KR102212697B1 - Tm4sf5 단백질의 발현 변화를 이용한 간질환의 진단방법 및 간질환 치료제 스크리닝 방법 - Google Patents
Tm4sf5 단백질의 발현 변화를 이용한 간질환의 진단방법 및 간질환 치료제 스크리닝 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 TM4SF5 단백질의 발현 변화를 이용한 비만, 간질환의 진단방법 및 간질환 치료제 스크리닝 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 TM4SF5 단백질이 과발현된 형질전환 마우스에서 대사장애가 일어나고, Srebp1, Srebp2, Fasn, CD36, Fabp1, Vldlr, Ldlr, ApoB100, Pparα, Pparγ, Leptin, Accα, Accβ 또는 SREBP1c의 mRNA 또는 단백질의 발현이 증가하고, 모노아실- (monoacyl-), 다이아실-(diacyl-), 및 트라이아실-(triacyl-) 글라이세롤 (glycerol)의 수준이 증가하고, STAT3, c-Src, 또는 FAK 단백질의 인산화가 감소되어 지방간 및 간염의 특징을 나타내고, 상기 형질전환 마우스를 계속 사육하면 SREBP1, SREBP2, Fasn, CD36, Fabp1, Vldlr, Ldlr, ApoB100, Pparα, Pparγ, Leptin, Accα, Accβ 또는 SREBP1c의 단백질의 발현이 감소하고, STAT3, c-Src, 또는 FAK 단백질의 인산화가 증가하고 laminin γ2, 라미닌, 콜라젠을 포함하는 세포외기질의 합성이 증가하여 간섬유화, 또는 간경화의 특징을 나타내고, 병약한 마우스종류에 TM4SF5를 과발현시키면 CD34, AFP, FUCA(AFU), Cyclin D1, Ki67, 또는 HIF1-α를 포함하는 간암 마커들의 단백질들의 발현이 증가함을 확인함으로써, TM4SF5 단백질의 발현 변화를 측정하여 비만 및 간질환을 진단하거나, 비만 및 간질환 예방 혹은 치료제 후보물질을 스크리닝하는데 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 TM4SF5(transmembrane 4 L six family member 5) 단백질의 발현 변화를 이용한 세포 및 마우스로부터 확보한 세포 및 조직에서 TM4SF5의 발현 유무에 의존하는 지방간, 간염, 섬유화, 암 발병 및 대사장애에 따른 비만에 관련한 Srebp1 (Sterol regulatory element-binding protein 1), Srebp2 (Sterol regulatory element-binding protein 2), Fasn (Fatty acid synthase), CD36 (cluster of differentiation 36), Fabp1 (Fatty Acid-Binding Protein 1), Vldlr (very-low-density-lipoprotein receptor), Ldlr (low density lipoprotein receptor), ApoB100 (Apolipoprotein B 100), Pparα (Peroxisome proliferator-activated receptor alpha), Pparγ (Peroxisome Proliferator Activated Receptor Gamma), Leptin, Accα (acetyl-CoA carboxylase alpha), Accβ (acetyl-CoA carboxylase beta), collagen I, collagen type I alpha 1 chain, laminins, laminin α5, laminin γ2, laminin γ3, Socs1 (Suppressor of cytokine signalling 1), Socs3 (Suppressor of cytokine signalling 3), Sirt1 (Sirtuin 1), Sirt5 (Sirtuin 5), Sirt6 (Sirtuin 6), α-SMA (α-smooth muscle actin), MCP1 (monocyte chemoattractant protein 1), TGF1 (transforming growth factor beta 1), 또는 F4/80 antigen (macrophage biomarker)의 mRNA 및 단백질의 발현 및 STAT3 (Signal transducer and activator of transcription 3), c-Src, FAK(focal adhesion kinase), mTOR, S6K, ULK(UNC-51-like kinase), 4EBP1(Eukaryotic translation initiation factor 4E-binding protein 1) 및 Akt 단백질의 인산화 변화를 확인하고,
세포의 손상, 세포 배열 패턴 무질서화, collagen I 또는 laminin 합성 축적 여부, 및 AFP(Alpha-fetoprotein), FUCA(AFU, Alpha-L-fucosidase), CD34(human hematopoietic stem cell and endothelial cell marker), HIF1α(Hypoxia-inducible factor 1-alpha), Ki-67(Antigen KI-67), 또는 Cyclin D1의 발현 축적을 비교하여 간조직의 질환적 특성을 확인하고,
동물의 혈장(plasma) 샘플로부터 트리글리세라이드(triglyceride, TG), 자유 지방산(free fatty acid, FFA), 콜레스테롤(cholesterol), 알라닌 아미노트랜스퍼라제(alanine aminotransferase, ALT), 아스파르산 아미노트랜스퍼라제(aspartate aminotransferase, AST), LDL(Low-density lipoprotein), 글루코스(glucose), 또는 인슐린(insulin)의 수준을 확인하고, 체중의 증가를 측정하고, 체중/간무게의 증가를 측정하는 간질환의 진단방법 및 간질환 치료제 스크리닝 방법에 관한 것이다.
간은 우리 몸에서 지질 등의 대사 작용, 해독, 담즙의 배설, 각종 영양소의 저장, 조혈이나 혈액응고 및 순환 혈액량의 조절 등 많은 기능을 한다. 따라서, 간에 장애가 발생하면 여러 가지 기능이 저하되고, 최악의 경우에는 생명의 유지가 곤란해진다.
간의 기능을 보다 구체적으로 살펴보면, 첫째, 에너지 대사를 관리하는 기능이 있어 음식물로부터 흡수된 탄수화물, 지방, 및 아미노산을 포함하는 단백질 등의 모든 영양소들이 간에서 에너지를 생산할 수 있는 물질로 대사되어 전신에 공급되거나 저장된다. 둘째, 간에 존재하는 약 2,000여 종의 효소, 알부민, 응고인자들이 혈청 단백질, 담즙산, 인지질, 콜레스테롤 등의 지방을 합성하고 저장 및 분배한다. 셋째, 해독 및 분해 기능으로서, 간에서 약물, 술, 독성물질 등을 해독시키므로 이 과정에서 간세포가 손상되기 쉽다. 따라서, 약물, 독 또는 알코올에 의한 간질환이 흔히 발생할 수 있다. 또한, 간은 각종 대사산물을 십이지장으로 배설하는 기능, 면역기능 등이 있어 생명 유지에 중요하다.
간질환은 원인에 따라 바이러스성 간질환, 알코올성 간질환, 약물 독성 간질환, 지방간, 자가면역성 간질환, 대사성 간질환 및 기타로 구분할 수 있다. 간질환은 초기 자각증상이 없어 상당히 진행된 뒤에서야 발견되기 때문에 우리나라뿐만 아니라 세계적으로 사망원인의 수위를 차지하고 있다. 이에, 간질환을 효과적으로 진단하고 이의 치료방법에 관한 연구가 필요하다.
간이 알코올, 바이러스, 유해 환경인자 등에 의해 자극을 받으면 간성상세포가 활성화되어 TGFβ(transforming growth factor β)를 포함하는 다양한 사이토카인을 분비한다. TGFβ는 발생, 발암 과정에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 사이토카인으로서, 활성화된 TGFβ에 의해 TGFβ 수용체가 세포 내 Smad2/3 단백질 등을 인산화 및 활성화시켜 Smad4와 결합한 후 핵 내로 이동함으로써 여러 관련 유전자의 전사를 촉진한다.
이러한 TGFβ1에 의해서 발현이 조절되는 단백질들 중 많은 것들이 지방간 및 지방간염의 유발과 연관되어 있다. TGFβ1에 의해서 발현이 조절되는 단백질들의 발현 변화를 통해서 대사기능이 비정상적으로 조절되면, 탄수화물, 지방, 또는 단백질(아미노산 포함) 등의 영양분을 과다하게 섭취함에 따라, 지방 생합성 관련 효소, 신호전달 단백질 또는 지방의 흡수 및 축적에 관련된 효소와 단백질들의 발현이 향상되도록 조절되어 간상피세포에 지방이 축적되고 지방간(steatosis)이 발병하며, 염증이 추가적으로 발달하면 지방간염(steatohepatitis)이 유발될 수 있는 것으로 알려져 있다.
지방 생합성 관련 효소 또는 신호전달 단백질 혹은 인자들은 Srebp1, Srebp2, Fasn, Pparα, Pparγ, Leptin, Accα, Accβ, Sirt1, Sirt5, Sirt6, insulin, 또는 glucose 등을 포함하고, 지방의 흡수 및 축적에 관련된 효소와 단백질 또는 인자들은 CD36, Fabp1, Vldlr, Ldlr, ApoB100 등을 포함한다. 상기와 같은 이유로 지방간이 심화되면 염증이 동반되어 지방간염이 발병될 수 있고, 비만 및 혈장 내부 트리글리세라이드(triglyceride 혹은 트리아실글라이세롤 triacylglycerol), 자유 지방산(free fatty acid), 콜레스테롤(VLDL 및 LDL)의 양이 증가하게 되며, 비만내지는 복부비만의 증상이 유발되고 체중이 증가하게 될 수 있다.
한편, TGFβ는 콜라겐 합성을 촉진하여 간섬유화를 유발하고, 간성상세포 자신뿐만 아니라 주변의 간세포에도 영향을 주어 EMT(epithelial to mesenchymal transition)을 일으킨다. 간섬유화가 지속되면 결국 간경변증이 유발되므로, 간섬유화의 과정을 이해하는 것은 간경변증을 치료하는데 필요하다.
염증에 의해 TGFβ1과 같은 사이토카인이 많이 분비되는데, 분비된 사이토카이에 의해서 간성상세포(hepatic stellate cells) 및 다른 간세포들이 활성화 되고 Collagen I, fibronectin, 및 laminin 등과 같은 세포외기질을 많이 합성하여 세포 외부에 축적한다. 이러한 경우에, 염증과 관련된 인자들인 MCP1 또는 F4/80 antigen의 mRNA 및 단백질의 양이 증가할 수 있고, 조직 내 세포의 손상, 세포 배열 패턴의 무질서화, 또는 collagen I 혹은 laminin 합성 축적이 나타날 수 있다.
알코올성 간손상을 알코올 자체 또는 알코올의 대사과정에서 생성되는 화합물에 의해 유발되고, 이는 지질축적, 간세포 손상 및 섬유화증을 발생시킨다. 또한, 만성 B형 간염, 만성 C형 간염, 만성 자가면역 질환, 만성 담관성 질환, 만성 심장질환, 기생충, 약물중동 등과 같은 다양한 원인에 의해 간세포가 손상되면 간세포, 쿠퍼세포(kupffer cell), 동모양 혈관 내피세포(sinusoidal endothelial cell) 및 간성상세포 등 다양한 세포의 상호작용에 의해 각종 사이토카인 및 활성산소 등이 생성된다. 이로 인해 세포외 기질(ECM)이 손상되고, 콜라겐 I 및 III와 같은 ECM의 이상 증식이 유발됨으로써 간섬유화증이 진행된다.
일반적으로, 간섬유화증은 간경변과는 달리 가역적이고, 얇은 미세섬유(fibril)로 구성되며 결절(nodule)이 형성되지 않는다. 또한, 간섬유화증은 간이 손상된 원인이 사라지면 정상회복이 가능하나, 간섬유화증의 재발이 반복적으로 지속되면 ECM 사이의 가교(crosslinking)가 증가하여 얇은 미세섬유를 형성하고 결절이 있는 비가역적인 간경변으로 진행된다. 이와 같이 발생한 간경변은 병리학적으로 괴사, 염증 및 섬유화를 수반하는 만성질환이며, 간경변을 방치하는 경우 궁극적으로 간암으로 진행된다.
보통 임상적으로 간암 환자의 간조직에는 AFP (Alpha-fetoprotein), FUCA (AFU, Alpha-L-fucosidase), CD34 (human hematopoietic stem cell and endothelial cell marker), HIF1α (Hypoxia-inducible factor 1-alpha), Ki-67 (Antigen KI-67), 또는 Cyclin D1의 mRNA 혹은 단백질 발현이 증가되어 있는 것으로 알려져 있다.
한편, TM4SF5(transmembrane 4 L6 family member 5) 단백질은 테트라스패닌(tetraspanin)의 한 종류로 알려져 있다. TM4SF5 단백질은 비수용성의 단백질로서 세포막을 통과하는 4개의 영역, 세포 외부에 존재하는 2개의 고리구조, 세포질 내에 존재하는 하나의 고리구조, 및 2개의 말단구조를 포함한다. 이들 단백질은 인테그린과 같은 세포 부착 분자와 세포막에서 복합체인 거대한 테트라스패닌-웹(tetraspanin-web) 또는 테트라스패닌-풍부한 마이크로도메인(tetraspnin-enriched microdomain, TERM)을 형성한다. 상기 복합체는 세포의 부착, 증식 및 이동 등과 같은 다양한 생물학적 기능에 기여한다. TM4SF5 단백질을 사람의 간암세포에서 과발현되는 것으로 알려져 있다.
이와 관련하여, 대한민국 등록특허 제10-0934706호에는 TM4SF5 단백질을 발현하는 암세포를 이용하여 항암물질을 스크리닝하는 방법과 TM4SF5 단백질의 활성을 억제하는 화합물을 포함하는 항암용 조성물을 개시하고 있다.
이에, 본 발명자들은 TM4SF5 단백질의 발현 변화를 이용하여 간질환을 진단하는 방법을 개발하고자 노력하던 중, TM4SF5 단백질이 과발현(transgenic mouse; TG mouse)되었거나, Tm4sf5 유전자를 녹아웃(knockout; KO mouse)한 형질전환 마우스에서 확보한 간조직 혹은 간세포에서 (1) Srebp1 (Sterol regulatory element-binding protein 1), Srebp2 (Sterol regulatory element-binding protein 2), Fasn (Fatty acid synthase), CD36 (cluster of differentiation 36), Fabp1 (Fatty Acid-Binding Protein 1), Vldlr (very-low-density-lipoprotein receptor), Ldlr (low density lipoprotein receptor), ApoB100 (Apolipoprotein B 100), Pparα (Peroxisome proliferator-activated receptor alpha), Pparγ (Peroxisome Proliferator Activated Receptor Gamma), Leptin, Accα (acetyl-CoA carboxylase alpha), Accβ(acetyl-CoA carboxylase beta), collagen I, collagen type I alpha 1 chain, laminins, laminin α5, laminin γ2, laminin γ3, Socs1 (Suppressor of cytokine signalling 1), Socs3 (Suppressor of cytokine signalling 3), Sirt1 (Sirtuin 1), Sirt5 (Sirtuin 5), Sirt6 (Sirtuin 6), α-SMA (α-smooth muscle actin), MCP1 (monocyte chemoattractant protein 1), TGF1 (transforming growth factor beta 1), 또는 F4/80 antigen (macrophage biomarker)의 mRNA 및 단백질의 발현의 변화를 확인하고, (2) STAT3 (Signal transducer and activator of transcription 3) 단백질, Src(cellular sarcoma) 단백질, FAK(focal adhesion kinase) 단백질, FAK(focal adhesion kinase), mTOR, S6K, ULK, 4EBP1 및 Akt 단백질의 인산화 변화를 확인하고, (3) 세포의 손상, 세포 배열 패턴 무질서화, collagen I 또는 laminin 합성 축적 여부, 및 AFP(Alpha-fetoprotein), FUCA(AFU, Alpha-L-fucosidase), CD34(human hematopoietic stem cell and endothelial cell marker), HIF1α(Hypoxia-inducible factor 1-alpha), Ki-67(Antigen KI-67), 또는 Cyclin D1의 발현 축적을 비교하여 조직의 질환적 특성을 확인하고, (4) 동물의 혈장(plasma) 샘플로부터 트리글리세라이드(triglyceride, TG), 자유 지방산(free fatty acid, FFA), 콜레스테롤(cholesterol), 알라닌 아미노트랜스퍼라제(alanine aminotransferase, ALT), 아스파르산 아미노트랜스퍼라제(aspartate aminotransferase, AST), LDL(Low-density lipoprotein), 글루코스(glucose), 또는 인슐린(insulin)의 수준을 확인하고, (5) 체중의 증가를 측정하고, 체중/간무게의 증가를 측정하여 TM4SF5가 지방간 및 지방간염, 간섬유화에 긍정적인 역할 함을 밝히고, 상기 형질전환 TG 마우스를 계속 사육하면 상기 mRNA 및 단백질의 발현이 변화하고 상기 단백질의 인산화가 변화하여 간섬유화, 간염, 간경화, 또는 간암의 특징을 나타냄을 확인하고, Tm4sf5 유전자가 결여된 KO 마우스의 경우에는 상기 TG마우스에서 확인된 인자들의 mRNA 및 단백질들의 발현 및 인산화의 변화가 의미 없었거나, 비만 및 대사질환을 유발할 수 있는 고지방 식이, 고탄수화물 식이, 고아미노산(아르기닌), 또는 고수크로즈(sucrose) 식이에 따른 글루코스(포도당) 저항성, 인슐린 저항성, 체중 증가가 유발되는 정도가 미약해지고, 혈장 내 중성지방, 콜레스테롤, AST/ALT 수치 등의 증가가 미약해지는 것을 확인함으로써, TM4SF5의 발현에 의한 지방간, 간염, 간섬유화, 간경화 및 간암을 포함하는 간질환이 유발될 수 있다는 것을 확인하여, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 TM4SF5 단백질의 발현 변화를 이용하여 간질환을 진단하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 TM4SF5 단백질의 발현 변화를 이용하여 간질환을 치료하기 위한 후보물질 또는 항비만 후보물질을 스크리닝하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 TM4SF5 유전자가 녹아웃(knock-out)된 마우스를 이용하여 문맥암항진증 동물모델을 제조하는 방법 및 상기 방법으로 제조된 동물모델을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 1) 간질환 의심 환자로부터 분리된 시료에서 TM4SF5(transmembrane 4 L6 family member 5) 단백질의 발현 수준이 정상 대조군에 비해 증가된 시료를 선별하는 단계;
2) 상기 단계 1)에서 선별된 시료에서 SREBP1(sterol regulatory element-binding transcription factor 1)의 mRNA 또는 단백질의 발현 수준 및 STAT3(signal transducer and activator of transcription 3) 단백질, c-Src(cellular sarcoma) 단백질, FAK(focal adhesion kinase) 단백질, mTOR, S6K, ULK, 4EBP1 및 Akt 단백질로 이루어진 그룹에서 선택되는 어느 하나 이상 단백질의 인산화 수준을 측정하는 단계; 및
3) 상기 단계 2)의 SREBP1의 mRNA 또는 단백질의 발현 수준 및 STAT3 단백질, c-Src단백질, FAK, mTOR, S6K, ULK, 4EBP1 및 Akt 단백질로 이루어진 그룹에서 선택되는 어느 하나 이상 단백질의 인산화 수준을 정상 대조군 시료의 SREBP1의 mRNA 또는 단백질의 발현 수준 및 STAT3 단백질, c-Src단백질, FAK, mTOR, S6K, ULK, 4EBP1 및 Akt 단백질로 이루어진 그룹에서 선택되는 어느 하나 이상 단백질의 인산화 수준과 비교하는 단계를 포함하는 간질환의 진단을 위한 정보 제공 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 1) TM4SF5 및 SREBP1 단백질을 발현하는 세포에 피검물질을 처리하는 단계;
2) 상기 단계 1)의 세포에서 SREBP1 단백질의 mRNA 또는 단백질의 발현 수준 및 STAT3 단백질, c-Src단백질, FAK, mTOR, S6K, ULK, 4EBP1 및 Akt 단백질로 이루어진 그룹에서 선택되는 어느 하나 이상 단백질의 인산화 수준을 측정하는 단계; 및
3) 상기 단계 2)에서 피검물질을 처리하지 않은 대조군에 비해 SREBP1 mRNA 또는 단백질의 발현 수준을 억제하고, STAT3 단백질, c-Src단백질, FAK, mTOR, S6K, ULK, 4EBP1 및 Akt 단백질로 이루어진 그룹에서 선택되는 어느 하나 이상 단백질의 인산화 수준을 증가시키거나, 피검물질을 처리하지 않은 대조군에 비해 SREBP1 mRNA 또는 단백질의 발현 수준을 억제하고, 모노아실-(monoacyl-), 다이아실-(diacyl-), 또는 트라이아실-(triacyl-) 글라이세롤 (glycerol)의 합성을 감소시키는 피검물질을 선별하는 단계를 포함하는 지방간 치료 후보물질의 스크리닝 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 1) TM4SF5 단백질을 발현하는 세포 또는 동물모델에 피검물질을 처리하는 단계;
2) 상기 단계 1)의 세포 또는 동물모델에서 TM4SF5 단백질과 mTOR 단백질, SLC7A1 단백질 및 아르기닌으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상과의 결합을 측정하는 단계;
3) 상기 단계 1)의 세포 또는 동물모델에서 mTOR 단백질, S6K 단백질, UNC-51-like kinase 1(ULK1) 단백질, 또는 4EBP1 단백질의 인산화를 측정하는 단계;
4) 상기 단계 1)의 세포 또는 동물모델에서 모노아실-(monoacyl-), 다이아실-(diacyl-), 또는 트라이아실-(triacyl-) 글라이세롤 (glycerol)의 수준을 측정하는 단계;
5) 상기 단계 1)의 세포 또는 동물모델에서 체중 증가, 포도당 저항성, 인슐린 저항성 및 해당과정의 반응성으로 구성된 군으로부터 어느 하나 이상을 측정하는 단계; 및
6) 상기 단계 1)의 세포 또는 동물모델에서 해당과정 관련된 유전자들의 발현 정도를 측정하는 단계; 및
7) 상기 단계 2)에서 TM4SF5 단백질과 mTOR 단백질, SLC7A1 단백질 및 아르기닌으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상과의 결합을 억제하고, 단계 3) mTOR 단백질, S6K 단백질, UNC-51-like kinase 1(ULK1) 단백질, 또는 4EBP1 단백질의 인산화를 억제하며, 단계 4)에서 모노아실- (monoacyl-), 다이아실-(diacyl-), 및 트라이아실-(triacyl-) 글라이세롤 (glycerol)의 수준을 감소시키고, 단계 5)에서 체중 증가, 포도당 저항성, 인슐린 저항성 또는 해당과정의 반응성을 감소시키는 피검물질을 선별하는 단계를 포함하는 항비만, 지방간, 또는 간암 치료 후보물질의 스크리닝 방법 을 제공한다.
또한, TM4SF5 유전자가 녹아웃(knock-out, KO)된 마우스를 APCmim/+(adenomatous polyposis colimin/+)의 유전형을 갖는 마우스와 교배하는 단계를 포함하는 문맥압항진증(portal hypertension) 동물 모델 제조 방법을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 방법으로 제조된 문맥압항진증 동물 모델을 제공한다.
본 발명은 TM4SF5 단백질이 과발현된 세포 및 형질전환 마우스에서 대사 기능이 저해되고 체중이 증가하며, 탄수화물, 지방, 및 아미노산 고함유 식이에 의하여 SREBP1 단백질과 같은 TM4SF5 발현-의존적인 단백질들을 포함하는 지방의 생합성에 관련된 인자들의 mRNA 및 단백질들의 발현과 축적이 증가하고, STAT3 단백질, c-Src단백질, FAK 단백질, mTOR 단백질, S6K 단백질, ULK 단백질, 4EBP1 단백질 및 Akt 단백질로 이루어진 그룹에서 선택되는 어느 하나 이상 단백질의 인산화가 감소되어 비만, 지방간 및 간염의 특징을 나타내고, 상기 형질전환 마우스를 계속 사육하면 SREBP1 단백질의 발현이 감소하고, STAT3 단백질의 인산화가 증가하고 콜라젠, 라미닌 등 세포외기질의 발현 축적이 증가하여 간섬유화 또는 간경화의 특징을 나타냄을 확인함으로써, TM4SF5 단백질의 발현 변화를 측정하여 비만 및 간질환을 진단하거나, 비만 혹은 간질환 치료제 후보물질을 스크리닝하는데 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 TM4SF5 단백질을 발현하는 컨스트럭트의 모식도(A) 및 상기 컨스트럭트가 도입된 형질전환 마우스의 간조직으로부터 TM4SF5 유전자의 발현을 확인한 결과(B)를 나타낸 도면이다.
도 2는 TM4SF5 단백질이 과발현된 형질전환 마우스(52주령)의 간조직을 관찰한 사진(A); 상기 마우스의 간조직을 H&E, 오일 레드 O 또는 메이슨의 트리크롬으로 염색한 결과 사진(B); 조직을 해당 항체를 이용하여 immunohistochemsitry를 수행하였을 경우, 1년된 TM4SF5 과발현 동물의 간조직에서 STAT3의 인산화 정도가 낮고, 대신에 SREBP1의 발현이 높거나(Fatty liverhigh) 낮은 fatty liverlow) 정도를 정상 대조군(normal)과 대비하여 발병정도를 확인한 결과 그래프(C); 및 상기 마우스의 혈장에서 트리글리세라이드, 알부민 및 ALT의 수치를 확인한 결과 그래프(D)이다.
도 3은 TM4SF5 단백질이 과발현된 형질전환 마우스(52주령)의 간조직에서 지방간과 관련된 유전자(A) 및 단백질(B)의 발현을 확인하고, 상기 마우스의 간조직을 면역염색으로 확인한 결과 도면(C)이다.
도 4는 TM4SF5 단백질이 과발현된 동물로부터 분리한 간세포에서 지방이 축적되고(A), 지방과 관련된 유전자의 발현 변화를 확인한 결과 그래프(B 및 C) 및 정상 혹은 Tm4sf5-/+ 녹아웃 동물을 굶겼다가 다시 음식을 제공(refed)하였을 경우, 정상동물에서는 증가하지만 녹아웃동물 간조직에서는 증가하는 정도가 미미한 ApoB100, Ldlr, Srebp2, Pparγ, 및 leptin 유전자들에 대한 분석정보(D)이다.
도 5는 TM4SF5 단백질이 과발현된 간세포에서 SREBP1 단백질의 발현 및 STAT3 단백질의 인산화 변화 및 PPARγ 단백질의 발현을 확인한 결과(A); STAT3 단백질의 안산화의 SREBP1 단백질 발현의 상호작용을 간상피세포에 자유지방산 (free fatty acid)을 처리하여 확인한 결과(B); 및 SREBP1 단백질의 발현 증가에 의해 STAT3 단백질의 인산화 변화(C)를 확인한 결과 도면이다.
도 6은 TM4SF5 단백질의 발현이 억제된 지방세포에서 지방의 생성 억제(A)를 확인, 지방과 관련된 유전자의 발현 억제(B)를 확인, 지방세포(3T3-L1)가 분화해 나감에 따라 발현 양이 증가하는 SREBP1(전구체인 pSREBP1과 성숙한 형태의 mSREBP1), Pparγ와 지방세포가 분화해 나감에 따라 그 양이 감소하는 STAT3 단백질의 인산화를 확인(C)한 도면이다.
도 7은 TM4SF5 단백질을 과발현하는 형질전환 마우스(52주령)의 간조직에서 SIRT 유전자들의 발현 변화(A); SOCS 단백질들의 발현 변화(B); SOCS 유전자들의 발현 변화(C); 및 지방전구세포를 배양한 배양 배지를 얻어 TM4SF5 단백질을 발현하는 간상피세포에게 처리하여 배양한 후 SOCS3 단백질 발현 변화(D)를 확인한 결과 도면이다.
도 8은 TM4SF5 단백질이 과발현된 간상피세포에서 혹은 TM4SF5를 과발현하지 않더라도 자유지방산을 처리한 간상피세포에서 SOCS1 및 SOCS3 유전자(A) 및 단백질(B 및 C)의 발현 변화를 확인하고, SREBP1 단백질이 과발현된 간세포에서 SOCS1 및 SOCS3 단백질의 발현 변화(D)를 확인하고, 52주된 TM4SF5 과다발현 유전자변형동물(transgenic mice)로부터 분리한 primary 간상피세포에서 SOCS3 단백질의 발현을 억제시켰을 경우, SREBP1 단백질의 양이 감소하고, STAT3 단백질의 인산산화가 증가(E)하는 것을 확인한 결과 도면이다.
도 9는 정상동물 (WT), Tm4sf5 유전자 KO 마우스(실시예 7의 방법으로 제조한 KO 마우스인 Exon 1-KO 또는 마크로젠에서 제작한 마우스인 Exon 3-KO) 또는 heterozygote Exon 1-KO 마우스를 3개월 혹은 6개월 동안 정상식이를 통하여 간무게 및 체중을 측정하고 각 수놈(male, A)과 암놈(female, B)의 경우에 있어 녹아웃마우스의 경우가 정상동물의 경우에 대비하여 간무게/체중의 비율이 감소함을 확인하는 도면이다.
도 10은 정상동물 (WT), Tm4sf5 유전자 녹아웃 (Tm4sf5-/- KO) 마우스에게 정상식이(Chow) 또는 열량 60 kcal/kg을 발생시키는 고지방식이(high fat diet, HFD)를 10주 동안 자유 급식하였을 경우, WT 및 Tm4sf5-/- KO 마우스의 체중 변화를 매주 확인(A)하고, 10주 후 총 체중변화 정도를 확인(B)하고, 각 동물의 간조직에서의 콜레스테롤 (C)와 free fatty acid (FFA, D)를 확인한 도면이다.
도 11은 정상동물 (WT), heterozygote Tm4sf5 유전자 녹아웃 (Tm4sf5-/+ KO) 마우스에게 정상식이(Chow) 또는 열량 60 kcal/kg을 발생시키는 고지방식이(high fat diet, HFD)를 10주 동안 자유 급식하였을 경우, 유전자 Tm4sf5(A), Srebp1, Srebp2, LdlR, 및 ApoB100(B)의 mRNA의 발현 수준을 확인하였고, 혈장 내에 존재하는 콜레스테롤, 자유 지방산(free fatty acid)의 양을 확인(C)한 도면이다.
도 12는 TM4SF5 유전자 녹아웃(KO) 마우스에서 SOCS1 및 SOCS3 유전자(A) 및 단백질(B)의 발현 변화와, 상기 마우스에 고지방 식이(high fat diet, HFD)를 섭취시키고 지방 축적 여부를 확인(C)하고, 지방과 관련된 유전자의 mRNA 및 단백질의 발현 변화(D)를 확인한 결과 도면이다.
도 13은 TM4SF5 유전자 KO 마우스와 APCmim/+ 마우스를 교배하여 수득된 자손에서 TM4SF5 및 APC 유전자의 발현 변화(A); 상기 자손의 해부 결과(B); 상기 자손의 간조직에서 β-카테닌 및 HIF1α 단백질의 발현 변화(C); 상기 자손의 간조직에서 콜라겐의 발현 변화(D); 및 상기 자손의 간조직에서 지방관련 신호전달 기전 확인(E) 결과를 나타내는 도면이다.
도 14은 TM4SF5 단백질이 과발현된 세포주에서 TM4SF5 단백질과 mTOR(A), SLC7A1(B), 또는 SLC38A9(C)과의 결합을 확인하였고, TM4SF5 단백질을 발현하는 세포외부에 아미노산을 없앴다가 다시 제공하였을 경우에 TM4SF5 단백질의 발현이 억제된 세포보다 S6K, UNC-51-like kinase 1(ULK1) 또는 4EBP1의 인산화가 증가됨(D와 E)을 확인한 도면이다.
도 15는 TM4SF5 유전자 KO (Tm4sf5-/+-KO) 마우스의 간조직에서 아르기나아제1, Tm4sf5, 및 Tm4sf4 유전자의 발현 변화(A); TM4SF5 단백질과 Castor1 단백질이 대조군 단백질 MetaP2에 대비하여 L-아르기닌에 더 강하게 결합 (B); TM4SF5 단백질이 유사한 다른 단백질 TM4SF1이나 TM4SF4보다 아르기닌과의 더 강하게 결합(C); 세포 추출액(cell extract)에 존재하는 TM4SF5 단백질 또는 TM4SF5-LEL도메인(long extracellular loop) 세포막추출액 속의 TM4SF5 혹은 TM4SF5 재조합 단백질과 L-아르기닌과의 농도 의존적 결합을 확인하고 결합정도를 나타내는 IC50 농도를 확인(D와 E), TM4SF5 단백질들 중 전체부위(full length, FL), SEL(short extracellular loop, SEL), 또는 LEL도메인들과 L-아르기닌 사이의 결합을 확인한 결과(F), 및 TM4SF5의 LEL 도메인 중 다수의 아미노산에서 돌연변이가 존재하는 TM4SF5 돌연변이 단백질과 L-아르기닌이 결합하지 못함을 확인(G)한 결과 도면이다.
도 16은 정상마우스(WT), Tm4sf5 유전자 녹아웃 (Tm4sf5-/- KO) 마우스에게 정상 식이(Chow) 또는 열량의 70%를 탄수화물에서 얻게되는 70% kcal 고탄수화물 식이(high carbohydrate diet, HCD)를 10주 동안 자유 급식하였을 경우, WT 및 Tm4sf5-/- KO 마우스의 체중 변화를 매주 확인(A)하고, 10주 후 총 체중변화 정도를 확인(B)하고, 각 동물의 포도당저항성(C), 인슐린저항성(D)을 확인하고, 혈장에서의 AST(aspartate aminotransferase), ALT(alanine aminotransferase), 및 콜레스테롤 수준(E)을 확인한 도면이다.
도 17는 고아르기닌 식이(high arginine, HR)를 섭취한 TM4SF5 유전자 KO 마우스의 체중변화(A), 고아르기닌 식이 시작점 대비 체중 증가(B), 및 상기 마우스의 간조직에서 지방 축적 여부(C)를 확인한 결과 도면이다.
도 18는 TM4SF5 단백질의 발현된 세포주에서 S6K 단백질의 인산화 여부(A), TM4SF5 단백질의 억제에 의한 글루코스 반응성 변화(B), 및 TM4SF5 단백질의 억제에 의한 해당작용 관여 유전자의 발현 변화(C)를 확인한 결과 도면이다.
도 19은 TM4SF5 유전자 KO 마우스에서 고수크로즈(high sucrose) 식이 (고농도의 수크로즈 AIN-93G diet; sucrose의 함량이 3.15%인 chow diet에 대비하여 10%로 수크로즈 농도가 3배 이상 높게 함유됨) 섭취에 의한 체중의 변화를 매주 측정하여 3주 혹은 10주 동안 측정한 결과(A)이고, 포도당저항성 및 인슐린 저항성을 확인한 결과(B), 혈장에서의 AST, ALT, 콜레스테롤(total cholesterol, TCHO), 및 triacyl-glycerol(TG)의 수준(C), 간조직의 H&E 을 통한 조직의 lipid droplet의 축적 여부(D), 모노아실- (monoacyl-), 다이아실-(diacyl-), 및 트라이아실-(triacyl-) 글라이세롤 (glycerol)의 수준(E)을 확인한 도면이다.
도 20은 TM4SF5 단백질이 과발현된 형질전환 마우스(78주령)의 간조직에서 간조직의 표현형을 확인한 결과(A); 골수외조혈(extramedullary hematopoiesis), 지방간(steatohepatitis) 간섬유화 (fibrosis) 의 표현형을 통계적으로 확인한 결과(B); 및 상기 간조직에서 지방과 관련된 단백질들의 발현 변화(C)를 확인한 결과 그래프이다.
도 21은 TM4SF5 단백질이 과발현된 형질전환 마우스(78주령)의 간조직에서 SOCS 단백질, ECM 및 STAT3 인산화의 변화를 확인한 결과(A) 및 지방대사와 관련된 유전자의 발현 변화(B 및 C)를 확인한 결과 그래프이다.
도 22는 사염화탄소(CCl4) 약물의 4주 혹은 16주 처리로 간질환을 유도한 동물모델의 간조직에서 콜라젠의 축적을 염색을 통해 관찰한 결과(A) 및 TM4SF5 유전자 (Tm4sf5-/--KO) KO 마우스에 약물로 간질환을 유도한 동물모델의 간조직을 관찰(B)하고 콜라젠의 축적을 염색을 통해 관찰(C)한 결과를 나타내는 도면이다.
도 23은 사염화탄소(CCl4) 약물로 간질환을 유도한 동물모델의 간조직에서 섬유화와 관련된 단백질(A) 및 유전자(B)의 발현 변화를 확인한 도면이다.
도 24은 사염화탄소(CCl4) 약물로 간질환을 유도한 동물모델의 간조직에서 섬유화와 관련된 단백질의 발현 변화를 면역염색법으로 확인한 도면이다.
도 25는 사염화탄소(CCl4) 약물로 간질환을 유도한 동물모델의 간조직에서 분리한 primary 간상피세포을 이용하여 TM4SF5(A) 및 STAT3(B) 단백질의 발현 억제에 의한 콜라겐, 라미닌 발현 및 STAT3, STAT5, 및 FAK 단백질의 인산화의 변화를 확인한 도면이다.
도 26은 사염화탄소(CCl4) 약물로 간질환을 유도한 동물모델의 간조직에서 확보한 간상피세포 혹은 HepG2 간상피세포를 이용하여 IL-6에 의한 콜라젠, 라미닌, 라미닌 γ2 단백질의 발현 및 STAT3, FAK, 및 c-Src 단백질의 인산화 변화(A); 라미닌에 의한 단백질 발현 변화(B); c-Src 단백질의 활성 억제제(PP2) 처리에 의한 라미닌 단백질 발현 및 STAT3와 c-Src의 인산화 변화 (C); 및 TM4SF5 단백질의 발현 억제에 의한 STAT3 단백질의 인산화 및 콜라젠, 및 라미닌 단백질의 발현 변화(D)를 확인한 도면이다.
도 27는 STAT3 단백질의 인산화가 라미닌의 프로모터를 통해 이의 발현을 조절하는지 확인하기 위해 제조된 컨스트럭트의 모식도(A) 및 간상피세포(AML12) 또는 간성상세포 (LX2 세포)에서 라미닌 γ2 (Lamc2, B) 또는 콜라젠 1 α1 (Col1a1, C)의 프로모터가 STAT3 단백질에 의해서 조절되는지 확인한 결과(B와 C)를 나타내는 도면이다.
도 28는 사염화탄소(CCl4) 약물의 4주 혹은 16주 처리로 간질환을 유도한 동물모델에서 TM4SF5 단백질에 의한 TM4SF5 단백질과 라미닌 단백질의 공동발현 변화를 확인한 결과(A), 상기 동물모델의 간조직에서 알부민, α-SMA 및 콜라겐의 발현변화를 확인한 결과(B 및 C), 및 TM4SF5 단백질의 발현을 억제시킨 HepG2 세포에서 콜라겐, 라미닌, 및 라미닌 γ2의 발현 변화와 STAT3의 인산화를 확인한 결과(D 및 E)를 나타내는 도면이다.
도 29은 라미닌 또는 콜라겐의 발현을 억제 시킨 뒤, 사염화탄소(CCl4) 약물로 간질환을 유도한 동물모델에서 간 조직을 관찰한 결과(A), TM4SF5, 콜라겐, 라미닌, α-SMA 및 TGFβ 단백질의 mRNA 발현 변화를 확인한 결과(B)이고, TM4SF5, 콜라겐, 라미닌, 라미닌 γ2, 단백질 발현과 STAT3의 인산화 변화를 확인한 결과(C)를 나타내는 도면이다.
도 30은 TM4SF5 단백질이 과발현된 마우스의 간조직을 관찰한 결과 암조직으로 여겨지는 nodule을 확인(A), 간암 마커들의 발현 변화를 확인한 결과(B 및 E), 염증 관련 유전자들의 발현 변화(C), 및 CD34, Ki67, Cyclin D1, 및 HIF1-α의 발현 변화(D), 라미닌의 발현과 STAT3의 인산화 확인(E), 혈장 내 AST, ALT, 알부민, LDL(low-density lipoprotein), 트리글리세라이드 (triglyceride의 수준(F)를 확인한 결과를 나타내는 도면이다.
도 31은 diethylnitrosamine(DEN) 약물로 간암을 유발시킨 동물모델에서 간조직을 관찰한 결과(A), TM4SF5 및 라미닌 단백질의 발현 변화와 STAT3의 인산화를 확인한 결과(B), TM4SF5, 인산화된 STAT3, 라미닌(laminins), 라미닌 γ2(laminin γ2) 및 콜라겐 I(collagen I)의 발현 변화를 조식염색을 통하여 확인한 결과(C)를 나타내는 도면이다.
도 32는 간암 환자로부터 수득한 간암조직 (HCC-tumor) 및 암조직-주변 (tumor-near)에서 인산화된 STAT3, 라미닌(laminins) 및 콜라겐 I(collagen I)의 발현 변화를 확인한 결과를 나타내는 도면이다.
도 2는 TM4SF5 단백질이 과발현된 형질전환 마우스(52주령)의 간조직을 관찰한 사진(A); 상기 마우스의 간조직을 H&E, 오일 레드 O 또는 메이슨의 트리크롬으로 염색한 결과 사진(B); 조직을 해당 항체를 이용하여 immunohistochemsitry를 수행하였을 경우, 1년된 TM4SF5 과발현 동물의 간조직에서 STAT3의 인산화 정도가 낮고, 대신에 SREBP1의 발현이 높거나(Fatty liverhigh) 낮은 fatty liverlow) 정도를 정상 대조군(normal)과 대비하여 발병정도를 확인한 결과 그래프(C); 및 상기 마우스의 혈장에서 트리글리세라이드, 알부민 및 ALT의 수치를 확인한 결과 그래프(D)이다.
도 3은 TM4SF5 단백질이 과발현된 형질전환 마우스(52주령)의 간조직에서 지방간과 관련된 유전자(A) 및 단백질(B)의 발현을 확인하고, 상기 마우스의 간조직을 면역염색으로 확인한 결과 도면(C)이다.
도 4는 TM4SF5 단백질이 과발현된 동물로부터 분리한 간세포에서 지방이 축적되고(A), 지방과 관련된 유전자의 발현 변화를 확인한 결과 그래프(B 및 C) 및 정상 혹은 Tm4sf5-/+ 녹아웃 동물을 굶겼다가 다시 음식을 제공(refed)하였을 경우, 정상동물에서는 증가하지만 녹아웃동물 간조직에서는 증가하는 정도가 미미한 ApoB100, Ldlr, Srebp2, Pparγ, 및 leptin 유전자들에 대한 분석정보(D)이다.
도 5는 TM4SF5 단백질이 과발현된 간세포에서 SREBP1 단백질의 발현 및 STAT3 단백질의 인산화 변화 및 PPARγ 단백질의 발현을 확인한 결과(A); STAT3 단백질의 안산화의 SREBP1 단백질 발현의 상호작용을 간상피세포에 자유지방산 (free fatty acid)을 처리하여 확인한 결과(B); 및 SREBP1 단백질의 발현 증가에 의해 STAT3 단백질의 인산화 변화(C)를 확인한 결과 도면이다.
도 6은 TM4SF5 단백질의 발현이 억제된 지방세포에서 지방의 생성 억제(A)를 확인, 지방과 관련된 유전자의 발현 억제(B)를 확인, 지방세포(3T3-L1)가 분화해 나감에 따라 발현 양이 증가하는 SREBP1(전구체인 pSREBP1과 성숙한 형태의 mSREBP1), Pparγ와 지방세포가 분화해 나감에 따라 그 양이 감소하는 STAT3 단백질의 인산화를 확인(C)한 도면이다.
도 7은 TM4SF5 단백질을 과발현하는 형질전환 마우스(52주령)의 간조직에서 SIRT 유전자들의 발현 변화(A); SOCS 단백질들의 발현 변화(B); SOCS 유전자들의 발현 변화(C); 및 지방전구세포를 배양한 배양 배지를 얻어 TM4SF5 단백질을 발현하는 간상피세포에게 처리하여 배양한 후 SOCS3 단백질 발현 변화(D)를 확인한 결과 도면이다.
도 8은 TM4SF5 단백질이 과발현된 간상피세포에서 혹은 TM4SF5를 과발현하지 않더라도 자유지방산을 처리한 간상피세포에서 SOCS1 및 SOCS3 유전자(A) 및 단백질(B 및 C)의 발현 변화를 확인하고, SREBP1 단백질이 과발현된 간세포에서 SOCS1 및 SOCS3 단백질의 발현 변화(D)를 확인하고, 52주된 TM4SF5 과다발현 유전자변형동물(transgenic mice)로부터 분리한 primary 간상피세포에서 SOCS3 단백질의 발현을 억제시켰을 경우, SREBP1 단백질의 양이 감소하고, STAT3 단백질의 인산산화가 증가(E)하는 것을 확인한 결과 도면이다.
도 9는 정상동물 (WT), Tm4sf5 유전자 KO 마우스(실시예 7의 방법으로 제조한 KO 마우스인 Exon 1-KO 또는 마크로젠에서 제작한 마우스인 Exon 3-KO) 또는 heterozygote Exon 1-KO 마우스를 3개월 혹은 6개월 동안 정상식이를 통하여 간무게 및 체중을 측정하고 각 수놈(male, A)과 암놈(female, B)의 경우에 있어 녹아웃마우스의 경우가 정상동물의 경우에 대비하여 간무게/체중의 비율이 감소함을 확인하는 도면이다.
도 10은 정상동물 (WT), Tm4sf5 유전자 녹아웃 (Tm4sf5-/- KO) 마우스에게 정상식이(Chow) 또는 열량 60 kcal/kg을 발생시키는 고지방식이(high fat diet, HFD)를 10주 동안 자유 급식하였을 경우, WT 및 Tm4sf5-/- KO 마우스의 체중 변화를 매주 확인(A)하고, 10주 후 총 체중변화 정도를 확인(B)하고, 각 동물의 간조직에서의 콜레스테롤 (C)와 free fatty acid (FFA, D)를 확인한 도면이다.
도 11은 정상동물 (WT), heterozygote Tm4sf5 유전자 녹아웃 (Tm4sf5-/+ KO) 마우스에게 정상식이(Chow) 또는 열량 60 kcal/kg을 발생시키는 고지방식이(high fat diet, HFD)를 10주 동안 자유 급식하였을 경우, 유전자 Tm4sf5(A), Srebp1, Srebp2, LdlR, 및 ApoB100(B)의 mRNA의 발현 수준을 확인하였고, 혈장 내에 존재하는 콜레스테롤, 자유 지방산(free fatty acid)의 양을 확인(C)한 도면이다.
도 12는 TM4SF5 유전자 녹아웃(KO) 마우스에서 SOCS1 및 SOCS3 유전자(A) 및 단백질(B)의 발현 변화와, 상기 마우스에 고지방 식이(high fat diet, HFD)를 섭취시키고 지방 축적 여부를 확인(C)하고, 지방과 관련된 유전자의 mRNA 및 단백질의 발현 변화(D)를 확인한 결과 도면이다.
도 13은 TM4SF5 유전자 KO 마우스와 APCmim/+ 마우스를 교배하여 수득된 자손에서 TM4SF5 및 APC 유전자의 발현 변화(A); 상기 자손의 해부 결과(B); 상기 자손의 간조직에서 β-카테닌 및 HIF1α 단백질의 발현 변화(C); 상기 자손의 간조직에서 콜라겐의 발현 변화(D); 및 상기 자손의 간조직에서 지방관련 신호전달 기전 확인(E) 결과를 나타내는 도면이다.
도 14은 TM4SF5 단백질이 과발현된 세포주에서 TM4SF5 단백질과 mTOR(A), SLC7A1(B), 또는 SLC38A9(C)과의 결합을 확인하였고, TM4SF5 단백질을 발현하는 세포외부에 아미노산을 없앴다가 다시 제공하였을 경우에 TM4SF5 단백질의 발현이 억제된 세포보다 S6K, UNC-51-like kinase 1(ULK1) 또는 4EBP1의 인산화가 증가됨(D와 E)을 확인한 도면이다.
도 15는 TM4SF5 유전자 KO (Tm4sf5-/+-KO) 마우스의 간조직에서 아르기나아제1, Tm4sf5, 및 Tm4sf4 유전자의 발현 변화(A); TM4SF5 단백질과 Castor1 단백질이 대조군 단백질 MetaP2에 대비하여 L-아르기닌에 더 강하게 결합 (B); TM4SF5 단백질이 유사한 다른 단백질 TM4SF1이나 TM4SF4보다 아르기닌과의 더 강하게 결합(C); 세포 추출액(cell extract)에 존재하는 TM4SF5 단백질 또는 TM4SF5-LEL도메인(long extracellular loop) 세포막추출액 속의 TM4SF5 혹은 TM4SF5 재조합 단백질과 L-아르기닌과의 농도 의존적 결합을 확인하고 결합정도를 나타내는 IC50 농도를 확인(D와 E), TM4SF5 단백질들 중 전체부위(full length, FL), SEL(short extracellular loop, SEL), 또는 LEL도메인들과 L-아르기닌 사이의 결합을 확인한 결과(F), 및 TM4SF5의 LEL 도메인 중 다수의 아미노산에서 돌연변이가 존재하는 TM4SF5 돌연변이 단백질과 L-아르기닌이 결합하지 못함을 확인(G)한 결과 도면이다.
도 16은 정상마우스(WT), Tm4sf5 유전자 녹아웃 (Tm4sf5-/- KO) 마우스에게 정상 식이(Chow) 또는 열량의 70%를 탄수화물에서 얻게되는 70% kcal 고탄수화물 식이(high carbohydrate diet, HCD)를 10주 동안 자유 급식하였을 경우, WT 및 Tm4sf5-/- KO 마우스의 체중 변화를 매주 확인(A)하고, 10주 후 총 체중변화 정도를 확인(B)하고, 각 동물의 포도당저항성(C), 인슐린저항성(D)을 확인하고, 혈장에서의 AST(aspartate aminotransferase), ALT(alanine aminotransferase), 및 콜레스테롤 수준(E)을 확인한 도면이다.
도 17는 고아르기닌 식이(high arginine, HR)를 섭취한 TM4SF5 유전자 KO 마우스의 체중변화(A), 고아르기닌 식이 시작점 대비 체중 증가(B), 및 상기 마우스의 간조직에서 지방 축적 여부(C)를 확인한 결과 도면이다.
도 18는 TM4SF5 단백질의 발현된 세포주에서 S6K 단백질의 인산화 여부(A), TM4SF5 단백질의 억제에 의한 글루코스 반응성 변화(B), 및 TM4SF5 단백질의 억제에 의한 해당작용 관여 유전자의 발현 변화(C)를 확인한 결과 도면이다.
도 19은 TM4SF5 유전자 KO 마우스에서 고수크로즈(high sucrose) 식이 (고농도의 수크로즈 AIN-93G diet; sucrose의 함량이 3.15%인 chow diet에 대비하여 10%로 수크로즈 농도가 3배 이상 높게 함유됨) 섭취에 의한 체중의 변화를 매주 측정하여 3주 혹은 10주 동안 측정한 결과(A)이고, 포도당저항성 및 인슐린 저항성을 확인한 결과(B), 혈장에서의 AST, ALT, 콜레스테롤(total cholesterol, TCHO), 및 triacyl-glycerol(TG)의 수준(C), 간조직의 H&E 을 통한 조직의 lipid droplet의 축적 여부(D), 모노아실- (monoacyl-), 다이아실-(diacyl-), 및 트라이아실-(triacyl-) 글라이세롤 (glycerol)의 수준(E)을 확인한 도면이다.
도 20은 TM4SF5 단백질이 과발현된 형질전환 마우스(78주령)의 간조직에서 간조직의 표현형을 확인한 결과(A); 골수외조혈(extramedullary hematopoiesis), 지방간(steatohepatitis) 간섬유화 (fibrosis) 의 표현형을 통계적으로 확인한 결과(B); 및 상기 간조직에서 지방과 관련된 단백질들의 발현 변화(C)를 확인한 결과 그래프이다.
도 21은 TM4SF5 단백질이 과발현된 형질전환 마우스(78주령)의 간조직에서 SOCS 단백질, ECM 및 STAT3 인산화의 변화를 확인한 결과(A) 및 지방대사와 관련된 유전자의 발현 변화(B 및 C)를 확인한 결과 그래프이다.
도 22는 사염화탄소(CCl4) 약물의 4주 혹은 16주 처리로 간질환을 유도한 동물모델의 간조직에서 콜라젠의 축적을 염색을 통해 관찰한 결과(A) 및 TM4SF5 유전자 (Tm4sf5-/--KO) KO 마우스에 약물로 간질환을 유도한 동물모델의 간조직을 관찰(B)하고 콜라젠의 축적을 염색을 통해 관찰(C)한 결과를 나타내는 도면이다.
도 23은 사염화탄소(CCl4) 약물로 간질환을 유도한 동물모델의 간조직에서 섬유화와 관련된 단백질(A) 및 유전자(B)의 발현 변화를 확인한 도면이다.
도 24은 사염화탄소(CCl4) 약물로 간질환을 유도한 동물모델의 간조직에서 섬유화와 관련된 단백질의 발현 변화를 면역염색법으로 확인한 도면이다.
도 25는 사염화탄소(CCl4) 약물로 간질환을 유도한 동물모델의 간조직에서 분리한 primary 간상피세포을 이용하여 TM4SF5(A) 및 STAT3(B) 단백질의 발현 억제에 의한 콜라겐, 라미닌 발현 및 STAT3, STAT5, 및 FAK 단백질의 인산화의 변화를 확인한 도면이다.
도 26은 사염화탄소(CCl4) 약물로 간질환을 유도한 동물모델의 간조직에서 확보한 간상피세포 혹은 HepG2 간상피세포를 이용하여 IL-6에 의한 콜라젠, 라미닌, 라미닌 γ2 단백질의 발현 및 STAT3, FAK, 및 c-Src 단백질의 인산화 변화(A); 라미닌에 의한 단백질 발현 변화(B); c-Src 단백질의 활성 억제제(PP2) 처리에 의한 라미닌 단백질 발현 및 STAT3와 c-Src의 인산화 변화 (C); 및 TM4SF5 단백질의 발현 억제에 의한 STAT3 단백질의 인산화 및 콜라젠, 및 라미닌 단백질의 발현 변화(D)를 확인한 도면이다.
도 27는 STAT3 단백질의 인산화가 라미닌의 프로모터를 통해 이의 발현을 조절하는지 확인하기 위해 제조된 컨스트럭트의 모식도(A) 및 간상피세포(AML12) 또는 간성상세포 (LX2 세포)에서 라미닌 γ2 (Lamc2, B) 또는 콜라젠 1 α1 (Col1a1, C)의 프로모터가 STAT3 단백질에 의해서 조절되는지 확인한 결과(B와 C)를 나타내는 도면이다.
도 28는 사염화탄소(CCl4) 약물의 4주 혹은 16주 처리로 간질환을 유도한 동물모델에서 TM4SF5 단백질에 의한 TM4SF5 단백질과 라미닌 단백질의 공동발현 변화를 확인한 결과(A), 상기 동물모델의 간조직에서 알부민, α-SMA 및 콜라겐의 발현변화를 확인한 결과(B 및 C), 및 TM4SF5 단백질의 발현을 억제시킨 HepG2 세포에서 콜라겐, 라미닌, 및 라미닌 γ2의 발현 변화와 STAT3의 인산화를 확인한 결과(D 및 E)를 나타내는 도면이다.
도 29은 라미닌 또는 콜라겐의 발현을 억제 시킨 뒤, 사염화탄소(CCl4) 약물로 간질환을 유도한 동물모델에서 간 조직을 관찰한 결과(A), TM4SF5, 콜라겐, 라미닌, α-SMA 및 TGFβ 단백질의 mRNA 발현 변화를 확인한 결과(B)이고, TM4SF5, 콜라겐, 라미닌, 라미닌 γ2, 단백질 발현과 STAT3의 인산화 변화를 확인한 결과(C)를 나타내는 도면이다.
도 30은 TM4SF5 단백질이 과발현된 마우스의 간조직을 관찰한 결과 암조직으로 여겨지는 nodule을 확인(A), 간암 마커들의 발현 변화를 확인한 결과(B 및 E), 염증 관련 유전자들의 발현 변화(C), 및 CD34, Ki67, Cyclin D1, 및 HIF1-α의 발현 변화(D), 라미닌의 발현과 STAT3의 인산화 확인(E), 혈장 내 AST, ALT, 알부민, LDL(low-density lipoprotein), 트리글리세라이드 (triglyceride의 수준(F)를 확인한 결과를 나타내는 도면이다.
도 31은 diethylnitrosamine(DEN) 약물로 간암을 유발시킨 동물모델에서 간조직을 관찰한 결과(A), TM4SF5 및 라미닌 단백질의 발현 변화와 STAT3의 인산화를 확인한 결과(B), TM4SF5, 인산화된 STAT3, 라미닌(laminins), 라미닌 γ2(laminin γ2) 및 콜라겐 I(collagen I)의 발현 변화를 조식염색을 통하여 확인한 결과(C)를 나타내는 도면이다.
도 32는 간암 환자로부터 수득한 간암조직 (HCC-tumor) 및 암조직-주변 (tumor-near)에서 인산화된 STAT3, 라미닌(laminins) 및 콜라겐 I(collagen I)의 발현 변화를 확인한 결과를 나타내는 도면이다.
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16-2. TM4SF5 유전자 KO 마우스에서 고탄수화물 식이 또는 또는 고수크로즈 식이 섭취에 의한 포도당 저항성 변화 확인
실시예 8-1과 동일한 조건 및 방법으로 고탄수화물 또는 고수크로즈(자당, sucrose) 식이를 섭취한 TM4SF5 유전자 KO 마우스의 포도당 저항성을 다음과 같은 방법으로 측정하였다.
구체적으로, 3주 및 10주간의 고탄수화물 또는 고수크로즈(자당, sucrose) 식이를 각각 섭취한 마우스를 16시간 동안 굶기고, 꼬리에서 혈액을 채취하였다. 채취된 혈액 내 혈당을 혈당기(One touch ultra, Johnsons and Johnsons, 미국)를 이용하여 측정하였다. 혈당 측정 후, 상기 마우스에 2 g/㎏의 포도당을 복강으로 주사하고, 주사 30분, 60분, 90분 및 120분 후에 각각 꼬리에서 혈액을 채취하여 혈당을 측정하였다.
그 결과, 도 16C와 19B에 나타난 바와 같이, 정상 마우스와 비교하여 TM4SF5 유전자 KO 마우스는 10주 동안의 고탄수화물 식이 혹은 고수크로즈(자당, sucrose) 식이의 섭취로 인한 포도당 저항성이 감소되었다(도 16C 및 도 19B).
16-3. TM4SF5 유전자 KO 마우스에서 고탄수화물 혹은 고수크로즈(자당, sucrose) 식이 섭취에 의한 인슐린 저항성에 대한 영향 확인
실시예 8-1과 동일한 조건 및 방법으로 고탄수화물 또는 고수크로즈(자당, sucrose) 식이를 섭취한 TM4SF5 유전자 KO 마우스의 인슐린 저항성을 다음과 같은 방법으로 측정하였다.
구체적으로, 10주간의 고탄수화물 또는 고수크로즈(자당, sucrose) 식이를 각각 섭취한 마우스를 6시간 동안 굶기고, 꼬리에서 혈액을 채취하였다. 채취된 혈액 내 혈당을 혈당기(One touch ultra, Johnsons and Johnsons, 미국)를 이용하여 측정하였다. 혈당 측정 후, 상기 마우스에 0.5 U/㎏의 인슐린을 복강으로 주사하고, 주사 30분, 60분, 90분 및 120분 후에 각각 꼬리에서 혈액을 채취하여 혈당을 측정하였다.
그 결과, 도 16D와 19B에 나타난 바와 같이, 포도당 저항성과 달리, 인슐린 저항성은 TM4SF5 단백질의 존재 여부와 관련이 없었다(도 16D). 하지만, 10주 동안의 고수크로즈 식이의 경우, Tm4sf5 유전자 KO 마우스는 인슐린 저항성이 낮아져 호전되었다 (도 19B).
16-4. TM4SF5 유전자 KO 마우스에서 고탄수화물 또는 고수크로즈(자당, sucrose) 식이 섭취에 의한 혈액 내 AST, ALT, Triglyceride 및 콜레스테롤 수준에 대한 영향 확인
실시예 8-1과 동일한 조건 및 방법으로 고탄수화물 또는 고수크로즈(자당, sucrose) 식이를 섭취한 TM4SF5 유전자 KO 마우스의 혈액 내 AST, ALT, 및 콜레스테롤 수준을 Fuji Dri-Chem 3500i를 이용하여 측정하였다.
그 결과, 도 16E와 19C에 나타난 바와 같이, 고탄수화물 식이를 섭취한 정상마우스는 혈액중 ALT, AST, Total cholesterol, 및 Triglyceride의 수준이 증가하였으나, TM4SF5 유전자 KO 마우스에서는 그 증가가 미약하였다(도 16E).
하지만, 고수크로즈(자당, sucrose) 식이의 경우, 정상마우스는 혈액중 ALT, AST 수준이 증가하였으나, TM4SF5 유전자 KO 마우스에서는 그 증가가 미약하였으나, Total cholesterol, 및 Triglyceride의 수준은 통계적 유의성 없이 변화가 없었다 (도 19C).
16-5. TM4SF5 유전자 KO 마우스에서 고탄수화물 또는 고수크로즈(자당, sucrose) 식이 섭취에 의한 지방 축적 확인
실시예 16-1에서 고탄수화물 또는 고수크로즈(자당, sucrose) 식이를 섭취한 TM4SF5 유전자 KO 마우스로부터 간조직을 적출하여 상기 서술한 방법을 이용하여 H&E 염색을 수행하였다.
그 결과, 도 19D에 나타난 바와 같이, 고탄수화물 또는 고수크로즈(자당, sucrose) 식이를 섭취한 정상 마우스는 지방간이 유도된 반면, TM4SF5 유전자 KO 마우스의 간조직에서는 상대적으로 지방 축적이 억제되었다(도 19D).
16-6. TM4SF5 유전자 KO 마우스에서 고탄수화물 또는 고수크로즈 식이 섭취에 의한 모노아실- (monoacyl-), 다이아실-(diacyl-), 및 트라이아실-(triacyl-) 글라이세롤 (glycerol) 합성 축적 확인
실시예 16-1에서 고탄수화물 또는 고수크로즈(자당, sucrose) 식이를 섭취한 TM4SF5 유전자 KO 마우스로부터 간조직을 적출하여, lysophilization하고 막자사발을 이용하여 분쇄한 후, 간조직 10 mg 당 0.3 ml의 메탄올과 0.1% butylated hydroxytoluene 용액으로 지질을 추출하였다. 0.1% butylated hydroxytoluene 를 포함하는 methyl-tert-butyl ether를 추출액에 첨가한 후, 상온에서 1시간동안 shaking 하였다. 0.25 ml의 H2O로 희석한 후, 상온에서 10분간 vortex한 후, 14,000 g로 4℃에서 15분간 원심분리하였다. 상층액과 하층액을 별개로 분주 확보한 후 dyringl 과정을 거친 후, 0.16 ml에 40 μl CHCl3:MeOH (1:9)를 처리하여 Lipids analysis using LC-MS/MS (8040, Shimadzu, 일본)로 측정하였다.
그 결과, 도 19E에 나타난 바와 같이, 고수크로즈(자당, sucrose) 식이를 섭취한 정상 마우스에 대비하여, TM4SF5 유전자 KO 마우스의 간조직에서는 상대적으로 모노아실- (monoacyl-), 다이아실-(diacyl-), 및 트라이아실-(triacyl-) 글라이세롤 (glycerol)의 합성이 낮았다(도 19E).
실시예 17. TM4SF5 단백질의 과발현에 의한 간경화 증상 확인
실시예 1-1과 동일한 조건 및 방법으로 TM4SF5 단백질이 과발현된 마우스를 제작하고, 이를 78주 동안 사육하였다. 사육된 마우스를 상술한 바와 같이 희생시켜 간조직을 수득하고, 이를 H&E 및 메이슨의 트리크롬 염색을 통해 간조직의 표현형을 확인하였다. 그 결과, 도 20A에 나타난 바와 같이, 간조직의 섬유화가 생성된 간경화의 표현형을 나타내었다(도 20A). 마우스의 주령이 78주 (1년 6개월)되어 노령이기 때문에, 정상쥐의 경우에도 지방간의 증세가 미약하게 보였으나, TM4SF5가 과발현된 동물의 경우에는 좀 더 심각한 지방간 증세와 더불어 골수외조혈 (extramedullary hematopoiesis) 증상이 확인되었다(도 20B).
또한, 상기 간조직을 이용하여 상술한 바와 같이 지방과 관련된 단백질들의 발현 변화를 웨스턴 블롯으로 확인한 결과를 도 20C에 나타내었다.
도 20C에 나타난 바와 같이, 지방간의 표현형을 나타낸 52주령의 마우스와 달리, 78주령의 경우 TM4SF5 단백질의 과발현에 의해 STAT3의 인산화가 증가하고, 간경화의 주요 인자인 세포외 기질(extracellular matrix, ECM)이 증가하였다. 한편, SREBP1 단백질의 발현은 억제되고, SIRT1 단백질의 발현은 증가됨으로써 간조직 내에서의 지방 합성 및 축적이 감소되었다(도 20C).
나아가, 상기 간조직을 이용하여 상술한 바와 같이 면역 염색을 수행한 결과를 도 21A에 나타내었다. 도 21A에 나타난 바와 같이, TM4SF5의 과발현에 의해 SOCS1 및 SOCS3 단백질의 발현이 억제되고, STAT3의 인산화가 증가되었으며, α-SMA, 콜라겐1 및 라미닌과 같은 ECM의 발현이 증가되었다. 이때, 콜라겐1과 α-SMA는 유사한 발현 패턴을 나타낸 반면, 라미닌 및 라미닌 γ2는 발현 세포 및 발현 패턴이 상이하였다(도 21A).
한편, 상기 간조직을 이용하여 상술한 바와 같이 지방대사, 간경화 및 간염과 관련된 유전자의 발현 변화를 확인하였다. 그 결과, 도 21B 및 21C에 나타난 바와 같이, 지방대사와 관련된 유전자의 발현은 TM4SF5 단백질의 과발현에 영향을 받지 않았으나, 간경화 및 간염과 관련된 유전자의 발현은 증가하였다(도 21B 및 21C).
따라서, 상기로부터 TM4SF5 단백질을 과발현하는 형질전환 마우스에서 지방간이 발생하다가 일정 시간이 경과하면 지방간이 간경화나 간염으로 발전하고, 그에 따라 STAT3 단백질의 인산화나 ECM 수준을 증가시키는 것을 확인하였다.
실시예 18. 간질환 모델 마우스에서의 TM4SF5 단백질 발현 변화 확인
TM4SF5 단백질이 과발현된 마우스에서 생성된 지방간이 시간이 경과함에 따라 간경화 및 간염 증상을 나타내는 것을 확인하였다. 일반적으로 사염화탄소를 4주 동안 투여한 마우스는 간섬유증을 16주 동안 투여한 마우스는 간경변증의 증상을 나타내는 것이 보고되어 있다. 이에, 약물로 간경화를 유도시킨 모델 마우스에서 TM4SF5 단백질의 발현 변화를 확인하였다.
먼저, 4주령의 BALB/C 마우스(오리엔트 바이오, 대한민국)에 1 ㎎/㎏의 양으로 사염화탄소(CCl4)를 1, 4 또는 16주 동안 일주일에 1회 복강 내 주사하여, 간질환이 유도된 모델 마우스를 제조하였다. 제조된 모델 마우스를 이용하여 상술한 바와 같이 H&E 및 메이슨의 트리크롬 염색을 수행한 결과를 도 22A에 나타내었다.
도 22A에 나타난 바와 같이, CCl4를 4주 또는 16주 동안 투여한 마우스의 간조직에서 혈관을 중심으로 세포들이 죽어있고, 그 주변으로 면역반응이 일어나면서 정상세포와 비교하여 형태가 변형된 세포가 관찰되었다. 또한, 세포 사이에 콜라겐이 축적되면서 혈관과 혈관 사이에 길이 생성되었다(도 22A).
또한, 상기 모델 마우스의 간조직을 이용하여 상술한 바와 같이 단백질 및 mRNA의 발현 수준을 확인한 결과를 도 23에 나타내었다. 도 23A에 나타난 바와 같이, 모델 마우스의 간조직에서 TM4SF5 단백질의 발현, STAT3 단백질의 인산화 및 ECM이 증가하였다(도 23A). 뿐만 아니라, CCl4를 4주 또는 16주 처리한 동물의 간경화가 일어난 조직에서 처리하지 않은 대조군에 대비하여 elastin, 라미닌 α2, α3, α5, γ2, γ3 chain의 mRNA가 높아지는 것을 확인하였다 (도 23B).
나아가, 상기 모델 마우스의 간조직을 이용하여 상술한 바와 같이 면역 염색을 수행한 결과를 도 24에 나타내었다. 도 24에 나타난 바와 같이, 모델 마우스의 간조직에서 TM4SF5 단백질의 발현이 증가함에 따라, STAT3의 인산화가 증가하였고, α-SMA, 콜라겐 I, 콜라겐 IV, 라미닌 및 라미닌 γ2 단백질의 발현이 증가하였다(도 24).
한편, 실시예 7-1에서 제조한 TM4SF5 유전자 KO 마우스에 상술한 바와 같이 CCl4를 투여한 뒤, 간조직을 수득하여 메이슨의 트리크롬 염색을 수행한 결과를 도 22C에 나타내었다. 그 결과, 대조군에 비해 TM4SF5 유전자 KO 마우스에서 콜라겐의 축적이 감소하였다(도 22C).
실시예 19. 간질환 모델 마우스에서의 라미닌 단백질 발현 조절 기전확인
실시예 18에서 약물 투여로 제조된 간질환 모델 마우스의 간조직을 이용하여 라미닌 단백질의 발현 조절 기전을 다음과 같은 방법으로 확인하였다.
먼저, 상기 분리된 간조직으로부터 상술한 바와 같이 간세포를 수득하였다. 수득된 간세포에서 TM4SF5 및 STAT3 단백질의 발현을 shTM4SF5 또는 silencing STAT3 [On-Target plus SMART pool siRNA(Thermo)]를 transfection 시키어 억제시키고, 그에 따라 라미닌의 발현 변화를 상술한 바와 같이 웨스턴 블롯으로 확인하였다.
그 결과, 도 25에 나타난 바와 같이, TM4SF5 및 STAT3 단백질의 발현이 억제됨으로써, 라미닌 단백질의 발현도 억제되었다. 한편, STAT3 단백질의 발현을 억제하였을 때는 TM4SF5 단백질의 발현 변화에는 별다른 영향을 미치지 않았다(도 25).
또한, 상기 분리된 간조직에 IL-6를 처리하여 상술한 바와 같이 웨스턴 블롯을 수행함으로써 증가된 STAT3 인산화 및 라미닌 단백질의 발현이 IL-6에 의존적인지 확인하였다. 그 결과, 도 26A에 나타난 바와 같이 IL-6에 의해 STAT3 단백질의 인산화 및 콜라겐1의 발현이 증가하였으나, 라미닌 단백질의 수준은 변화가 없었다(도 26A). 따라서, 상기로부터 라미닌 및 라미닌γ2는 TM4SF5 단백질에 의존적으로 발현이 증가함을 알 수 있었다.
또한, 상기와 같은 신호전달 기전에서 라미닌의 위치를 확인하기 위해, 상기 분리된 간조직에 라미닌을 처리하여 상술한 바와 같이 웨스턴 블롯을 수행하였다. 그 결과, 도 26B에 나타난 바와 같이, 라미닌에 의해 STAT3 단백질의 발현 수준은 변화하지 않았다(도 26B). 따라서, 상기로부터 TM4SF5 단백질이 STAT3 단백질의 인산화를 통해 라미닌의 발현을 조절함을 알 수 있었다.
또한, 상기 분리된 간조직에 c-Src 단백질의 저해제인 PP2(LC Laboratories, 미국) 또는 대조약물(control compound)인 PP3(LC Laboratories, 미국)를 첨가하여, 그에 따른 단백질의 발현 변화를 상술한 바와 같이 웨스턴 블롯으로 확인하였다. 그 결과, 도 26C에 나타난 바와 같이, PP2에 의해 STAT3 단백질의 인산화 및 라미닌 단백질의 발현이 억제되었다(도 26C).
나아가, HepG2 (한국세포주 은행, 서울) 간암 세포를 이용하여, TM4SF5 단백질의 발현을 억제하였을 때, STAT3 단백질의 인산화 및 라미닌 단백질의 발현 변화를 상술한 바와 같이 웨스턴 블롯으로 확인하였다. 그 결과, 도 26D에 나타난 바와 같이, TM4SF5 단백질의 발현이 억제되면 STAT3 단백질의 인산화 및 라미닌의 발현이 억제되었다(도 26D).
실시예 20. STAT3 단백질의 인산화에 의한 라미닌 단백질의 조절 기전 확인
상기로부터 라미닌 단백질의 발현 변화를 조정하는 것으로 확인된 STAT3 단백질의 인산화가 라미닌의 프로모터를 통해 이의 발현을 조절하는지를 루시퍼라제 분석 방법으로 확인하였다.
먼저, LAMC2 프로모터의 -1871 내지 +388(1 kb) 및 -592 내지 +388(2.3 kb)에 해당하는 부위와 COL1A1 프로모터의 -2865 내지 +85(0.9 kb), -2047 내지 +89(2.1 kb) 및 -845 내지 +89(2.9 kb)에 해당하는 부위를 하기 표 11에 기재된 프라이머를 사용하여 PCR로 증폭하였다.
이름 | 서열(5'→3') | 서열번호 |
LAMC2-0.9kb_F | AATCCTAAGTCTATAGCAGG | 서열번호 97 |
LAMC2-0.9kb_R | CCTCGATCAGGTGTTTTATGC | 서열번호 98 |
LAMC2-2.3kb_F | AGTGACTAGTGGGTTTTTTC | 서열번호 99 |
LAMC2-2.3kb_R | CCTCGATCAGGTGTTTTATC | 서열번호 100 |
COL1A1-0.9kb_F | AGGAGGTCAGAGAAGAATTT | 서열번호 101 |
COL1A1-0.9kb_R | TAGACATGTAGACTCTTTGC | 서열번호 102 |
COL1A1-2.1kb_F | AACAAAGGGTGAGCAGATCA | 서열번호 103 |
COL1A1-2.1kb_R | TAGACATGTAGACTCTTTGC | 서열번호 104 |
COL1A1-2.9kb_F | ACATTTATACCTAGGCTGCC | 서열번호 105 |
COL1A1-2.9kb_R | TAGACATGTAGACTCTTTGC | 서열번호 106 |
증폭된 PCR 산물을 pGL3 벡터(Promega, Cat#.E1751, 미국)에 삽입하여 컨스트럭트를 제조하였다(도 27A). 한편, AML12 세포를 48-웰 플레이트에 배양하고, 리포펙타민 3000을 사용하여 상기 제조된 컨스트럭트와 TM4SF5 또는 STAT3 단백질을 각각 발현하는 컨스트럭트를 각각 형질감염시켰다. 24시간 후, 루시퍼라제 리포터 어세이 키트(Promega, 미국)를 사용하여 제조사의 프로토콜에 따라 루시퍼라제 활성을 측정하였다.
생쥐 간상피세포 [murine hepatocytes, AML12, (도 27B 및 27C)] 또는 인간 간성상세포 [human hepatic stellate cells, LX2, (도 27B 및 27C)]에 발현하는 TM4SF5 또는 STAT3 단백질에 의해 라미닌 γ2 (Lamc2, 도 27B) 또는 콜라겐 I A1 (Col1a1, 도 27C)의 프로모터 활성을 나타내는 루시퍼라제 활성이 증가하였다.
실시예 21. TM4SF5 단백질의 발현 증가에 의해 발현되는 ECM의 종류 확인
일반적으로 간 성상세포에 의해 활성화되는 콜라겐의 축적으로 질병이 악화됨이 알려져 있다. 또한, 상기 실험에 의해 콜라겐 I 및 라미닌 γ2의 루시퍼라제 활성 정도가 다른 것으로 보아 세포 종류에 따라 다른 종류의 ECM이 발현될 것이라고 예상되어 다음과 같은 실험을 수행하였다.
먼저, 간경화 조직을 이용하여 상기 서술한 바와 같이 형광염색을 수행하였고, 그 결과, TM4SF5 단백질의 발현이 증가함으로써, 라미닌 단백질도 손상된 간조직 주변에 발현된 것을 확인하였다(도 28A).
또한, 상기 세포들이 어떤 종류의 세포인지 더욱 명확하게 확인하기 위해서 간세포 마커인 알부민, 간성상세포 마커인 α-SMA를 콜라겐 I 및 라미닌과 같이 상술한 바와 동일한 방법으로 염색하였다. 그 결과, 도 28B 및 28C에 나타난 바와 같이, 콜라겐 I은 α-SMA와 같이 염색되었고, 라미닌은 처음엔 α-SMA 및 알부민과 같이 염색되다가, 간경화가 악화되어 간경변증이되면 알부민에만 염색되었다(도 28B 및 28C). 이로부터 라미닌은 콜라겐과는 상이한 패턴으로 간 성상세포보다는 간세포에서 더 많이 발현되고, 간경화에 영향을 주는 것을 확인하였다.
한편, HepG2 세포에서 실시예 4-1과 같은 방법으로 TM4SF5 단백질의 발현을 억제시킨 후 상기와 동일한 방법으로 단백질의 발현 변화를 확인하였다. 그 결과, 도 28D 및 도 28E에 나타난 바와 같이, TM4SF5의 발현을 낮춘 세포에서는 간성상세포를 배양하였을 때 얻게되는 배양액(conditioned medium)를 처리하거나 HepG2 세포와 간성상세포와 공동배양을 transwell chamber(Corning, 미국, 위쪽의 chamber에는 간성상세포 배양하고 아래 chamber에는 간상피세포 배양)에서 하더라도 콜라겐의 발현 양은 올라가지만 라미닌의 발현 양은 올라가지 않는 것을 확인함으로써 간상피세포에서는 TM4SF5와 관련하여 STAT3의 인산화를 통해 라미닌이 조절된다는 것을 알 수 있다(도 28D 및 도 28E).
실시예 22. 라미닌 및 콜라겐 유전자의 억제에 의한 간경화 완화 효과 확인
상기 실험을 통해 STAT3 단백질에 의해 라미닌 단백질의 발현이 조절되는 것을 확인하였다. 먼저, 마우스의 꼬리 정맥으로 라미닌 γ2(LAMC2) 또는 콜라겐 I(COL1A1) 유전자에 대한 siRNA를 주사한 뒤, CCl4를 투여하였다. 상기 마우스로부터 간조직을 수득하고, 이를 H&E 염색으로 염색한 결과, CCl4에 의한 간손상이 억제되었다(도 29A). 또한, TM4SF5, 라미닌 γ2 (LAMC2) 또는 콜라겐 I α1 (COL1A1) 단백질의 발현과 STAT3의 인산화가 감소하였고 (도 29B), TM4SF5, laminin γ2 (LAMC2) 또는 collagen I α1 (COL1A1), a-SMA, 및 TGFβ1의 mRNA (도 29C) 발현 수준이 감소함을 확인하였다.
실시예 23. 간암 동물모델에서 TM4SF5 단백질에 의한 라미닌의 조절 확인
지방간, 간경화, 지방간염 및 간경변증을 거쳐 유발된 간암 모델에서도 상기와 같은 신호전달이 적용되는지를 하기와 같은 방법으로 확인하였다.
구체적으로, TM4SF5 단백질이 과발현된 52주령 FVB/N 동물모델을 1년 동안 사육한 뒤, 이를 희생시켜 간조직을 적출하였다. 적출된 간조직에서 TM4SF5 단백질이 과발현되고, 간조직에 nodule이 생긴 것을 확인하였다(도 30A). 상기 간조직에서 간암 마커인 CD34, AFP, AFU, 인산화된 STAT3, 라미닌, 라미닌 γ2 및 콜라겐 I등의 발현이 증가하였다(도 30B 및 30E). 한편, 상기 간조직을 이용하여 mRNA의 발현 수준을 확인한 결과, 지방간과 관련된 유전자의 발현은 증가하지 않았다(도 30C). 한편, 상기 간조직으로부터 간암 마커인 CD34, HIF1α, Ki67 및 cyclinD 유전자의 발현이 HIF1-α의 발현과 함께 증가한 것을 확인하였다(도 30D). 또한, 혈액 샘플을 분석하였을 경우, AST, ALT, LDL, 및 triglyceride의 수준이 증가함을 확인하였다 (도 30E).
실시예 24. 간섬유화 및 간암의 동물모델에서 TM4SF5 단백질 및 관련 단백질의 발현 변화 확인
유전자 변형 마우스를 이용하여 간질환의 심화과정을 다음과 같이 확인하였다. 구체적으로, 상기 유전자 변형 마우스에 diethylnitrosamine(DEN) 약물을 주입함으로써 간암을 유도하였다. 상기 마우스로부터 간조직을 적출하여 H&E 염색을 수행한 결과 간암이 유발된 것을 확인하였고(도 31A), TM4SF5 단백질의 발현이 증가하면서 STAT3 단백질의 인산화 및 라미닌의 발현이 증가하였다(도 31B).
또한, 상기 수득된 간조직을 이용하여 면역염색을 수행함으로써, TM4SF5, 인산화된 STAT3, 라미닌(laminins), 라미닌 γ2(laminin γ2) 및 콜라겐 I(collagen I) 단백질의 발현이 증가한 것을 확인하였다(도 31C).
실시예 25. 간암 환자의 암 조직에서 TM4SF5 단백질의 발현 변화 확인
간암환자로부터 암 조직 및 암 주변조직을 수득하여 상술한 바와 같은 방법으로 인산화된 STAT3, 라미닌 및 콜라겐 I의 발현변화를 확인하였다. 이때, 암 주변조직은 암으로 발병되기 전 단계로서 간염, 섬유화 및 간경화의 병리학적 증상이 나타날 것으로 예상되었다. 그 결과, 도 32에 나타난 바와 같이, 암 조직 및 암 주변조직에서 TM4SF5, 인산화된 STAT3, 라미닌 및 콜라겐 I의 발현이 증가하였다(도 32).
<110> Seoul National University R&DB Foundation
<120> DIAGNOSIS METHOD OF LIVER DISEASES AND SCREENING METHOD OF
TREATMENT AGENT FOR LIVER DISEASES USING TM4SF5 PROTEIN
EXPRESSION LEVEL CHANGE
<130> 2020p-01-001
<160> 112
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 197
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Cys Thr Gly Lys Cys Ala Arg Cys Val Gly Leu Ser Leu Ile Thr
1 5 10 15
Leu Cys Leu Val Cys Ile Val Ala Asn Ala Leu Leu Leu Val Pro Asn
20 25 30
Gly Glu Thr Ser Trp Thr Asn Thr Asn His Leu Ser Leu Gln Val Trp
35 40 45
Leu Met Gly Gly Phe Ile Gly Gly Gly Leu Met Val Leu Cys Pro Gly
50 55 60
Ile Ala Ala Val Arg Ala Gly Gly Lys Gly Cys Cys Gly Ala Gly Cys
65 70 75 80
Cys Gly Asn Arg Cys Arg Met Leu Arg Ser Val Phe Ser Ser Ala Phe
85 90 95
Gly Val Leu Gly Ala Ile Tyr Cys Leu Ser Val Ser Gly Ala Gly Leu
100 105 110
Arg Asn Gly Pro Arg Cys Leu Met Asn Gly Glu Trp Gly Tyr His Phe
115 120 125
Glu Asp Thr Ala Gly Ala Tyr Leu Leu Asn Arg Thr Leu Trp Asp Arg
130 135 140
Cys Glu Ala Pro Pro Arg Val Val Pro Trp Asn Val Thr Leu Phe Ser
145 150 155 160
Leu Leu Val Ala Ala Ser Cys Leu Glu Ile Val Leu Cys Gly Ile Gln
165 170 175
Leu Val Asn Ala Thr Ile Gly Val Phe Cys Gly Asp Cys Arg Lys Lys
180 185 190
Gln Asp Thr Pro His
195
<210> 2
<211> 629
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Met Gly Cys Lys Val Leu Leu Asn Ile Gly Gln Gln Met Leu Arg Arg
1 5 10 15
Lys Val Val Asp Cys Ser Arg Glu Glu Thr Arg Leu Ser Arg Cys Leu
20 25 30
Asn Thr Phe Asp Leu Val Ala Leu Gly Val Gly Ser Thr Leu Gly Ala
35 40 45
Gly Val Tyr Val Leu Ala Gly Ala Val Ala Arg Glu Asn Ala Gly Pro
50 55 60
Ala Ile Val Ile Ser Phe Leu Ile Ala Ala Leu Ala Ser Val Leu Ala
65 70 75 80
Gly Leu Cys Tyr Gly Glu Phe Gly Ala Arg Val Pro Lys Thr Gly Ser
85 90 95
Ala Tyr Leu Tyr Ser Tyr Val Thr Val Gly Glu Leu Trp Ala Phe Ile
100 105 110
Thr Gly Trp Asn Leu Ile Leu Ser Tyr Ile Ile Gly Thr Ser Ser Val
115 120 125
Ala Arg Ala Trp Ser Ala Thr Phe Asp Glu Leu Ile Gly Arg Pro Ile
130 135 140
Gly Glu Phe Ser Arg Thr His Met Thr Leu Asn Ala Pro Gly Val Leu
145 150 155 160
Ala Glu Asn Pro Asp Ile Phe Ala Val Ile Ile Ile Leu Ile Leu Thr
165 170 175
Gly Leu Leu Thr Leu Gly Val Lys Glu Ser Ala Met Val Asn Lys Ile
180 185 190
Phe Thr Cys Ile Asn Val Leu Val Leu Gly Phe Ile Met Val Ser Gly
195 200 205
Phe Val Lys Gly Ser Val Lys Asn Trp Gln Leu Thr Glu Glu Asp Phe
210 215 220
Gly Asn Thr Ser Gly Arg Leu Cys Leu Asn Asn Asp Thr Lys Glu Gly
225 230 235 240
Lys Pro Gly Val Gly Gly Phe Met Pro Phe Gly Phe Ser Gly Val Leu
245 250 255
Ser Gly Ala Ala Thr Cys Phe Tyr Ala Phe Val Gly Phe Asp Cys Ile
260 265 270
Ala Thr Thr Gly Glu Glu Val Lys Asn Pro Gln Lys Ala Ile Pro Val
275 280 285
Gly Ile Val Ala Ser Leu Leu Ile Cys Phe Ile Ala Tyr Phe Gly Val
290 295 300
Ser Ala Ala Leu Thr Leu Met Met Pro Tyr Phe Cys Leu Asp Asn Asn
305 310 315 320
Ser Pro Leu Pro Asp Ala Phe Lys His Val Gly Trp Glu Gly Ala Lys
325 330 335
Tyr Ala Val Ala Val Gly Ser Leu Cys Ala Leu Ser Ala Ser Leu Leu
340 345 350
Gly Ser Met Phe Pro Met Pro Arg Val Ile Tyr Ala Met Ala Glu Asp
355 360 365
Gly Leu Leu Phe Lys Phe Leu Ala Asn Val Asn Asp Arg Thr Lys Thr
370 375 380
Pro Ile Ile Ala Thr Leu Ala Ser Gly Ala Val Ala Ala Val Met Ala
385 390 395 400
Phe Leu Phe Asp Leu Lys Asp Leu Val Asp Leu Met Ser Ile Gly Thr
405 410 415
Leu Leu Ala Tyr Ser Leu Val Ala Ala Cys Val Leu Val Leu Arg Tyr
420 425 430
Gln Pro Glu Gln Pro Asn Leu Val Tyr Gln Met Ala Ser Thr Ser Asp
435 440 445
Glu Leu Asp Pro Ala Asp Gln Asn Glu Leu Ala Ser Thr Asn Asp Ser
450 455 460
Gln Leu Gly Phe Leu Pro Glu Ala Glu Met Phe Ser Leu Lys Thr Ile
465 470 475 480
Leu Ser Pro Lys Asn Met Glu Pro Ser Lys Ile Ser Gly Leu Ile Val
485 490 495
Asn Ile Ser Thr Ser Leu Ile Ala Val Leu Ile Ile Thr Phe Cys Ile
500 505 510
Val Thr Val Leu Gly Arg Glu Ala Leu Thr Lys Gly Ala Leu Trp Ala
515 520 525
Val Phe Leu Leu Ala Gly Ser Ala Leu Leu Cys Ala Val Val Thr Gly
530 535 540
Val Ile Trp Arg Gln Pro Glu Ser Lys Thr Lys Leu Ser Phe Lys Val
545 550 555 560
Pro Phe Leu Pro Val Leu Pro Ile Leu Ser Ile Phe Val Asn Val Tyr
565 570 575
Leu Met Met Gln Leu Asp Gln Gly Thr Trp Val Arg Phe Ala Val Trp
580 585 590
Met Leu Ile Gly Phe Ile Ile Tyr Phe Gly Tyr Gly Leu Trp His Ser
595 600 605
Glu Glu Ala Ser Leu Asp Ala Asp Gln Ala Arg Thr Pro Asp Gly Asn
610 615 620
Leu Asp Gln Cys Lys
625
<210> 3
<211> 708
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3
actcaccgcc tgtccttcct gacacctcac catgtgtacg ggaaaatgtg cccgctgtgt 60
ggggctctcc ctcattaccc tctgcctcgt ctgcattgtg gccaacgccc tcctgctggt 120
acctaatggg gagacctcct ggaccaacac caaccatctc agcttgcaag tctggctcat 180
gggcggcttc attggcgggg gcctaatggt actgtgtccg gggattgcag ccgttcgggc 240
agggggcaag ggctgctgtg gtgctgggtg ctgtggaaac cgctgcagga tgctgcgctc 300
ggtcttctcc tcggcgttcg gggtgcttgg tgccatctac tgcctctcgg tgtctggagc 360
tgggctccga aatggaccca gatgcttaat gaacggcgag tggggctacc acttcgaaga 420
caccgcggga gcttacttgc tcaaccgcac tctatgggat cggtgcgagg cgccccctcg 480
cgtggtcccc tggaatgtga cgctcttctc gctgctggtg gccgcctcct gcctggagat 540
agtactgtgt gggatccagc tggtgaacgc gaccattggt gtcttctgcg gcgattgcag 600
gaaaaaacag gacacacctc actgaggctc cactgaccgc cgggttacac ctgctccttc 660
ctggacgctc actcccttgc tcgctagaat aaactgcttt gcgctctc 708
<210> 4
<211> 8972
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4
gtccaagggt agccaaggat ggctgcagct tcatatgatc agttgttaaa gcaagttgag 60
gcactgaaga tggagaactc aaatcttcga caagagctag aagataattc caatcatctt 120
acaaaactgg aaactgaggc atctaatatg aaggaagtac ttaaacaact acaaggaagt 180
attgaagatg aagctatggc ttcttctgga cagattgatt tattagagcg tcttaaagag 240
cttaacttag atagcagtaa tttccctgga gtaaaactgc ggtcaaaaat gtccctccgt 300
tcttatggaa gccgggaagg atctgtatca agccgttctg gagagtgcag tcctgttcct 360
atgggttcat ttccaagaag agggtttgta aatggaagca gagaaagtac tggatattta 420
gaagaacttg agaaagagag gtcattgctt cttgctgatc ttgacaaaga agaaaaggaa 480
aaagactggt attacgctca acttcagaat ctcactaaaa gaatagatag tcttccttta 540
actgaaaatt tttccttaca aacagatatg accagaaggc aattggaata tgaagcaagg 600
caaatcagag ttgcgatgga agaacaacta ggtacctgcc aggatatgga aaaacgagca 660
cagcgaagaa tagccagaat tcagcaaatc gaaaaggaca tacttcgtat acgacagctt 720
ttacagtccc aagcaacaga agcagagagg tcatctcaga acaagcatga aaccggctca 780
catgatgctg agcggcagaa tgaaggtcaa ggagtgggag aaatcaacat ggcaacttct 840
ggtaatggtc agggttcaac tacacgaatg gaccatgaaa cagccagtgt tttgagttct 900
agtagcacac actctgcacc tcgaaggctg acaagtcatc tgggaaccaa ggtggaaatg 960
gtgtattcat tgttgtcaat gcttggtact catgataagg atgatatgtc gcgaactttg 1020
ctagctatgt ctagctccca agacagctgt atatccatgc gacagtctgg atgtcttcct 1080
ctcctcatcc agcttttaca tggcaatgac aaagactctg tattgttggg aaattcccgg 1140
ggcagtaaag aggctcgggc cagggccagt gcagcactcc acaacatcat tcactcacag 1200
cctgatgaca agagaggcag gcgtgaaatc cgagtccttc atcttttgga acagatacgc 1260
gcttactgtg aaacctgttg ggagtggcag gaagctcatg aaccaggcat ggaccaggac 1320
aaaaatccaa tgccagctcc tgttgaacat cagatctgtc ctgctgtgtg tgttctaatg 1380
aaactttcat ttgatgaaga gcatagacat gcaatgaatg aactaggggg actacaggcc 1440
attgcagaat tattgcaagt ggactgtgaa atgtacgggc ttactaatga ccactacagt 1500
attacactaa gacgatatgc tggaatggct ttgacaaact tgacttttgg agatgtagcc 1560
aacaaggcta cgctatgctc tatgaaaggc tgcatgagag cacttgtggc ccaactaaaa 1620
tctgaaagtg aagacttaca gcaggttatt gcaagtgttt tgaggaattt gtcttggcga 1680
gcagatgtaa atagtaaaaa gacgttgcga gaagttggaa gtgtgaaagc attgatggaa 1740
tgtgctttag aagttaaaaa ggaatcaacc ctcaaaagcg tattgagtgc cttatggaat 1800
ttgtcagcac attgcactga gaataaagct gatatatgtg ctgtagatgg tgcacttgca 1860
tttttggttg gcactcttac ttaccggagc cagacaaaca ctttagccat tattgaaagt 1920
ggaggtggga tattacggaa tgtgtccagc ttgatagcta caaatgagga ccacaggcaa 1980
atcctaagag agaacaactg tctacaaact ttattacaac acttaaaatc tcatagtttg 2040
acaatagtca gtaatgcatg tggaactttg tggaatctct cagcaagaaa tcctaaagac 2100
caggaagcat tatgggacat gggggcagtt agcatgctca agaacctcat tcattcaaag 2160
cacaaaatga ttgctatggg aagtgctgca gctttaagga atctcatggc aaataggcct 2220
gcgaagtaca aggatgccaa tattatgtct cctggctcaa gcttgccatc tcttcatgtt 2280
aggaaacaaa aagccctaga agcagaatta gatgctcagc acttatcaga aacttttgac 2340
aatatagaca atttaagtcc caaggcatct catcgtagta agcagagaca caagcaaagt 2400
ctctatggtg attatgtttt tgacaccaat cgacatgatg ataataggtc agacaatttt 2460
aatactggca acatgactgt cctttcacca tatttgaata ctacagtgtt acccagctcc 2520
tcttcatcaa gaggaagctt agatagttct cgttctgaaa aagatagaag tttggagaga 2580
gaacgcggaa ttggtctagg caactaccat ccagcaacag aaaatccagg aacttcttca 2640
aagcgaggtt tgcagatctc caccactgca gcccagattg ccaaagtcat ggaagaagtg 2700
tcagccattc atacctctca ggaagacaga agttctgggt ctaccactga attacattgt 2760
gtgacagatg agagaaatgc acttagaaga agctctgctg cccatacaca ttcaaacact 2820
tacaatttca ctaagtcgga aaattcaaat aggacatgtt ctatgcctta tgccaaatta 2880
gaatacaaga gatcttcaaa tgatagttta aatagtgtca gtagtagtga tggttatggt 2940
aaaagaggtc aaatgaaacc ctcgattgaa tcctattctg aagatgatga aagtaagttt 3000
tgcagttatg gtcaataccc agccgaccta gcccataaaa tacatagtgc aaatcatatg 3060
gatgataatg atggagaact agatacacca ataaattata gtcttaaata ttcagatgag 3120
cagttgaact ctggaaggca aagtccttca cagaatgaaa gatgggcaag acccaaacac 3180
ataatagaag atgaaataaa acaaagtgag caaagacaat caaggaatca aagtacaact 3240
tatcctgttt atactgagag cactgatgat aaacacctca agttccaacc acattttgga 3300
cagcaggaat gtgtttctcc atacaggtca cggggagcca atggttcaga aacaaatcga 3360
gtgggttcta atcatggaat taatcaaaat gtaagccagt ctttgtgtca agaagatgac 3420
tatgaagatg ataagcctac caattatagt gaacgttact ctgaagaaga acagcatgaa 3480
gaagaagaga gaccaacaaa ttatagcata aaatataatg aagagaaacg tcatgtggat 3540
cagcctattg attatagttt aaaatatgcc acagatattc cttcatcaca gaaacagtca 3600
ttttcattct caaagagttc atctggacaa agcagtaaaa ccgaacatat gtcttcaagc 3660
agtgagaata cgtccacacc ttcatctaat gccaagaggc agaatcagct ccatccaagt 3720
tctgcacaga gtagaagtgg tcagcctcaa aaggctgcca cttgcaaagt ttcttctatt 3780
aaccaagaaa caatacagac ttattgtgta gaagatactc caatatgttt ttcaagatgt 3840
agttcattat catctttgtc atcagctgaa gatgaaatag gatgtaatca gacgacacag 3900
gaagcagatt ctgctaatac cctgcaaata gcagaaataa aagaaaagat tggaactagg 3960
tcagctgaag atcctgtgag cgaagttcca gcagtgtcac agcaccctag aaccaaatcc 4020
agcagactgc agggttctag tttatcttca gaatcagcca ggcacaaagc tgttgaattt 4080
tcttcaggag cgaaatctcc ctccaaaagt ggtgctcaga cacccaaaag tccacctgaa 4140
cactatgttc aggagacccc actcatgttt agcagatgta cttctgtcag ttcacttgat 4200
agttttgaga gtcgttcgat tgccagctcc gttcagagtg aaccatgcag tggaatggta 4260
agtggcatta taagccccag tgatcttcca gatagccctg gacaaaccat gccaccaagc 4320
agaagtaaaa cacctccacc acctcctcaa acagctcaaa ccaagcgaga agtacctaaa 4380
aataaagcac ctactgctga aaagagagag agtggaccta agcaagctgc agtaaatgct 4440
gcagttcaga gggtccaggt tcttccagat gctgatactt tattacattt tgccacggaa 4500
agtactccag atggattttc ttgttcatcc agcctgagtg ctctgagcct cgatgagcca 4560
tttatacaga aagatgtgga attaagaata atgcctccag ttcaggaaaa tgacaatggg 4620
aatgaaacag aatcagagca gcctaaagaa tcaaatgaaa accaagagaa agaggcagaa 4680
aaaactattg attctgaaaa ggacctatta gatgattcag atgatgatga tattgaaata 4740
ctagaagaat gtattatttc tgccatgcca acaaagtcat cacgtaaagc aaaaaagcca 4800
gcccagactg cttcaaaatt acctccacct gtggcaagga aaccaagtca gctgcctgtg 4860
tacaaacttc taccatcaca aaacaggttg caaccccaaa agcatgttag ttttacaccg 4920
ggggatgata tgccacgggt gtattgtgtt gaagggacac ctataaactt ttccacagct 4980
acatctctaa gtgatctaac aatcgaatcc cctccaaatg agttagctgc tggagaagga 5040
gttagaggag gagcacagtc aggtgaattt gaaaaacgag ataccattcc tacagaaggc 5100
agaagtacag atgaggctca aggaggaaaa acctcatctg taaccatacc tgaattggat 5160
gacaataaag cagaggaagg tgatattctt gcagaatgca ttaattctgc tatgcccaaa 5220
gggaaaagtc acaagccttt ccgtgtgaaa aagataatgg accaggtcca gcaagcatct 5280
gcgtcgtctt ctgcacccaa caaaaatcag ttagatggta agaaaaagaa accaacttca 5340
ccagtaaaac ctataccaca aaatactgaa tataggacac gtgtaagaaa aaatgcagac 5400
tcaaaaaata atttaaatgc tgagagagtt ttctcagaca acaaagattc aaagaaacag 5460
aatttgaaaa ataattccaa ggacttcaat gataagctcc caaataatga agatagagtc 5520
agaggaagtt ttgcttttga ttcacctcat cattacacgc ctattgaagg aactccttac 5580
tgtttttcac gaaatgattc tttgagttct ctagattttg atgatgatga tgttgacctt 5640
tccagggaaa aggctgaatt aagaaaggca aaagaaaata aggaatcaga ggctaaagtt 5700
accagccaca cagaactaac ctccaaccaa caatcagcta ataagacaca agctattgca 5760
aagcagccaa taaatcgagg tcagcctaaa cccatacttc agaaacaatc cacttttccc 5820
cagtcatcca aagacatacc agacagaggg gcagcaactg atgaaaagtt acagaatttt 5880
gctattgaaa atactccagt ttgcttttct cataattcct ctctgagttc tctcagtgac 5940
attgaccaag aaaacaacaa taaagaaaat gaacctatca aagagactga gccccctgac 6000
tcacagggag aaccaagtaa acctcaagca tcaggctatg ctcctaaatc atttcatgtt 6060
gaagataccc cagtttgttt ctcaagaaac agttctctca gttctcttag tattgactct 6120
gaagatgacc tgttgcagga atgtataagc tccgcaatgc caaaaaagaa aaagccttca 6180
agactcaagg gtgataatga aaaacatagt cccagaaata tgggtggcat attaggtgaa 6240
gatctgacac ttgatttgaa agatatacag agaccagatt cagaacatgg tctatcccct 6300
gattcagaaa attttgattg gaaagctatt caggaaggtg caaattccat agtaagtagt 6360
ttacatcaag ctgctgctgc tgcatgttta tctagacaag cttcgtctga ttcagattcc 6420
atcctttccc tgaaatcagg aatctctctg ggatcaccat ttcatcttac acctgatcaa 6480
gaagaaaaac cctttacaag taataaaggc ccacgaattc taaaaccagg ggagaaaagt 6540
acattggaaa ctaaaaagat agaatctgaa agtaaaggaa tcaaaggagg aaaaaaagtt 6600
tataaaagtt tgattactgg aaaagttcga tctaattcag aaatttcagg ccaaatgaaa 6660
cagccccttc aagcaaacat gccttcaatc tctcgaggca ggacaatgat tcatattcca 6720
ggagttcgaa atagctcctc aagtacaagt cctgtttcta aaaaaggccc accccttaag 6780
actccagcct ccaaaagccc tagtgaaggt caaacagcca ccacttctcc tagaggagcc 6840
aagccatctg tgaaatcaga attaagccct gttgccaggc agacatccca aataggtggg 6900
tcaagtaaag caccttctag atcaggatct agagattcga ccccttcaag acctgcccag 6960
caaccattaa gtagacctat acagtctcct ggccgaaact caatttcccc tggtagaaat 7020
ggaataagtc ctcctaacaa attatctcaa cttccaagga catcatcccc tagtactgct 7080
tcaactaagt cctcaggttc tggaaaaatg tcatatacat ctccaggtag acagatgagc 7140
caacagaacc ttaccaaaca aacaggttta tccaagaatg ccagtagtat tccaagaagt 7200
gagtctgcct ccaaaggact aaatcagatg aataatggta atggagccaa taaaaaggta 7260
gaactttcta gaatgtcttc aactaaatca agtggaagtg aatctgatag atcagaaaga 7320
cctgtattag tacgccagtc aactttcatc aaagaagctc caagcccaac cttaagaaga 7380
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actaggtccc aggcacaaac tccagtttta agtccttccc ttcctgatat gtctctatcc 7500
acacattcgt ctgttcaggc tggtggatgg cgaaaactcc cacctaatct cagtcccact 7560
atagagtata atgatggaag accagcaaag cgccatgata ttgcacggtc tcattctgaa 7620
agtccttcta gacttccaat caataggtca ggaacctgga aacgtgagca cagcaaacat 7680
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tctgcttcat cagaatccag tgaaaaagca aaaagtgagg atgaaaaaca tgtgaactct 7800
atttcaggaa ccaaacaaag taaagaaaac caagtatccg caaaaggaac atggagaaaa 7860
ataaaagaaa atgaattttc tcccacaaat agtacttctc agaccgtttc ctcaggtgct 7920
acaaatggtg ctgaatcaaa gactctaatt tatcaaatgg cacctgctgt ttctaaaaca 7980
gaggatgttt gggtgagaat tgaggactgt cccattaaca atcctagatc tggaagatct 8040
cccacaggta atactccccc ggtgattgac agtgtttcag aaaaggcaaa tccaaacatt 8100
aaagattcaa aagataatca ggcaaaacaa aatgtgggta atggcagtgt tcccatgcgt 8160
accgtgggtt tggaaaatcg cctgaactcc tttattcagg tggatgcccc tgaccaaaaa 8220
ggaactgaga taaaaccagg acaaaataat cctgtccctg tatcagagac taatgaaagt 8280
tctatagtgg aacgtacccc attcagttct agcagctcaa gcaaacacag ttcacctagt 8340
gggactgttg ctgccagagt gactcctttt aattacaacc caagccctag gaaaagcagc 8400
gcagatagca cttcagctcg gccatctcag atcccaactc cagtgaataa caacacaaag 8460
aagcgagatt ccaaaactga cagcacagaa tccagtggaa cccaaagtcc taagcgccat 8520
tctgggtctt accttgtgac atctgtttaa aagagaggaa gaatgaaact aagaaaattc 8580
tatgttaatt acaactgcta tatagacatt ttgtttcaaa tgaaacttta aaagactgaa 8640
aaattttgta aataggtttg attcttgtta gagggttttt gttctggaag ccatatttga 8700
tagtatactt tgtcttcact ggtcttattt tgggaggcac tcttgatggt taggaaaaaa 8760
atagtaaagc caagtatgtt tgtacagtat gttttacatg tatttaaagt agcacccatc 8820
ccaacttcct ttaattattg cttgtcttaa aataatgaac actacagata gaaaatatga 8880
tatattgctg ttatcaatca tttctagatt ataaactgac taaacttaca tcagggaaaa 8940
attggtattt atgcaaaaaa aaatgttttt gt 8972
<210> 5
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CMV forward
<400> 5
cgctattacc atggtgatgc g 21
<210> 6
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TM4SF5 reverse
<400> 6
agacaccgag aggcagtaga t 21
<210> 7
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Srebp1_F
<400> 7
catcgactac atccgcttct t 21
<210> 8
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Srebp1_R
<400> 8
caccaggtcc ttcagtgatt t 21
<210> 9
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Srebp2_F
<400> 9
tggatgacgc aaaggtcaa 19
<210> 10
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Srebp2_R
<400> 10
caggaaggtg aggacacata ag 22
<210> 11
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cd36_F
<400> 11
ttggccaagc tattgcgaca 20
<210> 12
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cd36_R
<400> 12
ctggaggggt gatgcaaagg 20
<210> 13
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Fabp1_F
<400> 13
cccgaggacc tcatccagaa 20
<210> 14
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Fabp1_R
<400> 14
ccccagggtg aactcattgc 20
<210> 15
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Fasn_F
<400> 15
tctgggccaa cctcattggt 20
<210> 16
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Fasn_R
<400> 16
gaagctgggg gtccattgtg 20
<210> 17
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Acc alpha_F
<400> 17
acattccgag caagggataa g 21
<210> 18
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Acc alpha_R
<400> 18
gggatggcag taaggtcaaa 20
<210> 19
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Acc beta_F
<400> 19
gtcctgccca ctttcttcta tc 22
<210> 20
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Acc beta_R
<400> 20
gtttagctcg taggcgatgt ag 22
<210> 21
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Tm4sf5_F
<400> 21
gtcttctcct ccgcctttg 19
<210> 22
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Tm4sf5_R
<400> 22
ggtagtccca cttgttgtct att 23
<210> 23
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Srebp2_F
<400> 23
tggatgacgc aaaggtcaa 19
<210> 24
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Srebp2_R
<400> 24
caggaaggtg aggacacata ag 22
<210> 25
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cd36_F
<400> 25
ttggccaagc tattgcgaca 20
<210> 26
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cd36_R
<400> 26
ctggaggggt gatgcaaagg 20
<210> 27
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Fabp1_F
<400> 27
cccgaggacc tcatccagaa 20
<210> 28
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Fabp1_R
<400> 28
ccccagggtg aactcattgc 20
<210> 29
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Fasn_F
<400> 29
tctgggccaa cctcattggt 20
<210> 30
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Fasn_R
<400> 30
gaagctgggg gtccattgtg 20
<210> 31
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ldlr_F
<400> 31
gcctttgcca aaacgtcacc 20
<210> 32
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ldlr_R
<400> 32
cctgaggtcc catccaatgc 20
<210> 33
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Vldlr_F
<400> 33
tcagtcccag gcagcgtat 19
<210> 34
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Vldlr_R
<400> 34
cttgatcttg gcgggtgtt 19
<210> 35
<211> 29
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> shTM4SF5
<400> 35
cctggaatgt gacgctcttc tcgctgctg 29
<210> 36
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Tm4sf5_F
<400> 36
gtcttctcct ccgcctttg 19
<210> 37
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Tm4sf5_R
<400> 37
ggtagtccca cttgttgtct att 23
<210> 38
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Srebp1_F
<400> 38
catcgactac atccgcttct t 21
<210> 39
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Srebp1_R
<400> 39
caccaggtcc ttcagtgatt t 21
<210> 40
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cd36_F
<400> 40
ttggccaagc tattgcgaca 20
<210> 41
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cd36_R
<400> 41
ctggaggggt gatgcaaagg 20
<210> 42
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Fabp1_F
<400> 42
cccgaggacc tcatccagaa 20
<210> 43
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Fabp1_R
<400> 43
ccccagggtg aactcattgc 20
<210> 44
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Fasn_F
<400> 44
tctgggccaa cctcattggt 20
<210> 45
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Fasn_R
<400> 45
gaagctgggg gtccattgtg 20
<210> 46
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ppar gamma_F
<400> 46
ctggcctccc tgatgaataa ag 22
<210> 47
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ppar gamma_R
<400> 47
aggctccata aagtcaccaa ag 22
<210> 48
<211> 26
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Sirt1_F
<400> 48
gcatagatac cgtctcttga tctgaa 26
<210> 49
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Sirt1_R
<400> 49
tgtgaagtta ctgcaggagt gtaaa 25
<210> 50
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Sirt2_F
<400> 50
ttccatcgcg cttcttctcc 20
<210> 51
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Sirt2_R
<400> 51
ccaggccacg tccctgtaag 20
<210> 52
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Sirt3_F
<400> 52
acctcctggg gtggacacaa 20
<210> 53
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Sirt3_R
<400> 53
ggccccaagg gtagacatcc 20
<210> 54
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Sirt4_F
<400> 54
agctttcagg tcccgtgctg 20
<210> 55
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Sirt4_R
<400> 55
tcaggcaagc caaatcgtca 20
<210> 56
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Sirt5_F
<400> 56
tctacccggc tgccatgttt 20
<210> 57
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Sirt5_R
<400> 57
tgaggagcaa gggcttcagg 20
<210> 58
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Sirt6_F
<400> 58
gggacctgat gctcgctgat 20
<210> 59
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Sirt6_R
<400> 59
cagaggtggc agggctttgt 20
<210> 60
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Sirt7_F
<400> 60
tgccaggcac ttggttgtct 20
<210> 61
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Sirt7_R
<400> 61
taggctccgc ttcgcttagg 20
<210> 62
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SOCS1_F
<400> 62
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<210> 63
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SOCS1_R
<400> 63
gttgagcgtc aagacccagt 20
<210> 64
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SOCS2_F
<400> 64
tccagatgtg caaggataaa cg 22
<210> 65
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SOCS2_R
<400> 65
aggtacaggt gaacagtccc att 23
<210> 66
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SCOS3_F
<400> 66
tgcaggagag cggattcta 19
<210> 67
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SCOS3_R
<400> 67
agctgtcgcg gataagaaag 20
<210> 68
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SCOS5_F
<400> 68
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<210> 69
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SCOS5_R
<400> 69
cggcacagtt ttggttccg 19
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<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> RG1
<400> 70
gcgggagctg ggctccgaat tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> RG2
<400> 71
ttaagcattt gggtccaatt cgg 23
<210> 72
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> RG3
<400> 72
tgagaaatcc tgtttgatct tgg 23
<210> 73
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> RG4
<400> 73
aggtattagg ggtggcctat ggg 23
<210> 74
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mouse TM4SF5_forward
<400> 74
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<210> 75
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mouse TM4SF5_reverse
<400> 75
gggtgaccac tcagacttcc 20
<210> 76
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Fasn_F
<400> 76
tctgggccaa cctcattggt 20
<210> 77
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Fasn_R
<400> 77
gaagctgggg gtccattgtg 20
<210> 78
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ppar gamma_F
<400> 78
ctggcctccc tgatgaataa ag 22
<210> 79
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ppar gamma_R
<400> 79
aggctccata aagtcaccaa ag 22
<210> 80
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> L-Fabp_F
<400> 80
tggacccaaa gtggtccgca 20
<210> 81
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> L-Fabp_R
<400> 81
agttcagtca cggactttat 20
<210> 82
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Srebf-1c_F
<400> 82
gtgttggcct gcttggctct 20
<210> 83
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Srebf-1c_R
<400> 83
gagcagcctg ggggaaatct 20
<210> 84
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> beta-actin_F
<400> 84
ggccgggacc tgacagacta 20
<210> 85
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> beta-actin_R
<400> 85
aggaagagga tgcggcagtg 20
<210> 86
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Tm4sf5_F
<400> 86
gtcttctcct ccgcctttg 19
<210> 87
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Tm4sf5_R
<400> 87
ggtagtccca cttgttgtct att 23
<210> 88
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> MAPC MT
<400> 88
tgagaaagac agaagta 17
<210> 89
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> MAPC 15
<400> 89
ttccactttg gcataaggc 19
<210> 90
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> MAPC 9
<400> 90
gccatccctt cacgttag 18
<210> 91
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> beta-actin_F
<400> 91
ggccgggacc tgacagacta 20
<210> 92
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> beta-actin_R
<400> 92
aggaagagga tgcggcagtg 20
<210> 93
<211> 478
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 93
Met Ala Gly Val Glu Gln Ala Ala Ser Phe Gly Gly His Leu Asn Gly
1 5 10 15
Asp Leu Asp Pro Asp Asp Arg Glu Glu Gly Thr Ser Ser Thr Ala Glu
20 25 30
Glu Ala Ala Lys Lys Lys Arg Arg Lys Lys Lys Lys Gly Lys Gly Ala
35 40 45
Val Ser Ala Val Gln Gln Glu Leu Asp Lys Glu Ser Gly Ala Leu Val
50 55 60
Asp Glu Val Ala Lys Gln Leu Glu Ser Gln Ala Leu Glu Glu Lys Glu
65 70 75 80
Arg Asp Asp Asp Asp Glu Asp Gly Asp Gly Asp Ala Asp Gly Ala Thr
85 90 95
Gly Lys Lys Lys Lys Lys Lys Lys Lys Lys Arg Gly Pro Lys Val Gln
100 105 110
Thr Asp Pro Pro Ser Val Pro Ile Cys Asp Leu Tyr Pro Asn Gly Val
115 120 125
Phe Pro Lys Gly Gln Glu Cys Glu Tyr Pro Pro Thr Gln Asp Gly Arg
130 135 140
Thr Ala Ala Trp Arg Thr Thr Ser Glu Glu Lys Lys Ala Leu Asp Gln
145 150 155 160
Ala Ser Glu Glu Ile Trp Asn Asp Phe Arg Glu Ala Ala Glu Ala His
165 170 175
Arg Gln Val Arg Lys Tyr Val Met Ser Trp Ile Lys Pro Gly Met Thr
180 185 190
Met Ile Glu Ile Cys Glu Lys Leu Glu Asp Cys Ser Arg Lys Leu Ile
195 200 205
Lys Glu Asn Gly Leu Asn Ala Gly Leu Ala Phe Pro Thr Gly Cys Ser
210 215 220
Leu Asn Asn Cys Ala Ala His Tyr Thr Pro Asn Ala Gly Asp Thr Thr
225 230 235 240
Val Leu Gln Tyr Asp Asp Ile Cys Lys Ile Asp Phe Gly Thr His Ile
245 250 255
Ser Gly Arg Ile Ile Asp Cys Ala Phe Thr Val Thr Phe Asn Pro Lys
260 265 270
Tyr Asp Ile Leu Leu Thr Ala Val Lys Asp Ala Thr Asn Thr Gly Ile
275 280 285
Lys Cys Ala Gly Ile Asp Val Arg Leu Cys Asp Val Gly Glu Ala Ile
290 295 300
Gln Glu Val Met Glu Ser Tyr Glu Val Glu Ile Asp Gly Lys Thr Tyr
305 310 315 320
Gln Val Lys Pro Ile Arg Asn Leu Asn Gly His Ser Ile Gly Pro Tyr
325 330 335
Arg Ile His Ala Gly Lys Thr Val Pro Ile Val Lys Gly Gly Glu Ala
340 345 350
Thr Arg Met Glu Glu Gly Glu Val Tyr Ala Ile Glu Thr Phe Gly Ser
355 360 365
Thr Gly Lys Gly Val Val His Asp Asp Met Glu Cys Ser His Tyr Met
370 375 380
Lys Asn Phe Asp Val Gly His Val Pro Ile Arg Leu Pro Arg Thr Lys
385 390 395 400
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405 410 415
Arg Arg Trp Leu Asp Arg Leu Gly Glu Ser Lys Tyr Leu Met Ala Leu
420 425 430
Lys Asn Leu Cys Asp Leu Gly Ile Val Asp Pro Tyr Pro Pro Leu Cys
435 440 445
Asp Ile Lys Gly Ser Tyr Thr Ala Gln Phe Glu His Thr Ile Leu Leu
450 455 460
Arg Pro Thr Cys Lys Glu Val Val Ser Arg Gly Asp Asp Tyr
465 470 475
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<211> 329
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 94
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Arg Pro Gly Leu Trp Leu Tyr Thr His Pro Leu Ile Lys Leu Leu Phe
20 25 30
Leu Pro Arg Arg Ser Arg Cys Lys Phe Phe Ser Leu Thr Glu Thr Pro
35 40 45
Glu Asp Tyr Thr Leu Met Val Asp Glu Glu Gly Phe Lys Glu Leu Pro
50 55 60
Pro Ser Glu Phe Leu Gln Val Ala Glu Ala Thr Trp Leu Val Leu Asn
65 70 75 80
Val Ser Ser His Ser Gly Ala Ala Val Gln Ala Ala Gly Val Thr Lys
85 90 95
Ile Ala Arg Ser Val Ile Ala Pro Leu Ala Glu His His Val Ser Val
100 105 110
Leu Met Leu Ser Thr Tyr Gln Thr Asp Phe Ile Leu Val Arg Glu Gln
115 120 125
Asp Leu Ser Val Val Ile His Thr Leu Ala Gln Glu Phe Asp Ile Tyr
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Arg Glu Val Gly Gly Glu Pro Val Pro Val Thr Arg Asp Asp Ser Ser
145 150 155 160
Asn Gly Phe Pro Arg Thr Gln His Gly Pro Ser Pro Thr Val His Pro
165 170 175
Ile Gln Ser Pro Gln Asn Arg Phe Cys Val Leu Thr Leu Asp Pro Glu
180 185 190
Thr Leu Pro Ala Ile Ala Thr Thr Leu Ile Asp Val Leu Phe Tyr Ser
195 200 205
His Ser Thr Pro Lys Glu Ala Ala Ser Ser Ser Pro Glu Pro Ser Ser
210 215 220
Ile Thr Phe Phe Ala Phe Ser Leu Ile Glu Gly Tyr Ile Ser Ile Val
225 230 235 240
Met Asp Ala Glu Thr Gln Lys Lys Phe Pro Ser Asp Leu Leu Leu Thr
245 250 255
Ser Ser Ser Gly Glu Leu Trp Arg Met Val Arg Ile Gly Gly Gln Pro
260 265 270
Leu Gly Phe Asp Glu Cys Gly Ile Val Ala Gln Ile Ala Gly Pro Leu
275 280 285
Ala Ala Ala Asp Ile Ser Ala Tyr Tyr Ile Ser Thr Phe Asn Phe Asp
290 295 300
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305 310 315 320
Gln Arg Arg Gln Glu Gly Leu Ala Ser
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<223> SOCS3 (NM_174466) antisense
<400> 112
ucuuccgaca gagauguugu u 21
Claims (4)
1) TM4SF5 단백질을 발현하는 세포에 피검물질을 처리하는 단계;
2) 상기 단계 1)의 세포에서 TM4SF5 단백질과 mTOR 단백질, SLC7A1 단백질, SLC38A9 및 아르기닌으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상과의 결합을 측정하는 단계;
3) 상기 단계 2)에서 TM4SF5 단백질과 mTOR 단백질, SLC7A1 단백질, SLC38A9 및 아르기닌으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상과의 결합을 억제하는 피검물질을 선별하는 단계를 포함하는 간암 치료 후보물질의 스크리닝 방법.
2) 상기 단계 1)의 세포에서 TM4SF5 단백질과 mTOR 단백질, SLC7A1 단백질, SLC38A9 및 아르기닌으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상과의 결합을 측정하는 단계;
3) 상기 단계 2)에서 TM4SF5 단백질과 mTOR 단백질, SLC7A1 단백질, SLC38A9 및 아르기닌으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상과의 결합을 억제하는 피검물질을 선별하는 단계를 포함하는 간암 치료 후보물질의 스크리닝 방법.
제1항에 있어서, 상기 TM4SF5 단백질은 서열번호 2로 기재되는 아미노산 서열로 구성된 폴리펩티드인 것을 특징으로 하는, 간암 치료 후보물질의 스크리닝 방법.
제1항에 있어서, 세포에서 Tm4sf5 및 Arginase I의 mRNA 혹은 단백질의 감소를 초래하는 피검물질을 선별하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 간암 치료 후보물질의 스크리닝 방법.
제1항에 있어서, 세포에서 S6K 단백질, 4EBP1 단백질, 또는 ULK1 단백질의 인산화를 측정하는 단계 및 S6K 단백질, 4EBP1 단백질, 또는 ULK1 단백질의 인산화를 억제하는 피검물질을 선별하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 간암 치료 후보물질의 스크리닝 방법.
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