KR102016961B1 - 피부질환 치료용 펩티드 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식(I): X1(X2)-X3-X4의 펩티드 또는 그의 염 또는 용매화물에 관한 것으로, 상기 식에서 X1은 2개 이상의 NH-작용기를 포함하는 아미노산이고, X2, X3과 X4는 서로 독립적으로 아미노산 잔기이며, 상기 염 또는 용매화물은 바람직하게는 생리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

Description

피부질환 치료용 펩티드{PEPTIDE FOR USE IN THE TREATMENT OF SKIN CONDITIONS}
본 발명은 펩티드, 펩티드를 포함하는 조성물, 피부 위생에 있어 이들 각각의 비치료적 용도에 관한 것이다. 또한 본 발명은 특히 상피 조직의 염증 치료와 예방에 사용하기 위한 항염증 약물에 관한 것이다.
인간 피부의 표면에는 공생 생물로서 주로 살고 있는 각종 미생물들이 상대적으로 안정한 조성으로 서식하고 있다. 이 정상 피부 균총은 "정주 피부 균총"이라 하고 피부가 윤기있고 충분히 촉촉한 건강한 외관을 갖도록 도와준다. 표피 내 수분을 유지하기 위한 천연 장벽을 생성하는 것 외에 정상 피부 균총은 잠재적 병원성 미생물의 침입으로부터 피부를 보호한다.
건강한 피부의 정주 미생물총을 구성하는 미생물 중에서 90%가 넘는 미생물은 대개 스타필로코쿠스 에피데르미디스(응고효소 음성), 미크로코쿠스종, 디프테로이드균과 프로피온산균이다. 피부 균총의 전형적인 불균형은 예를 들면 스타필로코쿠스 아우레우스가 피부 미생물총에서 서식 정도가 증가하고 그 결과 피부가 점점 건조되기 쉬울 때 관찰된다. 이 증상에서, 표피는 갈라지고 염증의 결과로 붉은 영역이 나타나는 경향이 있다. 피부 표면에 작은 병변이나 다른 손상이 있는 경우, 특히 잦은 세척, 화장, 자외선 또는 항생제에 의한 결과로서 정상 피부 균총이 감소할 때 병원성 미생물에 의한 군체 형성 위험이 급증하게 된다.
이와 같이, 미생물 피부 균총은 향장학적 관련성이 있는 피부의 몇 가지 인자, 즉 피부의 pH값, 장벽 기능과 피부의 지질 함량에 영향을 준다. 이와 관련하여, S. 에피데르미디스는 병원균이 효과적으로 성장할 수 없는 값으로 pH를 낮춤으로써 피부가 병원성 미생물에 대항할 수 있도록 도와준다. 한편, 피부의 수 방벽 기능과 지질 함량은 각질층의 세라미드 함량에 따라 달라진다. 세라미드 함량이 낮으면 피부가 건조되고 균열되는 증상이 나타난다. 이와 관련하여, 이러한 피부질환이 있는 아토피 피부염 환자에 대한 연구를 통해 이들 환경에서 스타필로코쿠스 아우레우스가 미생물 피부 균총을 좌우할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 특히, 이 병원균은 피부의 정상 공생 생물에 비해 매우 높은 세라미다아제 활성을 보인다. 이들 조건에서 습도와 지질이 손실되면 표피의 염증이 발생한다.
WO 2006/136420 A2는 미생물, 특히 정주 피부 균총 중 1종 이상의 미생물의 성장을 촉진할 수 있고 일시적 병원성 미생물총의 미생물의 성장은 촉진하지 않는 미생물, 특히 락토바실루스속에 속하는 미생물, 뿐 아니라 화장료 조성물과 약제학적 조성물에서, 특히 피부염 치료를 위한 이러한 미생물의 용도에 관한 것이다.
그러나 특별한 관리와 취급이 필요한 세포 배양물에 의존하지 않고 이에 따라 이들의 용도와 관련하여 한정되지 않는 화합물 또는 조성물이 요구되고 있다. 특히 비용 효과적인 방식으로 용이하게 제조될 수 있는 화합물 또는 조성물이 요구되고 있다. 또한 보다 비용 효율적인 화장료 제형을 제공한다는 점 뿐 아니라 향작학과 약제학 분야 모두에서 새로운 용도와 관련한 새로운 관점을 연다는 점에서 유익한 효과와 관련하여 낮은 유효 투여량을 보이는 화합물 또는 조성물이 요구되고 있다.
본 발명은 하기 화학식(I)의 펩티드 또는 그의 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
X1(X2)-X3-X4 (I)
상기 식에서 X1는 2개 이상의 NH-작용기를 포함하는 아미노산이고, X2, X3과 X4는 서로 독립적으로 아미노산 잔기이며, 상기 염 또는 용매화물은 바람직하게는 생리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
본 발명은 또한 약제로서, 바람직하게는 항염증 약물로서 본 발명에 따른 펩티드에 관한 것이다. 또한 본 발명은 동일하게 위에서 언급한 증상 또는 질환에 걸린 대상체에게 본 발명의 펩티드의 치료 유효 투여량을 투여하는 것을 포함하여 상기 대상체의 전염증성 증상 또는 질환을 치료하기 위한 방법으로서, 상기 치료할 증상 또는 질환은 바람직하게는 상피 조직의 염증, 알레르기, 알레르기 반응, 발진 및/또는 류마티스 관절염, 보다 바람직하게는 표피의 염증, 알레르기 및/또는 알레르기 반응, 보다 바람직하게는 피부염, 더욱 더 바람직하게는 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 건선, 옻 중독, 포진성 습진, 독창, 기저귀 발진 또는 옴인 방법에 관한 것이다. 이외에, 본 발명은 또한 명백히 건강한 대상체에 본 발명의 펩티드의 예방 유효 투여량을 투여하는 것을 포함하여 상기 대상체의 전염증성 증상 또는 질환을 예방하기 위한 방법으로서, 상기 대상체의 전염증성 증상 또는 질환 예방 방법은 바람직하게는 상피 조직의 염증, 알레르기, 알레르기 반응, 발진 및/또는 류마티스 관절염, 보다 바람직하게는 표피의 염증, 알레르기 및/또는 알레르기 반응, 보다 바람직하게는 피부염, 더욱 더 바람직하게는 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 건선, 옻 중독, 포진성 습진, 독창, 기저귀 발진 또는 옴의 예방을 포함하는 방법에 관한 것이다.
이들 외에, 본 발명은 각각 본 발명에 따른 펩티드를 포함하는 화장료 조성물과 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 비치료적 피부 위생, 바람직하게는 건성 피부질환의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명의 펩티드 또는 본 발명의 조성물의 용도에 관한 것이다. 이외에, 본 발명은 동일하게 비치료적 피부 위생, 바람직하게는 건성 피부질환, 바람직하게는 건성 안면 피부 및/또는 건성 두피, 더욱 더 바람직하게는 건성 안면 피부를 치료 및/또는 예방하기 위해 본 발명의 펩티드 또는 본 발명의 조성물을 이용하는 방법으로서, 상기 방법은 본 발명의 펩티드의 향장학적으로 유효한 투여량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 바람직하게는 건강한 정상 정주 피부 미생물총의 성장을 촉진하기 위한, 바람직하게는 스타필로코쿠스속에 속하는 건강한 정상 정주 피부 미생물총의 성장을 촉진하기 위한 본 발명의 펩티드 또는 조성물의 용도에 관한 것이다. 이외에, 본 발명은 동일하게 건강한 정상 정주 피부 미생물총의 성장을 촉진하기 위해, 바람직하게는 스타필로코쿠스속에 속하는 건강한 정상 정주 피부 미생물총의 성장을 촉진하기 위해, 보다 바람직하게는 S. 에피데르미디스의 성장을 촉진하기 위해, 더욱 더 바람직하게는 일시적 병원성 미생물, 특히 S. 아우레우스의 성장을 촉진시키지 않고 S. 에피데르미디스의 성장을 촉진시키기 위해 본 발명의 펩티드 또는 조성물을 이용하는 방법으로서, 상기 방법은 대상체에 본 발명의 펩티드의 유효 투여량을 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
추가로 본 발명은 더욱 바람직하게는 일시적 병원성 피부 미생물총의 성장을 억제하기 위한, 바람직하게는 스타필로코쿠스속에 속하는 일시적 병원성 피부 미생물총의 성장을 억제하기 위한 본 발명의 펩티드 또는 조성물의 용도에 관한 것이다. 이외에, 본 발명은 동일하게 일시적 병원성 피부 미생물총의 성장을 억제하기 위해, 바람직하게는 스타필로코쿠스속에 속하는 일시적 병원성 피부 미생물총의 성장을 억제하기 위해, 더욱 더 바람직하게는 유익한 미생물, 특히 S. 에피데르미디스의 성장을 억제하지 않고 S. 아우레우스의 성장을 억제하기 위해 본 발명의 펩티드 또는 조성물을 이용하는 방법으로서, 상기 방법은 대상체에 본 발명의 펩티드의 유효 투여량을 투여하는 것을 포함하고, 상기 유효 투여량은 향장학적으로 유효한 투여량, 예방을 위해 유효한 투여량 또는 치료 유효 투여량 중 어느 하나일 수 있는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 펩티드 생산을 위한 미생물의 용도로서, 상기 미생물이 바람직하게는 원핵 미생물, 보다 바람직하게는 1종 이상의 박테리아 균주, 보다 바람직하게는 1종 이상의 유산 박테리아, 보다 바람직하게는 락토바실루스속의 1종 이상의 박테리아인 용도에 관한 것이다. 이외에 본 발명은 동일하게 특히 미생물로부터 본 발명의 펩티드 또는 그의 전구체를 분리함으로써 본 발명의 펩티드 생산을 위해 미생물을 이용하는 방법으로서, 상기 미생물이 바람직하게는 원핵 미생물, 보다 바람직하게는 1종 이상의 박테리아 균주, 보다 바람직하게는 1종 이상의 유산 박테리아, 보다 바람직하게는 락토바실루스속의 1종 이상의 박테리아이고, 보다 바람직하게는 상기 박테리아가 락토바실루스종 L. 아시도필루스, L. 플란타룸, L. 류테리, L. 카세이, L. 파라카세이, L. 브레비스, L. 페르멘툼, L. 부크네리, L. 델브루키아이, 바람직하게는 L. 델브루키아이아종 델브루키아이와 이들의 2종 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 상기 락토바실루스종이 L. 브레비스, 바람직하게는 DSMZ 등록번호가 DSM 17247, DSM 17250인 L. 브레비스와 그의 변이체 또는 유도체, L. 파라카세이, 바람직하게는 DSMZ 등록번호가 DSM 17248인 L. 파라카세이와 그의 변이체 또는 유도체, L. 페르멘툼, 바람직하게는 DSMZ 등록번호가 DSM 17249인 L. 페르멘툼과 그의 변이체 또는 유도체, L. 델브루키아이아종 델브루키아이, 바람직하게는 DSMZ 등록번호가 DSM 18006인 L. 델브루키아이아종 델브루키아이와 그의 변이체 또는 유도체, L. 부크네리, 바람직하게는 DSMZ 등록번호가 DSM 18007인 L. 부크네리와 그의 변이체 또는 유도체 및 이들의 2종 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 상기 락토바실루스종이 L. 브레비스이고, 보다 바람직하게는 DSMZ 등록번호가 DSM 17247, DSM 17250인 L. 브레비스와 그의 변이체 또는 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되고, 더욱 더 바람직하게는 상기 락토바실루스종이 DSMZ 등록번호가 DSM 17250인 L. 브레비스 및/또는 그의 변이체 또는 유도체인 방법에 관한 것이다.
상세한 설명
이와 같이, 놀랍게도 쉽게 접근이 가능한 단순한 화합물이 특히 비-병리학적 및 병리학적 피부질환 모두의 치료 및/또는 예방 뿐 아니라 향장학적 피부 위생과 관련하여 향장학적 및 약제학적 용도 모두에서 사용을 위해 제공될 수 있다는 것을 발견하였다. 또한 매우 뜻밖에도 단순한 화합물이 약제, 특히 항염증 약물로서 사용을 위해 제공될 수 있다는 것도 발견하였다.
따라서 제1요지에 있어서, 본 발명은 하기 화학식(I)의 펩티드 또는 그의 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
X1(X2)-X3-X4 (I)
상기 식에서 X1는 2개 이상의 NH-작용기를 포함하는 아미노산 잔기이고,
X2, X3과 X4는 서로 독립적으로 아미노산 잔기이며,
상기 염 또는 용매화물은 바람직하게는 생리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
본 명세서와 후술하는 청구범위 전체에 걸쳐 문맥상 다른 의미를 요구하지 않는 한, 용어 "포함한다" 및 "포함하다"와 "포함하는"과 같은 변형 형태는 표명된 정수 또는 단계 또는 구성성분, 또는 일군의 정수 또는 단계 또는 구성성분의 내포를 의미하는 것으로 이해될 수 있지만 다른 임의의 정수 또는 단계 또는 구성성분 또는 일군의 정수 또는 단계 또는 구성성분의 배제를 의미하는 것은 아니다.
본 명세서와 첨부된 청구범위에 사용되어 있는 바와 같이, 단수형태는 문맥이 명백히 다른 것을 의미하지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다는 것을 명심해야 한다. 이에 따라 예를 들면 참고로 "시약"은 하나 이상의 이러한 서로 다른 시약을 포함하는 것이고, "상기 방법"은 본 명세서에 기재된 방법에 대해 당업자에게 공지되어 있는 변형 또는 대체될 수 있는 동등한 단계와 방법을 포함하는 것이다.
본 발명에 따르면, 화학식(I)의 펩티드는 트리펩티드 서열 X1-X3-X4을 포함하고 X1은 N-말단을 구성하고, X4는 C-말단을 구성한다. 또한 상기 펩티드는 아미노산 잔기 X1의 측쇄에 공유 결합되는 아미노산 잔기 X2를 함유한다. 원칙적으로 본 발명에 따르면 X2가 X1의 N-말단에 공유 결합되지 않는 한 X1과 X2 사이에 형성된 공유 결합에 대한 제한은 없다. 결국, 화학식(I)의 펩티드는 예를 들면 테트라펩티드 또는 X2가 N-말단의 N-말단기에 공유 결합되어 있을 서열 X2-X1-X3-X4의 테트라펩티드 기본구조를 포함하지 않는다.
본 발명의 의미 안에서, 용어 "아미노산"과 "아미노산 잔기"는 특별히 한정되지 않고 일반적으로 예를 들면 서로 펩티드 결합을 형성할 수 있는 하나 이상의 아미노산 부분과 하나 이상의 카르복실 부분을 함유하는 모든 가능한 화합물을 의미한다. 특히 본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "아미노산"과 "아미노산 잔기"는 모든 천연 아미노산, 광학활성인 경우에는 D-, L-, 알로- 또는 기타 입체이성질체 배열의 모든 천연 아미노산 뿐 아니라 모든 공지 또는 가능한 비천연, 합성 및 변형 아미노산을 포함하고 망라한다. 본 발명의 바람직한 실시형태에 따르면, 광학적으로 활성인 아미노산과 아미노산 잔기는 바람직하게는 라세믹 혼합물을 포함하는 D- 및/또는 L-배열에 있는 것으로서, 상기 광학적으로 활성인 아미노산과 아미노산 잔기는 L-배향인 것이 보다 바람직하다.
X1의 아미노산이 알파-아미노산인 본 발명의 바람직한 실시형태에 따르면, 따라서 N-말단이 그의 알파-아미노기에 의해 구성된다. X1의 아미노산이 알파-아미노산이 아니고 X1이 2개 이상의 아미노기를 함유하는 본 발명의 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 상기 2개 이상의 아미노기 중 어느 것이 N-말단을 구성하여 X2에 공유 결합되는가에 대해서는 일반적인 제한은 없다. X1이 하나 이상의 측쇄를 함유하고 제2 및/또는 다른 아미노기(들)이 상기 하나 이상의 측쇄에 공유 결합되는 상기 다른 바람직한 실시형태의 특정 실시형태에 따르면, N-말단이 측쇄에 존재하는 아미노기는 아닌 것이 바람직하다.
이에 따라, 매우 놀랍게도 제4아미노산이 N-말단의 N-말단기에 의해서가 아닌 N-말단의 아미노산에 공유 결합되는 3개의 아미노산 잔기의 서열을 함유하는 화학식(I)에 따른 펩티드는 향장학적 및 약제학적 용도 모두에서 유리하게 사용될 수 있는 펩티드를 제공한다는 것을 발견하였다. 특히, 아래에 예시되어 있는 본 발명의 실시예에 나타낸 바와 같이, 매우 뜻밖에도 이러한 펩티드가 피부의 향장학적 및 약제학적 치료 모두를 위해 유리하게 사용될 수 있음을 발견하였다. 또한 본 발명의 펩티드는 놀랍게도 항염증 활성을 보여 다양한 잠재적 용도, 특히 다양한 염증-관련 증상과 질환 이외에 염증성 질환의 예방 및/또는 치료에 있어 약제로서 유리하다고 또한 입증되어 있다. 이에 따라 다양한 소형 펩티드 서열이 예를 들면 WO 2005/048968 A1, WO 00/43417 A1, US 6,620,419 B1과 US 6,492,326 B1 등에 개시되어 있는 바와 같이 주로 향장학적 용도에서 일부 유익한 점이 있는 것으로 알려져 있지만, 매우 기대치 않게 본 발명에 따른 펩티드의 특정 결합 패턴이 놀랍게도 비치료적 향장학적 용도 뿐 아니라 다수의 증상과 질환의 효과적인 예방 및/또는 치료를 위한 약제로서 매우 유리한 용도와 잠재성의 전에 없던 활성으로 나타난다는 것을 발견하였다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 따르면, 용어 "아미노산"은 Arg, His, Lys, 3,6-디아미노헥산산(Bly), N5-아미노카르보닐오르니틴(Cit), 2,4-디아미노부탄산(Dab), 2,3-디아미노프로판산(Dpr), 2,7-디아미노수베르산(Dsu), 호모아르기닌(Har), 호모히스티딘(Hhs), 5-히드록시라이신(Hyl), 오르니틴(Orn), 피로라이신(Pyl), Asn, Asp, Gln, Glu, 2-아미노아디프산(Aad), α-아스파라긴(Aan), 2-아미노카프르산(Aca), 알파-글루타민(Agn), 2-아미노피멜산(Apm), 감마-아미노-베타-히드록시벤젠펜탄산(App), 2-아미노수베르산(Asu), 베타-아스파르트산(Bas), 디아미노피멜산(Dpm), 감마-글루탐산(Ggu), 감마-카르복시글루탐산(Gla), Ala, Cys, Gly, Ile, Leu, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val, Scy, 2-아미노부탄산(Abu), 2-아미노헵탄산(Ahe), 알파-아미노이소부티르산(Aib), 2-카르복시아제티딘(Aze), 베타-알라닌(Bal), 4-아미노-3-히드록시부탄산(Bux), 감마-아미노-베타-히드록시시클로헥산펜탄산(Cap), 3-시클로헥실알라닌(Cha), 3-설포알라닌(Cya), S-에틸티오시스테인(Edc), 피로글루탐산(Glp), 호모시스테인(Hcy), 호모페닐알라닌(Hph), 호모세린(Hse), 4-히드록시프롤린(Hyp), 3-히드록시프롤린(3Hyp), 알파-아미노-2-인단아세트산(Igl), 이소발린(Iva), 3-히드록시-4-메틸프롤린(Mhp), 3-나프틸알라닌(Nal), 노르류신(Nle), N-벤질글리신(Nphe), 노르티로신(Nty), 노르발린(Nva), 2-카르복시옥타히드로인돌(Oic), 페니실아민(Pen), 2-페닐글리신(Phg), 2-카르복시피페리딘(Pip), 포스포-L-세린(pSer), 포스포-L-트레오닌(pThr), 포스포-L-티로신(pTyr), 사르코신(Sar), 1-아미노-1-카르복시시클로펜탄(Spg), 스타틴(4-아미노-3-히드록시-6-메틸헵탄산)(Sta), 3-티에닐알라닌(Thi), 3-카르복시이소퀴놀린(Tic), 3-메틸발린(Tie), 엡실론-N-트리메틸라이신(Tml), 3-트리아졸릴알라닌(Tza), 알파-아미노-2,4-디옥소피리미딘프로판산(Wil) 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 아미노산을 의미한다.
본 발명의 의미 안에서 임의의 아미노산의 "유도체" 또는 그의 "유도체화"는 상기 유도체가 유도체화되지 않은 아미노산 잔기에 대한 것과 동일한 펩티드 결합을 형성할 수 있는 한 그의 가능한 모든 화학적 변형을 의미한다. 바람직한 실시형태에 따르면, 용어 "유도체"는 유도체화되지 않은 아미노산과 동일한 탄소 사슬(들)을 갖는 화학적으로 변형된 아미노산 잔기를 의미하는 것으로서, 이때 유도체화되지 않은 아미노산에 존재하는 아미노와 카르보닐 작용기는 유도체화된 잔기에서 탄소 사슬(들)의 동일한 위치에서 발견될 수 있다.
아미노산 유도체에 존재할 수 있는 화학적 변형의 유형과 관련하여, 이들은 바람직하게는 C-H 및/또는 N-H 부분에서 수소의 치환 및/또는 말단 옥소, -OH 및/또는 -OR 부분의 치환에 관한 것으로, 이들 중 하나 이상은 유도체화되지 않은 아미노산 잔기에 존재한다. 특히 유도체화되지 않은 아미노산의 C-H 부분에 있는 하나 이상의 수소원자가 화학적으로 변형된 아미노산 잔기의 바람직한 유도체에 따르면, 서로 독립적으로 하나 이상의 수소원자가 할로겐, OH, 알킬, 알콕시, NH2, 알킬아미노, 디알킬아미노, 티올, 티오에테르, 포르밀, 아실, 알콕시카르보닐 또는 이들의 유도체, 보다 바람직하게는 F, Cl, Br, OH, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, NH2, (C1-C3)알킬아미노, 디(C1-C3)알킬아미노, 티올, (C1-C3)티오에테르, 포르밀, (C1-C3)아실, (C1-C3)알콕시카르보닐 또는 이들의 유도체로 치환되는 것이 바람직하다. 또한 유도체화되지 않은 아미노산의 N-H 부분에 있는 하나 이상의 수소원자가 화학적으로 변형된 아미노산 잔기의 바람직한 유도체에 따르면, 서로 독립적으로 하나 이상의 수소원자가 할로겐, 알킬, 포르밀, 아실, 알콕시카르보닐 또는 이들의 유도체, 보다 바람직하게는 F, (C1-C3)알킬, 포르밀, (C1-C3)아실, (C1-C3)알콕시카르보닐 또는 이들의 유도체로 치환되는 것이 바람직하다. 또한 유도체화되지 않은 아미노산의 하나 이상의 -OH 및/또는 -OR 부분이 화학적으로 변형된 아미노산 잔기의 바람직한 유도체에 따르면, 서로 독립적으로 이들이 할로겐, OH, 알킬, 알콕시, NH2, 알킬아미노, 디알킬아미노, 티올, 티오에테르, 포르밀, 아실, 알콕시카르보닐 또는 이들의 유도체, 보다 바람직하게는 F, Cl, Br, OH, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, NH2, (C1-C3)알킬아미노, 디(C1-C3)알킬아미노, 티올, (C1-C3)티오에테르, 포르밀, (C1-C3)아실, (C1-C3)알콕시카르보닐 또는 이들의 유도체로 변형되는 것이 바람직하다. 또한 유도체화되지 않은 아미노산의 하나 이상의 말단 옥소 리간드가 화학적으로 변형된 아미노산 잔기의 바람직한 유도체에 따르면, 말단 옥소가 말단 티오, 아세탈, 티오아세탈, 헤미아세탈 또는 이들의 유도체로 화학적으로 변형되는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르면, 상기 펩티드는 예를 들면 중성 또는 쯔비터이온성 화합물의 형태 또는 염 또는 용매화물의 형태와 같은 가능한 임의의 형태일 수 있고, 이때 펩티드가 존재할 수 있는 염 또는 용매화물의 유형은 특별히 제한되지 않는다. 본 발명의 바람직한 의미 안에서 표현 "염"은 본 발명에 따른 펩티드의 카르복실기의 염과 아미노기의 산부가염 모두를 의미하는 것으로 이해된다. 카르복실기의 염은 바람직하게는 예를 들면 나트륨, 칼슘, 암모늄, 철과 아연염 등과 같은 무기염 및/또는 예를 들면 트리에탄올아민, 아르기닌, 라이신, 피페리딘 등과 같은 아민과 같은 유기 염기와의 염을 포함한다. 또한 본 발명의 염은 예를 들면 염산 또는 황산과 같은 무기산과의 염 및 아세트산과 옥살산과 같은 유기산과의 염과 같은 산부가염을 포함한다. 한편, 표현 "용매화물"은 본 발명의 펩티드와 이들의 염을 포함하여 용매화물을 형성할 수 있는 한, 모든 가능한 극성 또는 비극성 용매를 의미한다. 바람직한 실시형태에 따르면, 상기 용매화물은 물, 아세토니트릴, 디메틸 설폭시드, 메탄올, 프로필렌 카르보네이트, 암모니아, 에탄올, 아세톤과 이들의 2종 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터, 보다 바람직하게는 물, 디메틸 설폭시드, 프로필렌 카르보네이트, 에탄올과 이들의 2종 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
그러나 상기 펩티드가 염 또는 용매화물의 형태인 본 발명의 실시형태에서 상기 염과 용매화물은 특히 이들의 전신 및/또는 국소 도포와 관련하여 생리학적으로 허용되고, 더욱 더 바람직하게는 이들의 국소 도포와 관련하여 생리학적으로 허용되는 것이 특히 바람직하다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 따르면, X1는 Arg, His, Lys, Bly, Cit, Dab, Dpr, Dsu, Har, Hhs, Hyl, Orn, Pyl과 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터, 보다 바람직하게는 Dpr, Dab, Orn, Lys, Dsu와 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터, 보다 바람직하게는 Dpr, Dab, Orn, Lys와 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터, 보다 바람직하게는 Orn, Lys와 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 잔기이고, 더욱 더 바람직하게는 X1는 Lys 또는 그의 유도체이다.
X1에 대해 위에서 언급한 바람직한 아미노산 잔기에 선택적으로 또는 추가적으로, 바람직하게는 X1에 대해 위에서 언급한 바람직한 아미노산 잔기 이외에, 본 발명에 따르면 X2가 Asn, Asp, Gln, Glu, Aad, Aan, Aca, Agn, Apm, App, Asu, Bas, Cit, Dpm, Dsu, Ggu, Gla와 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터, 보다 바람직하게는 Asp, Glu, Aad, Apm과 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터, 보다 바람직하게는 Asp, Glu와 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 잔기인 것이 더욱 바람직하고, 더욱 더 바람직하게는 X2는 Asp 또는 그의 유도체이다.
이에 따라 본 발명에 따르면, 화학식 I의 단편 X1(X2)-은 Arg(Asn)-, His(Asn)-, Lys(Asn)-, Bly(Asn)-, Cit(Asn)-, Dab(Asn)-, Dpr(Asn)-, Dsu(Asn)-, Har(Asn)-, Hhs(Asn)-, Hyl(Asn)-, Orn(Asn)-, Pyl(Asn)-, Arg(Asp)-, His(Asp)-, Lys(Asp)-, Bly(Asp)-, Cit(Asp)-, Dab(Asp)-, Dpr(Asp)-, Dsu(Asp)-, Har(Asp)-, Hhs(Asp)-, Hyl(Asp)-, Orn(Asp)-, Pyl(Asp)-, Arg(Gln)-, His(Gln)-, Lys(Gln)-, Bly(Gln)-, Cit(Gln)-, Dab(Gln)-, Dpr(Gln)-, Dsu(Gln)-, Har(Gln)-, Hhs(Gln)-, Hyl(Gln), Orn(Gln)-, Pyl(Gln)-, Arg(Glu)-, His(Glu)-, Lys(Glu)-, Bly(Glu)-, Cit(Glu)-, Dab(Glu)-, Dpr(Glu)-, Dsu(Glu)-, Har(Glu)-, Hhs(Glu)-, Hyl(Glu)-, Orn(Glu)-, Pyl(Glu)-, Arg(Aad)-, His(Aad)-, Lys(Aad)-, Bly(Aad)-, Cit(Aad)-, Dab(Aad)-, Dpr(Aad)-, Dsu(Aad)-, Har(Aad)-, Hhs(Aad)-, Hyl(Aad)-, Orn(Aad)-, Pyl(Aad)-, Arg(Aan)-, His(Aan)-, Lys(Aan)-, Bly(Aan)-, Cit(Aan)-, Dab(Aan)-, Dpr(Aan)-, Dsu(Aan)-, Har(Aan)-, Hhs(Aan)-, Hyl(Aan)-, Orn(Aan)-, Pyl(Aan)-, Arg(Aca)-, His(Aca)-, Lys(Aca)-, Bly(Aca)-, Cit(Aca)-, Dab(Aca)-, Dpr(Aca)-, Dsu(Aca)-, Har(Aca)-, Hhs(Aca)-, Hyl(Aca)-, Orn(Aca)-, Pyl(Aca)-, Arg(Agn)-, His(Agn)-, Lys(Agn)-, Bly(Agn)-, Cit(Agn)-, Dab(Agn)-, Dpr(Agn)-, Dsu(Agn)-, Har(Agn)-, Hhs(Agn)-, Hyl(Agn)-, Orn(Agn)-, Pyl(Agn)-, Arg(Apm)-, His(Apm)-, Lys(Apm)-, Bly(Apm)-, Cit(Apm)-, Dab(Apm)-, Dpr(Apm)-, Dsu(Apm)-, Har(Apm)-, Hhs(Apm)-, Hyl(Apm)-, Orn(Apm)-, Pyl(Apm)-, Arg(App)-, His(App)-, Lys(App)-, Bly(App)-, Cit(App)-, Dab(App)-, Dpr(App)-, Dsu(App)-, Har(App)-, Hhs(App)-, Hyl(App)-, Orn(App)-, Pyl(App)-, Arg(Asu)-, His(Asu)-, Lys(Asu)-, Bly(Asu)-, Cit(Asu)-, Dab(Asu)-, Dpr(Asu)-, Dsu(Asu)-, Har(Asu)-, Hhs(Asu)-, Hyl(Asu)-, Orn(Asu)-, Pyl(Asu)-, Arg(Bas)-, His(Bas)-, Lys(Bas)-, Bly(Bas)-, Cit(Bas)-, Dab(Bas)-, Dpr(Bas)-, Dsu(Bas)-, Har(Bas)-, Hhs(Bas)-, Hyl(Bas)-, Orn(Bas)-, Pyl(Bas)-, Arg(Cit)-, His(Cit)-, Lys(Cit)-, Bly(Cit)-, Cit(Cit)-, Dab(Cit)-, Dpr(Cit)-, Dsu(Cit)-, Har(Cit)-, Hhs(Cit)-, Hyl(Cit)-, Orn(Cit)-, Pyl(Cit)-, Arg(Dpm)-, His(Dpm)-, Lys(Dpm)-, Bly(Dpm)-, Cit(Dpm)-, Dab(Dpm)-, Dpr(Dpm)-, Dsu(Dpm)-, Har(Dpm)-, Hhs(Dpm)-, Hyl(Dpm)-, Orn(Dpm)-, Pyl(Dpm)-, Arg(Dsu)-, His(Dsu)-, Lys(Dsu)-, Bly(Dsu)-, Cit(Dsu)-, Dab(Dsu)-, Dpr(Dsu)-, Dsu(Dsu)-, Har(Dsu)-, Hhs(Dsu)-, Hyl(Dsu)-, Orn(Dsu)-, Pyl(Dsu)-, Arg(Ggu)-, His(Ggu)-, Lys(Ggu)-, Bly(Ggu)-, Cit(Ggu)-, Dab(Ggu)-, Dpr(Ggu)-, Dsu(Ggu)-, Har(Ggu)-, Hhs(Ggu)-, Hyl(Ggu)-, Orn(Ggu)-, Pyl(Ggu)-, Arg(Gla)-, His(Gla)-, Lys(Gla)-, Bly(Gla)-, Cit(Gla)-, Dab(Gla)-, Dpr(Gla)-, Dsu(Gla)-, Har(Gla)-, Hhs(Gla)-, Hyl(Gla)-, Orn(Gla)-, Pyl(Gla)-과 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개의 아미노산 잔기의 조합인 것이 바람직하다.
보다 바람직하게는 화학식(I)의 단편 X1(X2)-은 Lys(Asp)-, Dab(Asp)-, Dpr(Asp)-, Dsu(Asp)-, Orn(Asp)-, Lys(Glu)-, Dab(Glu)-, Dpr(Glu)-, Dsu(Glu)-, Orn(Glu)-, Lys(Aad)-, Dab(Aad)-, Dpr(Aad)-, Dsu(Aad)-, Orn(Aad)-, Lys(Apm)-, Dab(Apm)-, Dpr(Apm)-, Dsu(Apm)-, Orn(Apm)-과 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터, 보다 바람직하게는 Lys(Asp)-, Dab(Asp)-, Dpr(Asp)-, Orn(Asp)-, Lys(Glu)-, Dab(Glu)-, Dpr(Glu)-, Orn(Glu)-, Lys(Aad)-, Dab(Aad)-, Dpr(Aad)-, Orn(Aad)-, Lys(Apm)-, Dab(Apm)-, Dpr(Apm)-, Orn(Apm)-과 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터, 보다 바람직하게는 Lys(Asp)-, Orn(Asp)-, Lys(Glu)-, Orn(Glu)-, Lys(Aad)-, Orn(Aad)-, Lys(Apm)-, Orn(Apm)-와 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터, 더욱 더 바람직하게는 Lys(Asp)-, Orn(Asp)-, Lys(Glu)-, Orn(Glu)-와 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개의 아미노산 잔기의 조합인 것이 바람직하다.
X1 및/또는 X2에 대해 위에서 언급한 바람직한 아미노산 잔기에 선택적으로 또는 추가적으로, 바람직하게는 X1 및/또는 X2에 대해 위에서 언급한 바람직한 아미노산 잔기 이외에, 본 발명에 따르면 X3이 Ala, Cys, Gly, Ile, Leu, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val, Scy, Abu, Ahe, Aib, Aze, Bal, Bux, Cap, Cha, Cya, Edc, Glp, Hcy, Hph, Hse, Hyp, 3Hyp, Igl, Iva, Mhp, Nal, Nle, Nphe, Nty, Nva, Oic, Pen, Phg, Pip, pSer, pThr, pTyr, Sar, Spg, Sta, Thi, Tic, Tie, Tml, Tza, Wil과 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터, 보다 바람직하게는 Ala, Aib, Abu, Nva, Nle, Ahe와 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 잔기이고, 더 바람직하게는 Ala, Aib, Abu, Nva와 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 잔기인 것이 더욱 바람직하고, 더욱 더 바람직하게는 X3은 Ala 또는 그의 유도체인 것이다.
X1 및/또는 X2에 대해 위에서 언급한 바람직한 아미노산 잔기에 선택적으로 또는 추가적으로, 바람직하게는 X1 및/또는 X2에 대해 위에서 언급한 바람직한 아미노산 잔기 이외에, 본 발명에 따르면 X4가 Asn, Asp, Gln, Glu, Aad, Aan, Aca, Agn, Apm, App, Asu, Bas, Cit, Dpm, Dsu, Ggu, Gla과 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터, 보다 바람직하게는 Asp, Glu, Aad, Apm과 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터, 보다 바람직하게는 Asp, Glu, Aad와 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 잔기인 것이 더욱 바람직하고, 더욱 더 바람직하게는 X4는 Glu 또는 그의 유도체이다.
따라서 본 발명의 펩티드의 바람직한 실시형태에 따르면, X1은 Arg, His, Lys, Bly, Cit, Dab, Dpr, Dsu, Har, Hhs, Hyl, Orn, Pyl과 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 잔기이고,
및/또는 바람직하게는
X2와 X4는 서로 독립적으로 Asn, Asp, Gln, Glu, Aad, Aan, Aca, Agn, Apm, App, Asu, Bas, Cit, Dpm, Dsu, Ggu, Gla와 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 잔기이고,
및/또는 바람직하게는
X3은 Ala, Cys, Gly, Ile, Leu, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val, Scy, Abu, Ahe, Aib, Aze, Bal, Bux, Cap, Cha, Cya, Edc, Glp, Hcy, Hph, Hse, Hyp, 3Hyp, Igl, Iva, Mhp, Nal, Nle, Nphe, Nty, Nva, Oic, Pen, Phg, Pip, pSer, pThr, pTyr, Sar, Spg, Sta, Thi, Tic, Tie, Tml, Tza, Wil과 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 잔기이다.
위에서 언급한 바와 같이, X1에 존재하는 N-말단의 N-말단기가 X2와 공유 결합에 관여하지 않는 한, X1과 X2 사이에 형성되는 공유 결합에 대해 특별한 제한은 없다. 이와 관련하여 상기 제한 이외에, X1과 X2는 하나 이상의 공유 결합을 통해 서로 결합될 수 있고, 이때 용어 "공유 결합"은 단일, 이중 및 삼중결합을 포함하고, 본 발명에 따르면 용어 "공유 결합"이 단일 또는 이중결합을 의미하고, 더욱 더 바람직하게는 단일 공유 결합을 의미한다. 또한 X1과 X2 사이에 형성된 하나 이상의 공유 결합과 관련하여, X1의 N-말단의 N-말단기에 함유된 특정 질소원자를 포함하지 않는 한, 상기 하나 이상의 공유 결합에 관여하는 X1과 X2에 함유된 원자의 유형은 특별히 제한되지 않는다. 이와 관련하여 일례로서 상기 하나 이상의 공유 결합이 C-C, C-N, C-O와 C-S 결합을 포함하는 경우, X1과 X2 사이에 형성된 하나 이상의 공유 결합은 바람직하게는 C-C, C-N 또는 C-O 결합 중 하나 이상이고, 보다 바람직하게는 C-C 또는 C-N 결합 중 하나 이상이며, 상기 하나 이상의 공유 결합은 바람직하게는 하나 이상의 C-N 결합을 포함한다.
본 발명의 다른 바람직한 실시형태에 따르면, X1과 X2는 하나 이상의 C-N 결합에 의해, 보다 바람직하게는 하나의 C-N 결합에 의해 공유 결합되고, 더욱 더 바람직하게는 C-N 결합의 C-원자가 X2 아미노산 잔기에 속해 있는 C-원자이고 상기 N-원자는 X1의 N-말단의 N-말단기의 N-원자가 아닌 X1의 하나 이상의 NH-작용기에 속한다. 본 발명의 특히 바람직한 실시형태에 따르면, X1과 X2는 하나 이상의 아미드 결합에 의해, 바람직하게는 하나의 아미드 결합에 의해 공유 결합되고, 더욱 더 바람직하게는 C(O)-N 결합의 C-원자가 X2 아미노산 잔기의 카르보닐기에 속하는 C-원자이고 상기 N-원자는 X1의 N-말단의 N-말단기의 N-원자가 아닌 X1의 하나 이상의 NH-작용기에 속한다.
따라서 본 발명의 바람직한 실시형태에 따르면, 본 발명의 펩티드의 X1과 X2는 아미드 결합을 통해 서로 결합되고 상기 아미드 결합은 바람직하게는 X1 아미노산 잔기의 N-부분과 X2 아미노산 잔기의 카르보닐-부분에 의해 형성된다.
더욱 바람직한 본 발명의 실시형태에 따르면, X2는 각각 N-말단 아미노기나 그의, 즉 아미노산 잔기 X1의 C-말단 카르복실 또는 카르보닐기 어느 것에 의해서도 X1에 공유 결합되지 않는다. 이에 따라, X1과 X2가 X1 아미노산 잔기의 N-부분과 X2 아미노산 잔기의 카르보닐-부분에 의해 형성된 아미드기에 의해 결합되는 바람직한 실시형태에 따르면, X2 아미노산 부분의 카르보닐-부분이 그의 C-말단기의 카르보닐-부분이 아닌 것이 더욱 바람직하다. 또한 X2에서 아미노산이 α-아미노산인 바람직한 실시형태에 따르면, 따라서 C-말단이 그의 α-카르복실 또는 -카르보닐기에 의해 구성된다. X2에서 아미노산이 α-아미노산이 아니고 X2가 2개 이상의 카르복실 및/또는 카르보닐기를 함유하는 본 발명의 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 2개 이상의 카르복실 및/또는 카르보닐기 중 어느 것이 C-말단을 구성하는가에 대한 일반적인 제한은 없고, 따라서 본 발명의 바람직한 실시형태에 따르면 X1에 공유 결합되지 않는다. X2가 하나 이상의 측쇄를 더 함유하고 제2 및/또는 추가 카르복실 및/또는 카르보닐기(들)가 상기 하나 이상의 측쇄에 공유 결합되는 상기 다른 바람직한 실시형태의 특정 실시형태에 따르면, 상기 C-말단은 측쇄 상에 존재하는 카르복실 또는 카르보닐기가 아닌 것이 바람직하다.
이와 관련하여, 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식(II)을 갖는 펩티드에 관한 것이다:
X1(R1-X2-R2)-X3-X4 (II)
상기 식에서 X2는 각각 N-말단 아미노기나 그의, 즉 아미노산 잔기 X1의 C-말단 카르복실 또는 카르보닐기 어느 것에 의해서도 X1에 공유 결합되지 않고, R1과 R2는 각각 N-말단기와 C-말단기의 선택적인 유도체화를 나타낸다.
원칙적으로 R1과 R2는 아미노산 잔기 X2의 N-말단과 C-말단에 존재할 수 있는 적절한 임의의 기를 나타내고 R1이 H 또는 생리학적으로 허용되는 N-말단 보호기이고 R2가 OH 또는 생리학적으로 허용되는 C-말단 보호기인 것이 바람직하다. 특히, 다른 바람직한 실시형태에 따르면, R1은 H, 알킬, 포르밀, 아실, 알콕시카르보닐과 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 R1은 H, (C1-C3)알킬, 포르밀, (C1-C3)아실, (C1-C3)알콕시카르보닐 또는 이들의 유도체이고, 보다 바람직하게는 H, (C1-C3)알킬 또는 이들의 유도체이고, 더욱 더 바람직하게는 R1은 H이다.
또한 본 발명의 펩티드가 화학식 II를 갖는 본 발명의 바람직한 실시형태에 따르면, R2가 OH, 알킬, 알콕시, NH2, 알킬아미노, 디알킬아미노, 티올, 티오에테르와 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 더욱 바람직하고, 보다 바람직하게는 R2는 OH, (C1-C3)알콕시, NH2, (C1-C3)알킬아미노, 디(C1-C3)알킬아미노, 티올, (C1-C3)티오에테르 또는 이들의 유도체, 보다 바람직하게는 OH, (C1-C3)알콕시, NH2, (C1-C3)알킬아미노, 디(C1-C3)알킬아미노 또는 이들의 유도체, 보다 바람직하게는 OH, NH2 또는 이들의 유도체, 보다 바람직하게는 OH 또는 NH2이고, 더욱 더 바람직하게는 R2는 NH2이다.
X2에서 각각 N-말단의 위에서 언급한 경우에 따른 유도체화와 C-말단의 바람직한 치환에 대해 선택적으로 또는 추가적으로, 바람직하게는 추가적으로, X1에서 N-말단의 N-말단기는 유도체화될 수도 있다. 원칙적으로 X1에서 N-말단기는 경우에 따라 가능한 모든 방식으로 유도체화될 수 있고, 이때 경우에 따라 유도체화된 N-말단기는 생리학적으로 허용되는 N-말단 보호기를 함유하는 것이 바람직하다. 특히, 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 상기 N-말단 아미노기는 유도체화되지 않는, 즉 NH2 또는 N-말단 아미노기의 수소의 하나 또는 - 서로 독립적으로 - 2개가 알킬, 포르밀, 아실, 알콕시카르보닐 또는 이들의 유도체에 의해, 보다 바람직하게는 (C1-C3)알킬, 포르밀, (C1-C3)아실, (C1-C3)알콕시카르보닐 또는 이들의 유도체에 의해, 더욱 더 바람직하게는 (C1-C3)알킬 또는 그의 유도체에 의해 치환된다. 그러나 본 발명의 특히 바람직한 실시형태에 따르면, X1에서 N-말단은 유도체화되지 않은, 즉 NH2이다.
또한 X2에서 각각 N-말단의 위에서 언급한 경우에 따른 유도체화와 C-말단의 바람직한 치환에 대해 선택적으로 또는 추가적으로, 바람직하게는 추가적으로, X4에서 C-말단의 C-말단기는 유도체화될 수도 있다. 원칙적으로 X4에서 C-말단기는 경우에 따라 가능한 모든 방식으로 유도체화될 수 있고, 이때 경우에 따라 유도체화된 C-말단기는 생리학적으로 허용되는 C-말단 보호기를 함유하는 것이 바람직하다. 특히, 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 상기 C-말단 카르복실기는 유도체화되지 않는, 즉 C(0)-OH 또는 C-말단 카르복실기의 히드록실 부분이 알킬, 알콕시, NH2, 알킬아미노, 디알킬아미노, 티올, 티오에테르 또는 이들의 유도체에 의해, 보다 바람직하게는 (C1-C3)알콕시, NH2, (C1-C3)알킬아미노, 디(C1-C3)알킬아미노, 티올, (C1-C3)티오에테르 또는 이들의 유도체에 의해, 보다 바람직하게는 (C1-C3)알콕시, NH2, (C1-C3)알킬아미노, 디(C1-C3)알킬아미노 또는 이들의 유도체에 의해, 더욱 더 바람직하게는 X4의 C-말단 카르복실기의 히드록실 부분이 NH2 또는 그의 유도체, 보다 바람직하게는 NH2에 의해 치환된다.
따라서, 더욱 바람직한 본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 펩티드는 화학식(II)을 갖는다:
X1(R1-X2-R2)-X3-X4 (II)
상기 식에서 R1은 H 또는 생리학적으로 허용되는 N-말단 보호기이고, R1은 바람직하게는 H, 알킬, 포르밀, 아실, 알콕시카르보닐 또는 이들의 유도체이고, 보다 바람직하게는 H, (C1-C3)알킬, 포르밀, (C1-C3)아실, (C1-C3)알콕시카르보닐 또는 이들의 유도체이고, 보다 바람직하게는 H, (C1-C3)알킬 또는 이들의 유도체이고, 더욱 더 바람직하게는 R1은 H이고,
및/또는 바람직하게는
R2은 OH 또는 생리학적으로 허용되는 C-말단 보호기이고, 바람직하게는 R2는 OH, 알킬, 알콕시, NH2, 알킬아미노, 디알킬아미노, 티올, 티오에테르 또는 이들의 유도체이고, 보다 바람직하게는 OH, (C1-C3)알콕시, NH2, (C1-C3)알킬아미노, 디(C1-C3)알킬아미노, 티올, (C1-C3)티오에테르 또는 이들의 유도체이고, 보다 바람직하게는 OH, (C1-C3)알콕시, NH2, (C1-C3)알킬아미노, 디(C1-C3)알킬아미노 또는 이들의 유도체이고, 보다 바람직하게는 OH, NH2 또는 이들의 유도체이고, 보다 바람직하게는 OH 또는 NH2이고, 더욱 더 바람직하게는 R2는 NH2이고,
및/또는 바람직하게는
X4에서 펩티드의 C-말단 카르복실기는 아미드, 바람직하게는 X4-NH2에 관능화된다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 펩티드의 아미노산 잔기 X1, X2, X3과 X4가 단백질의 천연 아미노산과 이들의 유도체로 이루어진 군, 특히 유전자 코드에서 암호화되는 단백질 구성 아미노산으로부터 선택된다. 특히, 본 발명의 펩티드의 아미노산 잔기 X1, X2, X3과 X4는 Arg, Asn, Ala, His, Asp, Cys, Lys, Gln, Gly, Glu, Ile, Leu, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val, Scy와 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
상기 아미노산 잔기가 단백질 구성 아미노산과 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 본 발명의 바람직한 실시형태에 따르면, X1은 Arg, His, Lys와 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 잔기이고, 더욱 더 바람직하게는 X1는 Lys 또는 그의 유도체이다. X1에 대해 위에서 언급한 바람직한 아미노산 잔기에 대해 선택적으로 또는 추가로, 바람직하게는 X1에 대해 위에서 언급한 바람직한 아미노산 잔기 이외에, 본 발명에 따르면 X2가 Asn, Asp, Gln, Glu와 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 잔기인 것이 더욱 바람직하고, 더욱 더 바람직하게는 X2는 Asp 또는 그의 유도체이다.
X1 및/또는 X2에 대해 위에서 언급한 바람직한 아미노산 잔기에 대해 선택적으로 또는 추가로, 바람직하게는 X1 및/또는 X2에 대해 위에서 언급한 바람직한 아미노산 잔기 이외에, 본 발명에 따르면 X3은 Ala, Cys, Gly, Ile, Leu, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val, Scy와 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터, 보다 바람직하게는 Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Met, Pro, Phe, Trp와 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터, 보다 바람직하게는 Gly, Ala, Val, Leu, Ile와 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터, 보다 바람직하게는 Gly, Ala, Val과 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 잔기인 것이 더욱 바람직하고, 더욱 더 바람직하게는 X3는 Ala 또는 그의 유도체이다.
X1 및/또는 X2에 대해 위에서 언급한 바람직한 아미노산 잔기에 대해 선택적으로 또는 추가로, 바람직하게는 X1 및/또는 X2에 대해 위에서 언급한 바람직한 아미노산 잔기 이외에, 본 발명에 따르면 X4는 Ala, Cys, Gly, Ile, Leu, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val, Scy와 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터, 보다 바람직하게는 Asp, Asn, Glu, Gln와 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터, 보다 바람직하게는 Asp, Glu, Gln와 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터, 보다 바람직하게는 Glu, Gln와 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 잔기인 것이 더욱 바람직하고, 더욱 더 바람직하게는 X4는 Glu 또는 그의 유도체이다.
따라서 본 발명의 펩티드의 바람직한 실시형태에 따르면, X1은 Arg, His, Lys와 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 잔기이고, X1은 바람직하게는 Lys 또는 그의 유도체이고,
및/또는 바람직하게는
X2는 Asn, Asp, Gln, Glu와 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 잔기이고, X2는 바람직하게는 Asp 또는 그의 유도체이고,
및/또는 바람직하게는
X3은 Ala, Cys, Gly, Ile, Leu, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val, Scy와 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터, 바람직하게는 Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Met, Pro, Phe, Trp와 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터, 보다 바람직하게는 Gly, Ala, Val, Leu, Ile와 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터, 보다 바람직하게는 Gly, Ala, Val과 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 잔기이고, X3은 더욱 더 바람직하게는 Ala 또는 그의 유도체이고,
및/또는 바람직하게는
X4는 Ala, Cys, Gly, Ile, Leu, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val, Scy와 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터, 바람직하게는 Asp, Asn, Glu, Gln과 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터, 보다 바람직하게는 Asp, Glu, Gln과 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 잔기이고, X4는 더욱 더 바람직하게는 Glu 또는 그의 유도체이다.
본 발명의 펩티드의 아미노산 잔기 X1, X2, X3과 X4가 단백질의 천연 아미노산과 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터, 특히 단백질 구성 아미노산과 이들의 유도체로부터 선택되는 본 발명의 바람직한 실시형태와 관련하여, 상기 단백질은 또한 단백질이 더 큰 단백질 또는 단백질 단편 또는 그의 유도체에서 서열 기본구조로서 함유되는 실시형태를 포함한다. 이와 관련하여 상기 바람직한 실시형태에 따르면, 본 발명의 펩티드는 X1의 N-말단을 통해 및/또는 X4의 C-말단을 통해 하나 이상의 다른 단백질 구성 아미노산 및/또는 하나 이상의 펩티드 또는 펩티드 부분에 연결될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 상기 바람직한 실시형태에 따르면, 본 발명의 펩티드가 연결될 수 있는 다른 단백질 구성 아미노산의 수 또는 본 발명의 펩티드가 C- 및/또는 N-말단 펩티드 결합을 통해 결합될 수 있는 펩티드 또는 펩티드 부분의 유형과 크기는 특별히 한정되지 않는다. 이와 관련하여 일례로서, 본 발명의 펩티드는 더 큰 폴리펩티드 또는 단백질에 연결되거나 포함되어 그 결과 얻어지는 폴리펩티드 또는 단백질이 임의의 위치에서 5 내지 200개의 아미노산 잔기를 함유할 수 있고, 상기 실시형태에 따르면 본 발명의 펩티드가 결합되어 있는 더 큰 폴리펩티드 또는 단백질이 5 내지 100개, 보다 바람직하게는 5 내지 50개의 아미노산 잔기, 보다 바람직하게는 5 내지 20개, 보다 바람직하게는 5 내지 10개의 아미노산 잔기, 더욱 더 바람직하게는 5 내지 7개의 아미노산 잔기를 함유하는 것이 바람직하다.
이와 다르게, 본 발명의 펩티드의 아미노산 잔기 X1, X2, X3과 X4가 단백질의 천연 아미노산과 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터, 특히 단백질 구성 아미노산과 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 바람직한 실시형태에 따르면, 본 발명의 펩티드는 더 큰 폴리펩티드 또는 단백질에서 서열 기본구조로서 더 함유되지 않은 테트라펩티드로서, X1과 X2에서 상기 테트라펩티드의 C-말단기와 N-말단기는 C-말단과 N-말단의 유도체화에 관하여 위에서 언급한 실시형태와 바람직한 실시형태 중 어느 하나에 따라 유도체화되지 않거나 유도체화될 수 있다.
본 발명의 특히 바람직한 실시형태에 따르면, X1은 Lys 또는 그의 유도체이고, X2는 Asp 또는 그의 유도체이고, X3은 Ala 또는 그의 유도체이고, X4는 Glu 또는 그의 유도체이고, 보다 바람직하게는 X1은 Lys이고, X2는 Asp이고, X3은 Ala이고, X4는 Glu이다. 상기 실시형태에 따르면, Asp와 Lys는 이소펩티드 결합 형태의 이들 각각의 측쇄를 통해 결합되고 Asp의 베타-카르복실 부분은 Lys의 ε-아미노 부분과 그의 축합을 통해 펩티드 결합을 형성하는 것이 더욱 바람직하다. 또한 상기 바람직한 실시형태에 따르면, Asp의 C-말단 카르복실기가 유도체화되지 않거나 아미드화되고, 상기 C-말단이 바람직하게는 아미드화되는 것이 더욱 바람직하고, 더욱 더 바람직하게는 C-말단 카르복실기의 -OH 부분은 NH2에 의해 치환된다.
따라서 본 발명의 특히 바람직한 실시형태에 따르면, 상기 펩티드는 하기 화학식(III)을 갖는다:
Lys(H-Asp-R2)-Ala-Glu (III)
상기 식에서 R2는 OH 또는 NH2이고, 바람직하게는 NH2이다.
상기 아미노산 잔기가 단백질 천연 아미노산과 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 본 발명의 바람직한 실시형태와 관련하여 위에서 언급한 바와 같이, 화학식 III에 따른 특히 바람직한 아미노산 서열 기본구조는 위에서 실시형태와 바람직한 실시형태와 관련하여 기재한 바와 같이 Lys의 N-말단 및/또는 Glu의 C-말단을 통해 하나 이상의 다른 단백질 구성 아미노산 및/또는 하나 이상의 펩티드 또는 펩티드 부분에 연결될 수도 있다.
그러나 본 발명에 따르면, 화학식 III에 따른 펩티드는 더 큰 폴리펩티드 또는 단백질에서 서열 기본구조로서 더 함유되지 않은 테트라펩티드로서, 또한 Glu와 Lys에서 테트라펩티드의 C-말단기와 N-말단기는 C-말단과 N-말단의 유도체화와 관련하여 위에서 언급한 실시형태와 바람직한 실시형태 중 어느 하나에 따라 유도체화되지 않거나 유도체화될 수 있다. 특히, Lys에서 N-말단 아미노기는 경우에 따라 생리학적으로 허용되는 N-말단 보호기를 함유하도록 유도체화될 수 있고, 바람직하게는 또는 N-말단 NH2기의 수소의 하나 또는 - 서로 독립적으로 - 2개의 수소가 알킬, 포르밀, 아실, 알콕시카르보닐 또는 이들의 유도체에 의해, 보다 바람직하게는 (C1-C3)알킬, 포르밀, (C1-C3)아실, (C1-C3)알콕시카르보닐 또는 이들의 유도체에 의해, 더욱 더 바람직하게는 (C1-C3)알킬 또는 이들의 유도체에 의해 치환된다. 보다 구체적으로, Lys에서 펩티드의 N-말단 아미노기는 바람직하게는 NR5R6으로서, 이때 R5와 R6은 서로 독립적으로 H 또는 알킬, 바람직하게는 H 또는 (C1-C3)알킬이다. 그러나 본 발명의 특히 바람직한 실시형태에 따르면, Lys의 N-말단은 유도체화되지 않는다. 또한 Glu의 C-말단 카르복실기는 경우에 따라 생리학적으로 허용되는 C-말단 보호기를 함유하도록 유도체화될 수도 있고, 바람직하게는 C-말단 카르복실기의 히드록실 부분은 알킬, 알콕시, NH2, 알킬아미노, 디알킬아미노, 티올, 티오에테르, 또는 이들의 유도체에 의해, 보다 바람직하게는 (C1-C3)알콕시, NH2, (C1-C3)알킬아미노, 디(C1-C3)알킬아미노, 티올, (C1-C3)티오에테르 또는 이들의 유도체에 의해, 보다 바람직하게는 (C1-C3)알콕시, NH2, (C1-C3)알킬아미노, 디(C1-C3)알킬아미노 또는 이들의 유도체에 의해 치환되고, 더욱 더 바람직하게는 X4의 C-말단 카르복실기의 히드록실 부분은 NH2 또는 이들의 유도체에 의해 치환된다. 보다 구체적으로, Glu는 바람직하게는 아미드 Glu-NR3R4에 관능화되는데, 이때 R3과 R4가 서로 독립적으로 H 또는 알킬, 바람직하게는 H 또는 (C1-C3)알킬이고, 더욱 더 바람직하게는 R3과 R4는 H이다.
따라서 본 발명의 더욱 바람직한 실시형태에 따르면, 본 발명의 펩티드는 하기 화학식(III)을 갖는다:
Lys(H-Asp-R2)-Ala-Glu (III)
상기 식에서 R2는 OH 또는 NH2이고, 바람직하게는 NH2이고,
Glu에서 펩티드의 C-말단 카르복실기는 바람직하게는 아미드 Glu-NR3R4에 관능화되는데, 이때 R3과 R4가 서로 독립적으로 H 또는 알킬, 바람직하게는 H 또는 (C1-C3)알킬이고, 더욱 더 바람직하게는 R3과 R4는 H이고,
및/또는 바람직하게는
Lys에서 펩티드의 N-말단 아미노기는 바람직하게는 NR5R6로서,
이때 R5와 R6은 서로 독립적으로 H 또는 알킬, 바람직하게는 H 또는 (C1-C3)알킬이고, 더욱 더 바람직하게는 R5와 R6은 H이다.
특히, 그의 특히 바람직한 실시형태에 따르면, 상기 펩티드는 하기 화학식 IV을 갖는다:
H-Lys(H-Asp-NH2)-Ala-Glu-NH2 (IV)
따라서 본 발명에 따르면, 하기 화학 구조(V)를 갖는 테트라펩티드가 특히 바람직하다:
Figure 112013082441816-pct00001
일반적으로 본 발명의 펩티드는 화학 합성법과 같이 본 기술분야에 잘 알려져 있는 임의의 방법을 이용하여 가능한 임의의 수단에 의해 얻을 수 있는바, 상기 합성법은 부분적으로 또는 전체적으로 재조합 균주 또는 배양물을 이용하는 생명공학적 방법에 의존할 수 있다. 특히 본 발명의 펩티드의 작은 크기로 인해 비용면에서 효과적인 공업적 합성 방법을 이용할 수 있기 때문에 특히 유리하다. 이들의 입증된 높은 활성으로 인해 비용 효율적으로 다수의 화장료 또는 (피부)약제학적 제품에서 상업적인 이용이 가능하다. 그러나 상기 펩티드는 추구하는 서열 또는 적어도 그의 단편을 생성하기 위해서 유전공학에 의해 변형 또는 변형되지 않은 1종 이상의 박테리아 균주를 발효시켜 얻을 수도 있다.
이들 제조방법 이외에, 상기 펩티드는 동물 또는 식물 기원, 바람직하게는 식물 기원의 단백질을 추출하여 이들의 구조에 있어 이들 서열을 함유하도록 조정할 수 있고, 그후에 제어된 효소 또는 비효소 가수분해를 실시하여 원하는 펩티드 단편을 분리할 수 있다. 본 발명을 실시하기 위해서 먼저 해당 단백질을 추출한 다음, 이들을 가수분해하거나 또는 먼저 원료 추출물에 대해 가수분해를 실시하고 펩티드 단편을 정제할 수 있지만 반드시 그럴 필요는 없다. 그러나 시간상 효소 가수분해 반응을 중지하고 해당 펩티드의 존재를 특정 항체를 이용한 방사성 추적법, 면역형광법 또는 면역침강법과 같은 적합한 분석수단에 의해 결정함으로써 해당 펩티드 단편을 추출하지 않고 가수분해물을 이용할 수도 있다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 따르면, 본 발명의 펩티드는 미생물, 바람직하게는 원핵생물, 특히 1종 이상의 박테리아 균주로부터 얻어진다. 본 발명에 따르면, 본 발명의 펩티드를 제조하기 위해 사용되는 미생물은 유산 박테리아 군에 속하는 미생물인 것이 특히 바람직하다. 용어 "유산 박테리아 군에 속하는 미생물"은 박테리아에 속하는, 특히 그램-양성 발효 진정세균에 속하는, 보다 바람직하게는 유산 박테리아를 포함하는 락토박테리아세아에과에 속하는 미생물(들)을 포함한다. 유산 박테리아는 분류학상 관점에서 스트렙토코쿠스, 류코노스톡, 페디오코쿠스, 락토코쿠스와 락토바실루스의 세부군으로 나누어진다. 본 발명의 미생물은 바람직하게는 락토바실루스종이다. 유산 박테리아군을 구성하는 박테리아는 통상적으로 포르피린과 시토크롬이 결여되어 있고 전자-수송 인산화를 실시하지 못하므로 기질-수준의 인산화에 의해서만 에너지를 얻게 된다. 즉, 유산 박테리아에서 ATP는 탄수화물의 발효를 통해 합성된다. 그러나 모든 유산 박테리아는 산소가 없는 상태에서 성장하고, 많은 혐기성 미생물과 달리 대부분의 유산 박테리아는 산소에 민감하지 않아 산소가 없는 상태 뿐 아니라 존재하는 상태에서도 성장할 수 있다. 따라서 본 발명에서 바람직하게 사용되는 박테리아는 바람직하게는 락토바실루스 속에 속하는 내기성이 있는 혐기성 유산 박테리아인 것이 바람직하다.
본 발명에 따르면, 사용 미생물이 활생 락토바실루스종인 것이 더욱 바람직하다. 본 발명의 내용과 관련하여, 용어 "활생"은 미생물이 피부에 국소 도포시 건강에 유익한 효과를 갖는다는 것을 의미한다. 바람직하게는, "활생" 미생물은 피부에 국소 도포시 상기 피부 조직의 건강에 유익한 살아있는 미생물이다.
바람직한 일 실시형태에서, 본 발명의 단백질 생산에 사용되는 미생물은 락토바실루스종 L. 아시도필루스, L. 플란타룸, L. 류테리, L 카세이, L. 파라카세이, L. 브레비스, L. 페르멘툼, L 부크네리, L. 델브루키아이로 이루어진 군으로부터 선택되는 종에 속한다. 그러나 상기 락토바실루스종이 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 특히 바람직한 실시형태에 따르면, 사용 미생물은 L. 브레비스, L. 파라카세이, L. 페르멘툼, L. 델브루키아이아종 델브루키아이, L. 부크네리와 이들의 2종 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 락토바실루스종의 군으로부터 선택된다. 특히 락토바실루스종의 군은 바람직하게는 DSMZ 등록번호가 DSM 17247 및/또는 DSM 17250인 L. 브레비스, DSMZ 등록번호가 DSM 17248인 L. 파라카세이, DSMZ 등록번호가 DSM 17249인 L. 페르멘툼, DSMZ 등록번호가 DSM 18006인 L. 델브루키아이아종 델브루키아이, DSMZ 등록번호가 DSM 18007인 L. 부크네리와 이들의 변이체 또는 유도체를 포함하여 이루어져 있다. 더욱 더 바람직하게는, 상기 락토바실루스종은 L. 브레비스이고, 보다 바람직하게는 DSMZ 등록번호가 DSM 17247, DSM 17250인 L. 브레비스와 이들의 변이체 또는 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되고, 더욱 더 바람직하게는 상기 락토바실루스종은 DSMZ 등록번호가 DSM 17250인 L. 브레비스 및/또는 이들의 변이체 또는 유도체이다. 위에서 언급한 기탁은 특허 절차 진행을 위해 미생물 기탁의 국제적 승인에 관한 부다페스트 조약의 조건에 의거하여 Deutsche Sammlung fuer Mikroorganismen und Zellkulturen(DSMZ)에서 이루워졌다. 또한, 본 발명의 의미 안에서 위에서 언급한 기탁 락토바실루스 균주의 변이체 또는 유도체는 본 발명의 펩티드 생산을 위해 사용할 수 있는 능력을 보유한 모든 가능한 변이체 또는 유도체를 의미한다.
따라서 본 발명은 또한 위에서 기재한 실시형태와 바람직한 실시형태에 따른 본 발명의 펩티드 생산을 위한 미생물의 용도에 관한 것으로, 상기 미생물은 바람직하게는 원핵 미생물, 바람직하게는 1종 이상의 박테리아 균주, 보다 바람직하게는 1종 이상의 유산 박테리아, 보다 바람직하게는 1종 이상의 락토바실루스속의 박테리아이고, 보다 바람직하게는 상기 박테리아는 락토바실루스종 L. 아시도필루스, L. 플란타룸, L. 류테리, L. 카세이, L. 파라카세이, L. 브레비스, L. 페르멘툼, L. 부크네리, L. 델브루키아이, 바람직하게는 L. 델브루키아이아종 델브루키아이와 이들의 2종 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되고,
보다 바람직하게는 상기 락토바실루스종은 L. 브레비스, 바람직하게는 DSMZ 등록번호가 DSM 17247, DSM 17250인 L. 브레비스와 이들의 변이체 또는 유도체, L. 파라카세이, 바람직하게는 DSMZ 등록번호가 DSM 17248인 L. 파라카세이와 이들의 변이체 또는 유도체, L. 페르멘툼, 바람직하게는 DSMZ 등록번호가 DSM 17249인 L. 페르멘툼과 그의 변이체 또는 유도체, L. 델브루키아이아종 델브루키아이, 바람직하게는 DSMZ 등록번호가 DSM 18006인 L. 델브루키아이아종 델브루키아이와 그의 변이체 또는 유도체, L. 부크네리, 바람직하게는 DSMZ 등록번호가 DSM 18007인 L. 부크네리와 그의 변이체 또는 유도체 및 이들의 2종 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되고,
보다 바람직하게는 상기 락토바실루스종은 L. 브레비스이고, 보다 바람직하게는 DSMZ 등록번호가 DSM 17247, DSM 17250인 L. 브레비스와 이들의 변이체 또는 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되고,
더욱 더 바람직하게는 상기 락토바실루스종은 DSMZ 등록번호가 DSM 17250인 L. 브레비스 및/또는 그의 변이체 또는 유도체이다.
일반적으로, 본 발명의 펩티드 생산을 위한 본 발명의 미생물의 용도와 관련하여 미생물로부터 본 발명의 펩티드를 수득하는 방법은 상기 펩티드 또는 그의 전구체가 본 명세서에 기재된 효과를 달성하기 위해, 특히 본 발명의 펩티드가 특히 향장학적 및 약제학적 용도로 사용하는 것과 관련하여 사용될 수 있는 형태로 얻어진다면 특별히 제한되지 않는다. 특히, 본 발명의 펩티드 생산을 위한 미생물의 용도는 바람직하게는 당업자에게 공지된 임의의 적합한 수단에 의해 미생물로부터 펩티드를 효과적으로 분리하는 것을 포함한다.
바람직한 일 실시형태에 따르면, 상기 미생물의 분해물을 먼저 얻은 후, 후속 단계에서 상기 분해물로부터 본 발명의 펩티드를 얻는다. 본 발명의 의미 안에서, 용어 "분해물"은 적절히 제공되어 본 발명에 따라 사용될 수 있는 1종 이상의 미생물의 세포 또는 이들의 추출물의 수성 매질 중 용액 또는 현탁액을 의미한다. 그러나 상기 용어는 한정적인 의미로 해석되어서는 안 된다. 특히 본 발명의 펩티드 또는 그의 하나 이상의 적절한 전구체 이외에, 세포 분해물은 통상적으로 DNA, RNA, 그 밖의 단백질과 펩티드, 탄수화물, 지질 등과 같은 거대 분자 및/또는 아미노산, 당류, 지방산 등과 같은 미소 분자 또는 이들의 분획물을 더 포함한다. 또한, 상기 분해물은 통상적으로 평활 또는 과립형 구조를 가질 수 있는 세포 찌꺼기를 포함한다.
미생물의 세포 분해물을 제조하는 방법은 예를 들면 프렌치 압착, 유리 또는 철 비드를 이용하는 세포 밀 또는 효소 세포 분해 등을 이용하는 본 기술분야에 공지되어 있다. 또한 세포를 분해하는 것은 본 기술분야에 공지된 다양한 세포 개방/파괴 방법과 관련이 있다. 세포 분해 방법은 본 발명에 필수적인 것은 아니므로 본 발명에서 바람직하게 사용되는 미생물의 세포를 분해할 수 있는 모든 방법을 이용할 수 있다. 이와 관련하여 일례로서, 세포의 개방/파괴는 효소적으로, 화학적으로 또는 물리적으로 수행될 수 있다. 효소와 효소 혼합물의 비제한적 예는 프로테이나아제 K와 같은 프로테이나아제, 리파아제 또는 글리코시다아제이고; 화학물질에 대한 비제한적 예는 이온 투과 담체, 도데실 황산나트륨, 산 또는 염기와 같은 세제; 물리적 수단의 비제한적인 예는 프렌치-압착, 삼투압, 고온 또는 저온과 같은 온도이다. 추가로, 프로테이나아제 이외의 효소, 산, 염기 등의 적절한 조합을 이용하는 방법을 활용할 수도 있다. 예를 들면, 본 발명에서 바람직하게 사용되는 미생물의 세포는 동결과 해동, 보다 바람직하게는 최대 -70℃의 온도에서 동결하고 적어도 30℃의 온도에서 해동함으로써 분해하고, 특히 동결은 최대 -75℃의 온도에서 실시하고 해동은 적어도 35℃의 온도에서 실시하는 것이 바람직하고, 최대 -80℃ 이하의 동결 온도와 적어도 37℃의 해동 온도가 가장 바람직하다. 또한 상기 동결/해동은 또한 1회 이상, 보다 바람직하게는 2회 이상, 더욱 더 바람직하게는 3회 이상 반복하고, 가장 바람직하게는 상기 과정을 4회 이상, 더욱 더 바람직하게는 5회 이상 반복한다.
바람직하게는, 상술한 바와 같이 분해물에 대해 사용되는 수성 매질은 물, 생리식염수 또는 완충액이다. 박테리아 세포 분해물은 기술 시설이 덜 필요하기 때문에 용이하게 제조하고 비용 효율적으로 저장할 수 있다는 장점이 있다.
본 발명에 따르면, 분해물은 또한 위에서 언급한 분해물로부터 분획한 분자의 제제이다. 이들 분획물은 당업자에게 공지되어 있는 방법, 예를 들면 친화성 크로마토그래피, 이온교환 크로마토그래피, 크기-배제 크로마토그래피, 역상-크로마토그래피 및 칼럼 또는 배치 방법으로 다른 크로마토그래피 재료를 이용한 크로마토그래피를 포함하는 크로마토그래피법, 예를 들면 한외여과, 투석, 투석과 같은 여과방법, 크기-배제와 함께 농도에 따른 원심분리법, 밀도 구배 또는 스텝 매트릭스를 이용한 원심분리법, 예를 들면 친화성 침강, 염해 또는 염석(황산암모늄 침강), 알코올 침강과 같은 침강법 또는 그밖에 단백질 화학, 분자 생물학, 생화학, 면역학, 화학 또는 물리학적 방법에 의해 상기 분해물의 성분을 분리하여 얻을 수 있다.
본 발명의 단백질은 본 발명에서 사용되는 미생물, 바람직하게는 본 명세서에 개시되어 있는 락토바실루스종의 여액으로부터 적절하게 생산될 수도 있다. 본 발명의 의미 안에서, 용어 "여액"은 당업자에게 공지되어 있는 임의의 적절한 액체, 매질 또는 완충액 중 본 발명에서 사용되는 미생물의 배양물의 원심분리과정의 상청액으로서 얻어진, 본 발명에서 사용된 미생물의 무세포 용액 또는 현탁액을 의미한다. 그러나 상기 용어는 한정적인 의미로 해석되어서는 안 된다. 특히, 여액은 통상적으로 DNA, RNA, 단백질, 펩티드, 탄수화물, 지질 등과 같은 거대 분자 및/또는 아미노산, 당류, 지방산 등과 같은 미소 분자 또는 이들의 분획물을 더 포함한다. 미생물의 여액을 제조하기 위한 방법은 본 기술분야에 알려져 있다. 또한 "여액"은 본 기술분야에 알려져 있는 다양한 방법과 관련이 있다. 정확한 방법이 반드시 필요한 것은 아니고 본 발명의 펩티드 생산에 사용되는 미생물의 세포를 여과할 수 있는 모든 방법을 이용할 수 있다.
또한 본 발명에 따르면, 본 발명에서 사용되는 미생물의 세포의 임의의 부분을 본 발명의 펩티드 생산을 위해 사용할 수도 있고, 바람직하게는 세포막-제제에 의해 얻어지는 세포막 분획물을 사용한다. 미생물, 특히 락토바실루스속에 속하는 미생물의 세포막 제제는 본 기술분야에 알려져 있는 방법에 의해, 예를 들면 Rollan et al. in Int. J. Food Microbiol. 70 (2001), 303-307, by Matsuquchi et al. in Clin. Diagn. Lab. Immunol. 10(2003), 259-266, by Stentz et al. in Appl. Environ. Microbiol. 66 (2000), 4272-4278 또는 by Varmanen et al. in J. Bacteriology 182 (2000), 146-154에 기재되어 있는 방법을 이용하여 얻을 수 있다. 이와 다르게, 세포 제제 전체를 이용할 수도 있다.
본 발명은 또한 약제로서 이용하기 위한 본 발명의 펩티드를 제공한다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "약제"는 본 발명의 펩티드 또는 이를 포함하는 조성물의 제형을 의미하는 것으로, 상기 펩티드는 약제학적 활성 화합물이다. 상기 펩티드는 액체, 건조, 기체 또는 겔 형태로 제형화될 수 있다. 상기 펩티드가 건조된 형태로 제형화되는 경우에는 동결건조된 형태가 바람직할 것으로 예상된다. 액체 제형이 예상되는 경우에는 상기 펩티드는 바람직하게는 펩티드 이외에 약제학적으로 허용되는 액체 담체로서 적합한 용매를 포함하는 약제학적 조성물의 성분이다. 기체 형태에서 상기 펩티드는 에어로졸에 포함될 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 상기 펩티드와 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제 또는 수송체를 의미한다. 이러한 담체는 피투여자에게는 약제학적으로 허용되는, 즉 사용 투여량과 농도에서는 비독성이다. 상기 담체는 등장성, 저장성 또는 약고장성이고 수크로오스 용액에 의해 제공되는 바와 같이 상대적으로 낮은 이온 강도를 갖는다. 이러한 약제학적 담체는 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 담체를 포함하는 물과 오일과 같은 멸균 액체, 예를 들면 땅콩유, 대두유, 광물성 오일, 참깨유 등일 수 있다. 식염수 용액 및 덱스트로오스와 글리세롤 수용액은 액체 담체로서 이용할 수도 있다. 적합한 약제학적 부형제로는 전분, 글루코오스, 수크로오스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 소맥분, 백악, 실리카겔, 스테아르산나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 나트륨 이온, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 필요하다면, 상기 조성물은 소량의 습윤 또는 유화제 또는 pH 완충제를 함유할 수도 있다. 이들 조성물은 예를 들면 용액, 현탁액, 유액, 산제, 서방성 제형 등의 형태를 가질 수 있다. 적합한 약제학적 담체의 예는 E.W. Martin 저 "Remington's Pharmaceutical Sciences"에 기재되어 있다. 약제학적 담체로서 제공될 수 있는 물질의 몇몇 다른 예로는 글루코오스와 수크로오스와 같은 당류; 옥수수 전분과 감자 전분과 같은 전분; 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 에틸 셀룰로오스와 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스와 그의 유도체; 분말형 트라간칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 스테아르산; 스테아르산 마그네슘; 황산칼슘; 탄산 칼슘; 땅콩유, 면실유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유와 카카오유와 같은 식물성 오일; 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨과 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; 한천; 알긴산; 발열성 물질 제거수; 등장 식염수; 크랜베리 추출물과 인산 완충액; 탈지유 분말; 뿐 아니라 예를 들면 비타민 C, 에스트로겐과 에키네이셔와 같은 약제학적 제형에 사용되는 기타 무독성의 친화성 물질이다. 착색제, 향미제, 윤활제, 부형제, 타정제, 안정화제, 산화방지제와 보존제 뿐 아니라 습윤제 및 라우릴 황산나트륨과 같은 윤활제가 존재할 수도 있다. 또한 상기 유효성분을 예를 들면 셀룰로오스 캡슐화로서, 젤라틴 내에 폴리아미드, 니오좀, 왁스 기질로 캡슐화한 형태, 시클로덱스트린 또는 리포솜으로 캡슐화한 형태로 투여하는 것이 유리하다. 약제학적으로 허용되는 바람직한 담체는 또한 고체 담체로서 락토오스, 백토, 수크로오스, 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 등이 있고, 액체 담체로서 인산 완충 식염수 용액, 시럽, 오일, 물, 유액, 다양한 유형의 습윤제 등이 있다. 상기 담체는 다른 성분, 특히 본 발명의 펩티드의 생물학적 특성에 영향을 주어서는 안 되고 대상체에 투여시 생체 친화성, 특히 비독성 및/또는 비면역원성이 있어야 한다는 점에서 생리학적으로 허용되어야 한다.
게다가 상기 약제학적 조성물은 안정화제, 서방성 제제, 추가 약물 등과 같은 성분을 더 포함할 수 있다. 바람직한 안정화제는 단백질 안정화제(예를 들면 인간 혈청 알부민(HSA)) 또는 비-단백질 안정화제이다. 서방성 제제는 본 기술분야에 잘 알려져 있고 바람직하게는 글리세릴 모노-스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 포함하고 이들은 단독으로 또는 왁스와 함께 사용된다. 다른 성분으로는 또한 보존제, 향료, 소포제, 염료, 안료, 증점제, 표면활성 물질, 유화제, 연화제, 마감제, 지방, 오일, 왁스 또는 기타 피부학적 제형의 통상적인 구성성분, 예를 들면 알코올, 폴리올, 폴리머, 기포 안정화제, 용해 촉진제, 전해질, 유기산, 유기용매 또는 실리콘 유도체를 포함한다.
본 발명에 따른 약제는 연화제를 포함할 수 있다. 연화제는 건조증을 예방 또는 완화하기에 유효한 양으로 사용될 수 있다. 유용한 연화제는: 탄화수소 오일과 왁스; 실리콘 오일; 트리글리세라이드 에스테르; 아세토글리세라이드 에스테르; 에톡시화 글리세라이드; 알킬 에스테르; 알케닐 에스테르; 지방산; 지방산 알코올; 지방산 알코올 에테르; 에테르에스테르; 라놀린과 유도체; 다가 알코올(폴리올)과 폴리에테르 유도체; 다가 알코올(폴리올) 에스테르; 왁스 에스테르; 밀랍 유도체; 식물성 왁스; 인지질; 스테롤; 및 아미드를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 이와 관련하여, 전형적인 연화제의 예를 들면 광물성 오일, 특히 점도 범위가 50 내지 500 SUS(Saybolt Universal second)인 광물성 오일, 라놀린유, 밍크유, 코코넛유, 코코아 버터, 올리브유, 아몬드유, 마카다미아 너트유, 알로아 추출물, 호호바유, 홍화유, 옥수수유, 액상 라놀린, 면실유, 땅콩유, 퍼셀린 오일, 퍼히드로스쿠알렌(스쿠알렌), 피마자유, 폴리부텐, 무취 광석유, 스위트 아몬드유, 아보카도유, 칼로필룸유, 리신유, 비타민 E 아세테이트, 올리브유, 광석유, 세테아릴 알코올(주로 세틸과 스테아릴 알코올로 이루어진 지방산 알코올의 혼합물), 리놀렌산 알코올, 올레일 알코올, 옥틸 도데칸올, 맥아 세테아릴 옥타노에이트(세테아릴 알코올과 2-에틸헥산산의 에스테르)의 오일과 같은 곡실눈의 오일, 세틸 팔미테이트, 디이소프로필 아디페이트, 이소프로필 팔미테이트, 옥틸 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, 부틸 미리스테이트, 글리세릴 스테아레이트, 헥사데실 스테아레이트, 이소세틸 스테아레이트, 옥틸 스테아레이트, 옥틸히드록시 스테아레이트, 프로필렌 글리콜 스테아레이트, 부틸 스테아레이트, 데실 올레에이트, 글리세릴 올레에이트, 아세틸 글리세라이드, (C12-C15) 알코올의 옥타노에이트와 벤조에이트, 글리콜과 글리세롤과 같은 알코올과 폴리알코올의 옥타노에이트와 데카노에이트, 및 이소프로필 아디페이트, 헥실 라우레이트, 옥틸 도데카노에이트, 디메티콘 코폴리올, 디메티코놀, 라놀린, 라놀린 알코올, 라놀린 왁스, 수소화 라놀린, 히드록시화 라놀린, 아세틸화 라놀린, 와셀린, 이소프로필 라놀레이트, 세틸 미리스테이트, 글리세릴 미리스테이트, 미리스틸 미리스테이트, 미리스틸 락테이트, 세틸 알코올, 이소스테아릴 알코올 스테아릴 알코올과 이소세틸 라놀레이트와 같은 알코올과 폴리알코올의 리신-올레에이트 등을 포함한다.
게다가, 본 발명에 따른 약제는 유화제를 포함할 수도 있다. 유화제(즉, 유화 제제)는 바람직하게는 조성물의 성분의 균일한 배합을 제공하는데 유효한 양으로 사용된다. 유용한 유화제로는 (i) 예를 들면 스테아르산 칼륨, 스테아르산 나트륨, 스테아르산 암모늄과 스테아르산 트리에탄올아민과 같은 지방산 비누; 예를 들면 칼륨 또는 나트륨염을 함유하는 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 지방산 비누를 함유하는 폴리올 지방산 모노에스테르; 예를 들면 라우릴 5 황산나트륨과 세틸 황산나트륨과 같은 황산 에스테르(나트륨염); 및 예를 들면 라우릴 황산나트륨을 함유하는 글리세릴 모노스테아레이트와 같은 황산 에스테르를 함유하는 폴리올 지방산 모노에스테르 등의 음이온성 유화제; (ii) N(스테아로일 콜라미노 포르밀메틸) 피리듐; N-소야-N-에틸 모르폴리늄 에토설페이트; 알킬 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드; 디이소부틸페녹시테옥시에틸 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드; 및 세틸 피리듐 클로라이드 등의 양이온성 염화물 유화제; 및 (iii) 폴리옥시에틸렌 지방산 알코올 에테르, 예를 들면 모노스테아레이트; 폴리옥시에틸렌 라우릴 알코올; 폴리옥시프로필렌 지방산 알코올 에테르, 예를 들면 프로폭시화 올레일 알코올; 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 스테아레이트; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트; 소르비탄 지방산 에스테르, 예를 들면 소르비탄; 폴리옥시에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 글리콜 모노스테아레이트; 폴리올 지방산 에스테르, 예를 들면 글리세릴 모노스테아레이트와 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트; 및 에톡시화 라놀린 유도체, 예를 들면 에톡시화 라놀린, 에톡시화 라놀린 알코올과 에톡시화 콜레스테롤 등과 같은 비이온성 유화제를 포함한다. 유화제의 선택은 Schrader, Grundlagen und Rezepturen der Kosmetika, Huethig Buch Verlag, Heidelberg, 2nd edition, 1989, 3rd part에 예시되어 있다.
본 발명에 따른 약제는 계면활성제를 포함할 수도 있다. 적합한 계면활성제는 예를 들면 일반적으로 세정제, 유화제, 기포 촉진제, 향수성 물질, 용해제, 현탁제와 비-계면활성제(액체 중에 고체의 분산을 용이하게 함)로서 분류되는 계면활성제들을 포함할 수 있다. 상기 계면활성제들은 통상적으로 양쪽성, 음이온성, 양이온성 및 비이온성 계면활성제로서 분류된다. 양쪽성 계면활성제는 아실아미노산과 유도체 및 N-알킬아미노산을 포함한다. 음이온성 계면활성제는: 아실아미노산 및 아실글루타메이트, 아실펩티드, 아실사르코시네이트와 아실타우레이트와 같은 염; 카르복실산 및 알칸산, 에스테르 카르복실산과 에테르 카르복실산과 같은 염; 설폰산 및 아실 이세티오네이트, 알킬아릴 설포네이트, 알킬 설포네이트와 설포석시네이트와 같은 염; 알킬 에테르 설페이트와 알킬 설페이트와 같은 황산 에스테르를 포함한다. 양이온성 계면활성제는: 알킬아민, 알킬이미다졸린, 에톡시화 아민과 4급 아민(알킬벤질디메틸암모늄염, 알킬 베타인, 헤테로시클릭 암모늄염과 테트라알킬암모늄염과 같은)을 포함한다. 또한 비이온성 계면활성제는: 8 내지 18개의 탄소원자를 함유하는 1차 알코올과 같은 알코올; 알칸올아민 유도 아미드와 에톡시화 아미드와 같은 알칸올아미드; 아민 옥사이드; 에톡시화 카르복실산, 에톡시화 글리세라이드, 글리콜 에스테르와 유도체, 모노글리세라이드, 폴리글리세릴 에스테르, 다가 알코올 에스테르와 에테르, 소르비탄/소르비톨 에스테르 및 인산의 트리에스테르와 같은 에스테르; 및 에톡시화 알코올, 에톡시화 라놀린, 에톡시화 폴리실록산과 프로폭시화 폴리옥시에틸렌 에테르와 같은 에테르를 포함한다.
또한 본 발명에 따른 약제는 필름 형성제를 포함할 수도 있다. 본 발명에 부합하여 사용되는 적합한 필름 형성제는 상기 조성물을 평활하고 균일하게 유지하는 것으로, 아크릴아미드/아크릴산 나트륨 공중합체; 아크릴산 암모늄 공중합체; 발삼 페루; 셀룰로오스 검; 에틸렌/말레산 무수물 공중합체; 히드록시에틸 셀룰로오스; 히드록시프로필 셀룰로오스; 폴리아크릴아미드; 폴리에틸렌; 폴리비닐 알코올; pvm/MA 공중합체(폴리비닐 메틸 에테르/말레산 무수물); PVP(폴리비닐피롤리돈); Gulf Science and Technology로부터 입수 가능한 PA-18과 같은 말레산 무수물 공중합체; GAF Corporation으로부터 입수 가능한 Ganex V-216과 같은 PVP/헥사데센 공중합체; 아크릴산 아크릴레이트 공중합체; 등을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 일반적으로 필름 형성제는 전체 조성물의 약 0.1% 내지 약 10 중량%의 양으로 사용될 수 있고, 약 1% 내지 약 8%가 바람직하고, 약 0.1% 내지 약 5%가 가장 바람직하다. 프룩토오스; 글루코오스; 글루탐산; 글리세린; 봉밀; 말티톨; 메틸 글루세트-10; 메틸 글루세트-20; 프로필렌 글리콜; 유산 나트륨; 수크로오스; 등을 포함하는 보습제가 유효량으로 사용될 수도 있다.
물론, 본 발명의 약제는 보존제를 포함할 수도 있다. 본 발명의 일부 조성물에 따른 보존제는: 부틸파라벤; 에틸파라벤; 이미다졸리디닐 요소; 메틸파라벤; O-페닐페놀; 프로필파라벤; 쿼터늄-14; 쿼터늄-15; 데히드로아세트산 나트륨; 아연 피리티온; 등을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 보존제는 미생물 성장을 예방 또는 지연시키기에 유효한 양으로 사용된다. 일반적으로 보존제는 전체 조성물의 약 0.1 내지 약 1 중량%, 바람직하게는 약 0.1% 내지 약 0.8%, 가장 바람직하게는 약 0.1% 내지 약 0.5%의 양으로 사용된다.
본 발명에 따른 약제는 또한 향료를 포함할 수도 있다. 당업자에게 잘 알려져 있는 향료(향기 성분)와 색료(착색제)는 본 발명의 조성물에 원하는 향과 색을 부여하기에 유효한 양으로 사용될 수 있다.
또한 본 발명에 따른 약제는 왁스를 포함할 수도 있다. 본 발명에 부합하여 유용하면서 적합한 왁스로는: 밀랍, 경랍 또는 양모랍(라놀린)과 같은 동물성 왁스; 카르나우바 또는 칸델릴라와 같은 식물성 왁스; 몬탄 왁스 또는 지랍과 같은 광물성 왁스; 및 파라핀 왁스와 미결정성 왁스(고분자량 석유 왁스)와 같은 석유 왁스를 포함한다. 동물성, 식물성 및 몇몇 광물성 왁스는 고분자량 지방산 알코올과 고분자량 지방산의 일차 에스테르이다. 예를 들면, 트리콘탄올의 헥사데칸산 에스테르는 밀랍의 주성분인 것으로 통상적으로 보고되어 있다. 본 발명에 따른 다른 적합한 왁스로는 폴리에틸렌 폴리옥시에틸렌을 포함하는 합성 왁스 및 일산화탄소와 수소로부터 유도된 탄화수소 왁스를 포함한다. 대표적인 왁스는 또한: 세로신; 세틸 에스테르; 수소화 호호바유; 수소화 호호바 왁스; 수소화 쌀겨 왁스; 목랍; 호호바 버터; 호호바유; 호호바 왁스; 밍크 왁스; 몬탄산 왁스; 오우리쿠리 왁스; 쌀겨 왁스; 셸락 왁스; 황산화 호호바유; 합성 밀랍; 합성 호호바유; 트리히드록시스테아린; 세틸 알코올; 스테아릴 알코올; 코코아 버터; 라놀린의 지방산; 모노-, 디- 및 25℃에서 고체인 25 트리글리세라이드, 예를 들면 Croda, Inc., New York, N.Y.으로부터 상표명 Syncrowax HRC와 Syncrowax HGL-C로 각각 입수 가능한 글리세릴 트리베헤네이트(베헨산과 글리세린의 트리에스테르)와 C19-C36 산 트리글리세라이드(C19-C36 카르복실산과 글리세린의 트리에스테르의 혼합물); 25℃에서 고체인 지방산 에스테르; 메틸옥타데칸옥시폴리실록산과 폴리(디메틸실록시)스테아르옥시실록산과 같은 실리콘 왁스; 스테아릴 모노- 및 디에탄올아미드; 로진 및 글리콜과 글리세롤의 아비에테이트과 같은 그의 유도체; 25℃에서 고체인 수소화 오일; 및 수크로글리세라이드를 포함한다. 수계에서 유효량으로 사용될 수 있는 증점제(점도 조절제)는: 알긴; 카르보머 934, 934P, 940과 941과 같은 카르보머; 셀룰로오스 검; 세테아릴 알코올, 코카미드 DEA, 덱스트린; 젤라틴; 히드록시에틸셀룰로오스; 히드록시프로필셀룰로오스; 히드록시프로필 메틸셀룰로오스; 마그네슘 알루미늄 실리케이트; 미리스틸 알코올; 연맥분; 올레아미드 DEA; 올레일 알코올; PEG-7M; PEG-14M; PEG-90M; 스테아르아미드 DEA; 스테아르아미드 MEA; 스테아릴 알코올; 트라가칸트 검; 밀 전분; 크산탄 검; 등을 포함하며, 상기 나열된 증점제에서 DEA는 디에탄올아민이고 MEA는 모노에탄올아민이다. 비수계에서 유효량으로 사용될 수 있는 증점제(점도 조절제)는 스테아르산 알루미늄; 밀랍; 칸델릴라 왁스; 카나우바; 세레신; 세테아릴 알코올; 세틸 알코올; 콜레스테롤; 수화 실리카; 수소화 피마자유; 수소화 면실유; 수소화 대두유; 수소화 수지 글리세라이드; 수소화 식물성 오일; 히드록시프로필 셀룰로오스; 라놀린 알코올; 미리스틸 알코올; 옥틸도데실 스테아로일 설페이트; 올레일 알코올; 지랍; 미결정성 왁스; 파라핀, 펜타에리트리톨 테트라옥타노에이트; 폴리아크릴아미드; 폴리부텐; 폴리에틸렌; 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트; 프로필렌 글리콜 디펠라고네이트; 스테아르알코늄 헥토라이트; 스테아릴 알코올; 스테아릴 스테아레이트; 합성 밀랍; 트리히드록시스테아린; 트릴리놀레인; 트리스테아린; 스테아르산 아연 등을 포함한다. 제형 내 통상적인 천연 및 합성 증점제 또는 겔 형성제는 가교된 폴리아크릴산과 이들의 유도체, 크산탄검 또는 알기네이트와 같은 다당류, 카르복시메틸셀룰로오스 또는 히드록시카르복시메틸셀룰로오스, 아라비아 검과 같은 히드로콜로이드 또는 벤토나이트와 같은 몬모릴로나이트 광물 또는 지방산 알코올, 폴리비닐 알코올과 폴리비닐피롤리돈이다.
의도한 용도를 위한 유효량으로 본 발명에 따른 약제에 첨가 또는 사용할 수 있는 다른 성분으로는: 아미노산, 단백질, 바닐라, 알로에 추출물, 비오플라비노이드 등과 같이 성능 증진 또는 소비자의 주의를 끌기 위한 생물학적 첨가제; 완충제, EDTA와 같은 킬레이트제; 유제 안정화제; pH 조절제; 유백제; 부탄, 이산화탄소, 에탄, 히드로클로로플루오로카본 22와 142b, 히드로플루오로카본 152a, 이소부탄, 이소펜탄, 질소, 아산화질소, 펜탄, 프로판 등과 같은 추진제 등을 포함한다.
나아가 본 발명에 따른 약제는 산화방지제, 자유-라디칼 포착제, 피부 습윤 또는 보습, 항홍반, 항염증 또는 항알레르기 작용을 갖는 화합물을 포함하여 이들의 작용을 보완 또는 증진할 수도 있다. 특히, 이들 화합물은 비타민, 식물 추출물, 알파- 및 베타-히드록시산, 세라미드, 항염증, 항미생물 또는 UV-여과 물질과 이들의 유도체와 이들의 혼합물의 군으로부터 선택될 수 있다. 본 발명에 따른 제제는 UV-B 및/또는 UV-A 영역에서 UV 방사선을 흡수하는 물질을 포함하는 것이 유리할 수도 있다. 지질상은 광물성 오일, 광물성 왁스, 분지형 및/또는 비분지형 탄화수소와 탄화수소 왁스, 포화 및/또는 불포화 분지형 및/또는 비분지형 C8-C24-알칸카르복실산의 트리글리세라이드의 물질 군으로부터 선택되는 것이 유리하고; 이들은 올리브유, 야자유, 아몬드유 또는 혼합물과 같은 합성, 반합성 또는 천연 오일; 오일, 지방 또는 왁스, 포화 및/또는 불포화 분지형 및/또는 비분지형 C3-C30-알칸 카르복실산 및 포화 및/또는 불포화 분지형 및/또는 비분지형 C3-C30-알코올의 에스테르, 방향족 카르복실산과 포화 및/또는 불포화 분지형 및/또는 비분지형 C3-C30-알코올의 에스테르, 예를 들면 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 스테아레이트, 헥실데실 스테아레이트, 올레일 올레에이트; 및 또한 이러한 에스테르의 합성, 반합성 및 천연 혼합물, 예를 들면 호호바유, 알킬 벤조에이트, 또는 예를 들면 시클로메티콘, 디메틸폴리실록산, 디에틸폴리실록산, 옥타메틸시클로-테트라실록산과 이들의 혼합물과 같은 실리콘 오일 또는 디알킬 에테르로부터 선택될 수 있다.
상기 약제는 원하는 투여 형태에 따라 제형화될 수 있다. 이들 과정은 혼합, 과립화 및 압축 또는 원하는 제제에 적절한 성분을 용해하는 것을 수반할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체의 형태와 특성은 조합할 활성성분의 양, 투여경로와 잘 알려진 다른 변수에 의해 좌우되는 것으로 이해될 것이다. 구체적인 내용은 예를 들면 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania와 같이 본 기술분야에 잘 알려져 있다.
본 발명에 따른 약제는 중성 또는 염 형태로서 제형화될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은 염산, 인산, 아세트산, 옥살산, 타르타르산 등으로부터 유도되는 것들과 같은 음이온과 함께 형성될 수 있는 염 및 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 수산화철, 이소프로필아민, 트리에틸아민, 2-에틸아미노 에탄올, 히스티딘, 프로카인 등으로부터 유도되는 것들과 같은 양이온과 함께 형성되는 염을 포함한다. 국소 도포용으로 적합한 형태는 예를 들면 페이스트, 연고, 로션, 크림, 겔 또는 경피 패치를 포함한다. 적합한 페이스트의 예로는 석유, 연백색 파라핀, 황색 석유 젤리와 글리세롤을 포함한다. 적합한 연고는 예를 들면 글리세롤, 광물성 오일, 액상 오일, 액상 석유, 백색 석유, 황색 석유 젤리, 프로필렌 글리콜, 알코올, 트리글리세라이드, 세틸 에스테르와 같은 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 백랍과 황랍과 같은 왁스, 세틸 알코올, 스테아릴 알코올과 세틸스테아릴알코올과 같은 지방산 알코올, 스테아르산과 같은 지방산, 세틸 스테아레이트, 라놀린, 수산화마그네슘, 카올린과 물 중 하나 이상의 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분으로서 상기 펩티드를 포함한다. 이와 다르게, 상기 약제는 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 포함하는 로션 또는 크림으로 제형화될 수도 있다. 이러한 담체는 파라핀과 같은 광물성 오일, 피마자유, 피마자씨유와 수소화 피마자유와 같은 식물성 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트, 세틸 에스테르와 같은 지방산 에스테르, 왁스, 세틸 알코올과 같은 지방산 알코올, 스테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올, 알코올, 트리글리세라이드와 물 중 하나 이상을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 이와 다르게, 상기 약제는 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 포함하는 적합한 겔과 함께 제형화될 수 있다. 이러한 담체는 물, 글리세롤, 프로필렌글리콜, 액상 파라핀, 폴리에틸렌, 지방산 오일, 셀룰로오스 유도체, 벤토나이트와 콜로이드성 이산화규소 중 하나 이상을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
약제의 제형화는 바람직하게는 품질, 약제학적 안전성과 약제의 효능을 확보하기 위해서 바람직하게는 GMP 표준화 조건에서 이루어지는 것으로 이해되어야 한다. 약제학적으로 허용되는 성분에 대한 다른 기준은 규제 당국에 의한 승인 규정 또는 일반적으로 승인된 다른 약전으로부터 유도될 수 있다.
본 명세서에서 언급하고 있는 약제는 바람직하게는 국소 투여된다. 그러나 전신 투여 또한 가능하다. 전신 투여를 위해, 상기 약제는 근육내, 피하 또는 정맥내 적용될 수 있다. 그러나 다른 투여 경로도 가능하다.
상기 약제는 바람직하게는 본 발명의 펩티드의 치료 유효 투여량을 필요로 하는 대상체에 제공해야 할 것이다. 치료 또는 예방을 위해 유효한 투여량은 이를 필요로 하는 대상체에서 본 명세서에서 언급하고 있는 질환 또는 증상에 동반되는 증후를 예방, 개선 또는 치료하는 펩티드의 양을 의미한다. 상기 화합물의 치료 또는 예방 효능과 독성은 세포 배양물 또는 실험 동물에서 표준 약제학적 과정, 예를 들면 ED50(개체수의 50%에서 치료를 위해 유효한 투여량)과 LD50(개체수의 50%에 치명적인 투여량)에 의해 결정될 수 있다. 치료효과와 독성효과 간의 투여량 비가 치료 지수이고, 이는 LD50/ED50 비로 표현할 수 있다. 치료 또는 예방을 위해 유효한 투여량은 즉시, 즉 약제를 단회 일시 주사 또는 반복 투여로서 제공될 수 있다. 바람직하게는 1주에 1회, 보다 바람직하게는 1주에 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회, 가장 바람직하게는 매일, 더욱 더 바람직하게는 1일 2회 이상 여러 번 투여된다.
본 명세서에서 언급하고 있는 약제에 대한 투여 계획은 담당 의사와 임상 인자에 의해 결정될 것이다. 의학 분야에 잘 알려져 있는 바대로, 개인에 대한 투여는 환자의 크기, 신체의 표면적, 연령, 투여할 특정 화합물, 성별, 투여 시간과 경로, 전체적인 건강상태와 동시 투여할 다른 약물들을 포함하는 많은 인자에 따라 다르다. 투여시 권장 사항을 처방자 또는 사용자 지침에 표시하여 피투여자를 고려하여 투여량 조절을 예상할 수 있을 것이다.
바람직하게는, 상기 약제는 직접 또는 보조제와 조합하여 투여된다. 보조제는 클로로퀸, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, EtOH, 1-메틸 L-2- 피롤리돈 또는 이들의 유도체와 같은 양성자성 극성 화합물 또는 디메틸설폭시드(DMSO), 디에틸설폭시드, 디-n-프로필설폭시드, 디메틸설폰, 설포란, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 테트라메틸우레아, 아세토니트릴 또는 이들의 유도체와 같은 비양자성 극성 화합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 이들 화합물은 pH 한계를 고려한 조건에서 첨가된다.
본 발명은 특히 본 발명의 펩티드와 바람직하게는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 상기 조성물은 펩티드를 0.01 내지 100 mg/ml, 바람직하게는 0.05 내지 50 mg/ml, 보다 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/ml, 보다 바람직하게는 0.2 내지 5 mg/ml, 더욱 더 바람직하게는 0.5 내지 2 mg/ml의 농도로 포함한다.
본 발명의 기초가 되는 연구에서는 본 발명의 펩티드가 전염증성 물질, 바람직하게는 전염증성 사이토킨, 보다 바람직하게는 인터류킨-1(IL-1), 더욱 더 바람직하게는 인터류킨-1 알파(IL1-알파)의 분비를 효과적으로 억제하는 것으로 밝혀졌다. 바람직하게는, 이러한 전염증성 물질의 분비는 상피세포, 특히 피부의 각질세포에서 억제된다.
따라서 본 발명의 펩티드 또는 약제학적 조성물은 바람직하게는 상피 조직의 염증, 알레르기, 알레르기 반응, 발진 및/또는 류마티스 관절염의 치료 및/또는 예방, 보다 바람직하게는 표피의 염증, 알레르기 및/또는 알레르기 반응의 치료 및/또는 예방, 보다 바람직하게는 피부염의 치료 및/또는 예방, 더욱 더 바람직하게는 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 건선, 옻 중독, 포진성 습진, 독창, 기저귀 발진 또는 옴의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로서 사용될 수 있다.
위에서 언급한 질환과 장애는 당업자에게 잘 알려져 있고 이들에 수반되는 증후와 임상 파라미터는 Stedman or Pschyrembl와 같은 표준 의학 교재에 기재되어 있다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "치료"는 약제에 의해 치료되는 대상체의 통계적으로 유의한 부분에서 위에 언급한 질환 또는 장애에 수반되는 증후 및/또는 임상 파라미터를 개선하고 상기 증후 또는 임상 파라미터의 개선도 역시 통계적으로 유의한 정도로 명백하게 되는 것을 의미한다. 바람직하게는, 상기 용어는 또한 위에 언급한 질환 또는 장애와 관련하여 치료할 대상체의 건강을 전체적으로 회복시키는 것을 포함한다. 통계적으로 유의한 부분이 성공적으로 치료될 수 있는지 또는 증후 또는 임상 파라미터의 개선이 통계적으로 유의한지 여부를 결정하는 방법은 당업자가 Student's t-검정 등과 같은 표준 통계를 적용함으로써 어려움 없이 결정할 수 있다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "예방"은 치료할 대상체의 통계적으로 유의한 부분에 대한 예방 시간 창 내에서 위에 언급한 질환 또는 장애와 관련하여 건강을 예방할 때까지 유지하는 것을 의미한다. 본 명세서에서 언급하고 있는 질환 또는 장애와 관련하여 건강을 유지하는 것은 상기 질환 또는 장애에 수반되는 증후 및/또는 예방 시간 창 중에 질환 또는 장애에 대한 지표인 임상 파라미터 이동의 유무에 대해 대상체를 계측함으로써 평가될 수 있다. 일부가 통계적으로 유의한지 여부는 본 명세서의 다른 부분에 규정된 바대로 결정할 수 있다. 본 명세서에서 사용하고 있는 바람직한 예방 시간 창은 6주 이하, 5주 이하, 4주 이하, 3주 이하, 2주 이하, 1주 이하, 2일 이하 또는 적어도 1일이다.
본 명세서에서 언급하고 있는 대상체는 동물, 바람직하게는 포유류, 보다 바람직하게는 인간, 소, 돼지, 말, 양 또는 염소와 같은 가축 또는 고양이 또는 개와 같은 애완동물을 의미한다. 가장 바람직하게는, 상기 대상체는 인간이다.
본 발명은 또한 상술한 바로부터 전염증성 증상 또는 질환에 걸린 대상체를 치료하기 위한 방법으로서, 본 발명의 펩티드의 치료 유효 투여량을 상기 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법을 고려한다.
게다가 본 발명은 명백히 건강한 대상체에서 전염증성 증상 또는 질환을 예방하기 위한 방법으로서, 본 발명의 펩티드의 예방을 위한 유효 투여량을 상기 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법을 고려한다.
위에서 언급한 이들 방법의 바람직한 일 실시형태에 있어서, 상기 전염증성 증상 또는 질환은 상피조직의 염증, 알레르기, 알레르기 반응, 발진 및/또는 류마티스 관절염, 보다 바람직하게는 표피의 염증, 알레르기 및/또는 알레르기 반응, 보다 바람직하게는 피부염, 더욱 더 바람직하게는 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 건선, 옻 중독, 포진성 습진, 독창, 기저귀 발진 또는 옴이다.
게다가 상기 방법들은 인간 치료와 수의학 용도 모두에 적용할 수 있는 것으로 이해될 것이다.
또한 본 발명은 본 발명의 펩티드를 약제학적으로 허용되는 형태로 제형화하는 단계를 포함하는 약제 제조 방법을 고려한다.
상기 펩티드를 약제학적으로 허용되는 형태로 제형화할 수 있는 방법에 대한 상세한 내용은 본 명세서의 다른 부분에 상세히 기재되어 있다.
또한 본 발명에 따르면 본 발명의 펩티드가 피부 상에서 미생물총의 일부인 미생물의 성장에 영향을 줄 수 있는 것으로 밝혀졌다. 구체적으로, 병원성 박테리아의 성장은 특이적으로 억제되는 것으로 밝혀진 반면에, 피부 상에 존재할 수 있는 건강한 정상 미생물의 성장은 촉진되었다. 본 발명의 펩티드의 이 효과는 미생물총의 박테리아에 대한 직접적인 효과이고 상기 미생물총을 고착하는 대상체의 피부에 의해 중개되는 모든 효과와는 무관할 것이다. 이에 따라, 미생물에 직접 영향을 줌으로써 본 발명의 펩티드는 병원성 박테리아를 희생시키고 미생물총에서 활생 박테리아는 증가시키는 활생 효과를 도출한다. 결과적으로, 피부 상에서 필수적으로 활생인 미생물총의 발생으로 인해 대상체의 전체적인 웰빙과 건강이 개선될 것이다.
따라서 본 발명의 펩티드는 또한 일시적 병원성 피부 미생물총의 성장을 억제하고, 바람직하게는 스타필로코쿠스속에 속하는 일시적 병원성 피부 미생물총을 억제하고, 바람직하게는 S. 아우레우스의 성장을 억제하기 위해 사용될 수 있다. 또한 건강한 정상 정주 피부 미생물총의 성장을 촉진하고, 바람직하게는 스타필로코쿠스속에 속하는 건강한 정상 정주 피부 미생물총의 성장을 촉진하고, 바람직하게는 S. 에피데르미디스의 성장을 촉진하기 위해 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "일시적 병원성 피부 미생물총"은 피부 표면 상에 일시적으로 존재하는 미생물을 의미한다. 피부 상에 상기 미생물이 존재하면 미생물 자체가 대상체에서 병원성 과정을 도출하거나 본 명세서의 다른 부분에 언급되어 있는 활생 미생물총의 미생물과 같은 유익한 미생물을 파괴한다는 점에서 대상체에게는 유해할 것이다. 바람직하게는, 상기 미생물은 박테리아이다. 보다 바람직하게는, 상기 박테리아는 스타필로코쿠스속의 박테리아, 더욱 더 바람직하게는 S. 아우레우스이다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "건강한 정상 정주 피부 미생물총"은 대상체의 피부 표면 상에 정주하고 대상체에 대해 유해하지 않은 미생물들을 의미한다. 바람직하게는, 상기 미생물은 대상체를 병원성 미생물로부터 보호하거나 대상체의 건강과 웰빙을 적극적으로 개선하는 활생 미생물이다. 바람직하게는, 상기 미생물은 박테리아이다. 보다 바람직하게는, 상기 박테리아는 스타필로코쿠스속의 미생물, 더욱 더 바람직하게는 S. 에피데르미디스이다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "성장 억제"는 박테리아의 성장률의 감소를 의미한다. 바람직하게는, 상기 성장은 통계적으로 유의하게 억제된다. 바람직하게는, 본 발명에 의해 예상되는 성장률 감소는 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 75%, 적어도 80% 또는 적어도 90%의 감소율이다. 박테리아 성장률은 당업자에 의해 본 기술분야에 잘 알려져 있는 방법을 이용하여 어려움 없이 결정될 수 있다.
용어 "성장 촉진"은 성장률 증가를 의미한다. 바람직하게는, 상기 증가는 통계적으로 유의하다. 바람직하게는, 성장 촉진은 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 적어도 100%로 성장률이 증가하는 것을 특징으로 한다.
상기 펩티드는 위에 언급한 용도에 따라 병원성 피부 미생물총을 포함하거나 이러한 미생물총을 포함하는 것으로 의심되는 대상체의 피부에 투여된다. 병원성 미생물총의 성장을 억제하기에 유효하거나 건강한 정상 정주 미생물총의 성장을 촉진하는 펩티드의 투여량은 본 명세서의 다른 부분에 기재되어 있는 바대로 결정할 수 있다. 바람직하게는, 상기 펩티드는 1주에 1회, 보다 바람직하게는 1주에 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회, 가장 바람직하게는 매일, 더욱 더 바람직하게는 1일 2회 이상 여러 번 투여된다. 특히, 예를 들면 세척에 의해 정주 피부 균총의 방해가 발생한 후 매번 투여량을 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 그러나 치료를 진행하는 중에 훨씬 더 긴 시간 간격으로 투여될 수 있고 실제로 훨씬 더 짧은 시간 간격, 예를 들면 1일 수회로 투여될 수 있다. 바람직한 경우에, 본 명세서에 기재된 방법과 당업자에게 알려져 있는 다른 방법을 이용하여 면역 반응을 관찰하고, 예를 들면, 시간, 양 및/또는 조성에 있어서 투여량을 최적화한다. 진행은 주기적인 평가에 의해 관찰할 수 있다. 또한 약제학적 조성물을 동시 요법, 즉 다른 약제 또는 약품, 예를 들면 병원성 미생물로부터 피부를 보호하기 위한 다른 약물과 동시-투여하여 사용하는 것도 예상된다.
상기 언급한 바 이외에, 본 발명은 또한 본 발명의 펩티드를 포함하는 화장료 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 이들 실시형태에 따르면, 상기 화장료 조성물은 바람직하게는 대상체에 향장학적 목적으로 투여하는 비치료적 용도로 제공된다.
본 발명에 따라 사용되는 용어 "화장료 조성물"은 상술한 바와 같이 본 발명의 적어도 하나의 테트라펩티드를 포함하는 하나 이상의 조성물과 관련이 있다. 본 명세서에서 후술하는 본 발명의 조성물은 본 발명의 펩티드에 하나 이상의 추가 성분을 임의로 조합하여 포함하는 것으로 예상된다. 바람직하게는, 본 발명의 화장료 조성물은 건강한 정상 정주 피부 미생물총의 성장 촉진 및/또는 병원성 미생물로부터 피부를 보호하고 바람직하게는 일시적 병원성 피부 미생물총의 성장 억제에 적합한 적어도 하나의 추가 성분을 포함할 수 있다. 특히 바람직한 일 실시형태에 따르면, 용어 "병원성 미생물로부터 피부 보호에 적합한 성분"은 pH를 낮추고 피부의 낮은 pH 수준을 유지하는 화합물 또는 조성물 및/또는 이들의 조합을 의미하고, 상기 용어 "피부의 낮은 pH 수준"은 바람직하게는 6 내지 7의 pH 수준을 의미한다.
일반적으로, 본 발명의 화장료 조성물에 함유될 수 있는 본 발명의 펩티드의 양은 특별히 제한되지 않는다. 이와 관련하여 일례로서, 상기 화장료 조성물은 본 발명의 펩티드를 0.005 내지 20 mg/ml 범위에서 임의의 농도로 함유할 수 있고, 바람직한 실시형태에 따르면, 상기 펩티드의 함량 범위는 0.01 내지 10 mg/ml, 바람직하게는 0.05 내지 5 mg/ml, 보다 바람직하게는 0.1 내지 2 mg/ml, 더욱 더 바람직하게는 0.2 내지 1 mg/ml이다. 본 발명의 의미 안에서, mg/ml 단위로 제공된 농도는 조성물 내 본 발명의 펩티드의 함량을 의미하는 것으로, 상기 펩티드가 더 큰 폴리펩티드 또는 단백질에 포함되는 바람직한 실시형태에 따르면, 상기 함량은 그 안에 함유된 본 발명의 펩티드의 중량 기준으로, 함유되어 있는 폴리펩티드 또는 단백질의 중량을 기준으로 하는 것은 아니다.
또한 본 발명은 화장료 조성물의 제조를 위한 상술한 펩티드의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 상술한 바와 같이 테트라펩티드를 하나 이상의 향장학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 제형화하는 단계를 포함하는 화장료 조성물의 제조 방법을 제공한다.
따라서 본 발명은 또한 하나 이상의 향장학적 및/또는 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 더 포함하는 화장료 조성물에 관한 것이다.
일반적으로, 본 발명의 화장료 조성물은 향장학적 용도에 적합한 임의의 추가 성분을 포함할 수 있다. 특히, 본 발명의 약제와 약제학적 조성물의 실시형태와 바람직한 실시형태와 관련하여 상술한 바와 같이, 상기 조성물은 위에서 언급한 약제학적으로 허용되는 담체, 안정화제, 서방성 제제, 연화제, 유화제, 계면활성제, 필름 형성제, 보존제, 향료, 왁스 및 성능을 증진시키거나 또는 소비자의 주의를 끌기 위한 생물학적 첨가제, 완충제, EDTA와 같은 킬레이트제, 유제 안정화제, pH 조절제, 유백제와 추진제를 포함하는 기타 성분을 포함할 수 있다.
이외에, 본 발명의 화장료 조성물은 이러한 제제에 통상적으로 사용되는 추가 보조제, 예를 들면 소포제, 염료, 안료, 증점제, 표면활성 물질, 마감제, 지방, 오일과 기타 향장학적 또는 피부학적 제형의 통상적인 구성성분, 예를 들면 알코올, 폴리올, 폴리머, 기포 안정화제, 용해 촉진제, 전해질, 유기산, 유기용매 또는 실리콘 유도체를 포함할 수도 있다. 특히 바람직한 일 실시형태에 따르면, 상기 조성물은 유제, 예를 들면 수중유 또는 유중수 유제 형태, 연고 형태 또는 미소캡슐 및/또는 리포솜 형태이다.
일반적으로, 상기 화장료 조성물과 약제학적 조성물은 이들 각각의 용도에 적합한 임의의 형태로 제공될 수 있다. 이와 관련하여 일례로서, 상기 조성물들은 고체, 액체 또는 기체 형태일 수 있고 특히 산제(들), 용액(들), 에어로졸(들), 현탁액(들), 유제(들), 액체, 엘릭시르, 추출물, 팅크 또는 유체 추출물 형태일 수 있다. 바람직한 실시형태에 따르면, 본 발명의 조성물은 국소 투여용으로 적합한 형태이다. 국소투여에 적합한 형태는 페이스트, 연고, 로션, 크림, 겔 또는 경피 패치를 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 조성물은 향장학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 더 포함하는 화장료 조성물이다. 보다 바람직하게는, 상기 화장료 조성물은 페이스트, 연고, 로션, 크림 또는 겔이다. 특히, 본 발명의 화장료 조성물은 본 발명의 조성물과 관련한 본 발명의 펩티드를 포함하고 향장학적으로 허용되는 담체를 더 포함한다.
본 발명의 의미 안에서, 용어 "향장학적으로 허용되는 담체"는 본 발명의 조성물을 피부에 안전하면서 효과적인 방식으로 도포하기 위해 사용될 수 있는 임의의 적합한 수송체를 의미한다. 상기 수송체는 예를 들면 수중유 또는 유중수 유제와 같은 유제, 연고 또는 미소 캡슐과 같은 물질을 포함할 수 있고, 또한 상기 유효성분을 예를 들면 셀룰로오스 캡슐화로서, 젤라틴 내에 폴리아미드, 니오좀, 왁스 기질로 캡슐화한 형태, 시클로덱스트린 또는 리포솜으로 캡슐화한 형태로 투여하는 것이 유리하다. 본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "안전하고 유효한 양"은 정주 피부 미생물총 중 적어도 하나의 미생물의 성장을 촉진하기에 충분한 양을 의미한다.
본 발명에 따르면, 담체로서 적합한 페이스트는 담체에 현탁시킨 본 발명의 펩티드를 포함한다. 이러한 담체는 석유, 연백색 파라핀, 황색 석유 젤리와 글리세롤을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
상기 화장료 조성물은 담체에 현탁 또는 용해된 활성성분을 포함하는 적합한 연고와 함께 제형화될 수도 있다. 이러한 담체는 글리세롤, 광물성 오일, 액상 오일, 액상 석유, 백색 석유, 황색 석유 젤리, 프로필렌 글리콜, 알코올, 트리글리세라이드, 세틸 에스테르와 같은 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 백랍과 황랍과 같은 왁스, 세틸 알코올, 스테아릴 알코올과 세틸스테아릴알코올과 같은 지방산 알코올, 스테아르산과 같은 지방산, 세틸 스테아레이트, 라놀린, 수산화마그네슘, 카올린과 물 중 하나 이상을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 이와 다르게, 상기 화장료 조성물은 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 포함하는 적합한 로션 또는 크림과 함께 제형화될 수도 있다. 이러한 담체는 파라핀과 같은 광물성 오일, 피마자유, 피마자씨유와 수소화 피마자유와 같은 식물성 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트, 세틸 에스테르와 같은 지방산 에스테르, 왁스, 세틸 알코올과 같은 지방산 알코올, 스테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올, 알코올, 트리글리세라이드와 물 중 하나 이상을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 이와 다르게, 상기 화장료 조성물은 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 포함하는 적합한 겔과 함께 제형화될 수도 있다. 이러한 담체는 물, 글리세롤, 프로필렌글리콜, 액상 파라핀, 폴리에틸렌, 지방산 오일, 셀룰로오스 유도체, 벤토나이트와 콜로이드성 이산화규소 중 하나 이상을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
바람직한 실시형태에 따르면, 상기 화장료 조성물은 연화제를 더 포함한다. 연화제는 건조증을 예방 또는 완화하기에 유효한 양으로 사용될 수 있다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 화장료 조성물에서 사용되는 연화제는 탄화수소 오일과 왁스; 실리콘 오일; 트리글리세라이드 에스테르; 아세토글리세라이드 에스테르; 에톡시화 글리세라이드; 알킬 에스테르; 알케닐 에스테르; 지방산; 지방산 알코올; 지방산 알코올 에테르; 에테르에스테르; 라놀린과 유도체; 다가 알코올(폴리올)과 폴리에테르 유도체; 다가 알코올(폴리올) 에스테르; 왁스 에스테르; 밀랍 유도체; 식물성 왁스; 인지질; 스테롤; 및 아미드 중 하나 이상을 포함한다.
이와 관련하여, 바람직한 연화제는 광물성 오일, 특히 점도 범위가 50 내지 500 SUS(Saybolt Universal second)인 광물성 오일, 라놀린유, 밍크유, 코코넛유, 코코아 버터, 올리브유, 아몬드유, 마카다미아 너트유, 알로아 추출물, 호호바유, 홍화유, 옥수수유, 액상 라놀린, 면실유, 땅콩유, 퍼셀린 오일, 퍼히드로스쿠알렌(스쿠알렌), 피마자유, 폴리부텐, 무취 광석유, 스위트 아몬드유, 아보카도유, 칼로필룸유, 리신유, 비타민 E 아세테이트, 올리브유, 광석유, 세테아릴 알코올(주로 세틸과 스테아릴 알코올로 이루어진 지방산 알코올의 혼합물), 리놀렌산 알코올, 올레일 알코올, 옥틸 도데칸올, 맥아 세테아릴 옥타노에이트(세테아릴 알코올과 2-에틸헥산산의 에스테르)의 오일과 같은 곡실눈의 오일, 세틸 팔미테이트, 디이소프로필 아디페이트, 이소프로필 팔미테이트, 옥틸 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, 부틸 미리스테이트, 글리세릴 스테아레이트, 헥사데실 스테아레이트, 이소세틸 스테아레이트, 옥틸 스테아레이트, 옥틸히드록시 스테아레이트, 프로필렌 글리콜 스테아레이트, 부틸 스테아레이트, 데실 올레에이트, 글리세릴 올레에이트, 아세틸 글리세라이드, (C12-C15) 알코올의 옥타노에이트와 벤조에이트, 글리콜과 글리세롤과 같은 알코올과 폴리알코올의 옥타노에이트와 데카노에이트, 및 이소프로필 아디페이트, 헥실 라우레이트, 옥틸 도데카노에이트, 디메티콘 코폴리올, 디메티코놀, 라놀린, 라놀린 알코올, 라놀린 왁스, 수소화 라놀린, 히드록시화 라놀린, 아세틸화 라놀린, 와셀린, 이소프로필 라놀레이트, 세틸 미리스테이트, 글리세릴 미리스테이트, 미리스틸 미리스테이트, 미리스틸 락테이트, 세틸 알코올, 이소스테아릴 알코올 스테아릴 알코올과 이소세틸 라놀레이트와 같은 알코올과 폴리알코올의 리신-올레에이트 등을 포함한다.
다른 바람직한 실시형태에 따르면, 본 발명에 따른 화장료 조성물은 하나 이상의 유화제를 포함한다. 특히 상기 유화제(즉, 유화 제제)는 바람직하게는 조성물의 성분의 균일한 배합을 제공하는데 유효한 양으로 사용된다. 유용한 유화제로는 (i) 예를 들면 스테아르산 칼륨, 스테아르산 나트륨, 스테아르산 암모늄과 스테아르산 트리에탄올아민과 같은 지방산 비누; 예를 들면 칼륨 또는 나트륨염을 함유하는 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 지방산 비누를 함유하는 폴리올 지방산 모노에스테르; 예를 들면 라우릴 5 황산나트륨과 세틸 황산나트륨과 같은 황산 에스테르(나트륨염); 및 예를 들면 라우릴 황산나트륨을 함유하는 글리세릴 모노스테아레이트와 같은 황산 에스테르를 함유하는 폴리올 지방산 모노에스테르 등의 음이온성 유화제; (ii) N(스테아로일 콜라미노 포르밀메틸) 피리듐; N-소야-N-에틸 모르폴리늄 에토설페이트; 알킬 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드; 디이소부틸페녹시테옥시에틸 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드; 및 세틸 피리듐 클로라이드 등의 양이온성 염화물 유화제; 및 (iii) 폴리옥시에틸렌 지방산 알코올 에테르, 예를 들면 모노스테아레이트; 폴리옥시에틸렌 라우릴 알코올; 폴리옥시프로필렌 지방산 알코올 에테르, 예를 들면 프로폭시화 올레일 알코올; 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 스테아레이트; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트; 소르비탄 지방산 에스테르, 예를 들면 소르비탄; 폴리옥시에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 글리콜 모노스테아레이트; 폴리올 지방산 에스테르, 예를 들면 글리세릴 모노스테아레이트와 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트; 및 에톡시화 라놀린 유도체, 예를 들면 에톡시화 라놀린, 에톡시화 라놀린 알코올과 에톡시화 콜레스테롤 등과 같은 비이온성 유화제 중 하나 이상을 포함한다. 유화제의 선택은 Schrader, Grundlagen und Rezepturen der Kosmetika, Huethig Buch Verlag, Heidelberg, 2nd edition, 1989, 3rd part에 예시되어 있다.
본 발명의 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 상기 화장료 조성물은 계면활성제를 포함한다. 적합한 계면활성제는 예를 들면 일반적으로 세정제, 유화제, 기포 촉진제, 향수성 물질, 용해제, 현탁제와 비-계면활성제(액체 중에 고체의 분산을 용이하게 함)로서 분류되는 계면활성제들을 포함할 수 있다.
일반적으로, 계면활성제들은 양쪽성, 음이온성, 양이온성 및 비이온성 계면활성제로서 분류되는데, 상기 계면활성제 분류 중 하나 이상이 본 발명의 화장료 조성물에 바람직하게 사용된다. 특히, 바람직한 양쪽성 계면활성제는 하나 이상의 아실아미노산과 유도체 및 N-알킬아미노산을 포함한다. 또한 바람직한 음이온성 계면활성제는 다음 중 하나 이상을 포함한다: 아실아미노산 및 아실글루타메이트, 아실펩티드, 아실사르코시네이트와 아실타우레이트와 같은 염; 카르복실산 및 알칸산, 에스테르 카르복실산과 에테르 카르복실산과 같은 염; 설폰산 및 아실 이세티오네이트, 알킬아릴 설포네이트, 알킬 설포네이트와 설포석시네이트와 같은 염; 알킬 에테르 설페이트와 알킬 설페이트와 같은 황산 에스테르. 또한 바람직한 양이온성 계면활성제는 다음 중 하나 이상을 포함한다: 알킬아민, 알킬이미다졸린, 에톡시화 아민과 4급 아민(알킬벤질디메틸암모늄염, 알킬 베타인, 헤테로시클릭 암모늄염과 테트라알킬암모늄염과 같은). 이들 외에도, 바람직한 비이온성 계면활성제는 다음 중 하나 이상을 포함한다: 8 내지 18개의 탄소원자를 함유하는 1차 알코올과 같은 알코올; 알칸올아민 유도 아미드와 에톡시화 아미드와 같은 알칸올아미드; 아민 옥사이드; 에톡시화 카르복실산, 에톡시화 글리세라이드, 글리콜 에스테르와 유도체, 모노글리세라이드, 폴리글리세릴 에스테르, 다가 알코올 에스테르와 에테르, 소르비탄/소르비톨 에스테르 및 인산의 트리에스테르와 같은 에스테르; 및 에톡시화 알코올, 에톡시화 라놀린, 에톡시화 폴리실록산과 프로폭시화 폴리옥시에틸렌 에테르와 같은 에테르.
또한 본 발명에 따르면, 필름 형성제를 포함하는 화장료 조성물이 바람직하다. 일반적으로 본 발명에 부합하여 사용되는 필름 형성제는 상기 조성물을 평활하고 균일하게 유지시킨다. 본 발명에 따르면, 바람직한 필름 형성제는 다음 중 하나 이상을 포함한다: 아크릴아미드/아크릴산 나트륨 공중합체; 아크릴산 암모늄 공중합체; 발삼 페루; 셀룰로오스 검; 에틸렌/말레산 무수물 공중합체; 히드록시에틸 셀룰로오스; 히드록시프로필 셀룰로오스; 폴리아크릴아미드; 폴리에틸렌; 폴리비닐 알코올; pvm/MA 공중합체(폴리비닐 메틸 에테르/말레산 무수물); PVP(폴리비닐피롤리돈); Gulf Science and Technology로부터 입수 가능한 PA-18과 같은 말레산 무수물 공중합체; GAF Corporation으로부터 입수 가능한 Ganex V-216과 같은 PVP/헥사데센 공중합체; 및 아크릴산 아크릴레이트 공중합체.
일반적으로 필름 형성제는 적합한 임의의 양으로 사용될 수 있다. 예로서, 필름 형성제는 본 발명의 화장료 조성물에서 전체 조성물의 0.1% 내지 10 중량% 범위에서 임의의 양으로 사용될 수 있고, 바람직하게는 1% 내지 8%로 함유되고, 보다 바람직하게는 0.1% 내지 5%로 함유된다. 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 하나 이상의 보습제가 본 발명의 화장료 조성물에 포함되는데, 상기 보습제는 바람직하게는 프룩토오스; 글루코오스; 글루탐산; 글리세린; 봉밀; 말티톨; 메틸 글루세트-10; 메틸 글루세트-20; 프로필렌 글리콜; 유산 나트륨; 수크로오스; 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따르면, 상기 화장료 조성물이 하나 이상의 보존제를 포함하는 것이 더욱 바람직하다. 보다 바람직하게는, 상기 하나 이상의 보존제는 부틸파라벤; 에틸파라벤; 이미다졸리디닐 요소; 메틸파라벤; O-페닐페놀; 프로필파라벤; 쿼터늄-14; 쿼터늄-15; 데히드로아세트산 나트륨; 및 아연 피리티온 중 하나 이상을 포함한다.
일반적으로, 보존제는 미생물 성장을 예방 또는 지연시키기에 유효한 양으로 사용될 수 있다. 바람직하게는, 보존제는 전체 조성물의 0.1 내지 1 중량%, 바람직하게는 0.1% 내지 0.8%, 가장 바람직하게는 0.1% 내지 0.5%의 양으로 사용된다.
본 발명에 따른 화장료 조성물은 또한 향료를 더 포함할 수도 있다. 당업자에게 잘 알려져 있는 향료(향기 성분)와 색료(착색제)는 본 발명의 조성물에 원하는 향과 색을 부여하기에 유효한 양으로 사용될 수 있다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시형태에 따르면, 상기 화장료 조성물은 하나 이상의 왁스를 포함한다. 바람직한 왁스는 다음 중 하나 이상을 포함한다: 밀랍과 같은 동물성 왁스; 바람직하게는 그 안에 함유된 트리콘탄올의 헥사데칸산 에스테르, 경랍 또는 양모랍(라놀린)과 같은 동물성 왁스; 카르나우바 또는 칸델릴라와 같은 식물성 왁스; 몬탄 왁스 또는 지랍과 같은 광물성 왁스; 및 파라핀 왁스와 미결정성 왁스(고분자량 석유 왁스)와 같은 석유 왁스. 이와 다르게 또는 이외에, 하나 이상의 합성 왁스가 화장료 조성물에 사용될 수 있는데, 상기 하나 이상의 합성 왁스는 폴리에틸렌, 폴리옥시에틸렌, 일산화탄소와 수소로부터 유도된 탄화수소 왁스 및 이들의 2종 이상의 조합물을 포함한다.
특히, 본 발명의 화장료 조성물에서 사용될 수 있는 바람직한 왁스는 세로신; 세틸 에스테르; 수소화 호호바유; 수소화 호호바 왁스; 수소화 쌀겨 왁스; 목랍; 호호바 버터; 호호바유; 호호바 왁스; 밍크 왁스; 몬탄산 왁스; 오우리쿠리 왁스; 쌀겨 왁스; 셸락 왁스; 황산화 호호바유; 합성 밀랍; 합성 호호바유; 트리히드록시스테아린; 세틸 알코올; 스테아릴 알코올; 코코아 버터; 라놀린의 지방산; 25℃에서 고체인 모노-, 디- 및 트리글리세라이드, 예를 들면 Croda, Inc., New York, N.Y.으로부터 상표명 Syncrowax HRC와 Syncrowax HGL-C로 각각 입수 가능한 글리세릴 트리베헤네이트(베헨산과 글리세린의 트리에스테르)와 C19-C36 산 트리글리세라이드(C19-C36 카르복실산과 글리세린의 트리에스테르의 혼합물); 25℃에서 고체인 지방산 에스테르; 메틸옥타데칸옥시폴리실록산과 폴리(디메틸실록시)스테아르옥시실록산과 같은 실리콘 왁스; 스테아릴 모노- 및 디에탄올아미드; 로진 및 글리콜과 글리세롤의 아비에테이트과 같은 그의 유도체; 25℃에서 고체인 수소화 오일; 및 수크로글리세라이드 중 하나 이상을 포함한다.
또한, 본 발명에 따르면 하나 이상의 증점제(점도 조절제)를 포함하는 화장료 조성물이 바람직하다. 용액 형태의 본 발명의 화장료 조성물에서 사용되는 바람직한 증점제는 알긴; 카르보머 934, 934P, 940과 941과 같은 카르보머; 셀룰로오스 검; 세테아릴 알코올, 코카미드 DEA, 덱스트린; 젤라틴; 히드록시에틸셀룰로오스; 히드록시프로필셀룰로오스; 히드록시프로필 메틸셀룰로오스; 마그네슘 알루미늄 실리케이트; 미리스틸 알코올; 연맥분; 올레아미드 DEA; 올레일 알코올; PEG-7M; PEG-14M; PEG-90M; 스테아르아미드 DEA; 스테아르아미드 MEA; 스테아릴 알코올; 트라가칸트 검; 밀 전분; 크산탄 검 중 하나 이상을 포함하며, 이때 DEA는 디에탄올아민이고 MEA는 모노에탄올아민이다. 이와 다르게 또는 이외에, 비수계의 형태인 본 발명의 화장료 조성물에서 사용되는 증점제는 바람직하게는 스테아르산 알루미늄; 밀랍; 칸델릴라 왁스; 카나우바; 세레신; 세테아릴 알코올; 세틸 알코올; 콜레스테롤; 수화 실리카; 수소화 피마자유; 수소화 면실유; 수소화 대두유; 수소화 수지 글리세라이드; 수소화 식물성 오일; 히드록시프로필 셀룰로오스; 라놀린 알코올; 미리스틸 알코올; 옥틸도데실 스테아로일 설페이트; 올레일 알코올; 지랍; 미결정성 왁스; 파라핀, 펜타에리트리톨 테트라옥타노에이트; 폴리아크릴아미드; 폴리부텐; 폴리에틸렌; 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트; 프로필렌 글리콜 디펠라고네이트; 스테아르알코늄 헥토라이트; 스테아릴 알코올; 스테아릴 스테아레이트; 합성 밀랍; 트리히드록시스테아린; 트릴리놀레인; 트리스테아린; 스테아르산 아연 등 중 하나 이상을 포함한다. 또한 본 발명에 따르면 상기 화장료 조성물이 제형 내 통상적인 천연 및 합성 증점제 또는 겔 형성제는 하나 이상의 가교된 폴리아크릴산과 이들의 유도체, 크산탄검 또는 알기네이트와 같은 다당류, 카르복시메틸셀룰로오스 또는 히드록시카르복시메틸셀룰로오스, 아라비아 검과 같은 히드로콜로이드 또는 벤토나이트와 같은 몬모릴로나이트 광물 또는 지방산 알코올, 폴리비닐 알코올과 폴리비닐피롤리돈, 및 이들 2종 이상의 조합물을 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화장료 조성물에 바람직하게 포함되는 다른 성분은 아미노산, 단백질, 바닐라, 알로에 추출물, 비오플라비노이드 등과 같이 성능 증진 또는 소비자의 주의를 끌기 위한 생물학적 첨가제; 완충제, EDTA와 같은 킬레이트제; 유제 안정화제; pH 조절제; 유백제; 부탄, 이산화탄소, 에탄, 히드로클로로플루오로카본 22와 142b, 히드로플루오로카본 152a, 이소부탄, 이소펜탄, 질소, 아산화질소, 펜탄, 프로판 등과 같은 추진제 중 하나 이상을 포함한다.
이와 다르게 또는 이외에, 본 발명의 화장료 조성물은 바람직하게는 산화방지제, 자유-라디칼 포착제, 피부 습윤 또는 보습, 항홍반, 항염증 또는 항알레르기 작용을 갖는 화합물을 포함하여 비치료적 수단에 의해 이들의 작용을 보완 또는 증진시킨다. 본 발명의 바람직한 실시형태에 따르면, 상기 화합물은 비타민, 식물 추출물, 알파- 및 베타-히드록시산, 세라미드, 항염증, 항미생물 또는 UV-여과 물질과 이들의 유도체와 이들의 혼합물 중 하나 이상을 포함한다. 또한 본 발명의 화장료 조성물은 바람직하게는 UV-B 및/또는 UV-A 영역에서 UV 방사선을 흡수하는 하나 이상의 물질을 포함한다. 상기 화장료 조성물이 위에서 언급한 화합물 중 하나 이상을 더 포함하는 본 발명의 실시형태에 있어서, 상기 조성물은 지질상을 포함하는 것이 더욱 바람직하고, 상기 지질상은 바람직하게는 광물성 오일, 광물성 왁스, 분지형 및/또는 비분지형 탄화수소와 탄화수소 왁스, 포화 및/또는 불포화 분지형 및/또는 비분지형 C8-C24-알칸카르복실산의 트리글리세라이드 및 이들 2종의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 물질을 포함하고, 상기 오일은 천연 오일 뿐 아니라 합성, 반합성 오일을 포함한다. 보다 구체적으로, 상기 실시형태에 따른 화장료 조성물의 지질상은 바람직하게는 올리브유, 야자유, 아몬드유; 지방 또는 왁스, 포화 및/또는 불포화 분지형 및/또는 비분지형 C3-C30-알칸 카르복실산 및 포화 및/또는 불포화 분지형 및/또는 비분지형 C3-C30-알코올의 에스테르, 방향족 카르복실산과 포화 및/또는 불포화 분지형 및/또는 비분지형 C3-C30-알코올의 에스테르, 예를 들면 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 스테아레이트, 헥실데실 스테아레이트, 올레일 올레에이트; 및 또한 이러한 에스테르의 합성, 반합성 및 천연 혼합물, 예를 들면 호호바유, 알킬 벤조에이트, 또는 예를 들면 시클로메티콘, 디메틸폴리실록산, 디에틸폴리실록산, 옥타메틸시클로-테트라실록산과 이들의 혼합물과 같은 실리콘 오일 또는 디알킬 에테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화장료 조성물은 소비자가 사용하기에 유리하면서 효과적인 임의의 적합한 형태로 제형화되어 제공될 수 있다. 이와 관련하여, 본 발명의 펩티드와 이를 함유하는 조성물의 유리한 효과를 고려할 때, 특히 비치료적 화장료 용도에서 본 발명의 펩티드와 이를 함유하는 화장료 조성물이 막대 비누, 화장 비누, 경화 비누, 투명 비누, 고급 비누, 탈취 비누, 크림 비누, 유아용 비누, 피부 보호 비누, 연마 비누, 합성세제, 액체 비누, 페이스트 비누, 연성 비누, 세척 페이스트, 액체 세척제, 샤워용 및 입욕용 제제, 예를 들면 세척 로션, 샤워 제제, 샤워 겔, 거품 입욕제, 크림 거품 입욕제, 오일 입욕제, 입욕용 추출물, 세정 제제, 즉석 제품, 면도용 거품제, 면도용 로션, 면도용 크림과 같은 피부 세정을 위한 조성물로서 제형화되거나 이에 함유되는 것이 바람직하다. 또한 이들은 W/O 또는 O/W 피부 크림과 바디 크림, 주간용 크림과 야간용 크림, 광보호 조성물, 애프터선 제품, 손 위생 제품, 안면용 크림, 다중 유제, 젤리형 물질, 미소 유제, 리포솜 제제, 니오좀 제제, 주름방지 크림, 안면용 오일, 리포겔(lipogel), 스포츠겔, 보습 크림, 표백 크림, 비타민 크림, 피부 로션, 케어 로션, 앰플, 면도후 로션, 면도전 로션, 보습 로션, 태닝 로션, 셀룰라이트 크림, 탈색소 조성물, 마사지 제제, 바디 파우더, 안면용 토닉, 탈취제, 제한제, 코 스트립, 여드름 방지 조성물, 기피제 등과 같은 피부 화장료 제제에 적합하다.
따라서 본 발명의 바람직한 실시형태에 따르면, 본 발명의 펩티드 또는 이를 포함하는 본 발명의 화장료 및/또는 약제학적 조성물은 표피, 바람직하게는 안면 피부 및/또는 두피, 더욱 더 바람직하게는 안면 피부에 도포하기 위한 세정제 및/또는 제형에 함유되는데,
이때 상기 세정제는 바람직하게는 비누 및/또는 로션, 보다 바람직하게는 안면 로션 및/또는 샴푸이고,
상기 표피 도포용 제형은 바람직하게는 액체 또는 반고체 용액, 로션, 크림, 겔 또는 연고이다.
상기 펩티드와 이를 포함하는 조성물이 국소 도포용인 본 발명의 바람직한 실시형태에 따르면, 상기 펩티드 또는 조성물은 바람직하게는 적합한 페이스트, 연고, 로션, 크림, 겔과 함께 또는 경피 패치로서 제형화된다. 그러나 사용 영역에 따라 도포 수단은 분무제(펌프 분무제 또는 에어로졸), 거품, 겔 분무제, 무스, 현탁액 또는 산제 형태일 수 있다. 위에서 언급한 제형과 도포 방식에 따르면, 따라서 상기 화장료 조성물과 약제학적 조성물이 위에서 언급한 제형 유형, 특히 에어로졸을 포함하는 도포 방식과 관련하여 적절한 추진제를 포함하는 것이 바람직하다. 일반적으로, 가능한 임의의 추진제는 상기 특정 화장료 조성물과 약제학적 조성물에 포함될 수 있는데, 본 발명에 따르면 프로판, 부탄, 펜탄과 이들의 혼합물 중 하나 이상을 포함하는 추진제를 사용하는 것이 바람직하다.
따라서 본 발명의 펩티드 또는 이를 포함하는 본 발명의 화장료 조성물 및/또는 약제학적 조성물의 일부 실시형태에 따르면, 상기 표피 도포용 세정제 및/또는 제형은 에어로졸에 함유되고/또는 에어로졸로서 도포되는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명은 또한 비치료적인 피부 위생을 위한 본 발명의 펩티드의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 또한 건성 피부 질환의 치료 및/또는 예방하기 위한 본 발명의 펩티드 또는 이를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 의미 안에서, 용어 "건성 피부 질환"은 일반적으로 수분 함량을 증가시키거나 유지하는 것이 본 발명의 펩티드 또는 조성물이 도포되는 대상체의 향장학적 외관 및/또는 웰빙에 유익하게 되는 상피의 임의의 질환을 의미한다. 특히, 상기 용어는 치료 작용을 필요로 하는 피부의 병리학적 질환을 의미하는 것은 아니다.
한편, 용어 "피부"는 일반적으로 당업자에게 알려진 바와 같이 신체의 외부를 덮고 있는 부분을 의미한다. 바람직하게는, 상기 용어는 3개의 층: 표피, 진피와 피하 지방조직과 관련이 있다. 표피는 피부의 최외곽층이다. 표피는 전형적으로 인체의 표면 전체를 둘러싸는 방수 보호층을 형성하고 아래에 기저판이 있는 중층편평상피로 이루어져 있다. 표피는 통상적으로 혈관을 함유하고 있지 않으며 진피로부터 확산에 의해 영양분을 공급받는다. 표피를 구성하는 세포의 주요 유형은 멜라닌 세포와 랑게르한스 세포가 또한 존재하는 각질형성세포이다. 표피는 가장 안쪽에 있는 층에서 체세포 분열을 통해 세포가 형성되는 몇 개의 층으로 나누어진다. 이들 층은 분화되고 케라틴으로 채워짐에 따라 층이 상승하게 되고 형상과 조성이 변하게 된다. 이들은 결국 각질층이라고 하는 상부층에 도달하여 벗겨지거나 박리된다. 표피의 최외곽층은 25 내지 30개의 죽은 세포 층으로 이루어져 있다. 종래에는 표피를 5개의 하부층 또는 층(표면에서 안쪽으로): 각질층, 투명층, 과립층, 유극층 또는 기저층으로 나누었다. 전형적으로, 표피와 진피 사이의 계면은 불규칙적이고 유두 또는 손가락 같은 연속적인 돌기로 이루어져 있는데, 이들은 피부가 얇은 위치에서 가장 작고 손바닥과 발바닥 피부에서 가장 길다. 전형적으로, 손바닥과 발바닥의 돌기는 봉우리를 형성하는 표피의 융기부와 관련이 있다. 피하 지방조직은 피부의 가장 깊은 층이다. 이 층의 특징은 결합조직, 혈관과 지방 세포로 구성되어 있다는 점이다. 전형적으로, 이 층은 피부를 하부 구조에 연결하고, 신체를 추위로부터 단열시키고, 에너지를 지방 형태로 저장한다. 일반적으로, 피부는 심층 조직에 대한 물리적, 화학적 및 박테리아 제제의 작용으로부터 보호 장벽을 형성한다. 이는 예를 들면 구강 또는 질 영역 또는 점막에 속하는 조직은 피부에 속하지 않는다는 것을 의미한다. 바람직한 일 실시형태에 있어서, 용어 "피부"는 신체를 덮고 있는 최외곽층, 즉 표피와 관련이 있다. 보다 바람직한 일 실시형태에 있어서, 용어 "피부"는 표피의 각질층과 관련이 있다. 더욱 더 바람직한 일 실시형태에 있어서, 용어 "피부"는 표피의 최외곽에 있는 25 내지 30개의 죽은 세포 층과 관련이 있다. 가장 바람직한 실시형태에 있어서, 용어 "피부"는 표피의 최외곽에 있는 10개의 죽은 세포 층과 관련이 있다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 펩티드 또는 이를 포함하는 조성물을 이용하여 피부 위생 처리될 수 있는 피부의 영역은 원칙적으로 한정되지 않는다. 그러나 바람직하게는, 본 발명의 펩티드와 조성물은 바람직하게는 피부 건조 상태가 되기 쉬운 피부 영역의 피부 위생을 위해 사용된다. 보다 바람직하게는, 피부 위생은 건조증 및/또는 환경적 및 계절적 인자 및/또는 잦은 세척을 동반하는 피부 영역의 일반적인 위생에 대한 성향의 결과로 쉽게 건조하게 될 수 있는 피부의 이들 영역과 관련이 있다. 이에 따라, 본 발명의 바람직한 실시형태에 따르면, 본 발명의 단백질 또는 조성물은 손, 안면 피부 및/또는 두피, 보다 바람직하게는 손 및/또는 안면 피부, 더욱 더 바람직하게는 안면 피부의 피부-위생을 위해 사용된다. 바람직한 본 발명의 일부 실시형태에 따르면, 본 발명의 단백질 또는 조성물은 구체적으로 손 및/또는 입술의 피부 위생, 보다 바람직하게는 입술의 피부-위생을 위해 사용된다.
따라서 본 발명은 또한 건성 피부 질환, 바람직하게는 건성 안면 피부 및/또는 건성 두피, 더욱 더 바람직하게는 건성 안면 피부의 비치료적 피부 위생, 바람직하게는 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명의 펩티드 또는 이를 포함하는 본 발명의 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시형태에 따르면, 본 발명의 펩티드 또는 이를 포함하는 조성물은 피부 상에 존재하는 건강한 정상 정주 미생물총, 바람직하게는 안면 피부 및/또는 두피 상에 존재하는 건강한 정상 정주 미생물총, 보다 바람직하게는 안면 피부 상에 존재하는 건강한 정상 정주 미생물총을 개선하고 유지하기 위해 사용된다. 특히 상기 실시형태와 바람직한 실시형태에 따르면, 본 발명의 펩티드 또는 조성물은 피부 상에 정상적으로 정주하는 건강한 미생물총의 성장을 촉진하기 위해 사용된다. 일반적으로, 본 발명의 상기 실시형태와 바람직한 실시형태와 관련하여, 본 발명의 단백질 또는 이를 포함하는 조성물에 의해 촉진되는 건강한 정상 정주 미생물총의 특정 성분은 모든 건강한 정상 정주 미생물총이 개선 또는 유지되는 한 특별히 한정되지 않는다. 본 발명의 바람직한 실시형태에 따르면, 성장이 촉진되는 건강한 정상 정주 피부 미생물총의 성분은 스타필로코쿠스속에 속하는 건강한 정상 정주 피부 미생물총을 포함하고, 보다 바람직하게는 S. 에피데르미디스의 성장을 촉진한다.
일반적으로 말해서, 피부 상에는 서로 다른 많은 미생물이 존재한다. 일부는 피부의 정상 (정주) 균총에 속하는 무해한 공생 생물이고, 일부는 잠재적인 병원균이다.
보다 구체적으로, 피부 상의 생물체는 2개의 범주로 분류될 수 있다:
1. 정주 생물체: 피부의 표면, 층, 표피의 외곽층과 피부와 모낭의 깊은 틈 안에 군체를 형성하는 피부의 영구 서식균이다. 정주 미생물 피부 균총의 이들 미생물은 피부 상에서 피부 조직에 침입하거나 손상을 주지 않고 성장 및 증식할 수 있다. 심층 피부 영역에 있는 이들 생물체는 세척에 의해 쉽게 제거하지 못한다. 정주 미생물은 해가 없는 공생 생물이다.
2. 일시적 생물체: 일시적 생물체는 피부 상에 침착되지만 피부 상에서 증식하지 않는 미생물 또는 피부 상에서 증식하여 단기간에 지속하는 오염물이다. 이들은 정주 균총에 의해 미소환경이 크게 결정되는 건강한 피부 상에서는 영구적으로 정착할 수 없다. 일시적 생물체는 잠재적으로 병원성이다.
이와 관련하여, 용어 "정주 피부 미생물총"은 건강한 피부, 바람직하게는 인간의 피부 상에서 보통 발견될 수 있고 피부 상에서 발견된 대부분의 미생물을 구성하는 미생물과 관련이 있다. 특히, 용어 "정주 피부 미생물총"은 피부의 표면, 각질층 및 표피의 외곽층 및 피부와 모낭의 깊은 틈 안에서 영구 서식하는 균인 미생물과 관련이 있다. 이들 미생물은 피부 상에서 피부 조직에 침입하거나 손상을 주지 않고 성장 및 증식할 수 있다는 특징이 있다. 이들 미생물의 특징은 세척에 의해 심층 피부 영역에 있는 이들 생물체를 쉽게 제거하지 못한다는 점이다. 정주 피부 미생물총은 해가 없는 공생 생물이다.
보다 구체적으로, 용어 "정주 피부 미생물총"은 바람직하게는 피부, 바람직하게는 인간 피부 상에서 발견될 수 있는 호기성 및 혐기성 미생물의 균총과 관련이 있다. 보다 바람직하게는, 상기 용어는 스타필로코쿠스 에피데르미디스(응고효소 음성), 미크로코쿠스종, 디프테로이드균과 프로피온산균을 포함하는 미생물의 균총과 관련이 있다. 전형적으로, 호기성 정주 피부 미생물총의 약 90%는 스타필로코쿠스 에피데르미디스로 이루어져 있다. 나머지 약 10%는 주로 미크로코쿠스종(80% 미크로코쿠스 루테우스)과 디프테로이드균(13%)으로 구성되어 있다. 용어 "디프테로이드균"은 코리네박테륨속에 속하는 광범위한 박테리아를 의미한다. 편의상 피부 디프테로이드균은 다음과 같은 4개의 군으로 분류되어 왔다: 친유성 또는 비친유성 디프테로이드균; 혐기성 디프테로이드균; 포피린 생산 디프테로이드균. 혐기성 피부 미생물총의 주요 대표적인 예(90%)는 프로피온산균이고; 특히 프로피오니박테륨 아크네스, P. 그라눌로슘과 P. 아비듐은 피부로부터 분리할 수 있다. 혐기성 균총은 전체 정주 피부 균총의 약 4%를 차지한다.
보다 바람직하게는, 상기 미생물총의 90%가 넘는 미생물은 스타필로코쿠스 에피데르미디스, 미크로코쿠스종, 디프테로이드균과 프로피온산균에 속한다. 더욱 더 바람직하게는, 건강한 정주 피부 미생물총은 그의 주요 구성 미생물이 스타필로코쿠스 에피데르미디스인 것을 특징으로 한다.
정주 피부 미생물총의 미생물 성장과 관련하여 용어 "촉진"은 본 발명에 따른 펩티드 또는 조성물과 접촉시 이들 미생물 중 1종 이상의 성장이 증가하는 것을 의미한다. 성장 증가는 바람직하게는 증식, 즉 시간 단위 당 세포 분열의 증가를 의미한다. 이와 달리, 용어 "촉진"은 또한 개별 세포의 크기 증가를 의미한다. 박테리아 세포 크기는 균주 SYBR Green I(Molecular Probes, USA)으로 염색한 후 유동 세포계수법(예를 들면 Becton-Dickinson FACSort 유동 세포계수기, San Jose, CA)에 의해 평가될 수 있다. 박테리아 세포 크기는 측각 광 산란계(SSC) 모드로 평가한다. 따라서 본 발명의 의미 안에서, 성장 증가는 바람직하게는 시간 단위 당 바이오매스 생산이 증가하는 것을 의미한다.
정주 피부 미생물총의 미생물(들)의 성장 촉진은 본 기술분야에 공지되어 있는 임의의 적합한 수단에 의해 결정될 수 있고, 상기 촉진은 바람직하게는 시험관내, 보다 바람직하게는 본 발명에 따른 펩티드 또는 조성물이 정주 피부 미생물총 중 1종 이상의 미생물과 접촉하고 정주 피부 미생물총 중 미생물(들)의 성장을 결정하는 분석법으로 관찰한다. 성장은 서로 다른 시간 간격으로 배양한 후에 세포/군체의 수를 계수하여 결정할 수 있고 본 발명에 따른 펩티드 또는 조성물을 함유하지 않는 대조군과 비교함으로써 성장 증가 여부를 결정하도록 할 수 있다. 성장 결정은 적절한 염료에 의한 염색 및/또는 농도계와 같은 광학수단과 현미경으로 세포/군체를 계수하는 것과 같이 세포 및/또는 군체의 수를 측정하기 위해 이용 가능한 수단과 방법으로 실시될 수 있다.
바람직하게는, 정주 피부 미생물총의 미생물(들)의 성장 촉진은 현장(in situ) 피부 분석법을 이용하여 결정한다. 예로서, 다음과 같은 단계를 포함하는 현장 피부 분석법을 생각할 수 있다: 정주 피부 미생물총의 적어도 하나의 미생물을 배양하고 시험 개체의 피부의 영역 상에 균일하게 도말하는 단계; 본 발명에 따른 펩티드 또는 조성물의 분획을 정주 피부 미생물총의 미생물(들)이 도말된 영역 내에 도포하는 단계; 정주 피부 미생물총의 미생물(들)의 성장이 가능하도록 충분한 시간 동안 피부를 배양하는 단계; 이들에 포함된 미생물을 포함하는 상부 피부층을 적절한 성장 배지를 함유하는 한천 플레이트로 옮기는 단계; 정주 피부 미생물총의 미생물(들)의 성장이 가능한 기간과 조건에서 한천 플레이트를 배양하는 단계; 본 발명에 따른 펩티드 또는 조성물이 도포된 영역을 둘러싸고 있는 정주 피부 미생물총의 미생물(들)의 성장을 결정하고 이를 본 발명의 펩티드가 도포되지 않은 대조군에서 미생물(들)의 성장과 비교하는 단계.
상기 분석을 위해 사용된 피부 영역은 개체, 바람직하게는 인간 개체의 피부의 적절한 임의의 영역일 수 있다. 바람직한 일 실시형태에 있어서, 상기 피부 영역은 인간 개체의 팔뚝 피부 영역이다. 시험을 위해 사용된 피부 영역의 크기는 바람직하게는 1 내지 40 cm2, 보다 바람직하게는 5 내지 20 cm2, 더욱 더 바람직하게는 5 내지 10 cm2이다.
현장 피부 분석을 실시하는 예시적인 모드에 따르면, 정주 피부 미생물총의 미생물(들)을 상기 영역에 바람직하게는 약 102 cfu/cm2 - 103 cfu/cm2의 밀도로 균일하게 분포시킨다. 상기 피부에 도말한 미생물(들)을 공기로 건조하고 본 발명에 따른 펩티드 또는 조성물의 분획을 상기 영역 내 정시에 도포한다. 이는 당업자에게 알려져 있는 수단에 의해 실시될 수 있다.
피부의 후속 배양은 바람직하게는 상온에서 예를 들면 2시간 동안 이루어진다. 그 안에 포함된 미생물을 포함하는 상부 피부층의 이송은 예를 들면 접착 테이프 스트립을 이용하여 실시할 수 있다. 상부 피부층으로 옮겨진 한천 플레이트를 미생물(들) 또는 정주 피부 미생물총의 성장을 시험할 수 있는 온도에서 배양하고 이(들) 미생물(들)의 성장에 일조하는 것으로 알려져 있는 성장 배지를 함유시킨다. 상기 배양은 약 24시간 동안 이루어진다. 상기 미생물(들)의 성장은 당업자에게 알려져 있는 방법에 의해 검출할 수 있다. 바람직하게는, 농도계 또는 본 발명의 펩티드 또는 조성물의 분획이 도포된 지점의 근처에 형성된 군체를 계수함으로써 결정한다. 박테리아 세포 크기는 균주 SYBR Green I(Molecular Probes, USA)으로 염색한 후 유동 세포계수법(예를 들면 Becton-Dickinson FACSort 유동 세포계수기, San Jose, CA)에 의해 평가될 수 있다. 박테리아 세포 크기는 측각 광 산란계(SSC) 모드로 평가한다.
본 발명에 따르면, 시험관내 홀 플레이트 분석법으로 적어도 하나의 이러한 미생물의 성장 증가가 본 발명의 펩티드 또는 이들 함유하는 조성물이 첨가되지 않은 대조군과 비교하여 적어도 5%, 바람직하게는 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% 또는 70%, 보다 바람직하게는 적어도 75%, 보다 바람직하게는 적어도 80%, 보다 바람직하게는 적어도 85%로 나타나면 본 발명의 펩티드 또는 이를 함유하는 조성물은 바람직하게는 정주 피부 미생물총의 1종 이상의 미생물의 성장을 촉진하는 것으로 간주한다. 보다 바람직하게는, 현장 피부 분석법으로 적어도 하나의 이러한 미생물의 성장 증가가 적어도 5%, 바람직하게는 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% 또는 70%, 보다 바람직하게는 적어도 75%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 80%, 가장 바람직하게는 적어도 85%로 나타나면 본 발명의 펩티드 또는 이를 포함하는 조성물은 정주 피부 미생물총의 1종 이상의 미생물의 성장을 촉진하는 것으로 간주한다.
본 발명의 바람직한 일 실시형태에 따르면, S. 에피데르미디스의 성장을 촉진하는 것 외에도 본 발명의 펩티드 또는 조성물은 또한 미크로코쿠스종, 바람직하게는 미크로코쿠스 루테우스의 성장을 촉진한다. 또 다른 바람직한 실시형태에 있어서, 디프테로이드균, 바람직하게는 코리네박테륨속에 속하는 박테리아의 성장도 촉진된다. 특히 바람직한 일 실시형태에 있어서, 본 발명에 따른 펩티드는 정주 피부 미생물총의 대부분의 미생물, 바람직하게는 건강한 정상 정주 피부 미생물총의 개체수의 60% 이상, 보다 바람직하게는 70% 이상, 보다 바람직하게는 80% 이상, 보다 바람직하게는 90% 이상, 더욱 더 바람직하게는 95% 이상으로 성장을 촉진한다.
나아가, 건강한 정상 정주 피부 미생물총의 성장을 촉진하는 본 발명의 펩티드 또는 조성물의 용도와 관련한 본 발명의 실시형태와 바람직한 실시형태에 따르면, 상기 용도는 일시적 병원성 미생물의 성장을 추가로 촉진하지 않는 것이 더욱 바람직하다. 일반적으로, 본 발명의 펩티드 또는 조성물의 사용에 의해 성장이 추가로 촉진되지 않는 일시적 병원균 미생물의 특정 유형은 모든 건강한 정상 정주 미생물총이 개선 또는 유지되는 한 특별히 한정되지 않는다. 그러나 성장이 추가로 촉진되지 않는 일시적 병원성 미생물이 S. 아우레우스를 포함하는 것이 바람직하다. 본 발명의 의미 안에서, 본 발명의 펩티드 또는 조성물을 함유하지 않은 대조군 시료와 비교할 때 미생물의 성장 촉진을 검출될 수 없다면 상기 미생물의 성장은 본 발명의 펩티드 또는 조성물에 의해 촉진되지 않는다.
따라서 본 발명은 건강한 정상 정주 피부 미생물총의 성장을 촉진, 바람직하게는 스타필로코쿠스속에 속하는 건강한 정상 정주 피부 미생물총의 성장을 촉진, 보다 바람직하게는 S. 에피데르미디스의 성장을 촉진, 더욱 더 바람직하게는 일시적 병원성 미생물, 특히 S. 아우레우스의 성장을 촉진하지 않고 S. 에피데르미디스의 성장을 촉진하기 위한 본 발명의 펩티드 또는 이를 포함하는 본 발명의 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시형태에 따르면, 본 발명의 펩티드 또는 이를 포함하는 조성물은 일시적 병원성 피부 균총의 성장을 억제하기 위해 사용된다.
본 발명의 의미 안에서, 접촉시 일시적 병원성 피부 미생물의 이러한 미생물의 성장 감소가 나타나면 본 발명의 펩티드 또는 이를 포함하는 조성물은 일시적 병원성 피부 균총의 미생물의 성장을 억제하는 것으로서 간주한다. 용어 "일시적 병원성 피부 균총의 미생물의 성장 억제"는 바람직하게는 본 발명의 펩티드 또는 조성물이 일시적 병원성 미생물총의 미생물의 적어도 하나, 바람직하게는 하나가 넘는, 바람직하게는 2개가 넘는, 보다 바람직하게는 5개가 넘는, 특히 바람직하게는 모두의 성장을 감소시키는 것을 의미한다. 또 다른 바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명의 펩티드 또는 조성물은 일시적 병원성 피부 균총의 주요 대표예, 즉 스타필로코쿠스 아우레우스의 성장을 억제한다. 또 다른 바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명의 펩티드는 스타필로코쿠스 아우레우스의 성장을 특이적으로 억제한다. "특이적으로"는 바람직하게는 스타필로코쿠스 아우레우스의 성장을 억제하지만 다른 미생물, 특히 정주 피부 미생물총에 속하는 미생물의 성장을 유의적으로 억제하지 않거나 또는 최소 정도로만 억제하는 것을 의미한다. 보다 바람직하게는, 용어 "특이적으로"는 스타필로코쿠스에 대한 억제도가 또 다른 미생물, 특히 정주 피부 미생물총의 미생물에 대한 억제도보다 훨씬 더 높다는 것을 의미한다. 특히 바람직하게는, 용어 "특이적으로"는 당업자에게 알려져 있는 적합한 성장 분석법으로 본 발명의 펩티드 또는 조성물이 존재하는 상태에서 스타필로코쿠스 아우레우스의 증식이 또 다른 미생물, 특히 정주 피부 미생물총의 또 다른 미생물의 증식의 최대 50% 이하인 것을 의미한다. 바람직하게는, 스타필로코쿠스 아우레우스의 증식은 본 발명의 펩티드 또는 조성물이 존재하는 상태에서 또 다른 미생물, 특히 정주 피부 미생물총의 또 다른 미생물의 증식의 40% 이하, 30% 이하, 20% 이하, 10% 이하, 보다 바람직하게는 5% 이하, 가장 바람직하게는 1% 이하이다. 바람직한 일 실시형태에 있어서, 본 발명의 펩티드 또는 조성물은 스타필로코쿠스 아우레우스의 성장을 억제하지만 미크로코쿠스 루테우스 및/또는 대장균의 성장을 억제하지 않는다. 특히 바람직한 일 실시형태에 따르면, 스타필로코쿠스 아우레우스의 특이적 억제는 글리세롤을 포함하는 배양 조건을 이용할 때 검출될 수 있다.
또한, 성장 감소는 바람직하게는 증식, 즉 단위 시간 당 세포 분열의 감소를 의미한다. 이와 다르게, 용어 "억제한다"는 바람직하게는 개별 세포의 크기 감소를 의미한다. 박테리아 세포 크기는 균주 SYBR Green I(Molecular Probes, USA)으로 염색한 후 유동 세포계수법(예를 들면 Becton-Dickinson FACSort 유동 세포계수기, San Jose, CA)에 의해 평가될 수 있다. 박테리아 세포 크기는 측각 광 산란계(SSC) 모드로 평가한다. 이와 관련하여, 성장 감소는 시간 단위 당 바이오매스 생산 감소를 의미한다.
일시적 병원성 피부 균총의 미생물(들)의 성장 촉진은 본 기술분야에 알려져 있는 임의의 적합한 수단에 의해 결정될 수 있고, 상기 촉진은 바람직하게는 시험관내, 보다 바람직하게는 일시적 병원성 피부 미생물총 중 1종 이상의 미생물이 본 발명에 따른 펩티드 또는 조성물과 접촉하고 일시적 병원성 피부 미생물총 중 이들 미생물(들)의 성장을 결정하는 분석법으로 관찰한다. 성장은 서로 다른 시간 간격으로 배양한 후에 세포/군체의 수를 계수하여 결정할 수 있고 본 발명에 따른 펩티드 또는 조성물을 함유하지 않는 대조군과 비교함으로써 성장 증감 여부를 결정하도록 할 수 있다. 보다 바람직하게는, 일시적 병원성 피부 미생물총의 성장 억제는 "시험관내 액체 분석법"으로 결정할 수 있다. 예로서, 이러한 분석법은 하기 실시예 2와 3에 기재되어 있다.
더욱 더 바람직하게는, 일시적 병원성 피부 미생물총의 미생물(들)의 성장 억제는 또한 "현장 피부 분석법"으로 관찰할 수도 있다. 특히, 상기 분석법은 정주 피부 미생물총의 미생물(들)의 성장 촉진 관측과 관련하여 위에 기재한 "현장 피부 분석법"에 상응하는 것으로, 상부 피부층으로 옮겨진 한천 플레이트를 미생물(들) 또는 일시적 병원성 피부 미생물총의 성장을 시험할 수 있는 온도에서 배양하고 이(들) 미생물(들)의 성장에 일조하는 것으로 알려져 있는 성장 배지를 함유시킨다는 점이 다르다.
본 발명에 따르면, "시험관내 홀 플레이트 분석법"으로 적어도 하나의 이러한 미생물의 성장 감소가 본 발명의 펩티드 또는 이들 포함하는 조성물이 첨가되지 않은 대조군과 비교하여 적어도 5%, 바람직하게는 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% 또는 70%, 80%, 보다 바람직하게는 적어도 90%, 보다 바람직하게는 적어도 95%, 더 더욱 바람직하게는 적어도 99%로 나타나면 본 발명의 펩티드 또는 이를 포함하는 조성물은 바람직하게는 일시적 병원성 미생물총의 1종 이상의 미생물의 성장을 억제하는 것으로 간주한다. 보다 바람직하게는, "시험관내 액체 분석법"으로 적어도 하나의 이러한 미생물의 성장 감소가 대조군과 비교하여 적어도 5%, 바람직하게는 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% 또는 70%, 80%, 보다 바람직하게는 적어도 90%, 보다 바람직하게는 95%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 99%로 나타나면 본 발명의 펩티드 또는 이를 포함하는 조성물은 일시적 병원성 미생물총의 1종 이상의 미생물의 성장을 억제하는 것으로 간주한다. 더욱 더 바람직하게는, "현장 피부 분석법"으로 적어도 하나의 이러한 미생물의 성장 감소가 대조군과 비교하여 적어도 5%, 바람직하게는 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% 또는 70%, 80%, 보다 바람직하게는 적어도 90%, 보다 바람직하게는 95%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 99%로 나타나면 본 발명의 펩티드 또는 조성물은 일시적 병원성 피부 미생물총의 1종 이상의 미생물의 성장을 억제하는 것으로 간주한다.
또한, 일시적 병원성 피부 미생물총의 성장을 억제하기 위한 본 발명의 펩티드또는 조성물의 용도와 관련한 본 발명의 실시형태와 바람직한 실시형태에 따르면, 상기 사용은 또한 유익한, 특히 피부에 유익한 미생물의 성장을 억제하지 않고, 특히 건강한 정상 정주 피부 미생물총의 성장을 억제하지 않는다. 일반적으로, 본 발명의 펩티드 또는 조성물의 사용에 의해 동일하게 성장이 억제되지 않는 유익한 미생물의 특정 유형은 특별히 제한되지 않는다.
유익한 미생물, 특히 정주 피부 미생물총의 미생물의 성장과 관련한 용어 "억제하지 않는다"는 바람직하게는 적어도 하나의, 바람직하게는 하나가 넘는, 바람직하게는 2개가 넘는, 보다 바람직하게는 5개가 넘는, 특히 바람직하게는 정주 피부 미생물총에 속하는 상기 유익한 미생물 모두의 성장은 본 발명에 따른 펩티드 또는 조성물과 접촉시 변함이 없다는 것을 의미한다. 변함이 없는 성장은 바람직하게는 증식, 즉 시간 단위 당 세포 분열이 변하지 않는다는 것을 의미한다. 이에 따라, 접촉시 정주 피부 미생물총의 이러한 미생물의 성장 감소가 나타나지 않는다면 본 발명의 펩티드 또는 조성물은 정주 피부 미생물총의 미생물의 성장을 변화시키지 않는 것으로 간주한다. 성장 억제 여부는 일시적 병원성 피부 미생물총의 적어도 하나의 미생물의 성장을 억제하는 본 발명의 펩티드 또는 조성물의 특성과 관련하여 상술한 바와 같이 시험관내 또는 현장에서 시험할 수 있다. 가장 바람직하게는, 억제 여부를 결정하기 위한 시험은 바람직하게는 본 명세서에서 설명한 바와 같이 정주 피부 미생물총의 미생물로 "시험관내 홀 플레이트 분석법" 및/또는 "시험관내 액체 분석법" 및/또는 "현장 피부 분석법"을 실시함으로써 이루어진다.
이와 다르게, 접촉시 정주 피부 미생물총에 속하는 유익 미생물의 성장이 본 발명의 펩티드 또는 조성물과 접촉시 감소하지 않거나 약간만 감소되면 본 발명의 펩티드 또는 조성물은 바람직하게는 정주 피부 미생물총에 속하는 유익 미생물의 성장을 변화시키지 않는 것으로 간주한다. "약간 감소"는 바람직하게는 대조군에 비해 5% 이하만큼, 보다 바람직하게는 대조군과 비교하여 2% 이하만큼 감소하는 것을 의미한다. 용어 "감소하지 않은"은 본 발명의 펩티드 또는 조성물이 존재하지 않는 대조군에 비해 본 발명의 펩티드 또는 조성물과 접촉한 정주 피부 미생물총의 미생물의 성장 사이에 통계적으로 관련이 있는 차이가 발견될 수 없다는 것을 의미한다. 바람직한 일 실시형태에 있어서, 용어 "감소하지 않은"은 실제로 펩티드가 정주 피부 미생물총의 미생물의 성장을 증가시키는, 즉 이러한 미생물의 성장을 촉진하는 경우를 포함한다.
특히 바람직한 실시형태에 따르면, 성장이 추가로 억제되지 않은 유익 미생물은 건강한 정상 정주 피부 미생물총을 구성하는 미생물 중 1종 이상을 포함하는 것으로, 상기 1종 이상의 미생물은 바람직하게는 S. 에피데르미디스를 포함한다.
따라서 본 발명은 일시적 병원성 피부 미생물총의 성장을 억제하기 위한, 바람직하게는 스타필로코쿠스속에 속하는 일시적 병원성 피부 균총의 성장을 억제하기 위한, 보다 바람직하게는 S. 아우레우스의 성장을 억제하기 위한, 더욱 더 바람직하게는 유익 미생물, 특히 S. 에피데르미디스의 성장을 억제하지 않고 S. 아우레우스의 성장을 억제하기 위한 본 발명의 펩티드 또는 이를 포함하는 본 발명의 조성물의 용도에 관한 것이다.
도면과 후술하는 바와 같은 실시예에 의해 본 발명을 설명한다.
도 1a, 1b는 실시예 1에 따른 시험관내 홀/웰 플레이트 분석 결과를 보여주는 것으로, 테트라펩티드 H-Lys(H-Asp-NH2)-Ala-Glu-NH2로 처리한 S. 에피데르미디스의 성장 촉진은 웰 주변에 검정색 고리가 형성된 것으로부터 관찰할 수 있다.
도 1c는 실시예 1에서 물을 함유하는 대조군 분석 결과를 보여주고 있다.
도 2a는 실시예 2에 따른 생물 분석 결과를 나타낸 것으로, 테트라펩티드 H-Lys(H-Asp-NH2)-Ala-Glu-NH2로 처리한 S. 에피데르미디스의 성장 촉진을 보여주고 있는데, 이때 y-축은 각각의 시료에 대해 측정한 광학밀도 OD600nm를 나타내고 x-축은 배양시간을 시간(h)으로 나타내고 있다. 선 A는 미처리 시료(대조군)에 대한 결과를 보여주고, 선 B는 본 발명의 테트라펩티드 0.2 mg/ml로 처리한 시료에 대한 결과를 보여주며, 선 C는 본 발명의 테트라펩티드 1 mg/ml로 처리한 시료에 대한 결과를 보여주고 있다.
도 2b는 실시예 2에 따른 생물 분석법 결과를 나타낸 것으로, S. 에피데르미디스의 성장에 대한 4개의 아미노산 혼합물의 영향을 보여주고 있는데, 이때 y-축은 각각의 시료에 대해 측정한 광학밀도 OD600nm를 나타내고 x-축은 배양시간을 시간(h)으로 나타내고 있다. 선 A는 미처리 시료(대조군)에 대한 결과를 보여주고, 선 B는 시료 내 전체 농도 1 mg/ml의 알라닌, 글루타민, 라이신과 아스파라긴의 동량 혼합물("아미노산 혼합물")로 처리한 시료에 대한 결과를 보여주고 있다.
도 3은 실시예 3에 따른 생물 분석 결과를 나타낸 것으로, 테트라펩티드 H-Lys(H-Asp-NH2)-Ala-Glu-NH2로 처리한 S. 아우레우스의 성장 억제를 보여주고 있는데, 이때 y-축은 각각의 시료에 대해 측정한 광학밀도 OD600nm를 나타내고 x-축은 배양시간을 시간(h)으로 나타내고 있다. 선 A는 미처리 시료(대조군)에 대한 결과를 보여주고, 선 B는 본 발명의 테트라펩티드 1 mg/ml로 처리한 시료에 대한 결과를 보여주고 있다.
도 4는 실시예 4의 생물 분석법의 결과를 나타낸 것으로, 24시간의 전처리와 24시간의 처리 후에 NHEK에 의한 IL-1알파의 분비를 보여주고 있다. 1은 음성 대조군이고, 2와 3은 각각 락토바실루스 DSM 17250와 LPS의 전염증성 효과를 보여주고 있고, 4는 락토바실루스 DSM 17250의 예방적 항염증성 효과를 보여주고 있고, 5는 락토바실루스 DSM 17250의 보호적 항염증성 효과를 보여주고 있다.
실시예
실시예 1
테트라펩티드 H-Lys(H-Asp-NH2)-Ala-Glu-NH2는 시험관내 홀 플레이트 분석법으로 한천 플레이트 상에서 S. 에피데르미디스의 성장을 촉진할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이를 위해, 성장 지시약으로 아텔루루산 칼륨을 이용하는 S. 에피데르미디스 성장 촉진 분석법을 이용하였고, 상기 분석법에서 성장 지시약은 갈색 구간으로서 관찰되었다. 본 실험에서는 1:200(약 1 x 107 cfu/ml의 박테리아 함유)의 S. 에피데르미디스 로그상을 시험 배양물로서 사용하였다.
상기 시험 배양물을 아텔루루산염-TSA 상에 도말한 후, 시험 웰을 형성하기 위한 한천에 각각 5 mm 직경의 홀을 형성하였다. 그 다음, 1 mg/ml 농도의 테트라펩티드를 함유하는 용액 40 ㎕를 제1 및 제2웰에 첨가하고, 동일 부피의 물을 대조군으로서 제3웰에 첨가하였다. 그 다음, 페트리 디쉬를 35℃에서 24시간 동안 배양하였다.
분석 결과를 도 1과 2에 나타내었고, 각각 테트라펩티드로 처리한 S. 에피데르미디스 배양물(도 1a와 1b)과 물로 처리한 대조군(도 1c)을 보여주고 있다. 특히, 본 발명의 테트라펩티드를 함유하는 분석으로부터 S. 에피데르미디스의 성장이 명확하게 촉진된다는 것이 분명하다.
실시예 2
시험관내 액체 분석법에서 S. 에피데르미디스에 대해 각각의 부피가 200 ㎕인 웰을 가진 마이크로티터 플레이트를 사용하였다. 이를 위해, S. 에피데르미디스의 24시간 세포 배양물을 1:200으로 희석하여 SCD-bouillon(1:2)에서 광학밀도 OD600nm 0.06을 얻었다. 본 실험에서 사용한 시료는 본 발명의 테트라펩티드 H-Lys(H-Asp- NH2)-Ala-Glu-NH2를 각각 1 mg/ml와 0.2 mg/ml의 농도로 더 많이 함유하였다. 대조군 분석으로서, 알라닌, 글루타민, 라이신과 아스파라긴의 동량 혼합물 1 mg/ml을 함유하는 시료와 S. 에피데르미디스 이외에 추가 성분을 더 이상 함유하지 않은 시료를 각각 이용하였다. 모든 시료의 pH는 6.5이었다.
생물 분석법 결과를 도 2a와 2b에 나타내었다. 특히, 도 2a로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 테트라펩티드를 함유하는 시료(선 B와 C 참조)는 첨가제가 없는 대조군 시료(선 A 참조)에 비해 S. 에피데르미디스의 성장을 분명하게 촉진하고 있고 이러한 촉진은 0.2 mg/ml의 농도(선 B 참조)에서 이미 명백하다. 특히, 4개의 아미노산의 혼합물을 함유하는 S. 에피데르미디스의 시료(선 B 참조)에 대해 도 2b에서 보여준 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 동일한 효과가 본 발명의 테트라펩티드 자신의 구성 아미노산 잔기에 대해서는 관찰될 수 없고 상기 시료는 첨가제가 없는 대조군 시료(선 A 참조)와 비견할 만한 S. 에피데르미디스 개체수의 진행을 보여주고 있다.
실시예 3
각각의 부피가 200 ㎕인 웰을 가진 마이크로티터 플레이트 상에서 S. 아우레우스 시험관내 액체 분석을 실시하였다. 이를 위해, S. 아우레우스의 24시간 세포 배양물을 1:500으로 희석하여 SCD-bouillon(1:2)에서 광학밀도 OD600nm 0.05를 얻었다. 본 실험에서 사용된 시료 중 하나는 본 발명의 테트라펩티드 H-Lys(H-Asp- NH2)-Ala-Glu-NH2를 1 mg/ml의 농도로 함유하였다. 시료들의 pH는 6.5이었다.
실시예 3의 생물 분석 결과를 도 3에 나타내었고, 첨가제가 없는 대조군 시료(선 A 참조)에 비해 본 발명의 테트라펩티드를 함유하는 시료(선 B 참조)에서 S. 아우레우스의 성장이 분명하게 억제되었음이 명백하다.
실시예 4
정상 인간 상피 각질세포(NHEK)의 단층 배양물을 24시간-전처리와 그후 경우에 따라 락토바실루스 DSM 17250(200 ㎍/ml)로 24시간 처리하는 과정으로 이루어진 48시간 동안 배양하여 본 발명에 따른 펩티드를 생산하였다.
배양 종료 시점에, 전염증성 사이토킨 IL-1α의 분비에 대한 본 발명에 따른 펩티드 생산 락토바실루스의 효과를 시판 ELISA 키트를 이용하여 정량 평가하였다.
서로 다른 배양 조건을 표 1에 요약하였다.
전처리 처리 평가특성
1 없음(배양 배지 단독) 없음(배양 배지 단독) 미처리 대조군(음성 대조군)
2 락토바실루스 DSM 17250 없음(배양 배지 단독) 락토바실루스 DSM 17250의 전염증성 효과
3 LPS 없음(배양 배지 단독) LPS의 전염증성 효과(양성 대조군)
4 락토바실루스 DSM 17250 LPS 락토바실루스 DSM 17250의 예방적 항염증성 효과
5 락토바실루스
DSM 17250 + LPS		 락토바실루스 DSM 17250 락토바실루스 DSM 17250의 보호적 항염증성 효과
표 1: 배양 프로토콜과 평가 특성; LPS: 리포다당류
상기 생물 분석에서 IL-1α의 결정 결과를 도 4에 나타내었다. 결론적으로, 미처리 각질세포는 전염증성 IL-1α(1, 음성 대조군)를 분비하지 않은 반면에 LPS-처리한 각질세포는 다량의 IL-1α(3, 양성 대조군)를 분비한다는 것을 알 수 있다.
락토바실루스 DSM 17250으로 전처리한 세포는 IL-1α를 분비하지 않는다. 따라서, 락토바실루스는 전염증성 효과가 없다고 결론 내릴 수 있다(2).
락토바실루스 DSM 17250으로 전처리하면 LPS로 전처리한 후 IL-1α 생산이 급감한다(4). 따라서 락토바실루스 DSM 17250은 예방적 항염증성 효과가 있다고 결론지을 수 있다.
락토바실루스로 처리하기 전에 전처리로서 LPS에 락토바실루스 DSM 17250을 첨가하면 LPS의 염증 효과를 감소시킨다. 따라서 락토바실루스에 의한 보호적 항염증성 효과가 있다고 결론지을 수 있다(5).
인용된 종래기술 문헌
- WO 2006/136420 A2
- WO 2005/048968 A1
- WO 00/43417 A1
- US 6,620,419 B1
- US 6,492,326 B1
- Rollan et al., Int. J. Food Microbiol. 70 (2001), 303-307
- Matsuquchi et al., Clin. Diagn. Lab. Immunol. 10 (2003), 259-266
- Stentz et al., Appl. Environ. Microbiol. 66 (2000), 4272-4278
- Varmanen et al., J. Bacteriology 182 (2000), 146-154
- Schrader, Grundlagen und Rezepturen der Kosmetika, Huethig Buch Verlag, Heidelberg, 2nd edition, 1989, 3rd part

Claims (18)

  1. 화학식(III)을 갖는 펩티드 또는 그의 염 또는 용매화물:
    Lys(H-Asp-R2)-Ala-Glu (III)
    상기 식에서 R2는 OH 또는 NH2이고,
    Glu에서 펩티드의 C-말단 카르복실기는 아미드 Glu-NR3R4에 관능화되고,
    R3과 R4가 서로 독립적으로 H 또는 알킬이고,
    Lys에서 펩티드의 N-말단 아미노기는 NR5R6이고,
    R5와 R6은 서로 독립적으로 H 또는 알킬이다.
  2. 상피 조직의 염증, 알레르기, 알레르기 반응, 발진 및 류마티스 관절염 중 하나 이상의 치료 및 예방 중 하나 이상을 위한 약제로서 사용하기 위한 제1항에 따른 펩티드 또는 그의 염 또는 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 따른 펩티드 또는 그의 염 또는 용매화물을 포함하는 화장료 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 조성물이 0.005 내지 20 mg/ml의 농도로 상기 펩티드 또는 그의 염 또는 용매화물을 포함하는 화장료 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 따른 펩티드 또는 그의 염 또는 용매화물을 포함하는, 상피조직의 염증, 알레르기, 알레르기 반응, 발진 및 류마티스 관절염 중 하나 이상의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 조성물이 0.01 내지 100 mg/ml의 농도로 상기 펩티드 또는 그의 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물.
  7. 제3항에 있어서, 상기 조성물이 하나 이상의 향장학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 더 포함하는 화장료 조성물.
  8. 제5항에 있어서, 상기 조성물이 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 더 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 펩티드가 표피에 도포하기 위한 세정제 및 제형 중 하나 이상에 함유되고,
    상기 세정제가 비누 및 로션 중 하나 이상이고,
    상기 표피 도포용 제형이 액체 또는 반고체 용액, 로션, 크림, 겔 또는 연고인 펩티드 또는 그의 염 또는 용매화물.
  10. 제3항에 있어서, 상기 조성물이 표피에 도포하기 위한 세정제 및 제형 중 하나 이상에 함유되고,
    상기 세정제가 비누 및 로션 중 하나 이상이고,
    상기 표피 도포용 제형이 액체 또는 반고체 용액, 로션, 크림, 겔 또는 연고인 화장료 조성물.
  11. 제5항에 있어서, 상기 조성물이 표피에 도포하기 위한 세정제 및 제형 중 하나 이상에 함유되고,
    상기 세정제가 비누 및 로션 중 하나 이상이고,
    상기 표피 도포용 제형이 액체 또는 반고체 용액, 로션, 크림, 겔 또는 연고인 약제학적 조성물.
  12. 제9항에 있어서, 상기 표피 도포용 세정제 및 제형 중 하나 이상이 에어로졸에 함유되거나, 에어로졸로서 도포되거나, 또는 에어로졸에 함유되고 에어로졸로서 도포되는 펩티드 또는 그의 염 또는 용매화물.
  13. 제10항에 있어서, 상기 표피 도포용 세정제 및 제형 중 하나 이상이 에어로졸에 함유되거나, 에어로졸로서 도포되거나, 또는 에어로졸에 함유되고 에어로졸로서 도포되는 화장료 조성물.
  14. 제11항에 있어서, 상기 표피 도포용 세정제 및 제형 중 하나 이상이 에어로졸에 함유되거나, 에어로졸로서 도포되거나, 또는 에어로졸에 함유되고 에어로졸로서 도포되는 약제학적 조성물.
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