KR102075493B1 - 나노섬유 혈액투석막 및 그 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 일 실시예는 폴리아마이드계 고분자 나노섬유로 이루어진 제1 층; 아크릴계 고분자 및 실록산계 고분자의 그래프트 공중합체 나노섬유로 이루어진 제2 층; 및 가교된 이온성 고분자로 이루어진 제3 층;을 포함하는, 혈액투석막을 제공한다.

Description

나노섬유 혈액투석막 및 그 제조방법{NANOFIBER HEMODIALYSIS MEMBRANE AND METHOD FOR MANUFACTURING THE SAME}
본 발명은 나노섬유 혈액투석막 및 그 제조방법에 관한 것이다.
전 세계적으로 만성신장질환 환자의 숫자는 지속적인 증가 추세에 있다. 미국의 경우 성인 10명 중 1명이 신장질환을 가지고 있고, 이에 따라 혈액투석기의 수요도 연 10% 이상 증가하고 있다.
투석치료는 체내 혈액을 체외의 투석시스템으로 정화한 후 다시 체내로 돌려놓는 치료법이다. 환자는 주 3회 이상 통원치료를 받아야 하고, 1회에 4시간 동안 침상에 누워있어야 하므로 일상생활의 제한이 생겨 삶의 질이 저하된다. 또한, 투석막 모듈은 1회 사용 후 폐기되므로 환자에게 큰 경제적인 부담을 야기한다.
투석과정에서 투석막 표면과 혈액의 응고현상이 일어나게 되는데, 종래의 혈액투석막은 이러한 응고현상에 의해 발생한 혈전으로 인하여 투석효율이 떨어지는 문제가 있다. 따라서 혈전생성을 억제할 수 있는 생체적합성이 높은 혈액투석막의 개발이 필요하다. 이러한 혈액투석막은 생체적합성뿐만 아니라 기계적 강도, 투석효율 및 물성 유지와 같은 다양한 조건을 만족할 수 있어야 한다.
본 발명은 전술한 종래 기술의 문제점을 해결하기 위한 것으로, 본 발명의 목적은 생체적합성 고분자를 전기방사하여 종래의 혈액투석막보다 생체적합성이 뛰어나고, 투석효율 및 생체기능성이 우수한 나노섬유 투석막을 제공하고, 이를 이용한 혈액투석기 및 차세대 기능성 개인 휴대용 혈액투석기의 제조 기반을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 나노섬유 투석막을 이용하여 백혈구 제거용 멤브레인, 혈장 분리 및 제거용 멤브레인, 임플란트용 차폐막, 국소 혈액 응고 및 지혈용 시트 등 나노스케일 의료 및 생체소재를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 나노섬유 투석막을 이용하여 병원 공기정화 시스템용 멤브레인을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 측면은, 폴리아마이드계 고분자 나노섬유로 이루어진 제1 층; 아크릴계 고분자 및 실록산계 고분자의 그래프트 공중합체 나노섬유로 이루어진 제2 층; 및 가교된 이온성 고분자를 포함하는 제3 층;을 포함하는, 혈액투석막을 제공한다.
일 실시예에 있어서, 상기 혈액투석막의 평균 기공 크기는 0.03~0.15 μm일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 폴리아마이드계 고분자 나노섬유 및 상기 그래프트 공중합체 나노섬유의 평균 직경은 각각 50~500 nm일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 제1 층 및 제2 층의 평균 두께는 각각 25~35 μm, 상기 혈액투석막의 평균 두께는 100~130 μm일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 이온성 고분자는 폴리에틸렌글라이콜 및 알긴산을 포함할 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 제3 층은 제올라이트를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 일 측면은, (a) 폴리아마이드계 고분자와 용매를 포함하는 제1 용액을 전기방사하여 제1 층을 제조하는 단계; (b) 상기 제1 층 상에 아크릴계 고분자 및 실록산계 고분자의 그래프트 공중합체와 용매를 포함하는 제2 용액을 전기방사하여 제2 층을 제조하는 단계; 및 (c) 상기 제1 층 및 제2 층 상에 이온성 고분자 및 가교제를 포함하는 제3 용액을 코팅하는 단계;를 포함하는, 혈액투석막의 제조방법을 제공한다.
일 실시예에 있어서, 상기 이온성 고분자는 폴리에틸렌글라이콜 및 알긴산을 포함할 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 가교제는 글루타르알데하이드일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 제3 용액은 제올라이트를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 생체적합성 고분자를 전기방사하여 종래의 혈액투석막보다 생체적합성이 뛰어나고, 투석효율 및 생체기능성이 우수한 나노섬유 투석막을 제공하고, 이를 이용한 혈액투석기 및 차세대 기능성 개인 휴대용 혈액투석기의 제조 기반을 제공할 수 있다.
본 발명의 다른 일 측면에 따르면, 상기 나노섬유 투석막을 이용하여 백혈구 제거용 멤브레인, 혈장 분리 및 제거용 멤브레인, 임플란트용 차폐막, 국소 혈액 응고 및 지혈용 시트 등 나노스케일 의료 및 생체소재를 제공할 수 있다.
또한, 본 발명의 또 다른 일 측면에 따르면, 상기 나노섬유 투석막을 이용하여 병원 공기정화 시스템용 멤브레인을 제공할 수 있다.
본 발명의 효과는 상기한 효과로 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 상세한 설명 또는 청구범위에 기재된 발명의 구성으로부터 추론 가능한 모든 효과를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 의한 PMMA/PDMS-PA6 혈액투석막의 개형과 본 발명의 다른 일 실시예에 의한 친수-음이온화 개질의 효과를 도시한 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 사용된 전기방사 장치의 개형을 도시한 것이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 의한 PMMA/PDMS 나노섬유 투석막, PA6 나노섬유 투석막 및 PMMA/PDMS-PA6 혈액투석막의 모습을 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 의한 개질제의 구조를 도시한 것이다.
도 5는 본 발명의 실시예에 의한 나노섬유 투석막의 화학적 조성을 적외선 분광기(fouriertransform infrared spectroscopy, FT-IR)를 통해 분석한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 의한 PA6 나노섬유 투석막 표면 구조의 SEM 이미지(100 nm)를 나타낸 것이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 의한 PMMA/PDMS 나노섬유 투석막 표면 구조의 SEM 이미지(2 μm)를 나타낸 것이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 의한 나노섬유 투석막 표면 구조의 SEM 이미지 및 AFM 이미지를 나타낸 것이다.
도 9는 본 발명의 실시예 및 비교예의 나노섬유 투석막의 접촉각, 제타전위 및 인장강도 변화를 CAM 200(KSV Instrument Ltd, Finland, 22-gauge needle)을 사용하여 분석한 결과를 도시한 것이다.
도 10은 본 발명의 일 실시예의 혈액투석 시뮬레이션에 사용된 크로스-플로(cross-flow) 투석장치의 개형을 도시한 것이다.
도 11은 본 발명의 일 실시예의 혈액투석 시뮬레이션 측정 결과 값을 도시한 것이다.
도 12는 본 발명의 일 실시예에 의한 친수-음이온화 개질된 혈액투석막의 오염도 변화를 도시한 것이다.
도 13은 본 발명의 일 실시예에 의해 개질된 혈액투석막을 BSA 단백질을 사용하여 혈액투석 시뮬레이션을 진행한 후 광학현미경으로 그 표면을 관찰한 이미지이다.
도 14는 본 발명의 일 실시예에 의한 혈액투석 시뮬레이션 후 염분 및 요소 제거율을 도시한 그래프이다.
도 15는 본 발명의 일 실시예에 의한 혈액투석 시뮬레이션 후 이소자임 제거율을 도시한 그래프이다.
본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며, 따라서 여기에서 설명하는 실시예로 한정되는 것은 아니다. 명세서 전체에서, 어떤 부분이 다른 부분과 "연결"되어 있다고 할 때, 이는 "직접적으로 연결"되어 있는 경우뿐 아니라, 그 중간에 다른 부재를 사이에 두고 "간접적으로 연결"되어 있는 경우도 포함한다. 또한 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 구비할 수 있다는 것을 의미한다.
이하, 본 발명의 실시예를 상세히 설명하기로 한다.
본 발명에서 “생체적합성”이란, 생체에 있어 의료용 고분자가 무해하며 적응되기 쉬운 성질을 갖는 것을 의미한다. 대상이 되는 생체는 혈액을 비롯하여 각종 조직과 기관 등 광범위하여 혈액적합성(항혈전성), 조직적합성 등으로 세분화되어 나타내어지나, 상기의 생체적합성은 광범위하게 적용 가능한 고분자를 의미한다.
“나노섬유”란 수십에서 수백 나노미터(nm, 10-9 m) 단위의 직경을 갖는 섬유를 의미한다. 나노섬유는 용도에 따라 다양한 고분자를 원료로 삼아 제조될 수 있다.
“폴리아마이드계 고분자”란 산아마이드 결합(-CONH-)을 갖는 중합체를 의미한다.
본 발명의 일 측면은 혈액투석막으로서, 폴리아마이드계 고분자 나노섬유로 이루어진 제1 층; 아크릴계 고분자 및 실록산계 고분자의 그래프트 공중합체 나노섬유로 이루어진 제2 층; 및 가교된 이온성 고분자를 포함하는 제3 층;을 포함할 수 있다.
상기 폴리아마이드계 고분자는 독성이 적고 흡습성, 화학적 취성과 기계적 물성이 우수하여 혈액투석막에 적합할 수 있다. 상기 제1 층을 혈액투석막 하층(hemodialysis membrane bottom-layer)으로 사용하여 막의 내구성을 높이고 과잉수분 및 염분을 효과적으로 제거할 수 있다.
상기 폴리아마이드계 고분자는 바람직하게는, 폴리아마이드 6일 수 있다.
상기 아크릴계 고분자 및 실록산계 고분자의 그래프트 공중합체는 생체적합성 고분자일 수 있고, 바람직하게는, 폴리메틸메타크릴레이트 및 폴리디메틸실록산이 그래프트된 공중합체일 수 있다. 폴리메틸메타크릴레이트는 생체적합성이 우수하나 탄성이 적어 부서지는 성질(brittle)이 있을 수 있다. 상기 폴리메틸메타크릴레이트에 폴리디메틸실록산을 그래프팅하여 부서지는 성질을 감소시켜 내구성이 우수한 혈액투석막을 제조할 수 있다.
상기 제2층은 생체적합성 고분자를 포함하여 혈액투석 시 생체의 거부반응을 최소화하고 혈액친화성을 높일 수 있다. 상기 제2층은 혈액투석막 상층(hemodialysis membrane top-layer)으로 사용될 수 있다.
상기 혈액투석막의 평균 기공 크기가 0.03~0.15 μm일 수 있다. 상기 혈액투석막의 평균 기공 크기가 0.03 μm 미만인 경우 내오염성 및 수투과도가 감소하여 투석효율이 저하될 수 있고, 0.15 μm 초과인 경우 투석 시에 독소 물질이 제거되지 않을 수 있다.
상기 혈액투석막을 이루는 나노섬유의 평균 직경은 50~500 nm, 바람직하게는, 65~250 nm, 더 바람직하게는, 100~140 nm일 수 있다.
상기 제1 층 및 제2 층의의 평균 두께는 각각 25~35 μm이고, 상기 혈액투석막의 평균 두께는 100~130 μm일 수 있다. 상기 혈액투석막의 두께 및 상기 나노섬유의 평균 직경이 각각 100 μm, 50 nm 미만이면 혈액투석막의 기계적 물성, 내구성이 저하될 수 있고, 130 μm, 500 nm 초과이면 혈액투석막의 투석효율이 저하될 수 있다.
상기 제3 층을 형성하기 위해 사용된 이온성 고분자는 폴리에틸렌글라이콜 및 알긴산을 포함할 수 있다. 상기 알긴산은 상기 혈액투석막의 최외층, 즉, 상기 제3 층에 음전하를 부여할 수 있다.
상기 음전하는 음이온성 혈액 단백질이 혈액투석막 표면에 흡착되어 투석효율을 저하시키는 것을 방지할 수 있다.
상기 제3 층은 제올라이트를 더 포함할 수 있다. 상기 제올라이트는 노폐물인 크레아티닌 독소를 효과적으로 제거할 수 있다.
본 발명의 다른 일 측면은, (a) 폴리아마이드계 고분자와 용매를 포함하는 제1 용액을 전기방사하여 제1 층을 제조하는 단계; (b) 상기 제1 층 상에 아크릴계 고분자 및 실록산계 고분자의 그래프트 공중합체와 용매를 포함하는 제2 용액을 전기방사하여 제2 층을 제조하는 단계; 및 (c) 상기 제1 층 및 제2 층 상에 이온성 고분자 및 가교제를 포함하는 제3 용액을 코팅하는 단계;를 포함하는 혈액투석막의 제조방법을 제공한다.
상기 제1 용액의 상기 고분자 및 용매는 폴리아마이드6 및 포름산/아세트산 혼합 용매일 수 있다. 상기 혼합 용매에서 상기 포름산 및 아세트산은 각각 1 : 1의 부피비로 혼합될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 제2 용액의 상기 공중합체 및 용매는 폴리메틸메타크릴레이트-폴리디메틸실록산 공중합체 및 디메틸포름아마이드/테트라하이드로퓨란 혼합 용매일 수 있다. 예를 들어, 상기 폴리메틸메타크릴레이트-폴리디메틸실록산 공중합체에서 폴리메틸메타크릴레이트와 폴리디메틸실록산의 몰비가 1:5일 수 있다. 상기 혼합 용매에서 상기 디메틸포름아마이드 및 테트라하이드로퓨란은 각각 1 : 1의 부피비로 혼합될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 이온성 고분자는 폴리에틸렌글라이콜 및 알긴산을 포함할 수 있고, 상기 가교제는 글루타르알데하이드일 수 있다.
상기 코팅 시 상기 폴리에틸렌글라이콜 및 글루타르알데하이드가 가교결합하여 혈액투석막의 친수성 및 기계적 강도를 향상시킬 수 있다. 상기 가교결합으로 혈액투석막의 수투과도가 향상될 수 있고, 염분과 저분자 독소인 요소, 이소자임의 제거효율이 향상될 수 있다.
상기 알긴산의 음전하가 음이온성 혈액 단백질과 정전기적 반발을 일으켜 단백질의 흡착을 저지함으로써 내오염성이 향상될 수 있다.
상기 폴리에틸렌글라이콜과 알긴산은 독성이 없으면서 생체적합성이 높고, 항체결합성이 없으며 친수성이므로, 혈액투석막 개질제에 적합한 성질을 가질 수 있다.
상기 제3 용액이 제올라이트를 더 포함할 수 있다.
상기 제올라이트는 Y-형 제올라이트일 수 있다. 상기 Y-형 제올라이트 기공의 크기는 크레아티닌 분자의 크기와 비슷하여 크레아티닌 분자를 흡착하여 효과적으로 제거할 수 있다. 상기 제3 용액은 상기 제올라이트를 5~15중량%, 바람직하게는, 6~9중량% 포함할 수 있다.
이하, 본 발명의 실시예에 관하여 더욱 상세히 설명하기로 한다. 다만, 이하의 실험 결과는 상기 실시예 중 대표적인 실험 결과만을 기재한 것이며, 실시예 등에 의해 본 발명의 범위와 내용이 축소되거나 제한되어 해석될 수 없다. 아래에서 명시적으로 제시하지 않은 본 발명의 여러 구현예의 각각의 효과는 해당 부분에서 구체적으로 기재하도록 한다.
이하의 실험 결과는 폴리메틸메타크릴레이트(poly(methyl methacrylate), PMMA)와 폴리디메틸실록산(polydimethylsiloxane, PDMS)의 공중합체와 폴리아마이드6(PA6)를 전기방사하여 이중층(double layers) 혈액투석막을 제조하고, 상기 혈액투석막을 친수-음이온화 표면개질한 개선된 혈액투석막을 제조하여 각각의 성능을 분석한 결과이다. 상기 혈액투석막의 PMMA/PDMS-PA6 이중층 구조의 일 실시예와 친수-음이온화 표면개질 구조를 도 1에 도시하였다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 사용된 전기방사 장치를 도시한 것이다. 상기 전기방사 장치에서 고분자 용액의 농도, 유기용매, 방사노즐, 나노섬유 집진 플레이트까지의 거리(방사 거리), 노즐에 장착된 방사 니들의 게이지 및 전압의 크기를 달리하며 물성이 다른 투석막을 제조하였다.
실시예 1-1 내지 1-3
친수성이고 물리적 강도 및 투석효율이 우수한 PA6를 혈액투석막의 하층막에 사용하여 혈액투석막의 내구성과 투석효율을 제고하였다. 전기방사 중 유기용매가 100% 휘발되어 나노섬유가 원기둥 형태를 가질 수 있도록 니들과 집진판 사이의 거리를 조절하였다.
생체적합성이 우수하나, 탄성이 적어 쉽게 부서지는 성질을 가진 PMMA 고분자에 PDMS 고분자를 적정량 혼합하여 물리적 내구성(생체기능성)을 제고하였다. 상기 PMMA/PDMS 공중합체를 상층막으로 사용하여 혈액투석막의 염증반응을 최소화하였다.
혈액 내의 단백질 성분으로 인한 오염은 투과성능을 저하시키므로, 이를 방지하기 위해 혈액투석막 표면에 개질제를 코팅하여 표면개질을 진행하였다. 친수성 고분자 폴리에틸렌글라이콜(polyethyleneglycol, PEG) 및 가교제 글루타르알데하이드(glutarldehyde, GA)를 혼합한 개질제 수용액을 상기 혈액투석막에 코팅하여 화학적 개질을 진행하였다.
도 3은 PA6 나노섬유 투석막을 하부층(bottom layer)으로 사용하고, PMMA/PDMS 투석막을 표면층(surfacelayer)으로 사용한 혈액투석막의 모습을 도시한 것이다.
a) 중량평균분자량(Mw)이 800,000 g/mol인 PA6 고분자 용액의 농도를 15~32중량%로 달리하며 0.3 mL/h의 피드 속도로 전기방사함으로써 나노섬유 직경과 기공 크기가 다른 PA6 나노섬유를 제조하였다. 상기 용액의 용매로는 휘발성이 큰 포름산과 아세트산을 1:1로 혼합한 것을 사용하였다. 전기방사는 공지된 조건 하에서 진행하되, 방사 니들은 게이지가 22 G인 것을 사용하였고, 집진판까지 거리는 18 cm, 전압은 20 kV를 사용하였다. 상기 나노섬유를 60 ℃에서 열처리하여 경화시킴으로써 나노섬유 투석막을 제조하였다.
b) 중량평균분자량(Mw)이 12,000 g/mol인 PMMA 고분자와 분자량(Mw)이 18,400 g/mol인 PDMS 고분자를 1:5 비율로 그래프팅하여 PMMA/PDMS 공중합체를 제조하였다. 상기 PMMA/PDMS 공중합체를 큐어링(curing)시킨 후 평균 분자량을 측정하기 위해 GPC(gel permeation chromatography) 분석을 한 결과, 평균 분자량은 74,440 g/mol임을 확인하였다. 상기 공중합체를 7.0~11.0중량% 포함한 용액을 0.2~0.5 mL/h의 피드 속도로 전기방사하여 PMMA/PDMS 나노섬유를 제조하였다. 상기 용액의 용매로는 디메틸포름아마이드(dimethylformamide, DMF)와 테트라하이드로퓨란을 1:1로 혼합한 것을 사용하였다. 전기방사는 공지된 조건 하에서 진행하되, 방사 니들은 게이지가 22 G인 것을 사용하였고, 집진판까지 거리는 13 cm, 전압은 20 kV를 사용하였다. 상기 나노섬유를 60 ℃에서 열처리하여 경화시킴으로써 나노섬유 투석막을 제조하였다.
c) 18~25중량%의 폴리에틸렌글라이콜 고분자 수용액과 4.0~7.0중량%의 글루타르알데하이드 수용액을 혼합하여 용액을 제조하였다. 상기 용액을 상기 a) 및 b)의 나노섬유 투석막에 코팅하여 화학적 개질을 진행하였다. 이후 3차 증류수로 세척하여 상기 나노섬유 투석막 표면에 잔존하는 고분자를 제거하였다. 이를 데시케이터에서 건조, 보관하였다.
실시예 2-1 내지 2-4
상기 실시예 1-1 내지 1-2에서 a) 및 b) 단계를 동일하게 진행한 후 하기 c') 단계를 진행하였다.
c') 18~25중량%의 폴리에틸렌글라이콜 고분자 수용액과 0.2~0.5중량% 알긴산나트륨 고분자 수용액을 혼합하였다. 이 용액에 4.0~7.0중량%의 글루타르알데하이드를 첨가하고 45~55 ℃에서 6시간 동안 교반하며 에스테르화반응 및 가교반응을 진행하였다. 상기 용액을 상기 나노섬유 투석막에 코팅하여 화학적 개질을 진행하였다. 이후 충분한 가교결합의 형성을 위해 60 ℃에서 4시간 동안 강화공정(annealing processing)을 진행한 후, 3차 증류수로 세척하여 상기 나노섬유 투석막 표면에 잔존하는 고분자를 제거하였다. 이를 데시케이터에서 건조, 보관하였다.
실시예 3
상기 실시예 2의 개질제에 Y-형 제올라이트 CBV-780(100-200 nm)를 추가로 혼합하여 나노섬유 투석막 표면에 코팅한 것을 제외하고는 동일하게 진행하였다.
도 4는 실시예 1 내지 3에서 사용된 개질제의 구조를 도시한 것이다.
비교예 1-1 내지 1-2
중량평균분자량(Mw)이 800,000 g/mol인 PA6 고분자 용액의 농도를 15~32중량%로 달리하며 0.3 mL/h의 피드 속도로 전기방사함으로써 나노섬유 직경과 기공 크기가 다른 PA6 나노섬유를 제조하였다. 상기 용액의 용매로는 휘발성이 큰 포름산과 아세트산을 1:1로 혼합한 것을 사용하였다. 전기방사는 공지된 조건 하에서 진행하되, 방사 니들은 게이지가 22 G인 것을 사용하였고, 집진판까지 거리는 18 cm, 전압은 20 kV를 사용하였다. 상기 나노섬유를 60 ℃에서 열처리하여 경화시킴으로써 나노섬유 투석막을 제조하였다.
비교예 2
중량평균분자량(Mw)이 12,000 g/mol인 PMMA 고분자와 분자량(Mw)이 18,400 g/mol인 PDMS 고분자를 1:5 비율로 그래프팅하여 PMMA/PDMS 공중합체를 제조하였다. 상기 PMMA/PDMS 공중합체를 큐어링(curing)시킨 후 평균 분자량을 측정하기 위해 GPC(gel permeation chromatography) 분석을 한 결과, 평균 분자량은 74,440 g/mol임을 확인하였다.
상기 공중합체를 9중량% 포함한 용액을 0.3 mL/h의 피드 속도로 전기방사하여 PMMA/PDMS 나노섬유를 제조하였다. 상기 용액의 용매로는 디메틸포름아마이드(dimethylformamide, DMF)와 테트라하이드로퓨란을 1:1로 혼합한 것을 사용하였다. 전기방사는 공지된 조건 하에서 진행하되, 방사 니들은 게이지가 22 G인 것을 사용하였고, 집진판까지 거리는 13 cm, 전압은 20 kV를 사용하였다. 상기 나노섬유를 60 ℃에서 열처리하여 경화시킴으로써 나노섬유 투석막을 제조하였다.
구분 평균 직경 (nm) SA 함량
(중량%)		 PEG 함량
(중량%)		 GA 함량
(중량%)		 제올라이트 함량 (중량%)
실시예 1-1 230 - 18 5 -
실시예 1-2 230 - 25 5 -
실시예 1-3 230 - 25 4 -
실시예 2-1 230 0.25 18 5 -
실시예 2-2 230 0.5 18 5 -
실시예 2-3 230 0.5 25 5 -
실시예 2-4 72 0.5 25 5 -
실시예 3 230 0.5 25 5 9
비교예 1-1 230 - - - -
비교예 1-2 72 - - - -
비교예 2 437 - - - -
상기 표 1을 참고하면, 평균 직경은 상기 실시예 및 비교예에서 제조된 나노섬유 직경의 평균 값을 나타낸 것이다. SA, PEG, GA 함량은 상기 개질제에 포함된 알긴산나트륨, 폴리에틸렌글라이콜, 글루타르알데하이드 각각의 함량을 나타낸 것이다. 제올라이트 함량은 CBV-720. CBV-760, CBV-780 중 크레아티닌 제거율이 가장 높은 CBV-780의 함량을 나타낸 것이다.
시험예 1. 성분 분석
도 5는 상기 실시예 및 비교예에서 제조한 나노섬유 투석막의 화학적 조성을 적외선 분광기(fouriertransform infrared spectroscopy, FT-IR)를 통해 분석한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 5를 참고하면, (a)는 비교예 2에 따른 PMMA/PDMS 나노섬유 투석막의 특성피크를 나타낸다. 두 개의 특성밴드 피크가 2997 cm-1와 2952 cm-1에서 관찰되고, 아크릴레이트 카르복실기(C=O) 피크가 1732 cm-1에서 관찰된다. 또한, PDMS의 Si-O-Si 피크는 1050 cm-1 에서, Si-CH 특성피크는 845 cm-1에서 관찰된다.
(b)는 비교예 1-1에 따른 표면개질 전 순수한 PA6 나노섬유 투석막의 특성피크를 나타낸다. 수소결합으로 인한 N-H 스트레칭과 N-H 밴드의 진동으로 인한 페르미 공명(fermi resonance) 현상으로 3300 cm-1과 3090 cm-1에서 피크가 관찰되고, PA6의 C=O로 인한 아마이드Ⅰ의 특성피크는 1650 cm-1에서, C-N의 스트레칭으로 인한 아마이드Ⅱ의 특성피크는 1545 cm-1에서 나란히 관찰된다. 또한, 폴리아마이드6의 C-N-H기로 인한 피크는 1260 cm-1에서 관찰되고, CH3 스트레칭 피크가 2860 cm-1에서 관찰된다.
(c) 및 (d)는 실시예2-3에 따른 표면개질된 나노섬유 투석막의 사용 전후 특성피크를 나타낸다. 폴리에틸렌글라이콜의 하이드록시기(hydroxyl)와 알긴산나트륨의 카르복실기(carboxyl)의 에스테르 결합으로 인하여 생성된 가교결합의 피크가 관찰된다. 가교결합에 참여하지 않은 잉여 알긴산나트륨의 카르복실기(carboxyl) 피크가 1637 cm-1에서 관찰되고(symmetric COO- stretching vibration), 글루타르알데하이드와 가교결합으로 인한 흡수피크(C=O)는 1730 cm-1에서 관찰된다. COO- 피크는 가교결합 후 COOH의 영향으로 1720 cm-1로 이동하였는데, 이는 폴리에틸렌글라이콜과 알긴산나트륨의 에스테르화반응 및 가교결합으로 생성된 피크가 함께 존재하기 때문이다. 폴리에틸렌글라이콜의 C-O-H기 영향으로 인한 특성피크는 1110 cm-1에서 관찰된다.
(e)는 실시예 3의 나노섬유 투석막으로, 코팅용액에 분산시켜 막의 표면에 코팅된 제올라이트의 Si-O-Al 특성피크가 1050 cm-1에서 관찰된다.
시험예 2. 표면 특질 분석
실시예 및 비교예에서 제조된 나노섬유 투석막을 주사 전자 현미경(scanning electron microscopy, SEM)과 원자현미경(atomic force microscope, AFM)으로 관찰하여 표면 특질을 분석하였다.
도 6은 실시예 1-1 내지 실시예 3 및 비교예 1에 따른 PA6 나노섬유 투석막 표면 구조의 SEM 이미지(100 nm)를 나타낸 것이다.
도 7은 실시예 1-1 내지 실시예 3 및 비교예 2에 따른 PMMA/PDMS 나노섬유 투석막 표면 구조의 SEM 이미지(2 μm)를 나타낸 것이다.
도 8은 실시예 및 비교예의 나노섬유 투석막 표면 구조의 SEM 이미지 및 AFM 이미지를 나타낸 것이다.
도 6을 참고하면, PA6 나노섬유 투석막은 용액 농도 16중량%, 피드 속도 0.3 mL/h의 조건에서 최적임을 확인하였다. 용액 농도가 12중량%, 14중량%인 경우 기공이 잘 형성되지 않아 투석막의 효율이 감소하였다.
도 7을 참고하면, PMMA/PDMS 나노섬유 투석막은 용액 농도 9.0중량%, 피드 속도 0.2 mL/h의 조건에서 최적임을 확인하였다. 용액 농도가 낮거나(7중량%) 높은(11중량%) 경우, 응집이 발생하여 투석막의 내오염성이 감소하였다.
도 8을 참고하면, (a), (b) 및 (e)는 비교예 1-1에서 제조된 PA6 나노섬유 투석막의 SEM, AFM 이미지이다.
(a-1), (b-1) 및 (e-1)은 실시예 2-3에서 제조된 개질 나노섬유 투석막의 SEM, AFM 이미지이고, (a-2), (b-2) 및 (e-2)는 상기 개질 나노섬유 투석막의 사용 후 SEM, AFM 이미지이다.
(c), (d) 및 (e-3)은 실시예 3에서 제조된 제올라이트를 포함하는 나노섬유 투석막의 SEM, AFM 이미지이다.
(f) 및 (g)는 비교예 2에서 제조된 PMMA/PDMS 나노섬유 투석막의 SEM, AFM 이미지이다.
도 8을 참고하여 AFM 이미지를 분석하면, 막 표면 거칠기(roughness, Rf) 값은 개질 이전에는 30 nm로 측정되었으나 개질 이후 9 nm로 감소함을 확인하였다. 이는 전기방사로 인한 벌키(bulky)한 나노섬유 층이 개질로 인하여 정돈되어 표면의 거칠기가 감소한 것이다.
시험예 3. 개질 영향 평가
CAM 200(KSV Instrument Ltd, Finland, 22-gauge needle)을 사용하여 상기 실시예의 화학적 개질로 인한 친수화도, 음이온화 및 인장강도 변화를 비교예와 비교분석하여 도 9에 도시하였다.
도 9를 참고하면, 비교예 1-1에서 제조된 개질 전 PA6 나노섬유 투석막의 접촉각은 82°로 측정되었다. 이와 비교하여 개질 후인 실시예 1-1 및 2-1 내지 2-4의 나노섬유 투석막의 접촉각은 각각 63°, 57°, 52°, 50°, 48°이고, 실시예 3의 나노섬유 투석막은 57°로 개질 전에 비하여 개질 후 접촉각이 감소함을 확인하였다. 특히, 폴리에틸렌글라이콜(PEG)과 알긴산(Alg)의 함량이 증가할수록 접촉각은 급격히 감소하였다. 이는 친수화 코팅으로 막의 표면에 하이드록시기가 증가하였기 때문이다. 또한 알긴산의 가교결합에 의하여 형성된 카르복실기의 영향으로 접촉각이 5° 감소함을 확인하였다.
음이온화 개질로 인한 막의 이온화 변화도를 확인하면, 비교예 1-1의 순수한 PA6 나노섬유 투석막은 -8의 제타전위 값을 나타내었으나, 음이온화 개질된 실시예 2-3 및 2-4는 -21까지 제타전위 값의 크기가 커졌음을 확인하였다.
표면개질로 인한 인장강도 변화를 살피면, 개질 전 9 MPa이었던 인장강도가 친수-음이온화 개질 후 11~12 MPa로 상승하였음을 확인하였다. 이는 가교결합에 의한 3차원적 고분자사슬의 형성 때문이다.
시험예 4. 물리적 특성 평가
실시예 및 비교예에서 제조된 나노섬유 투석막의 물리적 특성을 평가한 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
구분 평균 직경
(nm)		 막 두께
(μm)		 기공 크기
(μm)		 기공률
(%)		 표면적 넓이
(m2·g)		 인장강도
(MPa)
비교예 1-1a 230 30 (±5) 4.6 67 - 9
비교예 1-2a 72 30 (±5) 0.14 69 2500/7500 9
비교예 2 437 30 (±5) 0.14 45 - 8.16
실시예 1-1a 230 30 (±5) 3.6 61 - -
실시예 1-2a 230 30 (±5) 3.3 63 - -
실시예 2-2a 230 30 (±5) 0.9 63 - -
실시예 2-2b 230 30 (±5) 1.7 61 - -
실시예 2-3a 230 30 (±5) 1.2 64 - -
실시예 2-3b 230 30 (±5) 1.1 62 - 11.5
실시예 2-4a 72 30 (±5) 0.06 57 - -
실시예 2-4b 72 30 (±5) 0.06 56 2485/7430 12
(a수투과도 측정 전, b수투과도 측정 후 수세하여 재측정)
상기 표 2은 직경이 다른 개질 전 PA6 나노섬유 투석막(비교예 1-1 및 1-2)과 개질 전 PMMA/PDMS 나노섬유 투석막(비교예 2), 친수화 개질만 진행한 투석막(실시예 1-1 및 1-2) 및 친수-음이온화 개질까지 진행한 투석막(실시예 2-1 내지 2-4)의 물리적 특성을 나타낸 것이다.
표 2를 참고하면, 나노섬유 직경이 230 nm인 PA6 투석막의 평균 기공 크기는 4.6 μm이고 기공률이 67%이다. 나노섬유 직경이 72 nm인 투석막의 평균 기공 크기는 0.14 μm이고, 기공률이 69%이다. 또한, 나노섬유 직경과 무관하게 PA6 투석막은 모두 인장강도가 9 MPa임을 확인하였다.
나노섬유 직경이 230 nm인 PA6 투석막을 친수화 개질한 결과, 평균 기공 크기가 3.3~3.6 μm이고 기공률이 61~63%로 다소 감소함을 확인하였다.
나노섬유 직경이 230 nm인 PA6 투석막을 친수-음이온화 개질한 경우 평균 기공 크기가 0.9~1.2 μm, 기공률이 61~64%로 감소함을 확인하였다. 나노섬유 직경이 72 nm인 PA6 투석막을 친수-음이온화 개질한 경우 평균 기공 크기가 0.06 μm, 기공률이 57%로 감소함을 확인하였다.
이는 가교결합과 에스테르화반응을 유도한 친수-음이온성 고분자사슬의 형성 때문이다. 실시예 2-2 내지 2-4의 투석막은 60시간 동안 혈액투석 처리 공정 후 수세한 경우(b)에도 평균 기공 크기가 변화하지 않았는데, 이는 가교결합이 충분히 이루어졌기 때문이다.
따라서, 투석막의 화학적 개질을 통해 기공 크기 및 기공률은 다소 감소하나, 에스테르화반응으로 인한 내오염성 향상 및 친수화 가교결합으로 인한 내구성과 수투과도 향상이라는 결과를 얻을 수 있었다. 이러한 친수-음이온화 개질을 통해 생체기능성이 우수한 혈액투석막을 제조할 수 있었다.
시험예 4. 투석성능 평가
상기 실시예 1-1 내지 2-4에서 제조된 투석막의 염분, 독소 및 노폐물 제거율, 수투과도, 내오염성 등의 투석효율을 평가하기 위해 혈액투석 시뮬레이션 측정을 하였다. 이를 통해 폴리에틸렌글라이콜과 알긴산나트륨의 함량에 따른 가교결합 및 에스테르화반응이 투석막의 투석효율에 미치는 영향을 확인하였다. 도 10은 상기 혈액투석 시뮬레이션에 사용된 크로스-플로(cross-flow) 투석장치를 도시한 것이다.
셀에 장착된 투석막의 크기는 0.002701 m2이며, 모든 투과성능 평가는 0.1 MPa 압력 하에서 3 회 측정한 수치의 평균값을 사용하였다. 수분제거와 내오염성 측정은 37 ℃에서 1시간의 안정화를 거쳐 12시간 동안 진행하였고, 염분, 요소 및 크레아티닌 등의 노폐물 제거율 시험은 1시간의 안정화를 거쳐 4시간 동안 진행하여 측정하였다. 측정에 사용된 인공혈액은 3차 증류수에 요소 1.5 g/L, 크레아티닌 0.1 g/L, 염분 0.9중량%를 용해시켜 제조하였다. 3차 증류수를 사용한 순수한 수투과도(J1)를 측정하였고, BSA(bovine serum albumin) 단백질 100 ppm을 이용한 내오염성(J2) 시험을 각각 진행하였다. 측정에 사용된 투석막을 인산염(pH 7.4) 수용액에 24시간 동안 침지시키고 3차 증류수로 세척하는 수세 과정 후 수투과도(J3) 테스트를 진행하여 막의 오염에 대한 회복률을 측정하였다.
개질된 막의 투석효율은 다음의 공식을 사용하여 계산되었다.
<수학식 1>
Figure 112018021457619-pat00001
<수학식 2>
Figure 112018021457619-pat00002
<수학식 3>
Figure 112018021457619-pat00003
상기 LMH는 수투과도 효율을 나타내고, 상기 FRP는 막의 회복률이며 상기 F t 는 막의 오염도이다.
크로스-플로 투석장치로 수행한 투석 시뮬레이션의 측정 결과 값은 도 11의 그래프에 도시하였고, 이를 정리하여 하기 표 3에 나타내었다.
구분 수투과도(LMH, J) 막 회복률(FRP, %) 오염도(F t )
실시예 1-1a 900 80 0.795
실시예 1-1b 550 80 0.795
실시예 2-2a 850 71 0.830
실시예 2-2b 320 71 0.830
실시예 2-3a 780 82 0.212
실시예 2-3b 230 82 0.212
실시예 2-4a 98 85 0.122
실시예 2-4b 86 85 0.122
(a 수투과도 측정 전, b 수투과도 측정 후 수세하여 재측정)
도 11을 참고하면, 친수-음이온화를 이용한 화학적 개질 결과 실시예 2-4는 최고 85%의 회복률을 보였다. 이는 폴리에틸렌글라이콜과 알긴산의 친수화 에스테르화반응 및 단단한 가교결합의 영향으로 분석되었다. 폴리에틸렌글라이콜의 함량이 충분하지 않은 실시예 2-2는 약한 가교결합 네트워크로 인해 고분자가 투석공정의 압력으로 탈리되어 기공을 막게되어 수투과도 회복력과 내오염성이 감소하는 결과가 나타났다(도 11의 (b)). 실시예 2-4의 기공 크기는 개질 전 140 nm이었으나 화학적 개질 이후 60 nm로 감소하였고, 60시간 동안 투석공정을 진행한 후에도 기공 크기의 변화가 없음을 확인하였다. 이는 가교제의 폴리에틸렌글라이콜 가교결합 네트워크가 충분히 형성되었기 때문으로 분석되었다.
상기 분석의 결과, 투석막의 기공 크기, 친수-이온화 개질이 투석효율에 직접적인 영향을 미쳤다. 그러나, 막의 기공이 0.9 μm 이상이 되는 경우 오히려 기공의 막힘 현상이 증가하여 수투과도 값(J1)은 증가하나 막의 내오염성(J2)이 급격히 저하됨을 확인하였다. 이는 투석압력에 의해 쌓인 오염물질이 기공을 막고, 투석막 표면에 흡착하여 표면저항을 증가시켜 오염도를 급격히 증가시키기 때문으로 분석되었다(도 11의 (a), (b)). 이는 투석막의 수세 과정을 거친 후에도 수투과도가 저하되는 원인이 되었다.
도 11의 (d)를 참고하면, 투석막 표면의 강한 음이온성으로 인하여 낮은 오염도(F t )와 높은 수투과도, 우수한 회복률(FRP)을 확인하였다. 친수-음이온화 개질된 막은 투석 공정의 진행에 따라 초기 수투과도 감소율이 약 10%임을 확인하였으나, 친수화 개질된 막은 초기 수투과도 감소율이 87%임을 확인하였다. 따라서 음이온이 부여된 막은 에스테르화반응이 유도된 코팅의 효과로 투석막 회복률과 내오염도가 향상되었음을 확인하였다.
도 12는 친수-음이온화 개질에 따른 혈액투석막의 오염도 변화를 도시한 것이다.
도 12를 참고하면, 실시예 1-2의 알긴산을 사용하지 않은 투석막의 오염도(F t )는 0.678로 비교적 높은 오염지수를 나타내었으나, 음이온화-에스테르화반응과 친수-가교결합으로 개질된 실시예 2-3 내지 2-4의 투석막은 표면에 형성된 3차원 망상구조로 인하여 오염도가 0.212 또는 0.112까지 크게 감소하였음을 확인하였다. 이는 막 표면이 친수-음이온화되어 생긴 전기적 중립현상과 표면장력 에너지의 감소 현상으로 인하여 내오염성이 향상된 결과로 분석되었다. 폴리에틸렌글라이콜의 함량이 낮은 개질제를 사용한 실시예 2-2의 낮은 내오염도는 충분한 가교결합 및 에스테르화반응이 진행되지 못하여 친수-음이온성 고분자사슬 네트워크가 약한 결합을 함으로써 투석 공정의 압력에 고분자가 탈리되어 수투과를 방해하고 기공을 막음으로써 수투과도를 저하시킨 것으로 분석되었다.
시험예 5. 단백질 흡착 분석
상기 실시예 실시예 1-3 및 2-3의 나노섬유 투석막에 BSA 단백질 100 ppm을 사용하여 4시간 동안 혈액투석 시뮬레이션을 진행하였다. 시뮬레이션에 사용된 상기 투석막을 광학현미경으로 관찰하여 단백질의 흡착 정도를 확인하였다. 도 13은 상기 광학현미경의 관찰 결과를 광학이미지로 나타낸 것이다.
단백질의 흡착 현상은 제타전위 값의 영향이 큰 것으로 분석되었는데, 개질 전 PMMA/PDMS-PA6 나노섬유 투석막의 제타전위 값은 -8이었으나 음이온화 개질 후 막의 제타전위 값은 -21이 되었음을 확인하였다.
도 13을 참고하면, 실시예 1-3의 투석막 (a)와 실시예 2-3의 투석막 (b)에 대한 알부민 단백질의 흡착 거동을 확인할 수 있었다. 음전하를 띄는 알긴산은 인공혈액 단백질로 사용된 알부민 단백질과 서로 정전기적 반발력을 형성하여 투석막의 표면에 단백질 분자가 흡착하는 현상을 저지하는 효과가 있는 것으로 분석되었다. 결과적으로 친수화 개질된 실시예 1-3의 투석막에 비하여 친수-음이온화 개질된 실시예 2-3의 투석막 표면에 흡착된 단백질의 크기와 수가 현저히 감소된 것을 도 13의 광학이미지로 확인하였다.
시험예 6. 노폐물 제거효율 평가
혈액 속의 과잉 염분, 수분 및 저분자 노폐물의 효과적인 제거를 위해 투석막의 평균 기공 크기를 100 nm로 조절하고 친수-음이온화 표면개질한 투석막(실시예 2-3)의 노폐물 제거효율을 분석하였다. 4시간 동안 혈액투석 시뮬레이션을 진행하고, 염분 및 요소 제거율은 도 14에, 이소자임 제거율은 도 15에 도시하였다.
도 14를 참고하면, 실시예 2-3에 따라 제조된 투석막의 염분 제거율은 14%, 요소 제거율은 17%임을 확인하였다.
도 15를 참고하면, 상용 혈액투석막과 비교하면 실시예 2-3에 따라 제조된 투석막의 이소자임 제거율이 더 우수함을 확인하였다.
시험예 7. 제올라이트 코팅 효율 평가
Y-형 제올라이트를 투석막에 코팅하는 경우, 크레아티닌의 제거 효율이 증가하였다. Y-형 제올라이트의 기공 크기는 크레아티닌 분자 크기와 비슷하여 투석막의 기공 속으로 크레아티닌 분자를 흡착시켜 용이하게 제거할 수 있다. 제올라이트의 종류 및 함량을 제외하면 상기 실시예 3과 동일하게 투석막을 개질하여 크레아티닌 제거 효율을 분석하였다. 투석막의 크레아티닌 제거율은 하기 표 4에 나타내었다.
제올라이트 함량
(중량%)		 720 제거율
(μmol/kg)		 760 제거율
(μmol/kg)		 780 제거율
(μmol/kg)
6 93 60 126
9 54 58 128
12 88 65 129
(*크레아티닌의 하루 생성량은 120~150 μmol/kg이다.)
상기 표 4에서 제올라이트 함량은 개질제 중 제올라이트의 함량이고, 720 제거율은 SiO2/Al2O3=30인 CBV-720를 코팅한 경우의 크레아티닌 제거율이고, 760 제거율은 SiO2/Al2O3=60인 CBV-760을 코팅한 경우의 크레아티닌 제거율이고, 780 제거율은 SiO2/Al2O3=80인 CBV-780을 코팅한 경우의 크레아티닌 제거율이다.
CBV-780을 코팅한 경우 가장 제거율이 높으므로 이를 참고하면, 제올라이트 6, 9, 12중량%를 코팅하여 얻은 투석막의 크레아티닌 제거효율은 126, 128, 129 μmol/kg로, 1일 크레아티닌 생성량에 상응하는 양임을 확인하였다. 다만, 제올라이트 12중량%를 코팅한 투석막은 너무 많은 제올라이트로 인한 뭉침현상이 일어나 6중량%를 코팅한 투석막에 비하여 비효율적임을 확인하였다.
시험예 8. 나노섬유 투석막의 생체기능성 및 코팅층의 내구성 평가
상기 실시예 1-2 및 2-3의 나노섬유 투석막의 내구성을 총유기탄소(total organic carbon, TOC) 분석으로 확인하였다. 인공혈액 속 유기화합물을 측정하여 비교함으로써 투석압력으로 인해 코팅층에서 탈리된 고분자(유기화합물)의 양을 분석하여 하기 표 5에 나타내었다.
구분 투석시간 (hr) 투석압력 (MPa) 유기탄소함유량 (mg/L)
실시예 1-2 1 0.1 3.6963
실시예 1-2 8 0.1 2.3853
실시예 2-3 8 0.1 1.1693
상기 표 5를 참고하면, 실시예 1-2의 유기탄소함유량은 1시간 투석한 경우보다 8시간 투석한 경우 더 낮아졌는데, 이는 약하게 결합된 코팅층이 탈리되어 견고한 부분만 남았기 때문이다.실시예 2-3의 경우 실시예 1-2보다 유기탄소함유량이 낮음을 확인하였는데, 이는 친수화 개질의 가교결합보다 친수-음이온화 개질의 가교결합 및 에스테르화반응이 더 견고한 고분자사슬 네트워크를 형성하여 우수한 내구성 및 생체기능성을 제공함을 의미한다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성 요소는 분산되어 실시될 수도 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되어 있는 구성 요소들도 결합된 형태로 실시될 수 있다.
본 발명의 범위는 후술하는 청구범위에 의하여 나타내어지며, 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (11)

  1. 폴리아마이드계 고분자 나노섬유로 이루어진 제1 층;
    아크릴계 고분자 및 실록산계 고분자의 그래프트 공중합체 나노섬유로 이루어진 제2 층; 및
    가교된 이온성 고분자를 포함하는 제3 층;을 포함하며,
    상기 폴리아마이드계 고분자 나노섬유 및 상기 그래프트 공중합체 나노섬유의 평균 직경은 각각 50~500 nm이고,
    상기 아크릴계 고분자는 폴리메틸메타크릴레이트이고,
    상기 실록산계 고분자는 폴리디메틸실록산인, 혈액투석막.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 혈액투석막의 평균 기공 크기는 0.03~0.15 μm인, 혈액투석막.
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서,
    상기 제1 층 및 제2 층의의 평균 두께는 각각 25~35 μm이고, 상기 혈액투석막의 평균 두께는 100~130 μm인, 혈액투석막.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 이온성 고분자는 폴리에틸렌글라이콜 및 알긴산을 포함하는, 혈액투석막.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 제3 층은 제올라이트를 더 포함하는, 혈액투석막.
  7. 삭제
  8. (a) 폴리아마이드계 고분자와 용매를 포함하는 제1 용액을 전기방사하여 제1 층을 제조하는 단계;
    (b) 상기 제1 층 상에 아크릴계 고분자 및 실록산계 고분자의 그래프트 공중합체와 용매를 포함하는 제2 용액을 전기방사하여 제2 층을 제조하는 단계; 및
    (c) 상기 제1 층 및 제2 층 상에 이온성 고분자 및 가교제를 포함하는 제3 용액을 코팅하는 단계;를 포함하며,
    상기 제1 층 및 상기 제2 층의 나노섬유의 평균 직경은 각각 50~500 nm이고,
    상기 아크릴계 고분자는 폴리메틸메타크릴레이트이고,
    상기 실록산계 고분자는 폴리디메틸실록산인, 혈액투석막의 제조방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 이온성 고분자는 폴리에틸렌글라이콜 및 알긴산을 포함하는, 혈액투석막의 제조방법.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 가교제는 글루타르알데하이드인, 혈액투석막의 제조방법.
  11. 제8항에 있어서,
    상기 제3 용액은 제올라이트를 더 포함하는, 혈액투석막의 제조방법.
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