KR102186570B1 - Complete Remission Prediction Method for patient with Triple negative breast cancer Using immune response differential gene expression prediction Model - Google Patents

Complete Remission Prediction Method for patient with Triple negative breast cancer Using immune response differential gene expression prediction Model Download PDF

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Abstract

본 발명은 면역유전자 차등발현 예측 모델을 이용한 유방암 환자에 대한 완전 관해 예측 방법에 대한 것이다.
본 발명에 따르면, 피검자인 유방암 환자로부터 생검 조직을 수집하는 단계, RNA 추출 키트를 사용하여 상기 생검 조직으로부터 복수의 차등적 발현 유전자 및 발현량 정보를 획득하는 단계, 그리고 상기 복수의 차등적 발현 유전자에 대한 발현량 정보를 기 학습된 면역유전자 차등발현 예측 모델에 적용하여 상기 피검자의 완전 관해 가능성을 예측하는 단계를 포함한다.
이와 같이 본 발명에 따르면, 유방암 환자에 대한 완전 관해 예측 방법은 유방암 내에 면역 관련 유전자 중에서 차등적으로 발현하는 유전자를 추출하고, 추출된 차등적 발현 유전자를 통해 샘플의 수가 적은 데이터로부터 완전 관해를 예측할 수 있는 면역유전자 차등발현 예측 모델을 구축할 수 있다. 따라서, 적은 비용으로 높은 정확성을 통해 유방암 환자의 완전 관해를 예측할 수 있다. The present invention relates to a method for predicting complete remission for breast cancer patients using an immunogene differential expression prediction model.
According to the present invention, the steps of collecting biopsy tissue from a breast cancer patient as a subject, obtaining information on a plurality of differentially expressed genes and expression levels from the biopsy tissue using an RNA extraction kit, and the plurality of differentially expressed genes And predicting the likelihood of complete remission of the subject by applying the expression level information for the pre-learned immunogene differential expression prediction model.
As described above, according to the present invention, the method for predicting complete remission for breast cancer patients extracts genes differentially expressed among immune-related genes in breast cancer, and predicts complete remission from data with a small number of samples through the extracted differentially expressed genes. It is possible to build a model for predicting differential expression of immunogenic genes. Therefore, complete remission of breast cancer patients can be predicted through high accuracy at low cost.

Description

면역유전자 차등발현 예측 모델을 이용한 유방암 환자에 대한 완전 관해 예측 방법{Complete Remission Prediction Method for patient with Triple negative breast cancer Using immune response differential gene expression prediction Model}Complete Remission Prediction Method for patient with Triple negative breast cancer Using immune response differential gene expression prediction Model

본 발명은 면역유전자 차등발현 예측 모델을 이용한 유방암 환자에 대한 완전 관해 예측 방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 유방암 내에 면역 관련 유전자 중에서 차등적으로 발현하는 유전자를 추출하여 면역유전자 차등발현 예측 모델을 구축하고, 구축된 면역유전자 차등발현 예측 모델을 이용하여 완전관해 여부를 예측하는 완전 관해 예측 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a method for predicting complete remission for breast cancer patients using an immunogene differential expression prediction model, and more particularly, to construct a differential expression predictive model for immune genes by extracting differentially expressed genes from immune-related genes in breast cancer. And, it relates to a complete remission prediction method for predicting complete relevance using the constructed immunogene differential expression prediction model.

삼중음성 유방암이란 전체 유방암의 15-25%를 차지하는 한 아형으로 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체, HER2 수용체 모두가 발현되지 않아 유방암의 대표적 표적치료제인 항호르몬제(tamoxifen)이나 트라스투주맙(trastuzumab)의 사용이 불가능하며 효과적인 표적치료제가 없어 다른 아형에 비해서 예후가 나쁘다. Triple-negative breast cancer is a subtype that accounts for 15-25% of all breast cancers.Since all estrogen receptors, progesterone receptors, and HER2 receptors are not expressed, the use of anti-hormone drugs (tamoxifen) or trastuzumab, which are representative target treatments for breast cancer. There is no such thing as this impossible and effective target therapy, so the prognosis is poor compared to other subtypes.

그러나, 삼중음성 유방암 환자의 경우 선행항암화학요법을 시행하면 삼중음성 유방암이 아닌 환자들에 비해 유의하게 높은 완전 관해율(pathologic complete response, pCR)을 보인다. However, patients with triple-negative breast cancer showed significantly higher pathologic complete response (pCR) when prior chemotherapy was performed compared to non-tri-negative breast cancer patients.

여기서, 삼중음성 유방암 환자들의 항암제에 대한 반응성과 예후를 분석해보면, 수술 전에 선행항암화학요법을 받은 환자들 중에서 항암제에 대한 반응성이 좋으면 좋은 예후를 보이고, 항암제에 대해 반응성이 좋지 않으면 암의 진행이 급격히 이루어져 나쁜 예후를 보인다. Here, when analyzing the reactivity and prognosis of anticancer drugs in triple-negative breast cancer patients, among patients who received prior chemotherapy before surgery, a good prognosis is shown if responsiveness to anticancer drugs is good. It occurs rapidly and has a bad prognosis.

따라서 환자 개개인의 치료 반응을 최적화하고 항암치료로 인한 독성을 최소화하기 위한 개인 맞춤치료전략(personalized therapy) 수립이 절실하며 이를 위해서는 항암치료에 대한 종양의 반응을 예측할 수 있는 생체 표지자의 개발이 필요하다. Therefore, it is imperative to establish a personalized therapy strategy to optimize the treatment response of each patient and minimize toxicity due to chemotherapy, and for this, it is necessary to develop a biomarker that can predict tumor response to chemotherapy. .

본 발명의 배경이 되는 기술은 대한민국 공개특허공보 제10-2018-0094497호(2018.03.23. 공개)에 개시되어 있다.The technology behind the present invention is disclosed in Korean Patent Application Publication No. 10-2018-0094497 (published on March 23, 2018).

본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는, 유방암 내에 면역 관련 유전자 중에서 차등적으로 발현하는 유전자를 추출하여 면역유전자 차등발현 예측 모델을 구축하고, 구축된 면역유전자 차등발현 예측 모델을 이용하여 완전 관해 여부를 예측하는 완전 관해 예측 방법을 제공하는데 목적이 있다. The technical task to be achieved by the present invention is to construct a differential expression prediction model for immune genes by extracting differentially expressed genes among immune-related genes in breast cancer, and to predict complete remission using the constructed immunogene differential expression prediction model. It aims to provide a method of predicting complete remission.

이러한 기술적 과제를 이루기 위한 본 발명의 실시예에 따르면, 면역유전자 차등발현 예측 모델을 이용한 유방암 환자에 대한 완전 관해 예측 방법에 있어서, 피검자인 유방암 환자로부터 생검 조직을 수집하는 단계, RNA 추출 키트를 사용하여 상기 수집된 생검 조직으로부터 복수의 차등적 발현 유전자 및 발현량 정보를 획득하는 단계, 그리고 상기 복수의 차등적 발현 유전자에 대한 발현량 정보를 기 학습된 면역유전자 차등발현 예측 모델에 적용하여 상기 피검자의 완전 관해 가능성을 예측하는 단계를 포함한다. According to an embodiment of the present invention for achieving this technical problem, in a method for predicting complete remission for a breast cancer patient using an immunogene differential expression prediction model, the step of collecting biopsy tissue from a breast cancer patient as a subject, using an RNA extraction kit And obtaining information on a plurality of differentially expressed genes and expression levels from the collected biopsy tissue, and applying the expression level information on the plurality of differentially expressed genes to a pre-learned immune gene differential expression prediction model, and the subject Predicting the likelihood of full remission.

상기 면역유전자 차등발현 예측 모델을 구축하여 학습시키는 단계를 더 포함하며, 상기 면역유전자 차등발현 예측 모델을 구축하여 학습시키는 단계는, 선행항암화학요법을 받은 복수의 유방암 환자로부터 생검 조직을 수집하는 단계, RNA 추출키트를 이용하여 상기 생검 조직으로부터 유전자 정보를 획득하는 단계, 상기 복수의 유방암 환자를 완전 관해가 이루어진 환자 그룹과 관해에 도달하지 못한 환자 그룹으로 그룹핑하고, 각 그룹으로부터 획득한 유전자 정보를 이용하여, 상기 두 그룹 간의 차등적으로 발현되는 복수의 차등적 발현 유전자를 선택하는 단계, 상기 선택된 복수의 차등적 발현 유전자가 유방암 완전 관해에 영향력을 주는 유전자인지 검증을 하는 단계, 그리고 상기 검증된 복수의 차등적 발현 유전자 및 발현량 정보를 랜덤 포레스트를 기반으로 학습하여 면역유전자 차등발현 예측 모델을 구축하는 단계를 포함할 수 있다. The step of building and learning the immunogene differential expression prediction model further comprises the step of building and learning the immunogene differential expression prediction model, the step of collecting biopsy tissue from a plurality of breast cancer patients who have received prior chemotherapy , Obtaining genetic information from the biopsy tissue using an RNA extraction kit, grouping the plurality of breast cancer patients into a patient group that has completed remission and a patient group that has not reached remission, and uses the gene information obtained from each group. Using, selecting a plurality of differentially expressed genes that are differentially expressed between the two groups, verifying whether the selected plurality of differentially expressed genes are genes influencing complete breast cancer remission, and the verified It may include the step of building an immunogene differential expression prediction model by learning a plurality of differentially expressed genes and expression level information based on a random forest.

상기 복수의 차등적 발현 유전자를 선택하는 단계는, 음이항(Negative binominal) 모형을 적용한 edgeR 방법을 이용하여 완전 관해 그룹과 완전 관해에 도달하지 못한 그룹 사이에서 차등적으로 발현되는 복수의 차등적 발현 유전자를 선택할 수 있다. The step of selecting the plurality of differentially expressed genes includes a plurality of differential expressions differentially expressed between a complete remission group and a group that has not reached complete remission using an edgeR method applying a negative binominal model. Genes can be selected.

상기 복수의 차등적 발현 유전자를 선택하는 단계는, 상기 생검 조직으로부터 획득한 유전자 정보를 상기 edgeR 방법에 적용하여 FDR 값이 0.05보다 낮은 유전자를 차등적 발현 유전자로 선택할 수 있다. In the step of selecting the plurality of differentially expressed genes, a gene having an FDR value of less than 0.05 may be selected as the differentially expressed gene by applying the gene information obtained from the biopsy tissue to the edgeR method.

상기 검증을 하는 단계는, Cox모델에 상기 선택된 복수의 차등적 발현 유전자를 적용하여 생존에 대한 치료 효과를 추정하고, 추정된 결과에 따라 차등적 발현유전자가 유방암 완전 관해에 미치는 영향력을 검증할 수 있다. In the verification step, the selected plurality of differentially expressed genes are applied to the Cox model to estimate the therapeutic effect on survival, and the influence of the differentially expressed genes on the complete breast cancer remission can be verified according to the estimated result. have.

상기 면역유전자 차등발현 예측 모델을 구축하여 학습시키는 단계는, 상기 복수의 차등적 발현 유전자 중에서 무작위로 n개 선택하여 테스트 셋을 생성하고, 생성된 테스트 셋을 이용하여 면역유전자 차등발현 예측 모델를 구축하여 학습시킬 수 있다. In the step of constructing and learning the immunogene differential expression prediction model, n randomly selected from the plurality of differentially expressed genes to generate a test set, and constructing an immunogene differential expression prediction model using the generated test set You can learn.

상기 복수의 차등적 발현 유전자는, IL2RA, CCL5, SELE, CCL20, FCER1A, CD1A, GNLY, S100A9 및 C4A.B중에서 적어도 하나를 포함할 수 있다. The plurality of differentially expressed genes may include at least one of IL2RA, CCL5, SELE, CCL20, FCER1A, CD1A, GNLY, S100A9 and C4A.B.

상기 유방암 환자는, 삼중음성 유방암 환자를 포함할 수 있다. The breast cancer patient may include a triple negative breast cancer patient.

이와 같이 본 발명에 따르면, 유방암 내에 포함된 면역 관련 유전자 중에서 완전 관해를 예측하는 차등적 발현 유전자를 추출하고, 추출된 차등적 발현 유전자를 통해 샘플의 수가 적은 데이터로부터 완전 관해를 예측할 수 있는 면역유전자 차등발현 예측 모델을 구축할 수 있다. 따라서, 적은 비용으로 높은 정확성을 통해 유방암 환자의 완전 관해를 예측할 수 있다. As described above, according to the present invention, a differentially expressed gene that predicts complete remission among immune-related genes contained in breast cancer is extracted, and an immunogene capable of predicting complete remission from data with a small number of samples through the extracted differentially expressed gene. Differential expression prediction models can be built. Therefore, complete remission of breast cancer patients can be predicted through high accuracy at low cost.

또한, 본 발명에 따르면, 유방암 환자의 예후와 치료반응 예측에 중요한 것으로 대두되고 있는 면역관련 인자를 분석하여 치료제 개발 기반을 마련할 수 있고, 치료제 개발로 인해 유방암의 진료 지침이 개선될 수 있다. In addition, according to the present invention, by analyzing immune-related factors, which are emerging as important in predicting the prognosis and treatment response of breast cancer patients, a basis for the development of a therapeutic agent can be prepared, and the treatment guidelines for breast cancer can be improved due to the development of the therapeutic agent.

또한, 본 발명에 따르면, 유방암 환자의 치료 반응성 예측 모델 및 예후 예측 모델을 임상에 적용하여 사용할 수 있으며, 모델 개발에 사용된 분석 방법을 다른 암종에도 적용하여 면역 프로파일링 모델의 확장이 가능하다. In addition, according to the present invention, a treatment response prediction model and a prognosis prediction model of a breast cancer patient can be applied and used in clinical practice, and an immune profiling model can be extended by applying the analysis method used for model development to other cancer types.

도 1은 본 발명의 실시예에 따른 완전 관해 예측 장치를 개략적으로 도시한 도면이다.
도 2는 본 발명의 실시예에 따른 완전 관해 예측을 위한 면역유전자 차등발현 예측 모델을 구축하는 방법을 개략적으로 도시한 순서도이다.
도 3은 도 2에 도시된 S230단계에서 선택된 차등적 발현 유전자를 나타내는 도면이다.
도 4는 도 2에 도시된 S230단계에서 선택된 9개의 차등적 발현 유전자에 대해 검증한 결과를 나타내는 도면이다.
도 5는 도 4에 도시된 검증 결과에 따른 생존곡선을 나타내는 그래프이다.
도 6은 도 2에 도시된 S240단계에서 구축된 면역유전자 차등발현 예측 모델의 유효성을 평가한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 7은 본 발명의 실시예에 따른 면역유전자 차등발현 예측 모델을 통해 완전 관해를 예측하는 방법을 개략적으로 도시한 순서도이다. 1 is a diagram schematically illustrating an apparatus for predicting complete remission according to an embodiment of the present invention.
2 is a flow chart schematically showing a method of constructing an immunogene differential expression prediction model for predicting complete remission according to an embodiment of the present invention.
3 is a diagram showing differentially expressed genes selected in step S230 shown in FIG. 2.
FIG. 4 is a diagram showing results of verification of nine differentially expressed genes selected in step S230 shown in FIG. 2.
5 is a graph showing a survival curve according to the verification result shown in FIG. 4.
6 is a graph showing the results of evaluating the effectiveness of the immunogene differential expression prediction model constructed in step S240 shown in FIG. 2.
7 is a flow chart schematically illustrating a method of predicting complete remission through an immunogene differential expression prediction model according to an embodiment of the present invention.

이하 첨부된 도면을 참조하여 본 발명에 따른 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 이 과정에서 도면에 도시된 선들의 두께나 구성요소의 크기 등은 설명의 명료성과 편의상 과장되게 도시되어 있을 수 있다. Hereinafter, preferred embodiments of the present invention will be described in detail with reference to the accompanying drawings. In this process, the thickness of the lines or the size of components shown in the drawings may be exaggerated for clarity and convenience of description.

또한 후술되는 용어들은 본 발명에서의 기능을 고려하여 정의된 용어들로서, 이는 사용자, 운용자의 의도 또는 관례에 따라 달라질 수 있다. 그러므로 이러한 용어들에 대한 정의는 본 명세서 전반에 걸친 내용을 토대로 내려져야 할 것이다.In addition, terms to be described later are terms defined in consideration of functions in the present invention, which may vary according to the intention or custom of users or operators. Therefore, definitions of these terms should be made based on the contents throughout the present specification.

이하에서는 도1을 이용하여 본 발명의 실시예에 따른 완전 관해 예측 장치를 더욱 상세하게 설명한다. Hereinafter, an apparatus for predicting complete remission according to an embodiment of the present invention will be described in more detail with reference to FIG. 1.

도 1은 본 발명의 실시예에 따른 완전 관해 예측 장치를 개략적으로 도시한 도면이다. 1 is a diagram schematically illustrating an apparatus for predicting complete remission according to an embodiment of the present invention.

도 1에 도시된 바와 같이, 유방암 환자에 대한 완전 관해 예측 장치(100)는 수집부(110), 유전자 선택부(120), 모델생성부(130) 및 예측부(140)을 포함한다. As shown in FIG. 1, the complete remission prediction apparatus 100 for a breast cancer patient includes a collection unit 110, a gene selection unit 120, a model generation unit 130, and a prediction unit 140.

먼저, 수집부(110)는 선행항암화학요법을 받은 복수의 삼중음성 유방암 환자로부터 생검 조직을 수집한다. 여기서, 수집부(110)는 삼중음성 유방암 환자에 한정하지 않고 모든 유방암 환자로부터 생검 조직을 수집한다. 그리고, 생검 조직은 FFPE(Formalin-fixed, paraffin-embedded) 형태로 제공된다. First, the collection unit 110 collects biopsy tissue from a plurality of triple negative breast cancer patients who have undergone prior chemotherapy. Here, the collection unit 110 collects biopsy tissue from all breast cancer patients, not limited to triple negative breast cancer patients. In addition, the biopsy tissue is provided in the form of FFPE (Formalin-fixed, paraffin-embedded).

유전자 선택부(120)는 수집된 생검 조직에 FFPE RNA 추출 키트를 사용하여 RNA를 추출한다. 다만, 추출 키트는 FFPE RNA 추출 키트에 한정하지 않고, 당업자에게 알려져 있는 키트를 사용할 수도 있다. The gene selection unit 120 extracts RNA from the collected biopsy tissue using an FFPE RNA extraction kit. However, the extraction kit is not limited to the FFPE RNA extraction kit, and a kit known to those skilled in the art may be used.

그리고, 유전자 선택부(120)는 추출된 RNA를 nCounter®Analysis System에 적용하여 유전자 발현 데이터를 획득한다. 그 다음 유전자 발현 데이터를 완전 관해가 이루어진 환자 그룹과 관해에 도달하지 못한 그룹으로 나뉘어 지면, 유전자 선택부(120)는 각 그룹 간 사이에 차등적으로 발현되는 복수의 차등적 발현 유전자를 선택한다. In addition, the gene selection unit 120 obtains gene expression data by applying the extracted RNA to the nCounter® Analysis System. Then, when the gene expression data is divided into a patient group that has undergone complete remission and a group that has not reached remission, the gene selection unit 120 selects a plurality of differentially expressed genes that are differentially expressed between the groups.

모델생성부(130)는 선택된 복수의 차등적 발현 유전자를 이용하여 분석모델을 생성한다. 이때, 면역유전자 차등발현 예측 모델은 완전 관해 확률을 예측하는 모델이다. The model generation unit 130 generates an analysis model using the selected plurality of differentially expressed genes. At this time, the immunogene differential expression prediction model is a model that predicts the probability of complete remission.

부연하자면, 모델생성부(130)는 복수의 차등적 발현 유전자 중에서 무작위로 n개 선택하여 조합한 복수의 데이터 셋을 생성한다. 그리고, 모델생성부(130)는 생성된 복수의 데이터 셋을 7:3의 비율로 나뉘어, 7에 해당되는 데이터셋은 학습용으로 사용하고, 3에 해당하는 데이터 셋은 테스트용으로 사용한다. 즉, 모델생성부(130)는 데이터 셋을 이용하여 학습 및 테스트를 거침으로써 완전 관해를 예측하는 면역유전자 차등발현 예측 모델을 생성한다. In addition, the model generation unit 130 generates a plurality of data sets by selecting and combining n randomly from a plurality of differentially expressed genes. In addition, the model generation unit 130 divides the generated data sets at a ratio of 7:3, and uses a data set corresponding to 7 for training and a data set corresponding to 3 for testing. That is, the model generation unit 130 generates an immune gene differential expression prediction model that predicts complete remission by learning and testing using the data set.

그리고, 예측부(140)는 피검자로부터 획득한 차등적 발현 유전자 정보를 학습된 면역유전자 차등발현 예측 모델에 적용하여 피검자의 완전 관해에 대한 확률을 예측한다. In addition, the prediction unit 140 predicts the probability of complete remission of the subject by applying the differentially expressed gene information obtained from the subject to the learned immunogene differential expression prediction model.

이하에서는 도 2 내지 도 6을 이용하여 완전 관해 예측 장치를 이용하여 면역유전자 차등발현 예측 모델을 구축하는 방법에 대해 더욱 상세하게 설명한다. Hereinafter, a method of constructing an immunogene differential expression prediction model using a complete remission prediction apparatus using FIGS. 2 to 6 will be described in more detail.

도 2는 본 발명의 실시예에 따른 완전 관해 예측을 위한 면역유전자 차등발현 예측 모델을 구축하는 방법을 개략적으로 도시한 순서도이고, 도 3은 도2에 도시된 S230단계에서 선택된 차등적 발현 유전자를 나타내는 도면이다. 2 is a flow chart schematically showing a method of constructing an immunogene differential expression prediction model for predicting complete remission according to an embodiment of the present invention, and FIG. 3 is a differentially expressed gene selected in step S230 shown in FIG. It is a drawing showing.

도 2에 도시된 바와 같이, 먼저 수집부(110)는 선행항함화학요법을 받은 유방암 환자로부터 분리된 생검 조직을 수집한다(S210). As shown in Figure 2, first, the collection unit 110 collects the biopsy tissue separated from the breast cancer patient who has received the preceding anti-ship chemotherapy (S210).

부연하자면, 수집부(110)는 특정 기간 동안 선행항함화학요법을 받은 복수의 환자로부터 생검 조직을 획득하여 수집한다. 여기서, 복수의 환자는 완전 관해가 이루어진 환자와 완전 관해에 도달하지 못한 환자를 포함한다. In addition, the collection unit 110 acquires and collects biopsy tissues from a plurality of patients who have received prior anti-ship chemotherapy for a specific period. Here, the plurality of patients includes a patient who has achieved complete remission and a patient who has not reached complete remission.

그 다음, 유전자 선택부(120)는 수집된 생검 조직으로부터 유전자 및 발현량에 대한 정보를 획득한다(S220). Then, the gene selection unit 120 acquires information on the gene and expression level from the collected biopsy tissue (S220).

상기 S220를 더욱 상세하게 설명하면, 유전자 선택부(120)는 완전 관해가 이루어진 환자 그룹과 완전 관해에 도달하지 못한 환자 그룹으로부터 각각 생검 조직을 획득하고, RNA 추출키트에 적용하여 생검 조직으로부터 RNA를 추출한다. 추출된 RNA는 그룹간의 상호 비교분석이 가능해지도록 정규화과정을 거친다. To explain the S220 in more detail, the gene selection unit 120 obtains biopsy tissue from each of the patient group in which complete remission and the patient group has not reached complete remission, and applies RNA from the biopsy tissue by applying it to an RNA extraction kit. Extract. The extracted RNA goes through a normalization process to enable comparative analysis between groups.

즉, 유전자 선택부(120)는 추출된 RNA를 nCounter®Analysis System을 통해 분석한다. nCounter®Analysis System은 디지털 분석기가 RNA에 포함된 각 분자의 색을 포착 및 카운팅하여 유전자 및 발현량 정보를 획득한다. That is, the gene selection unit 120 analyzes the extracted RNA through the nCounter® Analysis System. nCounter® Analysis System acquires gene and expression level information by digital analyzer capturing and counting the color of each molecule contained in RNA.

그 다음, 유전자 선택부(120)는 획득한 유전자 및 발현량 정보를 음이항(Negative binominal) 모형을 적용한 edgeR 방법에 적용하여 완전 관해가 이루어진 환자 그룹과 완전 관해에 도달하지 않은 환자 그룹 사이에서 차등적으로 발현되는 복수의 차등적 발현 유전자를 선택한다(S230).Next, the gene selection unit 120 applies the acquired gene and expression level information to the edgeR method applying a negative binominal model to differentiate between the patient group that has achieved complete remission and the patient group that has not reached complete remission. A plurality of differentially expressed genes to be expressed as targets are selected (S230).

부연하자면, edgeR 방법을 통하여, 유방암에 대해 완전 관해가 이루어진 환자 그룹으로부터 분산을 추정한 후 분석하여 FDR(False Discovery Rate)값이 0.05보다 낮은 유전자를 추출한다. Incidentally, through the edgeR method, a gene with a False Discovery Rate (FDR) value lower than 0.05 is extracted by estimating the variance from a group of patients with complete remission to breast cancer and analyzing it.

즉, 도 3에 도시된 바와 같이, 유전자 선택부(120)는 완전 관해가 이루어진 환자 그룹과 완전 관해에 도달하지 않은 환자 그룹 사이에서 차등적으로 발현되는 9개의 차등적 발현 유전자를 선택한다.That is, as shown in FIG. 3, the gene selection unit 120 selects nine differentially expressed genes that are differentially expressed between a patient group that has achieved complete remission and a patient group that has not reached complete remission.

9개의 차등적 발현 유전자는 하기의 표 1에 나타난 바와 같다. The nine differentially expressed genes are shown in Table 1 below.

Figure 112019025580846-pat00001
Figure 112019025580846-pat00001

이하에서는 도 4 및 도 5를 이용하여 9개의 차등적 발현 유전자가 완전 관해에 영향력을 주는 유전자인지를 검증한 결과를 설명하기로 한다. Hereinafter, a result of verifying whether the nine differentially expressed genes are genes influencing complete remission will be described using FIGS. 4 and 5.

도 4는 도 2에 도시된 S230단계에서 선택한 9개의 차등적 발현 유전자에 대해 검증한 결과를 나타내는 도면이고, 도 5는 도 4에 도시된 검증 결과에 따른 생존곡선을 나타내는 그래프이다. FIG. 4 is a view showing verification results for nine differentially expressed genes selected in step S230 shown in FIG. 2, and FIG. 5 is a graph showing a survival curve according to the verification result shown in FIG. 4.

도 4 에 도시된 바와 같이, Cox모델을 통하여 선택된 9개의 차등적 발현 유전자를 적용하여 생존에 대한 완전 관해 예측 결과를 추정할 수 있다. As shown in FIG. 4, by applying nine differentially expressed genes selected through the Cox model, a predicted result of complete remission for survival can be estimated.

도 5는 완전 관해가 이루어진 환자 그룹과 완전 관해에 도달하지 않은 환자 그룹 각각에 대하여 시간이 경과함에 따라서 변화하는 사망률을 생존곡선으로 나타낸 그래프이다. 여기서, 완전 관해가 이루어진 환자 그룹의 생존곡선과 완전 관해에 도달하지 않은 환자 그룹의 생존곡선이 서로 평행을 이루므로 9개의 차등적 발현 유전자의 선택이 합당함을 알 수 있다. FIG. 5 is a graph showing the mortality rate that changes as time elapses for each of the patient group in which complete remission was achieved and the patient group in which complete remission was not reached, as a survival curve. Here, it can be seen that the selection of 9 differentially expressed genes is reasonable because the survival curves of the patient group that has undergone complete remission and that of the patient group that has not reached complete remission are parallel to each other.

그 다음, 모델생성부(130)는 검증된 9개의 차등적 발현 유전자를 이용하여 면역유전자 차등발현 예측 모델을 구축하고 학습시킨다(S240).Then, the model generation unit 130 constructs and learns an immune gene differential expression prediction model using the verified nine differentially expressed genes (S240).

모델생성부(130)는 9개의 차등적 발현 유전자 및 발현량 정보를 랜덤 포레스트를 기반으로 학습하여 면역유전자 차등발현 예측 모델을 구축한다. 즉, 모델생성부(130)는 9개의 차등적 발현 유전자 중에서 무작위로 n개의 차등적 발현 유전자를 선택하여 조합된 복수개의 데이터 셋을 생성한다. 복수개의 데이터셋은 7:3의 비율로 나뉜 다음, 70%에 해당하는 데이터셋은 학습 데이터로 사용하여 면역유전자 차등발현 예측 모델을 학습시킨다. The model generation unit 130 learns information on nine differentially expressed genes and expression levels based on a random forest to construct a model for predicting differential expression of immune genes. That is, the model generation unit 130 randomly selects n differentially expressed genes from among nine differentially expressed genes and generates a plurality of combined data sets. Multiple datasets are divided by a ratio of 7:3, and then 70% of the dataset is used as training data to train a model for predicting differential expression of immunogenes.

면역유전자 차등발현 예측 모델은 학습 데이터를 학습하면서 완전 관해를 예측할 수 있는 확률의 오차 범위를 감소시킬 수 있으며, 동시에 정확한 예측이 가능한 레이어 개수를 결정한다. The immunogene differential expression prediction model can reduce the error range of the probability of predicting complete remission while learning the training data, and at the same time determine the number of layers for which accurate prediction is possible.

그리고 모델생성부(130)는 결정된 레이어 개수를 이용하여 구축된 면역유전자 차등발현 예측 모델에 30%에 해당되는 데이터 셋을 입력 데이터로 사용하여 완전 관해 예측이 가능한지 테스트할 수 있다. In addition, the model generation unit 130 may test whether a complete remission prediction is possible by using a data set corresponding to 30% of the immune gene differential expression prediction model constructed using the determined number of layers as input data.

이하에서는 도 6을 통하여 본 발명의 실시예에 따른 면역유전자 차등발현 예측 모델의 성능을 평가한 결과에 대하여 설명한다. Hereinafter, a result of evaluating the performance of the model for predicting differential expression of an immunogene according to an embodiment of the present invention will be described with reference to FIG. 6.

도 6은 도 2에 도시된 S240단계에서 구축된 분석모델의 유효성을 평가한 결과를 나타내는 그래프이다. 6 is a graph showing a result of evaluating the effectiveness of the analysis model constructed in step S240 shown in FIG. 2.

면역유전자 차등발현 예측 모델에서 발생할 수 있는 분산문제를 해결하기 위하여, 모델생성부(130)는 GridSearch와 5-fold 교차검증을 통하여 분석모델의 유효성을 검증한다. In order to solve the variance problem that may occur in the immune gene differential expression prediction model, the model generation unit 130 verifies the validity of the analysis model through GridSearch and 5-fold cross-validation.

5-fold 교차검증에 의하면 데이터는 5개의 세트로 나뉘고, 나뉘어진 데이터 중에서 1개의 세트는 훈련용으로 사용되고 나머지 4개의 세트는 테스트용으로 사용된다. 그 다음, 모델생성부(130)는 첫번째 폴드에서 다섯번째 폴드가 진행되는 과정까지 사용하여 얻은 결과의 평균값을 표준편차값으로 사용하여 분산을 제거한다. According to the 5-fold cross-validation, the data are divided into 5 sets, and one of the divided data sets is used for training and the remaining 4 sets are used for testing. Then, the model generation unit 130 removes variance by using the average value of the result obtained from the process of proceeding from the first fold to the fifth fold as a standard deviation value.

도 6에 도시된 바와 같이, 본 발명의 실시예에 따른 완전 관해 분석모델은 AUC(area under the curve)값이 0.71으로 높은 정확성을 보인다. As shown in FIG. 6, the complete remission analysis model according to an embodiment of the present invention exhibits high accuracy as an AUC (area under the curve) value of 0.71.

이하에서는 도 7을 이용하여 본 발명의 실시예에 따라 구축된 면역유전자 차등발현 예측 모델을 이용하여 유방암 환자의 완전 관해 가능성을 예측하는 방법에 대하여 상세하게 설명한다. Hereinafter, a method of predicting the likelihood of complete remission in a breast cancer patient using a model for predicting differential expression of an immunogene constructed according to an embodiment of the present invention will be described in detail with reference to FIG. 7.

도 7은 본 발명의 실시예에 따른 완전 면역유전자 차등발현 예측 모델을 통해 예측하는 방법을 개략적으로 도시한 순서도이다. 7 is a flow chart schematically illustrating a method of predicting through a differential expression prediction model of a complete immunogene according to an embodiment of the present invention.

도 7에 도시된 바와 같이, 먼저, 수집부(110)는 피검자인 유방암 환자로부터 생검 조직을 수집한다(S710).As shown in FIG. 7, first, the collection unit 110 collects biopsy tissue from a breast cancer patient as a subject (S710).

그리고, 생검 조직에 대한 정보는 유전자 선택부(120)에 전달된다. 유전자 선택부(120)는 RNA 추출 키트를 사용하여 생검 조직으로부터 유전자 정보를 획득한다(S720). Then, the information on the biopsy tissue is transmitted to the gene selection unit 120. The gene selection unit 120 acquires gene information from the biopsy tissue using an RNA extraction kit (S720).

그 다음 유전자 선택부(120)는 피검자의 유전자 정보로부터 9개의 차등적 발현 유전자의 발현량을 추출한다(S730). Then, the gene selection unit 120 extracts the expression levels of 9 differentially expressed genes from the subject's gene information (S730).

부연하자면, 유전자 선택부(120)는 피검자의 유전자 정보 중에서 9개의 차등적 발현 유전자를 선택한다. 그리고 유전자 선택부(120)는 nCounter®Analysis System을 통해 선택된 9개의 차등적 발현 유전자에 대한 발현량 정보를 추출한다. In addition, the gene selection unit 120 selects 9 differentially expressed genes from the subject's gene information. In addition, the gene selection unit 120 extracts expression level information for nine differentially expressed genes selected through the nCounter® Analysis System.

그리고, 유전자 선택부(120)는 선택된 9개의 차등적 발현 유전자에 대한 발현량 정보를 예측부(140)에 전달한다. In addition, the gene selection unit 120 transfers the expression level information for the selected nine differentially expressed genes to the prediction unit 140.

그러면, 예측부(140)는 완전 관해 분석모델에 9개의 차등적 발현 유전자의 발현량 정보를 입력하여 유방암이 걸린 피검자에 대하여 완전 관해 확률을 예측한다(S740).Then, the prediction unit 140 predicts the probability of a complete remission for a subject suffering from breast cancer by inputting information on the expression levels of nine differentially expressed genes in the complete remission analysis model (S740).

이와 같이 본 발명의 실시예에 따른 유방암에 대한 완전 관해 예측 방법은 유방암 내에 면역 관련 유전자 중에서 차등적으로 발현하는 유전자를 추출하고, 추출된 차등적 발현 유전자를 통해 샘플의 수가 적은 데이터로부터 완전 관해를 예측할 수 있는 면역유전자 차등발현 예측 모델을 구축할 수 있다. 따라서, 적은 비용으로 높은 정확성을 통해 유방암 환자의 완전 관해를 예측할 수 있다. As described above, the method for predicting complete remission for breast cancer according to an embodiment of the present invention extracts genes that are differentially expressed among immune-related genes in breast cancer, and performs complete remission from data with a small number of samples through the extracted differentially expressed genes. It is possible to construct a predictable model for predicting differential expression of immunogenic genes. Therefore, complete remission of breast cancer patients can be predicted through high accuracy at low cost.

또한, 본 발명의 실시예에 따른 유방암에 대한 완전 관해 예측 방법은 유방암의 예후와 치료반응 예측에 중요한 것으로 대두되고 있는 면역관련 인자를 분석하여 치료제 개발 기반을 마련할 수 있고, 치료제 개발로 인해 유방암의 진료 지침이 개선될 수 있다. In addition, the method for predicting complete remission for breast cancer according to an embodiment of the present invention can provide a basis for the development of a therapeutic agent by analyzing immune-related factors that are emerging as important in predicting the prognosis and treatment response of breast cancer. Health care guidelines can be improved.

또한, 본 발명의 실시예에 따른 유방암에 대한 완전 관해 예측 방법은 유방암의 치료 반응성 예측 모델 및 예후 예측 모델을 임상에 적용하여 사용할 수 있으며, 모델 개발에 사용된 분석 방법을 다른 암종에도 적용하여 면역 프로파일링 모델의 확장이 가능한 효과를 지닌다. In addition, the complete remission prediction method for breast cancer according to an embodiment of the present invention can be used by applying a treatment reactivity prediction model and a prognosis prediction model of breast cancer to the clinic, and by applying the analysis method used in model development to other cancer types The profiling model can be extended.

본 발명은 도면에 도시된 실시예를 참고로 하여 설명되었으나 이는 예시적인 것에 불과하며, 당해 기술이 속하는 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 이로부터 다양한 변형 및 균등한 타 실시예가 가능하다는 점을 이해할 것이다. 따라서 본 발명의 진정한 기술적 보호범위는 아래의 특허청구범위의 기술적 사상에 의하여 정해져야 할 것이다.The present invention has been described with reference to the embodiments shown in the drawings, but these are only exemplary, and those of ordinary skill in the art will understand that various modifications and equivalent other embodiments are possible therefrom. will be. Therefore, the true technical protection scope of the present invention should be determined by the technical idea of the following claims.

100 : 완전 관해 예측 장치 110 : 수집부
120 : 유전자 선택부 130 : 모델생성부
140 : 예측부 100: complete remission prediction device 110: collection unit
120: gene selection unit 130: model generation unit
140: prediction unit

Claims (8)

면역유전자 차등발현 예측 모델을 이용한 유방암 환자에 대한 완전 관해 예측 방법에 있어서,
피검자인 유방암 환자로부터 분리된 생검 조직을 수집하는 단계,
RNA 추출 키트를 사용하여 상기 생검 조직으로부터 복수의 차등적 발현 유전자 및 발현량 정보를 획득하는 단계,
상기 복수의 차등적 발현 유전자에 대한 발현량 정보를 기 학습된 면역유전자 차등발현 예측 모델에 적용하여 상기 피검자의 완전 관해 가능성을 예측하는 단계, 그리고
상기 면역유전자 차등발현 예측 모델을 구축하여 학습시키는 단계를 포함하며,
상기 면역유전자 차등발현 예측 모델을 구축하여 학습시키는 단계는,
선행항암화학요법을 받은 복수의 유방암 환자로부터 분리된 생검 조직을 수집하는 단계,
RNA 추출키트를 이용하여 상기 수집된 생검 조직으로부터 유전자 정보를 획득하는 단계,
상기 복수의 유방암 환자를 완전 관해가 이루어진 환자 그룹과 관해에 도달하지 못한 환자 그룹으로 그룹핑하고, 각 그룹으로부터 획득한 유전자 정보를 edgeR 패키지에서 제공하는 방법을 적용하여 FDR 값이 0.05보다 낮은 유전자를 상기 두 그룹 간의 차등적으로 발현되는 복수의 차등적 발현 유전자로 선택하는 단계,
상기 선택된 복수의 차등적 발현 유전자가 유방암 완전 관해에 영향력을 주는 유전자인지 검증을 하는 단계, 그리고
상기 검증된 복수의 차등적 발현 유전자 및 발현량 정보를 랜덤 포레스트를 기반으로 학습하여 면역유전자 차등발현 예측 모델을 구축하는 단계를 포함하며,
상기 복수의 차등적 발현 유전자는,
IL2RA, CCL5, SELE, CCL20, FCER1A, CD1A, GNLY, S100A9 및 C4A.B중에서 적어도 하나를 포함하는 완전 관해 예측 방법.In the method for predicting complete remission for breast cancer patients using an immunogene differential expression prediction model,
Collecting the biopsy tissue isolated from the subject breast cancer patient,
Obtaining information on a plurality of differentially expressed genes and expression levels from the biopsy tissue using an RNA extraction kit,
Predicting the likelihood of complete remission of the subject by applying the expression level information for the plurality of differentially expressed genes to a previously learned immunogene differential expression prediction model, and
Building and learning the immunogene differential expression prediction model,
The step of building and learning the immune gene differential expression prediction model,
Collecting biopsy tissue isolated from a plurality of breast cancer patients who have received prior chemotherapy,
Obtaining gene information from the collected biopsy tissue using an RNA extraction kit,
The plurality of breast cancer patients are grouped into a patient group that has achieved complete remission and a patient group that has not reached remission, and by applying a method of providing gene information obtained from each group in an edgeR package, a gene having an FDR value of less than 0.05 is selected. Selecting a plurality of differentially expressed genes that are differentially expressed between the two groups,
Verifying whether the selected plurality of differentially expressed genes are genes influencing complete breast cancer remission, and
Learning the verified plurality of differentially expressed genes and expression level information based on a random forest to construct a predictive model for differential expression of immune genes,
The plurality of differentially expressed genes,
A complete remission prediction method comprising at least one of IL2RA, CCL5, SELE, CCL20, FCER1A, CD1A, GNLY, S100A9 and C4A.B. 삭제delete 제1항에 있어서,
상기 복수의 차등적 발현 유전자를 선택하는 단계는,
음이항(Negative binominal) 모형을 적용한 edgeR 방법을 이용하여 완전 관해 그룹과 완전 관해에 도달하지 못한 그룹 사이에 차등적으로 발현되는 복수의 차등적 발현 유전자를 선택하는 완전 관해 예측 방법.The method of claim 1,
The step of selecting the plurality of differentially expressed genes,
A complete remission prediction method that selects a plurality of differentially expressed genes differentially expressed between a complete remission group and a group that has not reached full remission using the edgeR method applying a negative binominal model. 삭제delete 제1항에 있어서,
상기 검증을 하는 단계는,
Cox모델에 상기 선택된 복수의 차등적 발현 유전자를 적용하여 생존에 대한 치료 효과를 추정하고, 추정된 결과에 따라 차등적 발현유전자가 유방암 완전 관해에 미치는 영향력을 검증하는 완전 관해 예측 방법.The method of claim 1,
The step of performing the verification,
A complete remission prediction method for estimating a treatment effect on survival by applying the selected plurality of differentially expressed genes to a Cox model, and verifying the influence of the differentially expressed genes on breast cancer complete remission according to the estimated result. 제1항에 있어서,
상기 면역유전자 차등발현 예측모델을 구축하여 학습시키는 단계는,
상기 복수의 차등적 발현 유전자 중에서 무작위로 n개 선택하여 테스트 셋을 생성하고, 생성된 테스트 셋을 이용하여 면역유전자 차등발현 예측 모델을 구축하여 학습시키는 완전 관해 예측 방법.The method of claim 1,
The step of building and learning the immunogene differential expression prediction model,
A complete remission prediction method for randomly selecting n of the plurality of differentially expressed genes to generate a test set, and constructing and learning an immunogenic differential expression prediction model using the generated test set. 삭제delete 제1항에 있어서,
상기 유방암 환자는,
삼중음성 유방암 환자를 포함하는 완전 관해 예측 방법.The method of claim 1,
The breast cancer patient,
Complete remission prediction method involving patients with triple negative breast cancer
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