KR102155314B1 - 생체흡수성 마그네슘 스텐트의 전기화학적 제조 방법 - Google Patents

생체흡수성 마그네슘 스텐트의 전기화학적 제조 방법 Download PDF

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이계영
윤경석
윤소영
신명기
배현주
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이계영
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Abstract

본 발명은 생체흡수성 마그네슘 스텐트의 전기화학적 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 일실시 예에 따른 생체흡수성 마그네슘 스텐트의 전기화학적 제조 방법은 전기화학적 방법을 응용하여 기계적 물성이 우수한 마그네슘 구조물을 제조하고, 그 표면에 다양한 표면처리 기법을 사용하여 생체 부작용을 최소화하고 마그네슘의 높은 부식성을 일정 기간 억제하면서도 목적 달성 후, 생체에 완전히 흡수되어 이물질 잔존에 의한 기존 금속 스텐트의 문제점 등을 완전히 해소하는 생체흡수성 마그네슘 스텐트의 전기화학적 제조 방법에 관한 것이다.

Description

생체흡수성 마그네슘 스텐트의 전기화학적 제조 방법{BIORESORBABLE MAGNESIUM STENT MANUFACTURING METHOD}
본 발명은 생체흡수성 마그네슘 스텐트의 전기화학적 제조 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는 전기화학적 방법을 응용하여 기계적 물성이 우수한 마그네슘 구조물을 제조하고, 그 표면에 다양한 표면처리 기법을 사용하여 생체 부작용을 최소화하고 부식성을 억제하는 생체흡수성 마그네슘 스텐트를 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.
일반적으로 스텐트는 의료용 보철물을 지칭하고 있으며, 다양한 의료용도를 위해 사람의 체관 내에서 사용된다. 예컨대 혈관협착증 치료용으로 혈관 내에 삽입하는 스텐트가 있다. 그 외에도 비뇨기, 기관지, 식도, 신장 및 하대정맥의 개구부를 유지하기 위한 목적 등 다양한 종류가 실제 사용되고 있다.
이러한 스텐트는 통상적으로 압축 형태로 제작되며, 카테터를 이용해 체관을 통해 치료 위치로 수송한 후, 팽창성 풍선을 통해 기계적으로 팽창되어 카테터를 빼내고 그 자리에 머물게 된다.
여기서 금속 스텐트의 재질은 스테인리스강이나 크롬-코발트 합금으로 비용해성이고, 고내식성이다.
이들은 협착증이 치료된 후에도 계속 체내에 존재함으로써, 이물질에 의한 염증, 혈전, 세포증식 및 혈관 폐색 등의 문제뿐만 아니라, CT와 MRI의 이미지 방해 및 재 시술시에 많은 문제가 발생할 수 있다. 이러한 이유로 최근에는 치료 후, 사라지는 생체흡수성 금속 스텐트의 개발에 관심이 모아지고 있다.
생체흡수성 스텐트 재료로는 생분해성 고분자들(PLA, PLLA, PLGA 등)이 있고, 금속재료로는 인체에 유용하거나 무해한 마그네슘, 철, 아연 등이 관심에 대상이다.
이들 재료들은 각각 장단점들이 있다. 생분해성 고분자들은 유해성은 없으나 기계적 물성이 미흡하고, 금속재료들은 각각 기계적 물성은 양호하나, 금속 종류에 따라 생화학적 특성이 상이하여 그에 상응하는 고려가 필요하다.
여기서 마그네슘은 생체 적합성은 우수하지만 기계적 물성이 기존의 합금재료에 비해 취약하고 부식성이 높은 단점이 있다. 이런 취약성을 보완하기 위해 다수의 합금조성과 적당한 내부식성의 부여를 위한 표면처리 기술이 적용되고 있다.
마그네슘의 부식성은 약물 방출을 위한 고분자층을 코팅함으로써, 억제하는 방법도 있지만 고분자의 용해도 조절의 난이성과 스텐트 확장시에 발생하는 균열 등에 따라 국부적 부식현상 등이 발행하는 문제도 있다.
따라서 생체흡수성 마그네슘 스텐트의 실용화는 이러한 모든 문제를 해결하고, 최적화하는 해결책이 필요하다.
대한민국 공개특허공보 제10-2000-0065291호
본 발명의 목적은 전기화학적 방법을 응용하여 기계적 물성이 우수한 마그네슘 구조물을 제조하고, 그 표면에 다양한 표면처리 기법을 사용하여 생체 부작용을 최소화하고 마그네슘의 높은 부식성을 일정 기간 억제하면서도 목적 달성 후, 생체에 완전히 흡수되어 이물질 잔존 등의 문제점 등을 완전히 해소할 수 있도록 한 생체흡수성 마그네슘 스텐트의 전기화학적 제조 방법을 제공하는 데 있다.
상기 과제를 해결하기 위하여,
본 발명의 일실시 예에 따른 생체흡수성 마그네슘 스텐트의 전기화학적 제조 방법은 이음매가 없는 마그네슘 튜브로 구성된 마그네슘 구조물, 상기 마그네슘 구조물 위에 형성된 세라믹층, 상기 세라믹층 위에 약물이 포함된 고분자층이 형성되어 구성된 생체흡수성 마그네슘 스텐트의 전기화학적 제조 방법으로서,
상기 마그네슘 튜브 표면에 마이크로 프린팅 방법을 이용하여 미세패턴을 형성하는 미세 패터닝 단계;
상기 미세패턴의 노출된 부분을 전기화학적으로 식각하는 전해 식각 단계;
상기 마그네슘 튜브의 표면에 생체 친화성 세라믹층을 코팅하는 세라믹층의 전착 단계; 및
상기 마그네슘 튜브의 표면에 약물이 담지된 고분자층을 코팅하는 약물코팅 단계;
를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 일실시 예에 따른 생체흡수성 마그네슘 스텐트의 전기화학적 제조 방법에 있어서, 상기 마그네슘 구조물은 마그네슘의 함량이 90wt% 이상이고, 2∼7wt% 아연, 0.1∼0.5 wt% 칼슘, 0.1wt% 이하의 희토류 금속과 총 함량 0.01wt% 이하의 전이금속 및 기타 원소를 포함한다.
한편, 본 발명의 일실시 예에 따른 생체흡수성 마그네슘 스텐트의 전기화학적 제조 방법에 있어서, 상기 마그네슘 튜브는 전처리 과정으로 5∼6mol/L의 가성소다 용액에서 탈지 및 수세하고, 0.25mol/L 과산화망간가리(KMnO4)가 용해된 5% 인산용액에서 화성 처리한 후, 수세 및 건조공정을 거친다.
또한, 본 발명의 일실시 예에 따른 생체흡수성 마그네슘 스텐트의 전기화학적 제조 방법에 있어서, 상기 전처리한 마그네슘 튜브는 전해가공을 위해 마이크로 프린팅 방법으로 표면에 미세패턴을 만든다. 상기 프린팅 잉크는 열경화성 수지를 사용하고 프린팅 후 열처리로 경화한다.
또한, 본 발명의 일실시 예에 따른 생체흡수성 마그네슘 스텐트의 전기화학적 제조 방법에 있어서, 상기 미세패턴의 노출된 부분은 전기화학적 반응 장치로 정밀 식각한다. 여기서 전해 장치는 2 전극 시스템으로 튜브는 양극으로 전기모터에 연결돼 0∼1,000 rpm 좌우 방향의 회전이 가능하며, 음극은 스테인리스스틸 재질의 직경 20∼25㎜, 길이 50∼100㎜의 원통형 망사로 고정형으로 중심에 마그네슘 튜브인 양극이 위치하도록 한다.
또한, 본 발명의 일실시 예에 따른 생체흡수성 마그네슘 스텐트의 전기화학적 제조 방법에 있어서, 전해 용액의 조성은 0.05∼0.1mol/L 염산(HCl), 0.1∼0.2mol/L 염화제2철(FeCl3), 0.03∼0.08mol/L 불화수소암모늄(NH4HF2), 0.15∼0.2mol/L 브롬화암모늄(NH4Br)을 함유할 수 있다.
또한, 본 발명의 일실시 예에 따른 생체흡수성 마그네슘 스텐트의 전기화학적 제조 방법에 있어서, 상기 전해 식각 조건은 전압 5∼10V, 전해시간은 20∼90분, 온도 20∼50℃ 조건에서 수행한다. 전해 조건은 정전압을 원칙으로 하나 펄스 전압을 병행할 수도 있다. 전해 식각으로 인해 양극 표면에 생성되는 산화물은 양극을 좌우로 고속 회전하는 원심력으로 제거할 수 있다.
또한, 본 발명의 일실시 예에 따른 생체흡수성 마그네슘 스텐트의 전기화학적 제조 방법에 있어서, 상기 전해 식각을 완료한 구조물은 내식성과 약물코팅의 접착성 향상을 위해 세라믹 코팅을 한다. 세라믹 코팅은 하이드록시아파타이트(Hydroxyapatite, HAp), 산화마그네슘(MgO) 또는 탄산마그네슘(MgCO3) 등을 코팅하는 방법이 있으나 생체 친화성, 내식성 및 제조 공정 등을 고려하여 전기화학적 HAp 코팅방법을 핵심 기술로 한다.
또한, 본 발명의 일실시 예에 따른 생체흡수성 마그네슘 스텐트의 전기화학적 제조 방법에 있어서, 상기 하이드록시아파타이트(HAp) 전해코팅의 전해액의 조성은 Ca(NO3)2·4H2O 20∼50mM, 바람직하게는 28∼32mM, NH4H2PO4 20∼25mM, 바람직하게는 17∼19mM과 전도도 향상을 위한 NaNO3 50∼70mM, 바람직하게는 약 60mM이 용해되어 있고 칼슘염/인산염의 비율이 1.5∼1.8 사이, 바람직하게는 1.6∼1.7 사이로 조정될 수 있다.
또한, 본 발명의 일실시 예에 따른 생체흡수성 마그네슘 스텐트의 전기화학적 제조 방법에 있어서, 상기 하이드록시아파타이트(HAp)의 전해 조건은 마그네슘 구조물을 음극, 원통형 백금 망을 양극으로 하는 전해조에서 정전압 -1.5∼-2.0V(vs SCE) 조건에서 1∼2시간 동안 분극하며, 이때의 전해 용액의 pH는 4.0∼6.0 사이, 바람직하게는 4.2∼4.6을 유지하고, 온도는 40∼60℃를 유지할 수 있으며, 코팅 후 수세하고 상온에서 건조한다.
또한, 본 발명의 일실시 예에 따른 생체흡수성 마그네슘 스텐트의 전기화학적 제조 방법에 있어서, 상기 전해조의 구성은 백금 망 중앙에 음극을 위치하고, 극간 거리는 약 10㎝이고, 음극을 저속으로 회전하는 구조를 특징으로 한다.
또한, 본 발명의 일실시 예에 따른 생체흡수성 마그네슘 스텐트의 전기화학적 제조 방법에 있어서, 상기 하이드록시아파타이트(HAp)가 코팅된 마그네슘 스텐트는 약물코팅 단계에 들어간다. 약물의 코팅은 특별히 설계된 미세 분무 장치로 2∼5번 시행하는 박막 다층 코팅을 특징으로 한다. 코팅 약물은 용매, 생분해성 고분자, 약물로 조성된다.
또한, 본 발명의 일실시 예에 따른 생체흡수성 마그네슘 스텐트의 전기화학적 제조 방법에 있어서, 상기 용매는 증기압이 높은 휘발성 용매, 즉 클로로폼(chloroform), 테트라하이드로후란(tetrahydrofuran,THF), 에틸아세테이트(ethylacetate) 및 알코올류의 단독 또는 혼합 용매를 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 일실시 예에 따른 생체흡수성 마그네슘 스텐트의 전기화학적 제조 방법에 있어서, 상기 약물의 담체인 생분해성 고분자는 젖산류의 폴리락틱산(polylactic acid, PLA), 폴리-L-락틱산(poly-L-lactic acid, PLLA), 폴리락틱-글리콜릭 중합산(polylactic-co-glycolic acid, PLGA)의 단독 또는 혼합 물질을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 일실시 예에 따른 생체흡수성 마그네슘 스텐트의 전기화학적 제조 방법에 있어서, 상기 약물은 항종양성의 시로리무스(sirolimus), 에버로리무스(everolimus), 타크로리무스(tacrolimus) 등이나 항세포증식제인 파클리탁셀(paclitaxel)과 그 유도체, 악티노마이신(actinomycin), 안지오펩틴(angiopeptin) 등을 주성분으로 하고, 여기에 각종 억제제, 조정제를 보조제로 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 일실시 예에 따른 생체흡수성 마그네슘 스텐트의 전기화학적 제조 방법에 있어서, 상기 약물코팅의 두께는 5∼25㎛로 하며, 더 바람직하게는 10∼15㎛로 하여 약물 방출시간을 400∼500시간으로 조정하고, 코팅된 약물의 농도는 0.2∼20㎍/㎟, 더 바람직하게는 4∼8㎍/㎟으로 조정할 수 있다.
이러한 해결 수단은 첨부된 도면에 의거한 다음의 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용으로부터 더욱 명백해질 것이다.
이에 앞서, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 용어나 단어는 통상적이고 사전적인 의미로 해석되어서는 아니 되며, 발명자가 그 자신의 발명을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위해 용어의 개념을 적절하게 정의할 수 있다는 원칙에 입각하여 본 발명의 기술적 사상에 부합되는 의미와 개념으로 해석되어야만 한다.
본 발명의 일실시 예에 따르면, 생체 적합성이 우수한 마그네슘 튜브의 표면에 미세패턴을 형성하여 전기화학적 에칭 방법으로 스텐트를 제조함으로써, 종래 금속 스텐트의 취약점인 이물질 존재에 의한 염증, 혈전, 세포증식 및 혈관 폐색 등의 문제와 CT와 MRI의 이미지 방해 및 재 시술 시에 많은 문제점을 개선하는 효과가 있다.
또한, 본 발명의 일실시 예에 따르면, 그물망 조직의 소형 스텐트로 제작하기 위해서는 먼저 마그네슘 튜브의 표면에 소기의 미세패턴을 만들어야 하는데, 종래의 포토리소그래피 방법은 마스크 제작, 노광, 현상 등 공정이 매우 복잡하고 제작비용도 높은데 반해, 본 발명의 마이크로 프린팅 방법은 미세패턴을 직접 프린팅하는 방법이므로 매우 단순하고 경제적이다. 다만, 포토리소그래피 방법보다 정밀도가 다소 떨어질 수 있으나 스텐트의 미세패턴은 매우 높은 정밀도가 필요하지 않으며, 오히려 프린팅 층의 두께를 ㎛ 크기로 두껍게 하여 전해 식각 시에 언더커팅 현상을 최소화할 수 있는 장점도 있다.
또한, 본 발명의 일실시 예에 따르면, 종래의 레이저가공 방법을 대신하여 전해식각 방법을 이용함으로써 재료의 열충격을 피하고 후처리인 전해연마 공정을 생략할 수 있어서 공정이 단순하고 경제적인 효과를 얻을 수 있다.
또한, 본 발명의 일실시 예에 따르면, 마그네슘 튜브의 표면에 하이드록시아파타이트(HAp)의 세라믹층을 입힘으로써, 마그네슘의 부식을 억제하고 약물코팅의 접착성을 향상시키는 효과가 있다. 하이드록시아파타이트는 생체 친화성 물질로 임플란트와 같은 의료용 보철물에 코팅제로 사용되고 있으나, 코팅 방법으로는 일반적으로 플라스마 용사 방법이 사용되어 왔다. 그러나 스텐트와 같이 형상과 구조가 복잡한 제품에는 적합하지 않다. 반면에 전기화학적 코팅방법은 코팅층의 구조와 조성의 제어가 용이하고 상대적으로 저온 공정이고 저비용이어서 경제적 효과가 크다.
또한, 본 발명의 일실시 예에 따르면, 스텐트 표면의 하이드록시아파타이트(HAp)도 비록 생체 친화적이기는 하나 이물질에 의한 부작용으로 혈관 내에 신생내막의 증식으로 재협착을 비롯한 염증 등의 문제점이 발생할 수 있다. 이러한 문제점을 억제할 수 있도록 스텐트 표면에 약물을 방출할 수 있는 고분자층을 코팅하여 고분자가 서서히 용해되면서 약물을 장기간 방출하도록 하여 이물질에 의한 부작용을 최소화하는 효과를 얻을 수 있다.
도 1은 본 발명의 일실시 예에 따른 생체흡수성 마그네슘 스텐트의 제조 공정을 도식적으로 표시한 것이다.
도 2는 본 발명의 일실시 예에 따른 음극 분극에 따른 하이드록시아파타이트의 두께 변화를 나타낸다.
도 3은 본 발명의 일실시 예에 따른 모의체액에서의 마그네슘 금속과 하이드록시아파타이트를 코팅한 마그네슘의 부식저항의 거동을 나타낸다.
본 발명의 특이한 관점, 특정한 기술적 특징들은 첨부된 도면들과 연관되는 이하의 구체적인 내용과 일실시 예로부터 더욱 명백해 질 것이다. 본 명세서에서 각 도면의 구성요소들에 참조 부호를 부가함에 있어, 동일한 구성요소들에 대해서는 비록 다른 도면상에 표시되더라도 가능한 동일한 부호를 가지도록 하고 있음에 유의해야 한다. 또한, 본 발명의 일실시 예를 설명함에 있어, 관련된 공지 구성 또는 기능에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명은 생략한다.
또한, 본 발명의 구성요소를 설명하는 데 있어서, 제1, 제2, A, B, (a), (b) 등의 용어를 사용할 수 있다. 이러한 용어는 그 구성요소를 다른 구성 요소와 구별하기 위한 것일 뿐, 그 용어에 의해 해당 구성요소의 본질이나 차례 또는 순서 등이 한정되지 않는다. 어떤 구성요소가 다른 구성요소에 "연결", "결합" 또는 "접속"된다고 기재된 경우, 그 구성요소는 그 다른 구성요소에 직접적으로 연결되거나 또는 접속될 수 있지만, 각 구성요소 사이에 또 다른 구성요소가 "연결", "결합" 또는 "접속"될 수도 있다고 이해되어야 할 것이다.
이하, 본 발명의 일실시 예를 첨부된 도면에 의거하여 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
도 1은 본 발명의 일실시 예에 따른 생체흡수성 마그네슘 스텐트의 제조 공정을 도식적으로 표시한 것이다. 1단계는 스텐트 재료인 이음매가 없는 마그네슘 튜브(10)를 나타낸 것이고, 2단계는 특수 프린터로 미세패턴 프린팅 공정, 3, 4단계는 특수 설계된 전해조(30)에서 스텐트를 에칭하는 공정과 동일한 방식으로 하이드록시아파타이트(HAp)를 전착하는 공정, 5단계는 스텐트 표면에 약물코팅하는 공정을 나타내 보이고 있다.
도 1에서 보듯이, 본 발명의 일실시 예에 따른 생체흡수성 마그네슘 스텐트의 제조 공정은 크게 나누어 다섯 가지 공정으로 구분되며, 이를 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
1. 마그네슘 소재와 전처리 단계
생체 흡수형 마그네슘 스텐트의 재료는 마그네슘의 함량이 90wt% 이상인 합금재료로서 기계적 특성과 내식성 등을 고려하여 희토류를 포함한 여러 원소가 포함된다. 일반적으로 혈관협착증 치료용으로 사용되는 소형 스탠트의 크기는 풍선 확장 시에 대체로 직경은 5㎜ 이내, 길이는 용도에 따라 5∼30㎜ 사이에 있다. 따라서 스텐트 제조의 출발 재료는 이음매가 없는 마그네슘 튜브(10)를 사용한다.
마그네슘 튜브(10)는 제조과정에서 생긴 윤활유, 산화층 기타 오염 물질을 전처리 과정에서 제거한다. 마그네슘은 매우 활성적인 금속이기 때문에 전처리 공정도 2단계를 거쳐 진행한다. 첫 번째 단계는 윤활유 제거를 위한 탈지과정이 필요하고 두 번째 단계는 추후 프린트 잉크의 밀착성 향상을 위한 화성 처리 공정이 필요하다.
2. 미세 패터닝 단계
직경이 3㎜도 안 되는 원통형 소재를 그물망 조직의 스텐트로 제작하기 위해서는 먼저, 마그네슘 튜브(10)의 표면에 미세패턴(11)을 만들어야 한다. 마이크로 프린팅 방법을 이용하여 미세패턴(11)을 만든 후, 열경화성 수지로 프린팅 후 열경화하게 된다.
상기 미세패턴(11)을 형성하는 기법으로 포토리소그래피가 사용될 수 있으나 이 방법은 마스크 제작, 노광, 현상 등 공정이 매우 복잡하고 제작비용도 높다. 이에 반해 마이크로 프린팅은 미세패턴(11)을 시편에 직접 프린팅하는 방법이므로 공정이 매우 단순하다.
이 방법은 포토리소그래피 방법보다 정밀도가 다소 떨어질 수 있으나 마이크로 프린팅의 정밀도로도 충분하며, 오히려 프린팅 층의 두께를 ㎛ 크기로 두껍게 하여 전해 식각 시에 언더커팅 현상을 최소화할 수 있는 장점도 있다.
3. 전해 식각 단계
도 1에서 보듯이, 전해조(30)는 마그네슘 튜브(10)를 양극으로 하고 음극으로는 스테인리스 스틸, 티타늄, 니켈 등의 원통형 그물망(20)을 사용한다. 상기 전해조(30)의 중앙에 위치하는 음극은 회전 장치가 구비되어 있어서 좌우 또는 일정 방향으로 회전하여 식각 공정에서 발생하는 수산화물을 떨쳐내고 전해질의 공급을 원활히 한다. 전해질은 수용액으로써 전도도를 부여하고 전해 식각을 촉진하는 조성으로 이루어진다.
한편, 전해액은 여과기를 거쳐 계속해서 생성물을 여과하고 용액의 pH를 조절하는 순환장치가 설치된다.
4. 세라믹층의 전착 단계
세라믹층은 하이드록시아파타이트{(Ca10(PO4)6(OH)2, Hydroxyapatite, HAp)}, 산화마그네슘(MgO) 또는 탄산마그네슘(MgCO3)으로서 마그네슘의 부식을 억제하고 약물코팅의 접착성을 향상시킨다.
하이드록시아파타이트(HAp)의 경우, 생체 친화성 물질로 임플란트와 같은 의료용 보철물에 코팅제로 사용되고 있다. 코팅 방법으로는 일반적으로 플라스마 용사 방법이 사용되고 있으나 스텐트와 같이 형상과 구조가 복잡한 제품에는 적합하지 않다. 반면에 전기화학적 코팅방법은 코팅층의 구조와 조성의 제어가 용이하고 상대적으로 저온 공정이고 저비용이다. 특히 이 공정은 마그네슘 스텐트의 내식성 향상을 기여하고, 후공정인 약물코팅의 밀착성을 향상시키기 위한 전처리의 목적도 있어서 그 표면 구조가 매우 중요하다. 전기화학적 전착 방법은 이러한 목적에 더 적합하다.
5. 약물코팅 단계
생체흡수성 마그네슘 스텐트는 비록 생체 친화적이기는 하나 이물질에 의한 부작용으로 혈관 내에 신생내막의 증식으로 재협착의 문제가 발생한다. 스텐트 내에 재협착을 억제할 수 있게 스텐트 표면에 약물을 방출할 수 있는 고분자층을 코팅한다.
대표적인 약물은 면역 억제 항종양성인 시롤리무스(sirolimus), 에베로리무스(everolimus), 타크로리무스(tacrolimus)나 세포증식 억제제인 파클리탁셀(paclitaxel) 및 그 유도체, 악티노마이신 D(actinomycin D) 등과 염증반응 억제제인 헤파린(Heparin) 등 많은 약물이 있다. 약물의 담체인 생분해성 고분자들로는 PLA(polylactic acid), PLLA(poly-L-lactic acid), PLGA(polylactic-co-glycolic acid) 등이 사용된다. 약물, 고분자, 용매를 적당한 비율로 혼합한 담체를 미세 분무 장치(40)를 통해 구동모터(50)를 따라 회전 및 이동하는 마그네슘 튜브(10)의 표면에 적당한 두께를 가지도록 2∼5번 박막 다층 코팅하여 고분자가 서서히 용해되면서 약물을 장기간 방출하도록 한다.
더욱 정확한 전류밀도-전압과의 관계를 알기 위해 모양이 복잡한 스텐트 대신에 평판의 마그네슘 시편(길이 2.0㎝, 폭 0.8㎝, 두께 0.2㎝)을 음극으로 실시했다. 양극은 원통형 백금 망(길이 5.0㎝, 직경 3.0㎝), 기준 전극은 포화칼로멜 전극(saturated calomel electrode, SCE)으로 3전극 전해셀을 구성하고, 포텐시오스타트에 연결하여 전류-전압 측정 시스템을 이용하였다.
전해 용액의 조성은 칼슘염(Ca(NO3)2·4H2O) 30mM, 인산염(NH4H2PO4) 18mM과 전도도 향상을 위한 질산나트륨(NaNO3) 60mM을 증류수에 용해하여 칼슘염/인산염의 비율이 1.67이 되도록 조정하였다. 용액의 pH는 4.4, 온도는 50℃에서 측정하였다.
도 2는 본 발명의 일실시 예에 따른 음극 분극에 따른 하이드록시아파타이트(HAp)의 두께 변화를 나타낸다. 하이드록시아파타이트(HAp)가 -2.0V(SCE)에서 최댓값을 보이다가 다시 떨어지는 것은 수소 발생으로 최댓값 하이드록시아파타이트(HAp)의 표면 침적이 물리적으로 방해 받기 때문으로 해석된다.
도 2의 a는 음극 방향의 분극곡선을 보여준다. 이에 따르면, 수소발생 반응이 약 -1.5V에서 시작하여 -2.0V(SCE)에서부터는 전류가 급격히 증가하는 현상을 보여준다. HAp의 전착은 수소 발생 반응에 의한 전극표면의 알칼리화에 의한 것인데 -1.5V(SCE) 보다 낮은 음극 분극에서는 수소발행 반응이 미미해 HAp의 전착을 기대할 수 없다. 반대로 분극이 -2.0V(SCE)보다 커지면 수소발생 반응이 심해 HAp의 석출이 방해 받는 현상이 나타난다. 따라서 HAp 전해 석출의 적정 전압은 -1.5V(SCE) ∼ -2.5V(SCE) 사이임을 알 수 있다.
도 2의 b는 전압과 HAp의 전착 두께와의 관계를 보여준다. 전착 조건은 -1.5V(SCE)∼-2.5V(SCE) 사이에서 각각 약 1시간 분극하여 얻은 수치로 두께가 -1.5V(SCE)에서 증가하기 시작하여 -2.0V(SCE)에서 최대가 되었다가 다시 감소하고 있는 현상을 보여준다. 따라서 분극전압은 -2.0V(SCE)가 최적이며 그때의 두께는 약 8㎛임을 나타낸다.
도 3은 본 발명의 일실시 예에 따른 모의체액(simulated body fluid)에서의 마그네슘 금속(Mg)과 하이드록시아파타이트(HAp)를 코팅한 마그네슘(HAp/Mg)의 부식저항(Rp)의 거동을 나타낸다. 부식저항이 크면 내식성이 크다고 볼 수 있기 때문에 하이드록시아파타이트(HAp)의 코팅 효과는 약 15일∼20일 사이임을 알 수 있다.
도 3은 pH 7.4로 조정된 모의체액(simulated body fluid, SBF)에서 HAp가 코팅된 마그네슘 시편의 내식 성향을 볼 수 있는 실시예이다. 앞서 기술한 전기화학적 분극 시험에서 분극 곡선의 수식적 계산으로 부식전위(Ecor), 부식전류(i0) 및 분극저항(Rp) 등의 매개변수의 값을 얻을 수 있다. 이 중에서 분극저항(Rp)을 HAp 코팅된 시편(HAp/Mg)와 코팅이 안된 마그네슘(Mg) 시편을 각각 37℃의 모의체액에 1일, 5일, 10일, 20일, 25일 동안 침적한 후 측정한 값을 침적 일수에 따라 나타낸 것이다.
Mg 시편의 Rp 변화는 최초 5일 동안 잠시 20kΩ까지 올랐다가 10일 이후부터는 10㏀ 부근에 머물며 거의 일정한 수치를 보이는 반면에 HAp가 코팅된 시편은 초기 80㏀ 로 치솟았다가 침적 15일까지 거의 일정하게 감소하고 그 이후는 코팅이 안된 시편과 동일한 저항값을 보이고 있다. 이는 HAp 코팅이 약 15일간은 Mg의 부식을 억제하는 기능이 있음을 보여주는 것이다.
이상 본 발명을 일실시 예를 통하여 상세히 설명하였으나, 이는 본 발명을 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명에 따른 생체흡수성 마그네슘 스텐트의 전기화학적 제조 방법은 이에 한정되지 않는다. 그리고 이상에서 기재된 "포함하다", "구성하다", 또는 "가지다", 등의 용어는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 해당 구성요소가 내재될 수 있음을 의미하는 것이므로, 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있는 것으로 해석되어야 하며, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함한 모든 용어들은, 다르게 정의되지 않는 한, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.
또한, 이상의 설명은 본 발명의 기술 사상을 예시적으로 설명한 것에 불과한 것으로서, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 다양한 수정 및 변형 가능하다. 따라서, 본 발명에 개시된 일실시 예들은 본 발명의 기술 사상을 한정하기 위한 것이 아니라 설명하기 위한 것이고, 이러한 일실시 예에 의하여 본 발명의 기술 사상의 범위가 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 보호 범위는 아래의 청구범위에 의하여 해석되어야 하며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 기술 사상은 본 발명의 권리범위에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다.
10: 마그네슘 튜브 11: 미세패턴
20: 원통형 그물망 30: 전해조
40: 미세 분무 장치 50: 구동모터

Claims (16)

  1. 이음매가 없는 마그네슘 튜브로 구성된 마그네슘 구조물, 상기 마그네슘 구조물 위에 형성된 세라믹층, 상기 세라믹층 위에 약물이 포함된 고분자층이 형성되어 구성된 생체흡수성 마그네슘 스텐트의 전기화학적 제조 방법으로서,
    상기 마그네슘 튜브 표면에 마이크로 프린팅 방법을 이용하여 미세패턴을 형성하는 미세 패터닝 단계;
    상기 미세패턴의 노출된 부분을 전기화학적으로 식각하는 전해 식각 단계;
    상기 마그네슘 튜브의 표면에 생체 친화성 세라믹층을 코팅하는 세라믹층의 전착 단계; 및
    상기 마그네슘 튜브의 표면에 약물이 담지된 고분자층을 코팅하는 약물코팅 단계;
    를 포함하는 생체흡수성 마그네슘 스텐트의 전기화학적 제조 방법.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 마그네슘 구조물은 마그네슘의 함량이 90wt% 이고, 2∼7wt% 아연, 0.1∼0.5wt% 칼슘, 0.1wt% 이하의 희토류 금속과 총 함량 0.01wt% 이하의 전이금속을 포함하는 생체흡수성 마그네슘 스텐트의 전기화학적 제조 방법.
  3. 청구항 2에 있어서,
    상기 마그네슘 튜브는 전처리 과정으로 5∼6mol/L의 가성소다 용액에서 탈지 및 수세하고, 0.25mol/L 과산화망간가리(KMnO4)가 용해된 5% 인산용액에서 화성 처리한 후, 수세 및 건조공정을 거치는 것을 특징으로 하는 생체흡수성 마그네슘 스텐트의 전기화학적 제조 방법.
  4. 청구항 3에 있어서,
    상기 마그네슘 튜브는 전해가공을 위해 마이크로 프린팅 방법으로 표면에 미세패턴을 형성하고, 열경화성 수지로 프린팅 후 열경화하는 것을 특징으로 하는 생체흡수성 마그네슘 스텐트의 전기화학적 제조 방법.
  5. 청구항 4에 있어서,
    상기 미세패턴의 노출된 부분은 전기화학적 반응 장치로 정밀 식각하되, 전해 장치는 2 전극 시스템으로 마그네슘 튜브는 양극으로 전기모터에 연결되어 회전 가능하며, 음극은 스테인리스스틸 재질의 원통형 망사의 고정형 전극으로, 중심에 마그네슘 튜브인 양극이 위치하도록 배치하는 것을 특징으로 하는 생체흡수성 마그네슘 스텐트의 전기화학적 제조 방법.
  6. 청구항 5에 있어서,
    상기 미세패턴의 노출된 부분을 전해 식각하기 위한 전해 용액의 조성은 0.05∼0.1mol/L 염산(HCl), 0.1∼0.2mol/L 염화제2철(FeCl3), 0.03∼0.08mol/L 불화수소암모늄(NH4HF2), 0.15∼0.2mol/L 브롬화암모늄(NH4Br)을 함유하는 것을 특징으로 하는 생체흡수성 마그네슘 스텐트의 전기화학적 제조 방법.
  7. 청구항 5에 있어서,
    상기 미세패턴의 노출된 부분을 전해 식각하기 위한 전해 식각 조건은 전압 5∼10V, 전해시간 20∼90분, 온도 20∼50℃ 조건에서 수행하되, 전해 식각으로 인해 양극 표면에 생성되는 산화물은 양극을 좌우로 회전시켜 원심력으로 제거하는 것을 특징으로 하는 생체흡수성 마그네슘 스텐트의 전기화학적 제조 방법.
  8. 청구항 1에 있어서,
    상기 전해 식각을 완료한 마그네슘 구조물은 세라믹 코팅하되, 세라믹 코팅은 하이드록시아파타이트(HAp), 산화마그네슘(MgO) 또는 탄산마그네슘(MgCO3)을 코팅하는 것을 특징으로 하는 생체흡수성 마그네슘 스텐트의 전기화학적 제조 방법.
  9. 청구항 8에 있어서,
    상기 하이드록시아파타이트(HAp)의 전해 조건은 마그네슘 구조물을 음극, 원통형 백금 망을 양극으로 하는 전해조에서 정전압 -1.5∼-2.0V 조건에서 1∼2시간 동안 분극하는 것을 특징으로 하는 생체흡수성 마그네슘 스텐트의 전기화학적 제조 방법.
  10. 청구항 6에 있어서,
    상기 전해 용액의 pH는 4.0∼4.6을 유지하고, 온도는 40∼60℃를 유지하는 것을 특징으로 하는 생체흡수성 마그네슘 스텐트의 전기화학적 제조 방법.
  11. 청구항 9에 있어서,
    상기 전해조는 중앙에 음극이 회전 가능하게 위치되는 것을 특징으로 하는 생체흡수성 마그네슘 스텐트의 전기화학적 제조 방법.
  12. 청구항 8에 있어서,
    상기 하이드록시아파타이트(HAp)가 코팅된 마그네슘 튜브는 약물코팅 단계로서, 미세 분무 장치를 통해 2∼5번 박막 다층 코팅하는 것을 특징으로 하는 생체흡수성 마그네슘 스텐트의 전기화학적 제조 방법.
  13. 청구항 12에 있어서,
    상기 약물코팅 단계에서의 약물 조성의 용매는 휘발성 용매인 클로로폼(chloroform), 테트라하이드로후란(tetrahydrofuran,THF), 에틸아세테이트(ethylacetate) 및 알코올류의 단독 또는 혼합 용매를 사용하는 것을 특징으로 하는 생체흡수성 마그네슘 스텐트의 전기화학적 제조 방법.
  14. 청구항 12에 있어서,
    상기 약물의 담체인 생분해성 고분자는 젖산류의 폴리락틱산(polylactic acid, PLA), 폴리-L-락틱산(poly-L-lactic acid, PLLA), 폴리락틱-글리콜릭 중합산(polylactic-co-glycolic acid, PLGA)의 단독 또는 혼합 물질을 사용하는 것을 특징으로 하는 생체흡수성 마그네슘 스텐트의 전기화학적 제조 방법.
  15. 청구항 12에 있어서,
    상기 약물은 항종양성의 시로리무스(sirolimus), 에버로리무스(everolimus), 타크로리무스(tacrolimus), 항세포증식제인 파클리탁셀(paclitaxel)과 그 유도체, 악티노마이신(actinomycin), 안지오펩틴(angiopeptin)을 주성분으로 하고, 억제제와 조정제를 보조제로 사용하는 것을 특징으로 하는 생체흡수성 마그네슘 스텐트의 전기화학적 제조 방법.
  16. 청구항 12에 있어서,
    상기 약물코팅의 두께는 5∼25㎛이고, 약물 방출시간은 400∼500시간이며, 코팅된 약물의 농도는 0.2∼20㎍/㎟인 것을 특징으로 하는 생체흡수성 마그네슘 스텐트의 전기화학적 제조 방법.
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