KR102060138B1 - A method for the manufacturing of ocular microneedle - Google Patents

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Abstract

본 발명의 일 실시예는 (a) 생분해성 고분자, 안구질환 치료용 약물 및 용매를 포함하는 혼합물을 광투과성 몰드의 첨단부에 주입하고 용매를 제거하여 팁을 제조하는 단계; (b) 광경화성 고분자를 상기 광투과성 몰드의 기저부에 주입하고 인젝터의 말단으로 상기 기저부에 미리 정해진 압력을 인가하여 상기 첨단부에 잔류하는 기포를 제거하는 단계; (c) 상기 광투과성 몰드의 외부로부터 광을 조사하여 상기 팁을 지지하는 서포트를 제조하는 단계; 및 (d) 상기 광투과성 몰드를 제거하는 단계;를 포함하는, 안구용 마이크로니들 주사의 제조방법을 제공한다.One embodiment of the present invention comprises the steps of (a) injecting a mixture comprising a biodegradable polymer, a drug for treating eye diseases and a solvent to the tip of the light-transmissive mold and removing the solvent to prepare a tip; (b) injecting a photocurable polymer into the base of the light-transmissive mold and applying a predetermined pressure to the base to the end of the injector to remove bubbles remaining on the tip; (c) manufacturing a support for supporting the tip by irradiating light from the outside of the light transmitting mold; And (d) removing the light-transmissive mold.

Description

안구용 마이크로니들 주사의 제조방법{A METHOD FOR THE MANUFACTURING OF OCULAR MICRONEEDLE}A manufacturing method of ocular microneedle injection {A METHOD FOR THE MANUFACTURING OF OCULAR MICRONEEDLE}

본 발명은 마이크로니들에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 안구용 마이크로니들의 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a microneedle, and more particularly to a method of manufacturing an eye microneedle.

감염성 각막염은 대표적인 전방 안질환으로, 발병 시의 신속한 약물 투여가 중요하다. 초기 감염 원인을 치료하기 위해 1시간에 한 번씩 48시간 동안 안약을 투여해야 하나, 이러한 잦은 안약 투여는 환자의 치료 순응도를 낮추게 되어 질병 치료의 실패로 이어지기도 한다. 전통적인 약물전달 루트인 경구투여로는 각막염의 치료가 어렵고, 안구 특성상 약물주사를 적용할 수 없어 안약투여만이 임상적 치료법으로 사용된다.Infectious keratitis is a representative anterior ocular disease, and prompt drug administration at the onset is important. The eye drops should be administered once every hour for 48 hours to treat the cause of the initial infection. However, frequent eye drops may reduce patient compliance and lead to failure of the disease. Oral administration, a traditional route of drug delivery, makes it difficult to treat keratitis, and because of the ocular characteristics, drug injection cannot be applied, so only eye drops are used as a clinical treatment.

각막염과 같은 전방 안질환 치료를 위한 약물전달에 관한 종래 연구로는 약물방출 컨택트렌즈가 있다. 상기 컨택트렌즈는 착용 시 안구와 균일하게 접촉하고, 수일간 약물을 지속해서 방출할 수 있도록 고분자 기반 필름 또는 마이크로 구조체를 이용한 하이드로젤을 사용한다. 또한, 하이드로젤의 경화 정도를 조절하여 약물 방출율을 조절하고 약물을 함유하는 고분자 기반의 마이크로구조를 통해 약물 함유량을 제어할 수 있다는 장점이 있다.Previous studies on drug delivery for the treatment of anterior eye diseases such as keratitis include drug-release contact lenses. The contact lens uses a hydrogel using a polymer-based film or a microstructure to uniformly contact the eye when worn and to continuously release the drug for several days. In addition, by controlling the degree of curing of the hydrogel has the advantage of controlling the drug release rate and drug content through the polymer-based microstructure containing the drug.

그러나, 약물방출 컨택트렌즈는 질병이 있는 각막을 감싸므로 치료가 되어야 할 병변과 외부 공기와의 접촉을 차단하여 염증을 유발하거나 질병이 악화될 수 있는 부작용이 있다.However, the drug-release contact lens wraps the diseased cornea and thus has side effects that may cause inflammation or worsen the disease by blocking contact with the lesion to be treated and the outside air.

미국등록특허 제7,918,814호, 미국등록특허 제8,197,435호 등에는 중공형 마이크로니들을 각막조직에 삽입하여 약물을 주입하는 방법 또는 약물이 코팅된 마이크로니들을 각막조직에 삽입 후 이탈시켜 약물을 주입하는 방법이 개시되어 있다. 그러나, 상기 두 방법 모두 지속적인 약물방출이 불가능하다는 한계가 있다.US Patent No. 7,918,814, US Patent No. 8,197,435, etc., is a method of injecting a drug by inserting a hollow microneedle into the corneal tissue or a method of injecting a drug by inserting the drug-coated microneedle into the corneal tissue Is disclosed. However, both methods have a limitation in that continuous drug release is impossible.

미국등록특허 제9,675,789호에는 경피적 약물전달에 사용할 수 있는 분리형 마이크로니들 패치의 제조방법이 개시되어 있다. 상기 제조방법은 약물 혼합물을 원심분리기를 통해 몰드에 주입하여 마이크로니들을 제조하고, 패치 끝단과 마이크로니들을 고분자를 열경화시켜 결합시키는 것으로 공정이 번거롭고, 제조시간이 길다는 한계가 있다.U.S. Patent No. 9,675,789 discloses a method of making a detachable microneedle patch that can be used for percutaneous drug delivery. The manufacturing method is a microneedle is prepared by injecting the drug mixture into the mold through a centrifuge, and the process is cumbersome and the manufacturing time is long by combining the patch end and the microneedle by thermosetting the polymer.

일본등록특허 제4,959,363호는 몰드를 사용한 공정으로 이종 마이크로니들(hybrid microneedle)을 제조하는 방법을 개시하고 있으나, 상기 방법은 용액이 도포된 기판 상에 오목판을 가압하는 것으로 별도의 기포 제거 공정이 없어 제조된 마이크로니들의 형상이 불균일한 한계가 있다.Japanese Patent No. 4,959,363 discloses a method of manufacturing a hybrid microneedle by a process using a mold, but the method presses a concave plate on a substrate to which a solution is applied. There is a non-uniform limitation in the shape of the manufactured microneedle.

따라서, 안질환 치료의 획기적인 증진을 위해 안구 내 공간을 최소한으로 차지하며 손쉬운 시술 만으로 지속적인 약물방출이 가능한 약물전달시스템의 개발이 필요하다.Therefore, it is necessary to develop a drug delivery system that occupies a minimum amount of intraocular space and enables continuous drug release only with easy procedures to dramatically improve the treatment of eye diseases.

본 발명은 전술한 종래 기술의 문제점을 해결하기 위한 것으로, 본 발명의 목적은 각막 조직 내로 지속적인 약물전달이 가능한 안구용 마이크로니들 주사의 제조방법을 제공하는 것이다.The present invention is to solve the above-mentioned problems of the prior art, an object of the present invention is to provide a method for preparing ocular microneedle injection capable of continuous drug delivery into corneal tissue.

본 발명의 다른 목적은 각막 조직을 투과하지 않고 조직 사이로 약물을 전달하여 조직의 손상을 최소화하며, 안구를 외부와 차단하지 않아 물질교환이 가능하고, 지속적인 약물전달이 가능한 안구용 마이크로니들 주사의 제조방법을 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to deliver the drug between the tissues without penetrating the corneal tissue to minimize the damage of the tissue, and to block the eye from the outside to exchange the substance, the preparation of the microneedle injection for the eye can be continuous drug delivery To provide a way.

본 발명의 또 다른 목적은 마이크로니들의 제조에 있어서, 종래의 복잡하고 번거로운 방법에 비해 간이하고, 별도 설비 없이 수행 가능한 기포 제거 공정을 제공하는 것이다.It is still another object of the present invention to provide a bubble removing process which is simpler than the conventional complicated and cumbersome method in the manufacture of microneedles and which can be performed without a separate facility.

본 발명의 일 측면은 (a) 생분해성 고분자, 안구질환 치료용 약물 및 용매를 포함하는 혼합물을 광투과성 몰드의 첨단부에 주입하고 용매를 제거하여 팁을 제조하는 단계; (b) 광경화성 고분자를 상기 광투과성 몰드의 기저부에 주입하고 인젝터의 말단으로 상기 기저부에 미리 정해진 압력을 인가하여 상기 첨단부에 잔류하는 기포를 제거하는 단계; (c) 상기 광투과성 몰드의 외부로부터 광을 조사하여 상기 팁을 지지하는 서포트를 제조하는 단계; 및 (d) 상기 광투과성 몰드를 제거하는 단계;를 포함하는, 안구용 마이크로니들 주사의 제조방법을 제공한다.One aspect of the present invention comprises the steps of (a) injecting a mixture comprising a biodegradable polymer, a drug for treating eye diseases and a solvent to the tip of the light-transmitting mold and removing the solvent to prepare a tip; (b) injecting a photocurable polymer into the base of the light-transmissive mold and applying a predetermined pressure to the base to the end of the injector to remove bubbles remaining on the tip; (c) manufacturing a support for supporting the tip by irradiating light from the outside of the light transmitting mold; And (d) removing the light-transmissive mold.

일 실시예에 있어서, 상기 (a) 단계에서 상기 혼합물을 상기 광투과성 몰드의 상기 첨단부에 주입하고 50~300 ℃, 0~1 atm의 조건에서 1~48시간 열 처리할 수 있다.In one embodiment, in the step (a) the mixture may be injected into the tip of the light-transmissive mold and heat treated for 1 to 48 hours at 50 ~ 300 ℃, 0 ~ 1 atm conditions.

일 실시예에 있어서, 상기 (c) 단계에서 상기 광투과성 몰드의 하면, 측면 또는 이들의 조합에 UV를 2~10분간 조사하여 상기 팁을 지지하는 서포트를 제조할 수 있다.In one embodiment, in the step (c) it can be prepared to support the tip by irradiating the UV, 2 to 10 minutes on the lower surface, side or a combination thereof in the light-transmissive mold.

일 실시예에 있어서, 상기 생분해성 고분자는 폴리락틱산(polylactic acid, PLA), 폴리글리콜산(polyglycolic acid, PGA), 폴리락틱-코-글리콜릭산(polylactic-co-glycolic acid, PLGA) 등의 생분해성 고분자, 히알루론산(hyaluronic acid, HA), 폴리비닐알코올(polyvinyl alcohol, PVA), 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol, PEG) 등의 하이드로젤(hydrogel), 설탕(sugar 계열), 키토산(chitosan), 실크피브로인(silk fibroin), 폴리카프로락톤(polycaprolactones) 및 이들 중 2 이상의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나일 수 있다.In one embodiment, the biodegradable polymer is polylactic acid (polylactic acid, PLA), poly glycolic acid (polyglycolic acid, PGA), poly lactic-glycolic acid, such as (polylactic- co -glycolic acid, PLGA) - co Biodegradable polymer, hyaluronic acid (HA), polyvinyl alcohol (polyvinyl alcohol, PVA), polyethylene glycol (polyethylene glycol, PEG) such as hydrogel (sugar), chitosan (chitosan), It may be one selected from the group consisting of silk fibroin, polycaprolactones, and combinations of two or more thereof.

일 실시예에 있어서, 상기 안구질환 치료용 약물은 폴리헥사나이드를 포함할 수 있다.In one embodiment, the drug for treating eye diseases may include polyhexanide.

일 실시예에 있어서, 상기 용매는 디메틸설폭사이드를 포함할 수 있다.In one embodiment, the solvent may comprise dimethyl sulfoxide.

일 실시예에 있어서, 상기 광투과성 몰드는 폴리디메틸실록산을 포함할 수 있다.In one embodiment, the light transmissive mold may comprise polydimethylsiloxane.

일 실시예에 있어서, 상기 광경화성 고분자는 에폭시 수지를 포함할 수 있다.In one embodiment, the photocurable polymer may comprise an epoxy resin.

일 실시예에 있어서, 상기 생분해성 고분자 및 용매의 중량비는 각각 1 : 1~7일 수 있다.In one embodiment, the weight ratio of the biodegradable polymer and the solvent may be 1: 1 to 7, respectively.

일 실시예에 있어서, 상기 (a) 단계의 혼합물은 상기 안구질환 치료용 약물을 0.01~10.0 ng 포함할 수 있다.In one embodiment, the mixture of step (a) may comprise 0.01 ~ 10.0 ng of the drug for treating eye diseases.

일 실시예에 있어서, 상기 광투과성 몰드는 탄성체일 수 있다.In one embodiment, the light transmissive mold may be an elastic body.

일 실시예에 있어서, 상기 광투과성 몰드 표면의 적어도 일부가 표면처리될 수 있다.In one embodiment, at least a portion of the surface of the transparent mold may be surface treated.

일 실시예에 있어서, 상기 팁의 높이는 35~300 μm일 수 있다.In one embodiment, the height of the tip may be 35 ~ 300 μ m.

본 발명의 일 측면에 따르면, 각막 조직을 투과하지 않고 조직 사이로 약물을 전달하여 조직의 손상을 최소화하며, 안구를 외부와 차단하지 않아 물질교환이 가능하고, 지속적인 약물전달이 가능한 마이크로니들 주사의 제조방법을 제공할 수 있다.According to one aspect of the present invention, the drug is delivered between the tissues without penetrating the corneal tissue to minimize the damage of the tissues, and does not block the eye from the outside is possible for the exchange of substances, the manufacture of microneedle injection capable of continuous drug delivery It may provide a method.

본 발명의 다른 일 측면에 따르면, 상기 마이크로니들 주사의 제조에 있어서 팁의 높이를 조절하는 방법을 제공할 수 있다.According to another aspect of the invention, it is possible to provide a method for adjusting the height of the tip in the manufacture of the microneedle injection.

본 발명의 또 다른 일 측면에 따르면, 상기 마이크로니들 주사의 제조에 있어서 몰드 내 기포를 간이하게 제거하는 공정을 제공할 수 있다.According to another aspect of the present invention, in the preparation of the microneedle injection may provide a process for easily removing the bubbles in the mold.

본 발명의 효과는 상기한 효과로 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 상세한 설명 또는 청구범위에 기재된 발명의 구성으로부터 추론 가능한 모든 효과를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.It is to be understood that the effects of the present invention are not limited to the above effects, and include all effects deduced from the configuration of the invention described in the detailed description or claims of the present invention.

도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 팁의 제조방법의 개요를 도시한 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 기포 제거 과정을 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로니들 주사의 제조방법을 나타낸 것이다.
도 4는 실험예 1에 따른 분리하중 실험의 개요를 도시한 것이다.
도 5는 실험예 1에 따라 측정된 실시예 1 및 비교예의 팁 분리하중 실험결과를 도시한 것이다.
도 6은 실험예 2에 따라 수행된 팁 주입 실험결과를 나타낸 것이다.
도 7은 실험예 2에 따라 각막조직에 주입된 마이크로니들 팁의 7일 후 각막조직 내 잔류여부 확인결과를 나타낸 것이다.
도 8은 실험예 3에 따라 실시예 1의 마이크로니들 주사 후 각막염의 치료효과를 나타낸 것이다.1 shows an overview of a method of manufacturing a tip according to an embodiment of the present invention.
2 shows a bubble removing process according to an embodiment of the present invention.
Figure 3 shows a method of manufacturing a microneedle injection in accordance with an embodiment of the present invention.
Figure 4 shows the outline of the separation load experiment according to Experimental Example 1.
Figure 5 shows the results of the tip separation load of Example 1 and Comparative Example measured in accordance with Experimental Example 1.
Figure 6 shows the tip injection test results performed in accordance with Experimental Example 2.
Figure 7 shows the results confirmed whether the remaining in the corneal tissue 7 days after the microneedle tip injected into the corneal tissue in accordance with Experimental Example 2.
Figure 8 shows the therapeutic effect of keratitis after the microneedle injection of Example 1 according to Experiment 3.

이하에서는 첨부한 도면을 참조하여 본 발명을 설명하기로 한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며, 따라서 여기에서 설명하는 실시예로 한정되는 것은 아니다. 그리고 도면에서 본 발명을 명확하게 설명하기 위해서 설명과 관계없는 부분은 생략하였으며, 명세서 전체를 통하여 유사한 부분에 대해서는 유사한 도면 부호를 붙였다.Hereinafter, with reference to the accompanying drawings will be described the present invention. As those skilled in the art would realize, the described embodiments may be modified in various different ways, all without departing from the spirit or scope of the present invention. In the drawings, parts irrelevant to the description are omitted in order to clearly describe the present invention, and like reference numerals designate like parts throughout the specification.

명세서 전체에서, 어떤 부분이 다른 부분과 "연결"되어 있다고 할 때, 이는 "직접적으로 연결"되어 있는 경우뿐 아니라, 그 중간에 다른 부재를 사이에 두고 "간접적으로 연결"되어 있는 경우도 포함한다. 또한 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 구비할 수 있다는 것을 의미한다.Throughout the specification, when a part is "connected" to another part, it includes not only "directly connected" but also "indirectly connected" with another member in between. . In addition, when a part is said to "include" a certain component, this means that it may further include other components, without excluding the other components unless otherwise stated.

이하, 첨부된 도면을 참고하여 본 발명의 실시예를 상세히 설명하기로 한다.Hereinafter, embodiments of the present invention will be described in detail with reference to the accompanying drawings.

본 명세서에서 사용된 용어, "첨단부"란, 몰드의 일부가 통상의 마이크로니들의 형상을 갖도록 평면인 하면으로부터 첨단을 이루는 상면까지 단면적이 감소하여 상기 하면으로부터 일 측으로 돌출된 구조를 의미한다. 상기 돌출된 구조는 몰드의 평면인 하면으로부터 첨단을 이루는 상면까지 음각되어 용액 등을 담지할 수 있다. "기저부"란 몰드의 평면인 하면 측을 의미한다. "측면"이란 첨단부의 돌출된 끝점과 상기 끝점으로부터 기저부 상 최단거리의 점을 연결한 선과 평행한 면을 의미한다.As used herein, the term "tip" refers to a structure in which a cross-sectional area is reduced from a planar lower surface to an upper surface forming a tip so that a part of the mold has a shape of a conventional microneedle, and protrudes from the lower surface to one side. The protruding structure may be engraved from the lower surface of the mold to the upper surface of the tip to support the solution. "Base" means the lower surface side, which is the plane of the mold. By "side" is meant a plane parallel to the protruding end of the tip and the line connecting the shortest distance on the base from the end.

또한, 본 명세서에 사용된 용어, "상면", "하면" 또는 "측면"은 각 구성의 상대적인 위치 관계를 특정하기 위한 것으로서, 이들의 절대적인 위치를 특정하는 것은 아니다.In addition, the terms "top", "bottom" or "side" as used herein are for specifying the relative positional relationship of each configuration, and do not specify their absolute positions.

"생분해성 고분자"란, 수분과 접촉 시 가수분해 반응에 의해 결합이 파괴되어 용이하게 분해되는 고분자를 의미한다. "광경화성"이란, 자외선(ultra-violet ray, UV)과 같은 특정 파장의 광을 조사하면 결합을 형성하여 경화되는 고분자의 특성을 의미한다.By "biodegradable polymer" is meant a polymer that breaks bonds easily by hydrolysis reaction upon contact with moisture. "Photocurable" refers to a property of a polymer that is cured by forming a bond when irradiated with light of a specific wavelength such as ultraviolet (ultra-violet ray, UV).

본 발명의 안구용 마이크로니들 주사의 제조방법은, (a) 생분해성 고분자, 안구질환 치료용 약물 및 용매를 포함하는 혼합물을 광투과성 몰드의 첨단부에 주입하고 용매를 제거하여 팁을 제조하는 단계; (b) 광경화성 고분자를 상기 광투과성 몰드의 기저부에 주입하고 인젝터의 말단으로 상기 기저부에 미리 정해진 압력을 인가하여 상기 첨단부에 잔류하는 기포를 제거하는 단계; (c) 상기 광투과성 몰드의 외부로부터 광을 조사하여 상기 팁을 지지하는 서포트를 제조하는 단계; 및 (d) 상기 광투과성 몰드를 제거하는 단계;를 포함할 수 있다.In the method for preparing ocular microneedle injection of the present invention, (a) injecting a mixture containing a biodegradable polymer, a drug for treating eye diseases, and a solvent to the tip of the light transmitting mold and removing the solvent to prepare a tip ; (b) injecting a photocurable polymer into the base of the light-transmissive mold and applying a predetermined pressure to the base to the end of the injector to remove bubbles remaining on the tip; (c) manufacturing a support for supporting the tip by irradiating light from the outside of the light transmitting mold; And (d) removing the light-transmissive mold.

상기 안구용 마이크로니들 주사는 2 이상의 고분자로 구성된 이종 마이크로니들(hybrid microneedle)일 수 있다.The ocular microneedle injection may be a hybrid microneedle composed of two or more polymers.

도 1을 참고하면, 상기 (a) 단계는 팁을 제조하는 단계로, 상기 혼합물의 조성을 변경하여 팁의 물성 및 크기를 조절할 수 있다. 상기 (a) 단계에서 상기 용매의 끓는점 이상의 온도에서 혼합물이 주입된 몰드를 열 처리하여 용매를 제거함으로써 팁을 제조할 수 있다. 예를 들어, 상기 (a) 단계에서 상기 혼합물을 상기 광투과성 몰드의 상기 첨단부에 주입하고 50~300 ℃, 0~1 atm의 조건에서 1~48시간 열 처리하여 팁을 제조할 수 있다. 상기 열 처리 조건은 상기 혼합물의 조성에 따라 변경될 수 있다.Referring to FIG. 1, step (a) is a step of manufacturing a tip, by adjusting the composition of the mixture to adjust the physical properties and size of the tip. In the step (a), the tip may be prepared by removing the solvent by heat treating the mold in which the mixture is injected at a temperature higher than the boiling point of the solvent. For example, in the step (a), the mixture may be injected into the tip of the light-transmissive mold and heat-treated for 1 to 48 hours at 50 to 300 ° C. and 0 to 1 atm. The heat treatment conditions may vary depending on the composition of the mixture.

도 2를 참고하면, 압력을 인가하여 잔류 기포를 제거하는 상기 (b) 단계의 일 실시예를 나타낸 것이다. 상기 압력 인가를 통해 종래 마이크로니들 제조의 난점인 기포 제거를 용이하게 할 수 있다. 상기 압력 인가는 1회 이상 반복하여 수행할 수 있다.Referring to Figure 2, it shows an embodiment of the step (b) to remove the residual bubbles by applying a pressure. The pressure application may facilitate bubble removal, which is a difficulty of conventional microneedle manufacture. The pressure application may be performed repeatedly one or more times.

상기 (b) 단계와 (c) 단계는 동시 또는 순차로 수행될 수 있다.Step (b) and step (c) may be performed simultaneously or sequentially.

도 3을 참고하면, 상기 (b) 내지 (d) 단계의 일 실시예를 나타낸 것이다. 상기 (c) 단계에서 상기 광투과성 몰드의 하면, 측면 또는 이들의 조합, 바람직하게는, 측면에 UV를 2~10분간 조사하여 상기 팁을 지지하는 서포트를 제조할 수 있다.Referring to Figure 3, it shows an embodiment of the steps (b) to (d). In the step (c), the support for supporting the tip may be manufactured by irradiating UV on the lower surface, the side, or a combination thereof, preferably the side, for 2 to 10 minutes in the step (c).

상기 (d) 단계는 상기 광투과성 몰드와 마이크로니들을 분리하는 단계로, 상기 (a) 단계 이전에 이형제를 코팅하고/하거나 표면 처리하여 일정 수준의 조도(roughness)를 부여함으로써 상기 몰드와 마이크로니들 간의 결합력을 낮추어 용이하게 분리할 수 있다. 상기 (d) 단계 이후 상기 인젝터 말단에 결합된 불필요한 광경화성 고분자를 제거할 수 있다.The step (d) is a step of separating the light-transmissive mold and the microneedle, the mold and the microneedle by giving a certain level of roughness by coating and / or surface-treating the release agent before the step (a) By lowering the binding force of the liver can be easily separated. After the step (d) it can remove the unnecessary photocurable polymer bonded to the injector end.

상기 생분해성 고분자는 폴리락틱산(polylactic acid, PLA), 폴리글리콜산(polyglycolic acid, PGA), 폴리락틱-코-글리콜릭산(polylactic-co-glycolic acid, PLGA) 등의 생분해성 고분자, 히알루론산(hyaluronic acid, HA), 폴리비닐알코올(polyvinyl alcohol, PVA), 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol, PEG) 등의 하이드로젤(hydrogel), 설탕(sugar 계열), 키토산(chitosan), 실크피브로인(silk fibroin), 폴리카프로락톤(polycaprolactones) 및 이들 중 2 이상의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나일 수 있고, 바람직하게는, 폴리락틱-코-글리콜릭산일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.The biodegradable polymer is polylactic acid (polylactic acid, PLA), poly glycolic acid (polyglycolic acid, PGA), poly lactic-biodegradable polymer, hyaluronic acid, such as glycolic acid (polylactic- co -glycolic acid, PLGA) - co (hyaluronic acid, HA), polyvinyl alcohol (PVA), polyethylene glycol (polyethylene glycol, PEG), such as hydrogel (sugar), sugar (chitosan), chitosan (silk fibroin) It may be one selected from the group consisting of polycaprolactones (polycaprolactones) and a combination of two or more thereof, and preferably, may be polylactic- co -glycolic acid, but is not limited thereto.

상기 팁은 안구 상의 수분과 접촉하여 생분해성 고분자가 생분해됨으로써 상기 서포트와 용이하게 분리될 수 있다. 상기 생분해로 인한 팁의 분리하중은 수분에 5초 이상 접촉하였을 때 3 g 이하일 수 있다. 상기 생분해성 고분자가 생분해될 때 안구질환 치료용 약물이 방출될 수 있다.The tip can be easily separated from the support by biodegradable biodegradable polymer in contact with moisture on the eye. The separation load of the tip due to biodegradation may be 3 g or less when contacted with water for 5 seconds or more. When the biodegradable polymer is biodegradable, drugs for treating eye diseases may be released.

상기 안구질환 치료용 약물은 바람직하게는, 폴리헥사나이드(polyhexamethylene biguanide, PHMB)일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 안구질환 치료용 약물은 물질전달을 통해 지속하여 방출될 수 있고, 감염성 각막염과 같은 안구질환을 치료, 완화, 개선, 예방하는 효과를 가질 수 있다.The drug for treating eye diseases may be preferably polyhexamethylene biguanide (PHMB), but is not limited thereto. The drug for treating eye diseases may be continuously released through a substance transfer, and may have an effect of treating, alleviating, ameliorating, and preventing eye diseases such as infectious keratitis.

상기 (a) 단계의 혼합물은 상기 안구질환 치료용 약물을 0.01~10.0 ng, 바람직하게는, 0.1~5.0 ng 포함할 수 있다. 상기 안구질환 치료용 약물이 10.0 ng 초과이면 독성을 나타낼 수 있고, 0.01 ng 미만이면 안구질환 치료 효과가 감소할 수 있다.The mixture of step (a) may comprise 0.01 to 10.0 ng, preferably 0.1 to 5.0 ng of the drug for treating eye diseases. If the drug for treating eye diseases is more than 10.0 ng may be toxic, less than 0.01 ng may reduce the effect of treating eye diseases.

상기 용매는 상기 안구질환 치료용 약물 및 생분해성 고분자를 용해시킬 수 있다. 바람직하게는, 디메틸설폭사이드(dimethylsulfoxide, DMSO)를 포함할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.The solvent may dissolve the drug for treating eye diseases and a biodegradable polymer. Preferably, dimethyl sulfoxide (DMSO) may include, but is not limited thereto.

상기 광경화성 고분자는 에폭시 수지, 바람직하게는, SU-8일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 광경화성 고분자에 UV를 조사하면 중합반응하여 결합을 형성할 수 있다.The photocurable polymer may be an epoxy resin, preferably, SU-8, but is not limited thereto. When UV is irradiated to the photocurable polymer may be polymerized to form a bond.

상기 생분해성 고분자 및 용매의 중량비는 각각 1 : 1~7일 수 있다. 상기 중량비를 조절하여 상기 팁의 높이를 조절할 수 있다. 상기 용매의 중량비가 1 미만이면 팁이 용이하게 분리되지 않을 수 있고, 7 초과이면 팁 높이가 과도하게 낮아질 수 있다.The weight ratio of the biodegradable polymer and the solvent may be 1: 1 to 7, respectively. The height of the tip can be adjusted by adjusting the weight ratio. If the weight ratio of the solvent is less than 1, the tip may not be easily separated, and if it is more than 7, the tip height may be excessively low.

상기 광투과성 몰드는 UV 투과성 필름일 수 있고, 상기 UV 투과성 필름은, 예를들어, 폴리메틸메타크릴레이트(polymethylmethacrylate, PMMA), 폴리에틸렌테레프탈레이트(polyethylene terephthalate, PET), 폴리에틸렌(polyethylene, PE), 폴리프로필렌(polypropylene, PP), 폴리스티렌(polystyrene, PS), 폴리디메틸실록산(polydimethylsiloxane, PDMS) 및 이들 중 2 이상의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 하나를 포함할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 UV 투과성 필름은 UV 투과율이 50% 이상일 수 있다. UV 투과율이 50% 미만이면, 상기 (c) 단계의 광 조사에 과도한 에너지가 사용될 수 있다. UV 투과율은 하기 식으로 계산할 수 있다.The light transmissive mold may be a UV transmissive film, the UV transmissive film may be, for example, polymethylmethacrylate (PMMA), polyethylene terephthalate (PET), polyethylene (PE), Polypropylene (PP), polystyrene (polystyrene, PS), polydimethylsiloxane (polydimethylsiloxane, PDMS) and may include one selected from the group consisting of two or more thereof, but is not limited thereto. The UV transmissive film may have a UV transmittance of 50% or more. If the UV transmittance is less than 50%, excessive energy may be used for light irradiation in step (c). UV transmittance can be calculated by the following formula.

T (%) = I 2 /I 1 × 100 (%) T (%) = I 2 / I 1 × 100 (%)

(단, T는 투과율, I 2는 필름 통과 후 빛의 세기, I 1은 입사광의 세기이다.)(Where T is the transmittance, I 2 is the intensity of light after passing through the film, and I 1 is the intensity of incident light.)

상기 광투과성 몰드는 탄성체 또는 다공성 탄성체일 수 있다. 상기 다공성 탄성체는 두께 방향으로 복수의 개방형 기공 및 폐쇄형 기공을 포함할 수 있고, 바람직하게는, 상기 폐쇄형 기공도 상호 유체연통하므로 상기 다공성 탄성체의 두께 방향으로 필요한 수준의 통기도, 투과도를 구현할 수 있다. 상기 광투과성 몰드가 탄성체이면, 상기 (b) 단계의 반복적 압력 인가만으로 첨단부의 잔류 기포를 용이하게 제거할 수 있다.The light transmissive mold may be an elastomer or a porous elastomer. The porous elastic body may include a plurality of open pores and closed pores in a thickness direction, and preferably, the closed pores may also be in fluid communication with each other, thereby achieving a necessary level of air permeability and permeability in the thickness direction of the porous elastic body. have. If the light-transmissive mold is an elastic body, it is possible to easily remove the remaining bubbles in the tip portion only by repeated application of pressure in the step (b).

상기 광투과성 몰드는 기공률이 10~90%인 다공성 구조일 수 있다. 기공 크기는 특별히 제한되지 않으나, 상기 (a) 단계의 혼합물을 투과시키지 않는 것이 바람직하다. 기공률 및 기공 크기는 ASTM F316-03에 의거하여 측정될 수 있다. 상기 광투과성 몰드가 다공성이면 상기 (b) 단계의 압력 인가 시 기포가 기공을 통해 제거될 수 있다.The light transmissive mold may have a porous structure having a porosity of 10 to 90%. The pore size is not particularly limited but is preferably not permeable to the mixture of step (a). Porosity and pore size can be measured according to ASTM F316-03. If the light-transmissive mold is porous, bubbles may be removed through the pores when the pressure is applied in the step (b).

또한, 상기 광투과성 몰드의 적어도 일 면, 바람직하게는, 상기 팁 및 상기 서포트와 접촉하는 일 면은 표면처리되어 상기 마이크로니들의 이형 특성이 향상될 수 있다. 상기 표면처리는 물리적, 화학적 또는 물리화학적 표면처리일 수 있다. 상기 표면처리의 방법은 상기 (a) 단계의 혼합물의 조성에 따라 선택될 수 있다. 예를 들어, 상기 (a) 단계의 혼합물이 친수성이면 소수성 처리를 할 수 있고, 소수성이면 반대로 친수성 처리를 할 수 있다. 상기 친수성 또는 소수성 처리는 상기 마이크로니들의 이형 특성을 개선할 수 있도록 하는, 즉, 상기 마이크로니들의 형태와 구조가 손상되지 않으면서 상기 광투과성 몰드로부터 용이하게 분리될 수 있도록 하는 것이다.In addition, at least one surface of the light-transmissive mold, preferably, one surface in contact with the tip and the support may be surface treated to improve release characteristics of the microneedle. The surface treatment may be a physical, chemical or physicochemical surface treatment. The surface treatment method may be selected according to the composition of the mixture of step (a). For example, if the mixture of step (a) is hydrophilic, hydrophobic treatment can be performed, and if hydrophobic, hydrophilic treatment can be performed. The hydrophilic or hydrophobic treatment is intended to improve the release properties of the microneedle, i.e., to allow the microneedle to be easily separated from the light transmitting mold without damaging the shape and structure of the microneedle.

상기 물리적 표면처리는 열, 플라즈마, 초음파 및 이들 중 2 이상의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 하나에 의한 것일 수 있다.The physical surface treatment may be by one selected from the group consisting of heat, plasma, ultrasonic waves, and combinations of two or more thereof.

상기 열 처리는 30~300 ℃, 바람직하게는, 60~90 ℃에서 수행될 수 있다. 열 처리 온도가 30 ℃ 미만이면 몰드의 표면을 개질하기 어렵고, 300 ℃ 초과이면 고온으로 인해 몰드가 분해되는 문제가 있다.상기 플라즈마 처리에 있어서, 플라즈마 가스는 일반적인 가스와 달리 이온, 전자, 원자, 분자 등이 혼재되어 있고, 매우 높은 에너지를 가지므로 물질의 표면을 개질시킬 수 있는데, 대기압 분위기 하에서 전기방전을 이용하여 라디칼을 생성함으로써 몰드의 표면에 친수성을 부여할 수 있다.The heat treatment may be carried out at 30 ~ 300 ℃, preferably, 60 ~ 90 ℃. If the heat treatment temperature is less than 30 ° C, it is difficult to modify the surface of the mold. If the heat treatment temperature is higher than 300 ° C, the mold is decomposed due to the high temperature. In the plasma treatment, unlike the general gas, the plasma gas is different from ions, electrons, atoms, Since molecules and the like are mixed and have a very high energy, the surface of the material can be modified. Hydrophilicity can be imparted to the surface of the mold by generating radicals using an electric discharge under an atmospheric pressure atmosphere.

상기 초음파 처리는 공동화(cavitation), 국부가열, 자유라디칼(free radical) 형성의 대표적인 물리적 현상을 일으킨다. 공동화는 기포의 생성과 폭발에 의한 힘에 의해 상기 광투과성 몰드의 표면조도 변화를 유도할 수 있다. 높은 에너지 공급으로 인한 국부가열이 일어나며, 자유라디칼 형성으로 몰드의 표면에 강하게 흡착되어 있는 불순물을 효과적으로 제거할 수 있다. 또한, 상기 초음파 처리는 상기 (a) 및/또는 (b) 단계와 동시에 수행되어 상기 혼합물이 상기 광투과성 몰드의 상기 첨단부의 말단까지 용이하게 주입될 수 있고, 상기 첨단부에 잔류하는 기포가 더 용이하게 제거될 수 있다.The sonication causes representative physical phenomena of cavitation, local heating, and free radical formation. Cavitation can induce a change in the surface roughness of the light-transmissive mold by the force of the bubble generation and explosion. Local heating occurs due to high energy supply, and free radicals can effectively remove impurities strongly adsorbed on the surface of the mold. In addition, the sonication is performed simultaneously with the steps (a) and / or (b) so that the mixture can be easily injected to the end of the tip of the light-transmissive mold, and the bubbles remaining at the tip are further It can be easily removed.

상기 초음파 처리는 30~150분, 바람직하게는, 50~70분 간 수행될 수 있다. 초음파 처리 시간이 30분 미만이면, 몰드의 표면에서 불순물을 제거하거나 몰드의 표면을 개질하기 어렵고, 150분 초과이면 몰드의 표면이 손상될 수 있다.The ultrasonic treatment may be performed for 30 to 150 minutes, preferably 50 to 70 minutes. If the sonication time is less than 30 minutes, it is difficult to remove impurities from the surface of the mold or modify the surface of the mold, and if it exceeds 150 minutes, the surface of the mold may be damaged.

상기 화학적 표면처리는 산, 염기, 할로겐 원소, 실란계 화합물, 고분자, 금속 이온성 물질, 카르밤산, 극성 용매, 양성자성 용매, 비양성자성 용매, 비극성 용매, 전해질, 금속염, 비금속염, 아민계 화합물, 카르복실계 화합물, 전하제어제(charge control agent), UVO(ultraviolet ozone) 및 이들 중 2 이상의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 하나에 의한 표면처리일 수 있다. 상기 산 처리는 질산, 황산, 초산, 염산 및 이들 중 2 이상의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 하나로 수행될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 염기 처리는 암모니아, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 수산화나트륨 및 이들 중 2 이상의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 하나로 수행될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.The chemical surface treatment is acid, base, halogen element, silane compound, polymer, metal ionic material, carbamic acid, polar solvent, protic solvent, aprotic solvent, nonpolar solvent, electrolyte, metal salt, nonmetal salt, amine type The compound may be a surface treatment by one selected from the group consisting of a compound, a carboxyl compound, a charge control agent, a UVO (ultraviolet ozone), and a combination of two or more thereof. The acid treatment may be performed as one selected from the group consisting of nitric acid, sulfuric acid, acetic acid, hydrochloric acid, and combinations of two or more thereof, but is not limited thereto. The base treatment may be performed as one selected from the group consisting of ammonia, potassium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, sodium hydroxide, and a combination of two or more thereof, but is not limited thereto.

예를 들어, 상기 광투과성 몰드를 산 또는 염기로 처리하여 IEP(isoelectric point) 변화를 통해 상기 광투과성 몰드 표면에 양전하(positive charge) 또는 음전하(negative charge)를 부여할 수 있다. 이 때, pH 3 내지 5, 바람직하게는 pH 3 내지 3.5의 범위에서 양전하를 부여하며, pH 4 내지 10, 바람직하게는 pH 7 내지 10의 범위에서 음전하를 부여할 수 있다. 산 분위기 하에서는 H+가 상기 광투과성 몰드를 둘러쌈으로써 몰드 표면이 양전하를 가질 수 있고, 염기 분위기 하에서는 OH-가 상기 광투과성 몰드를 둘러쌈으로써 몰드 표면이 음전하를 가질 수 있다.For example, the light-transmissive mold may be treated with an acid or a base to impart a positive charge or a negative charge to the surface of the light-transmissive mold through an IEP (isoelectric point) change. At this time, the positive charge may be given in the range of pH 3 to 5, preferably pH 3 to 3.5, and the negative charge may be given in the range of pH 4 to 10, preferably pH 7 to 10. Acid Under atmosphere by the H + rolls around the light-transmitting mold and the mold surface can have a positive charge, a base under an atmosphere OH - it can have a negative charge by surrounding the mold surface to which the light-transmitting mold.

상기 할로겐 원소는 F, Cl, B, I 및 이들 중 2 이상의 조합으로 이루어진 군에서 선택할 수 있고, 상기 실란계 화합물은 아미노프로필트리메톡시실란 (aminopropyltrimetoxysilane)일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.The halogen element may be selected from the group consisting of F, Cl, B, I, and combinations of two or more thereof, and the silane-based compound may be aminopropyltrimethoxysilane, but is not limited thereto.

상기 UVO 처리는 상기 광투과성 몰드의 표면으로부터 오염물을 제거함과 동시에 표면을 친수성 개질할 수 있다. 상기 UV는 약 1~4시간, 바람직하게는, 2~3시간 동안 조사될 수 있다. 조사 시간이 1시간 미만이면 몰드의 표면에서 오염물을 제거하기 어렵고 친수성 부여 효과가 미약하며, 4시간 초과이면 공정 효율이 저하될 수 있다.The UVO treatment may hydrophilically modify the surface while removing contaminants from the surface of the light transmitting mold. The UV may be irradiated for about 1 to 4 hours, preferably 2 to 3 hours. If the irradiation time is less than 1 hour, it is difficult to remove contaminants from the surface of the mold, the effect of imparting hydrophilicity is weak, and if it is more than 4 hours, the process efficiency may be reduced.

상기 산, 염기, 할로겐 원소, 실란계 화합물, 고분자, 금속 이온성 물질, 카르밤산, 극성 용매, 비양성자성 용매, 전해질, 금속염, 비금속염, 아민계 화합물, 카르복실계 화합물, 전하제어제(charge control agent), UVO(ultraviolet ozone) 및 이들 중 2 이상의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 하나를 사용하여 상기 광투과성 몰드를 표면처리하는 경우, 몰드의 표면이 전기적으로 활성화 될 수 있는 에너지 장벽(energy barrier)이 낮은 상태로 존재하게 된다.The acid, base, halogen element, silane compound, polymer, metal ionic material, carbamic acid, polar solvent, aprotic solvent, electrolyte, metal salt, nonmetal salt, amine compound, carboxyl compound, charge control agent ( When surface treatment of the light-transmissive mold using one selected from the group consisting of a charge control agent, UVO (ultraviolet ozone) and a combination of two or more of these, an energy barrier through which the surface of the mold can be electrically activated. ) Will be in a low state.

또한, 상기 화학적 표면처리는 상기 광투과성 몰드의 적어도 일면에 상기 마이크로니들이 손상되지 않으면서 용이하게 분리될 수 있도록 하는 윤활제 등을 미리 정해진 두께로 코팅, 도포하는 방식으로 수행될 수 있다. 다만, 상기 광투과성 몰드가 다공성 탄성체인 경우 도포된 윤활제 등이 기공을 폐쇄하여 기포를 제거하는데 필요한 수준의 통기도를 얻기 어려우므로, 상기 윤활제를 상기 광투과성 몰드의 적어도 일면 중 적어도 일부에, 바람직하게는, 기공이 형성되지 않은 부분에, 바람직하게는, 미리 정해진 패턴으로, 예를 들어, 도트(dot) 또는 격자(lattice) 패턴으로 도포할 수 있다.In addition, the chemical surface treatment may be performed by coating and applying a lubricant or the like to a predetermined thickness on at least one surface of the light transmitting mold so that the microneedles can be easily separated without being damaged. However, when the light-transmissive mold is a porous elastic body, it is difficult to obtain a level of air permeability necessary for closing the pores to remove air bubbles by applying a lubricant to the at least one surface of the light-transmissive mold. May be applied to a portion where no pores are formed, preferably in a predetermined pattern, for example, in a dot or lattice pattern.

상기 물리적 표면처리 및 화학적 표면처리를 동시 또는 순차로 진행하여 물리화학적 표면처리를 할 수 있다.The physical surface treatment and the chemical surface treatment may be performed simultaneously or sequentially to perform physicochemical surface treatment.

상기 광투과성 몰드는 식각 공정으로 제조된 실리콘 마이크로니들로 몰딩하여 제조할 수 있다. 상기 광투과성 몰드의 첨단부는 종횡비가 1.2 내지 1.8일 수 있고, 높이가 100 내지 500 μm일 수 있다.The light transmissive mold may be manufactured by molding with silicon microneedles manufactured by an etching process. The tip of the light-transmissive mold may have an aspect ratio of 1.2 to 1.8 and a height of 100 to 500 μm .

상기 팁의 높이는 35~300 μm일 수 있다. 상기 팁의 높이는 용매의 함량과 반비례 관계에 있을 수 있다. 상기 팁의 높이는 약물이 주입되는 안구의 크기에 따라 가변될 수 있다.The height of the tip may be 35-300 μm . The height of the tip may be inversely related to the content of the solvent. The height of the tip can vary depending on the size of the eye into which the drug is being injected.

상기 팁이 부착된 인젝터의 주사력을 조절하여 주사의 반발력을 제어할 수 있고, 조직에 팁이 삽입되는 깊이를 조절할 수 있다. 상기 팁이 삽입되는 깊이에 따라 팁의 높이를 조절할 수 있다.The repulsive force of the injection can be controlled by adjusting the injection force of the tip-attached injector, and the depth at which the tip is inserted into the tissue can be adjusted. The height of the tip can be adjusted according to the depth at which the tip is inserted.

이하, 본 발명의 실시예에 관하여 더욱 상세히 설명하기로 한다. 다만, 이하의 실험 결과는 상기 실시예 중 대표적인 실험 결과만을 기재한 것이며, 실시예 등에 의해 본 발명의 범위와 내용이 축소되거나 제한되어 해석될 수 없다. 아래에서 명시적으로 제시하지 않은 본 발명의 여러 구현예의 각각의 효과는 해당 부분에서 구체적으로 기재하도록 한다.Hereinafter, embodiments of the present invention will be described in more detail. However, the following experimental results are described only representative experimental results of the above embodiments, the scope and content of the present invention by the examples and the like can not be interpreted to be reduced or limited. The effects of each of the various embodiments of the invention, which are not explicitly set forth below, will be described in detail in that section.

이하의 실험 결과는 본 발명의 일 실시예에 의한 마이크로니들 주사의 제조에 있어서 혼합물 함량을 조절하여 제조된 팁의 높이 및 분리성능을 분석한 결과이다.The following experimental results are the results of analyzing the height and separation performance of the tip prepared by adjusting the mixture content in the preparation of the microneedle injection according to an embodiment of the present invention.

도 1 내지 3에 하기 실시예의 마이크로니들 주사 제조과정을 나타냈다.1 to 3 show the microneedle injection preparation process of the following examples.

실시예 1Example 1

PHMB 5 중량부, 생분해성 고분자 PLGA 50/50(polylactic-co-glycolic acid 50/50) 100 중량부, DMSO(dimethyl sulfoxide) 300 중량부를 혼합하여 안구질환 치료용 약물 혼합물을 제조하였다.5 parts by weight of PHMB, 100 parts by weight of biodegradable polymer PLGA 50/50 (polylactic- co- glycolic acid 50/50), and 300 parts by weight of DMSO (dimethyl sulfoxide) were mixed to prepare a drug mixture for treating eye diseases.

상기 안구질환 치료용 약물 혼합물을 폴리디메틸실록산(polydimethylsiloxane, PDMS) 재질의 종횡비가 1.5이고, 높이가 150 μm인 광투과성 마이크로니들 몰드의 첨단부에 주입하였다. 상기 마이크로니들 몰드를 닥터블레이드 기법으로 처리하여 몰드 상의 상기 안구질환 치료용 약물 혼합물 여분을 제거하였다. 상기 마이크로니들 몰드를 진공오븐에서 100 ℃의 조건으로 12시간 동안 열 처리하여 높이가 48 μm인 마이크로니들 팁을 제조하였다.The drug mixture for treating eye diseases was injected into the tip of a light-transmitting microneedle mold having an aspect ratio of 1.5 and a height of 150 μm of polydimethylsiloxane (PDMS). The microneedle mold was treated with a doctor blade technique to remove the excess drug mixture for treating ocular disease on the mold. The microneedle mold was heat treated in a vacuum oven at 100 ° C. for 12 hours to prepare a microneedle tip having a height of 48 μm .

상기 팁의 기저부에 광경화성 고분자 SU-8을 주입하였다. 정밀 마이크로스테이지를 이용하여, 마이크로니들 인젝터 말단을 상기 기저부에 접합시킨 후 반복하여 압력을 인가하여 기포를 제거하는 압력조력몰딩 공정을 진행하였다.Photocurable polymer SU-8 was injected into the base of the tip. Using a precision microstage, the end of the microneedle injector was bonded to the base and repeatedly applied pressure to remove bubbles.

상기 마이크로니들 몰드에 6분간 자외선을 조사하여 상기 광경화성 고분자를 자외선경화(UV curing)시켜 상기 인젝터 말단에 상기 마이크로니들 팁을 결합시켰다. 상기 인젝터로부터 상기 마이크로니들 몰드를 제거하여 PLGA와 DMSO의 중량비가 1:3이고 안구질환 치료용 약물을 5% 포함하는 마이크로니들 주사(detachable hybrid microneedle pen, d-MNP)를 제조하였다.The microneedle mold was irradiated with ultraviolet light for 6 minutes to UV-cure the photocurable polymer to bond the microneedle tip to the end of the injector. The microneedle mold was removed from the injector to prepare a needle needle (detachable hybrid microneedle pen, d-MNP) containing a weight ratio of PLGA to DMSO of 1: 3 and 5% of a drug for treating eye diseases.

실시예 2Example 2

PHMB 5 중량부, PLGA 100 중량부, DMSO 500 중량부를 혼합하여 안구질환 치료용 약물 혼합물을 제조한 것을 제외하면 실시예 1과 동일한 방법으로 팁의 높이가 42 μm이고 PLGA와 DMSO의 중량비가 1:5이고 안구질환 치료용 약물을 5% 포함하는 마이크로니들 주사를 제조하였다.Except for preparing a drug mixture for treating eye diseases by mixing 5 parts by weight of PHMB, 100 parts by weight of PLGA, and 500 parts by weight of DMSO, the tip height was 42 μm and the weight ratio of PLGA and DMSO was 1 in the same manner as in Example 1. Microneedle injections containing 5% of the drug for treating ocular disease were prepared.

실시예 3Example 3

PHMB 5 중량부, PLGA 100 중량부, DMSO 100 중량부를 혼합하여 안구질환 치료용 약물 혼합물을 제조한 것을 제외하면 실시예 1과 동일한 방법으로 팁의 높이가 75 μm이고 PLGA와 DMSO의 중량비가 1:1이고 안구질환 치료용 약물을 5% 포함하는 마이크로니들 주사를 제조하였다.Except for preparing a drug mixture for treating eye diseases by mixing 5 parts by weight of PHMB, 100 parts by weight of PLGA, and 100 parts by weight of DMSO, the tip height was 75 μm and the weight ratio of PLGA and DMSO was 1 in the same manner as in Example 1. Microneedle injections were prepared containing: 1 and 5% drug for treating ocular diseases.

실시예 4Example 4

PHMB 5 중량부, PLGA 100 중량부, DMSO 700 중량부를 혼합하여 안구질환 치료용 약물 혼합물을 제조한 것을 제외하면 실시예 1과 동일한 방법으로 팁의 높이가 35 μm이고 PLGA와 DMSO의 중량비가 1:7이고 안구질환 치료용 약물을 5% 포함하는 마이크로니들 주사를 제조하였다.Except for preparing a drug mixture for treating eye diseases by mixing 5 parts by weight of PHMB, 100 parts by weight of PLGA, and 700 parts by weight of DMSO, the tip height was 35 μm and the weight ratio of PLGA and DMSO was 1 in the same manner as in Example 1. Microneedle injections containing 7% of the drug for treating ocular diseases were prepared.

실시예 5Example 5

PHMB 1 중량부, PLGA 100 중량부, DMSO 300 중량부를 혼합하여 안구질환 치료용 약물 혼합물을 제조한 것을 제외하면 실시예 1과 동일한 방법으로 PLGA와 DMSO의 중량비가 1:3이고 안구질환 치료용 약물을 1% 포함하는 마이크로니들 주사를 제조하였다.Except for producing a drug mixture for treating eye diseases by mixing PHMB 1 part by weight, PLGA 100 parts by weight, 300 parts by weight of DMSO in the same manner as in Example 1 the weight ratio of PLGA and DMSO 1: 3 and drugs for treating eye diseases Microneedle injections containing 1% were prepared.

실시예 6Example 6

PHMB 0.5 중량부, PLGA 100 중량부, DMSO 300 중량부를 혼합하여 안구질환 치료용 약물 혼합물을 제조한 것을 제외하면 실시예 1과 동일한 방법으로 PLGA와 DMSO의 중량비가 1:3이고 안구질환 치료용 약물을 0.5% 포함하는 마이크로니들 주사를 제조하였다.Except for preparing a drug mixture for treating eye diseases by mixing 0.5 parts by weight of PHMB, 100 parts by weight of PLGA, and 300 parts by weight of DMSO, the weight ratio of PLGA and DMSO is 1: 3 in the same manner as in Example 1, and the drug for treating eye diseases Microneedle injections containing 0.5% were prepared.

실험예 1Experimental Example 1

자동 마이크로스테이지 및 정밀 로드셀을 이용하여 및 실시예 1 및 3의 마이크로니들 주사 말단의 팁 측면에 하중을 가하여 분리실험을 진행하였다. 상기 마이크로니들 주사를 물에 5, 10, 20 초간 침지시킨 후 동일한 방법으로 분리실험을 진행하였다. 상기 분리실험의 개요를 도 4에 도시하였고, 실험결과를 도 5에 도시하였다.Separation experiments were carried out using an automatic microstage and a precision load cell and by loading the tip side of the microneedle injection ends of Examples 1 and 3. After the microneedle injection was immersed in water for 5, 10, 20 seconds, the separation experiment was conducted in the same manner. An overview of the separation experiment is shown in FIG. 4, and the experimental results are shown in FIG. 5.

도 4를 참고하면, 물에 침지하지 않은 마이크로니들 주사는 팁이 분리되지 않고 마이크로니들 전체가 붕괴됨을 확인하였다. 반면, 물에 침지시킨 마이크로니들 주사는 생분해성 고분자가 가수분해되어 서포트로부터 팁이 용이하게 분리됨을 확인하였다.Referring to FIG. 4, the microneedle injection not immersed in water confirmed that the tip was not separated and the entire microneedle collapsed. On the other hand, microneedle injection immersed in water confirmed that the biodegradable polymer was hydrolyzed and the tip was easily separated from the support.

도 5를 참고하면, PLGA 및 DMSO의 중량비가 1:3인 실시예 1의 마이크로니들은 물에 10초 이상 침지시킨 후 분리하중(Separation force)이 2 g 미만임을 확인하였다.Referring to FIG. 5, the microneedle of Example 1 having a weight ratio of PLGA and DMSO of 1: 3 was immersed in water for 10 seconds or more, and it was confirmed that the separation force was less than 2 g.

PLGA 및 DMSO의 중량비가 1:1인 실시예 3의 마이크로니들은 분리하중이 약 3.5 g이고, 물에 5초간 침지시킨 후 분리하중 또한 약 3 g임을 확인하였다. 물에 10초 이상 침지시킨 후의 분리하중이 약 2 g 이하임을 확인하였다.The microneedle of Example 3 having a weight ratio of PLGA and DMSO 1: 1 was about 3.5 g, and after 5 seconds of soaking in water, the separation load was also about 3 g. It was confirmed that the separation load after immersion in water for 10 seconds or more was about 2 g or less.

실험예 2Experimental Example 2

PHMB(Mw 3~4,000) 대신 이와 분자량이 유사한 FITC-dextran (Mw 4,000 Da)를 사용한 것을 제외하면 실시예 1 및 2와 동일한 방법으로 제조된 마이크로니들을 쥐의 각막에 주사하여 그 관찰결과를 도 6, 7에 나타내었다. 마이크로니들의 팁은 형광항체법을 이용하여 형광현미경으로 관찰하였다.Except for using the same molecular weight FITC-dextran (Mw 4,000 Da) instead of PHMB (Mw 3 ~ 4,000) micro-needle prepared in the same manner as in Examples 1 and 2 was injected into the cornea of the rat and the results are observed. 6 and 7 are shown. The tip of the microneedle was observed with a fluorescence microscope using a fluorescent antibody method.

도 6을 참고하면, 마이크로니들 주사 투여 후 10 초간 대기하고 인젝터를 이탈시켜 팁이 분리되었는지 확인하였다. PLGA 및 DMSO의 중량비가 1:3, 1:5인 팁은 서포트로부터 용이하게 분리되어 각막 조직으로 투여된 것을 확인하였다.Referring to FIG. 6, the microneedle was injected for 10 seconds after the injection and the injector was removed to check whether the tip was separated. It was confirmed that the tips having a weight ratio of PLGA and DMSO of 1: 3 and 1: 5 were easily separated from the support and administered to the corneal tissue.

도 7을 참고하면, 투여 7일이 지난 후에도 마이크로니들 팁이 안구 조직 내에 잔류하여 본 발명의 마이크로니들 주사를 사용하면 각막 조직 내에서 7일간 지속적인 약물전달이 가능함을 확인하였다.Referring to FIG. 7, it was confirmed that even after 7 days of administration, the microneedle tip remained in the eye tissue, and thus, the microneedle injection of the present invention enabled continuous drug delivery for 7 days in the corneal tissue.

실험예 3Experimental Example 3

실시예 2의 마이크로니들을 아켄트아메바 각막염에 감염된 쥐의 각막에 주사하여 그 관찰결과를 도 8에 나타내었다.The microneedle of Example 2 was injected into the cornea of rats infected with Akentameba keratitis, and the results are shown in FIG. 8.

도 8을 참고하면, 실시예 1의 마이크로니들 주사 4일 후 대조군과 달리 각막염이 치유되어 안구가 투명해지는 것을 확인하였다.Referring to FIG. 8, 4 days after the injection of the microneedle of Example 1, it was confirmed that the keratitis healed and the eye became transparent unlike the control group.

전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성 요소는 분산되어 실시될 수도 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되어 있는 구성 요소들도 결합된 형태로 실시될 수 있다.The above description of the present invention is intended for illustration, and it will be understood by those skilled in the art that the present invention may be easily modified in other specific forms without changing the technical spirit or essential features of the present invention. will be. Therefore, it should be understood that the embodiments described above are exemplary in all respects and not restrictive. For example, each component described as a single type may be implemented in a distributed manner, and similarly, components described as distributed may be implemented in a combined form.

본 발명의 범위는 후술하는 청구범위에 의하여 나타내어지며, 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.The scope of the invention is indicated by the following claims, and it should be construed that all changes or modifications derived from the meaning and scope of the claims and their equivalents are included in the scope of the present invention.

Claims (13)

안구용 마이크로니들 주사의 제조방법에 있어서,
(a) 생분해성 고분자, 안구질환 치료용 약물 및 용매를 포함하는 혼합물을 광투과성 몰드의 첨단부에 주입하고 용매를 제거하여 팁을 제조하는 단계;
(b) 광경화성 고분자를 상기 광투과성 몰드의 기저부에 주입하고 인젝터의 말단으로 상기 기저부에 미리 정해진 양의 압력(positive pressure)을 인가하여 상기 첨단부에 잔류하는 기포를 제거하는 단계;
(c) 상기 광투과성 몰드의 외부로부터 광을 조사하여 상기 팁을 지지하는 서포트를 제조하는 단계; 및
(d) 상기 광투과성 몰드를 제거하는 단계;를 포함하고,
상기 광투과성 몰드는 기공률이 10~90%인 다공성 탄성체이고,
상기 (a) 단계의 혼합물은 상기 안구질환 치료용 약물을 0.01~10.0 ng 포함하며,
상기 안구용 마이크로니들 주사는 이종 마이크로니들 주사이고,
상기 (a) 단계의 생분해성 고분자 및 상기 용매의 중량비는 각각 1 : 1~7이며,
상기 팁의 높이는 35~300 μm인, 안구용 마이크로니들 주사의 제조방법.In the manufacturing method of ocular microneedle injection,
(a) injecting a mixture comprising a biodegradable polymer, a drug for treating eye diseases, and a solvent to the tip of the light transmitting mold and removing the solvent to prepare a tip;
(b) injecting a photocurable polymer into the base of the light-transmissive mold and applying a predetermined positive pressure to the base to the end of the injector to remove bubbles remaining on the tip;
(c) manufacturing a support for supporting the tip by irradiating light from the outside of the light transmitting mold; And
(d) removing the light transmitting mold;
The light transmitting mold is a porous elastomer having a porosity of 10 to 90%,
The mixture of step (a) comprises 0.01 ~ 10.0 ng of the drug for treating eye diseases,
The ocular microneedle injection is a heterologous microneedle injection,
The weight ratio of the biodegradable polymer and the solvent of step (a) is 1: 1 to 7, respectively,
The height of the tip is 35 ~ 300 μm , the method of manufacturing an ocular microneedle injection. 제1항에 있어서,
상기 (a) 단계에서 상기 혼합물을 상기 광투과성 몰드의 상기 첨단부에 주입하고 50~300 ℃, 0~1 atm의 조건에서 1~48시간 열 처리하는, 안구용 마이크로니들 주사의 제조방법.The method of claim 1,
The step of (a) injecting the mixture to the tip of the light-transmissive mold and heat treatment for 1 to 48 hours at 50 ~ 300 ℃, 0 ~ 1 atm, manufacturing method of the eyeball microneedle injection. 제1항에 있어서,
상기 (c) 단계에서 상기 광투과성 몰드의 하면, 측면 또는 이들의 조합에 UV를 2~10분간 조사하여 상기 팁을 지지하는 서포트를 제조하는, 안구용 마이크로니들 주사의 제조방법.The method of claim 1,
Method (c) to manufacture a support for supporting the tip by irradiating UV for 2 to 10 minutes on the lower surface, the side, or a combination of the light-transmissive mold in step (c). 제1항에 있어서,
상기 생분해성 고분자는 폴리락틱산(polylactic acid, PLA), 폴리글리콜산(polyglycolic acid, PGA), 폴리락틱-코-글리콜릭산(polylactic-co-glycolic acid, PLGA) 등의 생분해성 고분자, 히알루론산(hyaluronic acid, HA), 폴리비닐알코올(polyvinyl alcohol, PVA), 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol, PEG) 등의 하이드로젤(hydrogel), 설탕(sugar 계열), 키토산(chitosan), 실크피브로인(silk fibroin), 폴리카프로락톤(polycaprolactones) 및 이들 중 2 이상의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나인, 안구용 마이크로니들 주사의 제조방법.The method of claim 1,
The biodegradable polymer is polylactic acid (polylactic acid, PLA), poly glycolic acid (polyglycolic acid, PGA), poly lactic-biodegradable polymer, hyaluronic acid, such as glycolic acid (polylactic- co -glycolic acid, PLGA) - co (hyaluronic acid, HA), polyvinyl alcohol (PVA), polyethylene glycol (polyethylene glycol, PEG), such as hydrogel (sugar), sugar (chitosan), chitosan (silk fibroin) , Polycaprolactones and one selected from the group consisting of a combination of two or more thereof. 제1항에 있어서,
상기 안구질환 치료용 약물은 폴리헥사나이드를 포함하는, 안구용 마이크로니들 주사의 제조방법.The method of claim 1,
The drug for treating ocular disease comprises polyhexanide, a method for preparing ocular microneedle injection. 제1항에 있어서,
상기 용매는 디메틸설폭사이드를 포함하는, 안구용 마이크로니들 주사의 제조방법.The method of claim 1,
The solvent comprises dimethyl sulfoxide, the method for producing ocular microneedle injection. 제1항에 있어서,
상기 광투과성 몰드는 폴리디메틸실록산을 포함하는, 안구용 마이크로니들 주사의 제조방법.The method of claim 1,
The optically transmissive mold comprises polydimethylsiloxane, the method for producing ocular microneedle injection. 제1항에 있어서,
상기 광경화성 고분자는 에폭시 수지를 포함하는, 안구용 마이크로니들 주사의 제조방법.The method of claim 1,
The photocurable polymer comprises an epoxy resin, a method for producing microneedle injection for the eye. 삭제delete 삭제delete 삭제delete 제1항에 있어서,
상기 광투과성 몰드의 적어도 일 면은 표면처리된, 안구용 마이크로니들 주사의 제조방법.The method of claim 1,
At least one side of the light-transmissive mold is a surface-treated, manufacturing method of eye microneedle injection. 삭제delete
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AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)