KR102051356B1 - 고농도의 히알루론산 또는 그의 염을 함유하는 점안 조성물 - Google Patents

고농도의 히알루론산 또는 그의 염을 함유하는 점안 조성물 Download PDF

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Abstract

히알루론산 또는 그의 염; 및 부형제로서 물과 첨가제를 포함하는 점안 조성물로서, 상기 히알루론산 또는 그의 염의 농도가 0.3%(v/w) 이상이고, 20±0.1℃에서 측정한 역학점도가 20 cPs 미만인 점안 조성물이 제공된다.

Description

고농도의 히알루론산 또는 그의 염을 함유하는 점안 조성물{Eye drop composition containing high concentration of hyaluronic acid or its salt}
본 명세서에 개시된 기술은 고농도의 히알루론산 또는 그의 염을 함유하는 점안 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 사용감, 수분유지능, 각막 친화도 및 뮤신층에서의 분산력이 우수한 점안 조성물에 관한 것이다.
각막은 두께가 약 1mm의 투명하고 혈관이 없는 얇은 조직으로, 시각에 있어서도 매우 중요하지만 안구의 최전면에 위치하여 화학적인 침습이나 미생물 등의 생물학적 침습을 막아주는 기능을 수행한다. 각막의 상피층 상에는 누액층이 있고 이 누액층은 눈을 항상 젖은 상태로 유지하여 안검과 결막의 유착을 방지하는 동시에, 각막이나 결막의 생리적인 상태를 유지시킨다.
안구건조증은 눈에서 충분한 윤활 및 습기의 만성적인 결핍으로 인해 생기는 안질환으로, 눈을 촉촉하게 적셔주는 눈물의 양과 질이 감소하거나 변동이 생겨 눈물층의 이상으로 인해 발생하는 여러 가지 증상들의 복합체를 말하며 다양한 원인에 의해 발병될 수 있는 질환으로 일명 건성 각결막염이라고도 한다. 안구건조증은 대부분 일시적으로 발생했다가 사라지지만 경우에 따라서는 눈의 자극에 의해 지속적으로 통증, 이물감을 가지며, 만약 적절한 시기에 치료하지 않으면 각막손상, 즉, 각막 상피 침식, 각막 상피 장애, 각막 궤양등을 유발하거나 또는 시력 저하를 유발할 수 있다.
히알루론산나트륨을 주성분으로 시판된 점안액은 안구건조증에 사용되는 점안제로 고분자 물질인 히알루론산나트륨의 수분유지능력을 기전으로 하여 개발되었다. 한편, 히알루론산나트륨을 주성분으로 하는 시판 점안액은 히알루론산나트륨이 0.1, 0.15, 0.18, 0.2% 농도로 함유된 것으로, 대체로 저농도 제품이 시판되고 있다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 히알루론산 또는 그의 염; 및 부형제로서 물과 첨가제를 포함하는 점안 조성물로서, 상기 히알루론산 또는 그의 염의 농도가 0.3%(v/w) 이상이고, 20±0.1℃에서 측정한 역학점도가 20 cPs 미만인 점안 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 0.3%(v/w) 이상의 농도를 갖는 히알루론산나트륨을 포함하고, 20±0.1℃에서 측정한 역학점도가 20 cPs 미만인 점안 조성물이 제공된다.
도 1은 눈물막의 구조를 보여주는 모식도이다.
도 2는 히알루론산나트륨을 포함한 점안 조성물을 사용하여 뮤신층에서의 분산력을 테스트한 결과이다.
도 3은 히알루론산나트륨을 함유한 점안 조성물의 접촉각 테스트 결과이다.
이하 본 발명의 다양한 구현예들에 대해 상세히 설명하고자 한다. 본 명세서 전반에 걸쳐 기재된 히알루론산 또는 그의 염과 관련된 % 농도는 "% (w/v)"를 의미한다. 한편, 본 명세서 전반에 걸쳐 역학점도는 USP physical tests <912> Viscosity-Rotational methods, method I. spindle viscometers에 의거하여 측정되었으며, 극한점도는 EP monograph Sodium hyaluronate항 Intrinsic viscosity 시험법에 의거하여 측정되었다.
히알루론산나트륨(sodium hyaluronate)을 주성분으로 시판되는 점안액은 안구건조증에 사용되며 고분자 물질인 히알루론산나트륨의 수분유지능력을 기전으로 하여 개발되었다. 현재 0.1, 0.15, 0.18, 0.2% 등의 농도로 시판되고 있으며, 문헌을 통하여 농도의 증가에 따라 주성분의 수분유지능으로 인한 효과가 강화되는 것으로 알려져 있다.
한편, 히알루론산나트륨을 주성분으로 하는 시판 점안액은 히알루론산나트륨을 0.1, 0.15, 0.18, 0.2% 등의 농도로 함유한 것으로, 0.3% 농도를 초과하는 제품은 시판되고 있지 않다. 이는 점안액의 주성분인 히알루론산나트륨이 고분자 물질인 관계로 농도가 높아질수록 점도가 증가하여 안구건조증 환자의 안구에 자극을 줄 수 있고, 자극이 없더라도 눈꺼풀 운동 시에 끈적하거나 뻑뻑한 느낌을 주어 사용감이 매우 좋지 않기 때문이다.
따라서 점안액으로 역학점도(dynamic viscosity) 기준으로 20 내지 33 cPs의 값을 갖는 것이 통상 사용되지만, 사용감 측면에서는 이보다는 좀더 낮은 역학점도를 갖는 것이 좋다. 하지만 종래의 점안액의 경우 상기 역학점도를 맞추기 위해서는 0.3% 이하의 농도를 유지할 수 밖에 없으며, 사용감을 위해 농도를 더 낮출 경우 점안 시 히알루론산나트륨의 양이 적어서 수분유지능이 현저히 저하될 수 있다.
히알루론산나트륨은 고분자 물질로 사슬구조를 가지고 있으며 분자량에 따라 동일농도라 하더라도 저분자량의 히알루론산나트륨은 낮은 점도를 나타내고 고분자량의 히알루론산나트륨은 높은 점도를 나타낸다. 일반적으로 히알루론산나트륨은 극한점도라는 기준을 사용하여 분자량 정도를 표시하는데 극한점도라는 기준은 분자량과 비례하는 척도이며, 분자량보다 측정이 용이하여 유럽, 일본 등지에서 많이 사용되고 있다.
이에 본 발명의 일 구현예에 따른 점안 조성물은 25℃에서 측정한 극한점도가 1.6m3/kg 미만의 값을 갖는 히알루론산 또는 그의 염을 포함하는 것을 특징으로 한다. 본 점안 조성물에서 "히알루론산 또는 그의 염"은 히알루론산 단독, 그의 염 단독 또는 히알루론산과 그의 염이 혼합된 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따른 점안 조성물에 사용되는 저점도 히알루론산 또는 그의 염의 원료로서, EP monograph Sodium hyaluronate항 Intrinsic viscosity 시험법에 따라 시험하여 측정한 극한점도가 1.6m3/kg 미만의 원료, 예를 들어 1.5m3/kg 이하, 바람직하게는 1.2 m3/kg 이하, 더욱 바람직하게는 1.0 m3/kg 이하의 원료가 사용될 수 있다. 극한점도가 상기 범위를 넘는 값을 갖는 히알루론산 또는 그의 염을 사용하여 0.3% 이상의 고농도의 점안 조성물로 만들 경우 사용감이 저하될 수 있다. 상기 극한점도의 하한은 특별히 제한되지 않지만, 0.3 m3/kg 이상, 0.4 m3/kg 이상, 또는 0.5 m3/kg 이상일 수 있다. 상기 범위 미만에서는 해당 원료로 만든 점안제가 일반적인 눈물의 점도보다 낮아져 오히려 점안감이 저하될 수 있다.
상기 극한점도 범위를 갖는 히알루론산 또는 그의 염을 포함하는 점안 조성물을 사용할 경우 기존의 점안 조성물과 동일 역학점도에서도 수분유지능이 우수하며 점안시 사용자 편의성이 증대될 수 있다.
상기 히알루론산 또는 그의 염의 농도는 0.3% 이상, 예를 들어 0.3 내지 0.8%, 바람직하게는 0.3 내지 0.7%일 수 있다. 상기 범위보다 낮은 농도에서는 수분유지능이 낮고, 상기 범위보다 높은 농도에서는 역학점도가 높아져서 사용감이 저하될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따른 점안 조성물은 농도에 따라 역학점도가 비례하지만, 0.3% 이상의 고농도의 히알루론산 또는 그의 염의 농도 범위에서도 20 cPs 미만, 예를 들어 19 cPs 이하의 역학점도(USP physical tests <912> Viscosity-Rotational methods, method I. spindle viscometers 기준)를 가질 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따른 점안 조성물은 물을 용매로 하는 수성 조성물인 것이 바람직하다.
본 발명의 일 구현예에 따른 히알루론산 또는 그의 염은 본 점안 조성물의 주성분으로서, 수화물 또는 용매화물의 형태를 취하고 있을 수 있다. 본 점안 조성물에서 히알루론산은 하기 화학식 1로 표시될 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112019028914479-pat00001
(상기 식 중 n은 자연수이다.)
상기 히알루론산의 염으로는, 의약으로서 허용되는 염이라면 특별히 제한은 없고, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산 등의 무기산과의 염, 아세트산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 시트르산, 타르타르산, 아디프산, 글루콘산, 글루코헵토산, 글루쿠론산, 테레프탈산, 메탄술폰산, 락트산, 마뇨산, 1,2-에탄디술폰산, 이세티온산, 락토비온산, 올레산, 파모산, 폴리갈락투론산, 스테아르산, 탄닌산, 트리플루오로메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 황산라우릴에스테르, 황산메틸, 나프탈렌술폰산, 술포살리실산 등의 유기산과의 염; 브롬화메틸, 요오드화메틸 등과의 4급 암모늄염; 브롬 이온, 염소 이온, 요오드 이온 등의 할로겐 이온과의 염; 리튬, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염; 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토금속과의 염; 철, 아연 등과의 금속염; 암모니아와의 염; 트리에틸렌디아민, 2-아미노에탄올, 2,2-이미노비스(에탄올), 1-데옥시-1-(메틸아미노)-2-D-소르비톨, 2-아미노-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올, 프로카인, N,N-비스(페닐메틸)-1,2-에탄디아민 등의 유기 아민과의 염 등을 들 수 있다.
상기 히알루론산의 염으로서 안구건조증에 사용하는 점안 조성물 용도로서 바람직하게는 하기 화학식 2로 표현되는 나트륨염, 즉 히알루론산나트륨일 수 있다.
[화학식 2]
Figure 112019028914479-pat00002
(상기 식 중 m은 자연수이다.)
본 점안 조성물은 에데트산나트륨, 점도조절제, pH조절제, 완충제 및 등장화제로 이루어진 군 중에서 선택되는 1종 이상의 첨가제를 더 포함할 수 있다.
에데트산나트륨(에틸렌디아민사아세트산의 나트륨염)은 금속이온 봉쇄제로서 금속이온으로부터 히알루론산 또는 그의 염을 안정화시키는 기능을 하며, 수화물의 형태일 수도 있다. 에데트산나트륨으로서는, 예컨대 에데트산일나트륨, 에데트산이나트륨, 에데트산사나트륨 등을 들 수 있고, 수화물로서는 예컨대 에데트산이나트륨의 2수화물 등을 들 수 있다.
본 점안 조성물에 있어서의 에틸렌디아민사아세트산염류의 농도는 0.001 내지 0.2 %(w/v), 바람직하게는 0.005 내지 0.13 %(w/v)일 수 있다. 상기 농도에서 금속이온을 효과적으로 봉쇄하여 주성분을 안정화시킬 수 있다. 또한, 본 실시형태의 점안 조성물은 에틸렌디아민사아세트산염류를 전혀 함유하지 않아도 좋다
본 발명의 일 구현예에 따른 점안 조성물의 pH는 하한치로서 5.5가 바람직하고, 6이 보다 바람직하며, 6 초과가 더욱 바람직하고, 상한치로서 8이 바람직하며, 7.5가 보다 바람직하고, 7이 더욱 바람직하다. 이러한 pH의 범위이면 점안 조성물에 있어서의 히알루론산 또는 그의 염을 안정화함과 더불어 저자극성이므로 안구 건조증 환자에 적합하게 이용할 수 있다.
pH 조절제는 본 점안 조성물의 pH를 조절할 수 있는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 구체예로는, 묽은 염산, 수산화나트륨 등을 들 수 있다.
점도조절제(또는 점증제)는 점안제에 점도를 부여하여, 적절한 점안감과 머무름성 등을 향상시키는 역할을 한다. 의약품에 사용되는 점도조절제는 대표적으로 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 폴리비닐아세테이트, 히프로멜로스, 히드록시에틸셀룰로오스, 카보머 등이 첨가될 수 있으며, 주성분으로 주로 사용되는 히알루론산 나트륨 역시 점도조절제로서 첨가될 수 있다. 이러한 점도조절제는 점안제의 적절한 점도를 유지할 수 있다면, 그 종류와 첨가량(농도)은 특별히 한정되지 않는다.
완충제는 상기 pH 조절제와 함께 사용되어 상기 점안 조성물의 pH를 예를 들어 6.0~7.0로 유지하는 역할을 하며, 구체적으로 인산나트륨, 인산수소나트륨, 인산이수소나트륨, 아세트산나트륨, ε-아미노카프론산 등을 들 수 있지만, ε-아미노카프론산이 바람직하다. pH를 상기 범위로 조정할 수 있는 것이면, 완충제의 첨가량(농도)은 특별히 한정되지 않는다.
등장화제(isotonic agent)는 점안제의 삼투압을 안구 내 삼투압과 유사하게 조절하여 점안시 삼투압 차이로 인한 자극과 통증을 없애는 역할을 하며 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 염화마그네슘 등의 이온성의 등장화제가 사용될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따른 점안 조성물은 140 내지 400mOsmol/kg, 바람직하게는 140 내지 360mOsmol/kg의 삼투압을 가질 수 있다. 삼투압이 상기 범위 미만에서는 저장액 조성이고, 상기 범위 초과에서는 고장액 조성이 되어 안구에 자극 및 통증을 유발할 수 있다.
한편 본 발명의 일 구현예에 따른 점안 조성물은 눈물막 뮤신층에 적용시 뮤신층(mucin layer)에 대한 친화력이 매우 뛰어나다. 뮤신층 친화력은 점안제의 중요한 특성으로 안구에서의 분산력으로 측정될 수 있다. 여기서 말하는 분산은 눈물막의 뮤신층과 관련된 것으로 눈물의 수층(aqueous layer)에 이루어지는 균질화와는 별개의 용어이다.
도 1은 눈물막의 구조를 보여주는 모식도이다. 도 1을 참조하면, 눈물막은 기본적으로 눈 위아래 꺼풀의 마이봄샘에서 분비하는 지질(lipid layer)로 이루어지는 상부의 지질층(눈물의 건조를 막음), 눈물샘에서 분비되는 눈물의 거의 대부분인 물을 기본으로 하는 가장 두꺼운 중간 수층(눈물 자체를 의미), 그리고 각막(cornea) 표면의 술잔세포에서 각막의 보호를 위해 분비되는 점액성분으로 구성된 뮤신층(눈물의 점도와 관계되며 눈물 맨 아래층에 존재하고 각막과 직접 접촉하고 있음)으로 나뉘어진다.
수층에서 이루어지는 균질화는 빨리 이루어진다 하더라도 누공을 통해 배출되는 순간 그 효력을 상실한다. 그렇기 때문에 점안제가 약효 발현위치인 각막에 오래 머물기 위해서는 뮤신층에 빨리 분산되는 것이 매우 중요하다.
본 발명의 일 구현예에 따른 점안 조성물 10㎕를 뮤신층에 도입시 60초 후 0.5 cm2 이상의 분산면적을 가질 수 있으며, 예를 들어 0.5 내지 2 cm2, 바람직하게는 0.6 내지 2 cm2, 또는 0.6 내지 1.6 cm2이다. 상기 범위 미만에서는 뮤신층 친화도가 낮아 점안 조성물이 수층으로 배설될 수 있다. 상기 분산면적은 상기 점안 조성물이 뮤신층에 적용되어 원형으로 퍼졌을 때의 분산직경을 이용하여 하기 수학식 1과 같이 계산될 수 있다.
Figure 112019028914479-pat00003
후술하겠지만 이 뮤신층에 얼마나 빨리 분산되는가를 판단하기 위하여 본 발명의 점안제와 비교예의 점안제를 뮤신과 유사한 양쪽성 멤브레인(PVDF)에 적용하여 점안제의 분산 속도를 측정한 결과 비교예의 점안제는 0.38cm2의 분산면적을 가짐에 반해, 본 발명의 일 구현예에 따른 점안제는 0.64 ~ 1.54cm2의 분산면적을 가짐으로써 뮤신층 친화력이 증가된 것을 확인하였다(표 11 참고).
이는 본 발명의 일 구현예에 따른 점안제는 기존 점안제와 동일한 적용시간이 적용될 때, 생체에서는 뮤신층에 더욱 많이 분산되어 수층으로 배설되는 위험을 막을 수 있는 것을 의미하며 사용자 편의성 및 효과가 더욱 개선된 점안제가 되었음을 의미한다.
인공눈물 점안액은 안구 표면에 고르게 도포될 수 있어야 하며, 이를 점안액의 안구 습윤능으로 표현할 수 있다. 습윤능은 고체 표면에 액체가 퍼지는 경향으로 정의될 수 있고, 습윤능을 확인하기 위한 방법으로 액체가 고체표면 위에서 열역학적으로 평형을 이루는 각도를 의미하는 접촉각(contact angle)의 측정이 사용될 수 있다. 접촉각이란 액체가 고체 표면 위에서 열역학적으로 평형을 이룰 때 이루는 각을 의미하며, 이때 작은 접촉각은 높은 습윤능을 나타낸다고 볼 수 있다.
이러한 습윤능의 차이는 액체 자체의 속성뿐만 아니라 고체와의 열역학적인 관계에 의해 결정되며 안구 표면에서 점안액의 조성에 따라 접촉각이 달라질 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따른 점안 조성물은 점안 조성물 10㎕를 안구 표면에 적용하고 30초 후의 접촉각이 75°이하인 것이 바람직하다. 상기 범위에서 우수한 점안 조성물이 습윤능을 가질 수 있다. 한편 상기 점안 조성물을 안구 표면에 적용한 후 일정 시간이 지났을 때 안구 표면과 상기 점안 조성물 사이의 상호작용에 따라 접촉각이 낮아지는데 이러한 접촉각의 변화율을 하기 수학식 2에 따라 표현할 수 있다.
Figure 112019028914479-pat00004
또한 본 발명의 일 구현예에 따른 점안 조성물 10㎕를 안구 표면에 적용시 상기 수학식 2에 따른 접촉각 변화율이 0.5 내지 0.85인 것이 바람직하다. 즉 이러한 접촉각 변화율은 위에서 설명한 안구에서의 분산력과도 연관될 수 있다. 상기 접촉각 변화율의 범위에서 점안 조성물을 안구에 적용시 빠른 시간 내에 뛰어난 습윤 효과를 가질 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따른 점안 조성물의 주요한 특징은 같은 역학점도의 조성물이라도 높은 극한점도를 갖는 저농도의 점안제와 달리 본 점안 조성물과 같이 낮은 극한점도를 갖는 고농도의 점안제의 경우 수분유지능이 뛰어날 뿐만 아니라 사용감, 뮤신층 친화력 및 습윤능이 우수하다는 것이다. 그 이유는 히알루론산 또는 그의 염(이하 히알루론산 화합물)과 용매인 물 간의 상호작용과 관계된다. 높은 극한 점도를 갖는 히알루론산 또는 그의 염은 긴 사슬 길이(즉 화학식 1 또는 2의 n, m의 값이 낮은 극한점도를 갖는 히알루론산 또는 그의 염의 경우보다 더 큼)를 가진다. 이때 낮은 농도에서는 히알루론산 화합물의 사슬 내의 -OH나 -COOH들은 주변의 물과의 수소결합과 같은 외부 상호작용보다는 히알루론산 화합물의 사슬 내의 -OH나 -COOH들 간의 내부 수소결합이 지배적이게 된다. 따라서 점안 조성물의 휘발이 많이 일어나게 되어 안구 적용시 사용감이 저하될 수 있다(표 10 참고). 또한 히알루론산 화합물이 긴 사슬 구조는 사슬 간 얽힘을 유발하여 이는 안구 표면 및 뮤신층에서의 유동성이 저하되는 현상을 나타내므로 결국 뮤신층 친화력과 습윤능이 저하될 수 있다.
한편 수분유지능을 높이기 위해서는 히알루론산 화합물의 농도를 높이는 것이 필요한데 이 경우 전체 조성물의 역학점도가 높아지므로 사용자의 안구에 자극을 줄 수 있다.
결국 본 발명의 일 구현예에 따른 점안 조성물은 낮은 극한점도를 가짐으로써 고농도의 히알루론산 화합물을 함유할 수 있다. 본 점안 조성물은 0.3 ~ 1.0% 농도에서도 점도가 20 cPs 미만을 유지할 수 있으며, 히알루론산 화합물의 농도가 높아질수록 높은 수분유지능을 가진다. 또한 뮤신층 친화력 및 습윤능이 기존 점안제 보다 획기적으로 개선되어 사용자 편의성 및 안구건조 방지효과가 증가할 수 있다.
이하 본 발명을 구체적인 실시예를 통해 설명하고자 하는데 본 발명의 실시예는 여러가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하 설명되는 실시예로 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 본 발명에 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위하여 제공되는 것이다.
[실시예]
실험예 1: 점안제의 점도 측정
본 실험예에서는 히알루론산나트륨의 극한점도(분자량 비례수치)에 따라 각 농도의 점도를 측정하여 점안제로서 적합한 히알루론산나트륨의 농도를 구하고자 하였다.
히알루론산의 극한점도 및 농도는 아래 표 1과 같았으며, 부형제로 에데트산나트륨수화물, 아미노카프론산, 염화나트륨, 염화칼륨, 수산화나트륨, 염산 및 주사용수를 더욱 첨가하여 각 점안제를 제조한 후 점도를 측정하였다.
결과는 아래 표 1과 같았다.
점도 (cPs)
히알루론산나트륨의 극한점도(m3/kg) 1.6 1.0 0.7 0.5
대조군(주사용수) 1.0
히알루론산나트륨 농도 0.10% 5.8 3.9 1.8 1.6
0.15% 10 5.8 2.3 1.9
0.18% 13 6.8 2.6 2.1
0.20% 14 7.4 2.8 2.3
0.30% 29 12 4.3 3.4
0.40% 50 18 8.1 6.1
0.50% 98 29 13 9.3
0.60% 47 22 14
0.70% 77 36 19
0.80% 60 32
0.90% 98 49
1.00% 73
상기 표 1에서 확인되는 바와 같이, 극한점도 1.6m3/kg를 가지는 히알루론산나트륨은 0.30% 이하의 농도에서 30cPs 이하를, 0.20% 이하의 농도에서 20cPs 이하를, 0.15% 이하의 농도에서 10cPs 이하를 나타내고, 극한점도 1.0m3/kg를 가지는 히알루론산나트륨은 0.50% 이하의 농도에서 30cPs 이하를, 0.40% 이하의 농도에서 20cPs 이하를, 0.2% 이하의 농도에서 10cPs 이하를 나타내고, 극한점도 0.7m3/kg를 가지는 히알루론산나트륨은 0.60% 이하의 농도에서 30cPs 이하를, 0.50% 이하의 농도에서 20cPs 이하를, 0.4% 이하의 농도에서 10cPs 이하를 나타내고, 극한점도 0.5m3/kg를 가지는 히알루론산나트륨은 0.80% 이하의 농도에서 30cPs 부근을, 0.70% 이하의 농도에서 20cPs 이하를, 0.5% 이하의 농도에서 10cPs 이하를 나타냄을 확인할 수 있었다. 이러한 결과로부터 점안제에 저점도(낮은 극한점도)를 가지는 히알루론산나트륨을 함유할 경우 히알루론산나트륨을 더욱 고농도로 함유할 수 있음을 확인할 수 있었다. 또한, 상술한 결과에 의하면 본 발명의 일 구현예에 따른 점안제의 경우, 25℃에서 측정한 역학점도(dynamic viscosity)는 30cPs 미만, 예를 들어 29cPs 이하로 낮아질 수 있다. 바람직하게는 히알루론산나트륨의 농도가 0.3% 이상이면서 상기 역학점도가 20cPs 이하로 조절될 수 있다.
실험예 2: 점안제의 수분 유지능 확인
본 실험예에서는 히알루론산나트륨의 농도가 수분 유지능에 미치는 영향을 평가하기 위해 열풍 건조시간을 측정하였다.
상기 실험예 1을 수행하기 위해 제조된 0.5m3/kg의 극한점도를 갖는 히알루론산나트륨을 각 농도별로 샘플을 준비하였고, 각 샘플을 100㎕씩 유리판에 점적하고 동일하게 열풍을 쐬어 점적한 방울이 사라지는 데 걸리는 시간(sec)을 측정하였다.
측정결과는 아래 표 2와 같았다.
시간 (sec)
히알루론산나트륨의 극한점도(m3/kg) 0.5
대조군(주사용수) 82
히알루론산나트륨 농도 0.10% 260
0.15% 312
0.18% 331
0.20% 344
0.30% 387
0.40% 434
0.50% 456
0.60% 475
0.70% 475
0.80% 489
0.90% 484
1.00% 494
상기 표 2에서 확인되는 바와 같이, 히알루론산나트륨의 수분유지능은 농도에 따라 영향을 받으며 농도가 증가할수록 수분유지능이 증가함을 확인할 수 있었다. 이러한 결과로부터, 히알루론산나트륨을 고농도로 함유하는 점안제는 수분유지능이 우수함을 알 수 있었다.
실시예 1 내지 17: 저점도 히알루론산을 함유하는 점안제 제조
아래 표 3 내지 표 6과 같이 극한점도 0.5, 0.7, 1.0m3/kg의 히알루론산나트륨을 0.10%, 0.30%, 0.50%, 0.70%, 1.00% 함유하는 각각의 점안제를 제조하고 각각 실시예 1 내지 17로 지칭하였다. 이때, 실시예 14 내지 17은 각각 실시예 5 내지 8과 극한점도 및 함유량은 동일하나 점안제의 목표 삼투압 값에 차이가 있도록 설정 후 제조하였다. 또한, 제조된 각 점안제의 점도를 측정하여 표에 기재하였다.
　 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4
주성분 히알루론산나트륨
극한점도 		1.0 m3/kg 1.0 m3/kg 1.0 m3/kg 1.0 m3/kg
히알루론산나트륨 농도 0.70% 0.50% 0.30% 0.10%
부형제
(mg/ml)		 에데트산나트륨수화물 0.1 0.1 0.1 0.1
아미노카프론산 2 2 2 2
염화나트륨 적량 적량 적량 적량
염화칼륨 적량 적량 적량 적량
수산화나트륨 적량 적량 적량 적량
염산 적량 적량 적량 적량
주사용수 적량 적량 적량 적량
Target pH 7.0 7.0 7.0 7.0
삼투압(mOsmol/kg) 290 290 290 290
시험결과 함량(%) 99.9 100.0 100.3 99.8
역학점도(cPs) 78 29 12 3.7
　 실시예 5 실시예 6 실시예 7 실시예 8
주성분 히알루론산나트륨
극한점도 		0.7 m3/kg 0.7 m3/kg 0.7 m3/kg 0.7 m3/kg
히알루론산나트륨 농도 0.70% 0.50% 0.30% 0.10%
부형제
(mg/ml)		 에데트산나트륨수화물 0.1 0.1 0.1 0.1
아미노카프론산 2 2 2 2
염화나트륨 적량 적량 적량 적량
염화칼륨 적량 적량 적량 적량
수산화나트륨 적량 적량 적량 적량
염산 적량 적량 적량 적량
주사용수 적량 적량 적량 적량
Target pH 7.0 7.0 7.0 7.0
삼투압(mOsmol/kg) 290 290 290 290
시험결과 함량(%) 100.2 100.3 100.3 100.2
역학점도(cPs) 36 14 4.7 1.9
　 실시예 9 실시예 10 실시예 11 실시예 12 실시예 13
주성분 히알루론산나트륨
극한점도 		0.5 m3/kg 0.5 m3/kg 0.5 m3/kg 0.5 m3/kg 0.5 m3/kg
히알루론산나트륨 농도 1.00% 0.70% 0.50% 0.30% 0.10%
부형제
(mg/ml)		 에데트산나트륨수화물 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
아미노카프론산 2 2 2 2 2
염화나트륨 적량 적량 적량 적량 적량
염화칼륨 적량 적량 적량 적량 적량
수산화나트륨 적량 적량 적량 적량 적량
염산 적량 적량 적량 적량 적량
주사용수 적량 적량 적량 적량 적량
Target pH 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0
삼투압(mOsmol/kg) 290 290 290 290 290
시험결과 함량(%) 99.8 100.1 99.9 99.9 99.9
역학점도(cPs) 78 19 9.5 3.2 1.4
　 실시예 14 실시예 15 실시예 16 실시예 17
주성분 히알루론산나트륨
극한점도 		0.7 m3/kg 0.7 m3/kg 0.7 m3/kg 0.7 m3/kg
히알루론산나트륨 농도 0.70% 0.50% 0.30% 0.10%
부형제
(mg/ml)		 에데트산나트륨수화물 0.1 0.1 0.1 0.1
아미노카프론산 2 2 2 2
염화나트륨 적량 적량 적량 적량
염화칼륨 적량 적량 적량 적량
수산화나트륨 적량 적량 적량 적량
염산 적량 적량 적량 적량
주사용수 적량 적량 적량 적량
Target pH 7.0 7.0 7.0 7.0
삼투압(mOsmol/kg) 150 150 150 150
시험결과 함량(%) 100.1 99.8 100.3 100.1
역학점도(cPs) 37 15 4.6 1.8
비교예 1 내지 3: 종래의 극한점도를 가지는 히알루론산나트륨 함유 점안제 제조
아래 표 7과 같이 종래의 극한점도 1.6m3/kg의 히알루론산나트륨을 이용하여 각 농도의 점안제를 제조하였고 각각 비교예 1 내지 3으로 지칭하였다. 또한, 제조된 각 점안제의 점도를 측정하여 표에 기재하였다.
　 비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4 비교예 5
주성분 히알루론산나트륨
극한점도 		1.6 m3/kg 1.6 m3/kg 1.6 m3/kg 1.6 m3/kg 1.6 m3/kg
히알루론산나트륨 농도 0.50% 0.30% 0.10% 0.05% 0.24%
부형제
(mg/ml)		 에데트산나트륨수화물 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
아미노카프론산 2 2 2 2 2
염화나트륨 적량 적량 적량 적량 적량
염화칼륨 적량 적량 적량 적량 적량
수산화나트륨 적량 적량 적량 적량 적량
염산 적량 적량 적량 적량 적량
주사용수 적량 적량 적량 적량 적량
Target pH 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0
삼투압(mOsmol/kg) 290 290 290 290 290
시험결과 함량(%) 100.0 100.3 100.1 100.1 100.0
역학점도(cPs) 98 29 6.2 4.2 18.8
실험예 3: 점안제의 사용감(점안감) 평가
본 실험예에서는 상기 실시예 1 내지 17 및 비교예 1 내지 3에서 제조된 각 점안제의 사용감(점안감)을 평가하고자 하였다.
안구건조증 환자를 대상으로 각 점안제를 적용한 후, 사용감을 0 ~ 3점으로 평가하도록 하였다. 평가 결과는 아래 표 8 및 9와 같았다.
점수 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6 실시예 7 실시예 8 실시예 9 실시예 10
0(사용불가) 4 　 　 　 1 　 　 　 4 　
1 1 3 　 　 1 1 　 　 1 1
2 　 2 1 2 3 1 1 2 　 3
3(사용감 우수) 　 　 4 3 　 3 4 3 　 1
총점 1 7 14 13 7 12 14 13 1 10
역학점도(cPs) 78 29 12 3.7 36 14 4.7 1.9 78 19
점수 실시예 11 실시예 12 실시예 13 실시예 14 실시예 15 실시예 16 실시예 17 비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4 비교예
5
0
(사용불가)		 　 　 　 1 　 　 　 4 1 　 　
1 　 　 　 2 　 　 1 1 3 　 1 2
2 3 4 3 2 3 1 1 　 1 2 3 2
3
(사용감 우수)		 2 1 2 　 2 4 3 　 　 3 1 1
총점 12 11 12 6 12 14 12 1 5 13 10 9
역학점도(cPs) 9.5 3.2 1.4 37 15 4.6 1.8 98 29 6.2 4.2 18.8
상기 표 8 및 9에서 확인되는 바와 같이, 사용감(점안감)은 히알루론산나트륨의 농도에 따른 영향을 받지 않고 히알루론산나트륨의 점도에 영향을 받으며, 점도가 20 cPs 이하이며 1.6m3/kg 미만의 낮은 극한점도를 갖는 점안제가 대부분 사용감 평가 점수가 높음을 확인할 수 있었다.
실험예 4: 점안제의 사용감(점안감) 평가
본 실험예에서는 유사한 점도를 가지는 점안제 간에 사용감(점안감)을 평가하고자 하였다.
샘플로 상기 실시예 7, 실시예 16 및 비교예 3의 점안제을 사용하였으며, 안구건조증 환자에게 각 점안제를 10일 동안 같은 횟수로 투여하게 한 후 사용감(점안감)을 0 ~ 3점으로 평가하도록 하였다. 평가 결과는 아래 표 10과 같았다.
점수 실시예 7 실시예 16 비교예 3 비교예 4
0(사용불가) 　 　 1 1
1 3 2
2 3 1 1 2
3(사용감 우수) 2 4
총점 12 14 5 6
역학점도(cPs) 4.7 4.6 6.2 4.2
상기 표 10에서 확인되는 바와 같이, 장기간 사용 시 낮은 극한점도의 히알루론산나트륨이 고농도로 함유된 점안제가 높은 극한점도의 히알루론산나트륨이 저농도로 함유된 점안제보다 사용감이 더욱 우수함을 확인할 수 있었다.
실험예 5: 점안제의 분산력 테스트
본 실험예에서는 낮은 극한점도를 가지는 히알루론산나트륨을 함유하는 점안제의 분산력을 테스트를 통해 눈물층의 뮤신층과의 친화력을 확인하고자 하였다.
샘플은 실시예 3, 실시예 6, 실시예 7, 실시예 10, 실시예 11, 실시예 12 및 비교예 5로 하였고, 실험실, 시료 및 기구는 20~25℃ 온도를 유지하고, 공기흐름이 적은 곳에서 시험하였으며, 구체적인 실험 방법은 아래와 같았다. 측정 결과는 아래 표 11 내지 도 2에 나타내었다.
(1) 시험할 점안제액에 청색1호 식용색소를 0.05%(w/v) 첨가하여 균질화시켰다.
(2) PVDF 재질의 멤브레인(Durapore, P:0.45um, D:47mm Ref. HVLP04700)을 페트리 디쉬(Petri dish)에 준비하였다.
(3) 멤브레인 중앙부에 마이크로 피펫(2 ~ 20uL, pipetman, Gilson)을 사용하여 (1)의 점안제 10uL를 점적하였다.
(4) 점적한 시간으로부터 정확히 60초 후에 직경을 측정하였다.
(5) 측정한 직경을 이용하여, 다음 수학식 3에 따라 분산면적을 계산하였다.
Figure 112019028914479-pat00005
측정결과, 하기 표 11 및 도 2에서 확인되는 바와 같이, 낮은 극한점도를 가지는 히알루론산나트륨을 함유하는 실시예의 점안제는 비교예의 점안제보다 눈물막의 뮤신층 친화력이 우수함을 확인할 수 있었다. 이러한 결과로부터, 본 발명의 일 구현예에 따른 점안제는 점안감이 우수하면서도 생체적용 시 적용이 편리하고 증진된 효과를 발휘할 수 있음을 확인할 수 있었다.
실시예 3 실시예 6 실시예 7 실시예 10 실시예 11 실시예 12 비교예 5
직경(cm) 1.05 1.00 1.30 0.90 1.10 1.40 0.74
분산면적
(cm2)		 0.87 0.79 1.33 0.64 0.95 1.54 0.43
역학점도
(cPs)		 12 14 4.7 19 9.5 3.2 18.8
실험예 6: 점안제의 접촉각 평가
본 실험예에서는 실험예 5와 동일한 근거로, 안구의 뮤신층과 유사한 친수성의 표면을 갖는 재질로서 PVDF를 선정하고 여러 조성의 점안액을 점적하여 시간에 따른 접촉각의 변화를 측정하였다.
시험에 사용된 샘플은 실시예 10, 실시예 11, 실시예 7, 실시예 12 및 비교예 5로 하였다. 실험실, 시료 및 기구의 온도는 20 ~ 25℃를 유지하고, 공기흐름이 적은 곳에서 시험하였다. 이의 자세한 시험방법은 아래와 같다. 접촉각은 Contact angle goniometer(GBX Inc., France) 기기를 사용하여 측정하였다.
(1) PVDF 재질의 멤브레인(Durapore, P:0.45um, D:47mm Ref.HVLP04700)을 접촉각 측정 기기에 고정하였다.
(2) 멤브레인 중앙부에 마이크로 피펫(2~20 ㎕, pipettman, Gilson)을 이용하여, 각 샘플 10 ㎕를 점적하였다.
(3) 점적 직후 및 점적한 시간으로부터 정확히 30초 후의 사진을 촬영하였다.
(4) 상기 촬영된 접촉각 사진의 접촉각을 측정하고, 다음의 수학식 4에 따라 접촉각 변화율을 계산하였다.
Figure 112019028914479-pat00006
측정 결과, 표 12 및 도 3에서 확인하는 바와 같이 낮은 극한점도를 가지는 히알루론산나트륨을 함유하는 점안제가 비교예의 점안제보다 접촉각이 낮았으며, 특히 점적 후 시간경과에 따른 접촉각의 변화율이 훨씬 낮아졌다. 이를 통해 본 발명의 점안제가 기존의 점안제와 비교하여 우수한 습윤능을 가질 수 있음을 확인하였다.
샘플 점적 직후, 접촉각
(°, degree)		 점적 직후, 접촉각
(°, degree)		 점적 직후, 접촉각 변화율
비교예2 83.44 75.50 0.905
비교예5 87.12 82.88 0.951
실시예10 83.04 70.33 0.847
실시예11 82.42 63.44 0.770
실시예7 81.47 53.39 0.655
실시예12 78.15 39.81 0.509

Claims (11)

  1. 히알루론산 또는 그의 염; 및
    부형제로서 물과 첨가제를 포함하는 점안 조성물로서,
    상기 히알루론산 또는 그의 염의 농도가 0.3 내지 0.8 %(v/w)이고, 20±0.1℃에서 측정한 역학점도가 3.2 내지 20 cPs이며, 상기 히알루론산 또는 그의 염의 극한점도가 0.3 내지 1.6 m3/kg이고, 상기 첨가제가 에데트산나트륨, 점도조절제, pH조절제, 완충제 및 등장화제로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 점안 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 점안 조성물 10㎕를 뮤신층에 도입시 60초 후 0.5 내지 2 cm2의 분산면적을 가지되, 상기 분산면적은 하기 수학식 1로 정의되는 것인 점안 조성물.
    [수학식 1]
    Figure 112019075354053-pat00007
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 점안 조성물 10㎕를 안구 표면에 적용하고 30초 후의 접촉각이 39 내지 75°인 것인 점안 조성물.
  7. 제1 항에 있어서,
    상기 점안 조성물을 안구 표면에 적용한 후 하기 수학식 2에 따라 측정한 접촉각 변화율이 0.5 내지 0.85인 점안 조성물.
    [수학식 2]
    Figure 112019028914479-pat00008
  8. 제1 항에 있어서,
    상기 점안 조성물의 pH가 5.5 내지 8인 점안 조성물.
  9. 제1 항에 있어서,
    상기 점안 조성물의 삼투압이 140 내지 400mOsmol/kg인 점안 조성물.
  10. 삭제
  11. 삭제
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