KR102017060B1 - Antibacterial composition, antibacterial oral rehydration solution and additive thereof - Google Patents

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Abstract

본 발명은 5-(4-클로로-2-니트로벤조일)-6-하이드록시-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 조성물이 제공된다. 본 발명의 일 실시예에 따른 아세토인을 저해하는 효능을 나타내며 이에 의해 아세토인 생산 균주의 성장 및 균주 세포의 생존성을 저해하여, 콜레라균 감염에 의해 유발되는 질병을 치료하는 경구용 수용액의 첨가물로 사용될 수 있다.The present invention contains 5- (4-chloro-2-nitrobenzoyl) -6-hydroxy-1,3-dimethylpyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A composition is provided. Addition of an oral aqueous solution for treating a disease caused by cholera infection by inhibiting the growth of acetoin-producing strain and viability of the strain cell by showing the effect of inhibiting acetoin according to an embodiment of the present invention Can be used as

Figure R1020170049565
Figure R1020170049565

Description

항균 조성물, 항균 경구용 수용액 및 이의 첨가물{ANTIBACTERIAL COMPOSITION, ANTIBACTERIAL ORAL REHYDRATION SOLUTION AND ADDITIVE THEREOF}ANTIBACTERIAL COMPOSITION, ANTIBACTERIAL ORAL REHYDRATION SOLUTION AND ADDITIVE THEREOF

본 발명은 항균 조성물, 항균 경구용 수용액 및 이의 첨가물에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 콜레라균에 대한 항균 조성물, 항균 경구용 수용액 및 이의 첨가물과 콜레라균의 감염에 의해 수반되는 설사에 대한 예방용 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to an antimicrobial composition, an antimicrobial oral aqueous solution and additives thereof, and more specifically, to an antimicrobial composition against cholera bacteria, an antimicrobial oral aqueous solution and additives thereof and the prevention of diarrhea accompanied by infection of cholera bacteria or It relates to a therapeutic pharmaceutical composition.

콜레라균은 인체의 장내에 감염하며 심각한 설사를 유발하여 사망에 이르게 하는 위험한 장내 병원성 세균이다. 콜레라에 대한 치료법으로 ORT (oral rehydration therapy) 가 사용되고 있는데, 이는 경구용 수용액 (OSR: oral rehydration solution) 을 콜레라 환자 에게 지속적으로 투여하는 것으로 설사로 인해 빠져나간 물을 다시 재흡수 시키는 치료법이다. 경구용 수용액에는 과량의 염과 포도당 (glucose) 이 포함되어있다. 이는 단순히 물만 섭취해서는 장내에서 물이 재흡수 되지 않기 때문이다. 콜레라로 인한 설사는 장내 상피 세포의 이온 불균형이 원인이므로, 이온의 균형을 맞춰 주기 위해 염이 첨가되며, 포도당은 이를 용이하게 해줄 수 있다. 따라서, 다량의 염과 포도당을 첨가 하여 수분의 재흡수가 유도된다. 그러나, 경구용 수용액 자체는 콜레라균을 억제하거나 없애지 못한다는 문제가 있다.Cholera is a dangerous enteric pathogenic bacterium that infects the intestines of the human body and causes severe diarrhea leading to death. Oral rehydration therapy (ORT) is used as a treatment for cholera, which is a continuous treatment of oral rehydration solution (OSR) to cholera patients to reabsorb water drained by diarrhea. Oral aqueous solutions contain excess salt and glucose. This is because simply ingesting water does not reabsorb water in the intestines. Diarrhea due to cholera is caused by ionic imbalance of the intestinal epithelial cells, so salts are added to balance the ions, and glucose can facilitate this. Therefore, the resorption of water is induced by adding a large amount of salt and glucose. However, there is a problem that oral aqueous solution itself does not inhibit or eliminate cholera bacteria.

발명의 배경이 되는 기술은 본 발명에 대한 이해를 보다 용이하게 하기 위해 작성되었다. 발명의 배경이 되는 기술에 기재된 사항들이 선행기술로 존재한다고 인정하는 것으로 이해되어서는 안 된다.The background art of the invention has been created to facilitate understanding of the present invention. It should not be understood that the matters described in the background of the invention exist as prior art.

콜레라균은 포도당을 이용하여 성장할 때, 초기 성장 단계에서 다양한 유기산을 생산 분비하는 유기산 발효를 통해 성장을 한다고 알려져 있다. 하지만 이러한 유기산 발효는 배양액의 산성화를 유도하고 결국 콜레라균의 생존성 저해를 초래하게 된다. 이를 극복하기 위해, 콜레라균은 포도당 대사에서 pH 중성 물질인 아세토인 (acetoin) 을 생산해 내는 아세토인 발효 경로로 대사 전환을 하여 생존성을 유지하게 된다. 즉, 콜레라균이 포도당 대사를 하는 초기에는 유기산 발효를 하다가 배양액의 pH가 6이하로 낮아지게 되면 아세토인 발효 경로로 대사 전환을 하여 포도당을 대사하며, 생존성을 확보 하는 것이다.When cholera bacteria are grown using glucose, they are known to grow through fermentation of organic acids, which produce and secrete various organic acids in the initial growth stage. However, such organic acid fermentation leads to acidification of the culture solution and eventually leads to inhibition of viability of cholera bacteria. To overcome this, cholera maintains viability by metabolic conversion from glucose metabolism to acetoin fermentation pathways that produce acetoin, a pH-neutral substance. That is, cholera bacteria metabolize glucose by metabolizing glucose into aceto fermentation route when the pH of the culture medium is lowered to 6 or less while fermenting organic acid at the early stage of glucose metabolism.

본 발명의 발명자들은 콜레라균이 아세토인을 생산하는 것을 감소시키면, 포도당을 이용한 유기산 분비로 인해 낮아진 pH가 아세토인으로 인해 다시 높아지지 않으며, 나아가 낮은 pH가 콜레라균의 성장을 억제하며, 콜레라균에 대한 항균력을 가질 수 있다는 것을 인식하였다.The inventors of the present invention, if the cholera bacteria reduce the production of acetoin, the pH lowered due to the organic acid secretion using glucose does not rise again due to acetoin, furthermore, low pH inhibits the growth of cholera bacteria, It was recognized that it may have antimicrobial activity against.

이에, 본 발명의 발명자들은 콜레라균이 아세토인을 생산하기 위한 아세토인 발효 경로를 방해하기 위한 물질을 탐색해왔으며, 본 명세서에서 개시되는 조성물이 콜레라균의 아세토인 생산을 저해하며, 콜레라균의 성장을 억제하고, 콜레라균에 대해 항균력을 가진다는 것을 확인하였다.Accordingly, the inventors of the present invention have been searching for a substance for cholera bacteria to interfere with the acetoin fermentation pathway for producing acetoin, the composition disclosed herein inhibits acetoin production of cholera bacteria, It was confirmed that it inhibits growth and has antibacterial activity against cholera bacteria.

이에, 본 발명의 해결하고자 하는 과제는 아세토인을 생산하는 균주에서 아세토인 생산을 저해하기 위한, 아세토인 생산 저해제를 제공하는 것이다.Accordingly, an object of the present invention is to provide an acetoin production inhibitor for inhibiting acetoin production in acetoin-producing strains.

본 발명의 해결하고자 하는 다른 과제는, 경구용 수용액에 첨가되어 아세토인을 생산하는 균주의 성장을 억제하고, 나아가 콜레라균을 포함하는 pH에 민감한 균주에 대한 항균력을 갖는 항균 조성물, 경구용 수용액 첨가물, 항균 경구용 수용액 및 설사 예방용 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.Another problem to be solved by the present invention, the addition of an oral aqueous solution to inhibit the growth of acetoin-producing strains, and further has an antimicrobial composition for pH-sensitive strains containing cholera bacteria, oral aqueous solution additives To provide an antibacterial oral aqueous solution and a composition for preventing or treating diarrhea.

니아가, 본 발명의 발명자들은, VC1589 유전자가 아세토인 생산에 연관된 유전자임을 발견하였고, 이에 따라 VC1589 유전자의 활성을 저해함으로써, 아세토인 생산을 억제할 수 있음을 인지할 수 있었다.The inventors of the present invention have found that the VC1589 gene is a gene involved in acetoin production, and thus can recognize that acetoin production can be inhibited by inhibiting the activity of the VC1589 gene.

이에, 본 발명의 해결하고자 하는 또 다른 과제는, VC1589 유전자의 프로모토에 결합하는 화합물을 포함하고, 아세토인 생산 억제의 효과를 갖는, VC1589 유전자 활성 저해제를 제공하는 것이다. Accordingly, another object of the present invention is to provide a VC1589 gene activity inhibitor comprising a compound that binds to the promoter of the VC1589 gene and having an effect of inhibiting acetoin production.

본 발명의 과제들은 이상에서 언급한 과제들로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.The objects of the present invention are not limited to the above-mentioned objects, and other objects that are not mentioned will be clearly understood by those skilled in the art from the following description.

본 발명의 일 실시예에 따르면, 5-(4-클로로-2-니트로벤조일)-6-하이드록시-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온(5-(4-chloro-2-nitrobenzoyl)-6-hydroxy-1,3-dimethylpyrimidine-2,4(1H,3H)-dione) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 균에서의 아세토인 생산 저해제가 제공된다.According to one embodiment of the invention, 5- (4-chloro-2-nitrobenzoyl) -6-hydroxy-1,3-dimethylpyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione (5- ( Inhibitors of acetoin production in bacteria containing 4-chloro-2-nitrobenzoyl) -6-hydroxy-1,3-dimethylpyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione) or pharmaceutically acceptable salts thereof Is provided.

5-(4-클로로-2-니트로벤조일)-6-하이드록시-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온은 화학식 1로 표시되는 화합물일 수 있다. 5- (4-Chloro-2-nitrobenzoyl) -6-hydroxy-1,3-dimethylpyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione may be a compound represented by formula (1).

[화학식 1][Formula 1]

Figure 112017037714879-pat00001
Figure 112017037714879-pat00001

본 명세서에서 사용되는 용어, "약학적으로 허용되는 염"은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 제조된 염을 의미할 수 있으며, 그 제조방법은 당업자에게 공지되어 있을 수 있다. 구체적으로, 약학적으로 허용 가능한 염은 약리학적 또는 생리학적으로 허용되는 하기 무기산과 유기산 및 염기로부터 유도된 염을 포함하지만 이것으로 한정되지는 않는다. 적합한 산의 예로는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설폰산 등을 포함할 수 있다. 적합한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 예를 들어, 나트륨, 또는 칼륨, 알칼리 토금속, 예를 들어, 마그네슘을 포함할 수 있다. As used herein, the term "pharmaceutically acceptable salts" may refer to salts prepared according to methods conventional in the art, and methods for their preparation may be known to those skilled in the art. Specifically, pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, salts derived from the following pharmacologically or physiologically acceptable inorganic and organic acids and bases. Examples of suitable acids include hydrochloric acid, bromic acid, sulfuric acid, nitric acid, perchloric acid, fumaric acid, maleic acid, phosphoric acid, glycolic acid, lactic acid, salicylic acid, succinic acid, toluene-p-sulfonic acid, tartaric acid, acetic acid, citric acid, methanesulfonic acid, formic acid , Benzoic acid, malonic acid, naphthalene-2-sulfonic acid, benzenesulfonic acid, and the like. Salts derived from suitable bases may include alkali metals such as sodium, or potassium, alkaline earth metals such as magnesium.

또한, 염기로부터 유도된 염은 알칼리금속일 수 있는데, 알칼리금속은 나트륨 및 알칼리토금속의 마그네슘, 암모늄을 포함할 수 있다.In addition, the salt derived from the base may be an alkali metal, which may include magnesium and ammonium of sodium and alkaline earth metals.

본 명세서에서 사용되는 용어, "아세토인"은 디아세틸 (diacetyl) 의 전구물질인 방향성 용액을 의미할 수 있다. 아세토인의 생합성은 피루브산의 탈탄산반응에 의해 일어날 수 있다. 또한, 콜레라균과 같은 균의 발효산물로 얻어질 수 있으며, pH 중성 물질로 균의 대사에 관여할 수 있다.As used herein, the term "acetoin" may refer to an aromatic solution that is a precursor of diacetyl. Biosynthesis of acetoin can occur by decarbonation of pyruvic acid. In addition, it can be obtained as a fermentation product of bacteria such as cholera bacteria, and may be involved in the metabolism of bacteria with a pH neutral material.

균은 아세토인 대사가 가능한 균일 수 있다.The bacterium may be homogenous capable of acetoin metabolism.

균에서의 아세토인 생산은 균의 긴축 반응 (stringent response) 및 AlsR 단백질에 의해 조절될 수 있다. 구체적으로, 긴축 반응의 결과로 균주의 세포내에 (p)ppGpp (guanosine (penta) tetraphosphate) 라는 물질이 축적되어 아세토인이 생산될 수 있다. 또한, 산성 스트레스 환경에서 균주는 아세토인을 생산하는데, 아세토인 생산에 관여하는 단백질을 코딩하는 유전자는 alsD , alsS 및 alsO 중 적어도 하나일 수 있다. 이때, AlsR 단백질은 유전자의 프로모터에 결합하여 전사를 조절하는 전사 조절자일 수 있다. 구체적으로, AlsR 단백질은 유전자 alsD의 프로모터에 결합할 수 있으며, 그 결과, 유도된 아세토인 생산에 관여하는 단백질이 발현하여 아세토인이 생산될 수 있다. Acetoin production in bacteria can be regulated by the bacteria's stringent response and AlsR protein. Specifically, (p) ppGpp (guanosine (penta) tetraphosphate) is accumulated in the cells of the strain as a result of the acetoin can be produced. In addition, in an acidic stress environment, the strain produces acetoin ; the genes encoding proteins involved in acetoin production are alsD , alsS and alsO. It may be at least one of. At this time, the AlsR protein may be a transcriptional regulator that regulates transcription by binding to a promoter of a gene. Specifically, the AlsR protein may bind to the promoter of the gene alsD , and as a result, acetoin may be produced by expressing a protein involved in induced acetoin production.

바람직하게는, 아세토인 생산 저해제는 전술된, 아세토인 생산에 관여하는 (p)ppGpp의 축적을 막거나, AlsR 단백질이 유전자 alsD의 프로모터에 결합하는 것을 방해하여 아세토인 대사로의 전환을 억제할 수 있으나, 이에 제한되지 않고 더 다양한 방법으로 균에서의 아세토인 생산을 저해할 수 있다. Preferably, the acetoin production inhibitor will inhibit the conversion to acetoin metabolism by preventing the accumulation of (p) ppGpp involved in acetoin production, as described above, or preventing the AlsR protein from binding to the promoter of the gene alsD . However, the present invention is not limited thereto, and may inhibit acetoin production in bacteria in more various ways.

또한, 아세토인 생산 저해제는 콜레라균의 감염으로 인한 질병을 치료하거나 예방할 수 있다. "치료"는 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약학적 조성물의 투여로 콜레라균의 감염으로 인한 질병의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미할 수 있다. 또한, "예방"은 조성물의 투여로 콜레라균의 감염으로 인한 질병을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미할 수 있다.In addition, acetoin production inhibitors can treat or prevent diseases caused by infection with cholera bacteria. "Treatment" can mean any action that improves or advantageously alters the symptoms of a disease resulting from infection of cholera bacteria by administration of a pharmaceutical composition containing a pharmaceutically acceptable salt. In addition, "prevention" may mean any action that inhibits or delays the onset of a disease caused by the infection of cholera bacteria by administration of the composition.

본 발명의 일 실시예에 따른 균에서의 아세토인 생산 저해제에서 균은 아세토인을 생산하는 균일 수 있다. In the acetoin production inhibitor in the bacterium according to an embodiment of the present invention, the bacterium may be uniform to produce acetoin.

아세토인을 생산하는 균은 균주의 대사 경로 중, 아세토인 발효 경로 대사에서 아세토인을 생산할 수 있다. The acetoin-producing bacteria can produce acetoin in the acetoin fermentation pathway metabolism of the strain's metabolic pathway.

본 발명의 일 실시예에 따른 균에서의 아세토인 생산 저해제에서 균은 비브리오 콜레라균인, 아세토인을 생산하는 균일 수 있다.In the inhibitor of acetoin production in the bacterium according to an embodiment of the present invention, the bacterium may be Vibrio cholera bacterium and uniform to produce acetoin.

본 명세서에서 사용되는 용어, "비브리오 콜레라균"은 콜레라의 병원균을 의미할 수 있으며, 나선균에 속하는 그람 음성의 간균일 수 있다. 또한 콜레라는, 콜레라균 감염에 의해 유발되는 질병 또는, 비브리오 콜레라균을 의미할 수 있다. 구체적으로, 비브리오 콜레라균 (이하, "콜레라균"으로 명명) 은 포도당 대사를 통해 성장할 수 있는데, 포도당 대사에서 유기산이 생산 및 분비되어 콜레라균 배양 환경에서의 pH가 낮아질 수 있다. 콜레라균은 pH 5이하 또는 pH 11이상에서 발육하지 않을 수 있다. 콜레라균은 pH 6 이하의 환경에서는 전술된 포도당 대사에서 pH 중성 물질인 아세토인을 생산하는 아세토인 대사로 전환하여 생존성을 확보할 수 있다. As used herein, the term "Vibrio cholera bacterium" may refer to a pathogen of cholera, and may be a Gram-negative bacterium belonging to a spiral bacterium. In addition, cholera may mean a disease caused by cholera infection or Vibrio cholera bacteria. Specifically, Vibrio cholera bacteria (hereinafter referred to as "cholera bacteria") can grow through glucose metabolism, where organic acids are produced and secreted from glucose metabolism, thereby lowering the pH in the cholera culture environment. Cholera may not develop below pH 5 or above pH 11. Cholera can ensure viability by converting the above-mentioned glucose metabolism to acetoin metabolism that produces acetoin, a pH neutral substance, in an environment of pH 6 or less.

또한, 콜레라균은 O항원 혈청군에 의해서 208개 이상으로 나뉠 수 있다. 예를 들어, O항원 혈청군 중 O1형 및 O139형이 사람에게 독성을 가질 수 있다. O1형 및 O139형의 콜레라균에 감염된 환자는, 전형적인 콜레라균 감염 증상인 설사 증상을 수반할 수 있다. O1형 은 바이오타입 (biotype) 에 따라, 엘 토르 (el tor) O1형 및 고전 (classical) O1형으로 나뉠 수 있다. In addition, cholera bacteria can be divided into 208 or more by the O antigen serogroup. For example, types O1 and O139 in the O antigen serogroup can be toxic to humans. Patients infected with cholera bacteria of type O1 and O139 may be accompanied by diarrhea symptoms, which are typical symptoms of cholera infection. Type O1 can be divided into el tor type O1 and classic type O1, depending on the biotype.

바람직하게는, O139형의 콜레라균 및 엘 토르 O1형의 콜레라균은 아세토인을 생산하는 균일 수 있다. 더 바람직하게는, O139형의 콜레라균은 MO10 일 수 있고, 엘 토르 O1형의 콜레라균은 N16961일 수 있으나, 이에 제한되지 않고 다양한 O139형의 콜레라균 및 엘 토르 O1형의 콜레라균이 아세토인을 생산하는 균일 수 있다. Preferably, cholera bacteria of type O139 and cholera bacteria of El Thor type O1 may be uniform to produce acetoin. More preferably, O139 type cholera bacteria may be MO10, and El Tor O1 cholera bacteria may be N16961, but not limited thereto, and various O139 cholera bacteria and El Thor O1 cholera bacteria may be acetoin. Can be produced uniformly.

본 발명의 일 실시예에 따르면, 5-(4-클로로-2-니트로벤조일)-6-하이드록시-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온을 함유하는, 콜레라균에 대한 항균 조성물이 제공된다. According to one embodiment of the invention, it contains 5- (4-chloro-2-nitrobenzoyl) -6-hydroxy-1,3-dimethylpyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione, An antimicrobial composition against cholera bacteria is provided.

본 명세서에서 사용되는 용어, "항균"은 균이 자라나는 것을 억제하는 현상을 의미한다. 예를 들어, 상기 균은 콜레라균일 수 있으며, 5-(4-클로로-2-니트로벤조일)-6-하이드록시-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온을 함유하는 조성물은 콜레라균에 대한 항균 활성을 가지고 있을 수 있다. As used herein, the term "antibacterial" means a phenomenon that inhibits the growth of bacteria. For example, the bacterium may be cholera, and 5- (4-chloro-2-nitrobenzoyl) -6-hydroxy-1,3-dimethylpyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione The containing composition may have antimicrobial activity against cholera bacteria.

본 발명의 일 실시예에 따른 콜레라균에 대한 항균 조성물은 캡슐, 수용액 또는 현탁액으로 제공될 수 있다.Antimicrobial composition against cholera bacteria according to an embodiment of the present invention may be provided in capsules, aqueous solutions or suspensions.

캡슐은 젤라틴을 원료로 하며 수용성일 수 있다. 예를 들어, 캡슐에 액상형태, 분말형태 및 과립형태의 콜레라균에 대한 항균 조성물을 충전할 수 있다.Capsules are based on gelatin and may be water soluble. For example, the capsule may be filled with an antimicrobial composition against cholera bacteria in liquid form, powder form and granule form.

상기 수용액 및 현탁액의 용질은 콜레라균에 대한 항균 조성물일 수 있다. 바람직하게는, 5-(4-클로로-2-니트로벤조일)-6-하이드록시-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온을 포함할 수 있다. 또한, 상기 수용액 및 현탁액은 액체 투약 제형으로 제공될 수 있다. The solute of the aqueous solution and suspension may be an antimicrobial composition against cholera bacteria. Preferably, 5- (4-chloro-2-nitrobenzoyl) -6-hydroxy-1,3-dimethylpyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione may be included. In addition, the aqueous solutions and suspensions may be provided in liquid dosage forms.

예를 들어, 액체 투약 제형으로는 전술된 수용액, 현탁액 및 약학적으로 허용가능한 지방 및 오일, 알코올 또는 유기 용매뿐만 아니라, 에스테르, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르, 비발포성 과립으로부터 재구성된 현탁액, 및 발포성 과립으로부터 재구성된 발포성 제제를 포함할 수 있다. For example, liquid dosage forms include the aforementioned aqueous solutions, suspensions and pharmaceutically acceptable fats and oils, alcohols or organic solvents, as well as esters, emulsions, syrups or elixirs, suspensions reconstituted from non-foamable granules, and effervescent granules. Foams that are reconstituted from.

더 나아가, 액체 투약 제형은 콜레라균에 대한 항균 조성물에 영향을 주지 않는 용매, 보존제, 유화제, 현탁제, 희석제, 감미제, 농화제 및 용융조제를 더 포함할 수 있다.Furthermore, liquid dosage forms may further comprise solvents, preservatives, emulsifiers, suspending agents, diluents, sweeteners, thickeners and melting aids that do not affect the antimicrobial composition against cholera.

본 발명의 일 실시예에 따르면, 5-(4-클로로-2-니트로벤조일)-6-하이드록시-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온을 함유하는, 경구용 수용액 첨가물이 제공된다.According to one embodiment of the invention, it contains 5- (4-chloro-2-nitrobenzoyl) -6-hydroxy-1,3-dimethylpyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione, Oral aqueous solution additives are provided.

본 명세서에서 사용되는 용어, "경구용 수용액 첨가물"은 설사 및 설사로 인한 탈수에 대한 치료법인 ORT에 이용하는 경구용 수용액의 첨가물일 수 있다. 또한, 설사 및 설사로 인한 탈수는 콜레라균의 감염으로 인해 수반되는 증상일 수 있다. As used herein, the term “oral aqueous solution additive” may be an additive of an oral aqueous solution used for ORT, which is a treatment for diarrhea and dehydration due to diarrhea. In addition, diarrhea and dehydration due to diarrhea may be a symptom accompanying the infection of cholera bacteria.

경구용 수용액은 나트륨 및 포도당 또는 포도당-함유 당류 (glucose-containing saccharide) 를 용매 내에 함유하는 수용액일 수 있다. 또한, 본 발명의 일 실시예에 따른 콜레라균 항균 조성물은 나트륨 (예를 들면, 염화 나트륨) 및 포도당 또는 포도당-함유 당류, 및 임의적으로 다른 부형제, 향료 및/또는 감미료와 함께 제공될 수 있으며, 이는 소비하기 전에 쉽게 물에 혼합될 수 있다.The oral aqueous solution may be an aqueous solution containing sodium and glucose or glucose-containing saccharides in the solvent. In addition, the cholera antimicrobial composition according to one embodiment of the present invention may be provided with sodium (eg, sodium chloride) and glucose or glucose-containing sugars, and optionally with other excipients, flavors and / or sweeteners, It can be easily mixed with water before consumption.

일 실시예에 따른, 5-(4-클로로-2-니트로벤조일)-6-하이드록시-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온을 첨가물로 함유한 경구용 수용액은 설사 및 탈수 증상을 치료하는데 제공될 수 있다. 그러나 이에 제한되지 않고, 더 다양한 콜레라균의 감염으로 인해 수반되는 증상을 치료하는데 제공할 수 있다. Oral, containing 5- (4-chloro-2-nitrobenzoyl) -6-hydroxy-1,3-dimethylpyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione as an additive, according to one embodiment. Aqueous solutions may be provided to treat diarrhea and dehydration symptoms. However, the present invention is not limited thereto, and may be used to treat symptoms accompanying due to infection of more various cholera bacteria.

본 발명의 일 실시예에 따르면, 5-(4-클로로-2-니트로벤조일)-6-하이드록시-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온을 함유하는 경구용 수용액 첨가물 및 경구용 수용액 첨가물을 포함하는 항균 경구용 수용액이 제공된다.According to one embodiment of the invention, oral containing 5- (4-chloro-2-nitrobenzoyl) -6-hydroxy-1,3-dimethylpyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione An antimicrobial oral aqueous solution is provided comprising an aqueous aqueous solution additive and an oral aqueous solution additive.

5-(4-클로로-2-니트로벤조일)-6-하이드록시-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온은 경구용 수용액의 첨가물로 경구 투여 될 수 있으나, 이에 제한되지 않고 더 다양한 방법으로 경구 투여될 수 있다.5- (4-chloro-2-nitrobenzoyl) -6-hydroxy-1,3-dimethylpyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione can be administered orally as an additive to an oral aqueous solution, The present invention is not limited thereto and may be administered orally in a variety of ways.

예를 들어, 5-(4-클로로-2-니트로벤조일)-6-하이드록시-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온은 경구 투여에 있어서, 불활성 담체와 결합하여 액체 투약 제형으로 경구 투여될 수 있다. 적절한 불활성 담체로는 에탄올, 글리세롤, 물과 같은 약학적으로 허용 가능한 불활성 담체가 있을 수 있다. 적절한 액체 투약 제형으로는 전술된 수용액, 현탁액 및 약학적으로 허용 가능한 지방 및 오일, 알코올 또는 유기 용매뿐만 아니라, 에스테르, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르, 비발포성 과립으로부터 재구성된 현탁액, 및 발포성 과립으로부터 재구성된 발포성 제제를 포함할 수 있다. For example, 5- (4-chloro-2-nitrobenzoyl) -6-hydroxy-1,3-dimethylpyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione is orally administered with an inert carrier. In combination and oral administration in a liquid dosage form. Suitable inert carriers may be pharmaceutically acceptable inert carriers such as ethanol, glycerol, water. Suitable liquid dosage forms include the aforementioned aqueous solutions, suspensions and pharmaceutically acceptable fats and oils, alcohols or organic solvents, as well as esters, emulsions, syrups or elixirs, suspensions reconstituted from non-foamable granules, and foamed granules. Effervescent agents.

더 나아가, 액체 투약 제형은 용매, 방부제, 유화제, 현탁화제, 희석제, 감미제, 증점제 및 용융조제를 더 포함할 수 있다. 또한 환자 허용성 (patient acceptance) 을 증가시키기 위해 액체 투약 제형은 착색제 및 향미제를 더 포함할 수 있다.Furthermore, liquid dosage forms may further comprise solvents, preservatives, emulsifiers, suspending agents, diluents, sweeteners, thickeners and melt aids. In addition, the liquid dosage form may further comprise colorants and flavoring agents to increase patient acceptance.

상기 경구용 수용액은 항균활성을 갖는, 항균 경구용 수용액일 수 있다. The oral aqueous solution may be an antimicrobial oral aqueous solution having antimicrobial activity.

항균 경구 수용액의 나트륨 농도는 설사에 의한 나트륨 소실로 인한 저나트륨혈증을 교정하면서 고나트륨혈증을 유발하지 않는 한도 내에서 조절될 수 있다. The sodium concentration of the antimicrobial oral aqueous solution can be adjusted to the extent that no hyponatremia is induced while correcting hyponatremia due to sodium loss due to diarrhea.

바람직하게는, 항균 경구용 수용액은 경구용 수용액 일 리터 당 나트륨 50 내지 60 mEq의 용량을 갖거나, 경구용 수용액 일 리터 당 포도당 70 내지 140 mmol의 농도를 갖는 경구용 수용액일 수 있다.Preferably, the antimicrobial oral aqueous solution may have a dose of 50 to 60 mEq of sodium per liter of the oral aqueous solution, or may be an oral aqueous solution having a concentration of 70 to 140 mmol of glucose per liter of the oral aqueous solution.

더 나아가, 항균 경구용 수용액에 아미노산, 아연, 미량 원소, 섬유소, 유산균, 향 흡착제를 부가적으로 첨가할 수 있다. Furthermore, amino acids, zinc, trace elements, cellulose, lactic acid bacteria, and flavor adsorbents may be additionally added to the aqueous solution for antibacterial oral use.

본 발명의 일 실시예에 따른 항균 경구용 수용액의 첨가물은 상기 수용액 일 리터 당 0.1 내지 10 mg의 용량을 가질 수 있다. Additive of the antimicrobial oral aqueous solution according to an embodiment of the present invention may have a dose of 0.1 to 10 mg per liter of the aqueous solution.

항균 경구용 수용액에서 수용액 첨가물의 바람직한 용량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다를 수 있지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서, 항균 경구용 수용액은 경구용 수용액 일 리터 당 5-(4-클로로-2-니트로벤조일)-6-하이드록시-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온을 함유하는 첨가물 0.1 내지 2 mg의 용량을 가질 수 있다. The preferred dose of the aqueous solution additive in the antimicrobial oral aqueous solution may vary depending on the condition and weight of the patient, the extent of the disease, the form of the drug, the route of administration, and the duration, and may be appropriately selected by those skilled in the art. However, for the desired effect, the antimicrobial oral aqueous solution is a 5- (4-chloro-2-nitrobenzoyl) -6-hydroxy-1,3-dimethylpyrimidine-2,4 (1H, 3H per liter of oral aqueous solution. It may have a dose of 0.1 to 2 mg of additives containing) -dione.

더 바람직하게, 항균 경구용 수용액은 경구용 수용액 일 리터 당 상기 첨가물 0.6 mg의 용량을 가질 수 있다. 그러나, 이에 제한되지 않고 항균 경구용 수용액에서 상기 첨가물의 용량은 전술된 바와 같은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다양한 용량으로 선택될 수 있다. More preferably, the antimicrobial oral aqueous solution may have a dose of 0.6 mg of the additive per liter of the oral aqueous solution. However, the present invention is not limited thereto, and the dose of the additive in the antimicrobial oral aqueous solution may be selected in various doses according to the condition and weight of the patient, the extent of the disease, the drug form, the route of administration and the duration as described above.

본 발명의 다른 실시예에 따르면, 5-(4-클로로-2-니트로벤조일)-6-하이드록시-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온을 함유하는, 설사 예방용 또는 치료용 조성물이 제공된다.According to another embodiment of the invention, it contains 5- (4-chloro-2-nitrobenzoyl) -6-hydroxy-1,3-dimethylpyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione, A composition for preventing or treating diarrhea is provided.

본 명세서에서 사용되는 용어, "설사"는 배변의 유체도 또는 빈번도가 증가되는 상태를 의미한다. 바람직하게, 설사는 비브리오 콜레라균의 감염에 의해 수반되는 설사일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. The term "diarrhea" as used herein refers to a state in which fluidity or frequency of bowel movement is increased. Preferably, diarrhea may be, but is not limited to, diarrhea accompanied by infection with Vibrio cholera.

본 발명의 다른 실시예에 따른, 설사 예방용 또는 치료용 조성물은 설사 증상에 의해 유발되는 탈수증 또는 전해질 불균형을 예방하거나 치료하는데 이용될 수 있다. 이에 따라, 본 발명의 다른 실시예에 따른, 설사 예방용 또는 치료용 조성물은 탈수증 또는 전해질 불균형에 효과적일 수 있는 나트륨, 포도당 또는 포도당-함유 당류를 더 포함할 수 있다. According to another embodiment of the present invention, a composition for preventing or treating diarrhea may be used to prevent or treat dehydration or electrolyte imbalance caused by diarrhea symptoms. Accordingly, according to another embodiment of the present invention, the composition for preventing or treating diarrhea may further include sodium, glucose or glucose-containing sugars which may be effective in dehydration or electrolyte imbalance.

예를 들어, 설사 예방용 또는 치료용 조성물은 조성물 일 리터 당 나트륨 50 내지 60 mEq의 용량을 갖거나, 경구용 수용액 일 리터 당 포도당 70 내지 140 mmol의 농도를 갖는 설사 예방용 또는 치료용 조성물일 수 있다. For example, the composition for preventing or treating diarrhea may be a composition for preventing or treating diarrhea having a dose of 50 to 60 mEq of sodium per liter of the composition or having a concentration of 70 to 140 mmol of glucose per liter of the oral aqueous solution. Can be.

본 발명의 일 실시예에 따른 콜레라균에 대한 항균 조성물, 항균 경구용 수용액 및 본 발명의 다른 실시예에 따른 설사 예방용 또는 치료용 조성물은 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. An antimicrobial composition against cholera bacteria, an antimicrobial oral aqueous solution and a composition for preventing or treating diarrhea according to another embodiment of the present invention may be administered once a day or may be divided several times. .

본 발명의 일 실시예에 따른 콜레라균에 대한 항균 조성물, 항균 경구용 수용액 및 본 발명의 다른 실시예에 따른 설사 예방용 또는 치료용 조성물에서 5-(4-클로로-2-니트로벤조일)-6-하이드록시-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온 의 함량 및 이들 조성물들의 투여 횟수는 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정 하는 것은 아니다.5- (4-Chloro-2-nitrobenzoyl) -6 in an antimicrobial composition against cholera bacteria, an antibacterial oral aqueous solution and a composition for preventing or treating diarrhea according to another embodiment of the present invention. The content of -hydroxy-1,3-dimethylpyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione and the frequency of administration of these compositions are not intended to limit the scope of the invention in any aspect.

본 발명의 일 실시예에 따른 항균 경구용 수용액 및 본 발명의 다른 실시예에 따른 설사 예방용 또는 치료용 조성물은 비브리오 콜레라균에 대하여 항균 활성을 나타낼 수 있다.The antibacterial oral aqueous solution according to one embodiment of the present invention and the composition for preventing or treating diarrhea according to another embodiment of the present invention may exhibit antimicrobial activity against Vibrio cholera.

콜레라균에 대하여 항균 활성을 가지는 경구용 수용액 또는 조성물은 콜레라균의 성장을 억제하거나, 콜레라균 세포의 생존성을 저해할 수 있다. 또한 지속적인 투여는 콜레라균을 제거하여 결과적으로, 콜레라 증상을 완화시킬 수 있다.An oral aqueous solution or composition having an antimicrobial activity against cholera bacteria may inhibit the growth of cholera bacteria or inhibit the viability of cholera cells. Continuous administration can also eliminate cholera bacteria and consequently alleviate cholera symptoms.

더 나아가, 콜레라균에 대하여 항균 활성을 나타내는 수용액 및 조성물은, 치료시기를 놓쳐 ORS로 치료되지 못하는 환자 또는 ORT으로 치료 효율이 낮은 어린 아이들에게 적용할 수 있다. Furthermore, aqueous solutions and compositions exhibiting antimicrobial activity against cholera bacteria can be applied to patients who miss treatment time and are not treated with ORS or young children with low treatment efficiency with ORT.

본 발명의 또 다른 실시예에 따르면, 5-(4-클로로-2-니트로벤조일)-6-하이드록시-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온을 함유하는, VC1589 유전자 활성 억제제를 제공한다.According to another embodiment of the invention, it contains 5- (4-chloro-2-nitrobenzoyl) -6-hydroxy-1,3-dimethylpyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione VC1589 provides a gene activity inhibitor.

본 명세서에서 사용되는 용어, “VC1589 유전자”는 비브리오 콜레라 균주인 N16961 내에 1번 염색체에 존재하는 유전자로서, α-아세토유산 탈탄산효소 (alpha-acetolactate decarboxylase) 와 연관될 수 있다. 특히, VC1589 유전자는 N16961의 아세토인 생산에 관여하는 유전자일 수 있다. As used herein, the term “VC1589 gene” is a gene present on chromosome 1 in the Vibrio cholera strain N16961 and may be associated with alpha-acetolactate decarboxylase. In particular, the VC1589 gene may be a gene involved in the acetoin production of N16961.

5-(4-클로로-2-니트로벤조일)-6-하이드록시-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온은 VC1589 유전자의 프로모토인 pVC1589에 결합할 수 있고, 이에 따라 VC1589 유전자의 활성이 저해될 수 있다. 5- (4-chloro-2-nitrobenzoyl) -6-hydroxy-1,3-dimethylpyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione can bind to pVC1589, the promoter of the VC1589 gene Thus, the activity of the VC1589 gene may be inhibited.

이러한 아세토인 생산의 저해의 결과로, N16961는 아세토인 대사 전환, 즉, 아세토인 생산을 저해할 수 있다. 즉, 5-(4-클로로-2-니트로벤조일)-6-하이드록시-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온을 포함하는, 본 발명의 또 다른 실시예에 따른, VC1589 유전자의 활성제는 낮은 pH 환경에서 N16961의 성장을 억제할 수 있는 효과가 있다.As a result of this inhibition of acetoin production, N16961 can inhibit acetoin metabolic conversion, ie, acetoin production. That is, another embodiment of the invention comprising 5- (4-chloro-2-nitrobenzoyl) -6-hydroxy-1,3-dimethylpyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione According to the activator of the VC1589 gene has the effect of inhibiting the growth of N16961 in a low pH environment.

본 발명은 5-(4-클로로-2-니트로벤조일)-6-하이드록시-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 저해제를 제공함에 따라, 균에서의 아세토인 생산을 저해할 수 있는 효과가 있다.The present invention contains 5- (4-chloro-2-nitrobenzoyl) -6-hydroxy-1,3-dimethylpyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof. By providing an inhibitor to inhibit the bacteria, there is an effect that can inhibit the production of acetoin.

나아가, 본 발명은 5-(4-클로로-2-니트로벤조일)-6-하이드록시-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온을 포함하는 콜레라균에 대한 항균 조성물, 항균 경구용 수용액 및 설사 예방용 또는 치료용 조성물을 제공함에 따라, 콜레라균의 감염으로 인한 증상, 특히 설사 또는 탈수증을 예방하거나 치료하는 효과를 나타낸다.Furthermore, the present invention provides antibacterial against cholera bacteria comprising 5- (4-chloro-2-nitrobenzoyl) -6-hydroxy-1,3-dimethylpyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione. By providing a composition, an antibacterial oral aqueous solution and a composition for preventing or treating diarrhea, the effect of preventing or treating symptoms caused by infection of cholera bacteria, in particular diarrhea or dehydration, is exhibited.

구체적으로, 본 발명의 일 실시예에 따른 항균 경구용 수용액 및 본 발명의 다른 실시예에 따른 설사 예방용 또는 치료용 조성물은, 아세토인을 저해하는 효능을 나타내고 이에 의해 아세토인 생산 균주의 성장 및 균주 세포의 생존성을 저해할 수 있는 효과가 있다. Specifically, the antibacterial oral aqueous solution according to one embodiment of the present invention and the composition for preventing or treating diarrhea according to another embodiment of the present invention exhibit an effect of inhibiting acetoin, thereby increasing the growth and production of acetoin-producing strains. There is an effect that can inhibit the viability of the strain cell.

또한, 본 발명은 투여 방법이 실제 임상적용이 가능한 항균 경구용 수용액 및 설사 예방용 또는 치료용 조성물을 제공할 수 있는 효과가 있다.In addition, the present invention has the effect that the method of administration can provide a composition for preventing or treating antibacterial oral solution and diarrhea that can be practical clinical application.

본 발명에 따른 효과는 이상에서 예시된 내용에 의해 제한되지 않으며, 더욱 다양한 효과들이 본 명세서 내에 포함되어 있다.The effects according to the present invention are not limited by the contents exemplified above, and more various effects are included in the present specification.

도 1a는 본 발명의 일 실시예에 따른 균에서의 아세토인 생산 저해제에서의, 콜레라균 N16961의 성장도를 나타낸 실험 결과이다.
도 1b는 본 발명의 일 실시예에 따른 균에서의 아세토인 생산 저해제에서의, 화합물 17191을 농도별로 함유한 배지에서 콜레라균 N16961를 배양했을 때의 pH를 측정하여 나타낸 실험 결과이다.
도 2a는 본 발명의 일 실시예에 따른 균에서의 아세토인 생산 저해제에서의, 5-(4-클로로-2-니트로벤조일)-6-하이드록시-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온의 농도별 LB 배지 및 LBG 배지에서의 콜레라균 N16961 및 ΔVC1590의 성장도를 측정하여 나타낸 실험 결과이다.
도 2b는 본 발명의 일 실시예에 따른 균에서의 아세토인 생산 저해제에서의, LB 배지 및 LBG 배지에서의 콜레라균 N16961, ΔVC1590 및 5-(4-클로로-2-니트로벤조일)-6-하이드록시-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온을 첨가한 의 콜레라균 N16961의 균체를 전자현미경으로 촬영한 결과를 나타내는 실험 결과이다.
도 2c는 본 발명의 일 실시예에 따른 균에서의 아세토인 생산 저해제에서의, 5-(4-클로로-2-니트로벤조일)-6-하이드록시-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온의 농도별 LB 배지 및 LBG 배지에서의 콜레라균 N16961의 세포 생존도를 나타낸 실험 결과이다.
도 2d는 본 발명의 일 실시예에 따른 균에서의 아세토인 생산 저해제에서의, 콜레라균 N16961와 비브리오 콜레라균의 MO10, O395 및 569와 그람 음성균인 녹농균의 PAO1A 및 대장균의 DH5α의 세포 생존도를 나타낸 실험 결과이다.
도 3a는 본 발명의 일 실시예에 따른 균에서의 아세토인 생산 저해제에서의, 5-(4-클로로-2-니트로벤조일)-6-하이드록시-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온에 의해 유도되는 pH의 저하를 나타낸 실험 결과이다.
도 3b는 본 발명의 일 실시예에 따른 균에서의 아세토인 생산 저해제에서의, LB 배지, pH가 7.5로 유지되는 완충 LB 배지, LBG 배지 및 완충 LBG 배지에서의 콜레라균 N16961의 성장도를 측정한 결과를 나타낸 실험 결과이다.
도 4a는 본 발명의 일 실시예에 따른 균에서의 아세토인 생산 저해제에서의, 5-(4-클로로-2-니트로벤조일)-6-하이드록시-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온에 의한 아세토인 생산의 저해를 나타낸 실험 결과이다.
도 4b는 본 발명의 일 실시예에 따른 균에서의 아세토인 생산 저해제에서의, 5-(4-클로로-2-니트로벤조일)-6-하이드록시-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온에 의한 pVC1589활성의 저해를 나타낸 실험 결과이다.
도 5a는 본 발명의 일 실시예에 따른 균에서의 아세토인 생산 저해제에서의, 콜레라균을 주입한 쥐의 장내의 콜레라균 N16961의 농도를 측정한 결과를 나타낸 실험 결과이다.
도 5b는 본 발명의 일 실시예에 따른 균에서의 아세토인 생산 저해제에서의, 콜레라균 N16961을 주입한 쥐의 장내의 체액 축적도를 측정한 결과를 나타낸 실험 결과이다.
도 5c는 본 발명의 일 실시예에 따른 균에서의 아세토인 생산 저해제에서의, 콜레라균 N16961을 주입한 쥐의 장내의 콜레라균 N16961 독소의 양을 측정한 결과를 나타낸 실험 결과이다.
도 6a는 본 발명의 일 실시예에 따른 균에서의 아세토인 생산 저해제에서의, 5-(4-클로로-2-니트로벤조일)-6-하이드록시-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온을 농도별로 주입한 쥐의 장표피에서의 독성 테스트의 결과를 나타낸 실험 결과이다.
도 6b는 본 발명의 일 실시예에 따른 균에서의 아세토인 생산 저해제에서의, 5-(4-클로로-2-니트로벤조일)-6-하이드록시-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온을 농도별로 주입한 쥐의 장표피에서의 세포독성 및 생존도 확인 분석을 나타낸 실험 결과이다.
도 7a는 본 발명의 일 실시예에 따른 균에서의 아세토인 생산 저해제에서의, 콜레라균의 포도당 대사경로에서의 유기산 대사경로 및 아세토인 대사 경로를 나타낸다.
도 7b는 본 발명의 일 실시예에 따른 균에서의 아세토인 생산 저해제에서의, 콜레라균 N16961내의 (p)ppGpp양을 TLC (thin layer chromatography) 로 측정한 결과를 나타낸 실험 결과이다.Figure 1a is an experimental result showing the growth rate of cholera bacteria N16961 in acetoin production inhibitors in bacteria according to an embodiment of the present invention.
1B is an experimental result of measuring the pH when cholera bacteria N16961 were cultured in a medium containing compound 17191 at different concentrations in the acetoin production inhibitor in bacteria according to an embodiment of the present invention.
Figure 2a is a 5- (4-chloro-2-nitrobenzoyl) -6-hydroxy-1,3-dimethylpyrimidine-2,4 in the acetoin production inhibitor in the bacterium according to an embodiment of the present invention Experimental results are shown by measuring the growth of cholera bacteria N16961 and ΔVC1590 in LB medium and LBG medium at different concentrations of (1H, 3H) -dione.
Figure 2B shows cholera bacteria N16961, ΔVC1590 and 5- (4-chloro-2-nitrobenzoyl) -6-hydride in LB medium and LBG medium in acetoin production inhibitors in bacteria according to an embodiment of the present invention. It is an experimental result showing the result of image | photographing the microbial cell of cholera bacterium N16961 which added oxy-1,3-dimethylpyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione with the electron microscope.
Figure 2c is a 5- (4-chloro-2-nitrobenzoyl) -6-hydroxy-1,3-dimethylpyrimidine-2,4 in the acetoin production inhibitor in the bacterium according to an embodiment of the present invention Experimental results showing cell viability of cholera N16961 in LB medium and LBG medium according to the concentration of (1H, 3H) -dione.
Figure 2d shows the cell viability of the acetoin production inhibitor in the bacterium according to an embodiment of the present invention, MO10, O395 and 569 of cholera bacteria N16961 and Vibrio cholera and PAO1A of Pseudomonas aeruginosa P. a. The experimental results shown.
Figure 3a is a 5- (4-chloro-2-nitrobenzoyl) -6-hydroxy-1,3-dimethylpyrimidine-2,4 in the acetoin production inhibitor in the bacterium according to an embodiment of the present invention Experimental results show a drop in pH induced by (1H, 3H) -dione.
Figure 3b measures the growth of cholera bacteria N16961 in LB medium, buffered LB medium, LBG medium and buffered LBG medium in acetoin production inhibitors in bacteria according to an embodiment of the present invention Experimental results showing one result.
Figure 4a is a 5- (4-chloro-2-nitrobenzoyl) -6-hydroxy-1,3-dimethylpyrimidine-2,4 in the acetoin production inhibitor in the bacterium according to an embodiment of the present invention Experimental results showed inhibition of acetoin production by (1H, 3H) -dione.
4B is a 5- (4-chloro-2-nitrobenzoyl) -6-hydroxy-1,3-dimethylpyrimidine-2,4 in an acetoin production inhibitor in a bacterium according to an embodiment of the present invention. Experimental results showed inhibition of pVC1589 activity by (1H, 3H) -dione.
5A is an experimental result showing the result of measuring the concentration of cholera bacteria N16961 in the intestine of mice injected with cholera in acetoin production inhibitors in bacteria according to an embodiment of the present invention.
5B is an experimental result showing the result of measuring the degree of humoral accumulation in the intestine of mice injected with cholera bacteria N16961 in the acetoin production inhibitor in the bacterium according to an embodiment of the present invention.
Figure 5c is an experimental result showing the result of measuring the amount of cholera bacteria N16961 toxin in the intestine of the mice injected with cholera bacteria N16961 in the acetoin production inhibitor in the bacteria according to an embodiment of the present invention.
6A is a 5- (4-chloro-2-nitrobenzoyl) -6-hydroxy-1,3-dimethylpyrimidine-2,4 in an acetoin production inhibitor in a bacterium according to an embodiment of the present invention. Experimental results showing the results of toxicity tests on the intestinal epidermis of rats injected with (1H, 3H) -dione at different concentrations.
6B is a 5- (4-chloro-2-nitrobenzoyl) -6-hydroxy-1,3-dimethylpyrimidine-2,4 in an acetoin production inhibitor in a bacterium according to an embodiment of the present invention. Experimental results showing cytotoxicity and viability analysis in the intestinal epidermis of rats injected with (1H, 3H) -dione at different concentrations.
Figure 7a shows the organic acid metabolic pathway and acetoin metabolic pathway in the glucose metabolic pathway of cholera bacteria in the acetoin production inhibitor in the bacterium according to an embodiment of the present invention.
7B is an experimental result showing the result of measuring the amount of (p) ppGpp in cholera bacteria N16961 by TLC (thin layer chromatography) in the acetoin production inhibitor in the bacterium according to an embodiment of the present invention.

본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 첨부되는 도면과 함께 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나, 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.Advantages and features of the present invention and methods for achieving them will be apparent with reference to the embodiments described below in detail with the accompanying drawings. However, the present invention is not limited to the embodiments disclosed below, but may be implemented in various different forms, only the present embodiments to make the disclosure of the present invention complete, and common knowledge in the art to which the present invention pertains. It is provided to fully inform the person having the scope of the invention, which is defined only by the scope of the claims.

이하에서는, 본 발명의 일 실시예에 따른 아세토인 생산 저해제에서 5-(4-클로로-2-니트로벤조일)-6-하이드록시-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온이 균주에서 아세토인의 생산을 저해하는 것을 예시적으로 하여 설명하나 이에 제한되지 않고, 본 발명의 다양한 실시예에 따른 아세토인 생산 저해제에서의 아세토인 대사의 저해 효과는 콜레라균 감염에 의해 유발되는 질병의 치료 및 예방을 위한 경구용 수용액, 그리고 경구용 수용액의 첨가물을 이용하는 경우에도 동일하게 적용될 수 있다.Hereinafter, 5- (4-chloro-2-nitrobenzoyl) -6-hydroxy-1,3-dimethylpyrimidine-2,4 (1H, 3H) in an acetoin production inhibitor according to an embodiment of the present invention. Illustrates that dione inhibits acetoin production in a strain, but is not limited thereto, and the inhibitory effect of acetoin metabolism in an acetoin production inhibitor according to various embodiments of the present invention may affect cholera infection. The same applies to the use of oral aqueous solutions for the treatment and prevention of diseases caused by, and the addition of oral aqueous solutions.

콜레라균 성장 저해 화합물의 발견Discovery of Cholera Growth Inhibitory Compounds

이하에서는 24개의 화합물 중 포도당이 포함된 배지에서 최저 농도에서 콜레라균의 성장을 억제하는 효과가 높은 화합물을 찾아낸 방법을 설명한다.Hereinafter, a method of finding a compound having a high effect of inhibiting the growth of cholera bacteria at the lowest concentration in a medium containing glucose among 24 compounds will be described.

도 1a 및 도1b는, 콜레라균 N16961 (이하, "N16961"로 명명) 과 일 실시예에 따른 균에서의 아세토인 생산 저해제의 후보물질인 24개의 화합물을 농도 별로 처리했을 때 나타나는 N16961의 성장도 및 pH의 변화를 도시한다. 구체적으로, N16961을 24개의 화합물을 각각 50 μM 함유하는 LB (Luria Bertani) 배지, 50 μM 함유하는 LBG (Luria Bertani + glucose) 배지, 25 μM 함유하는 LBG 배지 및 12.5 μM 함유하는 LBG 배지에서 배양하였다. 그리고, N16961 및 아세토인 합성유전자 결핍 돌연변이주 (이하, "ΔVC1590"으로 명명) 를 화합물을 함유하고 있지 않은 LB 배지 및 LBG 배지에서 배양한 것을 대조군으로 설정하였다. 1A and 1B show growth rates of N16961 when cholera bacteria N16961 (hereinafter referred to as “N16961”) and 24 compounds which are candidates for acetoin production inhibitors in bacteria according to one embodiment are treated at different concentrations. And pH change. Specifically, N16961 was incubated in LB (Luria Bertani) medium containing 50 μM of 24 compounds, LBG (Luria Bertani + glucose) medium containing 50 μM, LBG medium containing 25 μM and LBG medium containing 12.5 μM, respectively. . Then, N16961 and acetoin synthetic gene deficient mutant strains (hereinafter referred to as "ΔVC1590") were cultured in LB medium and LBG medium containing no compound as a control.

도 1a는 전술된 배지에서 N16961의 성장도를 600 nm의 파장에서 흡광도를 측정하여 분석한 결과를 나타낸다. N16961의 성장은, 균에서 아세토인 생산의 저해효과를 나타낼 것으로 예상되는 24개의 화합물 중에서 화합물 17191이 12.5 μM 함유된 LBG 배지 및 25 μM 함유된 LBG 배지에서 저해되는 정도가 가장 큰 것을 확인할 수 있다.Figure 1a shows the results of analyzing the growth of N16961 in the above-described medium by measuring the absorbance at a wavelength of 600 nm. The growth of N16961 was confirmed that the greatest degree of inhibition of compound 17191 in 12.5 μM-containing LBG medium and 25 μM-containing LBG medium among the 24 compounds expected to exhibit the inhibitory effect of acetoin production.

도 1b는 전술된 배지에서 N16961를 배양했을 때의, pH를 측정하여 분석한 결과를 나타낸다. 전술된 도 1a의 결과에서의 N16961의 성장을 저해하는 화합물 17191이 함유된 LBG 배지에서 pH가 가장 낮은 것을 확인하였다.FIG. 1B shows the result of measuring and analyzing the pH when N16961 was cultured in the above-mentioned medium. It was confirmed that the lowest pH in LBG medium containing compound 17191 that inhibits the growth of N16961 in the results of FIG. 1A described above.

도 1a 및 1b의 결과로, 화합물들 중 화합물 17191이 가장 적은 농도로도 N16961의 성장을 억제하고, 낮은 pH를 유지하는 것으로 나타났다. 특히, LB 배지보다 낮은 pH를 갖는 LBG 배지에서 화합물 17191이 효과적으로 N16961의 성장을 억제하는 결과로, 화합물 17191은 N16961의 아세토인 발효 경로의 대사전환과 연관되어 있음을 확인하였다. 더 나아가, ΔVC1590의 성장이 저해되는 결과로, N16961의 아세토인의 합성이 pH를 유지하여 N16961가 성장하는데 관여한다는 것을 확인하였다. 즉, 화합물 17191은 N16961가 낮은 pH에서 생존성을 확보하기 위해 아세토인을 생산하는 것을 저해할 수 있고, 이의 결과로 N16961의 성장을 억제할 수 있다.As a result of FIGS. 1A and 1B, it was shown that compound 17191 among the compounds inhibited the growth of N16961 at the lowest concentration and maintained a low pH. In particular, as a result of compound 17191 effectively inhibits the growth of N16961 in LBG medium having a lower pH than LB medium, it was confirmed that compound 17191 is associated with metabolic conversion of the acetoin fermentation pathway of N16961. Further, as a result of inhibiting the growth of ΔVC1590, it was confirmed that the synthesis of acetoin of N16961 is involved in the growth of N16961 by maintaining the pH. That is, compound 17191 may inhibit N16961 production of acetoin to ensure viability at low pH, and as a result, may inhibit growth of N16961.

화합물 17191은 5-(4-클로로-2-트로벤조일)-6-하이드록시-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온으로 밝혀졌으며, 이상의 효과들로, 본 발명의 다양한 실시예에 따른 조성물들, 균에서의 아세토인 생산 저해제 및 항균 경구용 수용액에 이용된다. 이하에서는 설명의 간명함을 위해, 5-(4-클로로-2-니트로벤조일)-6-하이드록시-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온을 "iMAC: inducer for Metabolism-mediated ACidification)"으로 명명하여 설명한다.Compound 17191 was found to be 5- (4-chloro-2-trobenzoyl) -6-hydroxy-1,3-dimethylpyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione. Compositions according to various embodiments of the invention, acetoin production inhibitors in bacteria and antibacterial oral aqueous solutions. In the following description, for simplicity, 5- (4-chloro-2-nitrobenzoyl) -6-hydroxy-1,3-dimethylpyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione is referred to as "iMAC: inducer for Metabolism-mediated ACidification).

실시예 1: iMAC의 콜레라균 성장 및 콜레라균 세포 생존성의 저해 측정Example 1 Measurement of Inhibition of Cholera Growth and Cholera Cell Viability of iMAC

도 2a는 iMAC의 농도별 LB 배지 및 LBG 배지에서의 N16961 및 ΔVC1590의 성장도를 600 nm의 파장에서 흡광도를 측정하여 분석한 결과를 나타낸다. N16961의 성장은 iMAC이 함유되지 않은 LBG 배지에서의 성장도와 대비하게, 50 μM의 iMAC이 함유된 LBG 배지에서 현저하게 저해되는 것을 확인하였다. Figure 2a shows the results obtained by analyzing the absorbance at 600 nm wavelength growth of N16961 and ΔVC1590 in LB medium and LBG medium by concentration of iMAC. It was confirmed that growth of N16961 was significantly inhibited in LBG medium containing 50 μM of iMAC as opposed to growth in LBG medium containing no iMAC.

도 2b는 LB 배지 및 LBG 배지에서의 N16961, ΔVC1590 및 iMAC을 첨가한 의 N16961의 균체를 전자현미경으로 촬영한 결과를 나타낸다. LBG 배지에서, iMAC을 첨가한 N16961의 균체는 N16961 및 ΔVC1590와는 다르게, 거친 표면을 나타낼 뿐만 아니라 미세한 혹들이 관찰되어, iMAC이 N16961의 변형을 일으킨 것을 확인 할 수 있다. FIG. 2B shows the results of electron microscopy photographing of N16961 cells added with N16961, ΔVC1590 and iMAC in LB medium and LBG medium. In LBG medium, the cells of N16961 to which iMAC was added, unlike N16961 and ΔVC1590, not only showed a rough surface but also fine humps were observed, indicating that iMAC caused the deformation of N16961.

도 2c는 iMAC 농도별 LB 배지에서 N16961를 10 배씩 계열희석 도말 후 콜로니의 형성을 확인하여 세포 생존도를 나타낸 결과이다. 구체적으로, 본 실험에서는 LB 배지와 1 %의 포도당을 함유한 LBG 배지를 이용하였다. 포도당을 함유한 LBG 배지 중 50 μM의 iMAC, 25 μM의 iMAC 및 12.5 μM의 iMAC이 함유된 LB 배지에서 N16961의 콜로니가 형성되지 않는 것을 확인하였다. 그 결과, 12.5 μM 농도 이상의 iMAC은 N16961의 세포 생존을 저해하는 것을 알 수 있다. Figure 2c is a result showing the cell viability by confirming the formation of colonies after 10-fold serial dilution of N16961 in LB medium for each iMAC concentration. Specifically, LBG medium containing LB medium and 1% glucose was used in this experiment. It was confirmed that colonies of N16961 were not formed in LB medium containing 50 μM iMAC, 25 μM iMAC and 12.5 μM iMAC in glucose-containing LBG medium. As a result, it can be seen that iMAC of 12.5 μM or more inhibits cell survival of N16961.

도 2d는 N16961와 콜레라균의 MO10, O395 및 569B와 그람 음성균인 녹농균의 PAO1A 및 대장균의 DH5α를 10 배씩 계열희석 도말 후 콜로니의 형성을 확인하여 세포 생존도를 나타낸 결과이다. 구체적으로, N16961은 엘 토르 O1형이며, MO10은 O139형, O395 및 569B은 고전 O1형이다. 본 실험에서는 LB 배지와 1 %의 포도당을 함유한 LBG 배지를 이용하였고, PAO1A 및 DH5α을 배지에서 배양한 것을 그람 음성균 대조군 (gram negative control) 으로 설정하였다. Figure 2d is a result of confirming the cell viability after confirming the formation of colonies after 10-fold serial dilution of MO169, O395 and 569B of N16961 and cholera bacteria and PAO1A of Pseudomonas aeruginosa and E. coli DH5α. Specifically, N16961 is El Tor type O1, MO10 is type O139, O395 and 569B are classic type O1. In this experiment, LBG medium containing LB medium and 1% glucose was used, and the culture of PAO1A and DH5α in the medium was set as a gram negative control.

iMAC은 N16961뿐만 아니라, 아세토인을 생산하는 O139형의 MO10의 세포 생존성을 저해하는 것을 확인하였다. 그러나, 아세토인을 생산하지 못하는 콜레라균 O395 및 569B는 iMAC의 유무에 관계없이 포도당을 함유하는 배지에서 콜로니를 형성하지 못하는 것을 알 수 있다. iMAC was found to inhibit the cell viability of MO169 of type O139 that produces acetoin as well as N16961. However, it can be seen that cholera bacteria O395 and 569B which do not produce acetoin do not form colonies in a medium containing glucose with or without iMAC.

또한, 그람 음성균 대조군의 PAO1A 및 DH5α은 포도당으로 유도되는 낮은 pH에 영향을 받지 않는 것을 알 수 있다.In addition, it can be seen that PAO1A and DH5α of the Gram-negative bacteria control group are not affected by the low pH induced by glucose.

이상의 실시예 1의 결과로, iMAC은 아세토인 생산 저해제 및 콜레라균의 감염으로 인한 질병을 치료하는데 이용하는 항균 경구용 수용액 및 설사 예방용 또는 치료용 조성물에 사용될 수 있다. 예를 들어, iMAC을 첨가물로 함유하는 경구용 수용액 및 설사 예방용 또는 치료용 조성물은 콜레라균의 성장 및 콜레라균 세포의 생존을 저해하는 항균활성을 갖는다. 이에 따라, 항균 경구용 수용액 및 설사 예방용 또는 치료용 조성물은 콜레라균 감염에 의해 수반되는 설사 또는 탈수증을 예방하고나 치료할 수 있는 효과가 있다. As a result of Example 1 above, iMAC can be used in an antibacterial oral aqueous solution and diarrhea preventing or treating composition used to treat diseases caused by infection with acetoin production inhibitors and cholera bacteria. For example, an oral aqueous solution containing iMAC as an additive and a composition for preventing or treating diarrhea have an antimicrobial activity that inhibits the growth of cholera and the survival of cholera cells. Accordingly, the antibacterial oral aqueous solution and the composition for preventing or treating diarrhea have an effect of preventing or treating diarrhea or dehydration accompanied by cholera infection.

실시예 3: iMAC에 의한 pH 저하 Example 3: pH Reduction by iMAC

도 3a는 iMAC이 LBG 배지에서 N16961이 성장하는 동안 배양액의 pH를 저하하는 결과를 나타낸다. 또한, pH의 저하는 iMAC의 농도에 의존적인 것을 확인하였다.Figure 3a shows the results of lowering the pH of the culture medium while iMAC is growing N16961 in LBG medium. It was also confirmed that the drop in pH was dependent on the concentration of iMAC.

도 3b는 LB 배지, pH가 7.5로 유지되는 완충 LB 배지, LBG 배지 및 완충 LBG 배지에서의 N16961의 성장도를 측정한 결과를 나타낸다. 포도당이 존재하여도, pH가 7.5로 유지되는 조건에서의 완충 LBG 배지에서는 iMAC에 의한 N16961 성장의 저해가 나타나지 않았다. 이상의 결과로, iMAC은 pH의 저하를 유도해 N16961의 성장을 저해하는 것을 확인하였다. 3B shows the results of measuring the growth of N16961 in LB medium, buffered LB medium maintained at pH 7.5, LBG medium and buffered LBG medium. In the presence of glucose, there was no inhibition of N16961 growth by iMAC in buffered LBG medium at pH 7.5. As a result, it was confirmed that iMAC induces a decrease in pH and inhibits the growth of N16961.

N16961의 포도당 대사로 인한 pH의 저하Decreased pH due to glucose metabolism of N16961

N16961의 포도당 대사를 분석하여, 전술된 pH의 저하의 결과가 포도당 대사로 인한 유기산의 축적으로 유도되는 것인지 확인하였다. 구체적으로 포도당이 함유된, N16961의 배양액, iMAC을 첨가한 N16961의 배양액 (N16961 + iMAC) 및 ΔVC1590의 배양액의 유기산의 양 및 잔여 포도당의 양을 측정하였다. 이때, 유기산 및 잔여 포도당의 양은 HPLC를 이용하여 측정하였다.Glucose metabolism of N16961 was analyzed to see if the result of the aforementioned drop in pH was induced by the accumulation of organic acids due to glucose metabolism. Specifically, the amount of organic acid and residual glucose in the culture medium of N16961, the culture medium of N16961 with iMAC (N16961 + iMAC) and the culture medium of ΔVC1590 were measured. At this time, the amount of organic acid and residual glucose was measured using HPLC.

Figure 112017037714879-pat00002
Figure 112017037714879-pat00002

표 1에서는 iMAC을 첨가한 N16961의 배양액에서 N16961의 배양액과 대조적으로 pH를 저하하는 아세트산, 젖산의 농도가 높아진 것을 확인하였다. 또한, 아세토인의 농도가 약 10배 감소된 것을 확인하였다. 결과적으로, iMAC은 포도당 대사로 축적된 유기산의 증가로 유도되는 아세토인 생산을 위한 아세토인 대사로의 전환을 억제하는 것을 알 수 있다. 또한, 배지에 함유된 포도당은 포도당 대사를 유도해, pH를 저하하는 것을 알 수 있다. In Table 1, it was confirmed that the concentration of acetic acid and lactic acid which lowered the pH was increased in contrast to the culture medium of N16961 in the culture medium of N16961 to which iMAC was added. In addition, it was confirmed that the concentration of acetoin was reduced by about 10 times. As a result, it can be seen that iMAC inhibits the conversion to acetoin metabolism for acetoin production induced by an increase in organic acids accumulated by glucose metabolism. It can also be seen that glucose contained in the medium induces glucose metabolism and lowers pH.

또한, ΔVC1590에서는 아세토인 대사로의 전환이 불가능해, ΔVC1590의 배양액의 아세트산 및 젖산의 농도가 N16961의 배양액에서 보다 높은 것을 알 수 있다.In addition, it is impossible to switch to acetoin metabolism in ΔVC1590, and it can be seen that the concentration of acetic acid and lactic acid in the culture medium of ΔVC1590 is higher than that in N16961 culture.

실시예 3의 결과로, iMAC은 아세토인 생산 저해제 및 본 발명의 일 실시예에 따른 콜레라균의 감염으로 인한 질병을 치료하는데 이용하는 경구용 수용액에 이용될 수 있다. 특히, iMAC은 콜레라균의 감염에 의한 설사나 탈수증의 증상을 완화하거나 예방할 수 있는 설사 예방용 또는 치료용 조성물에 사용될 수 있다. 예를 들어, iMAC을 첨가물로 함유하는 경구용 수용액 및 조성물은 아세토인의 생산 저해의 결과로, pH를 저하시켜 콜레라균의 성장 및 콜레라균의 세포의 생존을 저해할 수 있다. 구체적으로, iMAC을 첨가물로 함유하는 경구용 수용액 및 약학 조성물은 콜레라균에 대한 항균 활성을 나타내는 경구용 수용액으로 제공될 수 있다.As a result of Example 3, iMAC can be used in acetoin production inhibitors and oral aqueous solutions used to treat diseases caused by infection with cholera bacteria according to one embodiment of the present invention. In particular, iMAC can be used in a composition for preventing or treating diarrhea that can alleviate or prevent the symptoms of diarrhea or dehydration caused by cholera bacteria infection. For example, oral aqueous solutions and compositions containing iMAC as an additive may lower the pH to inhibit the growth of cholera and the survival of cholera cells as a result of inhibition of acetoin production. Specifically, oral aqueous solutions and pharmaceutical compositions containing iMAC as an additive may be provided as an oral aqueous solution showing antibacterial activity against cholera bacteria.

실시예 4: iMAC의 VC1589 유전자의 활성 저해Example 4: Inhibition of Activity of VC1589 Gene of iMAC

도 4a는 iMAC이 LBG 배지에서 N16961의 아세토인의 생산을 저해하는 결과를 나타낸다. 또한, 아세토인의 생산의 저해는 iMAC농도에 의존적인 것을 확인하였다.4A shows the results of iMAC inhibiting the production of acetoin of N16961 in LBG medium. It was also confirmed that inhibition of acetoin production was dependent on iMAC concentration.

도 4b는 iMAC이 아세토인 생산 유전자의 활성을 저해하는 결과를 나타낸다. VC1589는 아세토인 생산 유전자 오페론 (operon) 의 가장 앞에 존재하는 유전자이고, pVC1589는 유전자의 프로모터를 나타낸다. VC1589 유전자가 활성화되어야 아세토인을 생산할 수 있다. 도 4b에서 iMAC을 포함하는 LBG 배지에서 pVC1589활성이 저해되는 결과로, iMAC은 아세토인 생산 프로모터인 pVC1589의 활성을 저해하여 아세토인의 생산을 저해하는 것을 알 수 있다. 4B shows the result of iMAC inhibiting the activity of the acetoin producing gene. VC1589 is the foremost gene of the acetoin producing gene operon, and pVC1589 represents the promoter of the gene. The VC1589 gene must be activated to produce acetoin. As a result of inhibiting pVC1589 activity in LBG medium containing iMAC in Figure 4b, it can be seen that iMAC inhibits the production of acetoin by inhibiting the activity of pVC1589, an acetoin production promoter.

실시예 4의 결과로, iMAC은 VC1589 유전자의 활성 저해제로 제공될 수 있으며, VC1589 유전자의 활성 저해제는 아세토인 생산을 억제함에 따라 콜레라균의 성장 또한 억제할 수 있는 효과가 있다. As a result of Example 4, iMAC can be provided as an activity inhibitor of the VC1589 gene, the activity inhibitor of the VC1589 gene has the effect of inhibiting the growth of cholera bacteria by inhibiting acetoin production.

실시예 5: 생체 내 (in-vivo) 에서의 iMAC의 효과Example 5: Effect of iMAC in-vivo

생체 내에서의 iMAC의 효과를 확인하기 위해, 생후 6일 된 새끼 쥐를 이용하였다.To confirm the effect of iMAC in vivo, 6-day-old pups were used.

도 5a는 쥐의 입에 5ⅹ105 내지 6ⅹ105의 N16961을 LB 배지, 50 μM의 iMAC을 함유하는 LB 배지, LBG 배지 및 50 μM의 iMAC을 함유하는 LBG 배지 각각을 가는 관을 이용해 주입한 뒤, 24시간 후 쥐의 장을 적출하여 그의 N16961의 농도를 측정한 결과를 나타낸다. 장내 N16961의 농도는 최초 접종한 N16961의 농도보다 높은 결과를 나타낸다. 그러나, 50 μM의 iMAC을 함유하는 LBG에서 N16961의 농도가 상대적으로 낮은 것을 확인하였다. 즉, iMAC은 생체의 장내 환경에서도 N16961의 성장을 저해한다는 것을 알 수 있다. Figure 5a is from 5 입 10 5 to the mouth of the rat 6ⅹ10 5 N16961 was injected with a thin tube of LB medium, LB medium containing 50 μM of iMAC, LBG medium, and LBG medium containing 50 μM of iMAC, respectively. The result of having measured the density | concentration of N16961 is shown. The concentration of intestinal N16961 is higher than the concentration of N16961 initially inoculated. However, it was confirmed that the concentration of N16961 was relatively low in LBG containing 50 μM of iMAC. In other words, it can be seen that iMAC inhibits the growth of N16961 even in the intestinal environment of the living body.

도 5b는 체액 축적도로, 도 4a의 적출한 장의 무게를 측정하여 나타낸 결과이다. 구체적으로, 장내의 N16961은 독소 (CT: Cholera Toxin) 를 생산하여 장내로 분비하게 되는데, 이때 독소에 의해서 장표면 세포에서 장관 쪽으로의 물의 이동이 일어날 수 있다. 즉, 장내의 N16961의 증가는 장내 체액 축적도의 증가로 이어질 수 있다. N16961을 주입하지 않은 쥐로부터 적출한 장은 대조군으로 설정하였다. 50 μM의 iMAC을 함유하는 LBG 배지의 체액 축적도가 상대적으로 낮은 결과는 iMAC의 N16961 성장의 저해를 의미한다.FIG. 5B is a bodily fluid accumulation diagram showing the results obtained by measuring the weight of the extracted intestine of FIG. 4A. Specifically, N16961 in the intestine produces toxin (CT: Cholera Toxin) to secrete into the intestine, where the toxin may cause the movement of water from the intestinal surface cells toward the intestinal tract. That is, an increase in intestinal N16961 can lead to an increase in intestinal fluid accumulation. The intestines extracted from mice not injected with N16961 were set as controls. The relatively low body fluid accumulation of LBG medium containing 50 μM of iMAC indicates inhibition of N16961 growth of iMAC.

도 5c는 콜레라균의 독소의 양을 600 nm의 파장에서 흡광도를 측정하여 분석한 결과를 나타낸다. 50 μM의 iMAC을 함유하는 LBG 배지에서 콜레라균의 독소의 농도가 상대적으로 줄어든 것을 확인하였다. 즉, iMAC의 콜레라균 성장의 저해로 콜레라균의 독소의 양이 줄어든 것을 알 수 있다.Figure 5c shows the result of analyzing the amount of toxin of cholera bacteria by measuring the absorbance at a wavelength of 600 nm. It was confirmed that the toxin concentration of cholera bacteria was relatively reduced in LBG medium containing 50 μM of iMAC. That is, it can be seen that the amount of toxin of cholera bacteria was reduced by inhibiting the growth of cholera bacteria of iMAC.

실시예 6: 생체 내 (in-vivo) 에서 무독성의 iMACExample 6: Non-toxic iMAC in-vivo

도 6a는 iMAC을 농도별로 주입한 쥐의 장표피에서의 독성 테스트의 결과를 나타낸다. 구체적으로, 세포에 독성을 가지고 있는 은나노 입자를 주입한 쥐의 장표피를 음성 대조군으로 설정하였고, DMSO입자를 주입한 쥐의 장표피 및 무처리 쥐의 장표피를 양성 대조군으로 설정하였다. 음성 대조군에서는 은나노 입자의 세포독성으로 인해, 세포가 죽은 것을 확인할 수 있다. 음성 대조군과 대조적으로, 12.5 μM의 iMAC, 25 μM의 iMAC 및 50 μM의 iMAC을 주입한 쥐의 장표피는 양성 대조군과 비슷한 세포를 나타내는 것을 확인 하였다.Figure 6a shows the results of the toxicity test in the intestinal epidermis of rats injected with iMAC concentrations. Specifically, the intestinal epidermis of mice injected with silver nanoparticles having toxicity to cells was set as a negative control, and the intestinal epidermis of mice injected with DMSO particles and intestinal epithelium of untreated mice were set as positive controls. In the negative control, due to the cytotoxicity of the silver nanoparticles, it can be confirmed that the cells are dead. In contrast to the negative control, the intestinal epidermis of mice injected with 12.5 μM iMAC, 25 μM iMAC and 50 μM iMAC showed similar cells to the positive control.

도 6b는 6a에서 전술된 6가지의 장표피 세포의 세포독성 및 생존도 확인 분석 (MTT assay) 의 결과를 나타낸다. 구체적으로 살아있는 세포만이 염색되어 생존도를 확인할 수 있다. 50 μM의 iMAC을 처리한 장표피 세포의 세포 생존도는 양성 대조군과 비슷한 세포 생존도를 나타내어, 세포 내에서 iMAC은 독성을 나타내지 않는 것을 확인할 수 있다. 6B shows the results of the cytotoxicity and viability confirmation assay (MTT assay) of the six enteric epidermal cells described above in 6a. Specifically, only live cells can be stained to confirm viability. Cell viability of enteric epidermal cells treated with 50 μM of iMAC showed similar cell viability as that of the positive control group, indicating that iMAC was not toxic in the cells.

실시예6의 결과로, iMAC은 세포 독성을 갖고 있지 않은 것으로 확인하였다. 이에 따라, iMAC은 본 발명의 일 실시예에 따른 콜레라균의 감염으로 인한 질병을 가진 환자를 치료하는데 이용하는 경구용 수용액에 사용될 수 있고, 나아가, 콜레라균의 감염으로 인한 설사를 예방하거나 치료하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, iMAC을 포함하는 본 발명의 다양한 실시예에서의 조성물들 및 경구용 수용액은 ORT에 이용될 수 있다. 나아가, 생체 내에서 부작용을 유발하지 않는 바람직한 iMAC의 농도는 12.5 μM 내지 50 μM일 수 있고, 바람직한 iMAC의 용량은 조성물 또는 경구용 수용액 일 리터 당 0.1 내지 10 mg의 용량일 수 있다.As a result of Example 6, it was confirmed that iMAC does not have cytotoxicity. Accordingly, iMAC can be used in an oral aqueous solution used to treat patients with diseases caused by cholera bacteria infection according to an embodiment of the present invention, and furthermore, can be used to prevent or treat diarrhea due to cholera infection. Can be. For example, compositions in various embodiments of the invention, including iMAC, and oral aqueous solutions can be used in the ORT. Furthermore, the preferred concentration of iMAC that does not cause side effects in vivo may be 12.5 μM to 50 μM, and the preferred dose of iMAC may be from 0.1 to 10 mg per liter of the composition or oral aqueous solution.

실시예 7: iMAC의 콜레라균의 아세토인 저해 메커니즘Example 7: Acetoin Inhibition Mechanism of Cholera of iMAC

콜레라균의 대사경로에서, 포도당 대사로 인해 생산된 유기산의 젖산 및 아세트산은 pH를 저하할 수 있다. 저하된 pH로 콜레라균은 유기산 대사에서 pH중성의 아세토인을 생산하는 아세토인 대사로 전환할 수 있다. 아세토인은 전술된 바와 같이, (p)ppGpp의 축적 및 AlsR 단백질에 의해 조절될 수 있다. In the metabolic pathway of cholera bacteria, lactic acid and acetic acid of organic acids produced due to glucose metabolism can lower the pH. At lower pH, cholera bacteria can convert from organic acid metabolism to acetoin metabolism that produces pH neutral acetoin. Acetoin can be regulated by accumulation of (p) ppGpp and AlsR protein, as described above.

도 7a는 콜레라균의 포도당 대사경로에서의 유기산 대사경로 및 아세토인 대사 경로를 나타낸다. 구체적으로 아세토인 대사경로에 작용하는 (p)ppGpp의 축적 및 AlsR 단백질이 유도하는 아세토인 대사로의 전환을 도시한다. Figure 7a shows the organic acid metabolic pathway and acetoin metabolic pathway in the glucose metabolic pathway of cholera bacteria. Specifically, the accumulation of (p) ppGpp acting on the acetoin metabolic pathway and the conversion to acetoin metabolism induced by AlsR protein are shown.

도 7b는 N16961내의 (p)ppGpp양을 TLC (thin layer chromatography) 로 측정한 결과를 나타낸다. iMAC을 처리한 N16961의 경우, 아세토인 생산을 유도하는 (p)ppGpp의 농도가 낮아진 것을 확인하였다. FIG. 7B shows the result of measuring the amount of (p) ppGpp in N16961 by thin layer chromatography (TLC). FIG. In the case of N16961 treated with iMAC, it was confirmed that the concentration of (p) ppGpp inducing acetoin production was lowered.

이상의 결과로, iMAC은 콜레라균의 감염으로 인한 질병을 가진 환자를 치료하는데 이용될 수 있고, 특히 콜레라균의 감염으로 인한 설사 또는 탈수증을 치료하거나 예방하는데 효과적일 수 있다. 예를 들어, iMAC을 첨가물로 함유하는 경구용 수용액, 또는 설사 예방용 또는 치료용 조성물은 생체 내에서 (p)ppGpp의 축적을 저해하거나 AlsR 단백질이 유전자 alsD의 프로모터에 결합하는 것을 방해하여 콜레라균의 성장 및 콜레라균 세포의 생존성을 저해할 수 있다. As a result, iMAC can be used to treat patients with diseases caused by cholera bacteria infection, and can be particularly effective in treating or preventing diarrhea or dehydration due to cholera bacteria infection. For example, an oral aqueous solution containing iMAC as an additive, or a composition for the prevention or treatment of diarrhea, may inhibit the accumulation of (p) ppGpp in vivo or prevent the AlsR protein from binding to the promoter of the gene alsD . May inhibit the growth and viability of cholera cells.

이상 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시예들을 더욱 상세하게 설명하였으나, 본 발명은 반드시 이러한 실시예로 국한되는 것은 아니고, 본 발명의 기술사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 다양하게 변형 실시될 수 있다. 따라서, 본 발명에 개시된 실시예들은 본 발명의 기술 사상을 한정하기 위한 것이 아니라 설명하기 위한 것이고, 이러한 실시예에 의하여 본 발명의 기술 사상의 범위가 한정되는 것은 아니다. 그러므로, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 보호 범위는 아래의 청구범위에 의하여 해석되어야 하며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 기술 사상은 본 발명의 권리범위에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다.Although the embodiments of the present invention have been described in more detail with reference to the accompanying drawings, the present invention is not necessarily limited to these embodiments, and various modifications can be made without departing from the spirit of the present invention. . Therefore, the embodiments disclosed in the present invention are not intended to limit the technical idea of the present invention but to describe the present invention, and the scope of the technical idea of the present invention is not limited by these embodiments. Therefore, it should be understood that the embodiments described above are exemplary in all respects and not restrictive. The protection scope of the present invention should be interpreted by the following claims, and all technical ideas within the equivalent scope should be interpreted as being included in the scope of the present invention.

Claims (16)

삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 5-(4-클로로-2-니트로벤조일)-6-하이드록시-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온을 함유하고,
아세토인 (acetoin) 생산 콜레라균에 항균 활성을 갖는, 콜레라균에 대한 항균 조성물.5- (4-chloro-2-nitrobenzoyl) -6-hydroxy-1,3-dimethylpyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione,
Antimicrobial composition against cholera, having antibacterial activity against acetoin producing cholera. 제5항에 있어서,
상기 항균 조성물은 캡슐, 수용액 또는 현탁액으로 제공되는, 콜레라균에 대한 항균 조성물.The method of claim 5,
The antimicrobial composition is antimicrobial composition against cholera, which is provided in capsules, aqueous solutions or suspensions. 삭제delete 5-(4-클로로-2-니트로벤조일)-6-하이드록시-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온; 및
경구용 수용액(oral rehydration solution)을 포함하고,
아세토인 생산 콜레라균에 항균 활성을 갖는, 항균 경구용 수용액.5- (4-chloro-2-nitrobenzoyl) -6-hydroxy-1,3-dimethylpyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione; And
An oral rehydration solution,
Antibacterial oral aqueous solution having antibacterial activity against acetoin-producing cholera. 제8항에 있어서,
상기 5-(4-클로로-2-니트로벤조일)-6-하이드록시-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온은 상기 경구용 수용액 일 리터 당 0.1 내지 10 mg의 용량을 갖는, 항균 경구용 수용액.The method of claim 8,
The 5- (4-chloro-2-nitrobenzoyl) -6-hydroxy-1,3-dimethylpyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione is 0.1 to 10 mg per liter of the oral aqueous solution It has a capacity of, antibacterial oral aqueous solution. 삭제delete 제8항에 있어서,
상기 아세토인 생산 콜레라균은 O139형 비브리오 콜레라균 또는 엘 토르 (el tor) O1형 비브리오 콜레라균인, 항균 경구용 수용액.The method of claim 8,
The acetoin-producing cholera bacteria is O139 type Vibrio cholera bacteria or El Tor (el tor) O1 type Vibrio cholera bacteria, an aqueous solution for oral antibacterial. 제8항에 있어서,
나트륨, 포도당 또는 포도당-함유 당류를 더 포함하는, 항균 경구용 수용액.The method of claim 8,
An aqueous oral antimicrobial solution further comprising sodium, glucose or glucose-containing sugars. 제12항에 있어서,
상기 나트륨은 상기 경구용 수용액 일 리터 당 50 내지 60 mEq의 용량을 갖는, 항균 경구용 수용액.The method of claim 12,
Wherein said sodium has a capacity of 50 to 60 mEq per liter of said oral aqueous solution. 제12항에 있어서,
상기 포도당 또는 포도당-함유 당류는 상기 경구용 수용액 일 리터 당 70 내지 140 mmol의 농도를 갖는, 항균 경구용 수용액.The method of claim 12,
Wherein said glucose or glucose-containing sugar has a concentration of 70 to 140 mmol per liter of said oral aqueous solution. 설사 예방용 또는 치료용 조성물로서,
5-(4-클로로-2-니트로벤조일)-6-하이드록시-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온을 함유하고,
상기 설사는 아세토인 생산 콜레라균의 감염에 의해 수반되는 설사인, 설사 예방용 또는 치료용 조성물.
As a composition for preventing or treating diarrhea,
5- (4-chloro-2-nitrobenzoyl) -6-hydroxy-1,3-dimethylpyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione,
The diarrhea is diarrhea accompanied by the infection of acetoin-producing cholera bacteria, diarrhea prevention or treatment composition.
삭제delete
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