KR102131107B1 - Novel method for preparing 3-amino-piperidine - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 토파시티닙(Tofacitinib)을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 광학활성을 갖는 핵심 중간체인 (3R,4R)-(1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)메틸아민 또는 그의 염을 이용하여 광학적 고순도 수율로 얻을 수 있는 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a method for preparing tofacitinib, and more specifically, a key intermediate ( 3R,4R )-(1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl) having optical activity It relates to a production method that can be obtained in an optical high purity yield using methylamine or a salt thereof.
토파시티닙(화합물명 : 3-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로피오니트릴)은 광학 활성을 갖고 있는 화합물로 야누스 키나아제 3(Janus Kinase 3:JAK3)의 억제제로 사용되어지는 약물이며, 장기 이식, 이종 이식, 루프스, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선, I형 당뇨병 및 이에 의한 합병증, 암, 천식, 아토피성 피부염, 그론병 등등 면역억제제로 유용한 약물이다. 이 물질은 국제특허 2001/42246호에 최초로 개시 되었으며, 국제특허 2001/42246호와 국제특허 2002/96909호에 제조방법이 공지되어 있다.Tofacitinib (Compound name: 3-{(3R,4R)-4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperid Dean-1-yl}-3-oxo-propionitrile) is a compound that has an optical activity and is used as an inhibitor of Janus Kinase 3:JAK3. Organ transplantation, xenograft, lupus, It is a drug useful as an immunosuppressant such as multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, psoriasis, type I diabetes and complications thereof, cancer, asthma, atopic dermatitis, and Crohn's disease. This material was first disclosed in International Patent 2001/42246, and the manufacturing method is known in International Patent 2001/42246 and International Patent 2002/96909.
<반응식 1><
상기 반응식 1에서와 같이 토파시티닙을 제조하기 위해서는 핵심 중간체인 화합물 IV를 사용해야만 한다. 국제특허 2002/96909호에서는 토파시티닙의 핵심중간체인 화합물 IV인 (3R,4R)-(1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)메틸아민의 제조방법에 대해 기술한 내용을 살펴보면, 라세미체인 1-벤질-(4-메틸피페리딘-3-일)메틸아민(화합물 I)을 디-파라-톨루일-L-타르타레이트 또는 (S)-2-하이드록시-5,5-디메틸-2-옥소-4-페닐-1,3,2-디옥사포스포리란(펜사이포스) 을 사용하여 광학활성을 갖는 (3R,4R)-(1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)메틸아민을 제조하는 방법을 개시하고 있다. 그러나 이 외에 다른 제조방법에 대해서는 개시되어 있지 않고 유사한 방법 또한 공지되어 있지 않은 상태이다. In order to prepare tofacitinib, as in
특히, 펜사이포스를 사용하는 경우는 인 화합물의 잔류 가능성이 존재하며, 광학이성질체의 분리능이 비교적 우수하나 상대적으로 타르타산 유도체보다 가격이 고가인 물질을 사용한다는 점에서 비경제적이라는 단점이 있다. Particularly, the use of phencyphos has the possibility of residual phosphorus compounds, and has a disadvantage in that it is relatively economical in that the resolution of the optical isomer is relatively good, but a material that is relatively expensive than a tartaric acid derivative is used.
또한, 디-파라-톨루일-L-타르타레이트의 경우는 값싼 분할제를 사용하는 장점이 있지만, 특정한 광학활성을 갖는 광학이성질체를 분리해 내는 분리능이 좋지 않아 추가적인 정제과정을 여러번 거쳐야 하는 단점이 있다. In addition, di-para-toluyl-L-tartrate has the advantage of using an inexpensive resolving agent, but it has a disadvantage in that it has to undergo several additional purification processes due to its poor separation ability to separate optical isomers having specific optical activity. There is this.
따라서, 고품질의 토파시티닙을 제조하기 위해서는 고순도의 광학활성을 갖는 (3R,4R)-(1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)메틸아민을 경제적으로 제조할 수 있는 고도의 분리기술 개발이 필요한 상황이다.Therefore, in order to manufacture high-quality tofacitinib , it is highly possible to economically manufacture ( 3R,4R )-(1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl)methylamine having high purity optical activity. Development of separation technology is necessary.
상기의 문제점을 해결하기 위하여, 본 발명자들은 고순도의 광학활성을 갖는 (3R,4R)-(1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)메틸아민의 제조방법을 개발하고자 다양한 방법을 수행하였다. 특히, 라세미체에서 특정한 광학활성을 갖는 염을 형성시키고, 탈염과정을 거치는 제조공정을 통해 고순도의 (3R,4R)-(1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)메틸아민을 제조할 수 있는 방법을 개발하기 위해 다양한 광학 분리능을 가진 화합물들을 사용하여 연구를 수행하였다. In order to solve the above problems, the present inventors developed various methods to develop a method for preparing ( 3R,4R )-(1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl)methylamine having high purity optical activity. Was performed. In particular, high purity ( 3R,4R )-(1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl)methylamine is formed through a manufacturing process that forms a salt having a specific optical activity in a racemate and undergoes a desalination process. In order to develop a method capable of preparing a compound, a study was conducted using compounds having various optical resolutions.
그 결과 본 발명자들은 L-타르타르산의 유도체들 중 특정한 입체이성질체와 선택적인 염을 형성한다는 것을 확인하였다. 그러나 L-타르타르산유도체의 종류에 따라서 특정한 입체이성질체와 염을 형성하는 정도의 차이가 있고, 이로인하여 화학물의 광학순도에 커다란 차이가 있다는 것을 확인하였다.As a result, the present inventors confirmed that they form selective salts with specific stereoisomers among the derivatives of L-tartaric acid. However, it was confirmed that there is a difference in the degree of forming a salt with a specific stereoisomer according to the type of the L-tartaric acid derivative, and thus, there was a large difference in the optical purity of the chemical.
결국, 본 발명자는 토파시티닙 합성에 핵심 중간체인 (3R,4R)-(1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)메틸아민을 합성하기 위하여 라세미체인 (1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)메틸아민과 광학이성질체의 분할제인 디-파라-아니소일-L-타르타르산을 사용하여 본 발명을 완성하였다. After all, the present inventors racemic chain (1-benzyl-4) to synthesize ( 3R,4R )-(1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl)methylamine, a key intermediate for synthesizing tofacitinib. The present invention was completed using di-para-anisoyl-L-tartaric acid, a dividing agent of -methylpiperidin-3-yl)methylamine and optical isomers.
본 발명의 목적은, L-타르타르산 유도체를 사용하여 라세미체인 (1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)메틸아민과 반응하여 특정한 광학이성질체와 염을 형성할 수 있는 광학분할제를 사용하여 (3R,4R)-(1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)메틸아민 및 이의 제조방법을 제공한다.An object of the present invention is an optical splitting agent capable of forming a salt with a specific optical isomer by reacting with a racemic chain (1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl)methylamine using an L-tartaric acid derivative. Using ( 3R,4R )-(1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl)methylamine and a method for preparing the same are provided.
또한 본 발명은 상기 제조방법으로 합성된 (3R,4R)-(1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)메틸아민을 이용하여 토파시티닙을 고순도로 제조하는 방법을 제공하는데 목적이 있다.In addition, the present invention is to provide a method for preparing tofacitinib with high purity using ( 3R,4R )-(1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl)methylamine synthesized by the above production method. There is this.
본 발명은 (1) (1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)메틸아민 또는 이의 염을 용매에 용해시키는 단계; 및 (2) 상기 용해물에 하기 화학식 VII로 표시되는 디-파라-아니소일-L-타르타르산(di-p-anisoyl-L-tartaric acid)을 첨가하여 염을 형성시키는 단계;를 포함하는 하기 화학식 IV로 표시되는 (3R,4R)-(1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)메틸아민의 제조방법을 제공한다.The present invention comprises the steps of (1) dissolving (1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl)methylamine or a salt thereof in a solvent; And (2) adding a di-para-anisoyl-L-tartaric acid represented by Formula VII to the lysate to form a salt; Provided is a method for preparing ( 3R,4R )-(1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl)methylamine represented by IV.
<화학식><Formula>
상기 (1)단계에서 염을 사용할 경우 탈염을 한 후 사용하는 것이 바람직하며, 상기 염은 염산염, 질산염, 인산염, 황산염, 브롬화수소산염, 요드화수소산염, 아질산염 및 아인산염으로 이루어진 군에서 어느 하나로 선택될 수 있고, 바람직하게는 염산염, 질산염, 황산염을 사용한다.When using the salt in step (1), it is preferable to use after desalting, and the salt is selected from the group consisting of hydrochloride, nitrate, phosphate, sulfate, hydrobromide, hydroiodide, nitrite and phosphite Can be used, preferably hydrochloride, nitrate, sulfate.
상기 염의 탈염은 수산화나트륨 또는 수산화칼륨으로 하는 것이 바람직하며, 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 물 및 이들의 혼합물을 사용할 수 있고, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 이들과 물의 혼합물을 사용한다.Desalting of the salt is preferably sodium hydroxide or potassium hydroxide, and the solvent may be methanol, ethanol, isopropanol, acetone, acetonitrile, tetrahydrofuran, water and mixtures thereof, preferably methanol, ethanol, isopropanol Or use a mixture of these and water.
상기 (2) 단계의 반응온도는 용매에 따라 상온에서부터 용매의 끓는점까지 변경하여 조절가능하며, 바람직하게는 60 내지 90 ℃에서, 보다 바람직하게는 70 내지 80 ℃에서 진행한다.The reaction temperature in step (2) can be adjusted by changing from room temperature to the boiling point of the solvent depending on the solvent, and preferably proceeds at 60 to 90°C, more preferably at 70 to 80°C.
상기 (2) 단계 후에 형성된 비스[(1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)-메틸아민]·디-p-아니소일-L-타르타레이트를 용액 상에서 탈염시키는 단계((3) 단계);를 수행하여 상기 화학식 IV로 표시되는 화합물을 수득할 수있다. 상기 (3) 단계는 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨을 이용하는 것이 바람직하다.Desalination of bis[(1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl)-methylamine]·di-p-anisoyl-L-tartrate formed after step (2) in solution (( 3) Step); to obtain the compound represented by the formula (IV). In the step (3), it is preferable to use potassium carbonate, sodium carbonate or sodium hydrogen carbonate.
또한 본 발명은 상기 제조방법에 따라 하기 화학식 VIII로 표시되는 비스[(1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)-메틸아민]·디-p-아니소일-L-타르타레이트 화합물을 제공한다.In addition, the present invention is bis[(1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl)-methylamine]·di-p-anisoyl-L-tartrate represented by the following formula VIII according to the above production method. Provided are compounds.
<화학식 VIII><Formula VIII>
또한 본 발명은 상기 화학식 VIII로 표시되는 화합물을 이용하여 토파시티닙(Tofacitinib)을 제조하는 방법을 제공한다.In addition, the present invention provides a method for preparing tofacitinib using the compound represented by Chemical Formula VIII.
본 발명은 광학순도를 높이기 위한 다수의 정제공정을 거치지 않고 고순도의 광학순도를 갖는 (3R,4R)-(1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)메틸아민 및 이의 제조방법을 제공함으로써, 상업적으로도 구하기 쉽고 펜사이스포스보다 가격이 저렴하여 상업적인 대량생산에 적합한 고순도, 고수율의 경제적인 (3R,4R)-(1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)메틸아민을 합성할 수 있다. The present invention provides a ( 3R,4R )-(1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl)methylamine having a high purity and high purity without going through a number of purification processes to increase the optical purity and a method for preparing the same By providing, it is easy to obtain commercially and is cheaper than Pensysforce, so it is high purity, high yield and economical ( 3R,4R )-(1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl) suitable for commercial mass production. Methylamine can be synthesized.
또한 (3R,4R)-(1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)메틸아민을 이용하여 토파시티닙을 고순도, 고수율로 합성할 수 있다.In addition , tofacitinib can be synthesized with high purity and high yield using ( 3R,4R )-(1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl)methylamine.
도 1은 (3R,4R)-(1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)메틸아민(화합물 IV)의 1H-NMR 결과를 나타낸다.
도 2는 (3R,4R)-(1-벤질-4-메틸-피페리딘-3-일)-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민(화합물 V)의 키랄HPLC 결과를 나타낸다.1 shows the results of 1 H-NMR of ( 3R,4R )-(1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl)methylamine (Compound IV).
Figure 2 shows (3R,4R)-(1-benzyl-4-methyl-piperidin-3-yl)-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amine Chiral HPLC results of (Compound V) are shown.
본 발명에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각에 대한 다른 설명 및 실시형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 발명에 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.Each description and embodiment disclosed in the present invention can be applied to other descriptions and embodiments for each. That is, all combinations of the various elements disclosed in the present invention fall within the scope of the present invention. In addition, the scope of the present invention is not limited by the specific descriptions described below.
본 발명에서 화합물의 염은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산을 포함한다. Salts of the compounds in the present invention can be used in the form of pharmaceutically acceptable salts, inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitrous acid, phosphorous acid, aliphatic mono and dicarboxylates, Non-toxic organic acids such as phenyl-substituted alkanoates, hydroxy alkanoates and alkandioates, aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids, acetic acid, benzoic acid, citric acid, lactic acid, maleic acid, gluconic acid, methanesulfonic acid, 4- Organic acids such as toluenesulfonic acid, tartaric acid, fumaric acid, and the like.
상기 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 다이하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.Examples of the non-toxic salt include sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulphite, nitrate, phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate, pyrophosphate chloride, bromide, iodide, Fluoride, acetate, propionate, decanoate, caprylate, acrylate, formate, isobutyrate, caprate, heptanoate, propiolate, oxalate, malonate, succinate, suberate, seba Kate, fumarate, maleate, butyne-1,4-dioate, hexane-1,6-dioate, benzoate, chlorobenzoate, methylbenzoate, dinitro benzoate, hydroxybenzoate, methoxybenzo Eight, phthalate, terephthalate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, chlorobenzenesulfonate, xylenesulfonate, phenylacetate, phenylpropionate, phenylbutyrate, citrate, lactate, β-hydroxybutyrate, glycolate, Maleate, tartrate, methanesulfonate, propanesulfonate, naphthalene-1-sulfonate, naphthalene-2-sulfonate, mandelate and the like.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤, 디클로로메탄, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.The acid addition salt according to the present invention can be prepared by a conventional method, for example, dissolved in an organic solvent such as methanol, ethanol, acetone, dichloromethane, acetonitrile, etc., and filtered by drying the precipitate produced by adding an organic acid or inorganic acid. It can be prepared by distilling the solvent and excess acid under reduced pressure and drying to crystallize under an organic solvent.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다In addition, bases can be used to make pharmaceutically acceptable metal salts. The alkali metal or alkaline earth metal salt is obtained, for example, by dissolving the compound in an excess of an alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the inexpensive compound salt, and evaporating and drying the filtrate. At this time, it is suitable to manufacture sodium, potassium or calcium salts as metal salts. In addition, the corresponding salt is obtained by reacting an alkali metal or alkaline earth metal salt with a suitable negative salt (eg, silver nitrate).
나아가, 본 발명은 본 발명에서 화학식으로 표시되는 화합물들 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 입체 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.Furthermore, the present invention includes compounds represented by the formula in the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof, as well as solvates, stereoisomers, hydrates, and the like, which can be prepared therefrom.
상기 목적을 달성하기 위하여 일실시예를 중심으로 설명하여 보면, 본 발명은 하기 반응식 2의 라세미체 (1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)메틸아민 염산염을 수산화나트륨 수용액을 사용하여 탈염 시키고, 생성된 고체에 알코올류를 사용하여 라세미체를 용해한다. 광학분활제인 디-파라-아니소일-L-타르타르산을 사용하여 염을 형성시키는 단계를 거쳐 비스[(1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)-메틸아민]디-p-아니소일-L-타르타레이트를 제조한다. 합성된 비스[(1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)-메틸아민]디-p-아니소일-L-타르타레이트를 수용액 상에서 탈염과정을 거쳐 목적화학물인 (3R,4R)-(1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)메틸아민을 제조하는 방법을 제공한다.In order to achieve the above object, focusing on one embodiment, the present invention provides a sodium hydroxide aqueous solution of racemic (1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl)methylamine hydrochloride of
<반응식 2><
상기 반응에서 반응용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 물 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹에서 적어도 어느 하나를 선택하여 사용할 수 있다. 바람직하기로는 물과 이소프로판올 또는 에탄올의 혼합물을 사용한다. In the reaction, the reaction solvent may be selected from at least one selected from the group consisting of methanol, ethanol, isopropanol, acetone, acetonitrile, tetrahydrofuran, water, and mixtures thereof. Preferably, a mixture of water and isopropanol or ethanol is used.
상기 반응에서 사용할 수 있는 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화리튬, 수산화칼슘, 수산화마그네슘등의 무기염과 트리에틸아민, 트리메틸아민, 피리딘등의 유기염기를 사용할 수 있다. 바람직하기로는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용한다.The base that can be used in the reaction may be an inorganic salt such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, lithium hydroxide, calcium hydroxide, or magnesium hydroxide and an organic base such as triethylamine, trimethylamine, or pyridine. Preferably, sodium hydroxide or potassium hydroxide is used.
반응온도는 상온에서부터 용매의 끓는점까지 다양한 온도에서 가능하나 바람직하기로는 60℃~90℃, 보다 바람직하게는 70℃~80℃에서 염의 형성이 잘 이루어진다.The reaction temperature is possible at various temperatures from room temperature to the boiling point of the solvent, but preferably, salt formation is performed well at 60°C to 90°C, more preferably 70°C to 80°C.
또한, 탈염 과정에서 사용되는 염기로는 일반적으로 다양한 염기들을 사용할 수 있으며 특히 탄산염 염기들을 사용할 때 유연물질 생성이 비교적 적게 발생하는 것으로 조사 되었다. 본 연구진들은 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨을 사용하여 반응을 완성시켰다.In addition, various bases can be generally used as the base used in the desalination process, and it has been found that the production of related substances is relatively low, especially when using carbonate bases. The researchers completed the reaction using potassium carbonate, sodium carbonate, and sodium hydrogen carbonate.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이므로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail through examples. Since these examples are only for illustrating the present invention, the scope of the present invention is not to be construed as being limited by these examples.
<실시예 1><Example 1>
비스[(1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)메틸아민]디-p-아니소일-L-타르타레이트의 합성Synthesis of bis[(1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl)methylamine]di-p-anisoyl-L-tartrate
100ml 둥근바닥 플라스크에 정제수 8.5ml와 (1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)메틸아민 2염산염 5g을 넣고 상온에서 용해시킨다. 여기에 2M 수산화나트륨 수용액 17.2ml를 상온에서 첨가한다. 반응액에 이소프로필알코올 5ml를 첨가 하고, 디-p-아니소일-L-타르타르산 3.6g을 상온에서 투입한다. 이 후 반응액의 온도를 75~80℃로 승온하여 환류시키며 1시간 교반한다. 반응액을 5 ~ 10℃로 냉각한 후 3시간 교반한다. 생성된 고체를 여과 후 아세톤 10ml로 세척한다. 고체는 50℃에서 진공건조하여 결정성 분말 3.6g(수율 46%)을 얻었다.In a 100 ml round bottom flask, 8.5 ml of purified water and 5 g of (1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl)methylamine dihydrochloride were added and dissolved at room temperature. To this, 17.2 ml of a 2M aqueous sodium hydroxide solution is added at room temperature. 5 ml of isopropyl alcohol is added to the reaction solution, and 3.6 g of di-p-anisoyl-L-tartaric acid is added at room temperature. After that, the temperature of the reaction solution was raised to 75-80° C. and refluxed and stirred for 1 hour. After cooling the reaction solution to 5 ~ 10 ℃ and stirred for 3 hours. The resulting solid was filtered and washed with 10 ml of acetone. The solid was dried under vacuum at 50° C. to obtain 3.6 g of crystalline powder (46% yield).
<실시예2><Example 2>
(3R,4R)-(1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)메틸아민의 합성Synthesis of ( 3R,4R )-(1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl)methylamine
100ml 둥근바닥플라스크에 정제수 18ml와 비스[(1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)메틸18ml purified water and bis[(1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl)methyl in a 100ml round bottom flask
아민]디-p-아니소일-L-타르타레이트 3.0g을 넣고, 탄산칼륨 1.45g을 첨가한다. 이 후 에틸아세테이트 30ml를 첨가하고 반응액을 환류시켜 30분간 교반해 준다. 반응액이 완전히 용해된 것을 확인 한 후 상온으로 냉각시킨다. 냉각 후 교반을 멈추고 30분간 방치한 후 에틸아세테이트 유기층을 분리한다. 물층을 폐기하고 분리된 유기층을 정제수 6ml로 세척한 후 유기층을 건조제를 사용하여 건조시킨 후 감압하에서 농축하여 메틸알코올로 결정화 하여 50℃에서 진공건조를 실시하여 목적화합물을 1.3g(수율 89%)을 얻었다.Amine] di-p-anisoyl-L-tartrate 3.0g is added, and potassium carbonate 1.45g is added. Then, 30 ml of ethyl acetate is added, and the reaction solution is refluxed and stirred for 30 minutes. After confirming that the reaction solution is completely dissolved, cool to room temperature. After cooling, stirring was stopped and left for 30 minutes, and then the ethyl acetate organic layer was separated. After discarding the water layer and washing the separated organic layer with 6 ml of purified water, the organic layer is dried using a desiccant, concentrated under reduced pressure to crystallize with methyl alcohol, and vacuum dried at 50°C to yield the target compound 1.3 g (yield 89%). Got
<실시예 3><Example 3>
(3R,4R)-(1-벤질-4-메틸-피페리딘-3-일)-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민의 합성Synthesis of (3R,4R)-(1-benzyl-4-methyl-piperidin-3-yl)-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amine
100ml 둥근바닥플라스크에 정제수 30ml와 비스[(1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)메틸아민]디-p-아니소일-L-타르타레이트 3.0g을 넣고 교반한다. 상온에서 반응 혼합액에 4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘 1.08g과 탄산칼륨 1.45g을 넣고 교반한다. 반응액을 95 ~ 100℃로 승온하여 환류시킨다. 약 72시간 반응 후 상온으로 냉각시킨다. 상온에서 반응액에 톨루엔 30ml를 투입하여 10분간 교반하고 물층과 유기층을 분리시킨다. 분리된 유기층을 2M 수산화나트륨 수용액 30ml로 2회 세척을 실시한다. 유기층을 분리하여 감압하에서 진공농축을 실시하고, 생성된 고체를 여과하여 50℃에서 진공건조를 실시하여 목적화합물을 1.7g(수율 74% /광학순도 99.5% )을 얻었다. To a 100 ml round bottom flask, add 30 ml of purified water and 3.0 g of bis[(1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl)methylamine]di-p-anisoyl-L-tartrate and stir. At room temperature, 1.08 g of 4-chloropyrrolo[2,3-d]pyrimidine and 1.45 g of potassium carbonate are added to the reaction mixture and stirred. The reaction solution was heated to 95 to 100°C and refluxed. After reaction for about 72 hours, it is cooled to room temperature. 30 ml of toluene was added to the reaction solution at room temperature, stirred for 10 minutes, and the water layer and the organic layer were separated. The separated organic layer is washed twice with 30 ml of 2M aqueous sodium hydroxide solution. The organic layer was separated, vacuum concentrated under reduced pressure, and the resulting solid was filtered and dried under vacuum at 50° C. to obtain 1.7 g of the target compound (yield 74%/optical purity 99.5%).
<비교예 1><Comparative Example 1>
비스[(1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)-메틸아민]디-p-톨루일-L-타르트레이트의 합성 Synthesis of bis[(1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl)-methylamine]di-p-toluyl-L-tartrate
물 16ℓ 중의 (1-벤질-4-메틸피레리딘-3-일)-메틸아민 비스하이드로클로라이드 9.5kg의 용액에 2N 나트륨 하이드록사이드 33ℓ를 첨가하였다. 이 혼합물로부터 고체를 침전시켰다. 슬러리를, 이소프로판올 43ℓ 및 메탄올 11ℓ로 희석시켜 고체를 재용해시켰다. 디-p-톨루일-L-타르타르산(6.3kg)을 첨가하여, 고체를 침전시켰다. 슬러리를 환류하에 가열하여 고체를 재용해시킨 후, 72℃로 서서히 냉각시켰다. 비스[(1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)-메틸아민]디-p-톨루일-L-타르트레이트의 종자(180g)를 첨가하고, 탁한 용액을 15℃로 서서히 냉각시켰다. 고체를 여과하고 이소프로판올로 세척하여 비스[(1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)-메틸아민]디-p-톨루일-L-타르트 레이트 5.9kg을 44% 수율로 수득하였다. To a solution of 9.5 kg of (1-benzyl-4-methylpyrrolidin-3-yl)-methylamine bishydrochloride in 16 liters of water was added 33 liters of 2N sodium hydroxide. A solid precipitated from this mixture. The slurry was diluted with 43 l of isopropanol and 11 l of methanol to redissolve the solid. Di-p-toluyl-L-tartaric acid (6.3 kg) was added to precipitate a solid. The slurry was heated under reflux to re-dissolve the solid, and then slowly cooled to 72°C. Seed (180 g) of bis[(1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl)-methylamine]di-p-toluyl-L-tartrate was added, and the turbid solution was gradually cooled to 15°C. Ordered. The solid was filtered and washed with isopropanol to yield 5.9 kg of bis[(1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl)-methylamine]di-p-toluyl-L-tartrate in 44% yield. .
<비교예 2><Comparative Example 2>
(3R,4R)-(1-벤질-4-메틸-피페리딘-3-일)-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민의 합성Synthesis of (3R,4R)-(1-benzyl-4-methyl-piperidin-3-yl)-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amine
전체로서 본원의 참조문헌으로서 문헌[Davoll, J. Am. Chem. Soc., 82, 131(1960)]의 방법으로 제조된 4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘(5.37g, 34.9mmol), 비교예 2의 생성물(6g, 27.5mmol) 및 칼륨 카보네이트(11.4g, 82.5mmol)를 물(60㎖)에서 혼합하였다. 슬러리를 90시간 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 90℃로 냉각시키고 톨루엔(60㎖)을 첨가하였다. 2층 혼합물을 여과 보조기구로 여과시키고 층을 분리하였다. 수층을 톨루엔으로 추출하였다. 혼합된 톨루엔 층을 1N NaOH로 세척하고 활성탄으로 처리하고 여과 보조기구로 여과시켰다. 톨루엔을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 이소프로필 아세테이트 및 헥산의 1:1 혼합물로 결정화하여 회색빛 고체 5g(54% 수율)을 수득하였다 See Davoll, J. Am. Chem. Soc., 82, 131 (1960)] 4-chloropyrrolo[2,3-d]pyrimidine (5.37g, 34.9mmol), the product of Comparative Example 2 (6g, 27.5mmol) and potassium Carbonate (11.4 g, 82.5 mmol) was mixed in water (60 mL). The slurry was heated at reflux for 90 hours. The mixture was cooled to 90°C and toluene (60 mL) was added. The bilayer mixture was filtered with a filter aid and the layers separated. The aqueous layer was extracted with toluene. The mixed toluene layer was washed with 1N NaOH, treated with activated carbon and filtered with a filter aid. Toluene was evaporated in vacuo, and the residue was crystallized with a 1:1 mixture of isopropyl acetate and hexane to give 5 g of a grayish solid (54% yield).
이상의 설명은 본 발명을 예시적으로 설명한 것에 불과한 것으로, 본 발명에 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가지는 자라면 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 다양한 변형이 가능할 것이다. 따라서, 본 명세서에 개시된 실시예들은 본 발명을 한정하기 위한 것이 아니라 설명하기 위한 것이고, 이러한 실시예에 의하여 본 발명의 사상과 범위가 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 보호범위는 아래의 청구범위에 의하여 해석되어야 하며, 그와 동등한 범위내에 있는 모든 기술은 본 발명의 권리범위에 포함하는 것으로 해석되어야 한다.The above description is merely illustrative of the present invention, and those skilled in the art to which the present invention pertains will be capable of various modifications without departing from the essential characteristics of the present invention. Accordingly, the embodiments disclosed herein are not intended to limit the present invention, but to explain the present invention, and the spirit and scope of the present invention are not limited by these embodiments. The scope of protection of the present invention should be interpreted by the following claims, and all technologies within the equivalent range should be interpreted as being included in the scope of the present invention.
Claims (10)
(2) 상기 용해물에 하기 화학식 VII로 표시되는 디-파라-아니소일-L-타르타르산(di-p-anisoyl-L-tartaric acid)을 첨가하여 염을 형성시키는 단계;를 포함하는 하기 화학식 IV로 표시되는 (3R,4R)-(1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)메틸아민의 제조방법
<화학식>
(2) adding a di-para-anisoyl-L-tartaric acid represented by Formula VII to the lysate to form a salt; Preparation method of ( 3R,4R )-(1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl)methylamine represented by
<Formula>
상기 (1)단계에서 염을 사용할 경우 탈염을 한 후 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법
According to claim 1,
When using the salt in the above step (1), the method of manufacturing characterized in that after desalting is used
상기 (2) 단계 후에 형성된 비스[(1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)-메틸아민]·디-p-아니소일-L-타르타레이트를 용액 상에서 탈염시키는 단계((3) 단계);를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법
According to claim 1,
Desalination of bis[(1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl)-methylamine]·di-p-anisoyl-L-tartrate formed after step (2) in solution (( 3) a manufacturing method characterized by comprising;
상기 염은 염산염, 질산염, 인산염, 황산염, 브롬화수소산염, 요드화수소산염, 아질산염 및 아인산염으로 이루어진 군에서 어느 하나로 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법
According to claim 2,
The salt is a hydrochloride, nitrate, phosphate, sulfate, hydrobromide, hydroiodide, nitrite, and phosphite is selected from any one of the group consisting of
상기 탈염은 수산화나트륨 또는 수산화칼륨으로 하는 것을 특징으로 하는 제조방법
According to claim 2,
The desalting method is characterized in that the sodium hydroxide or potassium hydroxide
상기 (2) 단계는 60 내지 90 ℃에서 하는 것을 특징으로 하는 제조방법
According to claim 1,
Step (2) is a manufacturing method characterized in that at 60 to 90 ℃
The method of claim 3, wherein the step (3) comprises using potassium carbonate, sodium carbonate or sodium hydrogen carbonate.
상기 (2) 단계에서 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 물 및 이 중 둘 이상의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법
In claim 1,
In the step (2), the solvent is methanol, ethanol, isopropanol, acetone, acetonitrile, tetrahydrofuran, water, and a method for producing a mixture characterized by being selected from the group consisting of a mixture of two or more of them.
<화학식 VIII>
Compound represented by the formula (VIII)
<Formula VIII>
Method for preparing tofacitinib using the compound according to claim 8
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114835631A (en) * | 2021-02-01 | 2022-08-02 | 重庆恩联生物科技有限公司 | Preparation method of cis-1-benzyl-4-methyl-3-methylamino-piperidine dihydrochloride |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001042246A2 (en) | 1999-12-10 | 2001-06-14 | Pfizer Products Inc. | PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS |
| WO2002096909A1 (en) | 2001-05-31 | 2002-12-05 | Pfizer Products Inc. | Optical resolution of (1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl) -methylamine and the use thereof for the preparation of pyrrolo 2,3-pyrimidine derivatives as protein kinases inhibitors |
| US20050261341A1 (en) * | 1998-03-13 | 2005-11-24 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Novel processes for the preparation of (R)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol |
| KR20080031338A (en) * | 2005-07-29 | 2008-04-08 | 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives, their intermediates and synthesis |
| WO2014102826A1 (en) * | 2012-12-28 | 2014-07-03 | Glenmark Pharmaceuticals Limited; | The present invention relates to process for the preparation of tofacitinib and intermediates thereof. |
-
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- 2019-01-15 KR KR1020190005194A patent/KR102131107B1/en active IP Right Grant
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050261341A1 (en) * | 1998-03-13 | 2005-11-24 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Novel processes for the preparation of (R)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol |
| WO2001042246A2 (en) | 1999-12-10 | 2001-06-14 | Pfizer Products Inc. | PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS |
| WO2002096909A1 (en) | 2001-05-31 | 2002-12-05 | Pfizer Products Inc. | Optical resolution of (1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl) -methylamine and the use thereof for the preparation of pyrrolo 2,3-pyrimidine derivatives as protein kinases inhibitors |
| KR20060014459A (en) * | 2001-05-31 | 2006-02-15 | 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 | Optical resolution of (1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl)-methylamine and the use thereof for the preparation of pyrrolo 2,3-pyrimidine derivatives as protein kinases inhibitors |
| KR20080031338A (en) * | 2005-07-29 | 2008-04-08 | 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives, their intermediates and synthesis |
| WO2014102826A1 (en) * | 2012-12-28 | 2014-07-03 | Glenmark Pharmaceuticals Limited; | The present invention relates to process for the preparation of tofacitinib and intermediates thereof. |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 비특허:Org.Process.Res.Dev * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114835631A (en) * | 2021-02-01 | 2022-08-02 | 重庆恩联生物科技有限公司 | Preparation method of cis-1-benzyl-4-methyl-3-methylamino-piperidine dihydrochloride |
| CN114835631B (en) * | 2021-02-01 | 2024-02-13 | 重庆恩联生物科技有限公司 | Preparation method of cis-1-benzyl-4-methyl-3-methylamino-piperidine dihydrochloride |
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