KR102066402B1 - Pharmaceutical composition for oral administration comprising irinotecan or its pharmaceutically acceptable salt - Google Patents
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Abstract
본 발명은 이리노테칸 또는 그의 약제학적 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 약제학적 조성물의 제제는 이리노테칸의 효과적인 경구투여를 가능하게 하여, 종래 주사투여에 비해 이리노테칸의 복용편의성을 높일 수 있으며, 높은 생체내 흡수율을 제공하는 것이다.The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising irinotecan or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the preparation of the pharmaceutical composition enables effective oral administration of irinotecan, thereby increasing the convenience of taking irinotecan compared to conventional injection. To provide high in vivo absorption.
Description
본 발명은 이리노테칸 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 경구투여용 약제학적 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 이리노테칸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 활성성분으로 포함하고, 폴리에틸렌글리콜, 폴리옥실글리세라이드, 아실글리세롤 복합체 및 솔비탄 에스테르를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구투여용 약제학적 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to a pharmaceutical composition for oral administration comprising irinotecan or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Specifically, the present invention relates to a pharmaceutical composition for oral administration, comprising irinotecan or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and comprising polyethylene glycol, polyoxylglyceride, acylglycerol complex, and sorbitan ester. .
이리노테칸(irinotecan)은 캄토테신(camptothecin)으로부터 합성될 수 있으며, 주로 전이성 결장암 또는 직장암에 적용되는 항암화학요법제이다. 이리노테칸의 화학명은 (S)-4,11-디에틸-3,4,12,14-테트라하이드로-4-히드록시-3,14-디옥소1H-피라노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일-[1,4'비피페리딘]-1'-카르복실레이트이며, 하기 화학식 1의 구조를 가진다.Irinotecan can be synthesized from camptothecin and is an anticancer chemotherapeutic agent mainly applied to metastatic colon or rectal cancer. The chemical name of irinotecan is (S) -4,11-diethyl-3,4,12,14-tetrahydro-4-hydroxy-3,14-dioxo1H-pyrano [3 ', 4': 6, 7] -indolizino [1,2-b] quinolin-9-yl- [1,4'bipiperidine] -1'-carboxylate, which has the structure of Formula 1 below.
[화학식 1][Formula 1]
이리노테칸은 토포아이소머레이즈 I 억제제로 DNA의 복사, 유전자 재조합 및 전사에서 역할을 하는 토포아이소머레이즈의 작용을 억제하며, 전이성 직장암 또는 결장암의 암치료 등에 사용된다. Irinotecan is a topoisomerase I inhibitor that inhibits the action of topoisomerase, which plays a role in DNA copying, gene recombination and transcription, and is used for cancer treatment of metastatic rectal or colon cancer.
이리노테칸은 폭넓은 각양각색의 실험용 종양 모델에 대해 우수한 항종양 활성을 나타내었으며, 구체적으로는 폐암, 췌장암, 비호지킨 림프종, 자궁경부암, 두경부암, 뇌종양, 난소암 등에 대해 연구되고 있다(WO 2001/30351).Irinotecan has shown excellent antitumor activity against a wide variety of experimental tumor models. Specifically, irinotecan has been studied for lung cancer, pancreatic cancer, non-Hodgkin's lymphoma, cervical cancer, head and neck cancer, brain tumor, and ovarian cancer (WO 2001 / 30351).
이리노테칸은 전구물질(prodrug)로서 간에서의 카르복실에스테라제에 의해 활성 대사물질인 SN-38로 대사된다. SN-38은 이리노테칸의 100 배 내지 1000 배 이상의 효능을 가진다. 이리노테칸 및 이의 활성 대사물 SN-38은 토포아이소머레이즈 I-DNA 복합체에 결합하여 DNA가 풀리는 것을 방지한다.Irinotecan is a prodrug that is metabolized to SN-38, an active metabolite, by carboxyesterase in the liver. SN-38 has 100 to 1000 times more potency than irinotecan. Irinotecan and its active metabolite SN-38 bind to the topoisomerase I-DNA complex to prevent DNA loosening.
SN-38의 화학명은 “7-Ethyl-10-hydroxy-camptothecin”이며 하기 화학식 II의 구조를 가진다.The chemical name of SN-38 is “7-Ethyl-10-hydroxy-camptothecin” and has the structure of Formula II.
[화학식 II][Formula II]
이리노테칸은 현재 30 내지 90분에 걸쳐 매주 또는 삼주에 한 번 정맥내 주입을 위한 수용액으로서만 투여된다. 현재 이리노테칸의 염산염 삼수화물(CPT-11)로 정맥 투여용 수용액은 상표명 CAMPTOSAR®로 시판되고 있다. Irinotecan is currently administered only as an aqueous solution for intravenous infusion once every week or three weeks over 30-90 minutes. Aqueous solutions for intravenous administration with hydrochloride trihydrate (Irinotecan trihydrate) (CPT-11) are currently available under the trade name CAMPTOSAR ® .
이러한 시판되는 이리노테칸 제제의 투여경로는 정맥내 주사제 투약으로, 장기간에 걸쳐 병원에 내원해야 하는 단점이 있다. 정제 제형과 같은 고형 경구 투여형은 오늘날 정맥내 화학요법 투약을 받기 위하여 장기간에 걸쳐 진료소 또는 병원에 반복적으로 방문해야 하는 환자에게 상당한 편의성을 제공할 수 있다. 경구 제형의 개발은 환자가 병원의 주입기에 얽매이는 것을 방지하여 다중 치료 사이클을 거쳐야 할 필요가 있는 환자의 삶의 질을 현저하게 개선한다. 또한, 약리적 및 경제적 관점에서 환자가 자택에서 투약할 수 있을 경우 건강 관리 비용의 현저한 감소를 제공할 수 있다.The route of administration of such commercial irinotecan preparations is intravenous injection, which has the disadvantage of visiting the hospital for a long time. Solid oral dosage forms, such as tablet formulations, can provide significant convenience to patients who today require repeated visits to clinics or hospitals over long periods of time to receive intravenous chemotherapy medications. The development of oral formulations prevents the patient from becoming entangled with the hospital injector, significantly improving the quality of life of the patient who needs to go through multiple treatment cycles. In addition, from a pharmacological and economic point of view, if the patient can be administered at home, it can provide a significant reduction in health care costs.
따라서, 환자가 자택에서 스스로 투약할 수 있는 경구제제를 개발함으로써 복용편의성을 높이고 정맥 투여로 인한 비용 지출을 감소시키는 방안을 개발하고자 하였으나, 현재 성공적인 경구제제는 없는 상황이다.Therefore, while developing oral preparations that allow patients to take their own medications at home, they have attempted to develop ways to increase the convenience of taking medications and reduce the cost of intravenous administration.
이리노테칸의 효능은 용량 의존적이며 스케줄 의존적인 것으로 나타났으며, 이리노테칸은 저용량의 장기간 투여가 고용량의 단기간 투여보다 효과가 높고, 독성이 낮은 것으로 알려져 있다. 이리노테칸의 효과적인 장기적인 복용 방법은 경구 투여이며, 경구투여시 총 이리노테칸에 대한 총 SN-38의 대사 비율은 정맥 내 투여시 보다 높다.The efficacy of irinotecan has been shown to be dose-dependent and schedule-dependent, and irinotecan is known to be more effective and less toxic than long-term, low-dose administration. An effective long-term method of irinotecan is oral administration, and the metabolic ratio of total SN-38 to total irinotecan during oral administration is higher than intravenous administration.
그러나, 이리노테칸의 경구투여시 9%의 낮은 생체이용률이 보고되어 있으며, 난용성 약물로서 경구용 제제화가 어려운 단점이 있다(EP 2328557). However, a low bioavailability of 9% is reported upon oral administration of irinotecan, and it is difficult to formulate oral formulations as poorly soluble drugs (EP 2328557).
이러한 문제점을 해결하기 위해, 본 발명자들은 이리노테칸을 유효성분으로 포함하는 경구용 제제를 개발하고자 하였으며, 본 발명의 경구용 제제를 ICR 마우스내 경구투여한 후 이리노테칸의 활성대사산물인 SN-38의 혈중농도를 분석하여 생체내 흡수 양상 등을 확인함으로써 본 발명에 이르게 되었다.In order to solve this problem, the present inventors have developed an oral preparation containing irinotecan as an active ingredient, and after oral administration of the oral preparation of the present invention in ICR mice, the blood of SN-38, the active metabolite of irinotecan, Analysis of the concentration led to the present invention by confirming the in vivo absorption pattern and the like.
본 발명은 이리노테칸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 경구투여용 제제를 제공하고자 한다. 구체적으로, 이리노테칸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 활성성분으로 포함하고, 폴리에틸렌글리콜, 폴리옥실글리세라이드, 아실글리세롤 복합체 및 솔비탄 에스테르를 포함하는 약제학적 조성물을 통하여, 경구투여용 제제를 제공하고자 한다.The present invention is to provide a formulation for oral administration comprising irinotecan or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Specifically, to provide a formulation for oral administration through a pharmaceutical composition comprising irinotecan or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, comprising polyethylene glycol, polyoxylglyceride, acylglycerol complex and sorbitan ester do.
본 발명은 난용성인 이리노테칸의 문제점을 해결하고 100%의 이리노테칸을 포함하며, 복용편의성 및 생체흡수율이 개선시킨 경구투여용 제제를 제공하고자 한다.The present invention is to solve the problem of poorly soluble irinotecan and to provide a formulation for oral administration containing 100% of irinotecan, improved dosage convenience and bioabsorption rate.
본 발명은 활성성분으로 이리노테칸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 안정화제, 용해보조제, 부형제, 유화제 등의 첨가제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising irinotecan or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient and further comprising additives such as stabilizers, dissolution aids, excipients, emulsifiers and the like.
본 발명의 이리노테칸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 이리노테칸의 염산염일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.Irinotecan of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be, but is not limited to, hydrochloride of irinotecan.
또한, 이리노테칸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 이의 용매화물일 수 있으며, 용매화물은 일수화물, 이수화물, 삼수화물 등의 수화물을 포함한다.In addition, irinotecan or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be solvate thereof, and solvates include hydrates such as monohydrate, dihydrate, trihydrate, and the like.
본 발명은 이리노테칸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 활성성분으로 포함하고, 폴리에틸렌글리콜, 폴리옥실글리세라이드, 아실글리세롤 복합체 및 솔비탄 에스테르를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구투여용 약제학적 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to a pharmaceutical composition for oral administration comprising irinotecan or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient and comprising polyethylene glycol, polyoxylglyceride, acylglycerol complex and sorbitan ester. .
상기 폴리에틸렌글리콜은 PEG(폴리에틸렌글리콜) 300, PEG 400, PEG 600 또는 PEG 900일 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.The polyethylene glycol may be PEG (polyethylene glycol) 300, PEG 400, PEG 600 or PEG 900, but is not limited thereto.
또한, 본 발명은 이리노테칸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 활성성분으로 포함하고, 폴록사머, 폴리옥실글리세라이드, 아실글리세롤 복합체 및 솔비탄 에스테르를 포함하는 경구투여용 약제학적 조성물에 관한 것이다.The present invention also relates to a pharmaceutical composition for oral administration comprising irinotecan or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient and comprising poloxamer, polyoxylglyceride, acylglycerol complex and sorbitan ester.
상기 폴록사머는 하기 화학식 III의 화합물이다.The poloxamer is a compound of formula III
[화학식 III][Formula III]
상기 폴록사머는 폴록사머 124(a=11, b=21), 폴록사머 188(a=70, b=30), 폴록사머 217(a=52, b=35), 폴록사머 237(a=62, b=39), 폴록사머 238(a=97, b=39), 폴록사머 338(a=128, b=54) 또는 폴록사머 407(a=98, b=67)일 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.The poloxamers include poloxamer 124 (a = 11, b = 21), poloxamer 188 (a = 70, b = 30), poloxamer 217 (a = 52, b = 35), and poloxamer 237 (a = 62). , b = 39), poloxamer 238 (a = 97, b = 39), poloxamer 338 (a = 128, b = 54) or poloxamer 407 (a = 98, b = 67) It doesn't work.
상기 폴리옥실글리세라이드는 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드(caprylocaproyl polyoxylglyceride), 라우로일 폴리옥실글리세라이드(lauroyl polyoxylglyceride), 리노레오일 폴리옥실글리세라이드(linoleoyl polyoxylglyceride), 올레오일 폴리옥실글리세라이드(oleoyl polyoxylglyceride) 또는 스테아로일 폴리옥실글리세라이드(stearoyl polyoxylglyceride) 일 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.The polyoxylglycerides are caprylocaproyl polyoxylglycerides, lauroyl polyoxylglycerides, linoleoyl polyoxylglycerides, and oleoyl polyoxylglycerides. oleoyl polyoxylglyceride) or stearoyl polyoxylglyceride, but is not limited thereto.
상기 아실글리세롤 복합체는 글리세릴 모노올리에이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 스테아레이트 또는 글리세릴 팔미토스테아레이트일 수 있으며, 이에 제한되지 않는다. 시판 제품으로, 캠물 GMO(Capmul GMO), 모노물스90-O18 (monomuls 90-O18), 페세올(peceol) 등을 사용할 수 있다.The acylglycerol complex may be, but is not limited to, glyceryl monooleate, glyceryl behenate, glyceryl stearate or glyceryl palmitostearate. As a commercial product, Cammul GMO, Monomuls 90-O18, peceol, etc. can be used.
상기 아실글리세롤 복합체는 모노아실글리세롤, 디아실글리세롤, 트리아실글리세롤 등의 복합체를 의미한다.The acylglycerol complex means a complex such as monoacylglycerol, diacylglycerol, triacylglycerol, and the like.
상기 솔비탄 에스테르는 솔비탄 모노스테아레이트(sorbitan monostearate), 솔비탄 디이소스테아레이트(Sorbitan diisostearate), 솔비탄 세스퀴스테아레이트(sorbitan sesquistearate), 솔비탄 세스퀴이소스테아레이트(sorbitan sesquiisostearate), 솔비탄 트리스테아레이트(sorbitan tristearate), 솔비탄 트리이소스테아레이트(sorbitan triisostearate), 솔비탄 모노올리에이트(sorbitan monooleate), 솔비탄 디올리에이트(sorbitan dioleate), 솔비탄 세스퀴올리에이트(sorbitan sesquioleate), 솔비탄 트리올리에이트(sorbitan trioleate), 솔비탄 모노라우레이트(sorbitan monolaurate) 또는 솔비탄 모노팔미테이트(sorbitan monopalmitate)일 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.The sorbitan ester is sorbitan monostearate, sorbitan diisostearate, sorbitan sesquistearate, sorbitan sesquiisostearate, sorbitan sesquiisostearate Sorbitan tristearate, sorbitan triisostearate, sorbitan monooleate, sorbitan dioleate, sorbitan sesquioleate Sorbitan trioleate, sorbitan monolaurate or sorbitan monopalmitate, but is not limited thereto.
구체적으로 본 발명은 이리노테칸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 0.1 내지 10 중량%, 폴리에틸렌글리콜 5 내지 40 중량%, 폴리옥실글리세라이드 40 내지 80 중량%, 아실글리세롤 복합체 5 내지 50 중량% 및 솔비탄 에스테르 5 내지 30 중량%를 포함하고, 상기 성분의 총합이 100 중량%를 초과하지 않는 경구투여용 약제학적 조성물에 관한 것이다.Specifically, the present invention provides 0.1 to 10% by weight of irinotecan or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 5 to 40% by weight of polyethylene glycol, 40 to 80% by weight of polyoxylglyceride, 5 to 50% by weight of acylglycerol complex and sorbitan ester It relates to a pharmaceutical composition for oral administration comprising 5 to 30% by weight and the sum of the components does not exceed 100% by weight.
또한, 본 발명은 이리노테칸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 0.1 내지 10 중량%, 폴록사머 5 내지 40 중량%, 폴리옥실글리세라이드 40 내지 80 중량%, 아실글리세롤 복합체 5 내지 50 중량% 및 솔비탄 에스테르 5 내지 30 중량%를 포함하고, 상기 성분의 총합이 100 중량%를 초과하지 않는 경구투여용 약제학적 조성물에 관한 것이다.The present invention also provides 0.1 to 10% by weight of irinotecan or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 5 to 40% by weight of poloxamer, 40 to 80% by weight of polyoxylglyceride, 5 to 50% by weight of acylglycerol complex and sorbitan ester It relates to a pharmaceutical composition for oral administration comprising 5 to 30% by weight and the sum of the components does not exceed 100% by weight.
본 발명은 이리노테칸의 난용성 문제점을 해결하여, 100%의 이리노테칸을 포함하는 경구용 제제를 제공한다.The present invention solves the poor solubility problem of irinotecan, and provides an oral preparation containing 100% of irinotecan.
또한, 상기 경구용 제제는 이리노테칸의 생체이용률을 개선함으로써, 기존에 주사제로만 이용가능한 이리노테칸을 경구제로 이용가능하게 함으로써, 환자의 복용편의성을 높이고 주사제 투여로 인한 비용을 절감하는 장점을 갖는다.In addition, the oral preparation improves the bioavailability of irinotecan, thereby making it possible to use irinotecan previously available only as an injection orally, thereby increasing the convenience of the patient and reducing the cost due to the administration of the injection.
도 1은 실시예1 제제의 맑은 용액 성상을 나타낸다.
도 2은 실시예2 제제의 맑은 용액 성상을 나타낸다.
도 3은 이리노테칸의 활성대사산물인 SN-38에 대한 약동학 파라미터를 나타낸다.
도 4는 비교예 제제의 불투명한 용액 성상을 나타낸다.1 shows clear solution properties of the formulation of Example 1.
2 shows clear solution properties of the Example 2 formulation.
Figure 3 shows the pharmacokinetic parameters for SN-38, the active metabolite of irinotecan.
4 shows the opaque solution properties of the comparative formulation.
본 발명은 이리노테칸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 활성성분으로 포함하고, 폴리에틸렌글리콜, 폴리옥실글리세라이드, 아실글리세롤 복합체 및 솔비탄 에스테르를 포함하는 경구투여용 약제학적 조성물을 제공한다.The present invention provides a pharmaceutical composition for oral administration comprising irinotecan or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient and comprising polyethylene glycol, polyoxylglyceride, acylglycerol complex and sorbitan ester.
또한, 본 발명은 이리노테칸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하고, 폴록사머, 폴리옥실글리세라이드, 아실글리세롤 복합체 및 솔비탄 에스테르를 포함하는 경구투여용 약제학적 조성물을 제공한다.The present invention also provides a pharmaceutical composition for oral administration comprising irinotecan or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient and comprising poloxamer, polyoxylglyceride, acylglycerol complex and sorbitan ester.
상기 용어 "약제학적으로 허용가능한 염”이란 염산염, 브롬화 수소산염, 요오드화 수소산염, 불화 수소염, 황산염, 설폰산염, 시트르산염, 캄포린산염, 말레산염, 아세트산염, 락트산염, 니키틴산염, 질산염, 숙신산염, 인산염, 말론산염, 말린산염, 살리실산염, 페닐아세트산염, 스테아르산염, 포른산염, 푸마르산염, 우레아, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 아연, 리튬, 신남산염, 메틸아미노, 메탄설폰산염, 피크린산염, p-톨루엔설폰산염, 나프탈렌설폰산염, 타르타르산염, 트리에틸아미노, 디메틸아미노 및 트리(하이드록시메틸)아미노메탄과 같이, 제약분야에서 통상 사용되는 염을 의미하며, 이에 한정되지 않는다.The term "pharmaceutically acceptable salts" means hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrogen fluoride, sulfate, sulfonate, citrate, camphorate, maleate, acetate, lactate, nikitinate, Nitrate, Succinate, Phosphate, Malonate, Dried Salt, Salicylate, Phenyl Acetate, Stearate, Formate, Fumarate, Urea, Sodium, Potassium, Calcium, Magnesium, Zinc, Lithium, Cinnamic Acid, Methylamino, Methane Salts commonly used in the pharmaceutical arts, such as sulfonates, picric acid salts, p-toluenesulfonic acid salts, naphthalenesulfonic acid salts, tartaric acid salts, triethylamino, dimethylamino and tri (hydroxymethyl) aminomethane; It doesn't work.
본 발명의 이리노테칸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 바람직하게는 이리노테칸의 염산염일 수 있다.The irinotecan or pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention may preferably be a hydrochloride salt of irinotecan.
또한, 이리노테칸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 이의 용매화물일 수 있으며, 용매화물은 일수화물, 이수화물, 삼수화물 등의 수화물을 포함한다.In addition, irinotecan or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be solvate thereof, and solvates include hydrates such as monohydrate, dihydrate, trihydrate, and the like.
상기 폴리에틸렌글리콜은 PEG(폴리에틸렌글리콜) 300, PEG 400, PEG 600 및 PEG 900로 이루어진 군에서 하나 이상 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.The polyethylene glycol may be selected from the group consisting of PEG (polyethylene glycol) 300, PEG 400, PEG 600 and PEG 900, but is not limited thereto.
상기 폴록사머는 폴록사머 124, 폴록사머 188, 폴록사머 217, 폴록사머 237, 폴록사머 238, 폴록사머 338 및 폴록사머 407로 이루어진 군에서 하나 이상 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.The poloxamer may be selected from the group consisting of poloxamer 124, poloxamer 188, poloxamer 217, poloxamer 237, poloxamer 238, poloxamer 338 and poloxamer 407, but is not limited thereto.
상기 폴리옥실글리세라이드는 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드(caprylocaproyl polyoxylglyceride), 라우로일 폴리옥실글리세라이드(lauroyl polyoxylglyceride), 리노레오일 폴리옥실글리세라이드(linoleoyl polyoxylglyceride), 올레오일 폴리옥실글리세라이드(oleoyl polyoxylglyceride) 및 스테아로일 폴리옥실글리세라이드(stearoyl polyoxylglyceride)로 이루어진 군에서 하나 이상 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.The polyoxylglycerides are caprylocaproyl polyoxylglycerides, lauroyl polyoxylglycerides, linoleoyl polyoxylglycerides, and oleoyl polyoxylglycerides. oleoyl polyoxylglyceride) and stearoyl polyoxylglyceride (stearoyl polyoxylglyceride) may be selected from one or more groups, but is not limited thereto.
상기 아실글리세롤 복합체는 글리세릴 모노올리에이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 스테아레이트 및 글리세릴 팔미토스테아레이트로 이루어진 군에서 하나 이상 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.The acylglycerol complex may be at least one selected from the group consisting of glyceryl monooleate, glyceryl behenate, glyceryl stearate and glyceryl palmitostearate, but is not limited thereto.
상기 아실글리세롤 복합체는 모노아실글리세롤, 디아실글리세롤, 트리아실글리세롤 등의 복합체를 의미한다.The acylglycerol complex means a complex such as monoacylglycerol, diacylglycerol, triacylglycerol, and the like.
상기 솔비탄 에스테르는 솔비탄 모노스테아레이트(sorbitan monostearate), 솔비탄 디이소스테아레이트(Sorbitan diisostearate), 솔비탄 세스퀴스테아레이트(sorbitan sesquistearate), 솔비탄 세스퀴이소스테아레이트(sorbitan sesquiisostearate), 솔비탄 트리스테아레이트(sorbitan tristearate), 솔비탄 트리이소스테아레이트(sorbitan triisostearate), 솔비탄 모노올리에이트(sorbitan monooleate), 솔비탄 디올리에이트(sorbitan dioleate), 솔비탄 세스퀴올리에이트(sorbitan sesquioleate), 솔비탄 트리올리에이트(sorbitan trioleate), 솔비탄 모노라우레이트(sorbitan monolaurate) 및 솔비탄 모노팔미테이트(sorbitan monopalmitate)로 이루어진 군에서 하나 이상 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.The sorbitan ester is sorbitan monostearate, sorbitan diisostearate, sorbitan sesquistearate, sorbitan sesquiisostearate, sorbitan sesquiisostearate Sorbitan tristearate, sorbitan triisostearate, sorbitan monooleate, sorbitan dioleate, sorbitan sesquioleate At least one selected from the group consisting of sorbitan trioleate, sorbitan monolaurate and sorbitan monopalmitate, is not limited thereto.
본 발명은 활성성분을 0.1 내지 10 중량%, 폴리에틸렌글리콜 5 내지 40 중량%, 폴리옥실글리세라이드 40 내지 80 중량%, 아실글리세롤 복합체 5 내지 50 중량% 및 솔비탄 에스테르 5 내지 30 중량%를 포함하고, 상기 성분의 총합이 100 중량%를 초과하지 않는 경구투여용 약제학적 조성물을 제공한다.The present invention comprises 0.1 to 10% by weight of active ingredient, 5 to 40% by weight of polyethylene glycol, 40 to 80% by weight of polyoxylglyceride, 5 to 50% by weight of acylglycerol complex and 5 to 30% by weight of sorbitan ester It provides a pharmaceutical composition for oral administration, the total of the above components does not exceed 100% by weight.
또한, 본 발명은 활성성분을 0.1 내지 10 중량%, 폴록사머 5 내지 40 중량%, 폴리옥실글리세라이드 40 내지 80 중량%, 아실글리세롤 복합체 5 내지 50 중량% 및 솔비탄 에스테르 5 내지 30 중량%를 포함하고, 상기 성분의 총합이 100 중량%를 초과하지 않는 경구투여용 약제학적 조성물을 제공한다.In addition, the present invention comprises 0.1 to 10% by weight of active ingredient, 5 to 40% by weight of poloxamer, 40 to 80% by weight of polyoxylglyceride, 5 to 50% by weight of acylglycerol complex and 5 to 30% by weight of sorbitan ester. It provides a pharmaceutical composition for oral administration, the total composition does not exceed 100% by weight.
구체적으로, 본 발명은 이리노테칸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 폴리에틸렌글리콜(PEG) 300, 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드, 글리세릴모노올리에이트 및 솔비탄 모노올레에이트를 포함하는 경구용 약제학적 조성물을 제공한다.Specifically, the present invention provides oral pharmaceutical preparations comprising irinotecan or a pharmaceutically acceptable salt thereof, polyethylene glycol (PEG) 300, caprylocaproyl polyoxylglyceride, glyceryl monooleate and sorbitan monooleate To provide a composition.
구체적으로, 본 발명은 이리노테칸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 폴록사머 124, 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드, 글리세릴모노올리에이트 및 솔비탄 모노올레에이트를 포함하는 경구투여용 약제학적 조성물을 제공한다.Specifically, the present invention provides a pharmaceutical composition for oral administration comprising irinotecan or a pharmaceutically acceptable salt thereof, poloxamer 124, caprylocaproyl polyoxylglyceride, glyceryl monooleate and sorbitan monooleate to provide.
상기 경구용 조성물은 암의 치료에 사용될 수 있으며, 비제한적으로 폐암, 위암, 췌장암, 비호지킨 림프종, 자궁경부암, 두경부암, 뇌종양, 난소암 등을 포함한 각종 상이한 암 유형을 치료하는데 사용할 수 있다. 일 구체예에서는, 상기 경구용 제제는 결장암 또는 직장암을 치료하는데 사용할 수 있다.The oral compositions can be used for the treatment of cancer, and can be used to treat a variety of different cancer types, including but not limited to lung cancer, stomach cancer, pancreatic cancer, non-Hodgkin's lymphoma, cervical cancer, head and neck cancer, brain tumors, ovarian cancer, and the like. In one embodiment, the oral formulation can be used to treat colon or rectal cancer.
본 발명의 조성물은 펠렛, 캡슐제, 정제(단층정, 이층정, 내핵정 등 포함), 과립제 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. The composition of the present invention may be formulated into pellets, capsules, tablets (including monolayer tablets, bilayer tablets, inner core tablets), granules, and the like, but is not limited thereto.
상기 경구용 제제는 이리노테칸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 임의의 적응증을 갖는 사람을 포함한 포유동물에게 투여할 수 있다. The oral formulation may be administered to a mammal, including a human, having any indication of irinotecan or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
상기 본 발명에 따른 경구용 제제는 당해 기술분야에 공지된 임의의 경구용 고형제제, 구체적으로는 과립, 펠렛, 캡슐, 또는 정제의 제조방법에 따라 제조될 수 있다. The oral preparations according to the present invention can be prepared according to any oral solid preparations known in the art, specifically granules, pellets, capsules or tablets.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 예시의 목적으로 제공된 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples. However, these examples are provided only for the purpose of illustration to help the understanding of the present invention, the scope of the present invention is not limited by the following examples.
[실시예 1 및 2][Examples 1 and 2]
이리노테칸을 포함하는 경구 투여용 제제의 제조Preparation of Oral Formulations Containing Irinotecan
하기 표 1의 성분 및 함량에 따라 이리노테칸을 함유하는 경구 투여용 약제학적 제제를 제조하였다.A pharmaceutical formulation for oral administration containing irinotecan was prepared according to the ingredients and contents of Table 1 below.
이리노테칸을 에탄올에 완전히 용해 시킨 다음, 폴리옥실글리세라이드(LABRASOL), 폴리에틸렌글리콜(PEG300), 솔비탄 에스테르(span 80), 글리세릴모노올리에이트(maisine CC)을 첨가한 후, 40℃ 조건에서 감압 농축하여 실시예 1의 제제를 제조하였다. 도 1에서 보는 바와 같이 맑은 유성용액의 제형을 확인하였다. Irinotecan was completely dissolved in ethanol, and then polyoxylglyceride (LABRASOL), polyethylene glycol (PEG300), sorbitan ester (span 80), and glyceryl monooleate (maisine CC) were added, followed by reduced pressure at 40 ° C. The formulation of Example 1 was prepared by concentration. As shown in Figure 1 was confirmed the formulation of a clear oily solution.
또한, 이리노테칸을 에탄올에 완전히 용해 시킨 다음, 폴리옥실글리세라이드(LABRASOL), 폴록사머(kollisolv P 124), 솔비탄 에스테르(span 80), 글리세릴모노올리에이트(maisine CC)을 첨가한 후, 40 ℃ 조건에서 감압 농축하여 실시예 2의 제제를 제조하였다. 도 2에서 보는 바와 같이 맑은 유성용액의 제형을 확인하였다.In addition, irinotecan was completely dissolved in ethanol, and then polyoxylglyceride (LABRASOL), poloxamer (kollisolv P 124), sorbitan ester (span 80), and glyceryl monooleate (maisine CC) were added. The formulation of Example 2 was prepared by concentration under reduced pressure under the conditions of ℃. As shown in Figure 2 was confirmed the formulation of a clear oily solution.
(중량%)content
(weight%)
(Labrasol)Polyoxylglycerides
(Labrasol)
(Labrasol)Polyoxylglycerides
(Labrasol)
(PEG 300)Polyethylene glycol
(PEG 300)
(kollisolv P 124)Poloxamer
(kollisolv P 124)
(Maisine CC)Glyceryl Monooleate
(Maisine CC)
(Maisine CC)Glyceryl Monooleate
(Maisine CC)
(Span 80)Sorbitan ester
(Span 80)
(Span 80)Sorbitan ester
(Span 80)
[시험예 1][Test Example 1]
이리노테칸 함량 측정Irinotecan content measurement
실시예 1 및 2에서 제조된 제제의 이리노테칸의 함량을 측정하였다.The content of irinotecan of the formulations prepared in Examples 1 and 2 was measured.
이리노테칸 표준물을 일정량 취하여 아세토나이트릴 및 메탄올 혼합액으로 표준액을 조제하고, 검액은 제형을 일정량 취하여 아세토나이트릴 및 메탄올 혼합액으로 조제하였다. 조제된 검액 및 표준액은 아래와 같은 조건으로 HPLC를 이용하여 분석하였다.A certain amount of irinotecan standard was taken to prepare a standard solution with acetonitrile and a methanol mixture, and the sample solution was prepared with a predetermined amount of acetonitrile and a methanol mixture. The prepared sample and standard solution were analyzed using HPLC under the following conditions.
분석 결과값은 아래의 함량 계산식을 이용해 계산하였다. Analytical results were calculated using the content formula below.
1) 이리노테칸의 함량(%) = AT/AS*CS/CT*P1) Irinotecan content (%) = A T / A S * C S / C T * P
2) AT : 검액의 이리노테칸 피크 면적2) A T : Irinotecan peak area of the sample solution
3) AS : 표준액의 이리노테칸 피크 면적3) A S : Irinotecan peak area of the standard solution
4) CS : 표준액의 이리노테칸 농도 (mg/ml)4) C S : Irinotecan concentration of standard solution (mg / ml)
5) CT : 검액의 이리노테칸 농도 (mg/ml)5) C T : Irinotecan concentration of sample solution (mg / ml)
6) P : 표준폼의 순도6) P: Purity of Standard Foam
HPLC: Shimadzu LC-20ADHPLC: Shimadzu LC-20AD
검출기: Ultraviolet detectorDetector: Ultraviolet detector
검출 파장: 255 nmDetection wavelength: 255 nm
컬럼: 4.6 mm×250 mm, 5um, C18Column: 4.6 mm × 250 mm, 5um, C18
컬럼 온도: 40 ℃Column temperature: 40 ℃
주입량: 15 ulInjection volume: 15 ul
상기 분석 결과, 실시예 1 및 2의 제제에서 이리노테칸 함량은 각각 99.8% 및 100.2%로 확인되었다. 결국, 실시예1 및 2 제제의 구성성분을 사용하였을 시, 주약물인 이리노테칸을 100% 함유하고 있는 경구용 제제화가 가능하다는 것을 알 수 있다.As a result of the analysis, the irinotecan content in the formulations of Examples 1 and 2 was found to be 99.8% and 100.2%, respectively. As a result, when using the components of the
[시험예 2][Test Example 2]
생체흡수율 평가Bioabsorption Rate Evaluation
ICR 마우스(6주령, 암컷)에 실시예 1 및 2의 제제를 70mg/kg의 용량으로 위 존데(gastric sonde)를 사용하여 경구 투여 하였다. ICR mice (6 weeks old, female) were orally administered to the formulation of Examples 1 and 2 using gastric sonde at a dose of 70 mg / kg.
투여 후, 0분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간에 마우스에서 안와채혈로 혈액을 채취하여, 6000 x g, 4℃에 20분간 원심 분리하여 상층액을 취하여 혈장 시료를 얻었다.After administration, blood was collected by orbital blood collection from mice at 0, 30, 1, 2, 4, 6, and 8 hours, and centrifuged at 6000 xg and 4 ° C for 20 minutes to obtain supernatant and plasma. A sample was obtained.
얻어진 혈장시료 중 100 μL (0.1M potassium phosphate, pH 4.2)를 넣고 HPLC-FLD detector를 이용하여 이리노테칸의 활성대사산물인 SN-38의 혈중농도를 분석하였다.100 μL (0.1 M potassium phosphate, pH 4.2) was added to the obtained plasma sample and the concentration of SN-38, the active metabolite of irinotecan, was analyzed by HPLC-FLD detector.
하기의 조건으로 HPLC를 이용하여 실시예 1 및 2에서 제조된 제형의 생체내 흡수 양상을 확인하였다. In vivo absorption of the formulations prepared in Examples 1 and 2 was confirmed using HPLC under the following conditions.
HPLC: Agilent 1260HPLC: Agilent 1260
검출기: Fluorescence detectorDetector: Fluorescence detector
검출 파장: 228(excitation)-543(emission)nm for 20 min(SN-38)Detection wavelength: 228 (excitation) -543 (emission) nm for 20 min (SN-38)
컬럼: 4.6 mm×250 mm, 5um, C18Column: 4.6 mm × 250 mm, 5um, C18
컬럼 온도: 30 ℃Column temperature: 30 ℃
주입량: 30 ulInjection volume: 30 ul
하기 표 2에 활성대사산물인 SN-38에 대한 약동학 파라미터를 나타내었으며, 도 3에 시간에 따른 SN-38의 혈중 농도를 나타내었다.Table 2 shows the pharmacokinetic parameters for the active metabolite SN-38, and FIG. 3 shows the blood concentration of SN-38 over time.
(ng·h/ml)AUC_0-8h
(ngh / ml)
상기 표 2에 나타낸 바와 같이, 실시예 1의 제제는 Tmax가 1시간으로 신속하게 흡수되고 높은 생체이용률을 나타내는 것을 알 수 있다. As shown in Table 2, the formulation of Example 1 can be seen that Tmax is rapidly absorbed in 1 hour and exhibits high bioavailability.
[시험예 3][Test Example 3]
첨가제 비율 확인시험Additive Ratio Confirmation Test
첨가제의 비율에 따라 시험예 1 및 2의 이리노테칸 함량 및 생체흡수율 평가 시험을 반복 수행한 결과, 우수한 결과를 나타내는 첨가제의 비율을 표 3에 나타내었다.According to the irinotecan content and bioabsorption rate evaluation test of Test Examples 1 and 2 according to the ratio of the additive, the ratio of the additive showing excellent results is shown in Table 3.
(중량%)content
(weight%)
[비교예 1 내지 5][Comparative Examples 1 to 5]
하기 표 4의 성분 및 함량에 따라 이리노테칸을 함유하는 제제를 제조하였다. A formulation containing irinotecan was prepared according to the ingredients and contents of Table 4 below.
이리노테칸을 에탄올에 완전히 용해 시킨 다음, 폴리옥실글리세라이드(Labrasol), 폴리에틸렌글리콜(PEG300), 솔비탄 에스테르(span 80), 글리세릴모노올리에이트(maisine CC), 폴록사머(kollisolv P 124) 중 한 종류의 부형제를 선택하여 추가한 후, 40℃ 조건에서 감압 농축하여 비교예 1 내지 5의 제제를 제조하였다. 비교예 1 내지 5의 제제는 모두 도 4에서 보는 바와 같이 침전이 생긴 불투명한 용액 상태를 나타내었다.Irinotecan is completely dissolved in ethanol and then one of polyoxylglyceride (Labrasol), polyethylene glycol (PEG300), sorbitan ester (span 80), glyceryl monooleate (maisine CC) or poloxamer (kollisolv P 124). After selecting and adding a type of excipient, the formulations of Comparative Examples 1 to 5 were prepared by concentration under reduced pressure at 40 ° C. The formulations of Comparative Examples 1 to 5 all exhibited an opaque solution state in which precipitation occurred as shown in FIG. 4.
결국, 비교예 1 내지 5의 조성은 침전이 생기는 등의 문제로 제제화가 어려운 것을 알 수 있다.As a result, it can be seen that the composition of Comparative Examples 1 to 5 is difficult to formulate due to problems such as precipitation.
Claims (12)
A pharmaceutical composition for oral administration comprising irinotecan or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and comprising polyethylene glycol, polyoxylglyceride, acylglycerol complex and sorbitan ester.
A pharmaceutical composition for oral administration comprising irinotecan or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and comprising poloxamer, polyoxylglyceride, acylglycerol complex and sorbitan ester.
The pharmaceutical composition of claim 1, wherein the polyethylene glycol is selected from the group consisting of PEG (polyethylene glycol) 300, PEG 400, PEG 600, and PEG 900.
The pharmaceutical composition of claim 2, wherein the poloxamer is selected from the group consisting of poloxamer 124, poloxamer 188, poloxamer 217, poloxamer 237, poloxamer 238, poloxamer 338 and poloxamer 407. Pharmaceutical composition.
The method of claim 1 or 2, wherein the polyoxylglyceride is caprylocaproyl polyoxylglyceride, lauroyl polyoxylglyceride, linoleoyl polyoxylglyceride (linoleoyl) Pharmaceutical composition, characterized in that at least one selected from the group consisting of polyoxylglyceride, oleoyl polyoxylglyceride and stearoyl polyoxylglyceride.
The drug according to claim 1 or 2, wherein the acylglycerol complex is selected from the group consisting of glyceryl monooleate, glyceryl behenate, glyceryl stearate, and glyceryl palmitostearate. Pharmaceutical composition.
According to claim 1 or 2, wherein the sorbitan ester is sorbitan monostearate (sorbitan monostearate), sorbitan diisostearate (sorbitan sesquistearate), sorbitan sesquistearate (sorbitan sesquistearate), Sorbitan sesquiisostearate, sorbitan tristearate, sorbitan triisostearate, sorbitan monooleate, sorbitan dioleate, At least one selected from the group consisting of sorbitan sesquioleate, sorbitan trioleate, sorbitan monolaurate and sorbitan monopalmitate Pharmaceutical composition.
The pharmaceutical composition according to claim 1 or 2, wherein the irinotecan and its pharmaceutically acceptable salts are irinotecan hydrochloride.
According to claim 1, 0.1 to 10% by weight active ingredient, 5 to 40% by weight polyethylene glycol, 40 to 80% by weight polyoxylglyceride, 5 to 50% by weight acylglycerol complex and 5 to 30% by weight sorbitan ester A pharmaceutical composition for oral administration, characterized in that the sum of the components does not exceed 100% by weight.
The method according to claim 2, wherein 0.1 to 10% by weight of active ingredient, 5 to 40% by weight of poloxamer, 40 to 80% by weight of polyoxylglyceride, 5 to 50% by weight of acylglycerol complex and 5 to 30% by weight of sorbitan ester A pharmaceutical composition for oral administration, characterized in that the sum of the components does not exceed 100% by weight.
The method of claim 1, characterized in that it comprises irinotecan or a pharmaceutically acceptable salt thereof, polyethylene glycol (PEG) 300, caprylocaproyl polyoxylglyceride, glyceryl monooleate and sorbitan monooleate. Pharmaceutical composition for oral administration.
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