도 5주 동안 보관한 후에도 동일한 색을 유지하는,
조갑백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 에피나코나졸 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및
옥테니딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염;을 유효성분으로 포함하는,
피부백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제13항에 있어서,
상기 피부백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 첨가제;를 더 포함하고,
상기 첨가제는 용제, 항산화제, 킬레이트제, 침투제, pH 조절제 및 비히클로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나인,
피부백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제13항에 있어서,
상기 에피나코나졸 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 함량은 조성물 총 중량에 대하여 0.01~20 중량%인,
피부백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제13항에 있어서,
상기 옥테니딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 함량은 조성물 총 중량에 대하여 0.01~10 중량%인,
피부백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제13항에 있어서,
상기 피부백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 pH는 3~8인,
피부백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제13항에 있어서,
상기 에피나코나졸의 약제학적으로 허용 가능한 염은 무기이온염, 무기산염, 유기산염, 설폰산염, 아미노산염 및 아민염으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나인,
피부백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제13항에 있어서,
상기 옥테니딘의 약제학적으로 허용 가능한 염은 무기이온염, 무기산염, 유기산염, 설폰산염, 아미노산염 및 아민염으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나인,
피부백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제13항에 있어서,
상기 피부백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 표면장력은 1~75dyn/cm인,
피부백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제13항에 있어서,
상기 피부백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 칼 피셔법에 의해 측정된 수분함량이 0.1~85%인,
피부백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제13항에 있어서,
상기 피부백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 국소 적용시 1일 도포량은 0.001~50g/day인,
피부백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제13항에 있어서,
상기 피부백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 용액, 연고, 로션, 크림, 겔, 유화액, 현탁액, 스틱제, 플라스타제, 패취제, 캅셀제, 마이크로캅셀제, 리포좀제 및 스프레이제로 구성된 군으로부터 선택되는 제형을 가지며, 상기 조성물은 국소 투여되는 피부 외용제인,
피부백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제13항에 있어서,
상기 피부백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 무색 또는 담황색이고, 65℃에서 적어도 5주 동안 보관한 후에도 동일한 색을 유지하는,
피부백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 에피나코나졸 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및
옥테니딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염;을 유효성분으로 포함하는,
녹색 조갑 증후군(green nail syndrome)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제25항에 있어서,
상기 녹색 조갑 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 첨가제;를 더 포함하고,
상기 첨가제는 용제, 항산화제, 킬레이트제, 침투제, pH 조절제 및 비히클로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나인,
녹색 조갑 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제25항에 있어서,
상기 에피나코나졸 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 함량은 조성물 총 중량에 대하여 0.01~20 중량%인,
녹색 조갑 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제25항에 있어서,
상기 옥테니딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 함량은 조성물 총 중량에 대하여 0.01~10 중량%인,
녹색 조갑 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제25항에 있어서,
상기 녹색 조갑 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 pH는 3~8인,
녹색 조갑 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제25항에 있어서,
상기 에피나코나졸의 약제학적으로 허용 가능한 염은 무기이온염, 무기산염, 유기산염, 설폰산염, 아미노산염 및 아민염으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나인,
녹색 조갑 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제25항에 있어서,
상기 옥테니딘의 약제학적으로 허용 가능한 염은 무기이온염, 무기산염, 유기산염, 설폰산염, 아미노산염 및 아민염으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나인,
녹색 조갑 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제25항에 있어서,
상기 녹색 조갑 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 표면장력은 1~75dyn/cm인,
녹색 조갑 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제25항에 있어서,
상기 녹색 조갑 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 칼 피셔법에 의해 측정된 수분함량이 0.1~85%인,
녹색 조갑 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제25항에 있어서,
상기 녹색 조갑 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 국소 적용시 1일 도포량은 0.001~50g/day인,
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상기 녹색 조갑 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 용액, 연고, 로션, 크림, 겔, 유화액, 현탁액, 스틱제, 플라스타제, 패취제, 캅셀제, 마이크로캅셀제, 리포좀제 및 스프레이제로 구성된 군으로부터 선택되는 제형을 가지며, 상기 조성물은 국소 투여되는 피부 외용제인,
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녹색 조갑 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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