KR102046415B1 - 항암 활성을 갖는 7-α-[9-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸설피닐)노닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올의 에스테르 유도체 및 그의 제조 방법 - Google Patents

항암 활성을 갖는 7-α-[9-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸설피닐)노닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올의 에스테르 유도체 및 그의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 풀베스트란트 에스테르 유도체 및 그의 제조 방법의 클래스를 제공한다. 이러한 화합물은 풀베스트란트의 C-3 위치 및 C-17 위치의 -OH를 에스테르화함에 의해 형성된 하기 화학식 구조를 갖는 지방족 에스테르이다:
[화학식 A]
Figure 112015112685429-pct00017

상기 화학식에서, 치환기 R은 수소원자, 탄소수 2 내지 22의 알카노일 또는 알케노일, 또는 그의 입체이성질체들일 수 있고; 치환기 R'는 수소원자, 탄소수 2 내지 4의 알카노일 또는 알케노일, 또는 그의 입체이성질체들일 수 있고; 이러한 지방족 에스테르 화합물은 화합물의 안정성을 향상시킬 수 있는 전구 약물로서 사용되고, 한편, 극성의 감소는 그들이 용이하게 지질 에멀전, 미소 구체 등이 되게 할 수 있고, 높은 온도 등과 같은 요인에 의해 화합물이 분해되는 것을 방지할 수 있다.

Description

항암 활성을 갖는 7-α-[9-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸설피닐)노닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올의 에스테르 유도체 및 그의 제조 방법 {Ester derivatives of 7-α-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfinyl)nonyl]-estra-1,3,5(10)-triene-3,17β-diol having anticancer activity and preparation method thereof}
본 발명은 의약 분야에 속하고, 구체적으로 일반 화학식 A의 화합물의 제조 방법에 관한 것이며, 보다 구체적으로 7-α-[9-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸설피닐)노닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올(7-α-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfinyl)nonyl]-estra-1,3,5(10)-triene-3,17β-diol)의 에스테르 유도체 및 그것의 제조 방법에 관한 것이다.
풀베스트란트(Fulvestrant)라고도 불리며, 일반 화학식 B를 가지는, 7-α-[9-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸설피닐)노닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올은, 항에스트로겐 치료에 대해 불응하고 에스트로겐 수용체 양성인, 폐경 후 진행성 유방암 치료용 신규의 에스트로겐 수용체 차단제이다.
[화학식 B]
Figure 112015112685429-pct00001
유방암의 가장 중요한 특징은 그것의 발생 및 발전이 에스트로겐 수치 및 그것의 체내 신진대사와 관련이 있다는 점이다. 많은 유방암 환자들의 종양세포들에서 에스트로겐 수용체(ER)가 발견되고, 종양 성장이 에스트로겐에 의해 자극 받았다는 것을 연구들이 보여주고 있다. 따라서, 유방암 치료를 위한 주된 방법 중의 하나는 종양세포들의 성장 및 번식을 막기 위해 에스트로겐의 농도를 줄이는 것 또는 에스트로겐의 그 수용체와의 결합을 막는 것이다. 풀베스트란트(Fulvestrant)는, 에스트라디올(estradiol)과 유사한 친화력으로 경쟁적으로 에스트로겐 수용체들과 결합할 수 있는데; 그것은 또한 상기 수용체들을 막을 수도 있고, 에스트로겐과의 상기 결합을 억제할 수 있고, 수용체들의 변형을 자극할 수 있고, 종양세포들을 파괴하기 위해 ER의 농도를 감소시킬 수 있다. 풀베스트란트(Fulvestrant)는 인간의 유방암세포들에 있는 ER 단백질을 하향 조절할 수 있고, 종양세포들에 있는 ER을 하향 조절할 수 있으며, 종양의 성장을 최소화할 수 있다. 풀베스트란트(Fulvestrant)는 종양 ER이 존재하는 조건을 변화시키지 않고 새로운 ER의 발생에 영향을 주지 않기 때문에, 상기 종양은 ER 양성으로서 계속적으로 프로그램된다. 이러한 방법으로, 풀베스트란트(Fulvestrant)는 계속해서 치료적 효과를 가진다. 그것의 최고의 이점은 부분 효능적 활성 및 일반적인 항에스트로겐 약물의 에스트로겐 유사 활동을 가지지 않는 점이다.
현재, 상업적으로 이용 가능한 많은 풀베스트란트(Fulvestrant) 조제법들은 다음과 같은 두 가지 이유로 오일을 부형제로서 사용한다. 하나는, 안정성이 낮고 분해 용이한 풀베스트란트(Fulvestrant)는 일반적으로 -20℃에서 저장되고 실온에서 너무 긴 시간 동안 보관되면 안 되는데, 그렇지 않으면 그것의 순도에 영향이 있을 수 있다. 비록 그것의 분해 메커니즘이 명확하지 않지만, 일반적으로 그것의 안정성에 영향을 주는 그 주된 이유는 C-3 및 C-17 위치들에 -OH의 존재이다. 3- 및 17-의 위치들에 -OH의 존재는 약물들의 극성 및 위장관에 대한 약물들의 자극성을 증가시키므로, 그것은 오직 주사로 제조될 수 있다.
다른 하나는, 다른 스테로이드들과 같이, 어떤 물리적 특성으로 인해 제조되기 어려운 풀베스트란트(Fulvestrant)는 높은 친유성 및 약 10ng/mL의 극도로 낮은 수용성을 가진 분자이다. 그것의 용해성은 US5183514 및 CN1394141A (mg/mL, 25℃)(물 0.001, 땅콩기름(peanut oil) 0.45, 참기름(sesame oil) 0.58, 파자마유(castor oil) 20, Migloyl 810 3.06, Migloyl 812 2.72, 에틸 올레에이트(ethyl oleate) 1.25, 벤질 벤조에이트(benzyl benzoate) 6.15, 이소프로필 미리스테이트(isopropyl myristate) 0.80, Span 85 3.79, 에탄올(ethanol)>200, 벤질 알코올(benzyl alcohol)>200)에 제공되어 있다. 최대 용해도를 가진 파자마유일지라도 투여를 위한 임상의 요구에 맞는 풀베스트란트(Fulvestrant)의 농도를 제공하는 것은 불가능하다. 그러므로, 시장에서의 많은 풀베스트란트 제제들이 오일을 용매로 사용하는 것뿐만 아니라, 용해도를 높이기 위해 에탄올, 벤질 벤조에이트, 벤질 알코올, 기타 같은 종류의 것과 같은 부형제가 첨가된다. 이러한 방법으로, 그것은 근육 내에서 주사 가능한 45mg/mL 이상의 양의 주사로서 형성될 수 있고, 이는 2주 동안 효과적인 혈장 농도(2.5ng/mL)를 유지할 수 있다. 그러나, 그런 용매들의 첨가는 제제 내에서 약물 침전의 위험을 증가시킬 수도 있고, 주사 부위에 염증을 일으킬 수도 있다.
그러므로, 선행기술에서 해결되어야 할 문제점은, 풀베스트란트의 구조적 개선, 특히 C-3 및 C-17 위치에서의 -OH의 구조적 개선을 하여, 인간의 신체에 대한 자극을 감소시키고 그것의 친유성의 증가를 시키며, 그에 의해 풀베스트란트의 암세포에 대한 저해 효과가 지속되는 동안 그것이 인간이 사용하기 위한 제제로 제조되기 더 쉽도록 하는 것이다.
그러므로, 본 발명의 목적은, 풀베스트란트 구조의 C-3 및 C-17 위치의 -OH를 개선하는 것이고, 풀베스트란트를 C-17 위치에 탄소수 2 내지 22를 가지는 에스테르(카르복실 카본 포함) 화합물들로 에스테르화하고, C-3 위치에 탄소수 2 내지 4를 가지는 에스테르(카르복실 카본 포함) 화합물들로 에스테르화하여, 그의 약물 안정성 및 그것의 친유성 용매에서의 용해성을 증가시키는 것이다.
본 발명의 상기 목적은 후술하는 기술적 해결수단들로 얻어진다:
본 발명은 화학식 A의 화합물을 제공한다:
[화학식 A]
Figure 112015112685429-pct00002
식 중에서, 치환기 R'은 수소원자, 탄소수 2 내지 4인 알카노일 또는 알케노일로부터 선택되고,
치환기 R은 수소원자, 탄소수 2 내지 22인 알카노일 또는 알케노일로부터 선택되고;
바람직하게는, 치환기 R'는 수소원자이고, 치환기 R은 탄소수 11 내지 22의 알카노일 또는 알케노일로부터 선택되며;
바람직하게는, 상기 치환기 R은 탄소수 11 내지 22인 알카노일, 바람직하게는 운데카노일(undecanoyl), 헥사데카노일(hexadecanoyl), 도코사노일(docosanoyl) 또는 2-[(3',3')-디메틸-1'-메틸]-부틸-5-메틸-(7,7)-디메틸-옥타노일(2-[(3,3')-dimethyl-1'-methyl]butyl-5-methyl-(7,7)-dimethyl-octanoyl)로부터 선택되고;
바람직하게는, 상기 치환기 R은 1 내지 6의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하고 탄소수 11 내지 22를 가지는 알케노일로부터 선택되고, 상기 탄소-탄소 이중 결합은 주쇄 내 또는 측쇄 내에 분포될 수 있고;
바람직하게는, 상기 R은 운데-2-케노일(undec-2-enoyl), 에이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일(eicosa-5,8,11,14,17-pentaenoyl) 및 도코사-(4,7,10,13,16,19)-헥사에노일(docosa-(4,7,10,13,16,19)-hexaenoyl)로부터 선택되고;
바람직하게는, 상기 치환기 R'가 탄소수 2 내지 4를 가지는 알카노일에서 선택되는 경우, 상기 알카노일은 아세틸 또는 부티릴이고;
바람직하게는, 상기 치환기 R은 탄소수 11 내지 22를 가지는 알카노일 또는 알케노일, 바람직하게는 2-[(3',3')-디메틸-1'-메틸]-부틸-5-메틸-(7,7)-디메틸-옥타노일 (2-[(3,3')-dimethyl-1'-methyl]butyl-5-methyl-(7,7)-dimethyl-octanoyl) 또는 운데-2-케노일(undec-2-enoyl)로부터 선택된다.
예시적으로, 상기 화합물들은 하기 화학식의 구조를 가질 수 있다. 풀베스트란트의 상기 구조 I 내지 XI는 다음과 같다:
Figure 112015112685429-pct00003
(I)
Figure 112015112685429-pct00004
(II)
Figure 112015112685429-pct00005
(III)
Figure 112015112685429-pct00006
(IV)
Figure 112015112685429-pct00007
(V)
Figure 112015112685429-pct00008
(VI)
Figure 112015112685429-pct00009
(VII)
Figure 112015112685429-pct00010
(VIII)
Figure 112015112685429-pct00011
(IX)
Figure 112015112685429-pct00012
(X)
Figure 112015112685429-pct00013
(XI)
또한, 본 발명은 전술한 바와 같은 상기 화합물들을 제조하는 방법을 제공하고, 상기 제조 방법은 하기 단계들을 포함한다:
a) 화학식 B의 화합물의 C-17 위치의 -OH를 아실화(acylating)하는 단계: 화학식 B의 화합물은 반응 혼합물을 형성하기 위해, 용매 속에서 알카라인 시약(alkaline reagent), 유기산 및 촉매와 함께 실온에서 교반하여 혼합되고, 상기 반응 혼합물은 C-17 위치가 아실화된 화학식 A의 화합물의 조생성물(crude product)을 수득하기 위해 반응되며;
[화학식 B]
Figure 112015112685429-pct00014
b) 부산물인 N,N-디시클로알킬우레아(N,N-dicycloalkylurea)를 제거하고 C-17 위치가 아실화된 화학식 A의 화합물의 정제된 생성물을 얻기 위해 단계 a)에서 얻은 조생성물을 정제하는 단계;
상기 화합물들의 상기 치환기 R'가 수소원자가 아닐 경우, 상기 제조 방법은 하기 단계들을 더 포함한다:
c) 단계 b)에서 얻어진, C-17 위치가 아실화된 상기 정제된 생성물의 C-3 위치를 아실화하는 단계: C-17 및 C-3 위치들이 아실화된 화학식 A의 화합물의 조생성물(crude product)을 수득하기 위해, 상기 단계 b)에서 얻어진 C-17 위치가 아실화된 상기 정제된 생성물은 용매 속에서 알카라인 시약(alkaline reagent), 유기산 및 촉매와 함께 실온에서 반응을 위해 교반하여 혼합되고;
d) 화학식 A의 화합물의 정제된 생성물을 수득하기 위해 단계 c)에서 수득된 조생성물을 정제하는 단계.
상기 단계 a)에서, 상기 알카라인 시약은 피리딘(pyridine), 2-메틸피리딘(2-methylpyridine), 3-메틸피리딘(3-methylpyridine), 4-메틸피리딘(4-methylpyridine), 2-에틸피리딘(2-ethylpyridine), 3-에틸피리딘(3-ethylpyridine), 4-에틸피리딘(4-ethylpyridine), 5-에틸피리딘(5-ethylpyridine), 2-메틸-5-에틸피리딘(2-methyl-5-ethylpyridine), 2-디메틸아미노피리딘(2-dimethylaminopyridine), 4-디메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine)에서 선택되며, 바람직하게는 4-디메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine)이고; 상기 용매는 메틸 클로라이드(methyl chloride), 메틸렌 클로라이드(methylene chloride), 클로로포름(chloroform)으로부터 선택되고; 상기 촉매는 탈수제(dehydrating agent)이고, 바람직하게는 N,N-디시클로헥실카르보디이미드(N,N-dicyclohexylcarbodiimide)이며; 상기 유기산은 탄소수 2 내지 22인 알킬산 또는 알케닐산이고; 상기 단계 b)에서, 상기 정제하는 단계는 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran) 또는 에틸 아세테이트(ethyl acetate)에 단계 a)에서 수득된 상기 조생성물을 용해시켜 용액을 형성하는 단계를 포함하고, 그 다음에 n-헥산 또는 n-헥산-에틸 아세테이트의 혼합 용매로 상기 용액을 가라앉히고, 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피(silica-gel column chromatography) 및/또는 중성 알루미나 흡착(neutral alumina adsorption)에 의해 상기 가라앉힌 용액을 분리 및 정제하며; 단계 c)에서, 상기 알카라인 시약은 피리딘(pyridine), 2-메틸피리딘(2-methylpyridine), 3-메틸피리딘(3-methylpyridine), 4-메틸피리딘(4-methylpyridine), 2-에틸피리딘(2-ethylpyridine), 3-에틸피리딘(3-ethylpyridine), 4-에틸피리딘(4-ethylpyridine), 5-에틸피리딘(5-ethylpyridine), 2-메틸-5-에틸피리딘(2-methyl-5-ethylpyridine), 2-디메틸아미노피리딘(2-dimethylaminopyridine), 4-디메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine)으로부터 선택되고, 바람직하게 4-디메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine)이며; 상기 용매는 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran), 에틸 아세테이트(ethyl acetate)으로부터 선택되고, 바람직하게 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran)이며; 상기 촉매는 탈수제(dehydrating agent)이고, 바람직하게 N,N-디시클로헥실카르보디이미드(N,N-dicyclohexylcarbodiimide)이며; 상기 유기산은 탄소수 2 내지 4의 알킬산 또는 알케닐산이고; 단계 d)에서, 상기 정제하는 단계는 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피(silica-gel column chromatography) 및 에탄올 용리(ethanol elution)를 함으로써 수행되고, 상기 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피(silica-gel column chromatography)에서 n-헥산-에틸 아세테이트의 혼합 용매가 경사 용리에 사용되고, n-헥산과 에틸 아세테이트의 체적비는 50:1 내지 1:1일 수 있고, 바람직하게 경사 용리를 위해 40:1 / 10:1 / 5:1일 수 있다.
또한, 본 발명은 전술한 바와 같이 화학식 A의 화합물을 포함하는 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 유제, 지방성 제제 또는 미소 구체 물질이다.
또한, 본 발명은 암 치료 약제의 제조를 위한 전술한 바와 같은 화학식 A의 화합물 또는 화학식 A의 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공할 수 있고; 상기 약제는 바람직하게, 에스트로겐 수용체와 함께 암세포 억제에 사용되고, 특히 바람직하게는 유방암 세포들을 억제하는데 사용된다.
본 발명은 또한 암 치료 방법을 제공하는데, 상기 방법은 필요로 하는 대상에게 전술한 바와 같은 화학식 A의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 투여하는 단계를 제공하고; 상기 방법은 바람직하게, 에스트로겐 수용체와 함께 암세포 억제에 사용되고, 특히 바람직하게는 유방암 세포들을 억제하는데 사용되며; 바람직하게, 상기 화학식 A의 화합물은 주사로 투여된다.
예시적으로, 유제로 생성된 후에, 종양 억제율 연구를 위해, 본 발명에 따른 화합물(들)은 인간 유방암 MCF-7 종양을 보유한 누드 쥐에 피하 주사를 통해 투여된다. 그 결과는 이러한 유도체들이 유방암 치료용 항암 활성을 가지는 것을 나타냈다.
실시예
이하, 본 발명은 특정 구현예와 함께 상세히 설명한다. 주어진 실시예는 단지 설명을 위한 것이고, 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
합성예
비록 이하 실시예에서 알카라인 시약은 4-디메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine)이지만, 피리딘(pyridine), 2-메틸피리딘(2-methylpyridine), 3-메틸피리딘(3-methylpyridine), 4-메틸피리딘(4-methylpyridine), 2-에틸피리딘(2-ethylpyridine), 3-에틸피리딘(3-ethylpyridine), 4-에틸피리딘(4-ethylpyridine), 5-에틸피리딘(5-ethylpyridine), 2-메틸-5-에틸피리딘(2-methyl-5-ethylpyridine), 2-디메틸아미노피리딘(2-dimethylaminopyridine) 등과 같은 물질들이 또한 이하 실시예에서 알카라인 시약들로서 사용될 수 있다.
실시예 1 - 화합물 II의 합성 및 구조확인
1) 반응 처리
5g (8.25mmol)의 풀베스트란트가 500mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 가해졌고 300mL의 메틸렌 클로라이드(methylene chloride)에 교반하면서 용해되었다. 이어서, 4-디메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine) (DMAP) 0.137g (1.1mmol), 팔미트산(palmitic acid) 2.155g (8.41mmol) 및 N,N-디시클로헥실카르보디이미드(N,N-dicyclohexylcarbodiimide) (DCC) 1.672g (8.23mmol)가 상기 플라스크에 순차적으로 첨가되었다. 실온(예를 들면, 20±5℃)에서 48시간 동안 반응 후, 반응은 중단되었다.
2) 후 처리
반응 혼합물은 침전된 부산물인 N,N-디시클로헥실우레아(N,N'-dicyclohexylurea) (DCU)을 제거하기 위해 여과되었다. 여과물은 포화 중탄산 나트륨 용액으로 세척한 다음, 물로 세척하여 중화한 후, 메틸 클로라이드(methylene chloride)를 제거하기 위해 회전식 증발기에서 증발시켰다. 무색 투명한 콜로이드 액(8.8g)이 수득되었고, 이를 에틸 아세테이트 적당량에 용해시키고, 냉장고에서 동결시켰다(예를 들면, 냉동 온도가 -15 ± 3 ℃ 일 수 있음). 소량의 침전된 백색 고체는 3회 여과를 통해 세척 및 제거되었다. 그 후, 여과된 용액은 에틸 아세테이트를 제거하기 위해 회전 증발기에서 증류 제거하였고, 무색 투명한 액체 콜로이드를 얻었다. 무색 투명한 액체 콜로이드는 적은 양의 테트라하이드로퓨란에 용해시킨 후, 그 용액에 많은 양의 백색 고체를 형성하기 위해 n-헥산을 첨가하였고, 방치 및 여과하였으며; 필터 케이크를 전술한 테트라하이드로퓨란에 용해시켰고 n-헥산에 3번 가라앉혀 백색 분말 생성물을 수득하였고, 백색 분말 생성물은 순수한 화합물 II이었다. 상기 생성물을 60℃에서 진공 건조시켜 1.5g II를 얻었고(HPLC에 의해 순도 99.88%로 측정됨, C18 칼럼, 이동상(mobile phase): 67% THF 수용액, 흐름속도(flow rate): 1.0 mL/분, 검출 파장(detection wavelength): 220nm), 몰 수율은 22%이었다.
IR(cm-1)：3209, 2922, 2852, 1607, 1503, 1446, 1385, 1106, 1055, 1014, 982.
1HNMR(500MHz, CDCl3, ppm)：0.78(s, 3H), 0.88(t, 3H), 1.01-1.52(t, 32H), 1.59-1.63(t, 6H), 1.70-1.76(t, 6H), 1.89-1.94(t, 2H), 2.10-2.32(t, 10H), 2.61-2.85(t, 8H), 3.74(t, 2H), 6.20(d, j=10 Hz, 1H), 6.56-7.14(t, 3H).
13CNMR(125MHz, CDCl3, ppm)：172.67, 154.23, 136.88, 131.04, 126.93, 117.67, 113.01, 82.02, 52.41, 50.83, 46.49, 43.40, 42.05, 38.23, 36.92, 34.74, 34.65, 33.35, 33.24, 31.93, 30.51, 29.92-28.22, 27.24, 25.62, 25.00, 22.63, 14.65, 14.09, 11.12.
실시예 2 - 화합물 I의 합성 및 구조확인
1) 반응 처리
3g (4.95mmol)의 풀베스트란트가 250mL 둥근 바닥 플라스크에 가해졌고 160mL의 메틸 클로라이드에 교반하면서 용해되었다. 이어서, DMAP 0.0822g (0.66mmol), 운데칸산(undecanoic acid) 0.96g (5.05mmol) 및 DCC 1.02g (4.98mmol)가 상기 플라스크에 순차적으로 첨가되었다. 실온(예를 들면, 20±5℃)에서 48시간 동안 교반하여 반응 후, 반응은 중단되었다.
2) 후 처리
반응계는 가능한 많은 반응 부산물 DCU의 침전을 위해 먼저 냉동시켰다. 고체 DCU를 제거하기 위해 여과한 후, 여과물은 포화 중탄산 나트륨 용액으로 세척하였고, 물로 세척하여 중화시키고, 메틸 클로라이드를 제거하기 위해 회전식 증발기에서 증발시켰으며, 무색 투명한 콜로이드 액(8.8g)이 수득하였고, 이를 에틸 아세테이트 소량에 용해시키고, 백색 고체 DCU가 침전되지 않을 때까지 냉장고에서 동결시켰다 (예를 들면, 냉동 온도가 -15 ± 3 ℃ 일 수 있음). 그 후, 여과된 용액은 에틸 아세테이트를 제거하기 위해 농축하였고, n-헥산-에틸 아세테이트 혼합 용매로부터 재결정화하였고, 침전된 백색 고체를 제거하기 위해 여과시켰다(미반응 원료인 풀베스트란트). 모액을 무색 유지 수득을 위해 스핀 건조시켰다. 상기 유지를 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하였고(용리액은 n-헥산-에틸 아세테이트(1:1, 부피비)) 회전 증발기에서 증발시켜 1.0611g의 무색 유지를 수득했으며, 이는 화합물 I로서(실시예 1과 동일한 측정법에 따라 HPLC에 의해 순도 99.104%로 측정됨), 몰 수율은 27.7%이었다.
IR(cm-1)：3385, 2926, 2855, 1756, 1494, 1463, 1199, 1152, 1059, 1017, 985, 721.
1HNMR(500 MHz, CDCl3, ppm)：δ 7.28 (s, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.77 (d, 1 H), 3.73 (t, 1 H, J=8 Hz), 2.88-1.17 (t, 57 H), 0.89 (s, 3 H), 0.77 (s, 3 H).
13CNMR(125 MHz, CDCl3, ppm)：δ 172.64, 148.52, 137.13, 126.91, 122.37, 120.10, 118.64, 81.93, 52.75, 51.03, 46.47, 43.33, 41.67, 38.23, 36.89, 34.50, 34.45, 33.85, 31.89, 29.67, 29.50, 29.63, 29.55, 29.49, 29.46, 29.34, 29.30, 29.26, 29.16, 29.12, 28.80, 28.23, 27.11, 25.70, 25.01, 24.88, 22.66, 14.62, 14.50, 11.50.
실시예 3 - 화합물 III의 합성 및 구조확인
3g (4.95mmol)의 풀베스트란트가 250mL 둥근 바닥 플라스크에 가해졌고 160mL의 메틸렌 클로라이드에 교반하면서 용해되었다. 이어서, DMAP 0.0822g (0.66mmol), 도코사노산(docosanoic acid) 1.87g (5.05mmol) 및 DCC 1.02g (4.98mmol)가 상기 플라스크에 순차적으로 첨가되었다. 실온(예를 들면, 20±5℃)에서 48시간 동안 교반하여 반응 후, 반응은 중단되었다.
반응 용액을 실시예 2의 후 처리에 따라 처리하여 1.016g의 백색 고체 분말(HPLC에 의해 순도 92.634%로 측정됨)을 얻었고(C18 칼럼, 이동상(mobile phase): 75% THF 수용액, 흐름속도: 1.0 mL/min, 검출 파장: 220nm), 이는 화합물 III로서, 몰 수율은 22.1%이었다.
IR(cm-1)：3607, 3424, 2919, 2851, 1754, 1495, 1471, 1199, 1153, 1141, 1112, 1081, 985, 719.
1HNMR(500 MHz, CDCl3, ppm)：δ 7.28 (d, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.77 (d, 1 H), 3.74 (t, 1 H, J=8 Hz), 2.91-1.05 (t, 79 H), 0.89 (t, 3 H), 0.77 (s, 3 H).
13CNMR(125 MHz, CDCl3, ppm)：δ 172.64, 148.53, 137.13, 126.91, 122.37, 118.64, 81.93, 52.83, 51.11, 46.48, 43.34, 41.68, 38.24, 36.89, 34.50, 33.15, 31.94, 30.56, 29.94, 29.86, 29.71, 29.67, 29.63, 29.62, 29.51, 29.48, 29.37, 29.35, 29.27, 29.17, 29.13, 28.81, 28.23, 27.12, 25.70, 25.01, 24.88, 23.16, 22.66, 14.50, 14.01, 11.50.
실시예 4 - 화합물 IV 의 합성 및 구조확인
3g (4.95mmol)의 풀베스트란트가 250mL 둥근 바닥 플라스크에 가해졌고 160mL의 메틸 클로라이드에 교반하면서 용해되었다. 이어서, DMAP 0.0822g (0.66mmol), 이소스테아르산(isostearic acid) 1.44g (5.05mmol) 및 DCC 1.02g (4.98mmol)가 상기 플라스크에 순차적으로 첨가되었다. 실온(예를 들면, 20±5℃)에서 48시간 동안 교반하여 반응 후, 반응은 중단되었다.
반응 용액을 실시예 2의 후 처리에 따라 처리하여 1.0028g의 무색 콜로이드(HPLC에 의해 순도 99.312%로 측정됨)(실시예 3과 동일한 측정법에 따름)를 얻었고, 이는 화합물 IV로서, 몰 수율은 23.2%이었다.
IR(cm-1)：3396, 2928, 2866, 1748, 1494, 1466, 1364, 1198, 1149, 1121, 1058, 1017, 984, 720.
1HNMR(500 MHz, CDCl3, ppm)：δ7.28 (s, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 3.74 (t, 1 H, J=8 Hz), 2.35-1.03 (t, 71 H), 1.09-0.94 (t, 3 H), 0.89 (s, 3 H), 0.77 (s, 3 H).
13CNMR (125 MHz, CDCl3, ppm)：δ 171.15, 148.60, 137.03, 126.88, 122.45, 118.72, 81.94, 53.34, 53.04, 52.82, 51.39, 50.96, 48.46, 48.39, 48.32, 46.48, 43.33, 41.68, 38.21, 37.92, 37.86, 37.79, 36.89, 34.50, 33.16, 32.37, 32.05, 31.11, 30.56, 30.06, 29.96, 29.87, 29.69, 29.55, 29.50, 29.37, 29.32, 29.18, 28.81, 28.26, 27.11, 26.09, 25.65, 24.81, 22.66, 21.21, 19.40, 14.61, 14.50, 11.51.
실시예 5 - 화합물 V 의 합성 및 구조확인
0.36g (0.6 mmol)의 풀베스트란트가 50mL 둥근 바닥 플라스크에 가해졌고 25mL의 메틸 클로라이드에 교반하면서 용해되었다. 이어서, DMAP 9.93mg (0.08mmol), 운데센산(undecenoic acid) 0.113g (0.61mmol) 및 DCC 0.13g (0.64 mmol)가 상기 플라스크에 순차적으로 첨가되었다. 실온(예를 들면, 20±5℃)에서 48시간 동안 교반하여 반응 후, 반응은 중단되었다.
반응 용액을 실시예 2의 후 처리에 따라 처리하여 1.0028g의 옅은 노란색의 유지를 얻었고, 이를 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피로 3회 및 중성 알루미나(neutral alumina) 1회 추가로 정제하였고 증발 건조를 통해 0.1g의 옅은 노란색의 유지를 수득하였다(HPLC에 의해 순도 96.010%로 측정됨)(실시예 3과 동일한 측정법에 따름). 수득된 노란색의 유지는 화합물 V로서, 몰 수율은 21.5%이었다.
IR(KBr, cm-1)：3387, 2927, 2855, 1736, 1652, 1494, 1461, 1356, 1312, 1198, 1154, 1121, 1059, 1016, 983, 721.
1HNMR(500 MHz, CDCl3, ppm)：δ 7.27 (t, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 6.43 (t, 2 H), 5.99 (t, 1 H), 3.74 (t, 1 H, J=8 Hz), 3.2-1.1 (t, 51 H), 0.89 (t, 3 H, J=7 Hz), 0.77 (s, 3 H).
13CNMR(125 MHz, CDCl3, ppm)：δ 170.90, 165.38, 151.71, 148.55, 137.10, 135.55, 126.91, 122.44, 120.94, 120.12, 118.79, 81.93, 52.77, 51.04, 46.50, 43.35, 41.71, 38.27, 36.91, 34.51, 33.18, 31.85, 30.56, 29.94, 29.87, 29.70, 29.62, 29.51, 29.36, 29.34, 29.19, 29.16, 29.09, 28.96, 28.81, 28.23, 27.13, 25.70, 24.88, 22.66, 14.50, 13.50, 11.10.
실시예 6 - 화합물 VI 의 합성 및 구조확인
0.36g (0.6 mmol)의 풀베스트란트가 50mL 둥근 바닥 플라스크에 가해졌고 25mL의 메틸 클로라이드에 교반하면서 용해되었다. 이어서, DMAP 9.93mg (0.08mmol), 에이코사펜탄산(eicosapentaenoic acid) 0.185g (0.61mmol) 및 DCC 0.13g (0.64 mmol)가 상기 플라스크에 순차적으로 첨가되었다. 실온(예를 들면, 20±5℃)에서 48시간 동안 교반하여 반응 후, 반응은 중단되었다.
반응 용액을 실시예 2의 후 처리에 따라 처리하여 0.31mg의 옅은 노란색의 유지를 얻었고(실시예 3에 언급된 방법에 따라 HPLC에 의해 순도 99.195%로 측정됨). 이는 화합물 VI로서, 몰 수율은 58%이었다.
IR(cm-1)：3396, 3012, 2927, 2855, 1756, 1609, 1494, 1456, 1312, 1198, 1137, 1058, 1018, 985, 719.
1HNMR(500 MHz, CDCl3, ppm)：δ 7.28 (t, 1 H), 6.84 (t, 1 H, J=7.5 Hz), 6.77 (d, 1 H), 5.43-5.32 (t, 10 H), 3.74 (t, 1 H, J=8 Hz), 2.87-1.18 (t, 55 H), 0.97 (t, 3 H, J=7.5 Hz), 0.77 (s, 3 H).
13CNMR(125 MHz, CDCl3, ppm)：δ 172.38, 137.19, 132.05, 129.07, 128.84, 128.59, 128.29, 128.22, 128.10, 127.89, 127.03, 126.94, 122.34, 118.62, 81.94, 52.76, 51.05, 46.48, 43.34, 41.67, 38.23, 36.89, 34.50, 33.78, 33.15, 30.56, 29.95, 29.86, 29.68, 29.65, 29.50, 29.36, 29.18, 28.82, 28.24, 27.12, 26.56, 25.70, 25.66, 25.65, 25.56, 24.82, 22.66, 20.85, 14.50, 13.50, 11.50.
실시예 7 - 화합물 VII 의 합성 및 구조확인
0.36g (0.6 mmol)의 풀베스트란트가 50mL 둥근 바닥 플라스크에 가해졌고 25mL의 메틸 클로라이드에 교반하면서 용해되었다. 이어서, DMAP 9.93mg (0.08mmol), 도코사헥센산(docosahexenoic acid) 0.2g (0.61mmol) 및 DCC 0.13g (0.64 mmol)가 상기 플라스크에 순차적으로 첨가되었다. 실온(예를 들면, 20±5℃)에서 48시간 동안 교반하여 반응 후, 반응은 중단되었다.
반응 용액을 실시예 2의 후 처리에 따라 처리하여 0.1165g의 옅은 노란색의 유지를 얻었고(실시예 3에 언급된 방법에 따라 HPLC에 의해 순도 99.051%로 측정됨). 이는 화합물 VII로서, 몰 수율은 21.1%이었다.
IR(cm-1)：3396, 3013, 2927, 2855, 1756, 1609, 1494, 1456, 1358, 1198, 1138, 1059, 1018, 984, 719.
1HNMR(500 MHz, CDCl3, ppm)：δ 7.27 (t, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.77 (t, 1 H), 5.4-5.3 (t, 12 H), 3.74 (t, J=8 Hz, 1 H), 2.8-1.1 (t, 55 H), 0.97 (t, 3 H), 0.77 (s, 3 H).
13CNMR(125 MHz, CDCl3, ppm)：δ 171.88, 148.47, 137.22, 132.05, 129.62, 128.58, 128.33, 128.29, 128.26, 128.11, 128.09, 128.04, 127.89, 127.64, 127.03, 126.93, 122.35, 118.62, 81.94, 52.76, 51.05, 46.48, 43.34, 41.67, 38.23, 36.89, 34.50, 34.34, 33.14, 30.56, 29.94, 29.85, 29.68, 29.65, 29.50, 29.36, 29.18, 28.82, 28.24, 27.12, 25.70, 25.66, 25.64, 25.55, 22.85, 22.66, 22.58, 20.57, 14.30, 14.10, 11.50.
실시예 8 - 화합물 VIII 의 합성 및 구조확인
1) 반응 처리
화합물 V(실시예 5에서 합성됨) 0.31 g (0.4 mmol), 무수 초산 (acetic anhydride) 4 mL (40 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP) 0.2 g (1.6 mmol)이 50mL 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 첨가되었다. 48시간 동안 환류 반응 후, 반응은 중단되었다.
2) 후 처리
반응계가 냉각된 후, 물로 세척하여 중화한 후 상분리 하였다. 유기 층을 스핀-건조시키고 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피로 경사 용리를 통해 정제하였다(용리액은 n-헥산-에틸 아세테이트였음(40:1 / 10:1 / 5:1, 부피비)). 이어서, 용리액을 증발 건조시켜 유백색 콜로이드 용액을 수득하였고, 이는 화합물 VIII이었다.
IR(cm-1)：3449, 2927, 2855, 1736, 1651, 1494, 1461, 1373, 1360, 1311, 1245, 1198, 1154, 1121, 1045, 1027, 983, 896, 822, 720.
1HNMR(500 MHz, CDCl3, ppm)：δ 7.27 (t, 1 H), 7.15(t, 1 H), 6.87(t, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 6.40 (t, 1 H), 6.00 (d, 1 H), 5.63 (t, 1 H), 4.70 (t, 1 H), 2.7-1.1 (t, 52 H), 2.05 (t, 3 H), 0.89 (t, 3 H), 0.82 (s, 3 H).
13CNMR(125 MHz, CDCl3, ppm)：δ 170.90, 165.36, 151.72, 148.56, 137.07, 136.97, 126.92, 122.43, 122.32, 120.92, 118.73, 82.76, 52.71, 50.98, 46.26, 42.94, 41.40, 38.20, 38.12, 37.06, 34.50, 33.17, 32.50, 32.41, 31.84, 29.85, 29.67, 29.55, 29.49, 29.35, 29.32, 29.18, 29.15, 28.79, 28.16, 26.96, 25.64, 22.78, 22.65, 21.17, 14.63, 12.02.
실시예 9 - 화합물 IX의 합성 및 구조확인
화합물 IV (실시예 4에서 합성됨) 0.3 g (0.35mmol), 무수 초산 3.5 mL (35 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 0.18 g (1.44 mmol)이 순차적으로 첨가되었고, 이어서 테트라하이드로퓨란 30mL이 50mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가되었다. 48시간 동안 환류 반응 후, 반응은 중단되었다.
반응 용액을 실시예 8의 후 처리에 따라 처리하여 유백색 콜로이드 액을 수득하였고, 이는 화합물 IX이었다.
IR(cm-1)：3311, 2927, 2854, 1736, 1665, 1494, 1460, 1365, 1245, 1200, 1045, 1027, 984, 803, 720.
1HNMR(500 MHz, CDCl3, ppm)：δ 7.27 (t, 1 H), 6.82 (t, 1 H), 6.76 (t, 1 H), 4.70 (t, 1 H), 2.77-1.08 (t, 49 H), 2.05 (t, 3H), 0.81-0.95 (t, 27 H).
13CNMR(125 MHz, CDCl3, ppm)：δ 174.36, 171.23, 148.55, 136.95, 126.90, 122.45, 122.39, 118.74, 118.71, 82.76, 53.11, 53.03, 52.81, 51.39, 48.45, 48.31, 46.25, 42.94, 41.40, 38.07, 37.78, 37.05, 34.50, 33.16, 32.36, 32.05, 31.93, 31.44, 30.19, 30.05, 30.03, 29.88, 29.67, 29.55, 29.49, 29.35, 29.30, 29.17, 28.80, 28.19, 27.52, 26.99, 25.66, 22.69, 21.17, 20.35, 19.93, 14.63, 12.02.
실시예 10 - 화합물 X의 합성 및 구조확인
0.3 g (0.35mmol) 화합물 V (실시예 5에서 합성됨), 부티르산 무수물(butyric anhydride) 3.5 mL (35 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 0.18 g (1.44 mmol)이 순차적으로 첨가되었고, 이어서 테트라하이드로퓨란 30mL이 50mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가되었다. 48시간 동안 환류 반응 후, 반응은 중단되었다.
반응 용액을 실시예 8의 후 처리에 따라 처리하여 유백색 콜로이드 액을 수득하였고, 이는 화합물 X이었다.
IR(cm-1)：3441, 2927, 2855, 1734, 1651, 1494, 1460, 1197, 1154, 1120, 1092, 1019, 983, 803, 720.
1HNMR(500 MHz, CDCl3, ppm)：δ 7.27 (t, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 6.88 (t, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 6.40 (t, 1 H), 6.00 (d, 1 H), 5.63 (t, 1 H), 4.70 (t, 1 H), 2.7-1.0 (t, 56 H), 0.96 (t, 3 H), 0.88 (t, 3H), 0.82 (t, 3H).
13CNMR(125 MHz, CDCl3, ppm)：δ 173.79, 165.38, 151.73, 148.57, 137.02, 136.99, 126.93, 122.45, 122.39, 120.60, 118.67, 82.45, 52.73, 50.99, 46.28, 43.02, 41.42, 38.21, 38.14, 37.10, 36.52, 36.28, 34.51, 33.19, 32.51, 32.43, 31.85, 29.86, 29.68, 29.56, 29.50, 29.36, 29.33, 29.19, 29.17, 28.81, 28.18, 27.58, 26.99, 25.65, 22.82, 22.66, 18.69, 14.50, 12.02, 12.00.
실시예 11 - 화합물 XI의 합성 및 구조확인
0.69g (0.89mmol) 화합물 IV (실시예 4에서 합성됨), 14.5mL (89mmol) 부티르산 무수물(butyric anhydride), 0.44g (3.52mmol) 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)이 순차적으로 첨가되었고, 이어서 69mL 테트라하이드로퓨란이 50mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가되었다. 48시간 동안 환류 반응 후, 반응은 중단되었다.
반응계가 냉각된 후, 물로 세척하여 중화한 후 상분리 하였다. 유기 층을 스핀-건조시키고 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피로 경사 용리를 통해 정제하였다(용리액은 n-헥산-에틸 아세테이트였음(40:1 / 10:1 / 5:1, 부피비)). 이어서, 용리액을 증발 건조시켜 조생성물을 수득하였고, 이는 다음으로 초음파 수세로 수회 처리되었다. 상기 수세 처리 과정 중에, 콜로이드 형태로 플라스크 벽에 부착된 상기 조생성물 및 물은 세척 후 직접 부었다. 수세는 상기 생성물에서 부티르산(butyric acid)의 냄새가 나지 않을 때까지 반복했다. 마지막으로, 상기 생성물을 빠르게 에탄올로 용출시키고, 용매는 압축 해제된 오븐에서 제거시켜 유백색 콜로이드 액을 얻었고, 그것은 화합물 XI이었다.
IR(cm-1)：3448, 2390, 2857, 1750, 1734, 1609, 1494, 1465, 1364, 1198, 1150, 1121, 1094, 1048, 1019, 984, 905, 803, 732.
1HNMR(500 MHz, CDCl3, ppm)：δ 7.27 (t, 1 H), 6.82 (t, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 4.71 (t, 1 H), 1.09-2.77 (t, 53 H), 0.81-1.08 (t, 30 H).
13CNMR(125 MHz, CDCl3, ppm)：δ 174.36, 173.78, 148.54, 136.95, 126.90, 122.45, 122.39, 118.73, 118.71, 82.45, 53.33, 53.03, 52.82, 51.39, 48.45, 48.31, 46.27, 43.00, 41.41, 38.08, 37.76, 37.09, 36.52, 34.50, 33.17, 32.36, 32.05, 31.10, 31.07, 30.05, 30.03, 30.01, 29.88, 29.68, 29.59, 29.55, 29.50, 29.35, 29.31, 29.21, 29.17, 28.81, 28.20, 27.57, 27.01, 25.67, 22.58, 22.40, 19.93, 18.59, 14.64, 13.69, 12.06.
물리화학적 물성의 예
실시예 12 - 풀베스트란트 및 그 에스테르 유도체의 다른 용매들에서의 용해도 실험
풀베스트란트 및 풀베스트란트의 에스테르 유도체는 정확하게 각각 적당량으로 계량되었다. 이들의 서로 다른 오일 및 용매에서의 용해도(mg/mL)는 General Notice in Section 2 of Chinese Pharmacopoeia (2010)에 따라 비교하였다. 그 결과는 표 1에 나타내었다:
풀베스트란트 및 그 에스테르 유도체의 다른 용매들에서의 용해도
용매 피마자유 대두유 중쇄유 PEG 400 프로필렌 글리콜
화합물 II >100.2 >100 >10 2.9 10.2
화합물 V ND 122 ND ND 12.2
화합물 I ND 255 ND ND 2.9
화합물 III ND 11 ND ND 0.4
화합물 IV ND 28 ND ND 7.1
풀베스트란트 20* 5 ND 6.9 10.2
참고 : * 보고된 값을 나타낸다.
풀베스트란트의 용해도에 비해, 피마자유(castor oil), 대두유(soybean oil), 중쇄유(medium-chain oil)을 포함한 친유성 용제들에 화합물 II의 용해도가 상당히 증가한 것을 알 수 있으나, 프로필렌 글리콜(propylene glycol)에서는 거의 변화가 없고, 친수성 용매 PEG 400에서는 상당히 감소한 것을 알 수 있으며; 반면에, 화합물 I, III 및 IV와 같은 유도체들의 용해도는 친유성 대두유 에서 풀베스트란트의 용해도보다 현저히 큰 것을 알 수 있다.
약효의 예
실시예 13 - 풀베스트란트 , 화합물 II 및 X의 누드 쥐에게 이종 이식된 인간 유방암 MCF-7에 대한 성장 억제 효과
시험 약물 : 풀베스트란트, 화합물 II 및 X는 기름에 분산되고 각각 유제로 준비되기 위해 살균된다.
실험동물들 및 그의 그룹화, 근원, 생식 세포 계열 및 계통:
BALB/c 암컷 누드 쥐, 중국의 군사 의학 아카데미의 실험 동물 연구 센터에서 제공(Laboratory animal production license: SCXK (Military) 2007-004), 생후: 35-40일; 체중 : 18-24g. 상기 쥐는 각 군마다 5마리씩 음성 대조군, 양성 대조군(풀베스트란트 유제), 약물 처리군(화합물 II 및 X의 유제 각각)으로 나누었다.
투여 방법, 투여 방법, 투여량 및 시간 : 음성 대조군은 빈 용매 (오일) 0.2 mL / 20g을 한 번에 피하 주입으로 투여했고; 양성 대조군은 풀베스트란트 유제 100mg/kg을 한 번에 피하 주입으로 투여했으며; 약물 처리 군들 각각에 대해 100 ㎎ / kg의 화합물 II 및 X를 피하 주사로 한 번에 투여 하였다.
모델의 수립 및 종양 측정 방법 : 대수 증식기에 있는 인간 유방암 MCF-7 세포주를 무균 상태에서 5 × 108 / mL의 세포 현탁액으로 제조하였고, 그것의 0.1mL를 누드 쥐의 오른쪽 겨드랑이에 피하 접종시켰다. 누드 마우스의 이종 이식 종양의 직경을 버니어 캘리퍼스로 측정하였고, 종양이 100-300mm3로 증가할 때 동물은 무작위로 그룹화되었다. 각각의 쥐의 머리와 목 부위에 피하 주입으로 투여되는 부피는 0.2mL/20g이었다. 주입으로부터 28일 후, 쥐를 희생시키고 종양을 수술로 제거하고 측량하였다. 종양 억제율을 산출하였다(억제율 = (1- 실험 그룹의 종양 무게/ 대조군의 종양 무게)*100%). 그 결과를 표 2에 나타낸다:
풀베스트란트 및 그 에스테르 유도체의 누드 쥐에게 이종 이식된 인간 유방암 MCF-7에 대한 성장 억제 효과(X±SD)
그룹 용량 (mg/kg) 초기 체중 (g) 초기 동물 수 최종 체중 (g) 최종 동물 수 종양 무게 (g) 종양 억제율 (%)
음성 대조군 - 18.800±0.748 5 21.200±0.748 5 1.180±0.795 -
풀베스트란트 유제 100 18.400±0.490 5 15.800±1.166** 5 0.392±0.443 66.78
화합물 II 유제 100 18.400±0.800 5 15.200±0.748** 5 0.426±0.306 64.90
화합물 X 유제 100 18.800±0.748 5 15.600±1.020** 5 0.402±0.711 65.93
무처치 대조군 그룹에 비해, *p<0.05, **p<0.01.
상기 결과는, 모든 풀베스트란트 및 그의 에스테르 유도체들은 유방암 억제 효과를 가지는 것을 보여준다.

Claims (19)

  1. 화학식 A의 화합물:
    [화학식 A]
    Figure 112019071359009-pct00015

    (식 중, 치환기 R'은 수소원자, 탄소수 2 내지 4인 알카노일 또는 알케노일로부터 선택되고,
    치환기 R은 탄소수 11 내지 22인 알카노일 또는 알케노일로부터 선택됨).
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 치환기 R은 탄소수 11 내지 22인 알카노일인, 화합물.
  3. 청구항 2에 있어서, 상기 치환기 R은 운데카노일(undecanoyl), 헥사데카노일(hexadecanoyl), 도코사노일(docosanoyl) 또는 2-[(3',3')-디메틸-1'-메틸]부틸-5-메틸-(7,7)-디메틸-옥타노일(2-[(3',3')-dimethyl-1'-methyl]buty1-5-methyl-(7,7)-dimethyl-octanoyl)인, 화합물.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 치환기 R은 1 내지 6 개의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하고 탄소수 11 내지 22를 가지는 알케노일로부터 선택되고, 상기 탄소-탄소 이중 결합들은 주쇄 내 또는 측쇄 내에 분포될 수 있는, 화합물.
  5. 청구항 4에 있어서, 상기 R은 운데-2-케노일(undec-2-enoyl), 에이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일(eicosa-5,8,11,14,17-pentaenoyl) 및 도코사-(4,7,10,13,16,19)-헥사에노일(docosa-(4,7,10,13,16,19)-hexaenoyl)로부터 선택된, 화합물.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 치환기 R'가 탄소수 2 내지 4인 알카노일에서 선택되는 경우, 상기 알카노일은 아세틸 또는 부티릴인, 화합물.
  7. 청구항 1 또는 청구항 6에 있어서, 화학식 A에서 치환기 R은 2-[(3',3')-디메틸-1'-메틸]부틸-5-메틸-(7,7)-디메틸-옥타노일 (2-[(3',3')-dimethyl-1'-methyl]butyl-5-methyl-(7,7)-dimethyl-octanoyl) 또는 운데-2-케노일(undec-2-enoyl)인, 화합물
  8. a) 화학식 B의 화합물의 C-17 위치의 -OH를 아실화(acylating)하는 단계: 화학식 B의 화합물은 반응 혼합물을 형성하기 위해, 용매 속에서 알카라인 시약(alkaline reagent), 유기산 및 촉매와 함께 실온에서 교반하여 혼합되고, 상기 반응 혼합물은 C-17 위치가 아실화된 화학식 A의 화합물의 조생성물(crude product)을 수득하기 위해 반응됨
    [화학식 B]
    Figure 112019503746032-pct00016
    ;
    b) 부산물인 N,N-디시클로알킬우레아(N,N-dicycloalkylurea)를 제거하고 C-17 위치가 아실화된 화학식 A의 화합물의 정제된 생성물을 얻기 위해 단계 a)에서 얻은 조생성물을 정제하는 단계;
    상기 화합물의 상기 치환기 R'가 수소원자가 아닐 경우, 제조 방법은 하기 단계들을 더 포함한다:
    c) 단계 b)에서 얻어진, C-17 위치가 아실화된 상기 정제된 생성물의 C-3 위치를 아실화하는 단계: C-17 및 C-3 위치들이 아실화된 화학식 A의 화합물의 조생성물(crude product)을 수득하기 위해, 상기 단계 b)에서 얻어진, C-17 위치가 아실화된 상기 정제된 생성물은 용매 속에서 알카라인 시약(alkaline reagent), 유기산 및 촉매와 함께 실온에서 반응을 위해 교반하여 혼합되고;
    d) 화학식 A의 화합물의 정제된 생성물을 수득하기 위해 단계 c)에서 수득된 조생성물을 정제하는 단계;를 포함하는,
    청구항 1의 화합물의 제조 방법.
  9. 청구항 8에 있어서, 상기 단계 a)에서, 상기 알카라인 시약은 피리딘(pyridine), 2-메틸피리딘(2-methylpyridine), 3-메틸피리딘(3-methylpyridine), 4-메틸피리딘(4-methylpyridine), 2-에틸피리딘(2-ethylpyridine), 3-에틸피리딘(3-ethylpyridine), 4-에틸피리딘(4-ethylpyridine), 5-에틸피리딘(5-ethylpyridine), 2-메틸-5-에틸피리딘(2-methyl-5-ethylpyridine), 2-디메틸아미노피리딘(2-dimethylaminopyridine), 4-디메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine)으로부터 선택되며;
    상기 용매는 메틸 클로라이드(methyl chloride), 메틸렌 클로라이드(methylene chloride), 클로로포름(chloroform)으로부터 선택되고;
    상기 촉매는 탈수제(dehydrating agent)이며;
    상기 유기산은 탄소수 2 내지 22인 알킬산 또는 알케닐산이고;
    상기 단계 b)에서, 상기 정제하는 단계는 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran) 또는 에틸 아세테이트(ethyl acetate)에 단계 a)에서 수득된 상기 조생성물을 용해시켜 용액을 형성하는 단계를 포함하고, 그 다음에 n-헥산 또는 n-헥산-에틸 아세테이트의 혼합 용매로 상기 용액을 가라앉히고, 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피(silica-gel column chromatography) 및/또는 중성 알루미나 흡착(neutral alumina adsorption)에 의해 상기 가라앉힌 용액을 분리 및 정제하며;
    단계 c)에서, 상기 알카라인 시약은 피리딘(pyridine), 2-메틸피리딘(2-methylpyridine), 3-메틸피리딘(3-methylpyridine), 4-메틸피리딘(4-methylpyridine), 2-에틸피리딘(2-ethylpyridine), 3-에틸피리딘(3-ethylpyridine), 4-에틸피리딘(4-ethylpyridine), 5-에틸피리딘(5-ethylpyridine), 2-메틸-5-에틸피리딘(2-methyl-5-ethylpyridine), 2-디메틸아미노피리딘(2-dimethylaminopyridine), 4-디메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine)으로부터 선택되고;
    상기 용매는 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran) 및 에틸 아세테이트(ethyl acetate)로부터 선택되며;
    상기 촉매는 탈수제(dehydrating agent)이고;
    상기 유기산은 탄소수 2 내지 4의 알킬산 또는 알케닐산이고;
    단계 d)에서, 상기 정제하는 단계는 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피(silica-gel column chromatography) 및 에탄올 용리(ethanol elution)를 함으로써 수행되고, 상기 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피(silica-gel column chromatography)에서 n-헥산-에틸 아세테이트의 혼합 용매가 경사 용리(gradient elution)에 사용되고, n-헥산과 에틸 아세테이트의 체적비(volume ratio)는 50:1 내지 1:1인, 화합물의 제조 방법.
  10. 청구항 9에 있어서, 단계 a)에서, 상기 알카라인 시약은 4-디메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine)인, 화합물의 제조방법.
  11. 청구항 9에 있어서, 단계 a)에서, 상기 촉매는 N,N-디시클로헥실카르보디이미드(N,N-dicyclohexylcarbodiimide)인, 화합물의 제조방법.
  12. 청구항 9에 있어서, 단계 c)에서, 상기 알카라인 시약은 4-디메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine)인, 화합물의 제조방법.
  13. 청구항 9에 있어서, 단계 c)에서, 상기 용매는 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran)인, 화합물의 제조방법.
  14. 청구항 9에 있어서, 단계 c)에서, 상기 촉매는 N,N-디시클로헥실카르보디이미드(N,N-dicyclohexylcarbodiimide)인, 화합물의 제조방법.
  15. 청구항 9에 있어서, 단계 d)에서, n-헥산과 에틸 아세테이트의 체적비(volume ratio)는 경사 용리를 위해서 40:1 / 10:1 / 5:1인, 화합물의 제조 방법.
  16. 제1항에 따른 화학식 A의 화합물을 포함하고, 유제, 지방성 제제(fatty agent) 또는 미소 구체 물질인, 암 치료용 약학적 조성물.
  17. 청구항 1에 따른 화학식 A의 화합물 또는 청구항 16에 따른 조성물을 포함하는 암 치료용 약학적 조성물.
  18. 청구항 17항에 있어서, 상기 치료는 에스트로겐 수용체를 갖는 암세포를 저해하는 것인, 약학적 조성물.
  19. 청구항 18항에 있어서, 상기 치료는 유방암 세포를 저해하는 것인, 약학적 조성물.
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