KR102070916B1 - 췌장암 환자의 예후를 예측하기 위한 바이오마커 및 이의 용도 - Google Patents

췌장암 환자의 예후를 예측하기 위한 바이오마커 및 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR102070916B1
KR102070916B1 KR1020180104038A KR20180104038A KR102070916B1 KR 102070916 B1 KR102070916 B1 KR 102070916B1 KR 1020180104038 A KR1020180104038 A KR 1020180104038A KR 20180104038 A KR20180104038 A KR 20180104038A KR 102070916 B1 KR102070916 B1 KR 102070916B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pancreatic cancer
pancreatic
prognosis
metabolite
resection
Prior art date
Application number
KR1020180104038A
Other languages
English (en)
Inventor
강창무
박민수
Original Assignee
연세대학교 산학협력단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 연세대학교 산학협력단 filed Critical 연세대학교 산학협력단
Priority to KR1020180104038A priority Critical patent/KR102070916B1/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102070916B1 publication Critical patent/KR102070916B1/ko

Links

Images

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/62—Detectors specially adapted therefor
    • G01N30/72—Mass spectrometers
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57407—Specifically defined cancers
    • G01N33/57438—Specifically defined cancers of liver, pancreas or kidney
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/88—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86
    • G01N2030/8809—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86 analysis specially adapted for the sample
    • G01N2030/8813—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86 analysis specially adapted for the sample biological materials
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Abstract

췌장암 환자의 췌장 절제술 후 예후를 예측할 수 있는 수술 전 바이오마커 및 이를 이용한 방법에 관한 것이다. 일 양상에 따른 췌장암 환자의 예후 예측용 조성물, 키트, 및 이를 이용한 예후 예측 방법에 따르면, 췌장암 환자의 췌장 절제술 후의 예후를 수술 전에 간편하게 진단할 수 있으므로, 췌장암 절제술에 대한 부작용을 줄이고 환자 맞춤형 치료가 가능하다.

Description

췌장암 환자의 예후를 예측하기 위한 바이오마커 및 이의 용도{Biomarker for predicting prognosis in patients with pacreatic cancer and use thereof}
췌장암 환자의 치료 후 예후를 예측할 수 있는 수술 전 바이오마커 및 이를 이용한 방법에 관한 것이다.
췌장암은 위장관에서 발생하는 가장 치명적인 암 중 하나로, 다른 암에 비해 치료 성적이 극히 불량하여 생존기간이 14개월에 불과하다. 2008년 국가 암 등록 통계에 의하면 췌장암은 전체 암 종 중 발생분율 9위(10만명당 8.7명 발생)를 차지한 반면, 사망분율 5위를 차지하고 있다. 우리나라 전체 췌장암 환자의 5년 생존율은 평균 7.6%로서, 종양 의학의 지속적인 발전에 힘입어 전체 암 환자의 생존율은 꾸준히 증가추세를 보임에도 불구하고, 다른 암과 다르게 췌장암의 생존율은 지난 20여 년간 거의 향상되지 않았다. 2030년 췌장암이 암 관련 사망의 두 번째 원인이 될 것으로 예측되고 있다.
췌장암을 치료하기 위한 방법으로는 췌장 절제술이 가장 효과적인 단일 치료법으로 고려되지만, 환자의 15-20%만이 췌장암 진단시 절제술의 후보가 된다. 수술 후에도 재발과 전이가 빈번하고, 장기 생존 결과는 25-30% 미만으로 유지되고 있다.
췌장암의 예후 예측에 대한 연구가 진행되었으나, 대부분의 연구는 췌장암의 조기 발견에 초점을 맞추고 있어 췌장암의 장기적인 예후 예측에 대한 성공적인 연구 결과는 거의 없었다. 따라서, 췌장암 환자를 수술하기 전에 수술 후의 치료에 따른 예후를 예측할 수 있는 바이오마커에 대한 연구가 필요한 실정이다.
췌장 절제술 전의 시료로부터 췌장 절제술 후 환자의 예후를 예측할 수 있는 바이오마커 조성물에 관한 것으로, 포스파티딜콜린 유도체의 대사체 수준을 측정하는 제제를 포함하는 췌장암의 예후 예측용 조성물, 키트 및 상기 대사체를 이용한 췌장암 환자의 췌장 절제술 이후의 예후 예측에 대한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
본 발명은 췌장 절제술을 수행하기 전에 환자로부터 분리된 시료에서 췌장 절제술 후 췌장암 환자의 예후를 예측할 수 있는 마커를 발견하기 위해 예의 연구한 결과, 포스파티딜콜린 유도체의 대사체의 마커로서의 용도를 발명하였다.
일 양상은 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine: PC) 유도체의 대사체 수준을 측정하는 제제를 포함하는 수술 전 췌장암 환자의 췌장 절제술 이후의 예후를 예측하기 위한 조성물을 제공한다.
상기 PC 유도체의 대사체는 PC.aa.C38:4, PC.ae.C42:5, 및 PC.ae.C38:6으로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있고, 이의 기능적 동등물을 포함할 수 있다. PC.aa.C38:4는 PC.aa.C38_4와, PC.ae.C42:5는 PC.ae.C42_5와, PC.ae.C38:6은 PC.ae.C38_6과 혼용하여 사용할 수 있다.
본 발명자들은 췌장 절제술을 받은 환자들을 포스파티딜콜린 유도체의 대사체 발현 패턴에 따라 두 가지 클러스터로 구별할 수 있음을 발견하고, 수술 전 PC.aa.C38:4, PC.ae.C42:5, 또는 PC.ae.C38:6의 농도를 이용하여 췌장 절제술 이후의 췌장암 환자의 예후를 예측하는 효과가 있음을 최초로 확인하였다. 췌장 절제술을 받기 전에 환자의 수술 후 예후를 예측함으로써 환자 맞춤형 치료가 가능하다.
본 명세서에서 "췌장암"은 악성종양인 췌관 관세포암(pancreatic ductal adenocarcinoma), 선방세포 암종(acinar cell carcinoma), 신경 내분비 종양(neuroendocrine tumor)과 낭종성 양성종양인 장액성 낭성 종양(serous cystadenoma), 점액성 낭성 종양((mucinous cystic neoplasm), 췌관 내 유두상 점액 종양(intraductal papillary mucinous neoplasm, IPMN), 고형 가유두상 종양(solid pseudopapillary tumor)을 포함하는 것이며, 또한 1기, 2기 등과 같이 분류되는 암의 진행단계에 따른 췌장암을 포함한다.
본 명세서에서 "예후"는 특정 질병 또는 질환에 대한 한 객체 즉 검사 대상자가 질환을 차후에 가지게 될 지의 여부를 판정하는 것, 치료에 대한 검사 대상자의 반응성을 판정하는 것, 또는 테라메트릭스(therametrics)(예컨대, 치료 효능에 대한 정보를 제공하기 위하여 객체의 상태를 모니터링 하는 것)을 포함한다.
상기 "췌장 절제술 이후의 예후 예측"이란, 췌장암의 치료 후에 해당 개체의 재발, 전이, 약물 반응성, 내성 등과 같은 여부를 판단하는 것을 의미한다. 예를 들어, 상기 췌장암의 치료는 췌장 절제술(pancreatectomy)일 수 있고, 췌장 절제술 이후 췌장암 환자의 무병생존율을 예측하는 것일 수 있다. 무병생존율은 예를 들어 췌장 절제술 이후 6개월, 1년, 또는 2년 이상의 장기적인 생존율을 의미할 수 있다.
본 명세서에서 용어 "대사체"는 생체 기원의 시료로부터 수득한 대사물질을 말하며 바람직하게, 상기 대사체를 수득할 수 있는 생체 기원의 시료는 전혈, 혈장, 혈청, 혈소판일 수 있고, 더욱 바람직하게는 혈장일 수 있다. 상기 대사체는 대사 및 대사 과정에 의해 생산된 물질 또는 생물학적 효소 및 분자에 의한 화학적 대사작용으로 발생한 물질 등을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 용어 "마커(marker)"란 췌장 절제술 후 췌장암 환자의 예후를 예측할 수 있는 물질로, 췌장 절제술 후 예후가 달리 나타나는 대사체, 폴리펩티드, 단백질 또는 핵산, 유전자, 지질, 당지질, 당단백질 또는 당 등과 같은 유기 생체 분자들을 포함한다. 본 발명에서의 마커는 포스파티딜콜린 유도체의 대사체로서, 구체적으로는 PC.aa.C38:4, PC.ae.C42:5, 또는 PC.ae.C38:6일 수 있다.
본 명세서에서 "포스파티딜콜린(phosphatidylcholine)"은 대표적인 인지질로, 디글리세리드에 인산콜린이 결합한 것을 지칭한다.
본 명세서에서 "PC ae Cx:y"또는 "PC aa Cx:y"에서 ae는 디아실 형태를, ae는 아실-알킬 형태를 나타내고, x는 측쇄의 탄소 수를, y는 이중결합 수를 나타낸다. 이와 같은 사항은 당업자에게 자명하게 인식된다. 예를 들어, 상기 PC.aa.C38:4는 디아실 형태의 포스파티딜콜린 유도체의 대사체로서 측쇄 내 탄소의 수는 38개이고 이중결합 수는 4개인 것을 의미한다. 포스파티딜콜린 유도체의 대사체와 췌장암의 수술 후 예후 예측과의 연관성에 대하여는 전혀 알려진 바 없다.
본 명세서에서 용어 "수준 측정"이란 췌장암의 예후를 예측하기 위하여 생물학적 시료에서의 포스파티딜콜린 유도체의 대사체 발현 수준을 확인하는 과정으로, 본 발명의 일 구현예에 따르면 PC.aa.C38:4, PC.ae.C42:5, 또는 PC.ae.C38:6의 수준을 확인할 수 있다. 이를 위한 분석방법으로는 크로마토그래피/질량분석법이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 조성물은 췌장암의 예후 예측에 필요한 시료를 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물은 혈청 CA 19-9의 수준을 측정하는 제제를 더 포함할 수 있다. CA(carbohydrate antigen) 19-9는 대장암, 췌장암, 담도암 등에 민감하게 반응하는 종양 표지자로 알려져 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 혈청 CA 19-9를 단독 바이오마커로 사용한 경우와 비교할 때, 상기 포스파티딜콜린 유도체의 대사체를 바이오마커로 사용한 경우 췌장암 환자의 수술 후 예후 예측력이 유의적으로 증가함을 확인하였다. 따라서, 일 양상에 따른 포스파티딜콜린 유도체의 대사체는 종래 마커에 비하여 췌장암 환자의 수술 후 예후 예측 효과가 우수하다.
다른 양상은 포스파티딜콜린 유도체의 대사체 수준을 측정하는 제제를 포함하는 수술 전 췌장암 환자의 췌장 절제술 이후의 예후를 예측하기 위한 키트를 제공한다.
상기 PC 유도체의 대사체는 PC.aa.C38:4, PC.ae.C42:5, 및 PC.ae.C38:6으로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 키트는 혈청 CA 19-9의 수준을 측정하는 제제를 더 포함할 수 있다.
상기 PC 유도체의 대사체, 대사체의 수준, 이의 측정은 전술한 바와 같다.
상기 키트는 췌장 절제술 이후의 예후 예측에 필요한 시료를 더 포함할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 키트는 크로마토그래피 키트일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 키트는 상기 포스파티딜콜린 유도체의 대사체 수준을 측정하기 위한 제제, 장치, 및 알고리즘이 내장된 컴퓨터를 포함할 수 있고, 상기 알고리즘을 통해 상기 마커의 수준 측정 결과를 췌장암의 예후와 연관시키는 것인, 키트에 관한 것일 수 있다.
구체적으로, 상기 키트는 포스파티딜콜린 유도체의 대사체, 예를 들어 PC.aa.C38:4, PC.ae.C42:5, 및 PC.ae.C38:6으로 구성되는 군으로부터 선택된 변수를 수신하는 수신부; 상기 변수에 대한 예측 점수를 산출하는 점수 산출부; 및 상기 예측 점수를 기초로 췌장암 환자에 대한 생존율을 산출하는 확률 산출부를 포함한다.
상기 장치는 상기 수신부, 점수 산출부, 및 확률 산출부 중 적어도 하나와 연결된 출력부를 더 포함할 수 있다.
상기 출력부는 상기 변수를 입력할 수 있는 노모그램을 출력하는 것일 수 있다.
상기 장치는 웹 페이지, 어플리케이션 등을 구동하기 위한 장치로서, 예를 들어 컴퓨팅 디바이스, 모바일 디바이스, 서버 등을 포함 할 수 있다. 상기 장치는 프로세서, 저장부, 메모리, 입력부 및 출력부의 구성요소를 포함할 수 있으며, 수신부, 점수 산출부 및 확률 산출부는 장치의 구성요소들을 통해 구현될 수 있다. 서버로 구현되는 경우, 췌장암 환자의 예후 예측 장치는 산출된 값들을 출력부를 갖는 다른 디바이스로 전송하도록 구동될 수도 있다.
구체적으로, 상기 수신부는 PC 대사체, 예를 들어 PC.aa.C38:4, PC.ae.C42:5, 또는 PC.ae.C38:6 수준 각각에 대한 변수를 수신한다.
상기 수신부에 출력부가 연결될 수 있고, 상기 출력부는 변수를 입력할 수 있는 입력 모노그램을 시각적으로 출력할 수 있다.
상기 점수 산출부는 상기 수신부에서 수신한 변수에 대한 예측 점수를 산출한다. 구체적으로, 점수 산출부는 상기 변수들마다 미리 결정된 값을 매칭시킬 수 있다. 예를 들어, 상기 매칭은 최저점과 최고점을 가지는 점수선의 적어도 일부에 각 변수의 측정값 범위가 매칭된 노모그램을 사용하여 수행될 수 있다. 일 양상에서, 상기 노모그램은 도 3의 모노그램일 수 있다.
상기 확률 산출부는 상기 점수 산출부에서 매칭된 각 변수에 대한 예측 점수를 수신하여 이를 기초로 췌장암 환자에 대한 생존율을 산출한다. 구체적으로, 확률 산출부는 상기 변수에 대한 예측 점수를 모두 합산하여 총점을 얻고, 총점과 미리 결정된 생존율을 매칭시킬 수 있다. 예를 들어, 상기 매칭은 췌장암 환자의 미리 결정된 생존율과 각 변수에 대한 예측 점수를 합산한 총점이 매칭된 노모그램을 사용하여 수행될 수 있다.
상기 노모그램은 췌장암 환자의 생존율 산출식에 의하여 결정될 수 있다.
상기 키트에는 공지의 알고리즘이 사용될 수 있는 있으며, 이로 제한하는 것은 아니나, 선형 또는 비선형 회귀 알고리즘; 선행 또는 비선형 classification 알고리즘; ANOVA; 신경망 알고리즘; 유전적 알고리즘; 서포트 벡터 머신 알고리즘; 계층 분석 또는 클러스터링 알고리즘; 결정 트리를 이용한 계층 알고리즘, 또는 Kernel principal components 분석 알고리즘; Markov Blanket 알고리즘; recursive feature elimination 또는 엔트로피-기본 recursive feature elimination algorithms; committee network로 정렬된 복수의 알고리즘; 및 전방 floating search 또는 후방 floating search 알고리즘으로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다.
다른 양상은 췌장암 환자로부터 분리된 생물학적 시료에서 포스파티딜콜린 유도체의 대사체 수준을 측정하는 단계를 포함하는 췌장암 환자의 췌장 절제술 후 예후 예측에 필요한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
상기 PC 유도체의 대사체는 PC.aa.C38:4, PC.ae.C42:5, 및 PC.ae.C38:6으로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 방법은 혈청 CA 19-9의 수준을 측정하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 PC 유도체의 대사체, 대사체의 수준, 이의 측정은 전술한 바와 같다.
상기 개체는 췌장암을 앓고 있는 개체일 수 있고, 췌장 절제술을 받지 않은 개체일 수 있다.
상기 개체는 인간을 포함하는 포유동물일 수 있다.
본 명세서에서 용어 "생물학적 시료"는 생물로부터 수득된 시료를 말한다. 상기 생물학적 시료는 혈액, 혈장, 혈소판, 혈청, 복수액, 골수액, 림프액, 타액, 누액, 점막액, 양수, 또는 이들의 조합일 수 있다. 상기 생물학적 시료가 혈액 또는 혈장일 경우, 채취가 용이한 혈액, 혈장을 검체로 사용하기 때문에 개체의 장기 조직을 적출하지 않아 개체에게 부담을 주지 않으면서도 간편하게 분석할 수 있다.
상기 측정하는 단계는 크로마토그래피/질량분석법을 수행하는 단계를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 방법은 PC 유도체의 대사체, PC.aa.C38:4, PC.ae.C42:5, 및 PC.ae.C38:6의 수준을 측정하고, 측정된 수준을 점수로 변환할 예를 들어 측정한 PC 유도체의 대사체의 수준을 고유의 값으로 변환할 수 있다. 예를 들어, 고유 값을 계산하기 위하여 측정된 대사체의 수준에서 평균을 빼고 표준편차로 나눈 표준화된 값을 사용할 수 있다. 또한, 상기 방법은 측정한 각 대사체의 수준을 고유의 값으로 변환하고, 변환된 고유의 값에 해당하는 점수(Points)를 부여하여 각 변수의 점수를 합한 총 점수(Total Points)를 통해 무병생존율을 예측할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 방법은 췌장암 환자의 PC 유도체의 대사체, 예를 들어 PC.aa.C38:4, PC.ae.C42:5, 및 PC.ae.C38:6으로 이루어진 군으로부터 선택된 변수에 대해 측정값을 획득하는 단계, 상기 획득된 측정값에 대응하는 예측 점수를 산출하는 단계, 및 상기 각 변수에 대한 예측 점수를 합산한 총점을 기초로 췌장암 환자의 생존율을 산출하는 단계를 포함한다.
상기 예측 점수를 산출하는 단계에서, 최저점과 최고점을 가지는 점수선의 적어도 일부에 각 변수의 측정값 범위가 매칭된 노모그램(nomogram)을 사용할 수 있다. 상기 노모그램은 도 3의 노모그램일 수 있다.
상기 췌장암 환자의 생존율을 산출하는 단계에서, 췌장암 환자의 생존율과 각 변수에 대한 예측 점수를 합산한 총점이 매칭된 노모그램을 사용할 수 있다.
본 명세서에서 "변수"는 췌장 절제술 후 췌장암 환자의 예후를 예측할 수 있는 물질로, 췌장 절제술 후 예후가 달리 나타나는 대사체, 폴리펩티드, 단백질 또는 핵산, 유전자, 지질, 당지질, 당단백질 또는 당 등과 같은 유기 생체 분자들 및 나이, 성별, 종양 위치, 종양 크기, 수술 방법, 암 진단시의 증상 유무 등의 임상변수들을 포함할 수 있다. 예를 들어, PC 유도체의 대사체인 PC.aa.C38:4, PC.ae.C42:5, 및 PC.ae.C38:6을 포함할 수 있다.
상기 방법은 췌장암 재발 예후의 예측에 관한 정보를 제공하기 위해, 마커 분석 결과에 추가하여, 환자의 상기 마커 이외의 임상정보를 추가로 사용할 수 있다. 이러한 임상정보란, 예를 들면 환자의 나이, 성별, 체중, 식습관, 체질량, 초음파, 전산화 단층촬영(CT), 자기공명영상(MRI), 혈관조영술, 내시경적 역행성 췌담관 조영술, 초음파 내시경, 종양 표지자 검사 등을 포함한다.
일 양상에 따른 췌장암 환자의 예후 예측용 조성물, 키트, 및 이를 이용한 예후 예측 방법에 따르면, 췌장암 환자의 췌장 절제술 후의 예후를 수술 전에 간편하게 진단할 수 있으므로, 췌장암 절제술에 대한 부작용을 줄이고 환자 맞춤형 치료가 가능하다.
도 1은 절제된 췌장암 환자의 수술 전 혈청 대사체의 발현 패턴에 따른 클러스터 계통수이다. 클러스터 1: 우측, 푸른색; 클러스터 2: 좌측, 붉은색; y축은 개별 클러스터의 근접성 측정을 나타낸다.
도 2는 수술 전 혈청 대사체 기반 클러스터링에 따른 무병생존율을 나타낸 그래프이다.
도 3은 수술 전 절제된 췌장암 환자의 예후를 예측할 수 있는 노모그램이다.
이하 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 하나 이상의 구체예를 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 췌장암의 예후 예측을 위한 바이오마커 선별
1.1 실험대상 환자
2012년 11월부터 2014년 6월까지 췌장 절제술(pancreatectomy)을 시행한 췌관 관세포암(pancreatic ductal adenocarcinoma) 환자들 중에서 수술 전 혈액 시료 및 장기 추적 관찰 데이터를 확보한 환자 57명을 대상으로 실험을 진행하였다. 환자의 의학 기록을 소급하여 검토 하였으며, 연령, 성별, 신 보조 요법(neoadjuvant treatment), 황달, CA 1-9, 종양의 크기, 종양의 위치, 수술 방법, 병리학적 소견, AJCC 암 병기, 수술후 보조 화학 요법을 포함하는 수술 전 임상 소견을 조사하였다. 이 프로토콜은 세브란스 병원의 기관 검토위원회로부터 승인받았다.
상기 57명 환자의 일반적인 특성은 다음과 같다. 57명 중 32 명의 환자가 남성(56.1%), 25명의 환자가 여성(43.9%)이었다. 42명의 환자에서(73.7 %) 췌두부암(pancreatic head cancer)이 발견되었고, 15명의 환자에서(26.3%) 췌장의 몸체(body) 및 꼬리(tail) 암이 발견되었다. 초기 진단 단계에서 혈청 CA 19-9는 1058.1 (24744)이었다. 선행항암화학방사선요법(Neoadjuvnat chemo±radiation therapy)은 12명의 환자(21.1%)에게 제공되었다. 췌십이지장절제(Pancreaticoduodenectomy)는 41 명의 환자가, 비장적출 및 원위 췌장 절제술은 15 명의 환자가, 췌장 전적술(total pancreatectomy)은 1 명의 환자가 받았다. 절제된 종양의 크기는 직경 2.8 (1.2) cm이었고 전이성 림프절의 수는 1.8 (2.5)개이다.
1.2 췌장 절제술 전 췌장암 환자의 수술 전 혈액 시료에서 혈청 대사체 (metabolomes) 검출
상기와 같은 특징을 갖는 췌장 절제술을 받은췌관 관세포암 환자가 수술을 받기 전에 채취한 수술 전 혈액 시료로부터 대사체를 검출하고, 이를 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)-텐덤(tandem) 질량 분석기와 Absolute IDQTM p180 키트 (BIOCRATES Life Sciences AG, Innsbruck, Austria)를 사용, 표적화된 대사체학(metabolomics) 접근법을 기반으로 분석하였다. 대사체는 21개의 아미노산, 21개의 생체 아민(biogenic amines), 40개의 아실카르니틴 (Cx:y), 93개의 글리세로인지질[14개의 리소포스파티딜콜린 (lyso PCx:y) 및 79개의 포스파티딜콜린 (PC aa x:y 또는 PC ae x:y)], 15개의 스핑고지질 (SMx:y 또는 SM (OH)x:y) 및 1개의 헥소오스이다. Cx:y는 지질 측쇄 배열을 나타내며, 여기서 x는 측쇄에서 탄소 수를 나타내고, y는 불포화 사슬의 수를 나타낸다. 시료 준비 및 분석 절차는 3 가지 품질 관리 물질의 동시 측정과 함께 제조업체의 지침에 따라 수행되었다. 시료를 Agilent 1290 시리즈 HPLC와 결합된 QTRAP 5500 질량 분석기 (SCIEX, Woodlands Central, Singapore)로 분석하였다. 그러나 상기 대사체 중 10개 대사체는 주요한 비율로 검출되지 않아 통계분석에 사용하지 않았고, 최종적으로 178개의 대사체를 통계분석에 사용하였다.
1.3 통계분석: 계층적 클러스터링 분석(Hierarchical clustering analysis)
상기와 같이 검출한 절제된 췌장암 환자의 수술 전 혈청 대사체를 대상으로 계층적 클러스터링 분석을 수행하여 비슷한 대사체 패턴을 갖는 두 개의 그룹(클러스터 1, 2)을 도출하였다.
구체적으로는, 높은 상관 관계가 있는 수술 전 혈청 대사체를 계층적 방법에 의해서 그룹화된 변수로 변환하고 클러스터가 어떻게 형성되는지 확인하기 위해서, 거리 측정값으로서 유클리드 거리(Euclidean distance)를, 연결 방법으로서 'Ward.D2' 알고리즘을 사용하였다.
수술 전 혈청 대사체-기반 클러스터링 그룹의 적절한 수를 결정하기 위해, 실루엣 방법(silhouette method)에 기반한 계층적 클러스터링 알고리즘을 R 패키지 factoextra에서 시행하였다.
범주 변수(categorical variables)는 피셔의 정확성 테스트 결과에 의해 빈도 및 퍼센트로 표시하였다. 연속 변수(continuous variables)는 정규성 가정이 만족될 때 평균표준편차로, 그렇지 않다면 중간값 (사분 범위)으로 기술하였다. 연속 변수에 대한 정규성 가정이 위반되었을 때, Student's t-검정 대신 윌콕슨 순위합 검증(Wilcoxon rank sum test)을 수행하였다.
두 개의 클러스터를 비교하기 위한 시험에서 얻은 p-값은 다중 비교 문제를 해결하기 위하여 본페로니 교정(Bonferroni correction)에 의해 조정하였다. 사용된 178개 대사체 중에서 클러스터 사이의 큰 차이를 갖는 것만을 이용하여 모델에 사용된 변수의 수를 적절하게 줄이기 위해서, p-값을 0.001 미만으로 조정한 것으로 추출하였다.
그 결과, 관찰된 57명의 환자는 157개의 수술 전 혈청 대사체를 사용함으로써 크게 두 클러스터로 명확하게 분리할 수 있음을 확인하였다.
도 1은 절제된 췌장암 환자의 수술 전 혈청 대사체의 발현 패턴에 따른 클러스터 계통수이다. 클러스터 1: 우측, 푸른색; 클러스터 2: 좌측, 붉은색; y축은 개별 클러스터의 근접성 측정을 나타낸다.
157 개의 검출된 대사체 중, 2 개의 클러스터링 그룹 사이에서 가장 구별되는 상위 15 개 대사체를 하기 표 1에 요약하여 나타내었다. 표 1에 기재된 대사체는 p-값이 <.001로 조정된 것이다. R값은 본페로니 교정 및 윌콕슨 순위합 검증으로부터 얻은 p-값이다.
대사체 클러스터 1(N=41) 클러스터 2(N=16) R 값
PC.ae.C36_4 12054(10989, 12858) 7225(6699.8, 8850) 4.40E-05
PC.ae.C38_4 7136(6450, 8166) 5068.5(4220, 5402.8) 5.90E-05
PC.ae.C40_5 2574(2302, 3137) 1727(1578.2, 2070.8) 5.90E-05
PC.ae.C38_5 12576(11306, 13565) 8770.5(7702.5, 9768.2) 7.10E-05
PC.ae.C40_4 1386(1238, 1630) 957.5(857, 1120) 1.10E-04
PC.ae.C42_4 468(435, 543) 353(318, 411.8) 1.50E-04
PC.ae.C36_5 10046(8675, 10712) 6391.5(5230.2, 7379) 1.60E-04
PC.ae.C42_5 1181(1049, 1301) 872.5(805.8, 974) 2.10E-04
PC.ae.C44_4 235(223, 246) 184.5(171.8, 194.2) 2.50E-04
PC.aa.C40_6 41083(34973, 49833) 25533.5(21715.2, 32665) 3.30E-04
PC.aa.C40_4 1941(1743, 2226) 1314(1134.2, 1543.8) 4.30E-04
PC.ae.C38_6 7616(6387, 8615) 5007(3841.8, 5751.2) 4.70E-04
PC.aa.C38_4 76637(65875, 87120) 54081(44843.5, 60592.8) 5.10E-04
PC.ae.C40_1 758(667, 905) 532(450.8, 586.5) 7.20E-04
PC.aa.C38_0 3047(2659, 3710) 2126.5(1755, 2487.2) 7.90E-04
표 1에서 확인한 바와 같이, 모든 대사체는 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine: PC)과 연관되어 있고, 이들은 글리세롤 모이어티에 결합된 에스터("a") 및 에테르("e")의 존재에 따라 구별된다. 그 중 PC의 "aa"(=디아실) 형태는 6개의 대사체(40 %)에서 확인되었고, PC의 "ae"(=아실-알킬) 형태가 9개의 대사체(60%)에서 확인되었다. 또한, 클러스터 1과 비교하여 클러스터 2의 환자에서 PC 유도체가 유의적으로 더 낮게 나타난 것으로 확인되었다. 상기 수술 전 대사체 기반의 두 클러스터링 그룹 사이에서 임상적 및 병리학적 특성을 비교하고, 그 결과를 표 2에 나타내었다.
인구통계자료
(Demographics)		 전체
(N=57)		 클러스터 1
(N=41, 71.9%)		 클러스터 2
(N=16, 28.1%)		 p-값
연령 67(58, 72) 67(57, 73) 67(60.75, 69.25) 0.742
성별
여성 25(43.9) 20(48.8) 5(31.2)
남성 32(56.1) 21(51.2) 11(68.8)
Neoadjuvnat chemo±radiation therapy 0.287
No 45(78.9) 34(82.9) 11(68.8)
Yes 12(21.1) 7(17.1) 5(31.2)
황달 0.771
No 34(59.6) 25(61) 9(56.2)
Yes 23(40.4) 16(39) 7(43.8)
글루코오스 129(110, 206) 122(107, 180) 180.5(131.75, 324.5) 0.035
총 빌리루빈 6.9(6.4, 7) 7(6.4, 7.1) 6.8(6.38, 7) 0.252
단백질 4(3.8, 4.2) 4(3.8, 4.1) 4(3.8, 4.1) 0.703
알부민 1.2(0.6, 8.1) 12(05, 8) 1.25(0.95, 8.67) 0.742
CA 19-9 157(32, 555.1) 98.1(26.2, 524.3) 178(49.6, 625.33) 0.689
종양 크기 2.5(2, 3.3) 2.3(2, 3) 3(2.25, 3.85) 0.092
종양 위치 >.999
머리 42(73.7) 30(73.2) 12(75
몸체+꼬리 15(26.3) 11(26.8 4(25)
수술 방법 >.999
췌십이지장절제술(pancreaticoduodenectomy
: PD)		 3(5.3) 2(4.9) 1(6.2)
유문보존췌십이지장절제술(pylorus-preserving pancreaticoduodenectomy: PPPD) 38(66.7) 27(65.9) 11(68.8)
DPS(Distal pancreatectomy and splenectomy) 15(263) 11(26.8) 4(25)
췌장전적술(total pancreatectomy: TP) 1(1.8) 1(2.4) 0(0)
분포 0.662
우수&중간(Well & Moderate) 50(89.3) 35(87.5 15(93.8)
좋지않음(Poor) 6(10.7) 5(12.5) 1(6.2)
림프관 침윤 0.752
No 39(68.4) 27(65.9) 12(75)
Yes 18(31.6) 14(34.1) 4(25)
혈관 침윤 0.236
No 35(61.4) 23(56.1) 12(75)
Yes 22(38.6) 18(43.9) 4(25)
신경주위침윤 0.74
No 13(22.8) 10(24.4) 3(18.8)
Yes 44(77.2) 31(75.6) 13(81.2)
Margin >.999
RO(macroscopic residual cancer at the margin 47(82.5) 34(82.9) 13(81.2)
R1(microscopic residual cancer at the margin) 10(17.5) 7(17.1) 3(18.8)
AJCC 8th_T stage 0.669
T1 16(28.1) 13(31.7) 3(18.8)
T2 31(54.4) 21(51.2) 10(62.5)
T3 10(17.5) 7(17.1) 3(18.8)
AJCC8 th_N stage 0.666
NO 27(47.4) 21(51.2) 6(37.5)
N1 21(36.8) 14(34.1) 7(43.8)
N2 9(15.8) 6(14.6) 3(18.8)
#Retrieved LNs 16.93±9.3 17.32±9.86 15.94±7.9 0.585
#Positive LNs 1(0, 3) 0(0, 3) 1(0, 2) 0.858
LNR 0.05(0, 0.15) 0(0, 0.15) 0.06(0, 0.13) 0.749
Postoperative adj-CTx
No 9(15.7) 7 (17.0) 2 (12.5)
Yes 48 (84.3) 34 (83.0) 14 (87.5) 0.720
표 2에 나타낸 바와 같이, 두 클러스터 사이에서 나이, 성별, CA 19-9, 수술 전 선행항암화학방사선요법, 종양 특징, 병리 소견과 같은 다른 임상병리학적 특징들은 통계적으로 유의하지 않은 것으로 확인되었다(p>0.05). 그러나, 임상병리학적 특징들 중 클러스터 2의 환자는 통계적으로 유의하게 더 높은 수술 전 혈청 글루코오스를 나타낸 것을 확인하였다(122(107,180) vs. 180.5(131.75, 324.5), p=0.035).
1.4 췌장암 환자의 1년 무병생존율과 연관된 바이오마커 선별
우선, 1년 무병생존율을 예측하기 위한 중요한 예후 인자를 선별하기 위하여, 연령, 성별, 선행항암화학방사선요법, 종양 크기, 수술 전 CA 19-9, 황달 및 종양 위치와 같은 공변수를 기반으로 한 단변량 Cox 비례위험모형(Cox proportional hazard model)을 사용하였다. 예후 인자뿐만 아니라 클러스터링 그룹을 구별할 수 있는 대사체가 추가된 모델을 다변량 Cox 비례위험모형을 사용하여 설계하였다. 최종적으로 대사체 데이터의 정규화 및 공변량의 마지막 세팅이 VIF(variation inflation factor)를 갖는 10 미만인 제약 조건 하에서 대사체를 포함하는 최상의 모델을 최종적으로 설계하였다. R 패키지 My.stepwise에서 시행하였다. Cox 모델에 대한 비례의 원칙 가정도 확인하였다. Harrells concordance (C)-인덱스와 1000 부트스트랩 시료 각각에 대한 Heagerty의 iAUC(integrated time-dependent area under the curve)를 사용하여 확립된 재발-예측 모델 사이의 성능을 평가하였다.
그 결과, 췌장 관선암종에 대한 췌장절제술 후 절제된 췌장암 환자에서 1년을 예측할 수 있는 독립적 마커로 클러스터 2(HR=2.839, P=0.015), 종양 크기 (HR=1.433, p=0.015), 및 수술 전 CA 19-9 (HR=1.0001, P=0.043)를 동정하였고, 관련 데이터를 하기 표 3에 나타내었다.
1년 무병 생존율 예측
단변량 다변량
HR (95% 신뢰구간) p-값 HR (95% 신뢰구간) p-값
클러스터 2(기준. 클러스터 1) 2.874(1.293, 6.389) 0.01 2.839(1.227, 6.571) 0.015
종양 크기 1.558(1.18, 2.057) 0.002 1.433(1.073, 1.912) 0.015
CA 19-9 1.0001(1, 1.0002) 0.054 1.0001(1, 1.0003) 0.043
다른 수술 전 변수 중, 연령 (HR=0.985, P=0.483), 성별 (HR=2.1774 P=0.07), 선행항암화학방사선요법 (HR=0.6097, P=0.365). 황달 (HR=1.3349, P=0.474), 및 종양 위치(HR=0.5803,P=0.277)는 1년 무병 생존율을 예측하기 위한 중요한 예후 인자가 아닌 것을 확인하였다. 따라서, 췌장 절제술 전 혈청 대사체에서 검출한 대사체의 발현에 따라 환자를 2개의 클러스터로 분류할 수 있고, 이 중 클러스터 2가 절제된 췌장암 환자의 무병 생존율 예측과 유의한 연관성을 나타내는 것을 확인하였다.
1.5 췌장암 환자의 장기간 무병생존율 예측을 위한 노모그램의 확립
상기 결과를 바탕으로, 췌장 관세포암이 절제된 환자의 6 개월 및 12 개월 장기간 무병생존율을 예측하기 위한 노모그램을 확립하기 위하여, 고려된 모델 중에서 가장 예측력이 우수한 Cox 모델을 기반으로 하였다. 모든 통계 가설 시험은 유의 수준이 0.05 인 양측검정이고, 모든 통계 분석은 R 패키지 버전 3.4.0을 사용하여 구현하였다.
먼저, 수술 전 혈청 대사체를 기반으로 한 클러스터링 그룹에 따른 장기 무병생존율의 결과를 확인하였다. 도 2는 수술 전 혈청 대사체 기반 클러스터링에 따른 무병생존율을 나타낸 그래프이다.
도 2에 나타낸 바와 같이, 장기간의 무병생존율은 수술 전 혈청 대사체 기반 클러스터링 그룹에 따라 유의한 차이를 나타내었다. 클러스터 2를 갖는 환자는 클러스터 1을 갖는 환자와 비교하여 초기 생존율이 낮으므로, 클러스터 2를 갖는 환자가 초기 종양 재발을 나타내는 것을 알 수 있다. (중앙값 8 개월 [95% 신뢰 구간: 5.521-10.479] vs. 중앙값 15 개월 [95% 신뢰 구간: 8.375-21.625], p=0.034). 그러나, 두 그룹 사이의 질병 특이적 생존율은 통계적 차이가 없었다(p=0.312). 이 결과는 절제된 췌장암 환자의 1년 무병생존율 결과와 일치한다.
다음으로, 상기 실시예 1.4에서 확인한 인자 중 종양 크기는 병리학자가 결정할 것으로 예상되기 때문에 노모그램 개발에서 제외하였다. 즉, 수술 전에 측정 가능한 변수인 수술 전 혈청 CA 19-9; 혈청 대사체 중 중요한 3개의 대사체인 PC.aa.C38_4, PC.ae.C42_5, PC.ae.C38_6를 최종 인자로 선택하였다.
도 3은 수술 전 절제된 췌장암 환자의 예후를 예측할 수 있는 노모그램이다.
노모그램(nomogram)은 임상자료를 기반으로 수립된 통계적 예측모형을 시각적으로 쉽게 나타내고 해석할 수 있게 만든 결과물이다. 모형에 사용된 변수들의 추정치들을 점수화하여 해당 수치에 해당하는 위험도를 가늠할 수 있으며, 모든 변수에 대응되는 점수를 합하여 예측된 최종 생존확률을 계산하게 된다. 도 3에서 'Points'는 변수가 가질 수 있는 점수의 전체 범위를 표현한 것이다. 수술 전 혈청 CA 19-9, 수술 전 PC.aa.C38_4, PC.ae.C42_5, PC.ae.C38_6는 변수이다. 각 변수의 값으로는 평균을 빼고 표준편차로 나눈 표준화된 값을 사용하기로 한다.
노모그램에 변수들의 이름(수술 전 혈청 CA 19-9, 수술 전 PC.aa.C38_4, PC.ae.C42_5, PC.ae.C38_6)과 모형을 통해서 각 변수가 가지는 점수(Points)의 구간을 표시하였다. Total Points는 변수들에 대응된 점수의 합을 나타내고, 이를 모형에서 출력된 예측된 값(Linear Predictor)과 6개월 및 12개월 생존 확률(6-month Survival Probability, 1-year Survival Probability)로 각각 변경된 값의 범위와 각 수치들을 나타내었다.
추가적으로, 예측 모형에서 추정된 추정치 및 수식을 이용한 6개월 및 12개월 생존 확률 계산식은 다음과 같다.
Figure 112018086980419-pat00001
생존 확률은
Figure 112018086980419-pat00002
번째 대상자에 대한
Figure 112018086980419-pat00003
시점에 대한 생존확률로 정의된다.
Figure 112018086980419-pat00004
는 기저생존함수,
Figure 112018086980419-pat00005
모형에 포함된 변수, 각 변수의 효과는 모수
Figure 112018086980419-pat00006
를 통해 추정된다. 생존확률은 지수함수인
Figure 112018086980419-pat00007
를 통해서 표현된다.
예측된 6개월 무병생존율 = exp{-0.144521}^exp(0.00007899923*(ca199a-ca199a평균)-1.273374*((PC.ae.C38_4-평균)/표준편차-표준화된 변수 평균)+ 0.8878073*((PC.ae.C42_5-평균)/표준편차-표준화된 변수 평균)- 0.5831592*((PC.ae.C38_6-평균)/표준편차-표준화된 변수 평균)
예특된 12개월 무병생존율 = exp{-0.545664}^exp(0.00007899923*(ca199a-ca199a평균)-1.273374*((PC.ae.C38_4-평균)/표준편차-표준화된 변수 평균)+ 0.8878073*((PC.ae.C42_5-평균)/표준편차-표준화된 변수 평균)- 0.5831592*((PC.ae.C38_6-평균)/표준편차-표준화된 변수 평균)
여기서, ca199a는 수술 전 혈청 CA 19-9이다.
실험예 1. 수술 전 절제된 췌장암 환자의 예후를 예측할 수 있는 노모그램의 검증
모델 성능은 절제된 췌장암에서 초기 무병 생존율을 예측할 수있는 정확성에 대해 테스트하기 위하여, 모델 3개를 비교하였다. 모델-1은 수술 전 CA 19-9, 모델-2는 모델-1 + 클러스터 2, 모델-3은 모델-1 + 3개 대사체(PC.aa.C38_4, PC.ae.C42_5, PC.ae.C38_6), 모델-4는 3개 대사체(PC.aa.C38_4, PC.ae.C42_5, PC.ae.C38_6)를 기반으로 확립된 것이다. 세 가지 모델에 대한 예후 예측력의 평가 결과를 하기 표 4 및 표 5에 나타내었다.
모델-1 모델-2 모델-3 모델-4
HR
(95% Cl)		 p-값 HR
(95% Cl)		 p-값 HR
(95% Cl)		 p-값 HR
(95% Cl)		 p-값
CA 19-9 1.0001(
1, 1.0002)		 0.054 1.0001
(1, 1.0003)		 0.018 1.0001
(0.9999, 1.0002) 		0.205
클러스터 2(기준.클러스터 1) 3.303
(1.443, 7.556)		 0.005
PC.aa.C38_4 0.28(0.134, 0.587) <.001 0.271
(0.126, 0.58)		 0.001
PC.ae.C42_5 2.43(1.245, 4.743) 0.009 2.768
(1.433, 5.348)		 0.002
PC.ae.C38_6 0.558(0.324, 0.963) 0.036 0.538
(0.315, 0.918)		 0.023
Harrells' C-index (95% Cl) iAUC
모델-1 0.619(0.487, 0.733) 0.573(0.507, 0.653)
모델-2 0.695(0.591, 0.794) 0.684(0.586, 0.782)
모델-3 0.823(0.75, 0.891) 0.816(0.736, 0.893)
모델-4 0.811(0.735, 0.88) 0.816(0.736, 0.893)
모델-1 vs. 모델-2 -0.076(-0.209, 0.021) -0.111(-0.207, -0.022)
모델-1 vs. 모델-3 -0.204(-0.349, -0.08) -0.243(-0.346, -0.15)
모델-1 vs. 모델-4 -0.193(-0.348, -0.061) -0.243(-0.346, -0.15)
모델-2 vs. 모델-3 -0.128(-0.238, -0.04) -0.132(-0.227, -0.045)
모델-2 vs. 모델-4 -0.116(-0.232, -0.014) -0.132(-0.227, -0.045)
모델-3 vs. 모델-4 0.012(-0.013, 0.06) 0(0, 0)
표 4 및 표 5에 나타낸 바와 같이, 수술 전 혈청 대사체 (PC.aa.C38_4, PC.ae.C42_5, PC.ae.C38_6)를 사용한 모델-3 또는 모델-4가 췌장 절제술 후 6 개월 또는 1년의 암 무재발 생존율을 예측하기 위한 강력한 수술 전 임상 모델임을 알 수 있다. Harrells' C-인덱스로 0.823[95% CI: 0.750, 0.891]이고 iAUC는 0.816[95% CI: 0.736, 0.893]고, C-인덱스가 0.6 이상이면 일반적으로 예측력이 있다고 평가된다.따라서, 수술 전 혈청 대사체 PC.aa.C38_4, PC.ae.C42_5, PC.ae.C38_6의 발현을 확인함으로써 췌장 절제술 후 환자의 무병생존율을 효과적으로 예측할 수 있으므로 환자 맞춤형 치료에 대한 정보 제공에 사용할 수 있다. 특히, 상기 대사체들은 췌장암의 예후 예측에 대한 인자로 알려진 혈청 CA 19-9보다 우수한 예후 예측력을 나타내었다.

Claims (9)

  1. 수술 전 췌장암 환자의 췌장 절제술 이후의 예후를 예측하기 위한 조성물로서, 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine: PC) 유도체의 대사체 수준을 측정하는 제제를 포함하고, 상기 PC 유도체의 대사체는 PC.aa.C38:4, PC.ae.C42:5, 및 PC.ae.C38:6으로 구성되는 군으로부터 선택되며, 상기 예후는 췌장 절제술 이후 췌장암 환자의 무병생존율에 관한 것인 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, CA 19-9의 수준을 측정하는 제제를 더 포함하는 것인 조성물.
  3. 수술 전 췌장암 환자의 췌장 절제술 이후의 예후를 예측하기 위한 키트로서, 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine: PC) 유도체의 대사체 수준을 측정하는 제제를 포함하고, 상기 PC 유도체의 대사체는 PC.aa.C38:4, PC.ae.C42:5, 및 PC.ae.C38:6으로 구성되는 군으로부터 선택되며, 상기 예후는 췌장 절제술 이후 췌장암 환자의 무병생존율에 관한 것인 키트.
  4. 청구항 3에 있어서, CA 19-9의 수준을 측정하는 제제를 더 포함하는 것인 키트.
  5. 췌장암 환자의 췌장 절제술 후 예후 예측에 필요한 정보를 제공하는 방법으로,
    췌장암 환자로부터 분리된 생물학적 시료 내의 대사체 수준을 측정하는 단계를 포함하고, 상기 대사체는 PC.aa.C38:4, PC.ae.C42:5, 및 PC.ae.C38:6으로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 예후는 췌장 절제술 이후 췌장암 환자의 무병생존율에 관한 것인 방법.
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 생물학적 시료는 췌장 절제술을 받기 전 췌장암 환자로부터 분리된 시료인 것인 방법.
  7. 청구항 5에 있어서, 상기 생물학적 시료는 혈액, 혈장, 혈소판, 혈청, 또는 이들의 조합인 것인 방법.
  8. 청구항 5에 있어서, 췌장암 환자로부터 분리된 생물학적 시료 내의 혈청 CA 19-91 수준을 측정하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  9. 청구항 5에 있어서, 상기 대사체의 수준을 측정하는 단계는 크로마토그래피/질량 분석법을 이용하여 수행되는 것인 방법.
KR1020180104038A 2018-08-31 2018-08-31 췌장암 환자의 예후를 예측하기 위한 바이오마커 및 이의 용도 KR102070916B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020180104038A KR102070916B1 (ko) 2018-08-31 2018-08-31 췌장암 환자의 예후를 예측하기 위한 바이오마커 및 이의 용도

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020180104038A KR102070916B1 (ko) 2018-08-31 2018-08-31 췌장암 환자의 예후를 예측하기 위한 바이오마커 및 이의 용도

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR102070916B1 true KR102070916B1 (ko) 2020-01-29

Family

ID=69322202

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020180104038A KR102070916B1 (ko) 2018-08-31 2018-08-31 췌장암 환자의 예후를 예측하기 위한 바이오마커 및 이의 용도

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR102070916B1 (ko)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120202240A1 (en) * 2009-07-31 2012-08-09 Biocrates Life Sciences Ag Method for Predicting the likelihood of an Onset of an Inflammation Associated Organ Failure
JP2013519871A (ja) * 2010-02-11 2013-05-30 カトリーケ・ウニベルシタイト・リユーベン リン脂質プロファイリング及びガン
KR20130119335A (ko) * 2010-06-01 2013-10-31 메타노믹스 헬스 게엠베하 대상체에서 췌장암을 진단하기 위한 수단 및 방법
US20170299592A1 (en) * 2014-09-10 2017-10-19 Idcgs Clinica De Diagnosticos Medicos Ltda Biomarkers for assessing breast cancer
JP2018049016A (ja) * 2011-11-30 2018-03-29 メタノミクス ヘルス ゲーエムベーハー 膵臓癌を診断するための装置及び方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120202240A1 (en) * 2009-07-31 2012-08-09 Biocrates Life Sciences Ag Method for Predicting the likelihood of an Onset of an Inflammation Associated Organ Failure
JP2013519871A (ja) * 2010-02-11 2013-05-30 カトリーケ・ウニベルシタイト・リユーベン リン脂質プロファイリング及びガン
KR20130119335A (ko) * 2010-06-01 2013-10-31 메타노믹스 헬스 게엠베하 대상체에서 췌장암을 진단하기 위한 수단 및 방법
JP2018049016A (ja) * 2011-11-30 2018-03-29 メタノミクス ヘルス ゲーエムベーハー 膵臓癌を診断するための装置及び方法
US20170299592A1 (en) * 2014-09-10 2017-10-19 Idcgs Clinica De Diagnosticos Medicos Ltda Biomarkers for assessing breast cancer

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Chi et al. Enhanced interferon signaling pathway in oral cancer revealed by quantitative proteome analysis of microdissected specimens using 16O/18O labeling and integrated two-dimensional LC-ESI-MALDI tandem MS
Balluff et al. MALDI imaging identifies prognostic seven-protein signature of novel tissue markers in intestinal-type gastric cancer
Okada et al. Prognostic significance of perioperative serum carcinoembryonic antigen in non-small cell lung cancer: analysis of 1,000 consecutive resections for clinical stage I disease
JP6415547B2 (ja) 膵臓癌診断用組成物およびこれを用いた膵臓癌診断方法
Tumas et al. Metabolomics in pancreatic cancer biomarkers research
Fahrmann et al. Serum phosphatidylethanolamine levels distinguish benign from malignant solitary pulmonary nodules and represent a potential diagnostic biomarker for lung cancer
US11193935B2 (en) Compositions, methods and kits for diagnosis of lung cancer
Han et al. Identification of novel serological tumor markers for human prostate cancer using integrative transcriptome and proteome analysis
KR20120034593A (ko) 위암 진단용 단백질 마커의 동정
JP2018518683A (ja) バイオマーカーパネルに基づいて対象における膵癌を診断するための手段および方法
Kanda et al. Serum levels of ANOS1 serve as a diagnostic biomarker of gastric cancer: a prospective multicenter observational study
Shah et al. Evaluation of serum glycoprotein biomarker candidates for detection of esophageal adenocarcinoma and surveillance of barrett's esophagus
US20150008314A1 (en) Diagnostic and prognostic biomarkers for cancer
EP3775906A1 (en) Metabolite-based breast cancer detection and diagnosis
Fan et al. Identification of the up-regulation of TP-alpha, collagen alpha-1 (VI) chain, and S100A9 in esophageal squamous cell carcinoma by a proteomic method
Mohri et al. Progress and prospects for the discovery of biomarkers for gastric cancer: a focus on proteomics
Akita et al. Serum metabolite profiling for the detection of pancreatic cancer: results of a large independent validation study
Gomez-Cebrian et al. Targeted metabolomics analyses reveal specific metabolic alterations in high-grade prostate cancer patients
Anjo et al. A translational view of cells' secretome analysis-from untargeted proteomics to potential circulating biomarkers
Kozar et al. Identification of novel diagnostic biomarkers in breast cancer using targeted metabolomic profiling
ES2688121T3 (es) Medios y procedimientos de diagnóstico de la reaparición de cáncer de próstata después de prostatectomía
Abas et al. Diagnostic and prognostic role of serum omentin and NGAL levels in Egyptian breast cancer patients
Kozar et al. Identification of novel diagnostic biomarkers in endometrial cancer using targeted metabolomic profiling
KR102070916B1 (ko) 췌장암 환자의 예후를 예측하기 위한 바이오마커 및 이의 용도
Yin et al. Increased levels of N6-methyladenosine in peripheral blood RNA: a perspective diagnostic biomarker and therapeutic target for non-small cell lung cancer

Legal Events

Date Code Title Description
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant