KR102203229B1 - Pharmaceutical composition with improved dissolution rate comprising nebivolol - Google Patents
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Abstract
본 발명은 네비보롤의 용출률이 개선된 약학적 조성물에 관한 것으로, 네비보롤 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 알칼리화제 및 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 심혈관 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 pH 1.2와 같은 낮은 pH에서뿐만 아니라 상대적으로 높은 pH 5 내지 7에서도 네비보롤의 용출률 저하가 발생하지 않고 오히려 용출률을 크게 향상시킬 수 있어 개선된 치료 효과를 기대할 수 있으며, 네비보롤의 미소화나 습윤제의 첨가를 요하지 않으므로 제조 비용이 절감될 수 있고, pH 변화에 따른 용출률의 편차가 거의 없으므로 식전 또는 식후 복용에 따른 생체이용률의 편차 발생을 최소화할 수 있어 일정한 약리 작용이 유지될 수 있기 때문에, 네비보롤 제제 또는 로수바스타틴 칼슘과 같은 다른 활성 성분을 포함하는 복합 제제의 제조에 매우 유용하다.The present invention relates to a pharmaceutical composition having an improved dissolution rate of nebiborol, and a pharmaceutical composition for preventing or treating cardiovascular diseases comprising nebiborol or a pharmaceutically acceptable salt thereof, an alkalizing agent and a pharmaceutically acceptable additive Not only at a low pH such as pH 1.2, but also at a relatively high pH 5 to 7, the dissolution rate of nebiborol does not decrease, but rather the dissolution rate can be greatly improved, so an improved therapeutic effect can be expected, and the micronization of nebiborol or the addition of a wetting agent Since it does not require manufacturing cost, and there is little variation in dissolution rate due to pH change, it is possible to minimize the occurrence of deviations in bioavailability due to pre-meal or post-meal administration, so that a certain pharmacological action can be maintained. Or it is very useful in the preparation of a complex formulation containing other active ingredients such as rosuvastatin calcium.
Description
본 발명은 네비보롤의 용출률이 개선된 약학적 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 유효성분으로서 네비보롤(nebivolol) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 알칼리화제 및 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는, 용출률이 개선된 약학적 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to a pharmaceutical composition with improved dissolution rate of nebivolol and a method for preparing the same. More specifically, the present invention relates to a pharmaceutical composition having improved dissolution rate, including nebivolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof, an alkalizing agent, and a pharmaceutically acceptable additive thereof as an active ingredient.
베타-차단제는 고혈압, 협심증, 심근경색, 심질환, 편두통 또는 본태성 진전(essential tremor) 등의 치료에 사용된다.Beta-blockers are used in the treatment of hypertension, angina, myocardial infarction, heart disease, migraine or essential tremor.
이러한 베타-차단제 중 네비보롤은 아래 화학식 1의 2,2'-이미노비스에탄올 유도체로서, 4 개의 키랄 중심이 있는 중심대칭적인 구조를 갖는다.Among these beta-blockers, nebiborol is a 2,2'-iminobisethanol derivative of Formula 1 below, and has a centrosymmetric structure with four chiral centers.
[화학식 1][Formula 1]
네비보롤은 D- 및 L-거울상 이성질체의 혼합물인 β-수용체 차단 약물로서, β1-아드레날린 수용체에 대한 선택성이 높고 내피 산화질소에 미치는 효과와 관련된 혈관 확장 효과를 갖는다는 점에서 다른 고전적 β-차단제와 다르다. 네비보롤은 혈관 내피에서 L-아르기닌-산화질소 경로를 통해 산화질소의 농도를 증가시키는 것으로 생각되며, 내피 기능이상 및 혈관 탄성을 개선시키는 것으로 밝혀져 있다. 또한, 네비보롤은 혈관 내피의 정상 기능성에 바람직한 항산화성이 있는 것으로 알려져 있으며, 따라서 혈관 내피 및 심혈관계에 바람직한 효과를 갖는 효과적인 항고혈압제로서 사용된다. 그 외에도 네비보롤은 고혈압, 울혈성 심부전, 동맥 경화 및 내피 기능이상과 같은 심혈관 질환의 치료에 유익한 것으로 밝혀져 있다.Nebiborol is a β-receptor blocking drug that is a mixture of D- and L-enantiomers, and is another classic β-blocker in that it has high selectivity for β1-adrenergic receptors and has a vasodilating effect related to its effect on endothelial nitric oxide. Different from Nebibolol is thought to increase the concentration of nitric oxide through the L-arginine-nitrogen oxide pathway in the vascular endothelium, and has been shown to improve endothelial dysfunction and vascular elasticity. In addition, nebiborole is known to have antioxidant properties that are desirable for normal function of vascular endothelium, and thus is used as an effective antihypertensive agent having a desirable effect on vascular endothelium and cardiovascular system. In addition, nebivolol has been found to be beneficial in the treatment of cardiovascular diseases such as hypertension, congestive heart failure, arteriosclerosis and endothelial dysfunction.
일반적으로 약학 조성물은 복용의 편의성을 고려하여 경구 투여에 적합한 고형 제제, 즉 정제 등의 형태로 제공되는데, 이 경우 생체이용률이 매우 중요하게 요구된다. 생체이용률에 영향을 주는 중요한 요인은 약물의 생체 내에서의 용해 과정이며, 이는 실험실에서 용출시험을 통한 용출률로써 확인할 수 있다. 그런데 네비보롤은 상대적으로 높은 pH에서는 매우 낮은 용출률을 나타낸다는 단점이 있다.In general, the pharmaceutical composition is provided in the form of a solid preparation suitable for oral administration, that is, a tablet, in consideration of ease of administration, and in this case, bioavailability is very important. An important factor influencing the bioavailability is the dissolution process of the drug in vivo, which can be confirmed as the dissolution rate through a dissolution test in the laboratory. However, nebivolol has a disadvantage in that it exhibits a very low dissolution rate at a relatively high pH.
이와 같은 네비보롤의 단점을 개선하기 위한 종래 기술로는 네비보롤을 미소화하는 방법(한국특허등록 제0361636호)이 있으나, 미소화된 네비보롤 또한 용출률에 한계가 있으며, 식전, 식후 복용에 따른 생체이용률의 편차가 크게 발생한다는 문제가 있다. 그밖에 용출률 개선을 위해 미소화된 네비보롤에 습윤제를 함께 함유하도록 하는 방법(유럽특허등록 제0145067호), 습윤제를 사용하지 않고도 네비보롤 염산염의 형태로 동등한 용출률을 가질 수 있도록 하거나(한국특허등록 제896266호), 결정형의 네비보롤을 전분과 함께 사용하여 동등한 수준의 용출률을 얻을 수 있음을 개시한(한국특허공개 제2011-0130872호) 종래 기술들이 알려져 있다.As a conventional technique for improving the disadvantages of such navigorol, there is a method of micronizing nabivolol (Korean Patent Registration No. 0361636), but the micronized nabiborole also has a limitation in dissolution rate, and is due to consumption before and after meals. There is a problem that a large variation in bioavailability occurs. In addition, in order to improve the dissolution rate, the micronized nabivolol contains a humectant together (European Patent Registration No. 0145067), and without the use of a humectant, it is possible to have an equivalent dissolution rate in the form of nebivolol hydrochloride (Korean Patent Registration No. 896266), conventional techniques that disclose that a crystalline nebiborole can be used with starch to obtain an equivalent level of dissolution rate (Korean Patent Publication No. 2011-0130872) are known.
그러나, 이들 종래 기술에 의하면 네비보롤을 미소화하기 위해 분쇄하고 체로 거르는 공정 등을 거쳐야 하므로 매우 번거롭고 이에 따라 제조 시간 및 비용이 상승하여 경제적이지 못하다는 단점이 있으며, 습윤제의 첨가 또한 제조 비용을 높이는 요인이 될 수 있다. 또한 식전, 식후 복용에 따른 생체이용률의 편차가 클 경우 치료 효과를 떨어뜨리는 문제도 있다.However, according to these prior art, there is a disadvantage that it is not economical because it is very cumbersome because it has to go through a process of pulverizing and sieving in order to micronize nabibolol, and accordingly, the manufacturing time and cost are increased, which is not economical, and the addition of a wetting agent also increases the manufacturing cost It can be a factor. In addition, there is a problem that the therapeutic effect is deteriorated when there is a large variation in bioavailability according to pre-meal and post-meal administration.
더욱이, 이들 종래 기술에서는 모두 pH 1.2 내지 4.0 정도에서의 용출률만을 실제로 확인하였을 뿐, 물액에서의 용출률은 확인하지 않았다. 본 발명에 앞선 예비시험 결과, 이들 네비보롤 제제는 물액에서 시험하였을 때 모두 70% 미만의 낮은 용출률을 나타내는 것을 확인하였다. 약물의 용출률이 저하된 제제를 생체 내 투여할 경우 약물의 경구 흡수도와 생체이용률이 저하될 수 있고, 결국 인체에서의 약효가 떨어지는 결과로 이어질 수 있다. 이에 따라, 생체 내에서 변동성 없이 충분한 용출률을 확보할 수 있는 네비보롤 제제의 개발이 강하게 요구되고 있다.Moreover, in all of these prior art, only the dissolution rate at about pH 1.2 to 4.0 was actually confirmed, but the dissolution rate in the water solution was not. As a result of the preliminary test prior to the present invention, it was confirmed that all of these nebivolol formulations showed a low dissolution rate of less than 70% when tested in water. When a drug with a reduced dissolution rate is administered in vivo, oral absorption and bioavailability of the drug may be reduced, resulting in poor drug efficacy in the human body. Accordingly, there is a strong demand for development of a nebivolol formulation capable of securing a sufficient dissolution rate without fluctuation in vivo.
이러한 배경하에서, 본 발명자들은 생체 내 pH 변화에도 편차가 없이 안정하고 향상된 용출률을 나타내는 네비보롤 제제를 제조하기 위해 예의 노력한 결과, 약학적 조성물에 알칼리화제를 첨가하여 제제화할 경우 낮은 pH에서뿐만이 아니라, 물액이나 pH 5 내지 7에서도 탁월한 용출률 향상 효과를 갖는 것을 확인하여 본 발명을 완성하였다.Under this background, the present inventors have made diligent efforts to prepare a nabivolol formulation that is stable and exhibits an improved dissolution rate without variation even in a change in pH in vivo. As a result, when formulated by adding an alkalizing agent to a pharmaceutical composition, not only at low pH, The present invention was completed by confirming that it has an excellent dissolution rate improvement effect even in water or pH 5 to 7.
상기와 같은 문제를 해소하기 위하여, 본 발명은 용출률이 개선된 네비보롤의 약학적 조성물 및 이의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.In order to solve the above problems, an object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition of nebivolol with improved dissolution rate and a method for preparing the same.
상기 목적을 달성하기 위한 하나의 구현예로서, 본 발명은 네비보롤 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 알칼리화제 및 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는, 심혈관 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.As an embodiment for achieving the above object, the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating cardiovascular diseases, comprising nebiborol or a pharmaceutically acceptable salt thereof, an alkalizing agent, and a pharmaceutically acceptable additive do.
여기에서, 네비보롤의 약학적으로 허용 가능한 염은 네비보롤 염산염이 바람직하고, 조성물 전체 100 중량부에 대해 0.2 내지 10 중량부로 포함될 수 있다.Here, the pharmaceutically acceptable salt of nebiborole is preferably nebiborole hydrochloride, and may be included in an amount of 0.2 to 10 parts by weight based on 100 parts by weight of the composition.
알칼리화제는 물에 현탁 또는 용해시 pH 8 내지 12를 나타내는 것이 바람직하고, 산화마그네슘, 탄산마그네슘 및 마그네슘 알루미늄 실리케이트로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 또한, 알칼리화제는 조성물 전체 100 중량부에 대하여 0.02 내지 10 중량부로 포함될 수 있다.The alkalizing agent preferably exhibits a pH of 8 to 12 when suspended or dissolved in water, and may be selected from the group consisting of magnesium oxide, magnesium carbonate, and magnesium aluminum silicate. In addition, the alkalinizing agent may be included in an amount of 0.02 to 10 parts by weight based on 100 parts by weight of the total composition.
본 발명의 다른 구현예에 따른 약학적 조성물은 심혈관 질환의 예방 또는 치료 활성을 갖는 성분을 추가로 포함할 수 있으며, 이들 추가의 성분은 히드로클로로티아지드, 라미프릴, 에날라프릴, 레카르니디핀, 니솔디핀, 암로디핀, 로사르탄, 에프로사르탄, 칸데사르탄, 텔미사르탄, 발사르탄, 올메사르탄, 로수바스타틴, 아토르바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나일 수 있고, 특히 로수바스타틴 칼슘이 바람직하다.The pharmaceutical composition according to another embodiment of the present invention may further include a component having a prophylactic or therapeutic activity for cardiovascular disease, and these additional components are hydrochlorothiazide, ramipril, enalapril, recarnidipine , Nisoldipine, amlodipine, losartan, eprosartan, candesartan, telmisartan, valsartan, olmesartan, rosuvastatin, atorvastatin, pravastatin, fluvastatin, lovastatin, simvastatin, and their pharmaceutically acceptable It may be at least one selected from the group consisting of possible salts, and rosuvastatin calcium is particularly preferred.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위한 약학적 조성물의 제조방법은,A method for preparing a pharmaceutical composition for achieving another object of the present invention,
a) 네비보롤 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 혼합하여 혼합물을 제조하는 단계; 및 a) preparing a mixture by mixing nebiborol or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable additive; And
b) 상기 혼합물을 성형하는 단계를 포함하되,b) molding the mixture,
상기 단계 a) 또는 b)에서 알칼리화제를 첨가하는 것을 특징으로 한다.It is characterized in that an alkalizing agent is added in step a) or b).
이하, 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 유효성분으로서 하기 화학식 1의 네비보롤은 높은 선택성을 갖는 β-1 차단제로, 고혈압 관리에 유용한 것으로 알려져 있다.As an active ingredient of the pharmaceutical composition according to the present invention, nebiborol of the following formula (1) is a β-1 blocker having high selectivity and is known to be useful for managing hypertension.
[화학식 1][Formula 1]
본 발명에 따른 조성물에서 네비보롤은 동등한 약리 활성이 유지되는 한, 네비보롤의 유리 염기(free base) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 등의 다양한 형태로 사용이 가능하다.In the composition according to the present invention, nebiborol can be used in various forms, such as a free base of nebiborole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as long as equivalent pharmacological activity is maintained.
이들 약학적으로 허용 가능한 염과 관련하여, 네비보롤은 염기성을 가지므로 적절한 산으로 처리함으로써 이의 약학적으로 허용되는 산부가염 형태로 전환시킬 수 있다. 적절한 산으로는 할로겐화수소산(예: 염산, 브롬화수소산), 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산; 또는 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 2-하이드록시프로판산, 2-옥소프로판산, 에탄디오산, 프로판디오산, 부탄디오산, (Z)-2-부텐디오산, (E)-2-부텐디오산, 2-하이드록시부탄디오산, 2,3-디하이드록시부탄디오산, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 사이클로헥산설팜산, 2-하이드록시벤조산, 4-아미노-2-하이드록시벤조산 등과 같은 유기산을 예로 들 수 있다. 본 발명에서 바람직한 산부가염은 염산염이다.With regard to these pharmaceutically acceptable salts, nebiborole is basic and can be converted to its pharmaceutically acceptable acid addition salt form by treatment with an appropriate acid. Suitable acids include inorganic acids such as hydrohalic acid (eg hydrochloric acid, hydrobromic acid), sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like; Or acetic acid, propanoic acid, hydroxyacetic acid, 2-hydroxypropanoic acid, 2-oxopropanoic acid, ethandioic acid, propanedioic acid, butanedioic acid, (Z)-2-butenedioic acid, (E)-2 -Butenedioic acid, 2-hydroxybutanedioic acid, 2,3-dihydroxybutanedioic acid, 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid , Toluenesulfonic acid, cyclohexanesulfame acid, 2-hydroxybenzoic acid, 4-amino-2-hydroxybenzoic acid, and the like. The preferred acid addition salt in the present invention is hydrochloride.
상기 네비보롤 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학적 조성물 내 함량은 필요에 따라 적절한 범위 내에서 조절 가능한데, 바람직하게는 전체 조성물 100 중량부에 대하여 0.2 내지 10 중량부, 더욱 바람직하게는 1 내지 4 중량부일 수 있다. 본 발명에 따른 일 실시예에서는, 약학적 조성물 100 중량부에 대하여 네비보롤이 염산염 형태로 1.5 내지 3.6 중량부 포함된다.The content of the nebiborol or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the pharmaceutical composition can be adjusted within an appropriate range as needed, preferably 0.2 to 10 parts by weight, more preferably 1 to 4 parts by weight based on 100 parts by weight of the total composition. It may be parts by weight. In one embodiment according to the present invention, 1.5 to 3.6 parts by weight of nebivolol is included in the form of hydrochloride based on 100 parts by weight of the pharmaceutical composition.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 네비보롤 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이, 물액과 같은 pH 5.0 내지 7.0에서 용출률이 저하되고 이로 인해 흡수도 및 생체이용률이 저하되는 문제를 해소하기 위하여, 알칼리화제를 포함하는 것을 특징으로 한다. 네비보롤은 약염기성의 물질로서 pH가 상승할 경우 용해도 및 용출률은 감소하게 된다. 그럼에도 불구하고, 본 발명에 따른 알칼리화제를 첨가할 경우 네비보롤의 용출률이 현저하게 증가하는 것을 발견하였으며, 이는 전혀 예측할 수 없는 양상으로 본 발명에 의해 최초로 밝혀진 것이다.In order to solve the problem that the dissolution rate of nebiborol or a pharmaceutically acceptable salt thereof decreases at a pH of 5.0 to 7.0, such as a water solution, the absorption rate and bioavailability of the pharmaceutical composition according to the present invention decrease. It characterized in that it comprises a. Nebibolol is a weakly basic substance, and when the pH is increased, the solubility and dissolution rate decrease. Nevertheless, when the alkalizing agent according to the present invention is added, it has been found that the dissolution rate of nebivolol is remarkably increased, which is unpredictable at all and is first revealed by the present invention.
본 발명의 바람직한 양태에서, 알칼리화제는 물에 현탁 또는 용해시 pH가 8 내지 12를 나타내는 것을 선택할 수 있으며, 예를 들어 산화마그네슘, 탄산마그네슘 또는 마그네슘 알루미늄 실리케이트 등이 바람직하다. 본 발명에서는 네비보롤 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 알칼리화제를 첨가함으로써, pH 1.2와 같은 낮은 pH에서뿐만이 아니라, 물액과 같은 pH 5 내지 7에서도 탁월한 용출률을 나타내도록 하여, 체내 투여시 pH의 변화에도 불구하고 약물의 높은 용출률이 유지될 수 있도록 하였다. 이로써, 종래 네비보롤이 갖는 문제점으로서, 상대적으로 높은 pH에서의 낮은 용출률 및 이에 따른 체내에서의 급격한 용출률 변화를 해소할 수 있게 된다.In a preferred embodiment of the present invention, the alkalizing agent may be selected to have a pH of 8 to 12 when suspended or dissolved in water, for example, magnesium oxide, magnesium carbonate, or magnesium aluminum silicate is preferred. In the present invention, by adding an alkalinizing agent to nebiborol or a pharmaceutically acceptable salt thereof, it exhibits excellent dissolution rate not only at a low pH such as pH 1.2, but also at pH 5 to 7 such as a water solution. Despite the change, the high dissolution rate of the drug was maintained. As a result, it is possible to solve a problem of the conventional nebivolol, a low dissolution rate at a relatively high pH and a rapid change in dissolution rate in the body.
본 발명의 조성물에서, 알칼리화제의 함량은 전체 조성물 100 중량부에 대하여 0.02 내지 10 중량부로 포함되는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 0.04 내지 4 중량부로 포함될 수 있다. 알칼리화제의 함량이 전체 조성물 100 중량부에 대하여 0.02 중량부 미만일 경우 용출률 개선 효과가 미약하고, 10 중량부 보다 클 경우 용출율이 낮아질 수 있다는 문제가 있어 바람직하지 않다. 본 발명에 따른 실시예에서는, 네비보롤과 함께 알칼리화제로 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 마그네슘 알루미늄 실리케이트를 각각 포함하는 조성물(실시예 1 내지 5), 그리고 네비보롤과 로수바스타틴의 복합 조성물에서 알칼리화제를 포함하는 경우(실시예 6 내지 9)에, 알칼리화제를 포함하지 않는 시판 제제와 유사한 처방의 제제(비교예 1)나 비교예 2 및 3의 제제와 비교하여 물액에서 현저하게 높은 용출률을 나타내는 것을 확인하였다.In the composition of the present invention, the content of the alkalizing agent is preferably contained in an amount of 0.02 to 10 parts by weight based on 100 parts by weight of the total composition, more preferably 0.04 to 4 parts by weight. If the content of the alkalizing agent is less than 0.02 parts by weight based on 100 parts by weight of the total composition, the effect of improving the dissolution rate is weak, and if it is greater than 10 parts by weight, there is a problem that the dissolution rate may be lowered, which is not preferable. In an embodiment according to the present invention, an alkalizing agent was used in a composition each containing magnesium carbonate, magnesium oxide, and magnesium aluminum silicate as an alkalizing agent along with nebiborole (Examples 1 to 5), and a composite composition of nebiborole and rosuvastatin. In the case of containing (Examples 6 to 9), compared to the formulation of a formulation similar to a commercial formulation (Comparative Example 1) or Comparative Examples 2 and 3 that did not contain an alkalinizing agent, the dissolution rate was significantly higher in the water solution. Confirmed.
한편, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 약리 활성 성분과 알칼리화제에 추가하여, 본 발명의 효과에 영향을 미치지 않는 범위 내에서 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있다. 구체적으로, 이들 약학적으로 허용 가능한 첨가제는 부형제(filler), 결합제(binder), 붕해제(disintegrant), 유동화제(glidant) 및 활택제(lubricant)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.Meanwhile, the pharmaceutical composition according to the present invention may further include a pharmaceutically acceptable additive within a range that does not affect the effects of the present invention in addition to the pharmacologically active ingredient and an alkalizing agent. Specifically, these pharmaceutically acceptable additives may be at least one selected from the group consisting of a filler, a binder, a disintegrant, a glidant, and a lubricant.
본 발명에 따른 조성물에 사용 가능한 부형제로는 미결정셀룰로오스, 저치환하이드록시프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체, 감자 전분, 옥수수 전분 등의 전분류, 유당, 과당 등을 예로 들 수 있다.Examples of excipients that can be used in the composition according to the present invention include cellulose derivatives such as microcrystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, and methyl cellulose, starches such as potato starch and corn starch, lactose, and fructose.
결합제로는 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 폴록사머, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리메틸아크릴레이트, 천연검, 합성검, 코포비돈, 젤라틴 등을 예로 들 수 있다.As a binder, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, ethyl cellulose, methyl cellulose, poloxamer, polyethylene oxide, polymethyl acrylate, Natural gum, synthetic gum, copovidone, gelatin, and the like are exemplified.
붕해제의 예로는 전분글리콜산소듐, 카복시메틸셀룰로오스소듐, 크로스카멜로오스소듐, 저치환-하이드록시프로필셀룰로오스, 전호화 전분, 크로스포비돈 등을 들 수 있다.Examples of the disintegrant include sodium starch glycolate, sodium carboxymethylcellulose, sodium croscarmellose, low-substituted-hydroxypropyl cellulose, pregelatinized starch, crospovidone, and the like.
유동화제로는 콜로이드성 이산화규소, 메타규산 알루민산 마그네슘 등을 예로 들 수 있다.Examples of the fluidizing agent include colloidal silicon dioxide and magnesium metasilicate aluminate.
활택제의 예로는 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 스테아릴푸마르산소듐, 글리세롤팔미토스테아르산 등이 있다.Examples of lubricants include magnesium stearate, stearic acid, sodium stearyl fumarate, glycerol palmitostearic acid, and the like.
바람직한 하나의 양태에서, 본 발명의 약학적 조성물에는 전체 조성물 100 중량부에 대하여 약학적으로 허용 가능한 첨가제로서 부형제 40 내지 95 중량부, 결합제 1 내지 10 중량부, 붕해제 1 내지 10 중량부, 유동화제 0.1 내지 2 중량부 및 활택제 0.1 내지 2 중량부가 포함될 수 있다.In one preferred embodiment, the pharmaceutical composition of the present invention includes 40 to 95 parts by weight of excipient, 1 to 10 parts by weight of binder, 1 to 10 parts by weight of disintegrant, fluidization as a pharmaceutically acceptable additive based on 100 parts by weight of the total composition. 0.1 to 2 parts by weight and 0.1 to 2 parts by weight of a lubricant may be included.
본 발명에 따른 용출률이 개선된 약학적 조성물의 투여 형태는 특별히 제한되지 않고, 경구, 비경구(근육, 피하, 정맥 등)의 다양한 투여 경로에 적합한 투여 형태일 수 있으며, 특히 경구 투여 형태가 바람직하다. 경구 투여 제형으로는 정제, 캡슐제, 과립제, 트로키제, 분산제, 현탁제 등을 예로 들 수 있고, 바람직하게는 복용의 편의를 고려하여 정제 또는 캡슐제 등 고형의 경구용 제형으로 제공될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 투여 제형과 무관하게 용출률의 저하가 발생하지 않고, 체내 pH 변동에 따른 편차도 거의 없어 매우 효과적으로 사용될 수 있다.The dosage form of the pharmaceutical composition with improved dissolution rate according to the present invention is not particularly limited, and may be a dosage form suitable for various routes of administration, such as oral or parenteral (muscular, subcutaneous, intravenous, etc.), and particularly, an oral dosage form is preferred. Do. Examples of oral dosage forms include tablets, capsules, granules, troches, dispersions, suspensions, and the like, and may be preferably provided in solid oral dosage forms such as tablets or capsules in consideration of ease of administration. . The composition according to the present invention does not cause a decrease in the dissolution rate regardless of the dosage form, and there is little variation due to changes in pH in the body, so that it can be used very effectively.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 탄산마그네슘, 산화마그네슘 및 마그네슘 알루미늄 실리케이트와 같은 알칼리화제를 사용함으로써, 네비보롤을 미소화하거나 습윤제를 포함시키는 등 복잡하고 비용이 많이 드는 공정을 거치지 않고도, 시험예 1에서 확인할 수 있는 바와 같이 물액에서 용출률의 저하가 발생하지 않고, 용출 후 15분 내에 80% 이상의 탁월한 용출률을 나타낸다. 이에 따라, 본 발명의 조성물은 미소화나 습윤제의 첨가를 요하지 않으므로 제조 비용이 절감될 수 있고, pH 변화에 따른 용출률의 편차가 거의 없어 식전 또는 식후 복용에 따른 생체이용률의 편차 발생을 최소화할 수 있으므로 일정한 약리 작용과 개선된 치료 효과를 기대할 수 있다.The pharmaceutical composition according to the present invention uses an alkalizing agent such as magnesium carbonate, magnesium oxide, and magnesium aluminum silicate, without going through a complicated and costly process such as micronizing nebivolol or including a wetting agent, Test Example 1 As can be seen, the dissolution rate does not decrease in the water solution, and shows an excellent dissolution rate of 80% or more within 15 minutes after dissolution. Accordingly, since the composition of the present invention does not require micronization or the addition of a wetting agent, manufacturing cost can be reduced, and there is little variation in dissolution rate according to pH change, so that the occurrence of variation in bioavailability due to pre-meal or post-meal administration can be minimized. Constant pharmacological action and improved therapeutic effect can be expected.
본 발명의 약학적 조성물은 고형 경구용 제제 형태의 통상적인 제조 방법, 예를 들어, 직접 압축 성형(직접 타정법, direct compression), 습식 과립법(wet granulation) 또는 건식 과립법(dry granulation)에 따라 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물의 바람직한 제조방법은, a) 네비보롤 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 혼합하여 혼합물을 제조하는 단계; 및 b) 상기 혼합물을 성형하는 단계를 포함하되, 상기 단계 a) 또는 b)에서 알칼리화제를 첨가하는 것을 특징으로 한다.The pharmaceutical composition of the present invention is prepared by a conventional manufacturing method in the form of a solid oral preparation, for example, direct compression molding (direct compression), wet granulation, or dry granulation. Can be manufactured according to. A preferred method for preparing a pharmaceutical composition according to the present invention includes: a) preparing a mixture by mixing nebiborol or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable additive; And b) molding the mixture, wherein an alkalizing agent is added in step a) or b).
바람직하게, 상기 혼합 단계는 유효량의 네비보롤 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한 활성 성분과, 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 혼합하고 압축하여 과립을 제조하는 단계를 포함할 수 있다. 더욱 바람직하게, 과립은 습식 과립법에 의해 제조될 수 있다.Preferably, the mixing step may include preparing granules by mixing and compressing an active ingredient including an effective amount of nebiborol or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable additive. More preferably, the granules can be produced by a wet granulation method.
바람직하게, 상기 성형 단계는 혼합물로부터 제조된 과립에 약학적으로 허용 가능한 첨가제의 잔량을 혼합하고 타정하는 단계를 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 제조 방법에서, 알칼리화제는 혼합 단계에서 활성 성분 및 첨가제와 함께 과립화되거나, 성형 단계에서 잔량의 약학적으로 허용 가능한 첨가제 및 혼합 단계에서 제조된 과립과 함께 후혼합 될 수 있다. Preferably, the molding step may include mixing and tableting the remaining amount of a pharmaceutically acceptable additive in the granules prepared from the mixture. In the manufacturing method according to the present invention, the alkalizing agent may be granulated with the active ingredient and additives in the mixing step, or may be post-mixed with the remaining amount of pharmaceutically acceptable additives and the granules prepared in the mixing step in the molding step.
추가적인 양태로서, 상기 제조 방법에는 성형된 약학적 조성물을 공지의 방법에 의해 코팅하는 단계가 추가로 포함될 수 있다.As an additional aspect, the preparation method may further include coating the molded pharmaceutical composition by a known method.
본 발명의 약학적 조성물은 네비보롤 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 추가하여, 고혈압, 울혈성 심부전, 동맥 경화, 대사 이상 및 내피 기능이상 등과 같은 심혈관 질환의 예방 또는 치료를 위해 사용 가능한 다른 활성 성분을 함께 포함할 수 있다. 이들 심혈관 질환의 예방 또는 치료 활성을 갖는 성분으로는 히드로클로로티아지드, 라미프릴, 에날라프릴, 레카르니디핀, 니솔디핀, 암로디핀, 로사르탄, 에프로사르탄, 칸데사르탄, 텔미사르탄, 발사르탄, 올메사르탄, 로수바스타틴, 아토르바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 예로 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 하나의 양태에서, 추가적인 활성 성분은 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 더욱 바람직하게는 로수바스타틴 칼슘이다.The pharmaceutical composition of the present invention may be used for the prevention or treatment of cardiovascular diseases such as hypertension, congestive heart failure, arteriosclerosis, metabolic abnormalities and endothelial dysfunction, in addition to nebiborol or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ingredients may be included together. Ingredients having prophylactic or therapeutic activity for these cardiovascular diseases include hydrochlorothiazide, ramipril, enalapril, recarnidipine, nisoldipine, amlodipine, losartan, eprosartan, candesartan, telmisartan, Valsartan, olmesartan, rosuvastatin, atorvastatin, pravastatin, fluvastatin, lovastatin, simvastatin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be exemplified, but is not limited thereto. In one preferred embodiment, the additional active ingredient is rosuvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, more preferably rosuvastatin calcium.
본 발명의 약학적 조성물은 pH 1.2와 같은 낮은 pH에서뿐만 아니라 상대적으로 높은 pH 5 내지 7에서도 네비보롤의 용출률 저하가 발생하지 않고 오히려 용출률을 크게 향상시킬 수 있어 개선된 치료 효과를 기대할 수 있으며, 네비보롤의 미소화나 습윤제의 첨가를 요하지 않으므로 제조 비용이 절감될 수 있고, pH 변화에 따른 용출률의 편차가 거의 없으므로 식전 또는 식후 복용에 따른 생체이용률의 편차 발생을 최소화할 수 있어 일정한 약리 작용이 유지될 수 있기 때문에, 네비보롤 제제 또는 로수바스타틴 칼슘과 같은 다른 활성 성분을 포함하는 복합 제제의 제조에 매우 유용하다.The pharmaceutical composition of the present invention does not cause a decrease in the dissolution rate of nebiborole at a relatively high pH 5 to 7 as well as at a low pH such as pH 1.2, but can significantly improve the dissolution rate, so that an improved therapeutic effect can be expected. Since it does not require micronization of borol or the addition of a wetting agent, manufacturing costs can be reduced, and there is little variation in dissolution rate due to pH change.Therefore, it is possible to minimize the occurrence of variation in bioavailability due to pre-meal or post-meal consumption, and a certain pharmacological action can be maintained. Because of this, it is very useful in the preparation of a nebivolol formulation or a complex formulation containing other active ingredients such as rosuvastatin calcium.
도 1은 실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 3에서 제조한 제제에 대하여, 물액에서 패들법에 의해 경시적 용출률을 확인한 그래프이다.1 is a graph showing the dissolution rate of the formulations prepared in Examples 1 to 6 and Comparative Examples 1 to 3 over time by a paddle method in a water solution.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in detail by examples. However, the following examples are only illustrative of the present invention, and the scope of the present invention is not limited by these examples.
실시예Example 1 내지 3 1 to 3
아래 표 1에 기재된 조성에 따라 네비보롤 염산염과 첨가제를 혼합한 후, Tween 80이 용해된 정제수를 가하여 습식 과립법에 따라 과립을 제조하였다. 이후 알칼리화제로서 각각 산화마그네슘, 탄산마그네슘 또는 마그네슘 알루미늄 실리케이트와 잔량의 첨가제를 후혼합 한 후, 활택제로서 콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산마그네슘을 혼합하고, 타정기(STP Machinery Co., Ltd., ZP198 Model)에서 직경 8.6 mm의 원형 펀치를 이용하여 1 정당 239.2 mg이 되도록 타정하였다.After mixing nebivolol hydrochloride and additives according to the composition shown in Table 1 below, purified water in which
하기 표 1은 1정당 원료약품 분량 구성을 나타낸다.Table 1 below shows the composition of the amount of drug substance per tablet.
실시예Example 4 및 5 4 and 5
아래 표 2에 기재된 조성에 따라 네비보롤 염산염과 첨가제를 혼합한 후, 정제수를 가하여 습식 과립법에 따라 과립을 제조하였다. 이후 알칼리화제로서 각각 산화마그네슘, 탄산마그네슘 또는 마그네슘 알루미늄 실리케이트와 잔량의 첨가제를 후혼합 한 후, 활택제로서 콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산마그네슘을 혼합하고, 타정기(STP Machinery Co., Ltd., ZP198 Model)에서 직경 10 mm의 원형 펀치를 이용하여 1정당 350.0 mg이 되도록 타정하였다. After mixing nebivolol hydrochloride and an additive according to the composition shown in Table 2 below, purified water was added to prepare granules according to the wet granulation method. Subsequently, magnesium oxide, magnesium carbonate, or magnesium aluminum silicate as an alkalinizing agent and the remaining amount of additives are post-mixed, and colloidal silicon dioxide and magnesium stearate are mixed as lubricants, and a tablet press (STP Machinery Co., Ltd., ZP198). Model) using a circular punch having a diameter of 10 mm, it was tableted to be 350.0 mg per tablet.
실시예Example 6 및 7 6 and 7
아래 표 2에 기재된 조성에 따라 네비보롤 염산염과 첨가제를 혼합한 후, BHA와 Tween 80이 정제수와 에탄올 혼액에 용해된 용액을 가하여 습식 과립법에 따라 과립을 제조하였다. 이후 로수바스타틴 칼슘 및 알칼리화제로서 마그네슘 알루미늄 실리케이트와 잔량의 첨가제를 후혼합 한 후, 활택제로서 콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산마그네슘을 혼합하고, 타정기(STP Machinery Co., Ltd., ZP198 Model)에서 직경 10 mm 및 7.5 mm의 원형 펀치를 이용하여 1 정당 각각 350.0 mg(실시예 6) 및 147.0 mg(실시예 7)이 되도록 타정하였다.After mixing nebivolol hydrochloride and additives according to the composition shown in Table 2 below, a solution in which BHA and
오파드라이 03B28796(컬러콘사 제품)를 80% 에탄올과 물에 녹인 후, 얻어진 정제를 분무 코팅하여 필름코팅정으로 제조하였다.After dissolving Opadry 03B28796 (manufactured by Colorcon) in 80% ethanol and water, the obtained tablets were spray-coated to prepare film-coated tablets.
하기 표 2는 1정당 원료약품 분량 구성을 나타낸다.Table 2 below shows the composition of the amount of the drug substance per tablet.
실시예Example 8 및 9 8 and 9
아래 표 3에 기재된 조성에 따라 네비보롤 염산염과 첨가제를 혼합한 후, Tween 80이 정제수와 에탄올 혼액에 용해된 용액을 가하여 습식 과립법에 따라 과립을 제조하였다. 이후 로수바스타틴 칼슘 및 알칼리화제로서 탄산마그네슘과 잔량의 첨가제를 후혼합 한 후, 활택제로서 콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산마그네슘을 혼합하고, 타정기(STP Machinery Co., Ltd., ZP198 Model)에서 직경 10 mm의 원형 펀치를 이용하여 1 정당 350.0 mg이 되도록 타정하였다.After mixing nebivolol hydrochloride and additives according to the composition shown in Table 3 below, a solution in which
오파드라이 03F680010(컬러콘사 제품)를 80% 에탄올에 녹인 후, 얻어진 정제를 분무 코팅하여 필름코팅정으로 제조하였다.After dissolving Opadry 03F680010 (manufactured by Colorcon) in 80% ethanol, the obtained tablets were spray-coated to prepare a film-coated tablet.
비교예Comparative example 1 내지 3 1 to 3
아래 표 4에 기재된 조성에 따라 네비보롤 염산염과 첨가제를 혼합한 후, Tween 80이 용해된 정제수(비교예 1 및 2) 또는 정제수(비교예 3)를 가하여 습식 과립법에 따라 과립을 제조하였다. 이후 잔량의 첨가제를 후혼합 한 후, 활택제로서 콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산마그네슘을 혼합하고, 타정기(STP Machinery Co., Ltd., ZP198 Model)에서 직경 8.6 mm 및 10.0 mm의 원형 펀치를 이용하여 1 정당 각각 239.2 mg(비교예 1: 시판제제와 유사한 처방) 및 350.0 mg(비교예 2 및 3)이 되도록 타정하였다.After mixing nebivolol hydrochloride and additives according to the composition shown in Table 4 below, purified water (Comparative Examples 1 and 2) or purified water (Comparative Example 3) in which
시험예Test example : : 물액에서의In water 용출시험 Dissolution test
실시예 1 내지 6, 8 및 9, 그리고 비교예 1 내지 3에서 제조된 정제의 용출률을 확인하기 위해, 각각에 대하여 용출시험을 진행하였다.In order to check the dissolution rates of the tablets prepared in Examples 1 to 6, 8 and 9, and Comparative Examples 1 to 3, a dissolution test was performed for each.
용출시험은 물액에서 패들법, 50 rpm으로 진행하였으며, 각각 5, 10, 15, 30, 45, 90, 120 분에 채취한 5 mL 검액을 멤브레인필터로 여과한 후 HPLC법으로 하기 조건에서 분석하여 표준액 대비 용출률을 계산하였다. 결과를 표 5 및 도 1에 나타낸다.The dissolution test was carried out in a water solution by paddle method and 50 rpm, and the 5 mL sample solution collected at 5, 10, 15, 30, 45, 90, and 120 minutes, respectively, was filtered through a membrane filter and analyzed under the following conditions by HPLC method. The dissolution rate compared to the standard solution was calculated. The results are shown in Table 5 and Fig. 1.
- HPLC 분석 조건 --HPLC analysis conditions-
검출기: UV 225 nmDetector: UV 225 nm
칼럼: Xbridge C18, 4.6 x 150 mm, 5 ㎛Column: Xbridge C18, 4.6 x 150 mm, 5 μm
이동상: 완충액/메탄올(40/60)Mobile phase: buffer/methanol (40/60)
(완충액: 테트라부틸 암모늄 하이드로겐 설페이트 3.4 g을 1 L의 물에 넣어 녹인 액)(Buffer solution: A solution obtained by dissolving 3.4 g of tetrabutyl ammonium hydrogen sulfate in 1 L of water)
유속: 1.0 mL/분Flow rate: 1.0 mL/min
주입량: 20 ㎕Injection volume: 20 μl
표 5 및 도 1에서 확인되는 바와 같이, 본 발명에 따른 네비보롤 단일 제제 및 네비보롤과 로수바스타틴의 복합 제제는 모두 용출 개시 15 분 이내에 83% 이상, 최대 93%까지 용출되는 탁월한 용출률을 나타낸 반면, 알칼리화제를 첨가하지 않고 제조한 비교예 1 내지 3의 정제는 용출 개시 2 시간 이후에도 매우 낮은 용출률을 나타내었다.As can be seen in Table 5 and FIG. 1, the single formulation of nebiborol and the combination formulation of nebiborole and rosuvastatin according to the present invention all exhibit excellent dissolution rates that dissolve up to 83% or more and up to 93% within 15 minutes of initiation of dissolution. On the other hand, the tablets of Comparative Examples 1 to 3 prepared without adding an alkalinizing agent showed a very low dissolution rate even after 2 hours from the start of dissolution.
또한, 알칼리화제로서 탄산마그네슘을 사용한 네비보롤과 로수바스타틴 복합 제제의 경우(실시예 8 및 9)에도, 알칼리화제로서 마그네슘 알루미늄 실리케이트를 사용한 경우(실시예 6 및 7)와 마찬가지로 용출 개시 15 분 시점에서 네비보롤의 용출율이 80% 이상이 되는 것이 확인되었다.In addition, in the case of nebiborole and rosuvastatin complex formulations using magnesium carbonate as the alkalinizing agent (Examples 8 and 9), as in the case of using magnesium aluminum silicate as the alkalizing agent (Examples 6 and 7), the elution start 15 minutes. At the time point, it was confirmed that the dissolution rate of nabiborol was 80% or more.
이상의 결과는 네비보롤 단일 제제뿐 아니라, 심혈관 질환의 예방 또는 치료 활성을 갖는 성분을 추가로 포함하는 복합 제제의 경우에도, 알칼리화제의 종류와 상관 없이 상대적으로 높은 pH의 물액에서 용출률 개선 효과를 얻을 수 있음을 입증하는 것이다.The above results show that in the case of a single formulation of nebivolol, as well as a combination formulation that additionally contains a component having preventive or therapeutic activity for cardiovascular diseases, the dissolution rate improvement effect was obtained in a water solution of a relatively high pH regardless of the type of alkalizing agent. It is to prove that you can.
Claims (10)
상기 알칼리화제는 산화마그네슘, 탄산마그네슘 및 마그네슘 알루미늄 실리케이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나인, 심혈관 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.Nebiborol or a pharmaceutically acceptable salt thereof, an alkalinizing agent and a pharmaceutically acceptable additive thereof,
The alkalizing agent is at least one selected from the group consisting of magnesium oxide, magnesium carbonate, and magnesium aluminum silicate, a pharmaceutical composition for preventing or treating cardiovascular diseases.
b) 상기 혼합물을 성형하는 단계를 포함하되,
상기 단계 a) 또는 b)에서 알칼리화제를 첨가하는 것을 특징으로 하고,
상기 알칼리화제는 산화마그네슘, 탄산마그네슘 및 마그네슘 알루미늄 실리케이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나인,
제1항의 약학적 조성물의 제조방법.a) preparing a mixture by mixing nebiborol or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable additive; And
b) molding the mixture,
It is characterized in that the alkalizing agent is added in step a) or b),
The alkalizing agent is at least one selected from the group consisting of magnesium oxide, magnesium carbonate, and magnesium aluminum silicate,
A method for preparing the pharmaceutical composition of claim 1.
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