KR102116712B1

KR102116712B1 - Formulations for canine heart disease containing oral dosing formulations with highly palatable excipients

Info

Publication number: KR102116712B1
Application number: KR1020180166718A
Authority: KR
Inventors: 김태환; 조은행; 홍원익; 허순복; 김우진; 박희명; 강민희; 노웅빈
Original assignee: 주식회사 고려비엔피
Priority date: 2017-12-22
Filing date: 2018-12-20
Publication date: 2020-05-29
Also published as: KR20190076888A; KR102165805B1; KR20190076889A

Abstract

본 발명의 기호성이 증진된 경구 투여 제제 등은 개과 동물의 기호성이 월등하게 개선되어 장기적인 경구투여가 용이하며, 이첨판 판막 변성증을 포함하는 심장질환의 치료 또는 증상완화, 혈액순환 개선 등의 활성을 갖는다.The oral administration preparations with improved palatability of the present invention have improved palatability in canine animals, which facilitates long-term oral administration, and has the activity of treating or alleviating symptoms of heart disease, including bipolar valve degeneration, and improving blood circulation. .

Description

기호성이 증진된 경구 투여 제제를 포함하는 개과 동물의 이첨판 판막 변성증 치료 또는 증상 완화용 제제{FORMULATIONS FOR CANINE HEART DISEASE CONTAINING ORAL DOSING FORMULATIONS WITH HIGHLY PALATABLE EXCIPIENTS}FORMULATIONS FOR CANINE HEART DISEASE CONTAINING ORAL DOSING FORMULATIONS WITH HIGHLY PALATABLE EXCIPIENTS}

본 발명은 기호성이 증진된 경구 투여 제제를 포함하는 개과 동물의 이첨판 판막 변성증 치료 또는 증상 완화용 제제 등에 대한 것으로, 효과가 기존의 제품과 비교해 동등 또는 그 이상이면서 기호성이 개선되어 경구투여가 용이한 산제 형태의 약학조성물, 사료 첨가물 조성물 등에 관한 것이다.The present invention relates to a preparation for treating or treating symptoms of bicuspid valve degeneration in a canine animal, including an oral administration preparation with improved palatability, and has an effect equal to or higher than that of a conventional product, while improving palatability, thereby facilitating oral administration. It relates to a pharmaceutical composition in powder form, a feed additive composition, and the like.

환축의 경우, 사람을 대상으로 하는 치료제와 다르게, 아무리 좋은 치료제를 처방하여도 환축이 섭취하지 않으면 치료의 의미가 없으며, 특히 개의 경우 기호성을 가진 경우가 많으므로, 기호성의 문제 때문에 의도하는 약물을 적용하지 못하는 경우도 흔하게 발생한다. 따라서, 기호성을 증진시킨 치료제의 개발이 요구된다.In the case of congestion, unlike a treatment for humans, no matter how good a treatment is prescribed, if congestion is not ingested, there is no meaning of treatment. Especially, dogs often have palatability. It is also common when it is not applicable. Therefore, there is a need to develop therapeutic agents that enhance palatability.

최근 반려동물산업은 지속적으로 증가 중이며, 이에 따라 반려동물의 질병 예방의 중요성이 높아지고 있다. 특히 심장질환은 노령견의 급속한 증가와 함께 늘어나고 있으며, 만성 심부전과 같은 심장질환의 치료의 필요성이 높아지고 있다. 이러한 심장질환의 치료를 위하여 꾸준한 동물병원 내원과 장기적인 심질환 치료제 급여가 필요한 상황이다.In recent years, the companion animal industry is continuously increasing, and accordingly, the importance of preventing the disease of companion animals is increasing. In particular, heart disease is increasing with the rapid increase of old dogs, and the need for treatment of heart disease such as chronic heart failure is increasing. In order to treat such heart disease, there is a need for a steady visit to an animal hospital and long-term treatment for heart disease.

세계 소동물심장학회(ISACHC)의 심부전 분류에 따르면, Class I으로 분류되는 환축은, 자각증상이 없는 환자(The asymptomatic patient)로 임상증상과 관련이 없는 심장 질환: 심장잡음(cardiac murmur), 부정맥(arrhythmia), 또는 심실확장증(cardiac chamber enlargement)와 같은 이상이 확인되지만 명확한 심질환의 임상증상이 없는 경우와 같은 임상증상을 보인다. Class 1a로 분류되는 환축은, 심질환 증상이 있지만 대상작용(volume or pressure overload ventricular hypertrophy)의 증상이 보이지 않는 경우이다. Class 1b로 분류되는 환축은, 심질환 증상도 보이고 대상작용이 ECG나 방사선적으로 검출 가능한 경우이다. Class II로 분류되는 환축은, 미약하거나 중등도의 심질환(Mild-to-moderate heart failure)를 보이는 경우로, 쉬고 있는 상태 또는 약간의 운동에서 환축의 삶에 영향을 미칠 수 있는 정도의 심질환 임상증상이 보이는 경우, 운동 기피, 기침, 호흡촉박, 호흡곤란 등 심질환의 전형적인 임상증상이 포함될 수 있으며, 휴식 시 전관류증(Hypoperfusion)은 일반적으로 보이지 않을 수 있는 경우로, 통원치료가 가능한 단계이다. Class III로 분류되는 환축은, 높은 수준의 심질환 (Advanced heart failure)을 보이는 경우로, 전형적인 울혈성 심부전의 임상증상을 명백하게 관찰할 수 있는 경우, 임상증상으로 호흡곤란 빈호흡, 복수, 심한 운동불내성 등으로 휴식시 hypoperfusion도 관찰되는 경우로, 상태가 심각해지면 심인성 쇼크 증상도 보일 수도 있으며, 이 경우는 예후가 불량할 수 있다. Class 3a로 분류되는 경우는 통원 치료 (가정 치료)가 가능한 경우이나, Class 3b로 분류되는 경우는 입원이 불가피한 경우 (심인성 쇼크, 생명에 영향을 주는 폐부종, 다량의 흉수 등)이다.According to the World Small Animal Heart Association (ISACHC) classification of heart failure, the disease class classified as Class I is The asymptomatic patient, which is not associated with clinical symptoms: cardiac murmur, arrhythmia (arrhythmia), or cardiac chamber enlargement (cardiac chamber enlargement) abnormality is confirmed, but the clinical symptoms, such as when there is no clear clinical symptoms of heart disease. The constriction classified as Class 1a is a case in which there is a symptom of heart disease but no symptom of a target action (volume or pressure overload ventricular hypertrophy). The axial axis classified as Class 1b is a case in which symptoms of heart disease are seen and the target action is detectable by ECG or radiation. Class II grafts, classified as Class II, show mild-to-moderate heart failure, and are clinical symptoms of heart disease that may affect the life of the graft in a resting state or with some exercise. If visible, typical clinical symptoms of cardiac disease, such as exercise avoidance, coughing, respiratory distress, and dyspnea, may be included. Hypoperfusion at rest may not be generally seen, and is a step in which hospital treatment is possible. Class III injuries classified as high grade heart disease (Advanced heart failure), when clinical symptoms of typical congestive heart failure can be clearly observed, dyspnea, dyspnea, ascites, severe exercise intolerance, etc. As a result, hypoperfusion at rest is also observed. When the condition becomes serious, symptoms of psychogenic shock may also be seen, and in this case, the prognosis may be poor. When classified as Class 3a, it is possible to go to a hospital (home care), while when classified as Class 3b, hospitalization is inevitable (psychic shock, life-threatening pulmonary edema, large amount of pleural effusion, etc.)

이러한 증상의 치료로 사용되는 약물로는, ACE 억제제, ARB제제, 강심제, 영양보조제, 혈전억제제, 항부정맥제 등이 적용되고 있으며, 그 치료를 위하여 동물병원의 꾸준한 내원 및 치료제의 장기적인 급여가 필요하다.As a drug used for the treatment of these symptoms, ACE inhibitors, ARB agents, cardiac agents, nutritional supplements, thrombosis inhibitors, antiarrhythmic agents, etc. are applied, and for that treatment, a steady visit to an animal hospital and long-term supply of therapeutic agents are required. .

전술한 배경기술은 발명자가 본 발명의 도출을 위해 보유하고 있었거나, 본 발명의 도출 과정에서 습득한 기술 정보로서, 반드시 본 발명의 출원 전에 일반 공중에게 공개된 공지기술이라 할 수는 없다.The above-mentioned background art is technical information acquired by the inventor for the derivation of the present invention or acquired in the derivation process of the present invention, and is not necessarily a known technology disclosed to the general public prior to the filing of the present invention.

국내특허출원번호, 10-1991-000822Domestic patent application number, 10-1991-000822 미국특허출원번호, US 06/259537U.S. Patent Application No., US 06/259537

본 발명의 목적은 위의 기호성이 증진된 경구 투여 제제를 포함하는 개과 동물의 이첨판 판막 변성증 치료 또는 증상 완화용 제제를 제공하는 것이다.An object of the present invention is to provide a preparation for the treatment or symptom relief of bicuspid valve degeneration in a canine animal, including an oral dosage form with improved palatability.

본 발명의 다른 목적은 기호성이 증진된 개과 동물용 경구 투여 제제 등을 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide an oral administration preparation for canine animals with improved palatability.

본 발명의 일 실시예에 따른 개과 동물의 이첨판 판막 변성증 치료 또는 증상 완화용 경구 투여 제제는, 피모벤단 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 펜톡시필린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 그리고 소고기 분말, 닭 간 분말 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 기호성 부형제;를 포함한다.Oral administration preparations for the treatment or symptom relief of bicuspid valve degeneration in canine animals according to an embodiment of the present invention include pimobendan or a pharmaceutically acceptable salt thereof; Pentoxifylline or a pharmaceutically acceptable salt thereof; And palatable excipients selected from the group consisting of beef powder, chicken liver powder and combinations thereof.

상기 피모벤단 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은, 상기 펜톡시필린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 1 중량부를 기준으로 0.005 내지 0.02 중량부로 포함되는 것일 수 있다.The pimobendan or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be included as 0.005 to 0.02 parts by weight based on 1 part by weight of the pentoxifylline or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

상기 경구 투여 제제는 감미제를 더 포함할 수 있다.The oral dosage form may further include a sweetener.

상기 경구 투여 제제는 고결방지제를 더 포함할 수 있다.The oral dosage form may further include an anti-caking agent.

상기 고결방지제는 함수 이산화규소, 경질무수규산, 규산수화물, 스테아르산염 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있다.The anti-caking agent may be selected from the group consisting of hydrous silicon dioxide, light anhydrous silicic acid, silicate hydrate, stearate, and combinations thereof.

상기 감미제는 아스파탐, 아세설팜칼륨, 사카린나트륨, 수크랄로스, 글리실리진산, 스테비아, 소르비톨, 에리스리톨, 크실리톨, 말티톨, 글루코오스, 수크로오스, 과당, 자이리톨, 네오헤스페리딘 디하이드로칼콘 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있다.The sweetener consists of aspartame, acesulfame potassium, sodium saccharin, sucralose, glycylic acid, stevia, sorbitol, erythritol, xylitol, maltitol, glucose, sucrose, fructose, xylitol, neohesperidine dihydrochalcone and combinations thereof. It may be selected from the group.

상기 기호성 부형제는 상기 펜톡시필린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 1 중량부를 기준으로 1 내지 20 중량부로 함유되는 것일 수 있다.The palatable excipient may be contained in 1 to 20 parts by weight based on 1 part by weight of the pentoxifylline or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

상기 감미제는 상기 펜톡시필린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 1 중량부를 기준으로 0.1 내지 1.5 중량부로 함유되는 것일 수 있다.The sweetener may be contained in 0.1 to 1.5 parts by weight based on 1 part by weight of the pentoxifylline or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

상기 경구 투여 제제는 산제로, 0.3 내지 0.8 g/kgBW/day를 하루 2회 나누어 투여되는 것일 수 있다.The oral dosage form may be administered as a powder, divided into 0.3 to 0.8 g / kgBW / day twice a day.

상기 경구 투여 제제는 개과 동물의 사료에 첨가되여 급여될 수 있다.The oral dosage form may be added to the feed of canine animals to be fed.

상기 경구 투여 제제는 이첨판 판막 변성증을 갖는 개과 동물의 좌심실 이완기 직경 개선율이 향상된 것일 수 있다.The oral dosage form may be an improved rate of diastolic diameter of the left ventricle in a canine animal with bicuspid valve degeneration.

상기 경구 투여 제제는 이첨판 판막 변성증을 갖는 개과 동물의 기침 발생 정도를 줄이는 것일 수 있다.The oral dosage form may be to reduce the degree of coughing in canine animals with bicuspid valve degeneration.

본 발명의 다른 일 실시예에 따른 개과 동물용 기호성이 향상된 경구 투여 제제는, 펜톡시필린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 그리고 소고기 분말, 닭 간 분말 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 기호성 부형제;를 포함한다.Oral administration formulation for improved palatability for canine animals according to another embodiment of the present invention, pentoxifylline or a pharmaceutically acceptable salt thereof; And palatable excipients selected from the group consisting of beef powder, chicken liver powder and combinations thereof.

상기 감미제는 상기 펜톡시필린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 1 중량부를 기준으로 0.1 내지 3 중량부로 함유되는 것일 수 있다.The sweetener may be contained in 0.1 to 3 parts by weight based on 1 part by weight of the pentoxifylline or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

상기 피모벤단 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은, 상기 펜톡시필린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 1 중량부를 기준으로 0.005 내지 0.02 중량부로 포함될 수 있다.The pimobendan or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be included in an amount of 0.005 to 0.02 parts by weight based on 1 part by weight of the pentoxifylline or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

상기 경구 투여 제제는, 말초혈액순환 개선, 심장 내 관상동맥 혈류량 증가를 포함하는 혈행개선 활성을 갖는 것일 수 있다.The oral administration preparation may have a blood circulation improving activity including improving peripheral blood circulation and increasing coronary blood flow in the heart.

상기 경구 투여 제제는 개과 동물의 사료에 첨가되어 급여되는 것일 수 있다.The oral dosage form may be added to the feed of canine animals to be fed.

본 명세서에서 특정 화합물과 연관하여 설명하는 "이의 약학적으로 허용되는 염" 또는 "이의 염"이라 함은, 모계 화합물(parent compounds)의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고, 1회 용량(dosage)이 투여될 때, 생물학적으로 또는 다른 방향으로 해롭지 않은 염들을 의미한다. 예를 들어, 상기 "이의 약학적으로 허용되는 염" 또는 "이의 염"은 특정 화합물의 염기 부가 염일 수 있고, 무기 및 유기 염기들로부터 제조될 수 있다. 무기 염기들로부터 유도된 염들은, 이에 한정되는 것은 아니지만, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 및 마그네슘 염들을 포함할 수 있다. 유기 염기들로부터 유도된 염들은, 이에 한정되는 것은 아니지만, 일차, 이차 및 삼차 아민; 천연적으로 발생하는 치환된 아민들을 포함하는 치환된 아민들; 및 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 트로메타민(tromethamine), 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인(procaine), 히드라바민 (hydrabamine), 콜린(choline), 베타인(betaine), 에틸렌디아민, 글루코사민, N-알킬글루카민, 테오브로민(theobromine), 퓨린, 피페라진, 피페리딘, 및/또는 N-에틸피페리딘을 포함하는 시클릭 아민들의 염들을 포함할 수 있다. 또한, 다른 카르복실산 유도체, 예를 들어 카르복사미드(carboxamides), 저급 알킬 카르복사미드, 디(저급 알킬) 카르복사미드 등을 포함하는 카르복실산 아미드도 본 발명의 실시에 있어서 유용할 수 있다.The term "its pharmaceutically acceptable salt" or "salt thereof" described in connection with a specific compound in the present specification retains the biological effectiveness and properties of the parent compounds, and the single dose is When administered, it means salts that are not harmful biologically or in other directions. For example, "the pharmaceutically acceptable salt thereof" or "the salt thereof" may be a base addition salt of a specific compound, and may be prepared from inorganic and organic bases. Salts derived from inorganic bases can include, but are not limited to, sodium, potassium, lithium, ammonium, calcium, and magnesium salts. Salts derived from organic bases include, but are not limited to primary, secondary and tertiary amines; Substituted amines, including naturally occurring substituted amines; And isopropylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, tripropylamine, ethanolamine, 2-dimethylaminoethanol, tromethamine, lysine, arginine, histidine, caffeine, procaine, Hydrabamine, choline, betaine, ethylenediamine, glucosamine, N-alkylglucamine, theobromine, purine, piperazine, piperidine, and / or N-ethylpiperidine Salts of cyclic amines including dean. In addition, other carboxylic acid derivatives, such as carboxylic acid amides, including carboxamides, lower alkyl carboxamides, di (lower alkyl) carboxamides, etc., may also be useful in the practice of the present invention. have.

본 명세서에서 사용되는 용어 "예방" 또는 "완화"는 본 발명의 제제 투여로 개과 동물이 가지고 있는 심장병 등의 증상이 진행 억제, 발생 억제, 또는 발생 정도를 완화시키는 행위를 의미한다.As used herein, the term "prevention" or "relaxation" refers to an act of suppressing progression, suppressing development, or alleviating the degree of occurrence of symptoms such as heart disease of a canine animal by administration of the agent of the present invention.

본 명세서에서 사용되는 용어 "치료”는 본 발명의 제제 투여로 개과 동물이 가지고 있는 심장병 등의 증상을 호전 또는 이롭게 변경하는 행위를 의미하며, 임상적 증상을 없애거나 발생 정도를 완화하는 행위를 의미한다. 예를 들어, 상기 "치료"는 심장병 등의 증상과 투약 스트레스 증상들 중에서 하나 이상의 증상 또는 상태의 완화 또는 개선, 증상 범위의 축소, 증상의 안정화, 증상의 비확산, 증상 발생의 억제, 증상진행의 지연 또는 늦춤, 증상 상태의 개선 또는 경감, 및 부분적 또는 전체적인 증상 발생의 감퇴를 포함할 수 있다.As used herein, the term "treatment" refers to the act of improving or beneficially altering symptoms such as heart disease of a canine animal by administering the formulation of the present invention, and means act of eliminating clinical symptoms or alleviating the degree of occurrence For example, the “treatment” may include relief or improvement of one or more symptoms or conditions among symptoms such as heart disease and medication stress, reduction of symptom range, stabilization of symptoms, non-proliferation of symptoms, suppression of symptoms, symptoms Delay or slow progression, improvement or alleviation of a symptom condition, and reduction of partial or overall symptom onset.

본 명세서에서 본 발명을 설명할 때, 명사의 "단수"와 "복수"를 구별하지 않으며, 단수는 문맥상 단수만을 의미하는 것이 분명한 경우를 제외하면 단수표현은 단수와 복수를 포함하는 개념으로 사용된다.When describing the present invention in the present specification, no distinction is made between “singular” and “plural” of nouns, and singular expression is used as a concept including singular and plural, unless it is clear that the singular means only singular in context. do.

본 명세서에서 특별한 언급이 없는 한 "또는", "및/또는" 은 혼용되며, "A 또는 B" 또는 "A 및/또는 B"의 기재는, "A, B, 또는, A 및 B"의 의미를 포함하는 의미로 해석될 수 있다.“Or”, “and / or” are used interchangeably, unless stated otherwise, and the description of “A or B” or “A and / or B” means “A, B, or A and B”. It can be interpreted as meaning including meaning.

이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 실시예에 따른 개과 동물의 이첨판 판막 변성증 치료 또는 증상 완화용 경구 투여 제제는, 피모벤단 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 펜톡시필린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 그리고 소고기 분말, 닭 간 분말 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 기호성 부형제;를 포함한다.To achieve the above object, the oral administration preparation for the treatment or symptom relief of bicuspid valve degeneration in a canine animal according to an embodiment of the present invention includes pimobendan or a pharmaceutically acceptable salt thereof; Pentoxifylline or a pharmaceutically acceptable salt thereof; And palatable excipients selected from the group consisting of beef powder, chicken liver powder and combinations thereof.

상기 피모벤단 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은, 물에 녹지 않으나 디메틸폼아마이드(dimethylformamide)에 잘 녹고 아세톤(acetone)과 메탄올(methanol)에 약간 용해성이 있는 흰색 또는 약간 노란색의 분말인 강심제로, 강력한 강심 작용과 동맥, 정맥 혈관 확장 활성을 가진다. 또한, 포스포디에스터라제 III 억제 작용을 한다.The pimobendan or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a white or slightly yellow powder, which is not soluble in water but is soluble in dimethylformamide and slightly soluble in acetone and methanol. It has strong cardiac action and expands the arteries and veins. In addition, it has a phosphodiesterase III inhibitory action.

상기 피모벤단 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 상기 펜톡시필린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 함께 개과 동물의 이첨판 판막 변성증 치료 또는 증상 완화용으로 적용 시에 그 효과가 탁월하다.The pimobendan or a pharmaceutically acceptable salt thereof, along with the pentoxifylline or a pharmaceutically acceptable salt thereof, has an excellent effect when applied to treat or treat symptoms of bicuspid valve degeneration in a canine animal.

상기 펜톡시필린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은, 물에 녹고, 메틸렌 클로라이드(methylene chloride)에 잘 녹으나, 에탄올(ethanol)에는 용해성이 없는 흰색 또는 거의 하얀색의 결정형 분말로, 혈행개선 활성을 갖는다.The pentoxifylline or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a white or almost white crystalline powder that is soluble in water and soluble in methylene chloride, but not soluble in ethanol, and improves blood circulation activity. Have

상기 피모벤단 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은, 상기 펜톡시필린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 1 중량부를 기준으로 0.005 내지 0.02 중량부로 포함되는 것이 좋고, 0.009 내지 0.015 중량부로 적용될 수 있다.The pimobendan or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be included in an amount of 0.005 to 0.02 parts by weight based on 1 part by weight of the pentoxifylline or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and may be applied in an amount of 0.009 to 0.015 parts by weight.

상기 펜톡시필린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 쓴 맛이 강하여, 특히 개과 동물과 같이 기호성이 분명한 포유동물이 경구 섭취를 거부하는 경우가 많아서 장기적인 급여가 현실적으로 어렵다. 따라서, 펜톡시필린과 같은 혈행개선 활성을 갖는 약물의 투여가 장기적으로 필요하나, 경구 섭취를 거부하는 개과 동물의 자발적 경구 섭취를 유도하기 위하여, 본 발명에서는 기호성 부형제를 적용한다.The pentoxifylline or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a strong bitter taste, and in particular, long-term feeding is difficult in reality, particularly because a mammal, such as a canine, has a clear preference for rejecting oral intake. Therefore, although long-term administration of a drug having a blood circulation improving activity such as pentoxifylline is necessary, in order to induce spontaneous oral intake of canine animals that refuse oral intake, a palatable excipient is applied in the present invention.

상기 기호성 부형제는, 유럽 가이드라인(EU guideline)에서 제시하는 기호도 80% 이상의 부형제를 의미하는 것으로, 본 발명에서 상기 기호성 부형제는, 실험적으로 기호성 80% 이상의 부형제임을 확인한 소고기 분말, 또는 닭 간 분말이 포함한다. 좋게는 상기 기호성 부형제로 닭 간 분말이 적용될 수 있는데, 이는 상기 소고기 분말보다 더 우수한 기호성을 갖는 것으로 실험적으로 확인되었다.The palatability excipient refers to an excipient having a palatability of 80% or higher as suggested in the EU guideline. In the present invention, the palatability excipient is a beef powder or chicken liver powder that has been experimentally confirmed to be a palatability of 80% or higher. Includes. Preferably, chicken liver powder can be applied as the palatability excipient, which has been experimentally confirmed to have better palatability than the beef powder.

상기 감미제는, 상기 펜톡시필린을 다량 적용 시에 발생할 수 있는 쓴 맛의 차폐 기능과 동시에 기호성 향상시켜 상기 경구 투여 제제의 기호성을 더욱 향상시킬 수 있다.The sweetener may improve the palatability of the oral dosage form by improving the palatability and the palatability of the bitter taste that may occur when the pentoxifylline is applied in large quantities.

상기 감미제로는, 아스파탐, 아세설팜칼륨, 사카린나트륨, 수크랄로스, 글리실리진산, 스테비아, 소르비톨, 에리스리톨, 크실리톨, 말티톨, 글루코오스, 수크로오스, 과당, 자이리톨, 네오헤스페리딘 디하이드로칼콘 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 구체적으로 사카린나트륨, 네오헤스페리딘 디하이드로칼콘 및 이들의 조합을 포함하는 감미제가 적용될 수 있다.As the sweetener, aspartame, acesulfame potassium, sodium saccharin, sucralose, glycylic acid, stevia, sorbitol, erythritol, xylitol, maltitol, glucose, sucrose, fructose, xylitol, neohesperidine dihydrochalcon, and combinations thereof It may be selected from the group consisting of, specifically, sodium saccharin, neohesperidin dihydrochalcone and a sweetener comprising a combination thereof may be applied.

상기 개과 동물용 기호성이 향상된 경구 투여 제제는, 고결방지제를 더 포함할 수 있다.The oral administration preparation having improved palatability for canine animals may further include an anti-caking agent.

상기 고결방지제(anticaking agent)는 함수 이산화규소, 경질무수규산, 규산수화물, 스테아르산염 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나가 적용될 수 있다.The anti-caking agent (anticaking agent) may be any one selected from the group consisting of hydrous silicon dioxide, light anhydrous silicic acid, silicate hydrate, stearate, and combinations thereof.

상기 경구 투여 제제는, 상기 기호성 부형제를 상기 펜톡시필린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과의 상대적인 양으로서 개과 동물의 기호성을 충분히 향상시킬 수 있는 양으로 적용할 수 있는데, 상기 펜톡시필린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 1 중량부를 1 내지 20 중량부의 기호성 부형제가 포함될 수 있고, 구체적으로 3 내지 15 중량부의 기호성 부형제가 포함될 수 있으며, 더 구체적으로는 8 내지 14 중량부의 기호성 부형제가 포함될 수 있다. 이러한 함량으로 기호성 부형제를 포함하는 경우에는, 펜톡시필린의 쓴 맛에도 불구하고 개과 동물의 경구섭취시 기호성을 충분히 향상시킬 수 있다.The oral dosage form, the palatable excipient may be applied in an amount capable of sufficiently improving the palatability of the canine animal as a relative amount with the pentoxifylline or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the pentoxifylline or its 1 part by weight of a pharmaceutically acceptable salt may contain 1 to 20 parts by weight of a palatable excipient, specifically 3 to 15 parts by weight of a palatable excipient, and more specifically 8 to 14 parts by weight of a palatable excipient may be included. . When a palatable excipient is included in such a content, palatability may be sufficiently improved upon oral intake of canine animals despite the bitter taste of pentoxifylline.

상기 감미제는 상기 펜폭시필린의 쓴 맛을 차폐하는 역할을 하며 경구 섭취 시 기호성도 향상시킬 수 있는 것으로, 구체적으로 상기 감미제는 상기 펜톡시필린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 1 중량부를 기준으로 0.1 내지 3 중량부로 적용될 수 있고, 더 구체적으로 1: 0.2 내지 1.5 중량부로 적용될 수 있으며, 1: 0.4 내지 0.8 중량의 사카린나트륨이 적용될 수 있다. 이러한 함량으로 감미제를 더 포함하는 경우, 상기 기호성 부형제만을 적용한 경우보다 더 기호성이 향상될 수 있으며, 지속적인 경구 투여 시에도 우수한 기호성이 계속 유지될 수 있다.The sweetener serves to mask the bitter taste of the phenoxyphyllin and can also improve palatability when taken orally. Specifically, the sweetener is 0.1 based on 1 part by weight of the pentoxifylline or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It may be applied to 3 parts by weight, more specifically 1: 0.2 to 1.5 parts by weight, and 1: 0.4 to 0.8 parts by weight of sodium saccharin may be applied. When a sweetener is further included in such a content, palatability may be improved more than when only the palatability excipient is applied, and excellent palatability may be maintained even during continuous oral administration.

상기 고결방지제는 상기 기호성 부형제와 상기 펜톡시필린을 포함하는 상기 경구 투여 제제의 성분들이 충분하게 혼합, 분산되어 있도록 돕는 역할을 하며, 예를 들어 상기 펜톡시필린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 1 중량부를 기준으로 0.01 내지 0.5 중량부로 적용될 수 있고, 0.1 내지 0.4 중량부로 적용될 수 있다.The anti-caking agent serves to help the components of the oral administration formulation containing the palatability excipient and the pentoxifylline to be sufficiently mixed and dispersed, for example, the pentoxifylline or a pharmaceutically acceptable salt thereof 1 It may be applied in an amount of 0.01 to 0.5 parts by weight based on parts by weight, and may be applied in an amount of 0.1 to 0.4 parts by weight.

상기 경구 투여 제제는, 위에서 언급한 것 이외에 약학 조성물에 적용되는 담체(carrier), 기타부형제, 향미제, 염료, 및/또는 보존제와 같은 첨가제를 더 포함할 수 있다.The oral dosage form may further include additives such as carriers, other excipients, flavoring agents, dyes, and / or preservatives applied to pharmaceutical compositions other than those mentioned above.

상기 담체나 기타부형제의 경우 통상 수의학적 제제에 적용되는 위에서 언급되지 않은 담체 또는 부형제로서 적용 가능하다.In the case of the carrier or other excipient, it is applicable as a carrier or excipient not mentioned above, which is usually applied to veterinary preparations.

상기 향미제로는 과실 엑기스(예를 들어, 바닐라, 레몬, 오렌지, 포도, 라임, 사과, 바나나, 배, 복숭아, 딸기, 체리, 자두, 파인애플, 살구와 같은 과일 엑기스); 식물의 잎, 꽃, 과일로부터 추출한 추출물 등으로부터 1 종 이상 선택될 수 있다. 또한, 상기 향미제로 상기 과실 엑기스 또는 식물의 잎 등으로부터 추출한 추출물 등의 향을 갖는 인공향미제가 적용될 수도 있다. 또한, 인공 가금류향과 같은 향미제도 적용될 수 있다. 상기 향미제의 함량은 분말제제 총 중량에 대하여 1 내지 2 중량%의 범위로 적용될 수 있다.The flavoring agent may include fruit extracts (eg, fruit extracts such as vanilla, lemon, orange, grape, lime, apple, banana, pear, peach, strawberry, cherry, plum, pineapple, and apricot); One or more kinds may be selected from extracts of leaves, flowers, and fruits of plants. In addition, an artificial flavoring agent having an aroma such as an extract extracted from the fruit extract or the leaves of a plant may be used as the flavoring agent. In addition, flavoring agents such as artificial poultry scent may also be applied. The content of the flavoring agent may be applied in the range of 1 to 2% by weight relative to the total weight of the powder formulation.

상기 염료는 식품첨가제 또는 사료용첨가제로 적용되는 염료라면 제한없이 적용될 수 있다.The dye may be applied without limitation as long as it is a dye applied as a food additive or feed additive.

상기 경구 투여 제제는 산제(散劑)일 수 있고, 상기 각 조성들을 혼합하는 방법으로 제조될 수 있으며, 유당, 전분, 미결정셀룰로오스 등 약학적으로 허용되는 적당한 담체를 상기 언급한 제제에 추가적하여 단순 혼합함으로써 제조될 수도 있다.The oral administration preparation may be a powder, may be prepared by a method of mixing the respective compositions, and simple mixing by adding a pharmaceutically acceptable carrier such as lactose, starch, microcrystalline cellulose to the above-mentioned preparation Can also be produced.

상기 산제는 입자 크기가 850um 이하일 수 있고, 입자 크기가 500um인 것이 95 중량% 이상인 것일 수 있다.The powder may have a particle size of 850 μm or less, and a particle size of 500 μm may be 95% by weight or more.

상기 경구 투여 제제는 제제에 함유된 유효성분의 함량 정도, 개체의 상태(체중 등), 치료하고 있는 증상과 부작용 여부 또는 스트레스 상태의 심각성 등에 따라 변화될 수 있는데, 필요에 따라 1일 총 투여량을 수회에 나누어 하루 동안 여러 번 나누어 투여될 수 있고, 구체적으로 0.3 내지 0.8 g/kgBW/day를 하루 2회 나누어 투여되는 것일 수 있고, 0.35 내지 0.55 g/kgBW/day를 하루 2회 나누어 투여될 수 있다.The oral dosage form may vary depending on the content of the active ingredient contained in the preparation, the condition of the individual (weight, etc.), the symptoms and side effects being treated, or the severity of the stress state, etc. It may be divided into several times and administered several times during the day, specifically, 0.3 to 0.8 g / kgBW / day may be administered twice a day, and 0.35 to 0.55 g / kgBW / day may be administered twice a day. Can be.

상기 경구 투여 제제는, 물이 투과하지 않는 포장 재료로 포장되어 있으면서, 포장지 내부에 상기 제제와 직접 닿지 않는 제습제를 더 포함할 수 있다.The oral dosage form may further include a dehumidifying agent that is packaged in a water-impermeable packaging material and does not directly contact the preparation inside the packaging.

상기 경구 투여 제제는, 피모벤단 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 그리고 펜톡시필린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하여, 보다 향상된 강심 효과와 혈행개선 활성을 가질 수 있다.The oral dosage form, including pimobendan or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and pentoxifylline or a pharmaceutically acceptable salt thereof, may have improved cardiac effects and improved blood circulation activity.

또한, 상기 약리활성 물질 중 적어도 일부에서 유래하는 쓴 맛에도 불구하고 개과 동물에 자발적인 경구 투여가 가능하도록 기호성을 월등하게 향상시켜 장기 급여시 섭취용이성을 월등하게 향상시켰다.In addition, in spite of the bitter taste derived from at least some of the pharmacologically active substances, palatability was significantly improved to enable spontaneous oral administration to canine animals, thereby significantly improving intakeability during long-term feeding.

상기 경구 투여 제제는 이첨판 판막 변성증을 갖는 개과 동물의 좌심실 이완기 직경 개선율이 향상된 것일 수 있고, 이는 피모벤단을 단독 적용한 경우와 비교하여 유의적인 효과를 실험적으로 확인할 수 있었다.The oral dosage form may have improved the rate of improvement of the left ventricular diastolic diameter of canine animals with bicuspid valve degeneration, which was able to experimentally confirm a significant effect compared to when pimobendan was applied alone.

상기 경구 투여 제제는 이첨판 판막 변성증을 갖는 개과 동물의 기침 발생 정도를 줄이는 것일 수 있고, 이는 피모벤단을 단독 적용한 경우와 비교하여 유의적인 효과를 실험적으로 확인할 수 있었다.The oral administration formulation may be to reduce the degree of coughing in canine animals having bicuspid valve degeneration, which can be experimentally confirmed as a significant effect compared to when pimobendan was applied alone.

또한, 상기 경구 투여 제제는 말초혈액순환 개선, 심장 내 관상동맥 혈류량 증가와 같은 혈행 개성 활성을 갖으며, 이첨판 판막 변성증을 갖는 개과 동물이 좋은 예후를 보이도록 돕는다.In addition, the oral dosage form has a circulating personality activity such as improved peripheral blood circulation and increased coronary blood flow in the heart, and helps the canine animal with bicuspid valve degeneration to have a good prognosis.

상기 개과 동물의 이첨판 판막 변성증 치료 또는 증상 완화용 경구 투여 제제는, 상기에서 언급된 약물 이외에 이뇨제, ACE 억제제, ARB 제제, 강심제 및 영양보조제, 혈전억제제, 항부정맥제, 지방산 등이 필요에 따라 추가된 것일 수 있다.Oral administration preparations for the treatment or symptom relief of bicuspid valve degeneration in the canine animals, in addition to the above-mentioned drugs, diuretics, ACE inhibitors, ARB preparations, cardiac and nutritional supplements, thrombosis inhibitors, antiarrhythmic agents, fatty acids, etc., are added as necessary. May be

상기 이뇨제로는 푸로세마이드, 토르세마이드, 스피로노락톤, 히드로클로로치아자이드 등이 적용될 수 있고, 상기 ACE 억제제로는 에날라프릴, 라미프릴, 베나제프릴 등이, 동맥확장제로는 히드랄라진, 칼슘채널차단제로는 암로디핀, 폐동맥확장제로는 실데나필, 타달라필, 동정맥확장제로는 니트로혈관확장제, 상기 강심제로는 디곡신, 카테콜아민 등이 적용될 수 있다.As the diuretic, furosemide, torcemide, spironolactone, hydrochlorothiazide, and the like can be applied. As the ACE inhibitor, enalapril, ramipril, benazapril, and the like, and as an arterial expansion agent, hydralazine , Amlodipine as a calcium channel blocker, sildenafil, tadalafil as a pulmonary arterial expander, nitrovascular extender as an arteriovenous extender, digoxin, catecholamine, etc. as the strong core agent.

상기 경구 투여 제제는 약학조성물로써 적용될 수 있다.The oral dosage form can be applied as a pharmaceutical composition.

상기 경구 투여 제제는 개과 동물용 식품 조성물에 포함될 수 있다.The oral dosage form may be included in the food composition for canine animals.

상기 경구 투여 제제는 사료 첨가제 조성물로 적용될 수 있다.The oral dosage form may be applied as a feed additive composition.

상기 경구 투여 제제는 육포 첨가제 조성물로 적용될 수 있다.The oral dosage form may be applied as a jerky additive composition.

상기 경구 투여 제제는, 개과 동물이 자발적으로 경구 투여의 방식으로 섭취할 수 있도록 제공될 수 있으며, 사료와 별도로 또는 사료에 첨가되어 급여될 수 있다. 이러한 경우, 상기 경구 투여 제제를 기호성이 월등하게 개선되어, 투여하는 투여자와 섭취하는 개과 동물 모두 급여/섭취에 대한 스트레스가 경감되고 필요한 약물을 경구 섭취의 방식으로 장기 투여가 가능하도록 한다.The oral dosage form may be provided so that the canine can be voluntarily taken in a manner of oral administration, and may be fed separately from or added to the feed. In this case, the palatability of the oral administration preparation is significantly improved, so that both the administering agent and the ingesting canine animal are relieved of stress on feeding / ingestion, and long-term administration of the necessary drug is possible through oral ingestion.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 다른 일 실시예에 따른 개과 동물용 기호성이 향상된 경구 투여 제제는, 펜톡시필린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 그리고 소고기 분말, 닭 간 분말 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 기호성 부형제;를 포함한다.In order to achieve the above object, an oral administration preparation with improved palatability for a canine animal according to another embodiment of the present invention, pentoxifylline or a pharmaceutically acceptable salt thereof; And palatable excipients selected from the group consisting of beef powder, chicken liver powder and combinations thereof.

상기 펜톡시필린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은, 물에 녹고, 메틸렌 클로라이드(methylene chloride)에 잘 녹으나, 에탄올(ethanol)에는 용해성이 없는 흰색 또는 거의 하얀색의 결정형 분말로, 혈행개선 활성을 갖는 것이다. 이는 쓴 맛이 강하여, 특히 개과 동물과 같이 기호성이 분명한 포유동물이 경구 섭취를 거부하는 경우가 많아서 장기적인 급여가 현실적으로 어렵다. 따라서, 펜톡시필린과 같은 혈행개선 활성을 갖는 약물의 투여가 장기적으로 필요하나, 경구 섭취를 거부하는 개과 동물의 자발적 경구 섭취를 유도하기 위하여, 본 발명에서는 기호성 부형제를 적용한다.The pentoxifylline or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a white or almost white crystalline powder that is soluble in water and soluble in methylene chloride, but not soluble in ethanol, and improves blood circulation activity. To have. This has a strong bitter taste, and in particular, long-term feeding is difficult in reality because mammals, which are clearly palatable, such as canine animals, often refuse oral intake. Therefore, although long-term administration of a drug having a blood circulation improving activity such as pentoxifylline is necessary, in order to induce spontaneous oral intake of canine animals that refuse oral intake, a palatable excipient is applied in the present invention.

상기 감미제는, 상기 펜톡시필린을 다량 적용 시에 발생할 수 있는 쓴 맛의 차폐 기능과 동시에 상기 경구 투여 제제의 기호성을 더욱 향상시킬 수 있다.The sweetener may further improve the palatability of the oral administration formulation while simultaneously shielding the bitter taste that may occur when the pentoxifylline is applied in a large amount.

상기 감미제는 상기 펜톡시필린의 쓴 맛을 차폐하는 역할을 하며 경구 섭취 시 기호성도 향상시킬 수 있는 것으로, 구체적으로 상기 감미제는 상기 펜톡시필린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 1 중량부를 기준으로 0.1 내지 3 중량부로 적용될 수 있고, 더 구체적으로 1: 0.2 내지 1.5 중량부로 적용될 수 있으며, 1: 0.4 내지 0.8 중량의 사카린나트륨이 적용될 수 있다. 이러한 함량으로 감미제를 더 포함하는 경우, 상기 기호성 부형제만을 적용한 경우보다 더 기호성이 향상될 수 있으며, 지속적인 경구 투여 시에도 우수한 기호성이 계속 유지될 수 있다.The sweetener serves to mask the bitter taste of the pentoxifylline and can improve palatability when taken orally. Specifically, the sweetener is 0.1 to 1 part by weight of the pentoxifylline or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It may be applied to 3 parts by weight, more specifically 1: 0.2 to 1.5 parts by weight, and 1: 0.4 to 0.8 parts by weight of sodium saccharin may be applied. When a sweetener is further included in such a content, palatability may be improved more than when only the palatability excipient is applied, and excellent palatability may be maintained even during continuous oral administration.

상기 경구 투여 제제는, 위에서 언급한 것 이외에 약학 조성물에 적용되는 담체(carrier), 부형제, 향미제, 염료, 및/또는 보존제와 같은 첨가제를 더 포함할 수 있다.The oral dosage form may further include additives such as carriers, excipients, flavoring agents, dyes, and / or preservatives applied to pharmaceutical compositions other than those mentioned above.

상기 담체나 부형제의 경우 통상 수의학적 제제에 적용되는 담체 또는 부형제라면 적용 가능하다. The carrier or excipient may be applied as long as it is a carrier or excipient that is usually applied to veterinary preparations.

상기 향미제로는 과실 엑기스(예를 들어, 바닐라, 레몬, 오렌지, 포도, 라임, 사과, 바나나, 배, 복숭아, 딸기, 체리, 자두, 파인애플, 살구와 같은 과일 엑기스); 식물의 잎, 꽃, 과일로부터 추출한 추출물 등으로부터 1 종 이상 선택될 수 있다. 상기 향미제의 함량은 분말제제 총 중량에 대하여 1 내지 2 중량%의 범위로 적용될 수 있다.The flavoring agent may include fruit extracts (eg, fruit extracts such as vanilla, lemon, orange, grape, lime, apple, banana, pear, peach, strawberry, cherry, plum, pineapple, and apricot); One or more kinds may be selected from extracts of leaves, flowers, and fruits of plants. The content of the flavoring agent may be applied in the range of 1 to 2% by weight relative to the total weight of the powder formulation.

상기 염료는 식품첨가제 또는 사료용첨가제로 적용되는 염료라면 제한없이 적용될 수 있다. 예를 들어 적색 40호 등의 색소를 미량(예를 들어 약 0.01 중량%)로 사용할 수 있다.The dye may be applied without limitation as long as it is a dye applied as a food additive or feed additive. For example, a pigment such as Red No. 40 can be used in a trace amount (for example, about 0.01% by weight).

상기 경구 투여 제제는 산제(散劑)일 수 있고, 상기 조성물을 혼합하는 방법으로 제조될 수 있으며, 유당, 전분, 미결정셀룰로오스 등 약학적으로 허용되는 적당한 담체를 추가적으로 단순 혼합함으로써 제조될 수도 있다.The oral dosage form may be a powder, may be prepared by a method of mixing the composition, or may be prepared by additionally simple mixing of a suitable pharmaceutically acceptable carrier such as lactose, starch or microcrystalline cellulose.

상기 경구 투여 제제는, 약리활성을 갖는 펜톡시필린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하여, 혈행개선 활성을 갖는 것으로, 상기 약리활성 물질의 쓴 맛에도 불구하고 개과 동물에 자발적인 경구 투여가 가능하도록 기호성을 월등하게 향상시켰다.The oral dosage form, including pentoxifylline having pharmacological activity or a pharmaceutically acceptable salt thereof, has a blood circulation improving activity, and spontaneous oral administration to a canine animal is possible despite the bitter taste of the pharmacologically active substance. To improve the palatability so much.

상기 경구 투여 제제는, 말초혈액순환 개선, 심장 내 관상동맥 혈류량 증가와 같은 혈행 개성 활성을 가지며, 필요에 따라, 다른 약물과 병용 투여 가능하다. 예를 들어, 상기 경구 투여 제제는, 상기에서 언급된 약물 이외에 이뇨제, ACE 억제제, ARB 제제, 강심제 및 영양보조제, 혈전억제제, 항부정맥제, 지방산 등이 필요에 따라 추가된 것일 수 있다. 상기 이뇨제로는 푸로세마이드, 토르세마이드, 스피로노락톤, 히드로클로로치아자이드 등이 적용될 수 있고, 상기 ACE 억제제로는 에날라프릴, 라미프릴, 베나제프릴 등이, 동맥확장제로는 히드랄라진, 칼슘채널차단제로는 암로디핀, 폐동맥확장제로는 실데나필, 타달라필, 동정맥확장제로는 니트로혈관확장제, 상기 강심제로는 디곡신, 카테콜아민 등이 적용될 수 있다.The oral dosage form has a blood circulation personality activity, such as improved peripheral blood circulation and increased coronary blood flow in the heart, and can be administered in combination with other drugs as necessary. For example, the oral administration preparation, in addition to the above-mentioned drugs, diuretics, ACE inhibitors, ARB preparations, cardiac and nutritional supplements, thrombus inhibitors, antiarrhythmic agents, fatty acids, etc. may be added as needed. As the diuretic, furosemide, torcemide, spironolactone, hydrochlorothiazide, and the like can be applied. As the ACE inhibitor, enalapril, ramipril, benazapril, and the like, and as an arterial expansion agent, hydralazine , Amlodipine as a calcium channel blocker, sildenafil, tadalafil as a pulmonary arterial expander, nitrovascular extender as an arteriovenous extender, digoxin, catecholamine, etc. as the strong core agent.

본 발명의 기호성이 증진된 경구 투여 제제 등은 기호성이 월등하게 개선되어 개과 동물 등에 장기적인 경구투여가 용이하며, 피모벤단 등과 함께 산제 등으로 적용되어 개의 심장질환 치료 또는 증상 완화용 제제를 제공할 수 있다.The oral administration preparations with improved palatability of the present invention have excellent palatability, which facilitates long-term oral administration to dogs and animals, and can be applied as a powder or the like with pimobendan to provide a formulation for the treatment of heart disease or symptom relief of dogs. have.

도 1은 본 발명의 실시예에서 진행한 약물약력학 시험 결과 중 LC-MS/MS를 통한 실험군의 시간에 따른 피모벤단 농도의 변화 그래프.
도 2는 본 발명의 실시예에서 진행한 약물약력학 시험 결과 중 LC-MS/MS를 통한 실험군의 시간에 따른 펜톡시필린 농도의 변화 그래프.
도 3은 본 발명의 실시예에서 진행한 약물약력학 시험 결과 중 심혈관 지표인 FS (fractional shortening)의 시간에 따른 변화를 관찰한 결과를 보여주는 그래프 (*은 time=0 인 때를 기준으로 하는 해당 시간에서의 유의차 (P < 0.05)를, †은 같은 시간에 비교예의 결과를 기준으로 한 유의차 (P < 0.05)를 의미한다).
도 4는 본 발명의 실시예에서 진행한 약물약력학 시험 결과 중 심혈관 지표인 LVIDs (left ventricular internal diameter, systole)의 시간에 따른 변화를 관찰한 결과를 보여주는 그래프(*은 time=0 인 때를 기준으로 하는 해당 시간에서의 유의차 (P < 0.05)를, †은 같은 시간에 비교예의 결과를 기준으로 한 유의차 (P < 0.05)를 의미한다).
도 5는 본 발명의 실시예에서 진행한 약물약력학 시험 결과 중 심혈관 지표인 PEP (pre-ejection period)의 시간에 따른 변화를 관찰한 결과를 보여주는 그래프 (*은 time=0 인 때를 기준으로 하는 해당 시간에서의 유의차 (P < 0.05)를, †은 같은 시간에 비교예의 결과를 기준으로 한 유의차 (P < 0.05)를 의미한다).
도 6은 본 발명의 실시예에서 진행한 안전성 실험에서 그룹 1의 심전도 검사 결과.
도 7은 본 발명의 실시예에서 진행한 안전성 실험에서 그룹 2의 심전도 검사 결과.
도 8은 본 발명의 실시예에서 진행한 안전성 실험에서 그룹 3의 심전도 검사 결과.
도 9는 본 발명의 실시예에서 진행한 안전성 실험에서 그룹 4의 심전도 검사 결과.
도 10은 본 발명의 실시예에서 진행한 안전성 실험에서 그룹 4의 실험견의 심장과 신장의 부검사진.
도 11은 본 발명의 실시예에서 진행한 안전성 실험에서 진행한 심장 조직검사 결과 사진.
도 12는 본 발명의 소규모 단기평가에서 촬영한 흉부 방사선 평가 결과.
도 13은 본 발명의 소규모 단기평가에서 실시한 대조군의 심장초음파 평가 사진.
도 14는 본 발명의 소규모 단기평가에서 실시한 실시예의 심장초음파 평가 사진.
도 15는 본 발명의 소규모 단기평가에서 실시한 대조군의 심전도 평가 결과.
도 16은 본 발명의 소규모 단기평가에서 실시한 실험군의 심전도 평가 결과.1 is a graph of changes in pimobendan concentration over time in an experimental group through LC-MS / MS among pharmacokinetic test results conducted in an embodiment of the present invention.
Figure 2 is a graph of the change in the concentration of pentoxifylline with time of the experimental group through LC-MS / MS among the results of pharmacokinetic tests conducted in the Examples of the present invention.
Figure 3 is a graph showing the results of observing the change over time of the cardiovascular index FS (fractional shortening), the pharmacodynamics test results conducted in an embodiment of the present invention (* is the corresponding time based on when time = 0 Significant difference in (P <0.05), † means significant difference (P <0.05) based on the result of the comparative example at the same time).
Figure 4 is a graph showing the result of observing the change over time of the cardiovascular indicator LVIDs (left ventricular internal diameter, systole) of the pharmacodynamics test results in the embodiment of the present invention (* is based on the time = 0 The significant difference (P <0.05) at the corresponding time, and † means the significant difference (P <0.05) based on the result of the comparative example at the same time).
Figure 5 is a graph showing the results of observing the change over time of the cardiovascular indicator PEP (pre-ejection period) of the results of the pharmacodynamics test conducted in the embodiment of the present invention (* is based on the time = 0 Significant difference (P <0.05) at the time, † means significant difference (P <0.05) based on the results of the comparative examples at the same time).
6 is an ECG test result of group 1 in the safety experiment conducted in the embodiment of the present invention.
7 is a group 2 ECG test results in the safety experiment conducted in the embodiment of the present invention.
8 is an ECG test result of group 3 in the safety experiment conducted in the embodiment of the present invention.
9 is an ECG test result of group 4 in the safety experiment conducted in the embodiment of the present invention.
Figure 10 is a side examination of the heart and kidneys of the experimental dog of Group 4 in the safety experiment conducted in the embodiment of the present invention.
11 is a photograph of the results of a cardiac biopsy performed in a safety experiment conducted in an embodiment of the present invention.
12 is a result of chest radiograph taken in a small-scale short-term evaluation of the present invention.
13 is an echocardiographic evaluation picture of a control group conducted in a small-scale short-term evaluation of the present invention.
14 is an echocardiographic evaluation picture of an embodiment conducted in a small-scale short-term evaluation of the present invention.
15 is an ECG evaluation result of the control group conducted in the small-scale short-term evaluation of the present invention.
16 is an ECG evaluation result of the experimental group conducted in the small-scale short-term evaluation of the present invention.

이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예에 대하여 첨부한 도면을 참고로 하여 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다. Hereinafter, embodiments of the present invention will be described in detail with reference to the accompanying drawings so that those skilled in the art to which the present invention pertains can easily practice. However, the present invention can be implemented in many different forms and is not limited to the embodiments described herein.

1. 기호성 증진을 위한 부형제 시험 및 평가1. Test and evaluation of excipients to enhance palatability

(1) 실험 방법(1) Experiment method

본 실험은 실험동물윤리위원회(IACUC)의 승인을 받아 실시하였으며 (실험동물윤리위원회 승인번호 KBNP 17-01-01), 기호성 테스트를 통하여 EU guideline에서 제시하는 기호도 80% 이상의 부형제를 확인하고자 하였다.This experiment was conducted with the approval of the Laboratory Animal Ethics Committee (IACUC).

- 실험 준비-Experiment preparation

견종과 성별을 구분하지 않고 다양한 조건의 건강한 개를 실험동물로 선택하였다.Healthy dogs of various conditions were selected as experimental animals, regardless of breed and sex.

부형제 후보군으로는, 수산물 가공품(가다랭이 엑기스, 굴 엑기스, 가쓰오 농축액 분말, 멸치분말, 대구살 분말, 새우 분말, 새우 엑기스, 참치분말, 전복 분말), 축산물 가공품(쇠고기 엑기스 분말, 쇠고기 분말, 닭고기 분말, 닭 간 분말), 농산물 가공품(생강 분말, 마늘 분말, 후추 분말, 콘 과립)과 같은 물질들 중에서, 기호성 증진의 효과가 기대되는 물질로 후보군의 범위를 한정한 후 이 중 소고기 분말, 닭 간 분말, 청국장을 부형제 후보 물질로 선택하였다.The candidate excipients include processed seafood (eg bonito extract, oyster extract, katsuo concentrate powder, anchovy powder, cod roe powder, shrimp powder, shrimp extract, tuna powder, abalone powder), and livestock processed products (beef extract powder, beef powder, chicken powder) , Chicken liver powder), and agricultural products processed products (ginger powder, garlic powder, pepper powder, cone granules), among which substances are expected to improve palatability, after limiting the scope of the candidate group, among them, beef powder, chicken liver Powder and cheonggukjang were selected as candidates for excipients.

- 시험 방법의 설정-Setting of test method

동물용 의약품의 기호성 테스트에 대한 선행조사를 실시하여 2014년에 남아프리카 공화국에서 실시하여 출판된 반려동물용 의약품의 기호성 테스트에 대한 논문과 EMA에서 규정한 기호성 테스트 가이드 라인을 바탕으로 시험 방법을 설계하였다. 또한 2007년에 수행된 연구를 통계 분석에 참고하였다.A preliminary investigation into the palatability test of veterinary medicines was conducted, and the test method was designed based on the paper on palatability testing of companion animal medicinal products published in South Africa in 2014 and the palatability test guidelines prescribed by EMA. . Also, the study conducted in 2007 was used for statistical analysis.

참고문헌 1: Comparison of the Palatability of a New Flavoured Drontal® Plus Tablet (Drontal® Plus Treat 10 kg) and Milbemax® Chewable Tablets When Presented to Privately Owned Dogs, Open Journal of Veterinary Medicine, 2014, 4, 163-169, Gabriele Petry, Josephus Fourie, Sonja WolkenReference 1: Comparison of the Palatability of a New Flavored Drontal® Plus Tablet (Drontal® Plus Treat 10 kg) and Milbemax® Chewable Tablets When Presented to Privately Owned Dogs, Open Journal of Veterinary Medicine, 2014, 4, 163-169, Gabriele Petry, Josephus Fourie, Sonja Wolken

참고문헌 2: Guideline on the demonstration of palatability of veterinary medicinal products EMA/CVMP/EWP/206024/2011-CONSULTATIONReference 2: Guideline on the demonstration of palatability of veterinary medicinal products EMA / CVMP / EWP / 206024 / 2011-CONSULTATION

참고문헌 3: An evaluation of the relative palatability of two commercial oral tablet formulations of carprofen and meloxicam in dogs using acceptance and preference tests, Revue Med. Vet., 2007, 158, 10, 519-524, M. Payne-Johnson, T. P. Maitland, N. Tilt and J. GossellinReference 3: An evaluation of the relative palatability of two commercial oral tablet formulations of carprofen and meloxicam in dogs using acceptance and preference tests, Revue Med. Vet., 2007, 158, 10, 519-524, M. Payne-Johnson, T. P. Maitland, N. Tilt and J. Gossellin

2017년 4월 8일에서 2107년 5월 2일까지 경기도 용인시 소재 농장에서 실험을 진행했으며, 견종 및 성별 구분없이 다양한 조건의 건강한 개를 대상으로 각각 10마리씩 3그룹으로 나누어, 3가지의 후보 물질에 대하여 기호성 테스트를 실시하였다. 실험은 특이 조건 등의 변수를 배제하기 위하여 실험 장소 및 사료의 종류, 급여자를 변경하지 않고 실시하였다.From April 8, 2017 to May 2, 2107, an experiment was conducted on a farm in Yongin-si, Gyeonggi-do, and divided into 3 groups of 10 dogs each for healthy dogs of various conditions regardless of breed and gender. A palatability test was conducted on. In order to exclude variables such as specific conditions, the experiment was conducted without changing the experiment location, feed type, and payer.

30마리의 건강한 실험견을 각각 10마리씩 3그룹으로 나누어 소고기분말, 닭 간 분말, 청국장분말을 3일 간격으로 급여하고 자발적으로 먹는 양을 관찰하여, 그 결과를 정리하였다. 결과는 '자발적으로 모든 양을 먹음' 또는 '주어진 시간 내에 부분적으로 먹음' 또는 '자발적 섭취의 거부' 등 3가지 항목으로 나누어 체크하였으며, 동일한 실험을 3회 반복하였다.30 healthy experimental dogs were divided into 3 groups of 10 each, and beef powder, chicken liver powder, and cheonggukjang powder were fed every 3 days, and the amount of spontaneous feeding was observed, and the results were summarized. The results were checked by dividing them into three items: 'voluntarily eating all the amounts', 'partially eating within a given time', or 'rejecting voluntary intake', and the same experiment was repeated three times.

실험 결과는 아래와 같이 계산하였으며, 통계적 유의성은 카이제곱을 계산하여 평가하였다.The experimental results were calculated as follows, and statistical significance was evaluated by calculating the chi-square.

Palatability success (%) (1분 이내에 자발적으로 모두 먹은 경우)Palatability success (%) (when consumed voluntarily within 1 minute)

= (자발적으로 모두 먹은 실험견의 마릿수/총 실험견 마릿수) x 100= (Number of experiment dogs that voluntarily ate all / number of experiment dogs) x 100

(2) 시험 결과(2) Test results

- 급여량의 결정-Determination of the amount of benefits

기호성 테스트의 본 실험에 앞서 부형제 급여량 결정 실험을 수행하였다. 무작위로 10마리의 실험동물을 선별하고, 급여의 편리성을 위하여 1 큰술 기준인 10g의 닭 간 분말과 1 작은술 기준인 2g의 닭 간 분말을 주고 모든 시험견이 주어진 시간 안에 주어진 부형제를 모두 먹을 수 있는 양을 평가하였다. 동일 실험의 반복 시험을 2회 실시한 결과 20마리의 시험견 모두가 모든 부형제를 빠른 시간 안에 먹을 수 있었던 2g의 부형제를 기호성 테스트의 투여량으로 결정하였다.Prior to this experiment of palatability test, an excipient feeding amount determination experiment was conducted. 10 animals are randomly selected, and for convenience of feeding, 10 g chicken liver powder, which is 1 tbsp standard, and 2 g chicken liver powder, which is 1 tsp standard, are given, and all test dogs eat all the excipients given within a given time. The possible amount was evaluated. As a result of performing the repeated test twice in the same experiment, 2 g of the excipient, in which all 20 excipients were able to eat all the excipients in a short time, was determined as the dose of the palatability test.

- 기호성 평가-Evaluation of palatability

1차 실험 수행 시 A 그룹의 시험견들이 전체적으로 소고기 분말에 관심을 보였으나 3마리는 주어진 1분 안에 주어진 분말을 다 먹지 못하고 부분적으로 남겼으며, 청국장가루를 받은 B 그룹의 시험견들은 대부분 섭취를 거부하거나 조금 먹었다. 닭 간 분말을 받은 C 그룹의 시험견 모두는 주어진 시간안에 주어진 닭 간 분말을 모두 먹었다.During the first experiment, test dogs from group A showed interest in beef powder as a whole, but three did not fully consume the given powder within a given minute, and the test dogs from group B who received cheonggukjang powder were mostly consumed. Refused or ate a little. All C group test dogs who received chicken liver powder ate all the chicken liver powder given within a given time.

2차 실험 수행 시 청국장 분말을 받은 A 그룹 시험견들은 역시 대부분 남겼으며, 닭 간 분말을 받은 B 그룹 강아지들은 대부분 다 잘 먹었으며, 소고기를 받은 C 그룹의 시험견들도 부분적으로 섭취한 2마리의 시험견을 제외하고는 모두 잘 먹었다.When conducting the second experiment, most of the group A dogs who received the Cheonggukjang powder remained, and the group B dogs who received chicken liver powder all ate well, and the group C dogs who received beef were also partially consumed. All but the test dog of the dog ate well.

3차 실험 수행 시 닭 간 분말을 받은 A 그룹 시험견 중 2마리를 제외한 시험견은 모두 닭 간 분말을 잘 먹었으며, 소고기 분말을 받은 B 그룹도 대부분의 시험견들이 주어진 부형제를 다 먹었다. 다만 청국장 분말을 받은 C 그룹의 시험견들 대부분은 냄새만 맡고 바로 흥미를 잃었다.When conducting the 3rd experiment, all of the test dogs except group 2, which received chicken liver powder, ate chicken liver powder well, and group B, which received beef powder, also ate all the excipients given by the test dogs. However, most of the C group's test dogs that received Cheonggukjang powder only smelled and immediately lost interest.

이와 같은 결과는 2차 재시험 및 3차 재시험에도 비슷한 경향성을 보였으며, 위의 결과를 아래 표 1에 정리하였다.These results showed a similar tendency for the second retest and the third retest, and the above results are summarized in Table 1 below.

소고기 분말 Beef powder 닭 간 분말Chicken liver powder 청국장 분말Cheonggukjang powder EntireEntire PartialPartial RefusalRefusal EntireEntire PartialPartial RefusalRefusal EntireEntire PartialPartial RefusalRefusal 1차Primary 4월 08일April 08 77 33 00 1010 00 00 00 44 66 4월 11일April 11 88 22 00 1010 00 00 00 1One 99 4월 14일April 14 99 1One 00 88 22 00 00 77 33 2차Secondary 4월 17일April 17 88 22 00 99 1One 00 00 66 44 4월 20일April 20 88 22 00 99 1One 00 00 55 55 4월 23일April 23 88 22 00 99 1One 00 00 55 55 3차3rd 4월 26일April 26 99 1One 00 88 22 00 00 77 33 4월 29일April 29 88 22 00 99 1One 00 00 77 33 5월 02일May 02 77 33 00 99 1One 00 00 44 66 Total Total 7272 1818 00 8181 99 00 00 4646 4444 Palatability success (%)Palatability success (%) 8080 2020 00 9090 1010 00 00 51.1151.11 48.8948.89

위의 표 1의 결과를 참조하면, 계산된 기호성 성공률은 소고기 분말과 닭 간 분말이 모두 성공기준 이상인 수치를 나타냈다(소고기 분말 80%, 닭 간 분말 90%). 하지만 부분적으로 섭취한 것으로 평가되는 횟수가 비슷하여도, 그 남은 양에서는 유의적인 차이가 나타났다. 대부분의 시험견들은 1분 내에 모두 섭취하지 못하여도 남긴 닭 간 분말의 양은 소량이었으나, 그에 비해 소고기 분말을 부분적으로 섭취한 경우는 대부분이 처음양의 1/2 ~ 1/4를 남긴 횟수도 여러 차례 있었다. 따라서, 시험견들이 시험 종료 후 남긴 양까지 고려하면 닭 간 분말의 기호성이 소고기 분말의 기호성보다 훨씬 높다고 평가하였다.Referring to the results in Table 1 above, the calculated palatability success rate indicated that both the beef powder and chicken liver powder exceeded the success criteria (80% beef powder, 90% chicken liver powder). However, even though the number of times it was estimated to be partially consumed was similar, there was a significant difference in the remaining amount. Most of the test dogs did not consume all of them within 1 minute, but the amount of chicken liver powder left was small, compared with the number of times that most of them left 1/2 to 1/4 of the initial amount. There was a turn. Therefore, it was evaluated that the palatability of the chicken liver powder was much higher than that of the beef powder when the test dogs considered the amount left after the end of the test.

이하 시험에서는, 기호성 부형제로써 닭 간 분말을 적용했다.In the following tests, chicken liver powder was applied as a palatable excipient.

2. 기호성이 향상된 약학조성물의 제조 및 약물약력학적 평가2. Preparation of pharmaceutical composition with improved palatability and pharmacodynamic evaluation

(1) 기호성 테스트(1) palatability test

- 실시예 1의 조성물 제작 및 기호성 평가 결과-Composition of Example 1 and palatability evaluation results

2017년 4 내지 5월에 실시된 기호성 테스트 결과를 바탕으로 닭 간 분말을 첨가하여 기호성을 높인 펜톡시필린과 피모벤단을 합제 제조를 위한 실시예 1의 조성을 아래 표 2와 같이 설정하였다.Based on the palatability test results conducted in April to May 2017, the composition of Example 1 for the preparation of a mixture of pentoxifylline and pimobendan with improved palatability by adding chicken liver powder was set as shown in Table 2 below.

성분ingredient 피모벤단Pimobendan 펜톡시필린Pentoxifylline 고결방지제
(실리카 분말)Anti-caking agent
(Silica powder) 부형제
(옥수수전분)Excipient
(Corn starch) 기호성 부형제
(닭 간 분말)Palatable excipient
(Chicken liver powder) 함량content 10.102 mg 10.102 mg 0.594 g0.594 g 0.132 g 0.132 g 2.970 g 2.970 g 2.894 g 2.894 g

실시예 1의 조성에 따른 시제품을 이용하여 안전성 테스트를 위한 시험견들을 대상으로 기호성을 조사하였다. 그 결과 정량 및 4 배 용량의 시제품을 급여할 때는 섭취에 문제가 없었으나, 용량의 16배를 과량 복용을 위한 기호성 조사 시에는 섭취를 거부하는 시험견들이 있었다. 이의 원인으로 펜톡시필린의 쓴맛이 강하여 기존 기호성 테스트 상의 닭 간 분말의 함량으로는 기호성을 높이기에 부족함이 있는 것으로 판단되었다.Using the prototype according to the composition of Example 1, the palatability of the test dogs for safety testing was investigated. As a result, there was no problem in ingestion when feeding a prototype with a dose of 4 times, but there were test dogs who refused to ingest when palatability was investigated to overdose 16 times the dose. As a cause of this, the bitter taste of pentoxifylline was strong and it was determined that the content of chicken liver powder in the existing palatability test was insufficient to enhance palatability.

- 실시예 2의 조성물 제작 및 기호성 평가 결과-Composition of Example 2 and results of palatability evaluation

닭 간 분말의 함량을 높이는 조성을 다시 산출하여 아래 표 3과 같은 조성으로 시제품을 제작하였고, 이를 다시 시험견들을 대상으로 기호성 테스트를 실시했다.The composition to increase the content of chicken liver powder was calculated again, and a prototype was prepared with the composition shown in Table 3 below.

성분ingredient 피모벤단Pimobendan 펜톡시필린Pentoxifylline 고결방지제
(실리카
분말)Anti-caking agent
(Silica
powder) 감미제
(사카린
나트륨)Sweetener
(saccharin
salt) 기호성
부형제
(닭 간 분말)Palatability
Excipient
(Chicken liver powder) 총합total 함량
(중량부)content
(Parts by weight) 1.251.25 7575 2020 5050 853.75853.75 1,0001,000

상기 실시예 2의 조성물로 기호성 테스트를 진행한 결과, 실시예 1의 조성과는 달리 정량 및 4배 용량뿐만 아니라 16배의 과량 복용 시에도 기호성의 문제가 없음을 확인하였다. 따라서, 이하 실험에서는 실시예 2의 조성을 적용하였다.As a result of conducting a palatability test with the composition of Example 2, it was confirmed that, unlike the composition of Example 1, there was no problem of palatability even in the case of overdose of 16 times as well as the quantitative and 4 times dose. Therefore, in the following experiment, the composition of Example 2 was applied.

(2) 약물약력학 시험(PD)(2) Pharmacodynamics test (PD)

- 실험 재료 및 방법-Experimental materials and methods

다른 질환이 없는 건강한 개체로 8 마리의 건강한 실험견(비글견)을 사용하였고, 무작위적, 실험자-맹검적인 단회 투여, 동일 용량 실험방법이 실시되었다.Eight healthy experimental dogs (beagle dogs) were used as healthy individuals without other diseases, and a randomized, experimenter-blind single dose, same dose experiment method was conducted.

실험견은 무작위로 실험군과 대조군 두 그룹으로 나누었고(각 4마리씩), 약물 투여 당일, 각 그룹에 할당된 양의 경구용량을 단회 투여하였다. 대조군은 10mL의 물을 급여하며, 실험군은 실시예 2의 조성물을 이용해 Pimobendan 0.27 mg/kg (범위: 0.26-0.28 mg/kg), Pentoxifylline 15 mg/kg으로 경구 투여하였다. 모든 개체는 투여 후 5-10 mL의 물을 급여하여 약물이 확실히 섭취되도록 하였다.Experimental dogs were randomly divided into two groups, the experimental group and the control group (4 each), and on the day of drug administration, the oral dose of each group was administered once. The control group was fed with 10 mL of water, and the experimental group was orally administered with Pimobendan 0.27 mg / kg (range: 0.26-0.28 mg / kg) and Pentoxifylline 15 mg / kg using the composition of Example 2. All subjects were fed 5-10 mL of water after administration to ensure drug intake.

- 약물약동학 분석-Pharmacokinetic analysis

약물약동학 (Pharmacokinetics) 분석은 외부 실험실에 의뢰하여 진행하였고, 약물을 섭취하고 일정한 시간이 지난 실험견으로부터 채혈한 혈액으로부터 분리된 혈청을 전처리를 거친 후 LC-MS/MS로 피모벤단과 펜톡시필린의 함량을 분석하여 PK 분석을 실시하였다.Pharmacokinetics analysis was conducted by requesting an external laboratory, and after pre-treatment of serum separated from blood collected from experimental dogs after ingestion of the drug and after a certain time, pimobendan and pentoxifylline were obtained by LC-MS / MS. PK analysis was performed by analyzing the content of.

- 심초음파 및 혈압 측정-Echocardiography and blood pressure measurement

실험견들은 심초음파 실시 전 Lateral recumbency 자세에 익숙해지도록 미리 교육하였다. 보정자 외에 다른 진정 약물은 사용하지 않았다. 심초음파는 본 실험 동안 한 명의 조사자에 의해 조작되도록 하였으며, EPIQ 7 Cardiology Ultrasound Machine (Philips, USA)이 사용되었다.Experimental dogs were pre-trained to become familiar with the Lateral recumbency posture before conducting echocardiography. No other sedative drugs were used other than the corrector. Echocardiography was operated by a single investigator during this experiment, and an EPIQ 7 Cardiology Ultrasound Machine (Philips, USA) was used.

조사항목은, LA size (mm, 좌심방 크기), Ao size (mm, 대동맥 크기, 내경), LA/Ao (좌심방과 대동맥 비율), IVSd (mm, 이완기말 심실중격 두께), IVSs (mm, 수축기말 심실중격 두께), LVIDd (mm, 이완기말 좌심실 직경), LVIDs (mm, 수축기말 좌심실 직경), LVPWd (mm, 이완기말 좌심실 후벽 두께), LVPWs (mm, 수축기말 좌심실 후벽 두께), FS (%, 좌심실 단축률), Ao vel (대동맥 최대 혈류 속도), PEP (수축 전 기간), 및 LVET (좌심실 수축시간)으로 평가했다.Survey items were: LA size (mm, left atrial size), Ao size (mm, aortic size, inner diameter), LA / Ao (left atrium to aortic ratio), IVSd (mm, diastolic ventricular septal thickness), IVSs (mm, contraction) End ventricular septal thickness), LVIDd (mm, diastolic left ventricular diameter), LVIDs (mm, systolic left ventricular diameter), LVPWd (mm, diastolic left ventricular wall thickness), LVPWs (mm, systolic left ventricular posterior wall thickness), FS ( %, Left ventricular shortening rate), Ao vel (maximum aortic blood flow rate), PEP (pre-contraction period), and LVET (left ventricular contraction time).

- 약물약력학 (Pharmacodynamics) 분석-Pharmacodynamics analysis

개의 크기에 따라 IVSs, IVSDd, LVIDs, LVIDd, LVPWs, LVPWd, LA, Ao의 크기가 영향을 받을 수 있으므로 (Cornell et al., 2004), 몸무게를 통해 수치를 보정하였다. 두 그룹간 지표의 차이는 p값이 0.05 이하일 때 유의한 것으로 판단하였다. 약물약력학 분석의 결과는 평균과 표준편차로 나타내었다.The size of IVSs, IVSDd, LVIDs, LVIDd, LVPWs, LVPWd, LA, and Ao can be affected depending on the size of the dog (Cornell et al., 2004), so the values were corrected through weight. The difference in indicators between the two groups was judged to be significant when the p-value was 0.05 or less. The results of the pharmacodynamic analysis are expressed as the mean and standard deviation.

(3) 약물약력학 시험 결과(3) Pharmacodynamics test results

- 실험 결과 분석-Analysis of experimental results

약물약동학 (Pharmacokinetics) 분석은, 정확도(회수율)와 정밀도(변이계수, CV)를 산출하기 위하여 QC sample을 이용하여 각 농도에 대하여 최소 3번의 시험을 실시하였다.In the analysis of pharmacokinetics, at least three tests were performed for each concentration using a QC sample to calculate accuracy (recovery rate) and precision (variation coefficient, CV).

검량선을 작성하여 혈청에서 피모벤단과 펜톡시필린을 정량하였고, 검출한계 (LOD)는 S/N (Signal to noise) 비율의 3배로, 정량한계(LOQ)는 S/N 비율의 10배 이상의 농도로 계산하였다. 질량 분석은 API 4000 MS/MS System (SCIEX, USA)를 사용하였고 ESI(Electrospray Ionization)로 fragmentation이 일어난 Positive ion은 MS/MS mode로 검출하였다. LC-MS/MS를 이용하여 피모벤단 및 펜톡시필린의 혈중 최고 농도 도달 시간 (Tmax), 혈중 최고 농도 (Cmax), 혈중 분포 용적 (AUC(inf)) 및 반감기 (T1/2)를 측정하였다.A calibration curve was prepared to quantify pimobendan and pentoxifylline in serum, the detection limit (LOD) was 3 times the S / N (signal to noise) ratio, and the quantitation limit (LOQ) was at least 10 times the S / N ratio It was calculated as. For mass spectrometry, API 4000 MS / MS System (SCIEX, USA) was used, and positive ions fragmented by ESP (Electrospray Ionization) were detected in MS / MS mode. LC-MS / MS was used to measure pimobendan and pentoxifylline blood peak concentration time (Tmax), blood peak concentration (Cmax), blood distribution volume (AUC (inf)) and half-life (T1 / 2). .

약물약력학 (Pharmacodynamics) 분석은, 모든 자료는 평균 ± 표준편차로 나타내었다. 실험군과 대조군의 데이터 비교 및 약물 투여 전후 데이터 비교에는 Mann-Whitney test 방법이 사용되었다. 약물 투여 후 시간에 따른 LA size, Ao size, LA/Ao, IVSd, IVSs, LVIDd, LVIDs, LVPWd, LVPWs, FS, Ao vel, PEP, LVET 및 수축기 혈압, 이완기 혈압, 평균 동맥압을 측정하였으며 이러한 지표에서 나타난 실험군과 대조군의 차이, 혹은 약물 투여 전후의 차이가 통계적 유의성을 갖는지 분석하였다. P-value 0.05 이하의 경우 유의성이 있다고 판단하였다. 통계적 분석에는 SPSS version 20 (SPSS, Inc., Chicago, IL, USA)이 이용되었다.In Pharmacodynamics analysis, all data are presented as mean ± standard deviation. The Mann-Whitney test method was used to compare data between the experimental group and the control group and to compare the data before and after drug administration. LA size, Ao size, LA / Ao, IVSd, IVSs, LVIDd, LVIDs, LVPWd, LVPWs, FS, Ao vel, PEP, LVET and systolic blood pressure, diastolic blood pressure, and mean arterial pressure were measured over time after drug administration. It was analyzed whether the difference between the experimental group and the control group shown in, or before and after drug administration had statistical significance. In the case of P-value 0.05 or less, it was judged to be significant. SPSS version 20 (SPSS, Inc., Chicago, IL, USA) was used for statistical analysis.

- 약물약동학 (Pharmacokinetics) 실험 결과-Pharmacokinetics test results

피모벤단 경구투여 이후 실험군의 시간에 따른 피모벤단 농도 변화는 도 1에 나타냈고, 펜톡시필린 경구투여 이후 실험군의 시간에 따른 펜톡시필린 농도 변화는 도 2에 나타내었다.The change in concentration of pimobendan over time in the experimental group after oral administration of pimobendan is shown in FIG. 1, and the change in concentration of pentoxifylline with time in the experimental group after oral administration of pentoxifyl is shown in FIG. 2.

도 1 및 도 2를 참고하면, LC-MS/MS를 이용하여 피모벤단의 약물동태를 분석한 결과, 모든 개체에서의 피모벤단 혈중 최고농도도달시간(Tmax)은 1.08 ± 0.72 시간이었으며, 혈중최고농도 (Cmax)는 2.83 ± 1.50 ng/mL으로 나타났다. 혈중 분포 용적(AUC(inf))은 5.04 ± 0.84 이었고, 반감기(T1/2)는 2.65 ± 1.42 시간이었다. 펜톡시필린의 약물동태를 분석한 결과, 모든 개체에서의 펜톡시필린의 혈중 최고농도도달시간(Tmax)은 0.29 ± 0.14 시간이었으며, 혈중최고농도(Cmax)는 1184.33 ± 932.37 ng/mL으로 나타났다. 혈중 분포 용적(AUC(inf))은 1648.15 ± 723.56 이었고, 반감기(T1/2)는 0.29 ± 0.23 시간이었다.1 and 2, as a result of analyzing the pharmacokinetics of pimobendan using LC-MS / MS, the peak concentration of pimobendan in all subjects (Tmax) was 1.08 ± 0.72 hours, and the highest in blood. Concentration (Cmax) was found to be 2.83 ± 1.50 ng / mL. The volume of blood distribution (AUC (inf)) was 5.04 ± 0.84, and the half-life (T1 / 2) was 2.65 ± 1.42 hours. As a result of analyzing the pharmacokinetics of pentoxifylline, the peak concentration of blood (Tmax) of pentoxifylline in all subjects was 0.29 ± 0.14 hours, and the highest concentration in blood (Cmax) was 1184.33 ± 932.37 ng / mL. The volume of blood distribution (AUC (inf)) was 1648.15 ± 723.56, and the half-life (T1 / 2) was 0.29 ± 0.23 hours.

- 약물약력학 (Pharmacodynamics) 시험결과-Pharmacodynamics test results

실험전 기본 심초음파 지표 검사 결과 대조군과 실험군 간에 유의적 차이가 없음을 아래 표 4와 같이 확인하였다. 아래 표 4는 실험 전 (약물 투여 전) 물만 투여한 대조군 (Control; n = 4) 과 실시예 2의 조성물을 투여한 실험군 (PP; n = 4)의 기본 심초음파 지표를 나타낸다.As a result of the basic echocardiography test before the experiment, it was confirmed as shown in Table 4 below that there was no significant difference between the control group and the experimental group. Table 4 below shows the basic echocardiographic index of the control group (Control; n = 4) administered only with water before the experiment (before drug administration) and the experimental group administered with the composition of Example 2 (PP; n = 4).

Parameter (units)Parameter (units) 대조군(Control)Control 실험군(PP)Experiment group (PP) Ao Vel (m/s)Ao Vel (m / s) 127.4 ± 30.2127.4 ± 30.2 123.3 ± 29.8123.3 ± 29.8 Ao* (cm)Ao * (cm) 1.7 ± 0.01.7 ± 0.0 1.5 ± 0.61.5 ± 0.6 FS (%)FS (%) 43.1 ± 4.343.1 ± 4.3 37.7 ± 2.537.7 ± 2.5 HR (bpm)HR (bpm) 134.5 ± 16.0134.5 ± 16.0 94.3 ± 17.994.3 ± 17.9 IVSd* (cm)IVSd * (cm) 0.9 ± 0.10.9 ± 0.1 0.8 ± 0.10.8 ± 0.1 IVSs* (cm)IVSs * (cm) 1.2 ± 0.21.2 ± 0.2 1.1 ± 0.11.1 ± 0.1 LA* (cm)LA * (cm) 2.0 ± 0.12.0 ± 0.1 1.8 ± 0.71.8 ± 0.7 LVET (ms)LVET (ms) 174.2 ± 7.1174.2 ± 7.1 198.7 ± 9.2198.7 ± 9.2 LVIDd* (cm)LVIDd * (cm) 3.0 ± 0.23.0 ± 0.2 2.6 ± 0.82.6 ± 0.8 LVIDs* (cm)LVIDs * (cm) 1.7 ± 0.21.7 ± 0.2 1.6 ± 0.51.6 ± 0.5 LVPWd* (cm)LVPWd * (cm) 0.9 ± 0.20.9 ± 0.2 0.7 ± 0.20.7 ± 0.2 LVPWs* (cm)LVPWs * (cm) 1.3 ± 0.11.3 ± 0.1 1.1 ± 0.21.1 ± 0.2 PEP (ms)PEP (ms) 20.5 ± 3.120.5 ± 3.1 25.8 ± 4.625.8 ± 4.6 MBP (mmHg)MBP (mmHg) 94.3 ± 6.794.3 ± 6.7 101.5 ± 8.6101.5 ± 8.6 DBP (mmHg)DBP (mmHg) 74.5 ± 13.574.5 ± 13.5 90.0 ± 7.590.0 ± 7.5 SBP (mmHg)SBP (mmHg) 127.5 ± 10.1127.5 ± 10.1 123.5 ± 9.9123.5 ± 9.9 Ao Vel, aortic velocity; Ao, aortic diameter; FS, fractional shortening; HR, heart rate; IVSd, interventricular septum (diastole); IVSs, interventricular septum (systole); LA, left atrium; LVET, left ventricular ejection time; LVIDd, left ventricular internal diameter (diastole); LVIDs, left ventricular internal diameter (systole); LVPWd, left ventricular posterior wall (diastole); LVPWs, left ventricular posterior wall (systole); PEP, pre-ejection period; MBP, mean blood pressure; DBP, diastolic blood pressure; SBP, systolic blood pressure.
No values were significantly different between treatment groups (P > 0.05).
Values expressed as mean standard ± deviation.
*Indexed to body weight (Cornell et al., 2004).Ao Vel, aortic velocity; Ao, aortic diameter; FS, fractional shortening; HR, heart rate; IVSd, interventricular septum (diastole); IVSs, interventricular septum (systole); LA, left atrium; LVET, left ventricular ejection time; LVIDd, left ventricular internal diameter (diastole); LVIDs, left ventricular internal diameter (systole); LVPWd, left ventricular posterior wall (diastole); LVPWs, left ventricular posterior wall (systole); PEP, pre-ejection period; MBP, mean blood pressure; DBP, diastolic blood pressure; SBP, systolic blood pressure.
No values were significantly different between treatment groups (P> 0.05).
Values expressed as mean standard ± deviation.
* Indexed to body weight (Cornell et al., 2004).

물만 투여한 대조군(Control; n=4)과 피모벤단과 펜톡시필린 합제를 투여한 실험군 (PP; n=4)에서 시간에 따라 심혈관 지표들의 변화를 살폈고, FS, LVIDs, PEP 변화를 각각 도 3 내지 도 5에 나타냈다.In the control group (Control; n = 4) administered only with water and in the experimental group (PP; n = 4) administered pimobendan and pentoxifylline, changes in cardiovascular indicators were observed over time, and changes in FS, LVIDs, and PEP were respectively observed. 3 to 5 are shown.

실험 결과, 기존 지표 값과 유의적인 차이를 나타낸 지표는 다음과 같았다: FS (1-4 h), LVIDs (1-3 h), PEP (3, 4 h), FS는 기존 지표값에 비해 증가하였으며, LVIDs 와 PEP는 감소하였다. 약물의 최대 효과는 투여 후 2시간과 4시간 사이에 나타났으며, 실험군과 대조군 간의 유의적 차이 (P < 0.05) 는 FS에서 2시간에서 4시간째에, LVIDs에서 1시간에서 3시간째에, 그리고 PEP에서 3시간과 4시간째에 관찰되었다.As a result of the experiment, the indicators showing significant differences from the existing indicator values were as follows: FS (1-4 h), LVIDs (1-3 h), PEP (3, 4 h), FS increased compared to the existing indicator values. LVIDs and PEP decreased. The maximum effect of the drug appeared between 2 hours and 4 hours after administration, and the significant difference (P <0.05) between the experimental group and the control group was 2 to 4 hours in FS and 1 to 3 hours in LVIDs. , And at 3 and 4 hours in PEP.

종합하면, 피모벤단과 펜톡시필린 합제인 위의 실시예 2의 조성은 경구투여를 통해 적절히 투여 가능하였으며, 반감기 (T_1/2)는 피모벤단 2.65 ± 1.42 시간, 펜톡시필린 0.29 ± 0.23 시간으로 체내에서 빠르게 배출되었다. 모든 개체에서의 혈중 최고 농도 도달시간 (Tmax)은 피모벤단 1.08 ± 0.72 시간, 펜톡시필린 0.29 ± 0.14 시간이었으며, 혈중최고농도 (Cmax)는 피모벤단 2.83 ± 1.50 ng/mL, 펜톡시필린 1184.33 ± 932.37 ng/mL이었다. 혈중 분포 용적 (AUC(inf))은 피모벤단 5.04 ± 0.84, 펜톡시필린 1648.15 ± 723.56 이었다.Taken together, the composition of Example 2 above, which is a combination of pimobendan and pentoxifylline, could be appropriately administered through oral administration, with a half-life (T _1/2 ) of pimobendan 2.65 ± 1.42 hours and pentoxifylline 0.29 ± 0.23 hours. Was quickly discharged from the body. The maximum time to reach blood concentration (Tmax) in all subjects was pimobendan 1.08 ± 0.72 hours, pentoxifylline 0.29 ± 0.14 hours, and the highest blood concentration (Cmax) was pimobendan 2.83 ± 1.50 ng / mL, pentoxifylline 1184.33 ± It was 932.37 ng / mL. Blood distribution volume (AUC (inf)) was pimobendan 5.04 ± 0.84, pentoxifylline 1648.15 ± 723.56.

위의 실시예에서 단회 투여한 결과, 상기 조성물이 심장의 수축기능을 확연히 증진시킴을 심초음파 검사를 통해 확인하였다. 좌심실 단축률 (Fractional shortening)은 시간에 따라 증가하는 양상을 보였으며, 약물 투여 1시간, 1.5시간, 2시간, 3시간, 4시간째에 약물 투여 전 수치와 비교하여 유의적인 차이를 나타냈고, 약물 투여 2시간, 3시간, 4시간째에 대조군과 비교하여 유의적인 차이를 나타냈다. 수축기말 좌심실 직경 (Left ventricular internal diameter at end systole)은 시간에 따라 감소하는 양상을 나타내었고, 약물 투여 후 1시간, 1.5시간, 2시간, 3시간째에 약물 투여 전 기존 수치와 비교하여 유의적인 차이를 나타냈으며, 약물 투여 후 1시간, 1.5시간, 2시간, 3시간째에 대조군과 비교하여 유의적인 차이를 나타냈다. 수축 전 기간 (Pre-ejection period)은 시간에 따라 감소하는 양상을 나타내었고, 약물 투여 후 3시간과 4시간째에 약물 투여 전 수치와 비교하여 유의적인 차이를 나타내었다. 이러한 지표들의 변화는 약물의 효과를 확인하는 데에 유용한 지표로 사용되었으며, 또한 약물 효과의 지속 시간을 확인할 수 있었다. 약물의 최대 효과는 투여 후 2-4 시간에 관찰되었으며, 8시간 이내의 시간 동안 효과가 유지되었다.As a result of the single administration in the above example, it was confirmed through echocardiography that the composition significantly enhanced the contractile function of the heart. The fractional left ventricular shortening increased over time, and showed significant differences compared to the pre-drug values at 1 hour, 1.5 hours, 2 hours, 3 hours, and 4 hours after drug administration. Significant differences were shown at 2, 3 and 4 hours after drug administration compared to the control group. Left ventricular internal diameter at end systole showed a decreasing pattern with time, and it was significant compared to the existing values before drug administration at 1 hour, 1.5 hours, 2 hours, and 3 hours after drug administration. Differences were shown, and 1 hour, 1.5 hours, 2 hours, and 3 hours after drug administration compared to the control group. The pre-ejection period showed a decreasing pattern with time, and showed significant differences compared to the pre-drug values at 3 and 4 hours after drug administration. Changes in these indicators were used as useful indicators for confirming the effect of the drug, and it was also possible to confirm the duration of the drug effect. The maximum effect of the drug was observed 2-4 hours after administration, and the effect was maintained for a time within 8 hours.

3. 안전성 평가 3. Safety evaluation

(1) 실험 방법(1) Experiment method

단회투여 및 반복투여시 독성을 다양한 용량에서 실시하였다.Toxicity was administered at various doses in single and repeated doses.

암수 구별없이 임상적으로 건강한 10마리의 비글견이 실험에 사용되었다. 몸무게는 8-14kg 내외이며, 실험 시작 전 모든 개체는 전반적인 신체검사를 포함한 건강 검진을 진행하며, 이후 1 주간 동일한 실험 사육 시설에서 적응기간을 가졌다. 사료는 동일한 브랜드의 건사료를 하루 2회 일정한 시간에 급여하였으며, 물은 상시 급여할 수 있도록 하였다. 실험 동물이 머무는 사육 시설은 일정 온도와 습도, 인공적인 조도를 일정하게 유지하도록 되어있었다. 실험동물의 사육 및 관리는 모두 동물실험윤리위원회의 허가를 받고 규정에 맞게 진행하였다.Ten clinically healthy beagle dogs, regardless of sex, were used in the experiment. The body weight is around 8-14kg, and all subjects undergo a medical examination including an overall physical examination before the start of the experiment, and then have an adjustment period in the same experimental breeding facility for 1 week. For the feed, dry feed of the same brand was fed twice a day at a fixed time, and water was allowed to be fed at all times. The breeding facility where the experimental animals stayed was intended to maintain a constant temperature, humidity, and artificial illuminance. Both animal breeding and management were approved by the Animal Experimental Ethics Committee and conducted in accordance with the regulations.

실험견은 무작위로 4 그룹으로 나뉘었다. 각 그룹은 그룹 1 (대조군), 그룹 2 (권장용량 투여군), 그룹 3 (권장용량의 4배 과용량 투여군), 그룹 4 (권장용량의 16배 과용량 투여군)로 나뉘었으며, 그룹2 (권장용량 투여군)는 4마리, 나머지 그룹 1, 그룹 3과 그룹 4는 각 그룹당 2마리씩 배정하였다. 총 4주간 서로 다른 용량의 약물을 경구투여 하였으며, 각 그룹에 투여된 약물의 용량은 다음 표 5와 같다.The experimental dogs were randomly divided into 4 groups. Each group was divided into Group 1 (control group), Group 2 (recommended dose-administered group), Group 3 (recommended 4-fold overdose group), and Group 4 (recommended 16-fold overdose group), and Group 2 (recommended group). Dose group) was assigned to 4 animals, and the remaining group 1, group 3 and group 4 were assigned to 2 animals per group. Different doses of drugs were orally administered for a total of 4 weeks, and the doses of drugs administered to each group are shown in Table 5 below.

그룹group 개체 수Number of objects 약물 용량Drug dosage 독성 용량Toxic dose 약물 투여 방법Method of drug administration PimobendanPimobendan PentoxifyllinePentoxifylline 1One 2 마리2 horses 0 mg/kg/day0 mg / kg / day 0 mg/kg/day0 mg / kg / day 대조군Control 약물 투여 없음No drug administration 22 4 마리4 horses 0.5 mg/kg/day0.5 mg / kg / day 30 mg/kg/day30 mg / kg / day 권장용량Recommended dosage 하루 2회에 나누어 총 4주간 경구투여Divided twice a day for a total of 4 weeks 33 2 마리2 horses 2.0 mg/kg/day2.0 mg / kg / day 120 mg/kg/day120 mg / kg / day 권장용량의 4배4 times the recommended dose 44 2 마리2 horses 8.0 mg/kg/day8.0 mg / kg / day 480 mg/kg/day480 mg / kg / day 권장용량의 16배16 times the recommended dose

(2) 안전성의 평가(2) Evaluation of safety

- 평가 방법- Assessment Methods

폐사율/이환율 (Mortality/Morbidity)은, 4주의 실험기간 동안 매일 실험견을 관찰하여 발생한 폐사 혹은 이환율을 기록하는 방법으로 평가했다.Mortality / Morbidity was evaluated by recording the mortality or morbidity that occurred by observing the test dog every day for a period of 4 weeks.

신체검사 (Physical examination) 항목은, 4주의 실험기간 동안 매일 기본 신체검사상 이상소견을 확인하며, 사료 섭취량을 확인하여 건강이상 유무를 체크한다. 체중은 0일, 7일, 14일, 21일, 28일차에 측정하였다.In the Physical Examination section, daily abnormalities are checked on a basic physical examination for a period of 4 weeks, and feed intake is checked to check for health abnormalities. Body weights were measured on days 0, 7, 14, 21 and 28.

혈액검사 (Blood examination) 항목은, 전혈구검사 (CBC; WBC, RBC, Hb, HCT, MCV, MCH, MCHC, PLT), 혈청화학검사 (BUN, Cre, ALT, AST, ALP, TP, Alb) 및 전해질 검사 (Na, K, Cl)를 0일, 7일, 14일, 21일, 28일차에 실시하여 이상유무를 체크하였다.Blood examination includes: whole blood count (CBC; WBC, RBC, Hb, HCT, MCV, MCH, MCHC, PLT), serochemistry (BUN, Cre, ALT, AST, ALP, TP, Alb) And electrolyte tests (Na, K, Cl) were performed on day 0, day 7, day 14, day 21, and day 28 to check for abnormality.

뇨 검사 (Urinalysis)는, 0일, 7일, 14일, 21일, 28일차에 뇨 검사를 실시하여 약물 투여에 따른 신장의 기능을 평가하였다. 뇨 비중 (Urine specific gravity; USG), 뇨 스틱 검사 (Urine dip stick), Wet preparation 및 세포검사 (Cytology)를 실시하였다.Urinalysis was performed on the 0th, 7th, 14th, 21st, and 28th days to evaluate urine function according to drug administration. Urine specific gravity (USG), Urine dip stick, Wet preparation and cytology were performed.

심전도 검사 (Electrocardiography)는, 0일, 7일, 14일, 21일, 28일차에 심전도 검사를 실시하여 약물 투여에 따른 부정맥, 심방세동, 그 외의 이상파형 등이 나타나지 않는지 이상유무를 체크한다. 심전도 기기는 ECG-1350 (Nihon kohden, Tokyo, Japan)이 사용되었으며, 비글견은 Lateral recumbency 혹은 sitting or standing 자세로 측정되었다. 보정자 외에 진정 약물은 사용되지 않았다.For electrocardiography (Electrocardiography), electrocardiography is performed on Days 0, 7, 14, 21, and 28 to check for abnormalities such as arrhythmia, atrial fibrillation, and other abnormal waveforms due to drug administration. ECG-1350 (Nihon kohden, Tokyo, Japan) was used as the ECG device, and the beagle dog was measured in a Lateral recumbency or sitting or standing position. No sedative drugs were used other than the corrector.

심초음파 검사 (Echocardiography)는, 0일, 28일차에 심초음파를 검사를 실시하여 심장의 형태학적 변화 및 기본적 기능지표를 확인하고 이상유무를 체크한다. 심초음파 기기는 EPIQ 7 Cardiology Ultrasound Machine (Philips, USA)이 사용되었다.In echocardiography, echocardiography is performed on Days 0 and 28 to check the morphological changes and basic functional indicators of the heart and check for abnormalities. EPIQ 7 Cardiology Ultrasound Machine (Philips, USA) was used as the echocardiogram device.

부검 (Necropsy)은, 28일간의 실험 종료 이후 부검을 통해 장기 (심장, 폐, 간, 비장, 신장, 소화기) 독성여부를 육안 평가하였으며, 심장의 경우 조직검사를 통해 조직병리학적 변화가 있는지 확인하였다.The necropsy was visually evaluated for organ (cardiac, lung, liver, spleen, kidney, and digestive) toxicities through an autopsy after the 28-day experiment, and the heart was examined for histopathological changes through biopsy. Did.

- 평가 결과- Evaluation results

폐사율/이환율 (Mortality/Morbidity) 평가 결과로, 총 4주간의 실험기간 중 매일 실험견을 관찰하였으며, 폐사하거나 질병에 이환된 실험견은 관찰되지 않았으며, 기력저하, 과민반응, 소화기 부작용 등의 약물 부작용도 관찰되지 않았다.As a result of mortality / morbidity evaluation, daily observation dogs were observed during the four-week experimental period, and no death or disease-related experimental dogs were observed, including dysfunction, irritability, and digestive side effects. No drug side effects were observed.

신체검사 (Physical examination) 결과로, 실험 기간 동안 측정 시점에 따른 신체 검사 결과의 변화 결과는 표 6에 나타내었다. 실험기간 동안 개체의 체중, 심박수, 호흡수 및 체온의 경우 특이할 만한 변화가 관찰되지 않았다.As a result of the physical examination, the results of changes in the physical examination results according to the measurement timing during the experiment are shown in Table 6. No significant changes were observed in the body weight, heart rate, respiratory rate and body temperature during the experiment.

VariablesVariables Day 0Day 0 Day 7Day 7 Day 14Day 14 Day 21Day 21 Day 28Day 28 BW(Kg)BW (Kg) 10.5 ± 2.310.5 ± 2.3 10.4 ± 2.110.4 ± 2.1 10.5 ± 1.910.5 ± 1.9 10.6 ± 1.710.6 ± 1.7 10.5 ± 2.110.5 ± 2.1 HR(bpm)HR (bpm) 116 ± 24116 ± 24 121 ± 9121 ± 9 127 ± 10127 ± 10 114 ± 11114 ± 11 112 ± 8112 ± 8 RR(/min)RR (/ min) 32 ± 432 ± 4 34 ± 334 ± 3 28 ± 628 ± 6 24 ± 224 ± 2 32 ± 332 ± 3 BT (℃)BT (℃) 38.4 ± 0.438.4 ± 0.4 38.7 ± 0.438.7 ± 0.4 38.5 ± 0.838.5 ± 0.8 38.6 ± 0.538.6 ± 0.5 38.5 ± 0.438.5 ± 0.4 * BW, body weight; HR, heart rate; RR, respiratory rate; BT, body temperature.* BW, body weight; HR, heart rate; RR, respiratory rate; BT, body temperature.

혈액검사 (Blood examination) 결과는, 실험기간 동안 측정 시점에 따른 혈액 검사 결과의 변화를 관찰해 아래 표 7에 제시하였다. 실험기간 동안 개체의 전혈구 검사, 혈청화학 및 전해질 검사상 특이할 만한 변화는 관찰되지 않았다. 모든 수치는 참고범위 이내에 존재하였다.The results of blood examination (Blood examination) were observed in Table 7 below by observing the change in blood test results according to the measurement time point during the experiment. During the experimental period, no significant changes were observed in the subject's whole blood cell test, serum chemistry, and electrolyte test. All values were within the reference range.

VariablesVariables Day 0Day 0 Day 7Day 7 Day 14Day 14 Day 21Day 21 Day 28Day 28 참조값Reference value CBCCBC WBC
(x10³/ul)WBC
(x10 ³ / ul) 10.1
± 2.110.1
± 2.1 9.5
± 2.19.5
± 2.1 9.1
± 2.19.1
± 2.1 9.3
± 1.59.3
± 1.5 10.0
± 1.710.0
± 1.7 5.2~13.95.2 ~ 13.9 RBC
(x10⁶/ul)RBC
(x10 ⁶ / ul) 7.3
± 1.07.3
± 1.0 7.3
± 0.77.3
± 0.7 6.7
± 0.96.7
± 0.9 7.4
± 1.07.4
± 1.0 7.3
± 0.97.3
± 0.9 5.7~8.85.7 ~ 8.8 Hb(gm/dl)Hb (gm / dl) 16.4
± 2.416.4
± 2.4 16.5
± 1.516.5
± 1.5 15.0
± 1.815.0
± 1.8 16.5
± 1.816.5
± 1.8 16.2
± 1.716.2
± 1.7 12.9~18.412.9 ~ 18.4 HCT(%)HCT (%) 52.2
± 9.152.2
± 9.1 51.5
± 4.751.5
± 4.7 46.5
± 6.746.5
± 6.7 52.0
± 6.252.0
± 6.2 51.0
± 6.951.0
± 6.9 37.1~57.037.1 ~ 57.0 MCV(fL)MCV (fL) 71.1
± 2.271.1
± 2.2 70.3
± 1.970.3
± 1.9 63.4
± 20.263.4
± 20.2 70.4
± 2.570.4
± 2.5 70.1
± 3.370.1
± 3.3 58.8~71.258.8 ~ 71.2 MCH(pg)MCH (pg) 20.6
± 6.420.6
± 6.4 22.6
± 0.822.6
± 0.8 20.4
± 6.320.4
± 6.3 22.4
± 0.822.4
± 0.8 22.3
± 0.622.3
± 0.6 20.5~24.220.5 ~ 24.2 MCHC(%)MCHC (%) 31.7
± 1.331.7
± 1.3 32.1
± 5.532.1
± 5.5 32.3
± 1.532.3
± 1.5 31.8
± 0.931.8
± 0.9 31.8
± 1.331.8
± 1.3 31.0~36.231.0 ~ 36.2 PLT(x10³/ul)PLT (x10 ³ / ul) 281
± 69281
± 69 284
± 76284
± 76 255
± 69255
± 69 296
± 74296
± 74 240
± 73240
± 73 143~400143 ~ 400 Serum ChemistrySerum Chemistry TP
(g/dL)TP
(g / dL) 6.9
± 0.46.9
± 0.4 6.8
± 0.56.8
± 0.5 6.2
± 0.56.2
± 0.5 6.2
± 0.56.2
± 0.5 6.2
± 0.66.2
± 0.6 5.4~7.45.4 ~ 7.4 ALB
(g/dL)ALB
(g / dL) 3.3
± 0.13.3
± 0.1 3.4
± 0.23.4
± 0.2 3.2
± 0.13.2
± 0.1 3.3
± 0.23.3
± 0.2 3.2
± 0.13.2
± 0.1 2.9~4.22.9 ~ 4.2 BUN(mg/dL)BUN (mg / dL) 14.2
± 3.314.2
± 3.3 10.6
± 3.310.6
± 3.3 10.6
± 3.810.6
± 3.8 12.2
± 4.312.2
± 4.3 13.3
± 4.813.3
± 4.8 8~268 ~ 26 CREA(mg/dL)CREA (mg / dL) 0.7
± 0.10.7
± 0.1 0.8
± 0.10.8
± 0.1 0.7
± 0.10.7
± 0.1 0.8
± 0.10.8
± 0.1 0.9
± 0.10.9
± 0.1 0.5~1.30.5 ~ 1.3 AST(U/L)AST (U / L) 33.7
± 7.433.7
± 7.4 33.2
± 5.933.2
± 5.9 26.1
± 5.326.1
± 5.3 25.5
± 5.025.5
± 5.0 25.6
± 4.725.6
± 4.7 15~4315 ~ 43 ALT(U/L)ALT (U / L) 34.9
± 14.034.9
± 14.0 33.9
± 12.633.9
± 12.6 38.4
± 15.838.4
± 15.8 34.7
± 13.534.7
± 13.5 35.0
± 21A.035.0
± 21A.0 19~7019 ~ 70 ALP(U/L)ALP (U / L) 55.8
± 28.355.8
± 28.3 47.3
± 22.047.3
± 22.0 47.3
± 21.547.3
± 21.5 50.4
± 21.450.4
± 21.4 58.6
± 24.958.6
± 24.9 15~12715-127 Na(mmol/L)Na (mmol / L) 145.9
± 1.9145.9
± 1.9 145.1
± 0.6145.1
± 0.6 145.7
± 2.0145.7
± 2.0 145.6
± 1.6145.6
± 1.6 146.5
± 2.3146.5
± 2.3 144~154144 ~ 154 K(mmol/L)K (mmol / L) 5.0
± 0.25.0
± 0.2 4.9
± 0.34.9
± 0.3 4.7
± 0.34.7
± 0.3 4.8
± 0.34.8
± 0.3 4.7
± 0.34.7
± 0.3 4.1~5.34.1 ~ 5.3 Cl(mmol/L)Cl (mmol / L) 109.4
± 1.6109.4
± 1.6 110.5
± 1.4110.5
± 1.4 110.2
± 2.2110.2
± 2.2 110.9
± 1.3110.9
± 1.3 110.4
± 2.2110.4
± 2.2 105~116105 ~ 116 *CBC, complete blood count; WBC, white blood cell; RBC, red blood cell; Hb, haemoglobin; HCT, hematocrit; MCV, mean corpuscular volume; MCH, mean corpuacular haemoglobin; MCHC, mean corpuscular haemoglobin concentration; PLT, platelets; TP, total protein; ALB, albumin; BUN, blood urea nitrogen; CREA, creatinine; AST, aspartate transmainase; ALT, alanine aminotransferase; ALP, alkaline phosphatase; Na, sodium; K, potassium; Cl, Chloride.* CBC, complete blood count; WBC, white blood cell; RBC, red blood cell; Hb, haemoglobin; HCT, hematocrit; MCV, mean corpuscular volume; MCH, mean corpuacular haemoglobin; MCHC, mean corpuscular haemoglobin concentration; PLT, platelets; TP, total protein; ALB, albumin; BUN, blood urea nitrogen; CREA, creatinine; AST, aspartate transmainase; ALT, alanine aminotransferase; ALP, alkaline phosphatase; Na, sodium; K, potassium; Cl, Chloride.

뇨 검사 (Urinalysis) 결과는, 실험기간 동안 모든 실험견에 대해 뇨 비중 (Urine specific gravity; USG), 뇨 스틱 검사 (Urine dip stick), Wet preparation 및 세포검사 (Cytology)를 실시하였으며, 각 그룹별 뇨 검사 결과는 다음 표 8 과 같다.Urinalysis results, Urine specific gravity (USG), Urine dip stick, Wet preparation and cytology (Cytology) were performed for all test dogs during the experiment period. The urine test results are shown in Table 8 below.

그룹 1 (대조군)Group 1 (control) Day0Day0 Day7Day7 Day14Day14 Day21Day21 Day28Day28 Urin-alysisUrin-alysis S.G.S.G. 1.038
± 0.0031.038
± 0.003 1.041
± 0.0021.041
± 0.002 1.042
± 0.0011.042
± 0.001 1.041
± 0.0041.041
± 0.004 1.039
± 0.0041.039
± 0.004 Dip stickDip stick -- protein traceprotein trace protein traceprotein trace -- -- WetWet -- -- -- -- -- CytologyCytology -- -- -- -- -- 그룹 2 (X1)Group 2 (X1) Day0Day0 Day7Day7 Day14Day14 Day21Day21 Day28Day28 Urin-alysisUrin-alysis S.G.S.G. 1.035
± 0.0051.035
± 0.005 1.038
± 0.0041.038
± 0.004 1.040
± 0.0021.040
± 0.002 1.034
± 0.0051.034
± 0.005 1.036
± 0.0051.036
± 0.005 Dip stickDip stick -- -- protein traceprotein trace -- -- WetWet -- -- -- -- -- CytologyCytology -- -- -- -- -- 그룹 3 (X4)Group 3 (X4) Day0Day0 Day7Day7 Day14Day14 Day21Day21 Day28Day28 Urin-alysisUrin-alysis S.G.S.G. 1.045 ± 0.0001.045 ± 0.000 1.037 ± 0.0061.037 ± 0.006 1.039 ± 0.0051.039 ± 0.005 1.040 ± 0.0011.040 ± 0.001 1.037 ± 0.0041.037 ± 0.004 Dip stickDip stick protein traceprotein trace -- -- protein traceprotein trace -- WetWet -- -- -- -- -- CytologyCytology -- -- -- -- -- 그룹 4 (X16)Group 4 (X16) Day0Day0 Day7Day7 Day14Day14 Day21Day21 Day28Day28 Urin-alysisUrin-alysis S.G.S.G. 1.042 ± 0.0021.042 ± 0.002 1.040 ± 0.0011.040 ± 0.001 1.037 ± 0.0021.037 ± 0.002 1.036 ± 0.0031.036 ± 0.003 1.040 ± 0.0011.040 ± 0.001 Dip stickDip stick protein traceprotein trace protein traceprotein trace -- -- -- WetWet -- -- -- -- -- CytologyCytology -- -- -- -- -- *S.G., specific gravity; No remarkable finding was indicated as “-”.* S.G., Specific gravity; No remarkable finding was indicated as “-”.

실험기간 전체 동안 뇨 검사상 이상소견은 발견되지 않았으며, 농축뇨에 의한 단백뇨 흔적 (protein trace)이 몇몇 개체에서 확인되었으며, 이는 정상적 수치로 평가되며, 모든 수치는 참고범위 이내에 존재하였다.No abnormalities were found on the urine test during the entire experimental period, and protein traces by concentrated urine were confirmed in several individuals, which were evaluated as normal values, and all values were within the reference range.

심전도 검사 (Electrocardiography) 결과는, 실험기간 동안 모든 실험견에 대해 심전도 검사를 실시하였으며, 부정맥, 심방세동, 그 외의 이상파형이 나타나는지를 확인하였다. 또한, P파 amplitude (mV), duration (s), QRS파 amplitude (mV), QRS duration (s), T파 amplitude (mV) 등의 지표를 측정하여 심장변형, Bundle branch block 등의 이상소견이 관찰되는지 확인하였다.As a result of the electrocardiogram (Electrocardiography), electrocardiography was performed on all test dogs during the experiment period, and it was confirmed whether arrhythmia, atrial fibrillation, or other abnormal waveforms appeared. In addition, by measuring indicators such as P wave amplitude (mV), duration (s), QRS wave amplitude (mV), QRS duration (s), and T wave amplitude (mV), abnormalities such as heart deformation and bundle branch blocks It was confirmed that it was observed.

심전도 검사 결과는 도 6 내지 도 9에 나타냈다. 이 결과를 참고하면, 모든 실험기간 동안 전체 실험견의 심전도 결과 상 이상소견은 관찰되지 않았으며, 모든 수치는 참고범위 이내에 존재하였다.The results of the electrocardiogram test are shown in FIGS. 6 to 9. Referring to this result, no abnormality was observed in the electrocardiogram results of the whole experimental dogs during all the experimental periods, and all values were within the reference range.

심초음파 검사 (Echocardiography) 결과는, 실험 전 (0일 차)과 실험 후 (28일 차)에 모든 실험견에 대해 심초음파 검사를 실시하여, 심장의 형태학적 변화 및 기본적 기능지표를 확인하고 이상유무를 체크하였고, 그 결과를 표 9에 나타냈다. 심초음파 기기는 EPIQ 7 Cardiology Ultrasound Machine (Philips, USA)이 사용되었다.Echocardiography results were performed before and after the experiment (Day 0) and after the experiment (Day 28), echocardiography was performed on all test dogs to confirm the morphological changes and basic functional indicators of the heart. Presence or absence was checked, and the results are shown in Table 9. EPIQ 7 Cardiology Ultrasound Machine (Philips, USA) was used as the echocardiogram device.

Parameter (units) of Day 0Parameter (units) of Day 0 Dogs (n = 10)Dogs (n = 10) Parameter (units) of Day 28Parameter (units) of Day 28 Dogs (n = 10)Dogs (n = 10) Ao Vel (m/s)Ao Vel (m / s) 124.6 ± 31.4124.6 ± 31.4 Ao Vel (m/s)Ao Vel (m / s) 126.3 ± 27.8126.3 ± 27.8 Ao* (cm)Ao * (cm) 1.7 ± 0.11.7 ± 0.1 Ao* (cm)Ao * (cm) 1.7 ± 0.61.7 ± 0.6 FS (%)FS (%) 44.1 ± 4.644.1 ± 4.6 FS (%)FS (%) 51.7 ± 3.551.7 ± 3.5 HR (bpm)HR (bpm) 137.5 ± 16.2137.5 ± 16.2 HR (bpm)HR (bpm) 142.3 ± 16.7142.3 ± 16.7 IVSd* (cm)IVSd * (cm) 0.9 ± 0.20.9 ± 0.2 IVSd* (cm)IVSd * (cm) 0.9 ± 0.10.9 ± 0.1 IVSs* (cm)IVSs * (cm) 1.2 ± 0.31.2 ± 0.3 IVSs* (cm)IVSs * (cm) 1.3 ± 0.41.3 ± 0.4 LA* (cm)LA * (cm) 2.1 ± 0.12.1 ± 0.1 LA* (cm)LA * (cm) 2.0 ± 0.72.0 ± 0.7 LVET (ms)LVET (ms) 186.2 ± 8.1186.2 ± 8.1 LVET (ms)LVET (ms) 198.7 ± 9.2198.7 ± 9.2 LVIDd* (cm)LVIDd * (cm) 3.1 ± 0.33.1 ± 0.3 LVIDd* (cm)LVIDd * (cm) 3.0 ± 0.83.0 ± 0.8 LVIDs* (cm)LVIDs * (cm) 1.7 ± 0.41.7 ± 0.4 LVIDs* (cm)LVIDs * (cm) 1.6 ± 0.61.6 ± 0.6 LVPWd* (cm)LVPWd * (cm) 0.9 ± 0.20.9 ± 0.2 LVPWd* (cm)LVPWd * (cm) 0.8 ± 0.20.8 ± 0.2 LVPWs* (cm)LVPWs * (cm) 1.3 ± 0.21.3 ± 0.2 LVPWs* (cm)LVPWs * (cm) 1.3 ± 0.21.3 ± 0.2 PEP (ms)PEP (ms) 21.5 ± 2.821.5 ± 2.8 PEP (ms)PEP (ms) 24.8 ± 3.624.8 ± 3.6 MBP (mmHg)MBP (mmHg) 94.7 ± 6.594.7 ± 6.5 MBP (mmHg)MBP (mmHg) 100.5 ± 7.6100.5 ± 7.6 DBP (mmHg)DBP (mmHg) 77.5 ± 12.577.5 ± 12.5 DBP (mmHg)DBP (mmHg) 89.0 ± 6.589.0 ± 6.5 SBP (mmHg)SBP (mmHg) 127.8 ± 9.1127.8 ± 9.1 SBP (mmHg)SBP (mmHg) 129.5 ± 8.9129.5 ± 8.9 Ao Vel, aortic velocity; Ao, aortic diameter; FS, fractional shortening; HR, heart rate; IVSd, interventricular septum (diastole); IVSs, interventricular septum (systole); LA, left atrium; LVET, left ventricular ejection time; LVIDd, left ventricular internal diameter (diastole); LVIDs, left ventricular internal diameter (systole); LVPWd, left ventricular posterior wall (diastole); LVPWs, left ventricular posterior wall (systole); PEP, pre-ejection period; MBP, mean blood pressure; DBP, diastolic blood pressure; SBP, systolic blood pressure.
Values expressed as mean standard ± deviation. *Indexed to body weight (Cornell et al., 2004).Ao Vel, aortic velocity; Ao, aortic diameter; FS, fractional shortening; HR, heart rate; IVSd, interventricular septum (diastole); IVSs, interventricular septum (systole); LA, left atrium; LVET, left ventricular ejection time; LVIDd, left ventricular internal diameter (diastole); LVIDs, left ventricular internal diameter (systole); LVPWd, left ventricular posterior wall (diastole); LVPWs, left ventricular posterior wall (systole); PEP, pre-ejection period; MBP, mean blood pressure; DBP, diastolic blood pressure; SBP, systolic blood pressure.
Values expressed as mean standard ± deviation. * Indexed to body weight (Cornell et al., 2004).

상기 표 9의 결과를 참조하면, 심초음파 결과 실험 전 (0일 차)과 실험 후 (28일 차)에 각 개체별로 유의적인 심장 크기의 변화나 이상지표는 관찰되지 않았으며, 모든 결과는 정상 범위 이내로 나타났다.Referring to the results in Table 9, no significant changes in heart size or abnormality were observed for each individual before (0 day) and after (28 day) results of echocardiography results, and all results were normal. Appeared within range.

부검 (Necropsy)은, 28일간의 실험 종료 이후 부검을 통해 장기 (심장, 폐, 간, 비장, 신장, 소화기) 독성여부를 육안평가 하였으며, 심장의 경우 조직검사를 통해 조직병리학적 변화가 있는지 확인하였다. 각 장기별 육안 검사시, 그룹 1 (대조군), 그룹 2 (권장용량군), 그룹 3 (권장용량의 4배 과용량군), 그룹 4 (권장용량의 16배 과용량군) 모두에서 심장, 폐, 간, 비장, 신장, 소화기의 어떠한 육안적 병변도 관찰되지 않았다.The necropsy was visually evaluated for organ (cardiac, lung, liver, spleen, kidney, and digestive) toxicities through an autopsy after the 28-day experiment, and the heart was examined for histopathological changes through biopsy. Did. At the time of visual inspection for each organ, the heart, lungs, and both in group 1 (control group), group 2 (recommended dose group), group 3 (4 times over recommended dose group), and group 4 (16 times over recommended dose group) No gross lesions of the liver, spleen, kidneys and digestive system were observed.

각 실험견의 심장 육안검사상 이첨판과 좌심실 유출로 (Left ventricular outflow tract)에 특이적 병변이 관찰되지 않았으며, 이첨판의 점액종성 변성 역시 관찰되지 않았다. 좌심실 유두근 (Papillary muscle), 심실 중격 (Interventricular septum)의 심근에도 특이 병변은 관찰되지 않았다. 모든 실험견의 이첨판 무게는 300 mg 이내였으며, 이첨판의 증식 혹은 이첨판 기저부의 국소적 출혈은 관찰되지 않았다. 유두근 (Papillary muscle) 부착부의 힘줄끈 (Chordae tendineae)의 증식은 관찰되지 않았으며, 좌심실 유출로 심내막의 변색, 좌심실 심근의 육안적 괴사 혹은 흉터 역시 관찰되지 않았다. 또한 삼첨판 (Tricuspid valve)의 혈액종 등의 병변도 관찰되지 않았다. 그룹 4 (권장용량의 16배 과용량군) 실험견의 부검을 통한 장기 육안검사의 결과들 중에서 심장과 신장의 사진을 도 10에 첨부하였다.No specific lesions were observed in the bicuspid valve and left ventricular outflow tract, and no mucosal degeneration of the bicuspid valve was observed. No specific lesions were observed in the myocardium of the left ventricular papillary muscle or the ventricular septum. The weight of the bicuspid valve was less than 300 mg, and no proliferation of the bicuspid valve or local bleeding at the base of the bicuspid valve were observed. Hyperplasia of the tendonae at the papillary muscle attachment was not observed, and no left ventricular outflow caused endocardial discoloration, left ventricular myocardial necrosis or scarring. In addition, no lesions such as hematomas of the tricuspid valve were observed. Group 4 (16-fold overdose group recommended dose) The results of a long-term visual examination through necropsy of the experimental dog were attached to FIG. 10 with pictures of the heart and kidneys.

또한, 모든 실험견의 심장 조직검사를 통해 조직병리학적 변화가 있는지를 확인하였으며, 그 결과를 도 11에 나타냈다. 그룹 1 (대조군), 그룹 2 (권장용량군), 그룹 3 (권장용량의 4배 과용량군), 그룹 4 (권장용량의 16배 과용량군) 모두에서 이첨판의 점액종성 변성 및 증식, 좌심실 유출로 심내막의 증식, 좌심실과 심실 중격 심근의 다발성 괴사, 좌심실 내 동맥벽의 증식이 관찰되지 않았다.In addition, it was confirmed through histological examination of all experimental dogs that there was a histopathological change, and the results are shown in FIG. 11. Group 1 (control group), group 2 (recommended dose group), group 3 (recommended 4-fold overdose group), and group 4 (recommended 16-fold overdose group) mucus-species degeneration and proliferation of bicuspid valves, left ventricular outflow No proliferation of the endocardium, multiple necrosis of the left ventricle and ventricular septal myocardium, and proliferation of the arterial wall in the left ventricle were not observed.

결론적으로, 위의 실시예 2의 조성은 권장용량뿐만 아니라 권장용량의 4배, 16배 과용량군에서도 특이적인 육안 장기 이상 소견 및 심근 조직병리학적 이상을 나타내지 않았다.In conclusion, the composition of Example 2 above did not show specific gross organ abnormalities and myocardial histopathological abnormalities not only in the recommended dose but also in the 4 and 16-fold overdose groups.

위와 같은 검사 결과를 종합할 때, 본 발명의 실시예 2의 조성은, 권장용량 (피모벤단 기준 체중 당 0.25 mg 하루 2회), 권장용량의 4배 (피모벤단 기준 체중 당 1 mg 하루 2회), 권장용량의 16배 (피모벤단 기준 체중 당 4 mg 하루 2회)의 다양한 독성 용량으로 총 4주간 투여하였을 때 개에서 기력저하, 과민반응, 소화기 증상 등을 포함하는 특이적인 임상증상을 나타내지 않았으며, 기본 신체검사, 혈액검사, 뇨 검사, 심전도 검사, 심초음파 결과, 부검을 통한 육안 검사 및 조직검사상에 어떠한 특이적인 부작용 혹은 독성의 증거도 발견되지 않았다. 따라서, 위의 조성물은 개에게 투여하였을 때 특이적인 부작용 없이 사용될 수 있는 안전한 약물로 판단된다.When synthesizing the above test results, the composition of Example 2 of the present invention, the recommended dose (0.25 mg per body weight based on pimobendan), 4 times the recommended dose (1 mg twice per body weight based on pimobendan) ), 16 times the recommended dose (4 mg twice per day based on pimobendan) with various toxic doses, when administered for a total of 4 weeks, the dog does not show any specific clinical symptoms including dysfunction, hypersensitivity, digestive symptoms, etc. No specific side effects or evidence of toxicity were found on basic physical examination, blood test, urine test, electrocardiogram test, echocardiographic results, visual examination through autopsy, and biopsy. Therefore, the above composition is considered a safe drug that can be used without specific side effects when administered to dogs.

4. 단기 임상평가4. Short-term clinical evaluation

(1) 실험 방법(1) Experiment method

자연적으로 발생한 이첨판 판막 변성증 (MMVD)을 가진 개에서 기존 약물에 비교하여 본 발명 조성의 안전성 및 유효성을 소규모로 단기적으로 평가하였다.In dogs with naturally occurring bicuspid valve degeneration (MMVD), the safety and effectiveness of the composition of the present invention was assessed on a small scale in a short period of time compared to conventional drugs.

자연적으로 발생한 이첨판 판막 변성증 (Myxomatous mitral valve degeneration)를 가진 환축을 모집하여 참여시켰다. 실험에는, 기존 약물인 Pimobendan (Vetmedin®, Boeringer Ingelheim, Germany)를 투여하는 대조군 1마리와, 본 발명에서 제조된 실시예 2의 시제품을 투약하는 실험군 1마리가 포함되었다.A shaft axis with myxomatous mitral valve degeneration was recruited and participated. The experiment included one control group to which the conventional drug Pimobendan (Vetmedin®, Boeringer Ingelheim, Germany) was administered, and one experimental group to administer the prototype of Example 2 prepared in the present invention.

대조군 및 실험군 포함기준은 동물병원에서 이첨판 판막 변성증 (Myxomatous mitral valve degeneration)으로 진단받은 1년령 이상의 개이며, 청진상 심잡음이 이첨판 부위에서 확인되어야 하며, 심초음파 검사상 판막의 변성과 Color Doppler 상 판막 혈액 역류를 확인하여야 한다. 또한, 미국수의내과학회 (ACVIM) 만성 판막 심질환 분류 Stage B 이상의 개체 중, Pimobendan의 투여가 지시되는 개체로 한정하였다. 배제 기준은 이첨판 판막변성증 (MMVD)이 아닌 기타 심질환 (예, 선천성 심질환)을 가진 개이며, 심질환 이외의 심각한 전신 질환을 가진 개체 (신체검사, 혈액 및 혈청화학검사) 역시 배제되었다. 또한 심장관련 약물 외의 기타 약물을 처방받은 환축은 배제하였다.Inclusion criteria for the control group and the experimental group are dogs over 1 year of age diagnosed with Myxomatous mitral valve degeneration in the veterinary clinic. Blood reflux should be checked. In addition, among the individuals with Stage B or higher classification of the American Veterinary Internal Medicine Association (ACVIM) chronic valve heart disease, it was limited to those instructed to administer Pimobendan. Exclusion criteria are dogs with other heart disease (eg, congenital heart disease) other than bicuspid valve degeneration (MMVD), and individuals with severe systemic diseases other than heart disease (physical examination, blood and serochemistry) have also been excluded. In addition, congestion prescribed for medications other than heart-related medications was excluded.

소규모 실험에 선발된 개체(n = 2)는 무작위로 대조군 (기존 약물 투여군)과 실험군 (실시예 2의 조성 투여군)으로 분류하여 실험을 진행하고, 아래 항목으로 평가했다.Individuals selected for small-scale experiments (n = 2) were randomly divided into a control group (existing drug-administered group) and an experimental group (composition-administered group of Example 2), and the experiment was conducted and evaluated by the following items.

- 신체검사 (탈수, 신체충실지수, 체중, 체온, 심박수, 호흡수, 혈압)-Physical examination (dehydration, physical fitness index, weight, body temperature, heart rate, respiratory rate, blood pressure)

- 혈액검사 (전혈구검사: CBC (WBC, HCT, Plt, 혈청화학 검사: ALT, AST, ALP, TP, Alb, BUN, Cre, 전해질 검사: Na, K, Cl)-Blood test (whole blood cell test: CBC (WBC, HCT, Plt, serochemical test: ALT, AST, ALP, TP, Alb, BUN, Cre, electrolyte test: Na, K, Cl)

- 영상 평가 (방사선 평가, 심전도 평가, 심초음파 평가)-Image evaluation (radiation evaluation, electrocardiogram evaluation, echocardiography evaluation)

- 심초음파 (Echocardiography) [MV prolapse(Y/N), FS, EF, LVIDd, LVIDs, ESVI, EDVI, LA/Ao, AT (RVOTflow), AT/RVET, E, A, E/A, Em, Am, E/Em], 유효성 평가 (심장지표 점수표 및 유효성 평가표의 항목 및 점수 평가)]-Echocardiography (MV prolapse (Y / N), FS, EF, LVIDd, LVIDs, ESVI, EDVI, LA / Ao, AT (RVOTflow), AT / RVET, E, A, E / A, Em, Am, E / Em], Efficacy Assessment (Heart Index Scorecard and Efficacy Scorecard and Score Assessment)]

* 심장지표 점수표 기준* Based on the scorecard

- 심전도(이상 없음, 부정맥 관찰, 심방 세동 관찰, 그 외 이상파형 관찰)-Electrocardiogram (no abnormality, arrhythmia observation, atrial fibrillation observation, other abnormal waveform observation)

- 방사선검사(심장크기, VHS; 심비대 없음, 약한 심비대, 중등도의 심비대, 심한 심비대), -Radiographic examination (heart size, VHS; no cardiac hypertrophy, weak cardiac hypertrophy, moderate cardiac hypertrophy, severe cardiac hypertrophy),

- 폐수종 평가(폐수종 없음, 폐실질 음영 약하게 증가, 폐실질 음영 중등도 증가, Alveolar pattern 존재, 심한consolidation존재)-Evaluation of wastewater species (no wastewater species, weak increase in lung parenchyma, moderate increase in lung parenchyma, presence of Alveolar pattern, presence of severe consolidation)

- 약물투약 후 임상 효용성(임상증상이 확연히 개선됨, 임상증상이 개선됨, 임상증상이 조금 개선됨, 임상증상이 개선되지 않음, 치료 실패), -Clinical efficacy after drug administration (clinical symptoms improved significantly, clinical symptoms improved, clinical symptoms slightly improved, clinical symptoms did not improve, treatment failed),

- 부작용 여부(있음, 없음).-Side effects (with or without).

*유효성 평가표 기준* Based on the effectiveness evaluation table

- 식욕: 1 증가, 2 정상, 3 감소 (정상의 2/3), 4 현저한 감소 (정상의 2/3 이하)-Appetite: 1 increase, 2 normal, 3 decrease (2/3 of normal), 4 significant decrease (less than 2/3 of normal)

- 행동: 1 민감하고 반응 있음, 2 약간 우울, 3 중증도 우울, 4 최소 반응, 5 무반응-Behavior: 1 sensitive and responsive, 2 slightly depressed, 3 severely depressed, 4 minimally responsive, 5 unresponsive

- 운동불내성: 1 매우 양호, 2 양호 (달리기능력이 약간 저하됨), 3 감소 (정상보다 비활동적, 긴 운동을 피하려고 함), 4 불량 (식사, 음수, 배뇨 외에 거의 움직이지 않음)-Exercise intolerance: 1 very good, 2 good (slightly reduced running ability), 3 reduced (inactive than normal, trying to avoid long workouts), 4 poor (almost no movement other than eating, drinking, urination)

- 호흡상태 평가: 1 정상, 2 미약하게 호흡 노력증가, 3 중증도의 호흡곤란, 4 심한 호흡곤란)-Respiration status evaluation: 1 normal, 2 slightly increased breathing effort, 3 severity of breathing difficulty, 4 severe breathing difficulty)

-기침: 1 없음, 2 가끔 (한주에 몇번), 3 자주 (하루에 몇번), 4 지속 (하루 중 여러 번)-Cough: 1 None, 2 Sometimes (several times a week), 3 Frequently (several times a day), 4 sustained (several times a day)

- 야간 호흡곤란 증상: 1 없음, 2 야간에 때때로 기침을 하지만 호흡곤란은 없음, 3 야간에 기침을 하며, 불편한 호흡 관찰-Night breathing symptoms: 1 None, 2 Sometimes coughing at night, but no breathing difficulties, 3 Coughing at night, uncomfortable breathing

- 심부전 단계, ISACHC: 1 심질환 증상이 있지만 보상작용 (volume or pressure overload ventricular hypertrophy)의 증상이 보이지 않음; 2 심질환 증상이 보이고 보상작용이 심초음파나 방사선적으로 검출 가능함; 3 휴식시 또는 가벼운 운동시 심부전 증상이 뚜렷하며, 삶의 질을 떨어뜨림. 심부전의 전형적 증상은 운동불내성, 기침, 빈호흡, 경도의 호흡곤란, 경도에서 중증도의 복수가 포함됨. 휴식시 Hypoperfusion은 일반적으로 나타나지 않음; 4 진행된 울혈성 심부전의 증상이 명백함. 임상증상은 호흡곤란, 뚜렷한 복수, 심한 운동불내성, 혹은 휴식시 Hypoperfusion이 나타남. 통원치료(가정치료)가 가능함; 5 입원치료가 필수적임 (심인성 쇼크, 생명을 위협하는 폐부종, 다량의 흉수).-Heart failure stage, ISACHC: 1 Symptoms of heart disease but no symptoms of volumetric or pressure overload ventricular hypertrophy; 2 Symptoms of heart disease are visible and compensation can be detected by echocardiography or radiation; 3 At rest or during light exercise, symptoms of heart failure are evident, deteriorating quality of life. Typical symptoms of heart failure include exercise intolerance, coughing, frequent breathing, mild respiratory distress, and mild to moderate revenge. Hypoperfusion at rest does not usually appear; 4 Symptoms of advanced congestive heart failure are obvious. Clinical symptoms include dyspnea, pronounced ascites, severe exercise intolerance, or hypoperfusion at rest. Hospital treatment (home treatment) available; 5 Inpatient treatment is essential (psychic shock, life-threatening pulmonary edema, massive pleural effusion).

- 부작용 평가-Side effects evaluation

전신반응, 피부 반응, 소화기 증상, 혈액학적 이상유무, 혈청학적 이상유무, 뇨검사 이상유무, 심장약 관련성, 응급 처치 및 치료, 회복의 항목 평가Systemic reactions, skin reactions, digestive symptoms, presence of hematologic abnormalities, presence of serological abnormalities, abnormalities in urine tests, cardiac drug relevance, first aid and treatment, evaluation of recovery items

개체는 실험 시작일을 기점으로 투여 전 (0일), 투여 후 7일에 평가하였다.Subjects were evaluated prior to dosing (day 0) and 7 days post dosing starting from the start date of the experiment.

(2) 실험 결과(2) Experimental results

- 기본정보와 신체검사/혈액검사 결과-Basic information and physical / blood test results

대조군과 실험군에 포함된 환축의 기본정보 및 신체검사 결과를 다음 표 10에 제시하였다.Table 10 shows the basic information and physical examination results of the axial axis included in the control group and the experimental group.

정보Information 대조군Control 실험군Experimental group BreedBreed PekignesePekignese SchunauzerSchunauzer Age (years)Age (years) 1010 88 GenderGender Intact femaleIntact female Intact femaleIntact female History of present illnessHistory of present illness 임상증상 없이 심 잡음 존재Heart noise present without clinical symptoms 임상증상 없이 심 잡음 존재Heart noise present without clinical symptoms 항목Item 대조군Control 실험군Experimental group General conditionGeneral condition Mild depressionMild depression NRFNRF Body condition scoreBody condition score 5점 중 3점3 out of 5 5점 중 3점3 out of 5 Body weight (Kg)Body weight (Kg) 6.626.62 7.67.6 Body temperature (℃)Body temperature (℃) 38.838.8 38.738.7 Heart rate (bpm)Heart rate (bpm) 138138 126126 Respiratory rate (/min)Respiratory rate (/ min) 1818 3636 Blood pressureBlood pressure S 146 D 89 MAP 120S 146 D 89 MAP 120 S 142 D 95 MAP 117S 142 D 95 MAP 117 *NRF, no remarkable findings; S, systolic blood pressure; D, diastolic blood pressure; MAP, mean arterial pressure.* NRF, no remarkable findings; S, systolic blood pressure; D, diastolic blood pressure; MAP, mean arterial pressure.

대조군과 실험군 환축에 있어 실험 0일차와 7일차에 혈액검사 (전혈구검사, 혈청화학검사, 전해질 검사)를 실시하였으며, 그 결과는 다음 표 11에 제시하였다.In the control group and the experimental group, the blood test (whole blood cell test, serochemical test, electrolyte test) was performed on day 0 and day 7 of the experiment, and the results are shown in Table 11 below.

평가항목Evaluation items 대조군Control 실험군Experimental group 참고범위Reference range Day 0Day 0 Day 7Day 7 Day 0Day 0 Day 7Day 7 CBCCBC WBC (x10³/ul)WBC (x10 ³ / ul) 13.6113.61 11.1511.15 13.0213.02 12.8512.85 5.2~13.95.2 ~ 13.9 RBC (x10⁶/ul)RBC (x10 ⁶ / ul) 5.785.78 6.376.37 7.947.94 8.358.35 5.7~8.85.7 ~ 8.8 Hb (gm/dl)Hb (gm / dl) 13.613.6 15.715.7 17.617.6 18.218.2 12.9~18.412.9 ~ 18.4 HCT (%)HCT (%) 44.344.3 46.246.2 49.749.7 51.251.2 37.1~57.037.1 ~ 57.0 MCV (fL)MCV (fL) 64.564.5 72.572.5 62.662.6 62.362.3 58.8~71.258.8 ~ 71.2 MCH (pg)MCH (pg) 23.523.5 24.624.6 22.222.2 21.821.8 20.5~24.220.5 ~ 24.2 MCHC (%)MCHC (%) 36.536.5 3434 35.435.4 35.535.5 31.0~36.231.0 ~ 36.2 PLT (x10³/ul)PLT (x10 ³ / ul) 486486 411411 432432 476476 143~400143 ~ 400 Serum
ChemistrySerum
Chemistry TP (g/dL)TP (g / dL) 7.37.3 7.17.1 7.27.2 7.17.1 5.4~7.45.4 ~ 7.4 ALB (g/dL)ALB (g / dL) 3.43.4 3.43.4 3.23.2 3.33.3 2.9~4.22.9 ~ 4.2 BUN (mg/dL)BUN (mg / dL) 1818 1313 1919 2323 8~268 ~ 26 CREA (mg/dL)CREA (mg / dL) 0.80.8 0.60.6 1One 0.90.9 0.5~1.30.5 ~ 1.3 AST (U/L)AST (U / L) 3232 4343 3434 3636 15~4315 ~ 43 ALT (U/L)ALT (U / L) 5656 6161 116116 8787 19~7019 ~ 70 ALP (U/L)ALP (U / L) 6666 5252 129129 116116 15~12715-127 Na (mmol/L)Na (mmol / L) 146146 145145 153153 153153 144~154144 ~ 154 K (mmol/L)K (mmol / L) 4.34.3 4.34.3 4.44.4 44 4.1~5.34.1 ~ 5.3 Cl (mmol/L)Cl (mmol / L) 116116 115115 111111 109109 105~116105 ~ 116 *CBC, complete blood count; WBC, white blood cell; RBC, red blood cell; Hb, haemoglobin; HCT, hematocrit; MCV, mean corpuscular volume; MCH, mean corpuacular haemoglobin; MCHC, mean corpuscular haemoglobin concentration; PLT, platelets; TP, total protein; ALB, albumin; BUN, blood urea nitrogen; CREA, creatinine; AST, aspartate transmainase; ALT, alanine aminotransferase; ALP, alkaline phosphatase; Na, sodium; K, potassium; Cl, Chloride.* CBC, complete blood count; WBC, white blood cell; RBC, red blood cell; Hb, haemoglobin; HCT, hematocrit; MCV, mean corpuscular volume; MCH, mean corpuacular haemoglobin; MCHC, mean corpuscular haemoglobin concentration; PLT, platelets; TP, total protein; ALB, albumin; BUN, blood urea nitrogen; CREA, creatinine; AST, aspartate transmainase; ALT, alanine aminotransferase; ALP, alkaline phosphatase; Na, sodium; K, potassium; Cl, Chloride.

위의 표 11을 참조하면, 대조군과 실험군 모두에서 약물 투여 전 0일차와 투여 후 7일차에 실시한 혈액검사 결과는 모든 수치에서 참고범위 안에 속하였다.Referring to Table 11 above, in the control group and in the experimental group, blood test results performed on day 0 before administration and day 7 after administration were within the reference range in all values.

- 영상 평가 결과-Video evaluation results

흉부 방사선 평가와 심초음파검사를 하였으며, 그 결과는 도 12 내지 14에 나타냈다.Chest radiographic evaluation and echocardiography were performed, and the results are shown in FIGS. 12 to 14.

* 대조군의 결과* Control results

- 이첨판 판막의 변성을 확인하였다.-Degeneration of the bicuspid valve was confirmed.

- Color Doppler상 이첨판 역류가 확인되었다.-Reversal of bicuspid plate on Color Doppler was confirmed

- 0일차 검사상 좌심방 확장 (LA/Ao = 1.64)이 확인되었으며, 약물 투여 후 7일차 검사시 LA/Ao = 1.54로 감소되었다.-At day 0, left atrial dilatation (LA / Ao = 1.64) was confirmed, and on day 7 after drug administration, LA / Ao = 1.54.

- 좌심실 단축률 (FS)는 0일차 검사상 43.8 % 였으며, 7일차 검사상 48.1 %로 증가되었으며, 박출률 (EF) 역시 0일차 검사상 76.9 %에서 7일차 검사상 81.3 %로 증가되었다.-The left ventricular shortening rate (FS) was increased to 43.8% on day 0, and increased to 48.1% on day 7, and the ejection rate (EF) was also increased from 76.9% on day 0 to 81.3% on day 7.

- 좌심실 이완기 직경 (LVIDd)은 0일차에 2.65 cm에서 7일차 검사상 2.58 cm로 약간 감소하였으며, 좌심실 수축기 직경 (LVIDs) 역시 0일차에 1.49 cm에서 7일차 검사상 1.34 cm로 감소하였다.-Left ventricular diastolic diameter (LVIDd) decreased slightly from 2.65 cm on Day 0 to 2.58 cm on Day 7 and left ventricular systolic diameters (LVIDs) also decreased from 1.49 cm on Day 0 to 1.34 cm on Day 7.

- 수축기말 용적 지표 (ESVI)는 0일차에 5.95에서 7일차에 4.5로 감소하였으며, 이완기말 용적 지표 (EDVI)는 0일차에 25.8에서 7일차에 24.1로 약간 감소하였다.-The end-diastolic volume index (ESVI) decreased from 5.95 on day 0 to 4.5 on day 7, and the end-diastolic volume index (EDVI) slightly decreased from 25.8 on day 0 to 24.1 on day 7.

- 폐동맥 수축기 혈액의 가속 시간(AT)은 0일차에 87 ms, 7일차에 88 ms로, 폐동맥 고혈압의 가능성이 낮았으며, 우심실 가속시간대 박출시간의 비율 (AT/RVET)은 0일차와 7일차 모두 0.4로 역시 폐동맥 고혈압의 가능성이 낮았다.-Accelerated time (AT) of pulmonary arterial systolic blood was 87 ms on day 0 and 88 ms on day 7, the likelihood of pulmonary arterial hypertension was low. All of them were 0.4, and the possibility of pulmonary arterial hypertension was also low.

- Trans-mitral flow의 E/A ratio는 1.2로 나타났으며, Tissue-Doppler imaging의 Em/Am은 0.63으로 이완기 기능저하를 의심할 수 있었다. 이는 7일차에도 비슷한 양상으로 나타났다.-The E / A ratio of Trans-mitral flow was 1.2, and the Em / Am of Tissue-Doppler imaging was 0.63, and the diastolic dysfunction could be suspected. This was similar on the 7th day.

- 기타 심장초음파 검사상 심장구조의 이상이나 특이사항/부작용은 관찰되지 않았다.-Other echocardiography showed no abnormalities or unusual features / side effects of the heart structure.

* 실험군의 결과* Results of the experimental group

- 0일차 검사상 좌심방 확장 (LA/Ao = 1.67)이 확인되었으며, 약물 투여 후 7일차 검사시 LA/Ao = 1.57로 감소되었다.-At day 0, left atrial dilatation (LA / Ao = 1.67) was confirmed, and at day 7 after drug administration, LA / Ao = 1.57.

- 좌심실 단축률 (FS)는 0일차 검사상 49.23 % 이었으며, 7일차 검사상 55.4 %로 증가되었으며, 박출률 (EF) 역시 0일차 검사상 82.8 %에서 7일차 검사상 87.3 %로 증가되었다.-The rate of left ventricular shortening (FS) was 49.23% on day 0, and increased to 55.4% on day 7, and the ejection rate (EF) also increased from 82.8% on day 0 to 87.3% on day 7.

- 좌심실 이완기 직경 (LVIDd)은 0일차에 3.23 cm에서 7일차 검사상 2.85 cm로 약간 감소하였으며, 좌심실 수축기 직경 (LVIDs) 역시 0일차에 1.64 cm에서 7일차 검사상 1.27 cm로 감소하였다.-Left ventricular diastolic diameter (LVIDd) decreased slightly from 3.23 cm on day 0 to 2.85 cm on the 7th day examination, and left ventricular systolic diameter (LVIDs) also decreased from 1.64 cm on day 0 to 1.27 cm on the 7th day examination.

- 수축기말 용적 지표 (ESVI)는 0일차에 4.87에서 7일차에 3.91로 감소하였으며, 이완기말 용적 지표 (EDVI)는 0일차에 34.2에서 7일차에 30.9로 약간 감소하였다.-The end-diastolic volume index (ESVI) decreased from 4.87 on day 0 to 3.91 on day 7, and the end-diastolic volume index (EDVI) slightly decreased from 34.2 on day 0 to 30.9 on day 7.

- 폐동맥 수축기 혈액의 가속 시간(AT)은 0일차에 87 ms, 7일차에 89 ms로, 폐동맥 고혈압의 가능성이 낮았으며, 우심실 가속시간대 박출시간의 비율 (AT/RVET)은 0일차와 7일차 모두 0.4로 역시 폐동맥 고혈압의 가능성이 낮았다.-Accelerated time (AT) of pulmonary arterial systolic blood was 87 ms on day 0 and 89 ms on day 7, the probability of pulmonary arterial hypertension was low. All of them were 0.4, and the possibility of pulmonary arterial hypertension was also low.

- Trans-mitral flow의 E/A ratio는 1.34 로 나타났으며, Tissue-Doppler imaging의 Em/Am은 0.50으로 이완기 기능저하를 의심할 수 있었다. 이는 7일차에도 비슷한 양상으로 나타났다.-The E / A ratio of trans-mitral flow was 1.34, and the Em / Am of Tissue-Doppler imaging was 0.50, and the diastolic dysfunction could be suspected. This was similar on the 7th day.

- 기타 심장초음파 검사 상 심장 구조의 이상이나 특이사항/부작용은 관찰되지 않았다.-Other echocardiography showed no abnormalities or unusual features / side effects of the heart structure.

대조군과 실험군의 심초음파 결과는 다음 표 12와 같다. The results of echocardiography between the control group and the experimental group are shown in Table 12 below.

VariablesVariables 대조군Control 실험군Experimental group Day 0Day 0 Day 7Day 7 Day 0Day 0 Day 7Day 7 Echocardio-graphyEchocardio-graphy MV prolapse (Y/N)MV prolapse (Y / N) NN NN NN NN FS (%)FS (%) 43.843.8 48.148.1 49.2349.23 55.455.4 EF (%)EF (%) 76.976.9 81.381.3 82.882.8 87.387.3 LVIDd (cm)LVIDd (cm) 2.652.65 2.582.58 3.233.23 2.852.85 LVIDs (cm)LVIDs (cm) 1.491.49 1.341.34 1.641.64 1.271.27 ESVIESVI 5.955.95 4.54.5 4.874.87 3.913.91 EDVIEDVI 25.825.8 24.124.1 34.234.2 30.930.9 LA/AoLA / Ao 1.641.64 1.541.54 1.671.67 1.571.57 AT (RVOT flow)(ms)AT (RVOT flow) (ms) 8787 8888 8787 8989 AT/RVETAT / RVET 0.40.4 0.40.4 0.40.4 0.40.4 E (cm/s)E (cm / s) 6868 8181 5858 7575 A (cm/s)A (cm / s) 5656 6868 4343 5858 E/AE / A 1.21.2 1.21.2 1.341.34 1.291.29 Em (cm/s)Em (cm / s) 4.584.58 7.867.86 5.955.95 7.457.45 Am(cm/s)Am (cm / s) 7.267.26 10.610.6 8.758.75 14.714.7 E/EmE / Em 14.814.8 10.310.3 9.889.88 10.1210.12 *MV, mitral valve; FS, fractional shortening; EF, ejectional fraction; LVIDd, left ventricular internal diameter (diastole); LVIDs, left ventricular internal diameter (systole); ESVI, end systolic volume index; EDVI, end diastolic volume index; LA, left atrium; Ao, Aorta; AT, acceleration time; RVOT, right ventricular outflow tract; RVET, right ventricular ejection time; E, e peak flow velocity of transmitral flow; A, a peak flow velocity of transmitral flow; Em, e peak flow velocity of tissue doppler imaging; Am, a peak flow velocity of tissue doppler imaging.* MV, mitral valve; FS, fractional shortening; EF, ejectional fraction; LVIDd, left ventricular internal diameter (diastole); LVIDs, left ventricular internal diameter (systole); ESVI, end systolic volume index; EDVI, end diastolic volume index; LA, left atrium; Ao, Aorta; AT, acceleration time; RVOT, right ventricular outflow tract; RVET, right ventricular ejection time; E, e peak flow velocity of transmitral flow; A, a peak flow velocity of transmitral flow; Em, e peak flow velocity of tissue doppler imaging; Am, a peak flow velocity of tissue doppler imaging.

위의 결과들을 종합하면, 대조군과 실험군의 환축 모두에서 약물 투여 후 동일한 지표에서 비슷한 경향의 변화를 나타내었으며, 수축력 증가, 심장크기 개선을 확인하였다.Summarizing the above results, both the control group and the experimental group showed a similar trend in the same index after drug administration in both the constriction, and confirmed an increase in contractility and improvement in heart size.

- 심전도 검사 결과-ECG test results

약물 투여 전 0일차와 투여 후 7일차에 심전도 검사를 실시하였으며, 그 결과는 도 15 및 도 16에 나타냈다.Electrocardiography was performed on day 0 before drug administration and on day 7 after administration, and the results are shown in FIGS. 15 and 16.

도 15 및 도 16을 참고하면, 대조군 환축에서 실시한 심전도 검사 결과, 정상 sinus rhythm을 나타내었으며, QRS amplitude가 2.8 mV로, 소형견임을 감안할 때 다소 증가된 QRS amplitude를 나타내었고, 이는 좌심실 확장을 의심할 수 있다. 기타 모든 수치는 정상 범위 내에 존재하였다. 실험군 환축에서 실시한 심전도 검사 결과, 정상 sinus rhythm을 나타내었으며, QRS amplitude가 4 mV로, 소형견임을 감안할 때 다소 증가된 QRS amplitude를 나타내었고, 이는 좌심실 확장을 의심할 수 있다. 기타 모든 수치는 정상 범위 내에 존재하였다.15 and 16, the ECG test performed in the control axis showed normal sinus rhythm, and the QRS amplitude was 2.8 mV, which showed a slightly increased QRS amplitude when considering a small dog, which would suggest left ventricular expansion. Can be. All other values were within the normal range. As a result of the ECG test performed in the experimental group, the normal sinus rhythm was shown, and the QRS amplitude was 4 mV, showing a slightly increased QRS amplitude, considering small size, which may suspect left ventricular expansion. All other values were within the normal range.

대조군과 실험군 환축 모두에서 약물 투여 전후의 유의적인 심전도상의 변화나 이상은 관찰되지 않았다.No significant ECG changes or abnormalities were observed before and after drug administration in both control and experimental groups.

- 유효성 평가-Evaluation of effectiveness

대조군과 실험군 각 환자에게 유효성 평가표의 항목 및 점수를 평가하였고, 그 결과를 아래 표 13에 나타냈다.The items and scores of the efficacy evaluation table were evaluated for each patient in the control group and the experimental group, and the results are shown in Table 13 below.

위의 표 13을 참조하면, 대조군 환축에서 유효성 평가표 점수의 합은 0일차에 9점이며, 투약 후 7일차에 역시 9점으로 동일하였다. 이는 본 환자가 임상증상이 나타나지 않은 ACVIM B2 환자이기 때문에 임상증상 개선을 뚜렷하게 관찰하기 어려운 것으로 판단된다. 실험군 환축에서 유효성 평가표 점수의 합은 0일차에 9점이며, 투약 후 7일차에 8점으로 감소하였다. 이는 간헐적으로 존재하던 심원성 기침이 본 발명의 조성물 투여 이후 호전된 것으로 판단된다.Referring to Table 13 above, the sum of the scores on the efficacy evaluation table in the control axis was 9 points on Day 0, and was also 9 points on Day 7 after administration. This is considered to be difficult to clearly observe the improvement of the clinical symptoms since this patient is an ACVIM B2 patient without clinical symptoms. The sum of the efficacy scores in the experimental group reduction was 9 points on Day 0 and decreased to 8 points on Day 7 after dosing. It is believed that the ectopic cough that was present intermittently improved after administration of the composition of the present invention.

- 심장지표 점수표-Heart Indicator Scorecard

약물 투여 전/후의 심장지표 개선여부를 확인하기 위해 다음의 표 14 항목에 따라 대조군과 실험군 환축의 심장지표를 점수화 하였다.To check whether the cardiac index was improved before and after drug administration, the cardiac index of the control group and the experimental group was scored according to the following Table 14 items.

점수score 심전도electrocardiogram 방사선검사
(심장크기, VHS)Radiography
(Heart size, VHS) 방사선 검사
(폐수종 평가)Radiography
(Evaluation of waste species) 약물투약 후 임상 효용성Clinical efficacy after drug administration 부작용 여부Side effects 1One 이상 없음nothing strange 심비대 없음No cardiac hypertrophy 폐수종 없음No waste species 임상증상이 확연히 개선됨Clinical symptoms improved significantly 부작용 없음No side effects 22 부정맥 관찰Arrhythmia observation 약한 심비대 Weak cardiomegaly 폐실질 음영 약하게 증가Lung parenchyma slightly increased 임상증상이 개선됨Clinical symptoms improved 부작용 존재Side effects exist 33 심방 세동 관찰Atrial fibrillation observation 중등도의 심비대Moderate Symbiosis 폐실질 음영 중등도 증가Moderate increase in lung parenchyma 임상증상이 조금 개선됨Clinical symptoms improved slightly -- 44 그 외 이상파형 관찰Other abnormal waveform observation 심한 심비대Severe cardiomegaly Alveolar pattern 존재Alveolar pattern present 임상증상이 개선되지 않음Clinical symptoms do not improve -- 55 -- -- 심한consolidation존재Severe consolidation 치료 실패Treatment failure --

점수표에 따른 각 환자의 점수는, 대조군 환축의 심장지표 점수 : 9점; 실험군 환축의 심장지표 점수 : 9점으로, 동일하였다.The score of each patient according to the scorecard was scored in the heart index of the control group: 9 points; The cardiac index score of the experimental group reduction was 9 points, which was the same.

- 부작용 평가-Side effects evaluation

대조군과 실험군 환축에서 부작용 평가표에 따라 부작용 여부를 판단하였으며, 모든 항목에서 어떠한 부작용도 나타내지 않았다.In the control group and the experimental group, the side effects were judged according to the side effect evaluation table, and no side effects were indicated in all items.

(3) 약물 간 유효성 및 안전성 평가(3) Evaluation of efficacy and safety between drugs

- 유효성 평가 방법-Effectiveness evaluation method

대조군에 투여된 기존 약물과 실험군에 투여된 실시예 2의 조성물 의 유효성 평가 기준은 다음과 같다.The criteria for evaluating the effectiveness of the composition of Example 2 administered to the control group and the existing drug administered to the control group are as follows.

1) 유효성 평가 점수 개선율1) Improvement rate of effectiveness evaluation score

2) 심장지표 점수2) Heart score

3) 심장크기 개선율 (LA/Ao, 좌심실 이완기 직경)3) Heart size improvement rate (LA / Ao, left ventricular diastolic diameter)

4) 좌심실 단축률 개선율4) Left ventricular shortening rate improvement rate

- 유효성 평가 결과-Results of effectiveness evaluation

유효성 평가 점수 및 심장크기 지표의 개선율은 다음과 같은 방법으로 계산한다.The effectiveness evaluation score and the improvement rate of the heart size index are calculated as follows.

개선율 (%) = (0일차 결과값 - 7일차 결과값) ÷ (0일차 결과 값) x 100 (%)Improvement rate (%) = (day 0 result-day 7 result) ÷ (day 0 result) x 100 (%)

(단, 좌심실 단축률의 경우 7일차 결과값과 0일차 결과값의 위치를 바꾼다)(However, in the case of left ventricular contraction rate, the position of the 7th and 0th results is changed.)

다음의 표 15에 대조군과 실험군의 유효성을 비교하여 평가하였다.In Table 15, the effectiveness of the control group and the experimental group was compared and evaluated.

평가 항목Evaluation item 대조군Control 실험군Experimental group 유효성 평가 점수 개선율 (%)Effectiveness score improvement rate (%) 00 1111 심장지표 점수 (점)Heart Indicator Score (Point) 99 99 심장크기 개선율(%)Heart size improvement rate (%) LA/Ao 개선율LA / Ao improvement rate 66 66 좌심실 이완기 직경 개선율Left ventricular diastolic diameter improvement rate 33 1212 좌심실 단축률 (FS) 개선율Left ventricular shortening rate (FS) improvement rate 99 1111

종합하면, 시험에 참여한 개체는 총 2마리로, 대조군 (기존 약물 투여군)과 실험군 (본 발명의 조성)으로 나뉘었다. 대조군은 Pekignese, 10살 intact female로, 임상증상은 없이 심 잡음이 존재하였다. 실험군은 Schunauzer, 8살령 intact female로, 역시 임상증상은 없이 심 잡음이 존재하였다.In total, the subjects who participated in the test were divided into two groups, a control group (existing drug administration group) and an experimental group (composition of the present invention). The control group was Pekignese, a 10-year-old intact female, and had no heart murmur without clinical symptoms. The experimental group was Schunauzer, an 8-year-old intact female, who also had noisy symptoms without clinical symptoms.

두 환축에 대해 탈수, 신체충실지수, 체중, 체온, 심박수, 호흡수, 혈압과 같은 기본 신체검사를 실시하였으며, 대조군 환축에서 신체검사 상 mild depression을 나타내었고, systolic blood pressure 146 mmHg 으로 hypertensive 한 혈압을 나타내었으며, 기타 모든 항목은 정상 범위 내에 존재하였다. 실험군 환축 역시 systolic blood pressure 142 mmHg 로 hypertensive한 혈압을 나타내었으며, 기타 모든 항목은 정상 범위 내에 존재하였다. 이는 두 환축에서 심장병에 의한 보상적 혈압 상승에 의한 가능성이 있다. 대조군과 실험군 환축에 있어 실험 0일차와 7일차에 혈액검사 (전혈구검사, 혈청화학검사, 전해질 검사)를 실시하였으며, 대조군과 실험군 모두에서 약물 투여 전 0일차와 투여 후 7일차에 실시한 혈액검사 결과는 모든 수치에서 참고범위 안에 속하였다. 따라서 본 실험의 정량적 목표였던 기존 약물 (pimobendan) 대비 부작용 0~10% 이하 - 평가항목 : 혈액검사 (혈액, 혈청 화학검사, 특히 간과 신장수치, 전해질 수치 평가), 부작용 발생의 빈도, 종류 평가 -를 만족하였다.Basic physical examinations such as dehydration, body loss index, body weight, body temperature, heart rate, respiratory rate, and blood pressure were performed on both axes. And all other items were within the normal range. The experimental group also showed hypertensive blood pressure with systolic blood pressure of 142 mmHg, and all other items were within the normal range. This is likely due to a compensatory increase in blood pressure due to heart disease in both axes. Blood test (whole blood cell test, serum chemistry test, electrolyte test) was performed on the 0th and 7th day of experiment in the control group and the experimental group. Results were within the reference range for all figures. Therefore, 0 ~ 10% or less of side effects compared to the existing drug (pimobendan), which was the quantitative goal of this experiment-Evaluation items: Blood test (blood, serum chemistry test, especially liver and kidney level, electrolyte level evaluation), frequency of occurrence of side effects, and kind evaluation- Was satisfied.

대조군에서 실시한 흉부 방사선의 평가 결과는 미약한 기관지-간질 패턴을 폐야 전체에 걸쳐 나타내었으며, 좌측과 우측의 심장비대를 의심할 수 있었다. 실험군에서 실시한 흉부 방사선의 평가 결과 역시 미약하거나 중증도의 기관지-간질 패턴을 폐야 전체에 걸쳐 나타내었으며, 두 환축 모두에서 기타 특이소견은 관찰되지 않았다. 대조군과 실험군에 있어 0일차와 7일차에 심초음파 검사를 실시하였으며, 두 환축 모두 약물 (기존 약물과 본 발명의 조성) 투여 후 동일한 지표에서 비슷한 경향의 변화를 나타내었으며, 수축력 증가, 심장크기 개선을 확인하였다. The results of chest radiographic evaluation performed in the control group showed a weak bronchial-epileptic pattern throughout the lung field, and left and right heart hypertrophy could be suspected. The results of chest radiographic evaluation conducted in the experimental group also showed a weak or severe bronchial-epileptic pattern throughout the lung field, and no other specific findings were observed in both axes. Echocardiography was performed on the 0th and 7th days in the control group and the experimental group, and both circumferences showed a similar trend in the same index after administration of the drug (conventional drug and composition of the present invention), increased contractility, and improved heart size Was confirmed.

약물 투여 전 0일차와 투여 후 7일차에 심전도 검사를 실시하였으며, 대조군 환축에서 실시한 심전도 검사 결과, 정상 sinus rhythm을 나타내었으며, QRS amplitude가 2.8 mV로, 소형견임을 감안할 때 다소 증가된 QRS amplitude를 나타내었고, 이는 좌심실 확장을 의심할 수 있다. 기타 모든 수치는 정상 범위내에 존재하였다. 실험군 환축에서 실시한 심전도 검사 결과, 정상 sinus rhythm을 나타내었으며, QRS amplitude가 4 mV로, 소형견임을 감안할 때 다소 증가된 QRS amplitude를 나타내었고, 이는 좌심실 확장을 의심할 수 있다. 기타 모든 수치는 정상 범위 내에 존재하였다. 대조군과 실험군 환축 모두에서 약물 투여 전후의 유의적인 심전도상의 변화나 이상은 관찰되지 않았다.Electrocardiography was performed on day 0 before drug administration and on day 7 after administration, and the ECG test performed in the control axis showed normal sinus rhythm, and the QRS amplitude was 2.8 mV. And this may suspect the expansion of the left ventricle. All other values were within the normal range. As a result of the ECG test performed in the experimental group, the normal sinus rhythm was shown, and the QRS amplitude was 4 mV, showing a slightly increased QRS amplitude, considering small size, which may suspect left ventricular expansion. All other values were within the normal range. No significant ECG changes or abnormalities were observed before and after drug administration in both control and experimental groups.

대조군 환축에서 유효성 평가표 점수의 합은 0일차에 9점이며, 투약 후 7일차에 역시 9점으로 동일하였다. 이는 본 환자가 임상증상이 나타나지 않은 ACVIM B2 환자이기 때문에 임상증상 개선을 뚜렷하게 관찰하기 어려운 것으로 판단된다. 실험군 환축에서 유효성 평가표 점수의 합은 0일차에 9점이며, 투약 후 7일차에 8점으로 감소하였다. 이는 간헐적으로 존재하던 심원성 기침이 본 발명의 조성 투여 이후 호전된 것으로 판단된다. 약물 투여 전/후의 심장지표 개선여부를 확인하기 위해 대조군과 실험군 환축의 심장지표를 점수화 하였으며, 점수표에 따른 각 환자의 점수는 각각 9점으로 동일하였다. 대조군과 실험군 환축에서 부작용 평가표에 따라 부작용 여부를 판단하였으며, 모든 항목에서 어떠한 부작용도 나타내지 않았다.In the control group, the sum of the scores on the EFF was 9 points on Day 0, and was also 9 points on Day 7 after administration. This is considered to be difficult to clearly observe the improvement of the clinical symptoms since this patient is an ACVIM B2 patient without clinical symptoms. The sum of the efficacy scores in the experimental group reduction was 9 points on Day 0 and decreased to 8 points on Day 7 after dosing. It is believed that the ectopic cough that was present intermittently improved after the composition administration of the present invention. In order to confirm whether the cardiac index was improved before and after drug administration, the cardiac index of the control group and the experimental group was scored, and each patient's score according to the scorecard was the same at 9 points. In the control group and the experimental group, the side effects were judged according to the side effect evaluation table, and no side effects were indicated in all items.

대조군에 투여된 기존 약물과 실험군에 투여된 실시예 2의 조성 약물의 유효성 평가를 위해 1) 유효성 평가 점수 개선율, 2) 심장지표 점수, 3) 심장크기 개선율 (LA/Ao, 좌심실 이완기 직경), 4) 좌심실 단축률 개선율을 평가하였다. 유효성 평가 결과, 유효성 평가 점수 개선율은 대조군에서 0%, 실험군에서 11%로 실험군이 유의적 개선율을 보였으며, 심장지표 점수는 9점으로 동일하여 유의적이지 않았다. 심장크기 개선율의 경우, LA/Ao 개선율은 대조군에서 6%, 실험군에서 6%로 동일한 효과, 즉 기존 약물 대비 본 발명 조성의 개선율이 0%를 보였다. 좌심실 이완기 직경 개선율의 경우, 대조군에서 3%, 실험군에서 12%로, 기존약물 대비 유의적인 개선율을 보였다. 또한 좌심실 단축률 (FS)의 개선율의 경우 대조군은 9%, 실험군은 11%를 나타내어 기존 약물 대비 22%의 유의적인 개선율을 보였다. 이는 본 실험의 정량적 목표인 유효성 평가 - 기존약물 (pimobendan) 대비 심장질환 0~10% 개선 - 평가항목: 임상증상 점수표, 심장지표 점수표 및 심장크기 (LA/Ao ratio, 좌심실 이완기 직경) -를 만족하였다. For evaluating the effectiveness of the existing drug administered to the control group and the composition drug of Example 2 administered to the experimental group 1) efficacy evaluation score improvement rate, 2) heart index score, 3) heart size improvement rate (LA / Ao, left ventricular diastolic diameter), 4) The rate of improvement of the left ventricular shortening rate was evaluated. As a result of the efficacy evaluation, the improvement rate of the efficacy evaluation score was 0% in the control group and 11% in the experimental group, and the experimental group showed a significant improvement rate. In the case of the heart size improvement rate, the LA / Ao improvement rate was 6% in the control group and 6% in the experimental group, ie, the improvement rate of the composition of the present invention was 0% compared to the existing drug. In the case of the left ventricular diastolic diameter improvement rate, 3% in the control group and 12% in the experimental group showed a significant improvement rate compared to the conventional drug. In addition, the improvement rate of the left ventricular shortening rate (FS) was 9% in the control group and 11% in the experimental group, showing a significant improvement rate of 22% compared to the existing drug. This is a quantitative goal of this experiment, the evaluation of efficacy-Improvement of heart disease 0 ~ 10% compared to the existing drug (pimobendan)-Evaluation items: clinical symptom scorecard, cardiac index scorecard and heart size (LA / Ao ratio, left ventricular diastolic diameter)- Was satisfied.

위와 같은 결과를 종합하여, 본 실험에서 개발한 피모벤단과 펜톡시필린 합제 조성은 기존 약물 대비 동등 또는 그 이상의 유효성을 가지며, 실제 심장병 환축에서 확실한 심장 기능 개선의 효과를 가짐을 확인하였다. 또한 실제 환축에서 임상증상, 신체검사, 방사선, 심초음파, 심전도 등의 검사상 어떠한 부작용도 관찰되지 않아, 기존 약물과 비교하여 동등 또는 그 이상의 안전성을 가짐을 확인할 수 있었다.Synthesizing the above results, it was confirmed that the pimobendan and pentoxifylline mixture composition developed in this experiment has an effect equal to or higher than that of the existing drug, and has a positive effect of improving heart function in actual heart disease reduction. In addition, no side effects were observed in clinical symptoms such as clinical symptoms, physical examination, radiation, echocardiography, electrocardiogram, etc., and thus it was confirmed that it has an equivalent or higher safety compared to existing drugs.

이상에서 본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 상세하게 설명하였지만 본 발명의 권리범위는 이에 한정되는 것은 아니고 다음의 청구범위에서 정의하고 있는 본 발명의 기본 개념을 이용한 당업자의 여러 변형 및 개량 형태 또한 본 발명의 권리범위에 속하는 것이다.Although the preferred embodiments of the present invention have been described in detail above, the scope of the present invention is not limited thereto, and various modifications and improvements of those skilled in the art using the basic concept of the present invention defined in the following claims are also provided. It belongs to the scope of rights.

Claims

피모벤단 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
펜톡시필린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 그리고
소고기 분말, 닭 간 분말 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 기호성 부형제;를 포함하는, 개과 동물의 이첨판 판막 변성증 치료 또는 증상 완화용 경구 투여 제제.Pimobendan or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
Pentoxifylline or a pharmaceutically acceptable salt thereof; And
A palatable excipient selected from the group consisting of beef powder, chicken liver powder, and combinations thereof; containing, oral administration preparations for the treatment or symptom relief of canine valve degeneration.

제1항에 있어서,
상기 피모벤단 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은, 상기 펜톡시필린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 1 중량부를 기준으로 0.005 내지 0.02 중량부로 포함되는 것인, 개과 동물의 이첨판 판막 변성증 치료 또는 증상 완화용 경구 투여 제제.According to claim 1,
The pimobendan or a pharmaceutically acceptable salt thereof is contained in 0.005 to 0.02 parts by weight based on 1 part by weight of the pentoxifylline or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to treat or treat symptoms of bicuspid valve degeneration in canine animals. For oral administration formulations.

제1항에 있어서,
상기 경구 투여 제제는 감미제를 더 포함하는, 개과 동물의 이첨판 판막 변성증 치료 또는 증상 완화용 경구 투여 제제.According to claim 1,
The oral administration formulation further comprises a sweetener, oral administration formulations for the treatment or symptom relief of bicuspid valve degeneration in canine animals.

제1항에 있어서,
상기 경구 투여 제제는 고결방지제를 더 포함하는, 개과 동물의 이첨판 판막 변성증 치료 또는 증상 완화용 경구 투여 제제.According to claim 1,
The oral administration formulation further comprises an anti-caking agent, an oral administration formulation for the treatment or symptom relief of bicuspid valve degeneration in canine animals.

제1항에 있어서,
상기 기호성 부형제는 상기 펜톡시필린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 1 중량부를 기준으로 1 내지 20 중량부로 함유되는 것인, 개과 동물의 이첨판 판막 변성증 치료 또는 증상 완화용 경구 투여 제제.According to claim 1,
The palatable excipients are contained in 1 to 20 parts by weight based on 1 part by weight of the pentoxifylline or a pharmaceutically acceptable salt thereof, orally administered preparations for the treatment or symptom relief of canine valve degeneration.

제3항에 있어서,
상기 감미제는 상기 펜톡시필린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 1 중량부를 기준으로 0.1 내지 3 중량부로 함유되는 것인, 개과 동물의 이첨판 판막 변성증 치료 또는 증상 완화용 경구 투여 제제.According to claim 3,
The sweetener is contained in 0.1 to 3 parts by weight based on 1 part by weight of the pentoxifylline or a pharmaceutically acceptable salt thereof, orally administered formulation for the treatment or symptom relief of bicuspid valve degeneration in canine animals.

제1항에 있어서,
상기 경구 투여 제제는 산제로, 0.3 내지 0.8 g/kgBW/day를 하루 2회 나누어 투여되는 것인, 개과 동물의 이첨판 판막 변성증 치료 또는 증상 완화용 경구 투여 제제.According to claim 1,
The oral dosage form is a powder, which is administered twice a day by dividing 0.3 to 0.8 g / kgBW / day, orally administered preparation for treating or reducing symptoms of bicuspid valve degeneration in canine animals.

제1항에 있어서,
상기 경구 투여 제제는, 말초혈액순환 개선, 심장 내 관상동맥 혈류량 증가를 포함하는 혈행개선 활성을 갖는 것인, 개과 동물의 이첨판 판막 변성증 치료 또는 증상 완화용 경구 투여 제제.According to claim 1,
The oral administration formulation, which improves peripheral blood circulation, has a blood circulation improving activity including an increase in coronary artery blood flow in the heart, orally administered formulation for the treatment or symptom relief of canine valve degeneration in canine animals.

제1항에 있어서,
상기 경구 투여 제제는 이첨판 판막 변성증을 갖는 개과 동물의 좌심실 이완기 직경 개선율이 향상된 것인, 개과 동물의 이첨판 판막 변성증 치료 또는 증상 완화용 경구 투여 제제.According to claim 1,
The oral dosage form is an improved rate of improvement of the diameter of the left ventricular diastolic in a canine animal with bicuspid valve degeneration, an oral dosage form for treating or reducing symptoms of bicuspid valve degeneration in a canine animal.

제1항에 있어서,
상기 경구 투여 제제는 이첨판 판막 변성증을 갖는 개과 동물의 기침 발생 정도를 줄이는 것인, 개과 동물의 이첨판 판막 변성증 치료 또는 증상 완화용 경구 투여 제제.According to claim 1,
The oral dosage formulation is to reduce the degree of coughing in canine animals with bicuspid valve degeneration, orally administered formulations for the treatment or symptom relief of bicuspid valve degeneration in canine animals.

제1항에 있어서,
상기 경구 투여 제제는 개과 동물의 사료에 첨가되어 급여되는 것인, 개과 동물의 이첨판 판막 변성증 치료 또는 증상 완화용 경구 투여 제제.
According to claim 1,
The oral dosage form is to be added to the feed of the canine animal feed, oral canal preparations for the treatment or symptom relief of canine valve degeneration.