KR102198384B1 - The POSS-microneedle and Patch comprising it - Google Patents
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Abstract
화학식 1로 표현되는 PBA(Phenylboronic acid)로 기능화된 다면체 올리고머릭 실세스퀴옥산(POSS) 화합물; 및 염료; 를 포함하는 마이크로 니들, 및 이를 포함하는 패치를 제공한다. Polyhedral oligomeric silsesquioxane (POSS) compound functionalized with PBA (Phenylboronic acid) represented by Chemical Formula 1; And dyes; It provides a microneedle comprising a, and a patch including the same.
Description
화학식 1로 표현되는 PBA(Phenylboronic acid)로 기능화된 다면체 올리고머릭 실세스퀴옥산(POSS) 화합물 및 염료를 포함하는 마이크로 니들 및 이를 포함하는 마이크로 니들 패치가 개시된다.A microneedle containing a polyhedral oligomeric silsesquioxane (POSS) compound and a dye functionalized with PBA (Phenylboronic acid) represented by Chemical Formula 1, and a microneedle patch including the same are disclosed.
2020년 노인 인구는 전체 인구의 16%에 달하며, 실버 산업의 시장 규모는 2020년 전체 산업의 10% 이상이 될 것으로 평가된다. 한편, 기대 수명 증가에 따른 노인 건강에 대한 관심과 삶의 질 향상이 중요해지는 상황에서, 미래 고령화 사회에서 문제가 되는 노인성 만성 질환 치료나 손상/저하된 인체기능 보완에 기여할 수 있는 핵심적 원천 융합 기술을 발굴하여야 할 필요성이 증가하고 있다.The elderly population in 2020 reaches 16% of the total population, and the market size of the silver industry is estimated to be more than 10% of the total industry in 2020. On the other hand, in a situation where interest in the health of the elderly and improvement of the quality of life becomes important due to an increase in life expectancy, a core source fusion technology that can contribute to the treatment of chronic senile diseases that are a problem in an aging society in the future, or to supplement damaged/degraded human functions. There is an increasing need to discover.
만성 질환 중에서도 특히, 당뇨병 등의 질병에 대하여 자가 모니터링 방법으로 혈당을 모니터링 하게 되면 당뇨병으로 인한 심장병, 신장 손상, 실명 등의 위험을 줄일 수 있으므로, 글루코스 센서에 관한 연구가 전세계적으로 활발하게 연구되고 있으며 다수의 논문이 보고되고 있다. Among chronic diseases, especially for diseases such as diabetes, if blood sugar is monitored by a self-monitoring method, the risk of heart disease, kidney damage, blindness, etc. due to diabetes can be reduced.Therefore, studies on glucose sensors are being actively studied worldwide. And many papers have been reported.
그러나, 글루코스 산화 효소인 글루코스 옥시다아제와 같은 효소를 이용하는 기존의 효소형 글루코스 센서들은 공기 중에서 효소가 산화되거나 활성이 저하되어 센서의 정확성을 낮추는 문제점이 있다. 또한, 기존의 진단 및 모니터링은 모두 침습형 기재로서 비효율적이고 고통을 수반하는 혈액 채취 방법에 의존하고 있고, 정기적으로 병원을 방문해야 하는 불편함이 존재한다. However, conventional enzyme-type glucose sensors using an enzyme such as glucose oxidase, which is a glucose oxidase, has a problem in that the accuracy of the sensor is lowered because the enzyme is oxidized or activity is reduced in air. In addition, existing diagnosis and monitoring are all invasive substrates, relying on a blood collection method that is inefficient and painful, and has the inconvenience of regularly visiting a hospital.
한편, 그래핀 산화물(GO), 탄소 나노 튜브(CNT) 또는 다중벽 탄소 나노 튜브(MWCNT)로부터 제조된 형광 기반의 글루코스 검출 시스템에 대한 연구가 진행되었으나, 탄소 기반 물질을 사용하는 경우, 글루코스의 농도와 형광 강도 사이에서 선형 구조 관계를 얻기 어렵고 반응계의 색이 너무 어둡거나 검정이 되어 광학적 측정에 어려움이 있었다.Meanwhile, research on a fluorescence-based glucose detection system manufactured from graphene oxide (GO), carbon nanotubes (CNT) or multi-walled carbon nanotubes (MWCNT) has been conducted. However, when using a carbon-based material, glucose It was difficult to obtain a linear structural relationship between concentration and fluorescence intensity, and the color of the reaction system was too dark or black, making optical measurement difficult.
그리고, 당뇨병 환자의 경우, 가변적인 수치를 가지는 혈당은 수시로 체크해야 함에도 불구하고, 일상생활 중에 주사기를 휴대하면서 별도로 채혈하여 장치에 넣어 진단을 하는 것은 번거로운 일이다. 또, 전극이 구비된 센서의 경우, 습기에 약하고 충전해야 하는 번거로움 또한 있으므로, 신체에 부착이 가능한 간단한 구성으로 빠르고 정확하게 진단하는 기술이 요구되고 있다. And, in the case of diabetic patients, although blood sugar having a variable level must be checked from time to time, it is cumbersome to take blood separately while carrying a syringe during daily life and put it in the device for diagnosis. In addition, in the case of a sensor equipped with an electrode, since it is weak to moisture and it is cumbersome to charge, there is a demand for a technology for fast and accurate diagnosis with a simple configuration that can be attached to the body.
본 발명의 목적은 화학식 1로 표현되는 PBA(Phenylboronic acid)로 기능화된 다면체 올리고머릭 실세스퀴옥산(POSS) 화합물 및 염료를 포함하는 마이크로 니들 및 이를 포함하는 패치를 제공하는 것이다.An object of the present invention is to provide a microneedle comprising a polyhedral oligomeric silsesquioxane (POSS) compound and a dye functionalized with PBA (Phenylboronic acid) represented by Chemical Formula 1 and a patch including the same.
그러나, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 이상에서 언급한 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 해당 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.However, the problem to be solved by the present invention is not limited to the problems mentioned above, and other problems that are not mentioned will be clearly understood by those of ordinary skill in the art from the following description.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 하기 화학식 1로 표현되는 PBA(Phenylboronic acid)로 기능화된 다면체 올리고머릭 실세스퀴옥산(POSS) 화합물; 및 염료를 포함하는 마이크로 니들이 제공된다.According to an embodiment of the present invention, a polyhedral oligomeric silsesquioxane (POSS) compound functionalized with PBA (Phenylboronic acid) represented by the following
[화학식 1][Formula 1]
일 측에 따르면, 상기 마이크로 니들은 혈당 측정용일 수 있다.According to one side, the microneedles may be for measuring blood sugar.
일 측에 따르면, 상기 화합물은 PBA(Phenylboronic acid)로 기능화된 다면체 올리고머릭 실세스퀴옥산(POSS)일 수 있다. According to one side, the compound may be polyhedral oligomeric silsesquioxane (POSS) functionalized with PBA (Phenylboronic acid).
일 측에 따르면, 상기 마이크로 니들은, 니들부, 중간부 및 지지부를 포함할 수 있다. According to one side, the microneedles may include a needle portion, an intermediate portion, and a support portion.
일 측에 따르면, 상기 화합물 및 염료는, 상기 니들부, 상기 중간부 및 상기 지지부 중 적어도 하나에 포함되는 것일 수 있다. According to one side, the compound and the dye may be included in at least one of the needle part, the middle part, and the support part.
일 측에 따르면, 상기 화합물 및 염료는 글루코스와 선택적으로 반응하는 것일 수 있다. According to one side, the compound and the dye may selectively react with glucose.
일 측에 따르면, 상기 마이크로 니들은 상기 글루코스의 농도가 증가함에 따라 형광강도의 증가 또는 색변화를 일으킬 수 있다. According to one side, the microneedles may cause an increase in fluorescence intensity or a color change as the concentration of glucose increases.
일 측에 따르면, 상기 염료는, 다이올 포함 형광염료, 음이온성 염료, 양이온성 염료 또는 비이온성 염료일 수 있다. According to one side, the dye may be a diol-containing fluorescent dye, an anionic dye, a cationic dye, or a nonionic dye.
일 측에 따르면, 상기 다이올 포함 형광염료는, 다이올 개질 ANSA(8-Anilino-1-naphtalenesulfonic acid)일 수 있다. According to one side, the diol-containing fluorescent dye may be diol-modified ANSA (8-Anilino-1-naphtalenesulfonic acid).
일 측에 따르면 상기 중간부는 복수의 기공을 가지는 다공성일 수 있다. According to one side, the intermediate portion may be porous having a plurality of pores.
일 측에 따르면 상기 지지부는 커버필름을 더 포함할 수 있다.According to one side, the support may further include a cover film.
본 발명의 다른 일 실시예에 따르면, 전술한 마이크로 니들 중 어느 하나의 마이크로 니들을 포함하는 패치가 제공된다. According to another embodiment of the present invention, a patch including any one of the aforementioned microneedles is provided.
일 측에 따르면, 상기 마이크로 니들 패치는, 혈당 측정용일 수 있다. According to one side, the microneedle patch may be for measuring blood sugar.
본 발명의 마이크로 니들을 이용하면 최소침습을 이용하여 환자의 피부에서 당샘플을 채취할 수 있고, 효소 대신 나노어레이된 프로브를 이용하여 미량의 글루코스를 정확하게 검출할 수 있으므로, 기존의 효소를 이용한 진단 센서의 단점을 보완할 수 있다. 또, 별도의 채혈기구나 전극이 구비된 장치를 이용할 필요없이, 부착가능한 형태로 형광염료와 체액이 반응하여 글루코스 농도에 따른 색변화를 관찰할 수 있으므로 수시로 혈당수치가 적정수준인지 확인이 가능하면서도 간편하고 안전한 효과가 있다. 즉, 본 발명의 마이크로 니들 및 이를 포함하는 마이크로 니들 패치는 혈당측정용 또는 당뇨병진단용으로 이용될 수 있다.Using the microneedle of the present invention, a sugar sample can be collected from the patient's skin using minimal invasiveness, and a trace amount of glucose can be accurately detected using a nanoarrayed probe instead of an enzyme, so diagnosis using an existing enzyme The shortcomings of the sensor can be compensated. In addition, without the need to use a separate blood collection device or a device equipped with electrodes, it is possible to observe the color change according to the glucose concentration by reacting fluorescent dyes and body fluids in an attachable form, so it is possible to check whether the blood sugar level is at an appropriate level from time to time. And have a safe effect. That is, the microneedle of the present invention and the microneedle patch including the same may be used for measuring blood glucose or diagnosing diabetes.
그러나 본 발명의 효과는 상기한 효과로 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 상세한 설명 또는 청구범위에 기재된 발명의 구성으로부터 추론 가능한 모든 효과를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.However, the effects of the present invention are not limited to the above effects, and should be understood to include all effects that can be deduced from the configuration of the invention described in the detailed description or claims of the present invention.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로 니들의 평면도 및 단면도를 도시한 것이다.
도 2는 PBA(Phenylboronic acid)로 기능화된 다면체 올리고머릭 실세스퀴옥산(POSS)의 합성을 나타낸 것이다.
도 3은 다이올로 개질된 형광염료의 합성을 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 POSS-PBA-염료 결합체가 글루코스와 반응하는 메커니즘을 도식화한 것이다.
도 5는 글루코스 농도의 증가에 따른 본 발명의 POSS-PBA-염료 결합체의 발광 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 6은 소정범위의 글루코스 농도에서 측정된 본 발명의 POSS-PBA-염료 결합체의 응답률에 대한 검정선(calibration curve)을 나타낸 것이다.
도 7은 Ph 적정에 따른 POSS-PBA-염료 결합체의 형광강도에 대한 상대적 응답률을 나타내는 그래프를 나타낸 것이다.
도 8은 450-4000cm-1, 450-1600cm-1 범위의 스펙트럼에서 POSS-PBA-염료 결합체의 구조를 확인하는 FTIR 그래프를 나타낸 것이다.
도 9는 본 발명의 마이크로니들이 구비된 바이오센서 및 이를 이용하여 글루코스 농도에 따른 혈당 센싱능력을 검증한 것이다.1 is a plan view and a cross-sectional view of a microneedle according to an embodiment of the present invention.
Figure 2 shows the synthesis of polyhedral oligomeric silsesquioxane (POSS) functionalized with PBA (Phenylboronic acid).
3 shows the synthesis of a fluorescent dye modified with diol.
Figure 4 is a schematic diagram of a mechanism by which the POSS-PBA-dye conjugate reacts with glucose according to an embodiment of the present invention.
5 shows the emission spectrum of the POSS-PBA-dye conjugate of the present invention according to an increase in glucose concentration.
6 shows a calibration curve for the response rate of the POSS-PBA-dye conjugate of the present invention measured at a glucose concentration in a predetermined range.
7 is a graph showing the relative response rate to the fluorescence intensity of the POSS-PBA-dye conjugate according to the pH titration.
8 shows an FTIR graph confirming the structure of the POSS-PBA-dye conjugate in a spectrum ranging from 450-4000cm-1 and 450-1600cm-1.
9 is a biosensor equipped with a microneedle according to the present invention, and the blood sugar sensing ability according to the glucose concentration was verified using the same.
이하에서, 첨부된 도면을 참조하여 실시예들을 상세하게 설명한다. 그러나, 실시예들에는 다양한 변경이 가해질 수 있어서 특허출원의 권리 범위가 이러한 실시예들에 의해 제한되거나 한정되는 것은 아니다. 실시예들에 대한 모든 변경, 균등물 내지 대체물이 권리 범위에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.Hereinafter, exemplary embodiments will be described in detail with reference to the accompanying drawings. However, since various changes may be made to the embodiments, the scope of the rights of the patent application is not limited or limited by these embodiments. It should be understood that all changes, equivalents, or substitutes to the embodiments are included in the scope of the rights.
실시예에서 이용한 용어는 단지 설명을 목적으로 이용된 것으로, 한정하려는 의도로 해석되어서는 안된다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 명세서에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.The terms used in the examples are used for illustrative purposes only and should not be interpreted as limiting. Singular expressions include plural expressions unless the context clearly indicates otherwise. In the present specification, terms such as "comprise" or "have" are intended to designate the presence of features, numbers, steps, actions, components, parts, or combinations thereof described in the specification, but one or more other features. It is to be understood that the presence or addition of elements or numbers, steps, actions, components, parts, or combinations thereof, does not preclude in advance.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 이용되는 모든 용어들은 실시예가 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 이용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.Unless otherwise defined, all terms used herein, including technical or scientific terms, have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which the embodiment belongs. Terms as defined in a commonly used dictionary should be interpreted as having a meaning consistent with the meaning in the context of the related technology, and should not be interpreted as an ideal or excessively formal meaning unless explicitly defined in this application. Does not.
또한, 첨부 도면을 참조하여 설명함에 있어, 도면 부호에 관계없이 동일한 구성 요소는 동일한 참조부호를 부여하고 이에 대한 중복되는 설명은 생략하기로 한다. 실시예를 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 실시예의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.In addition, in the description with reference to the accompanying drawings, the same reference numerals are assigned to the same components regardless of the reference numerals, and redundant descriptions thereof will be omitted. In describing the embodiments, when it is determined that a detailed description of related known technologies may unnecessarily obscure the subject matter of the embodiments, the detailed description thereof will be omitted.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 하기 화학식 1로 표현되는 PBA(Phenylboronic acid)로 기능화된 다면체 올리고머릭 실세스퀴옥산(POSS) 화합물; 및 염료를 포함하는 마이크로 니들이 제공된다.According to an embodiment of the present invention, a polyhedral oligomeric silsesquioxane (POSS) compound functionalized with PBA (Phenylboronic acid) represented by the following
일 측에 따르면, 상기 마이크로 니들은 혈당 측정용일 수 있다.According to one side, the microneedles may be for measuring blood sugar.
일 측에 따르면, 상기 마이크로 니들은, 니들부, 중간부 및 지지부를 포함할 수 있다. According to one side, the microneedles may include a needle portion, an intermediate portion, and a support portion.
일 측에 따르면, 상기 화합물 및 염료는, 상기 니들부, 상기 중간부 및 상기 지지부 중 적어도 하나에 포함되는 것일 수 있다. According to one side, the compound and the dye may be included in at least one of the needle part, the middle part, and the support part.
일 측에 따르면, 상기 화합물 및 염료는 글루코스와 선택적으로 반응하는 것일 수 있다. According to one side, the compound and the dye may selectively react with glucose.
일 측에 따르면, 상기 마이크로 니들은 상기 글루코스의 농도가 증가함에 따라 형광강도의 증가 또는 색변화를 일으킬 수 있다. According to one side, the microneedles may cause an increase in fluorescence intensity or a color change as the concentration of glucose increases.
일 측에 따르면, 상기 염료는, 다이올 포함 형광염료, 음이온성 염료, 양이온성 염료 또는 비이온성 염료일 수 있다. According to one side, the dye may be a diol-containing fluorescent dye, an anionic dye, a cationic dye, or a nonionic dye.
일 측에 따르면, 상기 다이올 포함 형광염료는, 다이올 개질 ANSA(8-Anilino-1-naphtalenesulfonic acid)일 수 있다. According to one side, the diol-containing fluorescent dye may be diol-modified ANSA (8-Anilino-1-naphtalenesulfonic acid).
일 측에 따르면 상기 중간부는 복수의 기공을 가지는 다공성일 수 있다. According to one side, the intermediate portion may be porous having a plurality of pores.
일 측에 따르면 상기 지지부는 커버필름을 더 포함할 수 있다.According to one side, the support may further include a cover film.
본 발명의 다른 일 실시예에 따르면, 전술한 마이크로 니들 중 어느 하나의 마이크로 니들을 포함하는 패치가 제공된다. According to another embodiment of the present invention, a patch including any one of the aforementioned microneedles is provided.
일 측에 따르면, 상기 마이크로 니들 패치는, 혈당 측정용일 수 있다. According to one side, the microneedle patch may be for measuring blood sugar.
본 발명은, 하기 화학식 1로 표현되는 PBA(Phenylboronic acid)로 기능화된 다면체 올리고머릭 실세스퀴옥산(POSS) 화합물 및 염료를 포함하는 마이크로 니들에 관한 것이다.The present invention relates to a microneedle comprising a polyhedral oligomeric silsesquioxane (POSS) compound and a dye functionalized with PBA (Phenylboronic acid) represented by
[화학식 1][Formula 1]
마이크로 니들은 생물로부터 분리된 생체물질에 포함되는 특정 성분을 검출하거나, 측정하는 용도로 이용되는 장치로서, 통상적으로는 치료적으로 필요한 약물을 담지하거나, 진단에 필요한 마커를 검출하기 위한 시료를 포함한다. 혹은, 체액이나 체액에 포함되는 성분을 추출하고, 내측에 구비되는 센서를 이용하여 이를 분석하기도 한다.Microneedles are devices used to detect or measure specific components contained in biological materials separated from living organisms, and typically include a sample for carrying a therapeutically necessary drug or detecting a marker necessary for diagnosis. do. Alternatively, a bodily fluid or a component contained in a bodily fluid is extracted and analyzed using a sensor provided inside.
본 발명의 마이크로 니들은 체액이나 체액에 포함되는 성분을 추출하여 마이크로 니들에 포함되는 화합물 및 염료의 반응을 통해 형광강도의 변화를 확인함으로써 특정 성분의 검출이 가능하다. The microneedle of the present invention can detect a specific component by extracting a body fluid or a component contained in the body fluid and confirming a change in fluorescence intensity through reaction of a compound and a dye included in the microneedle.
여기서 체액은 생체 유래 물질로 땀, 타액, 눈물, 콧물, 혈액 및 이들에 포함되는 성분을 의미하는 것일 수 있으며, 구체적으로는 글루코스를 포함하는 생체유래의 분비물을 의미하는 것일 수 있으나, 특별히 제한을 두는 것은 아니다.Here, the bodily fluid is a material derived from a living body, and may mean sweat, saliva, tears, runny nose, blood, and components contained therein, and specifically, may mean a biologically-derived secretion including glucose, but is particularly limited. Not put.
상기 니들부, 중간부, 지지부는 본 발명의 구조를 이해시키기 위한 임의의 구성으로, 일례로, 도 1에 도시된 바와 같이 나타낼 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. The needle part, the middle part, and the support part are arbitrary configurations for understanding the structure of the present invention, and as an example, may be represented as shown in FIG. 1, but are not limited thereto.
도 1은 본 발명의 마이크로 니들의 구성을 예시적으로 나타낸 것으로, 도1의 좌측에는 위에서 내려다 본 평면도를, 우측에는 단면도를 도시한 것이다. 도 1을 보면, 본 발명의 마이크로 니들은 니들부(100), 중간부(200) 및 지지부(300)를 포함하여 구성되어 있으며, 니들부(100)는 세부적으로는 니들관(110), 니들지지체(120) 및 니들패드(130)을 포함하고 있다. 구체적으로는, 상기 니들부(100), 중간부(200) 및 지지부(300)는 차례로 적층되어 있다. 니들부(100)는 생체로부터 분리되는 체액을 흡수하여 수송하는 역할을 수행하며, 염료 방출에 의한 색 변화를 관찰하기 위해 투명한 재질로 제작될 수 있다. 또, 니들부(100)는 니들관(110)이 니들지지체(120)을 관통하여 일부는 니들지지체(120)의 내측에 위치하고, 일부는 니들지지체(120) 외측에 위치할 수 있다. 이 때, 외측에 위치하는 니들관(110)은 생체로부터 분리되는 체액을 흡수하는 기능을 수행한다. 반면, 내측에 위치하는 니들관(110)은 니들패드(130)에 연결되어 있어, 흡수된 체액을 니들패드에 전달할 수 있으며, 상기 니들지지체(120)에 추가적으로 저장소를 구비하는 경우, 일정시간동안 체액을 담지할 수도 있다. 만일, 상기 니들부(100)에 체액의 특정성분과 반응하는 화합물 및 염료가 코팅되거나 담지되는 경우, 염료의 방출에 의한 형광강도를 확인하기 위해 충분히 투명한 재질로 제작함이 바람직하다. 중간부(200)는 상기 니들부(100)에 연결되어 체액을 흡수하고, 체액을 지지부(300)로 투과시킬 수 있다. 필요한 경우, 체액의 특정성분과 반응하기 위한 화합물 및 염료가 고착 또는 담지될 수 있으며, 이 경우, 체액과의 반응으로 방출되는 염료에 의한 색변화를 관찰할 수 있도록 투명한 재질로 제작됨이 바람직하다. 다른 필요한 경우에는, 체액이 지지부(300)까지 이동할 수 있도록 흡습성 및 투과성이 강한 재질로 제작되고, 구체적으로는, 상기 중간부(200)는 복수의 기공을 가지는 다공성임이 바람직하다. 더 구체적으로는, 상기 기공은, 검출하고자 하는 체액의 특정 성분의 입자크기보다 직경이 큰 것이 바람직하다. 지지부(300)는 상기 니들부(100) 및 중간부(200)를 지지하기 위한 구성으로, 중간부(200) 외측으로 연장되어 구비된다. 상기 지지부(300) 역시 필요에 따라서는, 체액의 특정성분과 반응하기 위한 화합물 및 염료가 고착 또는 함침될 수 있으며, 이 경우, 체액과의 반응으로 방출되는 염료에 의한 색변화를 관찰할 수 있도록 투명한 재질로 제작됨이 바람직하다. 추가적으로, 본 발명의 마이크로 니들을 휴대하거나 부착하기 위한 용도로 지지부(300)는 커버필름(310)을 더 포함할 수 있다. 지지부(300)에 반응을 위한 화합물 및 염료가 고착 또는 함침되고 지지부(300)까지 체액이 흡수되는 경우, 이를 커버하기 위해, 상기 커버필름(310)은 추가적으로 지지부(300) 외측에 구비될 수 있다. 상기 커버필름(310)을 구비하는 경우, 지지체 외측을 통해 오염물질이 유입되는 것을 방지할 수 있으며, 내부에 고착 또는 담지되는 물질이 새는 것을 미리 막을 수 있다. 일 경우에는, 상기 커버필름(310)은 점착필름일 수 있다. 상기 점착필름은 본 발명의 마이크로 니들을 부착한 상태로 움직임이 필요한 경우 이용될 수 있으며, 이를 이용하면 실시간으로 진단이 필요한 중증환자에 부착하여 빠른 진단 및 처치에 용이할 수 있다. 일 경우로, 전술한 니들부(100), 중간부(200) 및 지지부(300) 중 적어도 하나는 생체적합성 물질로 제작됨이 바람직하다. 본 발명의 마이크로 니들을 측정 또는 진단에 이용하는 경우, 체액을 흡수한 뒤 반응이 일어나기까지 소정의 반응시간이 소요되는 바, 상기 반응시간동안 흡수된 체액의 성분을 변형없이 유지할 수 있는 생체적합성 물질을 이용함으로써 측정 또는 진단의 신뢰도를 높일 수 있다. 1 is an exemplary view showing the configuration of the microneedle of the present invention, a plan view from above on the left side of FIG. 1 and a cross-sectional view on the right side. Referring to FIG. 1, the microneedle of the present invention includes a
일 경우에 상기 생체적합성 물질은, 키토산(chitosan), 콜라겐(collagen), 젤라틴(gelatin), 히알루론산(hyaluronic acid; HA), 알긴산, 펙틴, 카라기난, 콘드로이틴(설페이트), 덱스트란(설페이트), 폴리라이신(polylysine), 카르복시메틸 티틴, 피브린, 아가로스, 풀루란 및 셀룰로오스 중 적어도 어느 하나인 생체 유래 가용성 물질; 폴리비닐피롤리돈(PVP); 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리비닐알콜(PVA), 히드록시프로필 셀룰로스(HPC), 히드록시에틸셀룰로스(HEC), 히드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리알콜, 아라비아검, 알기네이트, 시클로덱스트린, 덱스트린, 포도당, 과당, 녹말, 트레할로스, 글루코스, 말토스, 락토스, 락툴로스, 프럭토스, 투라노스, 멜리토스, 멜레지토스, 덱스트란, 소르비톨, 크실리톨, 팔라티니트, 폴리락트산(polylactic acid), 폴리글리콜산(polyglycolic acid), 폴리에틸렌옥사이드, 폴리아크릴산, 폴리아크릴아마이드, 폴리메타아크릴산, 및 폴리말레인산 중 적어도 어느 하나인 생체 적합 물질; 전술한 물질의 유도체; 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적으로는, 상기 생체적합성 물질은 상기 열거한 생체적합성 물질 중 하나 이상을 포함하는 생체적합성 매트릭스임이 바람직하다. In one case, the biocompatible material is chitosan, collagen, gelatin, hyaluronic acid (HA), alginic acid, pectin, carrageenan, chondroitin (sulfate), dextran (sulfate), Polylysine (polylysine), carboxymethyl titin, fibrin, agarose, pullulan, and at least one of cellulose derived from a living body soluble material; Polyvinylpyrrolidone (PVP); Polyethylene glycol (PEG), polyvinyl alcohol (PVA), hydroxypropyl cellulose (HPC), hydroxyethylcellulose (HEC), hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), sodium carboxymethyl cellulose, polyalcohol, gum arabic, algae Nate, Cyclodextrin, Dextrin, Glucose, Fructose, Starch, Trehalose, Glucose, Maltose, Lactose, Lactulose, Fructose, Turanose, Melitos, Melezitose, Dextran, Sorbitol, Xylitol, Palatinite , Polylactic acid, polyglycolic acid, polyethylene oxide, polyacrylic acid, polyacrylamide, polymethacrylic acid, and a biocompatible material of at least one of polymaleic acid; Derivatives of the aforementioned substances; Or it may include a mixture thereof, but is not limited thereto. Specifically, it is preferable that the biocompatible material is a biocompatible matrix containing at least one of the biocompatible materials listed above.
상기 화합물은, PBA(Phenylboronic acid)로 기능화된 다면체 올리고머릭 실세스퀴옥산(POSS)으로, 다면체 올리고머 실세스퀴옥산(Polyhedral oligomeric silsesquioxane, POSS)은 케이지(cage)형태의 분자(R8Si8O12)로 실리콘-산소 결합과 함께 꼭짓점 기(vertex group)(R: 수소, 알킬, 알켄, 아릴, 아릴렌 등)을 포함하며, 평균적으로 1 ~ 3 nm의 크기를 갖는다. 다면체 올리고머 실세스퀴옥산(POSS)은 나노 물질로서 생체인식소자물질을 쉽게 고정화시킬 수 있고, 높은 표면적에 의해 검출하고자 하는 물질과 반응하는 결합 부위의 수를 증가시킬 수 있다. The compound is a polyhedral oligomeric silsesquioxane (POSS) functionalized with PBA (Phenylboronic acid), and polyhedral oligomeric silsesquioxane (POSS) is a cage-shaped molecule (R 8 Si 8 O 12 ) contains a vertex group (R: hydrogen, alkyl, alkene, aryl, arylene, etc.) with a silicon-oxygen bond, and has an average size of 1 to 3 nm. Polyhedral oligomer silsesquioxane (POSS) is a nanomaterial that can easily immobilize a biometric device material, and can increase the number of binding sites that react with a substance to be detected due to its high surface area.
PBA로 기능화된 다면체 올리고머릭 실세스퀴옥산(POSS)은 도 2에 나타낸 바와 같이, [2-(3,4-에폭시시클로헥실)에틸]-헵타이소부틸로 치환된 POSS와 APBA를 반응시켜 제조된 것을 의미하며, 본 명세서에서는 "POSS-PBA"로 표현될 수 있다. POSS-PBA는 무기 나노 물질인 다면체 올리고머 실세스퀴옥산(POSS)과 유기 물질인 3-아미노페닐보론산(APBA)을 반응시켜 만들어진 유·무기 하이브리드 물질로서, 기계적 강도나 열적 안정성 등의 물성이 우수한 특징을 가진다. Polyhedral oligomeric silsesquioxane (POSS) functionalized with PBA is reacted with POSS substituted with [2-(3,4-epoxycyclohexyl)ethyl]-heptisobutyl and APBA as shown in FIG. It means manufactured, and may be expressed as "POSS-PBA" in this specification. POSS-PBA is an organic/inorganic hybrid material made by reacting polyhedral oligomer silsesquioxane (POSS), an inorganic nanomaterial, and 3-aminophenylboronic acid (APBA), an organic material, and has physical properties such as mechanical strength and thermal stability. It has excellent characteristics.
일 측에 따르면, 상기 화합물 및 염료는 상기 니들부, 상기 중간부 및 상기 지지부 중 적어도 하나에 포함될 수 있다. According to one side, the compound and the dye may be included in at least one of the needle part, the middle part, and the support part.
자세히는, 상기 화합물 및 염료가 결합된 POSS-PBA-염료 결합체는 상기 니들부, 상기 중간부 및 상기 지지부 중 적어도 하나에 포함될 수 있다. 구체적으로는, 상기 화합물 및 염료가 결합된 POSS-PBA-염료 결합체는 니들부, 중간부 및 지지부 중 적어도 하나에 코팅되거나, 함침되거나, 담지됨이 바람직하나, 본 발명의 마이크로 니들은 상기 화합물 및 염료를 함유하는 형태에 관하여 특별한 제약이 따르지 않는다. Specifically, the POSS-PBA-dye conjugate in which the compound and the dye are combined may be included in at least one of the needle part, the middle part, and the support part. Specifically, the compound and the dye-coupled POSS-PBA-dye conjugate is preferably coated, impregnated, or supported on at least one of a needle portion, an intermediate portion, and a support portion, but the microneedles of the present invention include the compound and No special restrictions are imposed on the form containing the dye.
먼저, 니들부에 POSS-PBA-염료 결합체가 포함되는 경우는, 다음과 같은 구성일 수 있다. First, when the POSS-PBA-dye conjugate is included in the needle part, the configuration may be as follows.
i) 외측으로 돌출된 니들관의 바깥쪽에 코팅되는 경우i) When coated on the outside of the needle tube protruding outward
ii) 니들관의 내측에 코팅되거나 담지되는 경우ii) When coated or supported on the inside of the needle tube
iii) 니들관 및 니들패드의 연결부에 코팅되거나 담지되는 경우iii) When coated or supported on the connection part of the needle pipe and needle pad
iv) 니들패드에 흡수 또는 고착된 경우iv) When absorbed or adhered to the needle pad
v) 니들부에 추가되는 저장부에 담지되어 있는 경우v) When it is loaded in the storage part added to the needle part
i)의 경우, 체액이 니들관을 통해 이동하는 과정 중 니들관에 흡수되어 니들관 바깥쪽에 코팅되는 결합체와 반응하여 색을 나타낼 수 있다. ii)의 경우, 니들관 안쪽에 결합체가 코팅되어 있거나 담지되어, 이동하던 체액과 반응하여 색을 나타낼 수도 있다. iii)의 경우에는, 니들관과 니들패드의 연결부에 결합체를 코팅하거나 담지하여, 니들패드로 이동하는 체액과 반응하여 연결부의 색 변화를 관찰할 수도 있다. iv)의 경우엔, 니들패드 전체에 흡수 또는 고착된 결합체와 흡수된 체액이 반응하여 니들패드 전체에 색변화가 일어남을 관찰할 수도 있다. 이 경우, 전술한 i) 내지 iii)에 비해 확실한 색변화의 관찰이 가능한 장점이 있다. v)의 경우는, 저장부가 지지체와 니들패드에 인접하여 배치되어 있고, 온도나 습도과 같은 특정조건이 충족되면, 니들패드로 방출되도록 구성되는 것일 수 있다. 이 경우, 반응시에만 방출하도록 조절할 수 있으므로 iv)에 비해 더 오래 이용할 수 있는 장점이 있다. 위의 경우 중 어느 하나를 이용하기 위해서는, 니들지지체, 중간부 및 지지부가 모두 투명함이 바람직하다.In the case of i), the body fluid may be absorbed by the needle tube during the process of moving through the needle tube and react with the binder coated on the outside of the needle tube to give a color. In the case of ii), the conjugate may be coated or supported inside the needle tube and react with the moving body fluid to show color. In the case of iii), it is possible to observe the color change of the connection part by coating or supporting the binder on the connection part between the needle tube and the needle pad, reacting with the body fluid moving to the needle pad. In the case of iv), it may be observed that a color change occurs in the entire needle pad due to the reaction between the absorbed body fluid and the absorbed body fluid absorbed or fixed to the entire needle pad. In this case, compared to the aforementioned i) to iii), there is an advantage in that a certain color change can be observed. In the case of v), the storage unit may be disposed adjacent to the support and the needle pad, and may be configured to be discharged to the needle pad when certain conditions such as temperature or humidity are satisfied. In this case, since it can be controlled to be released only during reaction, there is an advantage that it can be used for a longer time than iv). In order to use any of the above cases, it is preferable that all of the needle support, the middle part, and the support part are transparent.
다음으로, 중간부에 POSS-PBA-염료 결합체가 포함되는 경우, 위 iv)와 유사한 방법으로 중간부에 결합체가 포함되거나, 지지부에 결합체가 포함될 수도 있다. 중간부에 결합체가 포함되는 경우, 중간부는 결합체를 흡수시킨 매트리스 또는 시트로 구성되어, 니들패드를 통해 중간부에 흡수되는 체액과 반응하여 색변화를 관찰할 수 있다. 또는, 중간부가 체액을 투과할 수 있는 재질로 구성되는 경우, 지지부에 결합체를 흡수시킨 매트리스 또는 시트를 구비하여, 중간부를 통해 흡수되는 체액과 반응시켜 색변화를 관찰할 수도 있다. 이 경우에도, 외층은 색변화를 관찰할 수 있을 정도로 충분히 투명한 소재가 이용됨이 바람직하다. Next, when the POSS-PBA-dye conjugate is included in the middle part, the conjugate may be included in the middle part or the conjugate may be included in the support in a similar method to iv) above. When the binder is included in the middle portion, the middle portion is composed of a mattress or sheet absorbing the binder, and reacts with the body fluid absorbed in the middle portion through the needle pad to observe the color change. Alternatively, when the middle portion is made of a material that can penetrate body fluids, a mattress or sheet in which the binder is absorbed may be provided in the support portion, and the color change may be observed by reacting with the body fluid absorbed through the middle portion. In this case as well, it is preferable that the outer layer is made of a material that is sufficiently transparent to observe the color change.
일 경우로, POSS-PBA는 염료와 결합하여 결합체를 형성할 수 있다. 이 때 형성되는 결합체는 본 명세서에서 “POSS-PBA-염료”로 표현될 수 있다. In one case, POSS-PBA may be combined with a dye to form a conjugate. The conjugate formed at this time may be expressed as “POSS-PBA-dye” in the present specification.
상기 POSS-PBA-염료로 이루어지는 결합체와 글루코스가 반응하는 경우, 염료가 방출됨으로써 색상을 띠는 방식으로 글루코스를 검출하므로, 글루코스에 선택적으로 반응하는 염료를 이용함이 바람직하다. 도 4는 본 발명의 POSS-PBA-염료 결합체와 글루코스의 반응에 관한 것으로, 반응 전에는 염료가 POSS-PBA의 위쪽에 결합되어 낮은 형광강도를 띠고 있으나, 글루코스와 반응하면 염료가 결합체로부터 분리되면서 강한 형광강도를 나타내는 메커니즘을 도식화하여 나타낸 것이다. 본 발명의 마이크로 니들은, 글루코스의 농도에 따라 상기 POSS-PBA-염료 결합체로부터 방출되는 염료의 양이 달라져 형광강도가 변하므로, 체액에 포함된 글루코스의 농도가 높을수록 반응하는 염료의 양도 많아지므로 높은 형광강도 나타내게 된다. 도 5는 염료가 방출하는 형광강도가 글루코스의 농도와 관련있음을 검증하기 위한 실험 데이터로, 구체적으로는 글루코스 농도의 증가에 따른 발광 스펙트럼을 나타낸 것이다. 0 ~ 20mg/ml 범위의 글루코스 농도에서 반응 거동을 관찰한 결과, 형광강도는 글루코스의 농도에 비례해서 증가함을 확인할 수 있었다. When glucose is reacted with the conjugate composed of the POSS-PBA-dye, since the dye is released to detect glucose in a color-like manner, it is preferable to use a dye that selectively reacts to glucose. Figure 4 relates to the reaction of the POSS-PBA-dye conjugate of the present invention and glucose.Before the reaction, the dye is bound to the upper part of POSS-PBA and has a low fluorescence intensity.However, when reacting with glucose, the dye is separated from the conjugate and is strong. This is a schematic representation of the mechanism for indicating fluorescence intensity. The microneedles of the present invention change the amount of dye emitted from the POSS-PBA-dye conjugate according to the concentration of glucose, so that the fluorescence intensity changes, so the higher the concentration of glucose contained in the body fluid, the greater the amount of dye reacting. High fluorescence intensity is displayed. 5 is experimental data for verifying that the fluorescence intensity emitted by the dye is related to the concentration of glucose, and specifically shows the emission spectrum according to the increase of the glucose concentration. As a result of observing the reaction behavior at a glucose concentration ranging from 0 to 20 mg/ml, it was confirmed that the fluorescence intensity increased in proportion to the concentration of glucose.
또한, 본 발명의 마이크로 니들의 글루코스 검출 능력을 평가하기 위해, 글루코스 농도에 대한 반응률(Response rate, R)을 하기 식 1과 같이 정의하여 구했다. 식 1에서 I g 는 글루코스가 포함된 용액에서의 형광 신호, I O 는 버퍼용액에서의 형광 신호를 의미하고, t는 반응 시간을 의미한다. In addition, in order to evaluate the glucose detection ability of the microneedles of the present invention, the response rate (R) with respect to the glucose concentration was defined and calculated as shown in
[식 1][Equation 1]
도 6은 0.0 ~ 0.9 mg/ml 범위의 글루코스 농도에서, R=0.345[glucose]+0.0031 (R2 = 0.9845) 의 선형 회귀식에 근거한 글루코스 농도와 반응률의 관계를 나타낸 그래프이다. 도 6을 참고하면, 본 발명의 POSS-PBA-염료 결합체가 매우 낮은 농도의 글루코스에서도 선형의 반응 거동을 나타낸다는 것을 확인할 수 있다. 6 is a graph showing the relationship between the glucose concentration and the response rate based on a linear regression equation of R=0.345[glucose]+0.0031 (R2 = 0.9845) at a glucose concentration in the range of 0.0 to 0.9 mg/ml. Referring to Figure 6, it can be seen that the POSS-PBA-dye conjugate of the present invention exhibits a linear reaction behavior even at a very low concentration of glucose.
상기와 같은 결과를 통해, 본 발명의 POSS-PBA-염료 결합체는 미량의 글루코스가 포함된 체액 또는 체액 자체의 양이 적은 경우에도 글로코스 농도에 비례한 검출능을 보유한다는 것을 알 수 있다. 따라서, 본 발명의 POSS-PBA-염료 결합체는 글루코스를 포함하는 체액으로 혈액뿐만 아니라 눈물, 땀, 타액 등을 이용할 수 있으며, 이러한 체액으로부터 매우 높은 민감도로 글루코스를 검출할 수 있다.Through the above results, it can be seen that the POSS-PBA-dye conjugate of the present invention possesses a detection ability proportional to the glucose concentration even when the amount of body fluid or body fluid itself containing a trace amount of glucose is small. Accordingly, the POSS-PBA-dye conjugate of the present invention can use not only blood, but also tears, sweat, saliva, etc. as a body fluid containing glucose, and can detect glucose with very high sensitivity from such body fluid.
본 발명의 POSS-PBA-염료 결합체 활성이 최적인 pH를 평가하기 위해 pH 적정에 따른 형광강도의 상대적인 반응률을 관찰하여 도 7에 나타내었다. 도 7을 참고하면, pH 5 ~ 7의 범위에서 PBA에 대한 상대적인 반응률이 높은 것을 알 수 있다. 이는, 보로네이트 에스테르 복합체가 산성 조건 하에서는 불안정하여 낮은 pH(pH 5 미만)에서는 염료가 결합되지 않은 상태로 존재하고, 중간 pH(pH 5~7)에서는 보로네이트 에스테르가 안정화되어 염료와 결합하기 때문이다. 즉, POSS-PBA-염료 결합체의 활성은 pH 5 ~ 7 범위에서 가장 높으며, 이를 통해 본 발명에 포함된 POSS-PBA-염료 결합체는 인간의 피부 표면과 유사한 환경(약 pH 5)에서 최적임을 알 수 있다.In order to evaluate the pH at which the POSS-PBA-dye conjugate activity of the present invention is optimal, the relative reaction rate of fluorescence intensity according to pH titration was observed and shown in FIG. 7. Referring to FIG. 7, it can be seen that the relative reaction rate to PBA is high in the range of
일 측에 따르면, POSS-PBA와 결합하는 염료는 다이올 포함 형광염료나 음이온성 염료, 양이온성 염료, 비이온 염료를 이용할 수 있다. 구체적으로는, 상기 염료는, 다이올 포함 형광염료, 음이온성 염료, 양이온성 염료 또는 비이온성 염료와 선택적으로 반응하여 색변화 및 특이 파장을 방출하는 것일 수 있다. 여기서 음이온성 염료는 이온 해리하는 염료 중 염료 이온이 음이온성을 나타내는 것으로서, 산성염료, 산성매염염료, 금속착염 산선염료, 직접 염료, 반응성 염료 등이 있으며, 양이온성 염료는 염료 이온이 양이온성을 나타내는 것으로서, 염기성 염료를 들 수 있다. 그 밖에 비이온성 염료로 분산염료를 이용할 수 있다. 한편, 염료는 발색단 혹은 색원체의 특성에 따라 분류된 azo 염료, anthraquinone 염료, indigoid 염료 (indigo계, thioindigo계), carbonium 염료 (diphenylmethane계, triphenymethane계, xanthene계, acridine계), phthalocyanine 염료, methine 염료 (polymethine계, azomethine계), thiazole 염료, quinoneimine 염료 (azine계, oxazine계, thiazaine계), lactone 염료, amino/hydroxyl ketone 염료, nitro/nitrozo 염료 및 quinoline 염료를 이용할 수 있다. 바람직하게는, 다이올 포함 형광염료로 다이올 개질 ANSA(8-Anilino-1-naphtalenesulfonic acid)가 이용될 수 있다. 이 경우, 상기 염료는 색변화 및 특이파장을 방출하는 센서용임이 바람직하고, 다이올로 개질된 형광염료는 도 3에 도시된 바와 같이 합성될 수 있으나, 특별히 이에 한정되는 것은 아니다. According to one side, as a dye that binds to POSS-PBA, a diol-containing fluorescent dye, anionic dye, cationic dye, or nonionic dye may be used. Specifically, the dye may be one that selectively reacts with a fluorescent dye including a diol, an anionic dye, a cationic dye, or a nonionic dye to change color and emit a specific wavelength. Here, anionic dyes are dye ions that exhibit anionic properties among dyes that dissociate ions, and include acid dyes, acid mordant dyes, acid line dyes for metal complex salts, direct dyes, and reactive dyes. As shown, basic dyes are mentioned. In addition, disperse dyes can be used as nonionic dyes. On the other hand, dyes are azo dyes, anthraquinone dyes, indigoid dyes (indigo-based, thioindigo-based), carbonium dyes (diphenylmethane-based, triphenymethane-based, xanthene-based, acridine-based), phthalocyanine dyes, and methine, classified according to the characteristics of chromophores or colorants Dyes (polymethine, azomethine), thiazole dyes, quinoneimine dyes (azine, oxazine, thiazaine), lactone dyes, amino/hydroxyl ketone dyes, nitro/nitrozo dyes and quinoline dyes can be used. Preferably, diol-modified ANSA (8-Anilino-1-naphtalenesulfonic acid) may be used as a diol-containing fluorescent dye. In this case, the dye is preferably used for a sensor emitting color change and specific wavelength, and the fluorescent dye modified with diol may be synthesized as shown in FIG. 3, but is not particularly limited thereto.
일 실시예에 따르면, 상술한 본 발명의 마이크로 니들 중 어느 하나를 포함하는 마이크로 니들 패치를 제공한다. 앞서 설명한 마이크로 니들은 목적에 따라 패치로 제작되어 이용될 수 있다. 일 경우에, 패치는, 필름 또는 부직포로 구성되는 기재의 상부면에 도포되어 부착되는 접합층 및 상기 접합층의 상면에 압착되는 니들형상부로 구성될 수 있으며, 이 경우, 상기 접합층은 고분자물질일 수 있고 상기 니들형상부는 히알루론산으로 이루어지는 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. According to an embodiment, a microneedle patch including any one of the microneedles of the present invention described above is provided. The microneedles described above may be manufactured and used as patches depending on the purpose. In one case, the patch may be composed of a bonding layer applied and adhered to the upper surface of a substrate composed of a film or nonwoven fabric, and a needle-shaped portion compressed on the upper surface of the bonding layer, in which case, the bonding layer is a polymer material It may be, and the needle-shaped portion may be made of hyaluronic acid, but is not limited thereto.
상술한 내용과 같이, 본 발명의 마이크로 니들은 글루코스의 농도에 따라 변하는 형광강도를 통해 혈당을 확인하는 혈당측정용으로 이용될 수 있다. 아울러, 본 발명의 마이크로 니들을 포함하는 마이크로 니들 패치 역시 동일한 용도로 이용될 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 마이크로 니들 또는 이를 포함하는 패치는 당뇨병진단용으로도 이용될 수도 있으며, 이 경우, 체액의 성분 중 당뇨병의 지표가 되는 성분을 확인하기 위해 추가적인 조성물을 추가로 포함할 수도 있다. As described above, the microneedles of the present invention can be used for measuring blood sugar to check blood sugar through fluorescence intensity that changes according to the concentration of glucose. In addition, the microneedle patch including the microneedles of the present invention may also be used for the same purpose. Specifically, the microneedle of the present invention or a patch comprising the same may be used for diagnosing diabetes, and in this case, an additional composition may be additionally included in order to identify a component of the body fluid that is an indicator of diabetes.
보다 구체적인 설명은 이하의 실시예를 통해 후술하도록 한다.A more detailed description will be described later through the following examples.
실시예 1. 형광염료의 합성Example 1. Synthesis of fluorescent dye
1ml의 0.5M 3-aminophenylboronic acid(APBA)와 1ml의 2M 폴리에틸렌글리콜(PEG, Mw: 200)을 2ml THF에 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 격렬히 교반한 다음, Na(CN)BH3 (0.1 - 0.2%) 수용액을 첨가하여 염료를 제조하였다. 양성자 핵 자기 공명 (1 H-NMR, Ascend tm 500, Bruker) 및 푸리에 변환 적외선 분광법 (FTIR, Spectrum Two, Perkin Elmer)을 사용하여 합성 결과를 분석하였다: 1H NMR (MEOD, ppm): 3.57 (a, 4H, -CH2-OH), 3.53 (c, 8H, -O CH2CH2O-, 3.44 (b, 4H, -OCH2CH2-OH).1 ml of 0.5M 3-aminophenylboronic acid (APBA) and 1 ml of 2M polyethylene glycol (PEG, Mw: 200) were dissolved in 2 ml THF. The mixture was stirred vigorously at room temperature and then an aqueous solution of Na(CN)BH3 (0.1-0.2%) was added to prepare a dye. The synthesis results were analyzed using proton nuclear magnetic resonance (1 H-NMR,
실시예 2. POSS-PBA의 합성Example 2. Synthesis of POSS-PBA
POSS([2-(3,4-epoxycyclohexyl)ethyl]-heptaisobutyl로 치환된 POSS 매크로머) 10mg을 8ml의 순수한 THF에 용해시키고, 1.67 mg의 APBA를 용액에 첨가하였다. 혼합 용액을 50℃의 항온조에서 3시간 동안 가열하고 교반하였다. 가열 후, 50μL의 hydrazine monohydrate 용액(N2H4, 64-65%, Sigma)과, 50μ의 암모니아 용액 (NH3, 28-30 %, Aldrich) 을 혼합 용액에 첨가하였다. 혼합 용액을 1 시간 동안 가열하였다. 환원적 아미노화 반응을 통해, POSS의 에폭시기 및 APBA의 1차 아민기가 반응하고, 하이드록실기와 함께 2차 아민을 형성하였다.10 mg of POSS (poss macromer substituted with [2-(3,4-epoxycyclohexyl)ethyl]-heptaisobutyl) was dissolved in 8 ml of pure THF, and 1.67 mg of APBA was added to the solution. The mixed solution was heated and stirred in a constant temperature bath at 50° C. for 3 hours. After heating, 50 μL of hydrazine monohydrate solution (N2H4, 64-65%, Sigma) and 50 μL of ammonia solution (NH3, 28-30%, Aldrich) were added to the mixed solution. The mixed solution was heated for 1 hour. Through the reductive amination reaction, the epoxy group of POSS and the primary amine group of APBA reacted, forming a secondary amine together with the hydroxyl group.
실시예 3: POSS-PBA-염료 결합체의 합성Example 3: Synthesis of POSS-PBA-dye conjugate
상기 실시예 1에서 합성된 디올 변성 용액 및 상기 실시예 2에서 합성된 POSS-PBA 용액을 투명한 유리 바이알에서 혼합하여 POSS-PBA-염료 결합체를 합성하였다. 양성자 핵 자기 공명 (1 H-NMR, Ascend tm 500, Bruker) 및 푸리에 변환 적외선 분광법 (FTIR, Spectrum Two, Perkin Elmer)을 사용하여 합성 결과를 분석하였다: 1H NMR (CDCl3, ppm): 6.98-7.02 (x,y, 5H, -Ph), 3.68 (j,H, cyclohexyl ring, -CH-OH), 3.12 (i, 2H, -CH2-NH-) 1.85 (k, 7H,-Si-CH2CH(CH3)2), 1.43 (b, 14H, -Si-CH2CH(CH3)2), 0.95 (a, 42H, -Si-CH2CH(CH3)2).The diol-modified solution synthesized in Example 1 and the POSS-PBA solution synthesized in Example 2 were mixed in a transparent glass vial to synthesize a POSS-PBA-dye conjugate. Synthesis results were analyzed using proton nuclear magnetic resonance (1°H-NMR,
상기 실시예 3에서 제조된 POSS-PBA-염료 결합체의 구조를 확인한 결과를 도 8에 나타내었다. 도 8의 (a) 내지 (d)는 450-4000cm-1, 450-1600cm-1 범위의 스펙트럼에서 POSS-PBA-염료 결합체의 구조를 확인하는 FTIR 그래프를 도시한 것으로, 도 8을 참고하면, FTIR 스펙트럼에서 관찰된 1000-1300 cm-1 에서의 피크는 POSS의 특성 피크로 Si-O-Si 결합에 의한 것이며, C-N 신축 피크 또는 1260cm-1 에서의 POSS 피크는 에폭사이드의 C-O 신축진동에 의한 것으로, POSS에 비해 POSS-PBA에서 감소한 것을 확인할 수 있다. 또, POSS-PBA에 존재하는 1435 cm-1의 새로운 피크는 2차 아민(C-N-C), C-N 신축, C-C 신축(페닐고리) 및 ABPA의 B-O 신축에 의한 것으로, POSS에는 존재하지 않았다. 또한, POSS-PBA에 존재하는 3300cm-1에서의 O-H 신축의 넓은 피크는 에폭사이드 고리 열림에 의한 것이다.The result of confirming the structure of the POSS-PBA-dye conjugate prepared in Example 3 is shown in FIG. 8. 8A to 8D show FTIR graphs confirming the structure of the POSS-PBA-dye conjugate in a spectrum ranging from 450-4000cm-1 and 450-1600cm-1. Referring to FIG. 8, The peak at 1000-1300 cm-1 observed in the FTIR spectrum is a characteristic peak of POSS due to Si-O-Si bonding, and the CN stretching peak or the POSS peak at 1260 cm-1 is caused by CO stretching vibration of the epoxide. As a result, it can be seen that the decrease in POSS-PBA compared to POSS. In addition, the new peak of 1435 cm-1 present in POSS-PBA was due to secondary amine (C-N-C), C-N stretching, C-C stretching (phenyl ring) and B-O stretching of ABPA, and did not exist in POSS. In addition, the wide peak of the O-H stretching at 3300 cm-1 present in POSS-PBA is due to the opening of the epoxide ring.
실시예 4: 마이크로 니들을 이용한 바이오센싱 검증Example 4: Verification of biosensing using microneedles
실시예 1 내지 3의 과정으로 생성된 마이크로 니들을 바이오센서에 적용하여 바이오센싱이 가능한지 여부를 확인하였다. It was confirmed whether or not biosensing was possible by applying the microneedles produced in the process of Examples 1 to 3 to a biosensor.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로 니들을 구현하고, 이를 바이오센싱에 이용한 것으로, 도 9의 (a)는 바이오센서에 구비된 마이크로 니들의 앞면을 촬영한 것이고, (b)는 바이오센서 내에 구비된 POSS-PBA와 ANSA염료가 부분적으로 코팅된 PVA 나노섬유의 뒷면을 촬영한 것이다. 도 9의 (a) 및 (b)로 구성된 마이크로 니들이 구비된 바이오센서에 혈당이 포함된 시료가 주입된 경우, UV 조사에 의해 도 9의 (c)와 같이 형광을 나타내는 것을 확인함으로써, 본 발명을 이용하면 글루코스의 농도에 따라 변하는 형광강도를 통해 혈당을 확인하는 혈당측정이 가능할 뿐만 아니라, 이를 별도의 복잡한 장치 없이도 간편하게 육안으로 확인할 수 있음을 검증하였다. 9 is a microneedle implementation according to an embodiment of the present invention and used for biosensing. FIG. 9A is a photograph of the front surface of the microneedles provided in the biosensor, and (b) This is a photograph of the back side of PVA nanofibers partially coated with POSS-PBA and ANSA dyes provided in the sensor. When a sample containing blood sugar is injected into a biosensor equipped with a microneedle composed of FIGS. 9A and 9B, by confirming that fluorescence is displayed as shown in FIG. 9C by UV irradiation, the present invention It was verified that not only can blood glucose measurement by checking blood sugar through the fluorescence intensity that changes according to the concentration of glucose, but also can be easily checked with the naked eye without a separate complicated device.
이상과 같이 실시예들이 비록 한정된 도면에 의해 설명되었으나, 해당 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 상기를 기초로 다양한 기술적 수정 및 변형을 적용할 수 있다. 예를 들어, 설명된 기술들이 설명된 방법과 다른 순서로 수행되거나, 및/또는 설명된 구성요소들이 설명된 방법과 다른 형태로 결합 또는 조합되거나, 다른 구성요소 또는 균등물에 의하여 대치되거나 치환되더라도 적절한 결과가 달성될 수 있다.As described above, although the embodiments have been described by the limited drawings, a person of ordinary skill in the art can apply various technical modifications and variations based on the above. For example, even if the described techniques are performed in a different order from the described method, and/or the described components are combined or combined in a form different from the described method, or are replaced or substituted by other components or equivalents. Appropriate results can be achieved.
그러므로, 다른 구현들, 다른 실시예들 및 특허청구범위와 균등한 것들도 후술하는 청구범위의 범위에 속한다.Therefore, other implementations, other embodiments and claims and equivalents fall within the scope of the following claims.
100: 니들부 110: 니들관
120: 니들지지체 130: 니들패드
200: 중간부
300: 지지부 310: 커버필름100: needle part 110: needle tube
120: needle support 130: needle pad
200: middle part
300: support 310: cover film
Claims (12)
염료; 를 포함하는, 마이크로 니들.
[화학식 1]
dyes; Containing, microneedles.
[Formula 1]
상기 마이크로 니들은, 혈당 측정용인, 마이크로 니들.The method of claim 1,
The microneedles are for measuring blood sugar, microneedles.
상기 마이크로 니들은, 니들부, 중간부 및 지지부를 포함하는, 마이크로 니들.The method of claim 1,
The microneedles include a needle portion, an intermediate portion, and a support portion.
상기 화합물은, 상기 니들부, 중간부 및 지지부 중 적어도 하나에 포함되는, 마이크로 니들.The method of claim 3,
The compound is contained in at least one of the needle portion, the middle portion, and the support portion, microneedle.
상기 화합물 및 염료는, 글루코스와 선택적으로 반응하는, 마이크로 니들.The method of claim 1,
The compound and dye are, microneedles that react selectively with glucose.
상기 마이크로 니들은, 상기 글루코스의 농도가 증가함에 따라 형광강도의 증가 또는 색변화를 일으키는, 마이크로 니들.The method of claim 5,
The microneedle causes an increase in fluorescence intensity or a color change as the concentration of glucose increases.
상기, 염료는, 다이올 포함 형광염료, 음이온성 염료, 양이온성 염료 또는 비이온성 염료인, 마이크로 니들.The method of claim 1,
The dye is a diol-containing fluorescent dye, an anionic dye, a cationic dye or a nonionic dye, microneedle.
상기 다이올 포함 형광염료는, 다이올 개질 ANSA(8-Anilino-1-naphtalenesulfonic acid)인, 마이크로 니들.The method of claim 7,
The diol-containing fluorescent dye is diol-modified ANSA (8-Anilino-1-naphtalenesulfonic acid), a microneedle.
상기 중간부는, 복수의 기공을 가지는 다공성인, 마이크로 니들.The method of claim 3,
The middle portion is a porous, microneedle having a plurality of pores.
상기 지지부는, 커버필름을 더 포함하는, 마이크로 니들.The method of claim 3,
The support portion, microneedles further comprising a cover film.
상기 마이크로 니들 패치는, 혈당 측정용인, 마이크로 니들 패치.The method of claim 11,
The microneedle patch is for measuring blood glucose, a microneedle patch.
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