KR102005273B1 - 배뇨장애를 예방 또는 개선시키는 의약조성물, 배뇨장애 관련 수용체에 관한 길항제 또는 그 의약조성물 또는 길항제를 이용한 배뇨장애를 예방 또는 개선시키는 방법 - Google Patents
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Abstract
약제의 장기복용은, 부작용의 우려도 있으며, 약물요법으로는 충분한 효과를 얻을 수 없는 경우도 있었다. 하기 화학식(I)에 표시된 화합물을 포함하는, 의약조성물이 제공된다.
(식(I)중, R1은 수소 또는 수산기이며, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립해서 수소 또는 -OCH3이고, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립해서 수소 또는 -OCH3이다)
(식(I)중, R1은 수소 또는 수산기이며, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립해서 수소 또는 -OCH3이고, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립해서 수소 또는 -OCH3이다)
Description
본 발명은, 배뇨장애를 예방 또는 개선시키는 의약조성물, 배뇨장애 관련 수용체에 관한 길항제 또는 그 의약조성물 또는 길항제를 이용한 배뇨장애를 예방 또는 개선시키는 방법에 관한 것이다.
건강한 사람의 방광은, 최대 300-500ml의 뇨를 저장할 수 있다. 성인은, 방광내에 약 200ml의 뇨가 차면, 요의에 관한 시그널이 뇌로 가서, 초발 요의를 느낀다. 보내진 시그널을 뇌가 받게 되면 부교감신경이 흥분하고, 그 결과, 방광의 무스칼린 수용체가 자극되어 평활근(배뇨근)이 수축한다. 한편, 축뇨단계에서는, 교감신경이 우위가 되어, 배뇨근은 이완한 상태가 된다.
건강한 사람은, 요의를 느끼면 적절히 배뇨를 할 수 있으나, 여러가지 원인으로, 빈뇨, 요실금 등의 배뇨장애가 생기게 되면, 생활의 질(QOL)이 현저히 떨어진다. 이런 배뇨장애를 방치하는 사람이 다수 존재한다. 그 이유는, 병원에 가는 것이 부끄럽다는 것 외에, 배뇨장애를 갖고 있다는 것 자체를 모르기 때문이다.
2002년에 개최된 국제금제학회(International Continence Society)에서, 「요의 절박감」을 주요 증상으로 하는, 「빈뇨」나 「야간빈뇨」를 동반하는 증상을 「과활동방광」 (Overactive Bladder: OAB)이라는 질환으로 제창했다. 그 제창에 근거하여, 배뇨장애에 대한 진단, 치료 및 예방의 대처가 활발해 졌다.
OAB는 축뇨단계의 방광이 과잉 반응한 결과, 돌연 강한 요의를 느끼게 되는 질환으로, 노화와 함께 유병율이 증가하는 것이 보고되어 있다. OAB의 환자 중에, 교감신경과 부교감신경의 조화가 깨져서, 축뇨시에도 관계없이 배뇨근이 알지못하는 사이 수축하기 때문에 요의 절박감 및 빈뇨가 일어난다. 남성에 있어서, OAB는, 전립선비대증을 동반하는 것이 보고되어 있다. 전립선은, 방광 바로 밑에 요도를 감싸도록 존재한다. 전립선이 노화에 의해 비대화하면, 방광출구의 요도가 압박되어, 「요세감약」 및 「잔뇨감」을 일으킨다. 여성의 OAB 환자는, 노화나 출산 등에 의해 골반저근이 느슨해지는 것이 원인으로 「복압성 요실금」 (재채기나 기침, 운동 등 일시적으로 복부에 힘이 가해지면 동시에 오줌이 새는)을 높은 빈도로 병발하는 것이 보고되어 있다. 이것은, 여성의 요도가 남성의 요도보다 짧기 때문이다. 배뇨장애는, 방광에서 요도까지를 포함시킨 범위에 있어서, 여러가지 요인으로 발증하는 노화성 질환이다. 따라서, 배뇨장애를 예방하는 것은, 쾌적한 고령자생활을 보내는데 있어서 매우 중요하다.
OBA의 치료에는 항콜린약이 유효하다고 보고되어 있다(예를 들어, 비특허문헌 1).
"A comparison of the efficacy and tolerability of solifenacin succinate and extended release tolterodine at treating overactive bladder syndrome: results of the STAR trial." Chapple et al., Eur Urol. 2005 Sep;48(3):464-70.
그러나, 시판되는 항콜린약의 장기복용은 부작용의 우려가 있었다.
본 발명은 이상의 사정을 감안하여 이루어진 것으로, 천연에 존재하는 화합물에 근거한 약제 또는 그 약제를 이용한 배뇨장애의 예방 및/또는 개선방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은, 안전성이 높은 식품소재를 이용한 배뇨장애의 예방 및/또는 개선에 관한 연구를 수행하던 중, 노빌레틴, 탄게레틴, 3',4', 5, 7,-테트라메틸퀘르세틴 및 시넨세틴이 배뇨장애 관련 수용체에 대해 길항작용을 가지고, 배뇨장애를 개선하는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명에 따르면,
하기 화학식(I)에 표시된 화합물을 함유하는, 배뇨장애를 예방 또는 개선하는 의약조성물을 제공한다.
(식(I) 중, R1은, 수소 또는 수산기이고, R2, R3,,R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 -OCH3이며, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 -OCH3이다)
본 발명에 따르면,
하기 화학식(I)에 표시된 화합물을 함유하는, 수용체 길항제로서, 상기 화합물은, 배뇨장애 관련 수용체에 대한 길항작용을 나타내는, 수용체 길항제가 제공된다.
(식(I) 중, R1은 수소 또는 수산기이며, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 -OCH3이고, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 -OCH3이다.)
후술하는 실시예에서 실증된 바와 같이, 상기 화학식(I)에 표시된 화합물은, 무스칼린 수용체의 선택적 표식 리간드인 [3H]피렌제핀(pirenzepine)의, 무스칼린 수용체에 대한 특이적 결합을 저해하였다. 따라서, 이 길항제를 이용함으로써, 배뇨장애 관련 수용체에 대한 리간드의 특이적 결합을 저해할 수 있다.
본 발명에 따르면,
상기 화합물을 포함하는 수용체 길항제를 포함하는, 배뇨장애 치료약이 제공된다. 후술하는 실시예에서 실증된 바와 같이, 상기 화학식(I)에 표시된 화합물을 포함하는 길항제를 포함하는 치료약을 이용함으로써, 배뇨장애를 치료할 수 있다. 따라서, 이 치료약을 배뇨장애를 앓고 있는 환자에게 실시함으로써, 배뇨장애를 치료하는 것이 가능해 진다.
본 발명에 따르면,
배뇨장애를 예방 또는 개선하기 위한 방법으로, 상기 방법은,
상기 배뇨장애를 앓고 있는 대상자에게, 하기 화학식(I)에 표시된 화합물을 함유하는 의약조성물 혹은 수용체 길항제를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 화합물은, 배뇨장애 관련 수용체에 대한 길항작용을 나타내는 방법이 제공된다.
(식(I) 중, R1은 수소 또는 수산기이며, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 -OCH3이고, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 -OCH3이다.)
후술하는 실시예에서 실증된 바와 같이, 상기 화학식(I)에 표시된 화합물을 포함하는 의약조성물 혹은 수용체 길항제를 투여함으로써, 배뇨장애가 개선되었다. 따라서, 이 방법을 배뇨장애를 앓고 있는 환자에게 실시함으로써, 배뇨장애를 예방 또는 개선시키는 것이 가능하게 된다.
본 발명에 따르면, 화학식(I)에 표시된 화합물을 포함하는 의약조성물 혹은 수용체 길항제를 투여함으로써 배뇨장애를 예방 또는 개선시킬 수 있다.
도 1은, 랫트(rat) 뇌조세포막에서의 [3H]pirenzepine의 특이적 결합에 대한 시쿠와사(Shiikuwasha) 추출물(노빌레틴-탄게레틴 혼합물)의 길항작용을 나타내는 그래프이다.
도 2a는 랫트 뇌조세포막에서의 [3H]pirenzepine의 특이적 결합에 대한 노빌레틴 및 탄게레틴의 길항작용을 나타내는 그래프이다.
도 ２b는 노빌레틴(Nobiletin), 탄게레틴(Tangeretin), 3', 4', 5, 7-테트라메틸퀘르세틴(Tetramethylquercetin) 및 시넨세틴(Sinensetin)의 화학식을 나타낸다.
도 2c는, 시쿠와사로부터 분리정제한 노빌레틴(Nobiletin), 탄게레틴(Tangeretin), 3', 4', 5, 7-테트라메틸퀘르세틴(Tetramethylquercetin) 및 시넨세틴(Sinensetin)에 관한, 무스칼린 M1 특이적 수용체 결합활성([3H]-Pirenzepin의 결합에 대한 억제작용)을 나타낸다.
도 2d는, 시쿠와사로부터 분리정제한 노빌레틴(Nobiletin), 탄게레틴 (Tangeretin), 3', 4', 5, 7-테트라메틸퀘르세틴(Tetramethylquercetin) 및 시넨세틴(Sinensetin)에 관한, 비특이적 무스칼린 수용체 결합활성([3H]-N-methyl scopolamine(NMS)의 결합에 대한 작용을 나타낸다.
도 3은, 무스칼린 수용체에 대한 각종 추출물 및 화합물(추출물: 10μg/mL, 화합물：10μM)의 길항작용을 나타내는 그래프이다.
도 4는, 초산유발 빈뇨모델 랫트의 시쿠와사 추출물의 배뇨장애 개선작용을 나타내는 그래프이다. 도 4a는 모델 랫트의 최대방광내압을, 도 4b는 기초압을, 도 4c는 역치압을, 도 4d는 배뇨간격을, 도 4e는 배뇨횟수를, 도 4f는 1회의 배뇨량을 나타낸다.
도 5는 골반울혈빈뇨 랫트의 방광내압측정에 미치는 노빌레틴 정맥내 투여의 효과를 나타낸다.
도 6은 골반울혈빈뇨 랫트의 방광수축간격에 미치는 노빌레틴 정맥내 투여의 효과를 나타낸다. 좌측의 축은 샴군(sham group, 위수술군)이며, 우측의 축은 골반울혈군이다.
도 7은, 골반울혈빈뇨 랫트의 방광내압측정에 미치는 노빌레틴 경구투여의 효과를 나타낸다.
도 8은, 골반울혈빈뇨 랫트의 방광수축간격에 미치는 노빌레틴 경구투여의 효과를 나타낸다.
도 9는 뇌경색빈뇨 랫트의 방광수축간격에 미치는 노빌레틴 정맥내 투여의 결과를 나타낸다. 좌측의 축은, 샴군(sham group)이며, 우측의 축은 뇌경색군이다.
도 10은, 방광내압 및 배뇨량을 경시적으로 측정하기 위한 시스템 모식도이다.
도 11은, 시쿠와사 추출물 (50mg/kg)을 경구투여시킨 시클로포스파미드(CYP) 유도 방광염모델 랫트의 배뇨량, 배뇨횟수 및 최대방광내압을 나타낸다.
도 12는, 칼슘길항약 수용체에 대한 시쿠와사 추출물의 작용을 나타낸다.
도 13은, 경벽(經壁)전기자극（1Hz）실험의 프로토콜을 나타낸다.
도 14는, 노빌레틴 또는 탄게레틴 존재하에서 경벽전기자극(1Hz)에 의한 랫트 적출방광의 수축반응에 대한 아트로핀과 α,β 메틸렌 ATP의 영향을 나타낸다. 그래프에 있어서, 좌측의 축은, 대조군(control) 또는 샘플(노빌레틴 또는 탄게레틴)이고, 중앙의 축은 아트로핀이며, 우측의 축은 α,β 메틸렌 ATP이다.
도 15는, 콜린작동성 및 퓨린작동성 수축성분에 대한 노빌레틴과 탄게레틴의 작용을 나타낸다.
도 2a는 랫트 뇌조세포막에서의 [3H]pirenzepine의 특이적 결합에 대한 노빌레틴 및 탄게레틴의 길항작용을 나타내는 그래프이다.
도 ２b는 노빌레틴(Nobiletin), 탄게레틴(Tangeretin), 3', 4', 5, 7-테트라메틸퀘르세틴(Tetramethylquercetin) 및 시넨세틴(Sinensetin)의 화학식을 나타낸다.
도 2c는, 시쿠와사로부터 분리정제한 노빌레틴(Nobiletin), 탄게레틴(Tangeretin), 3', 4', 5, 7-테트라메틸퀘르세틴(Tetramethylquercetin) 및 시넨세틴(Sinensetin)에 관한, 무스칼린 M1 특이적 수용체 결합활성([3H]-Pirenzepin의 결합에 대한 억제작용)을 나타낸다.
도 2d는, 시쿠와사로부터 분리정제한 노빌레틴(Nobiletin), 탄게레틴 (Tangeretin), 3', 4', 5, 7-테트라메틸퀘르세틴(Tetramethylquercetin) 및 시넨세틴(Sinensetin)에 관한, 비특이적 무스칼린 수용체 결합활성([3H]-N-methyl scopolamine(NMS)의 결합에 대한 작용을 나타낸다.
도 3은, 무스칼린 수용체에 대한 각종 추출물 및 화합물(추출물: 10μg/mL, 화합물：10μM)의 길항작용을 나타내는 그래프이다.
도 4는, 초산유발 빈뇨모델 랫트의 시쿠와사 추출물의 배뇨장애 개선작용을 나타내는 그래프이다. 도 4a는 모델 랫트의 최대방광내압을, 도 4b는 기초압을, 도 4c는 역치압을, 도 4d는 배뇨간격을, 도 4e는 배뇨횟수를, 도 4f는 1회의 배뇨량을 나타낸다.
도 5는 골반울혈빈뇨 랫트의 방광내압측정에 미치는 노빌레틴 정맥내 투여의 효과를 나타낸다.
도 6은 골반울혈빈뇨 랫트의 방광수축간격에 미치는 노빌레틴 정맥내 투여의 효과를 나타낸다. 좌측의 축은 샴군(sham group, 위수술군)이며, 우측의 축은 골반울혈군이다.
도 7은, 골반울혈빈뇨 랫트의 방광내압측정에 미치는 노빌레틴 경구투여의 효과를 나타낸다.
도 8은, 골반울혈빈뇨 랫트의 방광수축간격에 미치는 노빌레틴 경구투여의 효과를 나타낸다.
도 9는 뇌경색빈뇨 랫트의 방광수축간격에 미치는 노빌레틴 정맥내 투여의 결과를 나타낸다. 좌측의 축은, 샴군(sham group)이며, 우측의 축은 뇌경색군이다.
도 10은, 방광내압 및 배뇨량을 경시적으로 측정하기 위한 시스템 모식도이다.
도 11은, 시쿠와사 추출물 (50mg/kg)을 경구투여시킨 시클로포스파미드(CYP) 유도 방광염모델 랫트의 배뇨량, 배뇨횟수 및 최대방광내압을 나타낸다.
도 12는, 칼슘길항약 수용체에 대한 시쿠와사 추출물의 작용을 나타낸다.
도 13은, 경벽(經壁)전기자극（1Hz）실험의 프로토콜을 나타낸다.
도 14는, 노빌레틴 또는 탄게레틴 존재하에서 경벽전기자극(1Hz)에 의한 랫트 적출방광의 수축반응에 대한 아트로핀과 α,β 메틸렌 ATP의 영향을 나타낸다. 그래프에 있어서, 좌측의 축은, 대조군(control) 또는 샘플(노빌레틴 또는 탄게레틴)이고, 중앙의 축은 아트로핀이며, 우측의 축은 α,β 메틸렌 ATP이다.
도 15는, 콜린작동성 및 퓨린작동성 수축성분에 대한 노빌레틴과 탄게레틴의 작용을 나타낸다.
정의
무스칼린
수용체
아세틸콜린 수용체의 일종인 무스칼린 수용체는 무스칼린에 의해서도 아세틸콜린과 동일한 작용을 나타내는 수용체이며, 부교감신경 말초에 있어서 장기측 세포의 수용체로서 존재한다. 무스칼린 수용체는 부교감신경이 자극되어, 그 말초로부터 아세틸콜린이 방출되면, 무스칼린 수용체가 자극되어, 지배하에 있는 장기의 세포를 흥분시키거나 억제시키지만, 장기의 세포가 흥분할지 억제될지는 그 장기에 의존한다.(즉, 장기에 따라 다르다.)
길항
용어 「길항제」란, 예를 들어, 수용체에 대한 리간드의 특이적 결합을 경합적으로 저해하는 작용(즉, 길항작용)을 갖는 물질을 함유하는 약제를 지칭한다. 길항작용을 갖는 물질은, 안타고니스트라고도 불린다. 길항작용에는 안타고니스트가 수용체에 결합해서 수용체에 결합할 수 없게 됨으로써 길항작용이 생기는 경우와 안타고니스트가 리간드에 작용(예를 들어, 결합)하여 리간드가 수용체에 결합할 수 없게 됨으로써 길항작용이 생기는 경우가 포함된다.
개요
이하, 본 발명의 실시형태에 대하여, 상세하게 설명한다. 또한, 동일한 내용에 대해서는 반복되어 복잡하게 되는 것을 피하기 위해, 적시설명을 생략한다.
<실시형태 1 : 의약조성물>
본 발명에 따르면, 하기 화학식(I)에 나타낸 화합물을 함유하는, 배뇨장애를 예방 또는 개선시키는 의약조성물이 제공된다.
(식(I) 중, R1은 수소 또는 수산기이며, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 -OCH3이고, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 -OCH3이다.)
이 의약조성물을 이용함으로써, 배뇨장애를 예방 혹은 개선시킬 수 있다.
본 명세서에 있어서, 상기 화학식(I)의 R2부터 R10중의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 혹은 8개 또는 모두가 -OCH3이어도 된다. 본 명세서에 있어서는, 상기 화학식(I)의 R2부터 R6 중의 적어도 1, 2, 3개 또는 4개가 -OCH3이어도 된다. 본 명세서에 있어서는, 상기 화학식(I)의 R7부터 R10 중의 적어도 1, 2개 또는 3개가 -OCH3이어도 된다. 본 명세서에 있어서 -OCH3과 -OMe 는 상호 치환 가능하다.
본 발명에 따르면, 상기 화학식(I)에 나타낸 화합물은, 하기 화학식(II)부터 (V)의 그룹으로부터 하나 이상 선택하는 화합물인, 배뇨장애를 예방 또는 개선시키는 의약조성물이 제공된다.
및
이 의약조성물을 이용함으로써, 배뇨장애를 예방 또는 개선할 수 있다.
<실시형태 2 ; 배뇨장애 관련 수용체 길항체>
본 발명에 따르면, 하기 화학식(I)에 표시된 화합물을 함유하는 수용체 길항제로서, 상기 화합물은 배뇨장애 관련 수용체에 대한 길항작용을 나타내는, 수용체 길항제가 제공된다.
(식(I) 중, R1은 수소 또는 수산기이며, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 -OCH3이고, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 -OCH3이다.)
이 길항제를 이용함으로써, 배뇨장애 관련 수용체에 대한 리간드의 특이적 결합을 저해할 수 있다.
본 발명에 따르면, 상기 화학식(I)에 표시된 화합물은, 하기 화학식(II)부터 (V)의 그룹으로부터 하나 이상 선택되는 화합물인, 수용체 길항제가 제공된다.
및
본원 명세서에 있어서, 배뇨장애 관련 수용체는, 무스칼린 수용체, 칼슘 수용체 및 퓨린 수용체로 이루어진 그룹으로부터 하나 이상 선택된다.
상기 화학식 (II)부터 (V)에 표시된 화합물은, 각각, 노빌레틴, 탄게레틴, 3', 4', 5, 7-테트라메틸퀘르세틴 및 시넨세틴으로 불린다. 본원 명세서에 있어서는, 화학식(II)와 노빌레틴은 서로 치환 가능하고, 화학식(III)과 탄게레틴은 서로 치환 가능하며, 화학식(IV)와 3', 4', 5, 7-테트라메틸퀘르세틴은 서로 치환 가능하고, 화학식(V)와 시넨세틴은 서로 치환 가능하다.
상기 화합물은 정제된 화합물이어도 되고, 합성된 화합물이어도 된다. 또한, 상기 화합물은, 식물의 조추출물(粗抽出物) 중에 함유된 형태여도 된다. 노빌레틴, 탄게레틴, 3', 4', 5, 7-테트라메틸퀘르세틴 및 시넨세틴은 후술하는 감귤류 및 추출방법으로부터 추출할 수 있다. 또한, 노빌레틴, 탄게레틴, 3', 4', 5, 7-테트라메틸퀘르세틴 및 시넨세틴은 후술하는 정제방법을 이용하여 정제할 수 있다. 상기 화합물은 수화물이어도 된다.
상기 화합물 또는 상기 화합물의 수화물을 의약조성물 또는 의약제제(길항제)로 하는 경우에는, 그 결정을 상법에 따라 처리하고, 후술하는 부형제 등과 혼합하면 된다. 이러한 화합물을 유효성분으로 하는 의약제제로서는, 주사제, 좌약, 에어졸제, 경피흡수제, 연고제, 경고제, 스프레이제, 그 외 비경구제, 정제, 산제, 과립제, 분제, 캡슐제, 환제, 트로치제(troches), 액제, 그 외 경구제 등을 들 수 있다.
여기서, 상기의 정제에는 당의정, 코팅정, 구강정이 포함되며, 캡슐제에는 경캡슐제, 연캡슐제의 쌍방이 포함된다. 또한 과립제에는 코팅된 과립제도 포함된다. 또한 상기의 액제에는 현탁제, 유제, 시럽제, 엘릭시르제(elixirs) 등이 포함되고, 시럽제에는 드라이시럽도 포함된다. 또한, 상술한 각 제제에는 서방화되지 않은 것 뿐만 아니라, 서방화된 것도 포함한다. 이런 제제는, 공지의 제제학적 제법에 따라, 제제의 제법에 있어서 약리학적으로 허용되는 일본약국방(일본약전)에 기재된 기제, 담체, 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 착색제 등을 이용하여 제조할 수 있다. 이런 담체 및 부형제로는, 예를 들어 유당, 포도당, 백당, 만니톨, 감자전분, 옥수수전분, 탄산칼슘, 인산칼륨, 황산칼슘, 결정셀룰로오스, 감초분말, 겐티아나분말 등을 들 수 있다.
상기 의약조성물 또는 결합제로서는, 예를 들어, 전분, 트라간트고무, 젤라틴, 시럽, 폴리비닐알콜, 폴리비닐에테르, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 카르복실메틸셀룰로스 등을 들 수 있다. 상기 붕해제로서는, 예를 들어, 전분, 한천, 젤라틴분말, 카르복실메틸셀룰로스나트륨, 카르복실메틸셀룰로스칼슘, 결정셀룰로스, 탄산칼슘, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 카르복실메틸셀룰로스 등을 들 수 있다. 상기 활택제로서는, 예를 들어, 탈크, 스테아린산마그네슘 등을 들 수 있다. 상기 착색제로서는, 의약품에 첨가 허용된 것이라면 사용할 수 있고, 특별히 한정은 없다. 또한, 이들 이외에, 교미제, 교취제 등도 필요에 따라 적절하게 사용할 수 있다.
정제 또는 과립제로 하는 경우에는, 필요에 따라, 정백당, 젤라틴, 정제셀락, 글리세린, 솔비톨, 에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 프탈산셀룰로스아세테이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스프탈레이트, 메틸메타크릴레이트, 메타아크릴산 중합체 등을 이용하여 코팅해도 되고, 복수층으로 코팅할 수도 있다. 또한 과립제 및 분제를 에틸셀룰로스나 젤라틴과 같은 캡슐에 채워 캡슐제로 할 수도 있다.
상기 화합물을 포함하는 의약조성물 또는 길항제, 또는 상기 화합물의 수화물을 포함하는 의약조성물 또는 길항제를 이용하여 주사제를 조제하는 경우, 필요에 따라, pH조정제, 완충제, 안정화제, 가용화제 등을 첨가할 수도 있다.
본 실시형태의 배뇨장애 관련 수용체에 관한 길항제는 배뇨장애를 예방 또는 개선하기 위해 사용되어도 된다. 본 명세서에 있어서, 배뇨장애는 어떠한 원인으로 뇨의 배출이 곤란한 상태를 지칭한다. 상기 배뇨장애는, 자각증상을 동반하는 경우여도 되고, 동반하지 않는 경우여도 되며, 의사의 진단에 근거한 것이어도 된다.
본 명세서에 있어서, 상기 배뇨장애는 과활동방광 및/또는 전립선비대증이어도 된다. 배뇨장애(하부요로기능장애)는, 2개의 그룹으로 나눌 수 있다. 하나는, 과활동방광이며, 또 하나는 전립선비대증이다. 과활동방광은, 참을 수 없는 요의가 갑자기 생겨나는 상태인 요의 절박감을 동반한다. 또한, 과활동방광은, 빈뇨, 야간빈뇨 및 요실금으로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 또는 복수의 증상을 동반해도 된다. 과활동방광의 치료에는, 항콜린약이 제1 선택약으로서 이용된다. 전립선비대증은, 하부요로폐색에 의한, 요류 저항의 증대 및/또는 방광혈류 장애를 동반하고 있어도 된다. 전립선비대증에는, α1 차단약이 제1 선택약으로서 이용된다. 또한, 과활동방광은 전립선비대증을 동반하지 않아도 되고, 전립선비대증은 과활동방광을 동반하지 않아도 된다. 본 명세서에 있어서, 상기 배뇨장애는 과활동방광이어도 된다. 본 명세서에 있어서, 상기 배뇨장애는 전립성비대증이어도 된다.
본 명세서에 있어서, 상기 배뇨장애는 빈뇨, 야간빈뇨, 요실금, 잔뇨감 및 요세감약으로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 또는 복수의 증세를 동반하고 있어도 된다. 빈뇨는 기상에서 취침까지 배뇨횟수가 많아지는 병증이다. 통상, 1일의 배뇨횟수가 8회 이상인 경우는 빈뇨로 진단받게 되나, 이에 한정되지 않는다. 야간빈뇨는 취침에서 기상까지 배뇨를 위해 일시적으로 기상하는 병증으로, 통상, 1회 이상의 배뇨가 있으면 야간빈뇨로 진단되지만, 이에 한정되지 않는다. 또한, 요실금은 불수의 또는 무의식 중에 뇨가 새는 병증을 말한다. 요실금에는 복압성 요실금, 절박성 요실금, 일류성 요실금, 반사성 요실금, 진성 요실금이 포함된다. 잔뇨감은, 배뇨 후에도 방광에 뇨가 남아 있는(잔뇨) 감각을 동반하는 병증으로, 이러한 감각은 잔뇨의 유무와 관계없이 생긴다. 요세감약은, 배뇨의 세기가 저하하고, 배뇨시간이 길어지는 병증이다. 상기 병증은 소변검사, 전립선특이항원(PSA)측정, 요류측정, 초음파검사, 컴퓨터단층촬영(CT)검사, 자기공명영상(MRI)검사, 배뇨시 방광조영, 요류동태검사 또는 이들의 복합검사를 통해 판단할 수 있다.
본 명세서의 의약조성물 또는 배뇨장애 관련 수용체에 관한 길항제는, 상기 화학식(I)을 함유하는 감귤류 추출물을 함유해도 된다. 본 명세서에 있어서, 상기 감귤류는 케라지(Keraji；Citrus Keraji), 폰칸(Ponkan；C. reticulate), 단시탄제린(Dancy tangerine；C. tangerine), 지미칸(Jimikan；C. succosa), 시카이칸(Shikaikan；C. suhuiensis), 타찌바나(Tachibana；C. tachibana), 코베니미칸(Kobenimikan；C. erythrosa), 키슈미칸(Kishumikan；C. kinokuni), 시쿠와사(Shiikuwasha；C. depressa), 코우지(Koji；C. leiocarpa)여도 된다. 상기 감귤류 중에 시쿠와사는 노빌레틴, 탄게레틴, 3', 4', 5, 7-테트라메틸퀘르세틴, 시넨세틴을 보다 많이 함유하고 있기 때문에 바람직하다. 본 명세서에 있어서, 상기 감귤류 추출물은 하나 또는 복수의 감귤류 유래이다.
본 명세서에 있어서, 상기 의약조성물 또는 길항제는 상기 추출물 유래의 노빌레틴, 탄게레틴, 3', 4', 5, 7-테트라메틸퀘르세틴 및/또는 시넨세틴 이외에 합성된 노빌레틴, 탄게레틴, 3', 4', 5, 7-테트라메틸퀘르세틴, 및/또는 시넨세틴을 포함해도 된다. 본 명세서에 있어서, 상기 의약조성물 또는 길항제는 상기 노빌레틴, 탄게레틴, 3', 4', 5, 7-테트라메틸퀘르세틴, 및/또는 시넨세틴을 포함하는 상기 추출물을 포함하며, 합성된 노빌레틴, 탄게레틴, 3', 4', 5, 7-테트라메틸퀘르세틴, 및 시넨세틴을 포함하지 않는다. 추출물에 있어서 노빌레틴, 탄게레틴, 3', 4', 5, 7-테트라메틸퀘르세틴 및/또는 시넨세틴의 함유율은 추출물의 건조중량 환산으로, 10중량%, 20중량%, 30중량%, 40중량%, 50중량%, 60중량%, 70중량%, 80중량%, 90중량%, 95중량%, 98중량% 및 99중량%로 이루어진 그룹에서 선택되는 임의의 2점 사이의 수치범위 내여도 된다.
본 발명에 있어서 이용할 수 있는 감귤류의 부위는 노빌레틴, 탄게레틴, 3', 4', 5, 7-테트라메틸퀘세틴 및/또는 시넨세틴을 함유하는 부위라면 특별히 한정하지 않지만, 예를 들어, 과실에 부가하여, 과피, 착즙잔사(짜고 남은 찌꺼기), 잘라낸 잎이나 잔가지, 이들의 건조물 등도 원료로서 사용할 수 있다. 시쿠와사나 폰칸 등의 경우는, 과실, 과피 및 착즙잔사를 사용하는 것이 노빌레틴, 탄게레틴, 3', 4', 5, 7-테트라메틸퀘르세틴 및/또는 시넨세틴의 단위중량당 함유량이 많기 때문에 바람직하다. 한편, 전지해서 얻어진 잎과 잔가지 등은, 단위중량당 노빌레틴, 탄게레틴, 3', 4', 5, 7-테트라메틸퀘르세틴 및/또는 시넨세틴의 함유량은 과피만큼 많지는 않지만 대량으로 발생한다. 따라서, 이것을 사용함으로써 환경에 대한 부하를 경감할 수 있는 가능성이 있다.
감귤류의 착즙잔사를 얻는 방법은 한정되지는 않지만, 예를 들면, 감귤류의 과실을 압착기에서 처리함으로써 착즙잔사를 얻을 수 있다. 압착기는 특별히 한정되지 않지만, 롤 프레스기, 여과포 프레스기, 원심여과식 분리장치 등을 사용하는 것이, 착즙한 과피를 효율적으로 얻기에 바람직하다.
감귤류의 과실 및 과피 그리고 착즙잔사의 건조물을 얻는 방법은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 감귤류를 50-70℃, 15-45분의 조건으로 가열건조함으로써 감귤류의 건조물을 얻을 수 있다. 그 때, 50℃ 미만에서 건조시키면, 15-45분이라는 짧은 시간 안에 충분히 건조시키지 못할 가능성이 있고, 70℃ 를 초과한 온도에서 건조시키면, 감귤류 중에 포함된 성분이 건조 중에 변성될 가능성이 있다. 그래서, 감귤류를 가열건조할 때에는, 약 60℃에서 약 30분간 건조시키는 것이 바람직하다.
천일건조로 감귤류의 과실 및 과피와 착즙잔사의 건조물을 얻을 수도 있다. 천일건조는, 건조기계의 전기에너지를 삭감할 수 있어, 에너지 비용 관점에서 공업 규모에서의 건조작업에 적합하다. 또한, 천일건조에서의 온도는, 건조기계의 온보보다도 낮기 때문에, 상기 건조물의 성분 변성을 억제할 수 있다. 천일건조를 통해 상기 건조물을 얻는 경우는, 지역, 계절, 기후 및 감귤류의 양에 따라 건조시간을 적절히 조절할 수 있다. 예를 들면, 건조시간은, 3일, 4일, 5일, 10일 또는 20일이어도 되고, 또한 1개월, 2개월, 3개월, 반년, 12개월이어도 된다. 건조장소는 기상조건 또는 감귤류의 건조 정도에 따라 변경해도 된다. 예를 들어, 야간에는 건물(예를 들어, 창고 또는 공장)에 감귤류를 보존해도 된다.
어떤 실시형태에 있어서는, 감귤류는 건조시키지 않고 감귤류 추출물을 얻을 수 있다. 감귤류를 건조시키지 않는 경우는, 건조비용 및 건조시간을 삭감할 수 있다. 또한, 감귤류를 건조시키지 않는 경우는, 수분함유량이 적은 부위(예를 들어, 과피)를 이용해서 감귤류 추출물을 취득해도 된다.
이하, 시쿠와사를 이용한 감귤류 추출물의 예시적 제조방법을 설명한다.
먼저, 시쿠와사를 물에 씻고, 그후, 시쿠와사의 과실을 그대로 압착할 수 있는 각종 압착기로 압착처리를 행한다. 이런 압착기로서는, 예를 들어, 2개의 압축롤 사이에 10-20메쉬(mesh)의 엔드리스 넷(endless net)을 끼워 회전시키고, 연속적으로 공급되는 시쿠와사의 과실을 이들 2개의 압축롤로 압착하는 롤 프레스 착즙기, 시쿠와사의 과실을 여과포에 싸서 압착해서 착즙하는 포 프레스기, 원심여과식 분리장치 등을 들 수 있다.
과즙을 압착한 착즙잔사를 소정의 양, 예를 들어, 약 300-약 500g(습중량)을 칭량한다. 다음으로, 이 잔사를, 예를 들어, 약 50-약 70℃에서, 드라이어 등을 이용하여 건조시킨다. 건조시킨 착즙잔사의 중량(건조중량)을 칭량한 후, 건조착즙잔사를 적당한 용기에 넣고, 여기에 상기 건조중량의 1-2배량의 증류수를 가하고, 이 용기를 약 60-약 80℃의 온욕중으로 옮겨, 1-3시간 추출한다. 추출 후, 비이커를 온욕조로부터 꺼내서 자연냉각시키고, 그 후, 예를 들어, 보류입자직경 5μm 이하의 여과지를 뷰흐너 깔대기에 깔고, 추출액의 전량을 흡인여과하여, 잔사를 여과분리한다.
얻어진 잔사를 다시 상기와 마찬가지로 약 50-약 70℃에서, 드라이어 등을 이용하여 건조시키고, 칭량한다. 건조중량의 2-3배량의 에탄올을 가해서, 실온에서 2-4일간 추출을 행한다. 다음으로, 상기와 마찬가지로, 추출액 전량을 흡인여과하고, 잔사를 여과분리한다. 여액을 약 30-40℃에서 약 15-60분간 농축한다.
얻어진 농축물에, 이 농축물의 8-10배량의 1%(w/v) 수산화나트륨 수용액을 가해서, 실온에서 잘 혼합한다. 실온에서 1-2일간, 예를 들면, 교반기를 이용하여 이 혼합액을 계속 교반한다. 그 후, 예를 들면, 보류입자직경 5 μm 이하의 여과지를 깔대기에 셋팅하여 자연여과하여, 가용성 성분과 불용성 성분을 분리한다. 얻어진 불용성 성분을 1-2배량의 물로 씻어낸다. 남은 불용성 성분을 5-10배량의 에탄올에 용출시킨다. 그 후 에탄올 가용부분을 실온에서 약 15-약 60분간 농축한다. 농축 후의 액량은 농축 전의 중량의 약 1/15-1/20이 되며, 이 액량을 측정한다.
이 농축액에, 액량의 8-10배량의 약 0.5-2%(w/v)수산화나트륨 수용액을 가해서 잘 혼합한다. 다음으로, 실온에서 4-8일간, 예를 들면, 교반기를 이용하여 이 혼합액을 계속해서 교반한다. 그 후, 예를 들면, 보류입자직경 5μm 이하의 여과지를 깔대기에 셋팅하여 자연여과하고, 잔사를 여과분리한다. 이상의 방법으로, 노빌레틴, 탄게레틴, 3', 4', 5, 7-테트라메틸퀘르세틴 및/또는 시넨세틴을 고함유율로 함유하는 획분을 얻을 수 있다.
또한, 시쿠와사를 이용한 감귤류 추출물의 다른 제조방법을 설명한다.
감귤류의 과실에서 얻어진 과피를 천일건조로 3일간 건조시켜, 건조과피를 얻는다. 소정량의 건조과피에, 이것의 5배량의 용매를 가해, 소정의 기간, 소정의 온도에서 침지추출을 행하여, 추출액을 얻는다. 여기서, 추출용매로서는, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 에틸아세테이트, 각종 혼합비의 물:메탄올 혼합액, 물:에탄올 혼합액 등을 들 수 있다.
얻어진 조추출액을 여과하여 고형분을 제거하고, 여과액 전량을 농축하여 농축액을 얻는다. 이 농축액에, 적당량의 수상/유기상의 혼합액을 적당량 가해서, 액/액 분배추출을 행한다. 분배추출은, 혼합액의 조성을 바꿔가며 여러번 행한다. 분배추출을 통해 얻어진 유기상을 농축하고, 오픈 컬럼(open column)으로 단계적으로 용매농도를 높여가면서 단계농도구배법(step gradient method)으로 용출을 행하고, 원하는 획분을 과피추출물(이하, SPE라고 함)로써 사용한다.
다음으로, 이 획분의 일부를 농축하고, 용질농도를 조정하여, 분취 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 조정제(粗精製)를 행한다. SPE를 다시 컬럼 크로마토그래피(colum chromatography)에 제공하고, 이 추출물에 함유된 노빌레틴 및/또는 탄게레틴의 양을 정량한다.
구체적으로는, 시쿠와사 등의 감귤류의 건조과피 6-10kg에, 30-50L의 메탄올을 가해, 2-6℃에서 7-21일간 추출하고, 추출액을 얻는다. 이 추출액을 여과해서 고형분을 제거하고, 플래쉬 증발기(flash evaporator)를 이용해서 여액 전량을 농축한다. 다음으로, 물/에틸아세테이트(1/1)를 4L 가해서 분배추출을 행한다. 얻어진 에틸아세테이트상(相)에 90% 메탄올/n-핵산(1/1)을 4L 가하고, 재차, 액/액 분배추출을 행한다.
이어서, 90% 메탄올상(相)의 일부를 농축하고, 예를 들면, ODS 실리카겔 컬럼(Cosmosil 75C18-OPN, 50mmφ×500mm）에 샘플을 로딩하고, 20%씩 메탄올 농도를 높이는 단계농도구배법으로 용출을 행하고, 60-100% 메탄올 획분을 얻는다. 이들 획분을 대형 회전식 증발기(rotary evaporator)로 건조시킨다.
그리고, 예를 들어, 상기의 획분 중, 80% 메탄올 획분의 일부를 농축하고, 메탄올을 가해서 용질농도를 900mg/ml로 조정하여, 분취 컬럼 크로마토그래피에 로딩한다.
상기 획분으로부터 노빌레틴, 탄게레틴, 3', 4', 5, 7-테트라메틸퀘르세틴, 및 시넨세틴을 정제하는 경우는, 한정하는 것은 아니지만, HPLC를 이용하여 정제할 수 있다. 이하에 예시적인 정제조건을 기재한다.
분취조건: 컬럼 5C18-AR-II컬럼(나카라이테스크㈜)
용출용매：70% 메탄올/물
용질농도：900mg/ml
주입 부피(Injection volume)：3ml
획분 부피(Fraction volume)：10ml
유속(Flow rate)：5ml/분
검출파장：UV215nm
범위(range)：20mV
노빌레틴, 탄게레틴, 3', 4', 5, 7-테트라메틸퀘르세틴 및 시넨세틴의 용출시간은, 각각 노빌레틴, 탄게레틴, 3', 4', 5, 7-테트라메틸퀘르세틴 및 시넨세틴의 표준품을 이용함으로써 결정할 수 있다.
노빌레틴, 탄게레틴, 3', 4', 5, 7-테트라메틸퀘르세틴 및 시넨세틴을 함유하는 추출물의 제조방법 및 정제방법을 예시적으로 설명했으나, 공업용 규모에서는, 감귤류의 양을 늘려서 상기 추출물을 제조하는 것도 가능하다. 공업용 규모의 경우는, 상기 추출물을 얻는 것이 가능한 경우에는, 각 제조 프로세스의 파라미터(parameter)를 적절히 변경하는 것, 및 제조 프로세스의 추가, 변경 또는 반복하는 것, 또한 제조 프로세스의 삭제도 가능하다.
<실시형태 3: 치료약>
본 발명에 따르면, 상기 화합물을 포함하는 배뇨장애 관련 수용체에 관한 길항제를 포함하는, 배뇨장애 치료약이 제공된다. 이 치료약을 이용함으로써 배뇨장애를 치료하는 것이 가능해 진다. 어떤 배뇨장애 치료약은, 배뇨장애의 예방 및/또는 개선에 이용될 수 있다.
상기 치료약은, 단독 투여 또는 다른 치료약과의 병용 투여 중 어느 하나이며, 배뇨장애가 치료되는 유효량으로 투여된다. 하지만, 상기 화합물의 총 투여량은, 담당의사에 따라, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 결정된다. 배뇨장애를 앓고 있는 환자에 대한 유효량은, 배뇨장애의 중증도; 환자의 연령, 체중, 총체적 건강, 성별 및 식이; 투여시간; 투여경로; 상기 화합물의 배출속도; 치료기간; 상기 치료약과 병용하고 있는 또는 동시 사용하고 있는 약물에 의존한다. 상기 화합물의 투여량은, 투여시마다 일정량이 아니어도 된다. 예를 들어, 원하는 치료 효과를 달성하는 데에 필요한 투여량 보다도 낮은 투여량으로 투여하고, 원하는 효과가 얻어질 때까지 투여량을 점점 늘려가도 된다.
필요에 따라, 1일당 유효투여량은, 투여 목적에 따라, 복수 투여량으로 분할해도 된다. 당업자라면, 양호한 의료행위 및 개개의 환자의 임상증상에 따라, 유효투여량 및 병용투여 처방을 용이하게 최적화할 수 있다.
상기 치료약의 1일당의 투여량(일용량)은, 노빌레틴, 탄게레틴, 3', 4', 5, 7-테트라메틸퀘르세틴 및/또는 시넨세틴 환산으로, 경구로 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1, 5, 10, 50, 100, 150 및 200mg/kg 체중으로 이루어진 그룹에서 선택된 2점 사이의 범위 내여도 된다. 상기 치료약은, 일정기간, 즉 3일 이상, 바람직하게는 1주일 이상, 보다 바람직하게는 2주 이상, 더욱 바람직하게는 1개월 이상, 예를 들어 6개월 또는 1년 이상에 걸쳐 계속적으로 투여하는 것이 바람직하다. 상기 치료약의 투여는, 매일 행하는 것이 바람직하지만, 기간 중 계속적으로 투여만 한다면, 매일 투여하지 않아도 된다. 상기 치료약은, 일용량을 하루에 1회 투여해도 되고, 하루에 일용량을 수회 분할해서 투여해도 된다. 상기 치료약의 투여는, 의사의 판단으로 종료해도 되고, 환자 자신의 판단으로 종료해도 된다.
<실시형태 4: 기능성 식품>
본 발명에 따르면, 상기 화학식(I)에 표시된 화합물을 함유하는 또는 상기 화학식(II)부터 (V)의 그룹으로부터 선택되는 적어도 1개의 화합물을 함유하는, 배뇨장애를 예방 또는 개선하기 위한 기능성 식품이 제공된다. 상기 화합물 또는 상기 화합물의 수화물을 필요에 따라 적절히 첨가함으로써, 배뇨장애의 예방효과 또는 개선효과를 가지는 기능성 식품 또는 건강제품을 제공할 수 있다.
상기 화합물 또는 상기 화합물의 수화물을, 예를 들면, 빵, 쿠키 및 비스킷, 쌀밥 첨가용 보리 및 잡곡, 우동, 메밀국수, 파스타, 기타 면류, 치즈, 요구르트, 기타 유제품, 잼, 마요네즈, 된장, 간장, 기타 대두식품, 차, 커피 및 코코아, 청량음료, 과실음료, 기타 비알코올성 음료, 약용주, 기타 알코올성 음료, 캔디, 쵸콜릿, 기타 스낵과자, 츄잉껌, 전병, 양갱, 기타 대두를 원료로 하는 과자 등에 첨가해서 기능성 식품으로 할 수 있다. 또는 동물용 먹이에 첨가하여 기능성 배합사료로 할 수 있다. 또한, 상기의 요구르트, 간장, 음료 등에 첨가하는 경우에는, 이들 중에서 본 발명의 화합물이 결정화되어 침전되지 않도록 하기 위해, 용해보조제나 안정화제를 적절하게 추가할 수도 있다.
또한, 상기 화합물 또는 상기 화합물의 수화물을 단독으로, 또는 2종 이상을 혼합하고, 통상적인 방법에 따라 분제, 과립제, 정제, 캡슐제로 함으로써, 건강식품으로 할 수 있다. 여기서, 본 발명의 화합물을 분말로 하기 위해서는, 생성과정에서 얻어진 추출물을 농축하고, 동결건조, 분무건조, 진공건조 등의 방법을 이용하여 건조시켜, 샘플밀, 블렌더, 믹서 등으로 건조고체를 분쇄하면 된다. 또한, 필요에 따라 옥수수전분, 감자전분, 덱스트린, 굴껍질분말 등을 첨가해도 된다.
또한, 상기와 같이 하여 얻어진 분말에, 적절히, 상술한 결합제를 가해서 타정하여, 정제로 할 수도 있다. 정제로 한 이후, 상술한 백당 또는 젤라틴 등의 코팅제를 이용하여 당의정으로 해도 되고, 다른 코팅제를 이용하여 장용제 등으로 할 수도 있다. 또한, 상술한 바와 같이 하여 얻은 분말을 통상적인 방법에 따라 과립으로 하여, 과립제를 제조할 수도 있다. 또한, 상기의 분말이나 과립을 상술한 캡슐에 적당량 충진함으로써 캡슐제로도 할 수 있다. 또, 본 발명에 있어서 상기 기능성 식품 및 건강식품에는, 그 자체가 천연으로 상기 화합물을 함유하는, 감귤류 외의 식물과실 등은 포함하지 않는 것으로 한다. 단, 상기 감귤류 등에 상기 화합물을 첨가함으로써 제조된 상기 식품 등은, 본 발명에서 제외하지 않는 것으로 한다.
1식분의 상기 기능성 식품 및 건강식품 중에 함유된 노빌레틴 양은, 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1, 5, 10, 50, 100, 150 및 200 mg/kg 체중으로 이루어진 그룹에서 선택되는 2점 사이의 범위 내에 들도록 조절할 수 있다.
<실시형태 5: 배뇨장애를 예방 또는 개선시키는 방법>
본 발명에 따르면, 배뇨장애를 예방 또는 개선시키기 위한 방법으로서, 상기 방법은, 상기 배뇨장애를 앓고 있는 대상자에게 하기 화학식(I)에 표시된 화합물을 함유하는 의약조성물 또는 수용체 길항제를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 화합물은, 배뇨장애 관련 수용체에 대한 길항작용을 나타내는 방법이 제공된다.
(식(I) 중, R1은, 수소 또는 수산기이고, R2,, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 혹은 -OCH3이며, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 -OCH3이다.)
상기 의약조성물 또는 수용체 길항제를 환자에게 투여하는 경우에는 투여량은, 환자의 증상의 경중, 연령, 체중, PSA치, 요류량 및 건강상태 등의 조건에 따라 달라진다. 일반적으로는 상술한 용량 및 용법으로, 1일 1회 또는 그 이상의 횟수로 투여하면 되고, 이상의 조건에 따라, 투여의 횟수 및 양을 적절히 증감하면 된다.
상기 의약조성물 또는 길항제의 1일당 투여량, 투여기간 및 투여횟수는 상술한 치료약과 같아도 된다. 상기 의약조성물 또는 길항제의 투여는, 의사의 판단에 따라 종료해도 되고, 환자 자신의 판단으로 종료해도 된다.
이상, 본 발명의 실시형태에 대하여 기술하였으나, 이것은 본 발명의 예시이며, 상기 이외의 여러 구성을 채용할 수도 있다.
이하, 본 발명을 실시에 및 도면에 따라 설명하지만, 본 발명은 이것들에 한정되는 것은 아니다. 기기의 조작 및 키트(kit)의 사용은, 각 메이커의 제조사 프로토콜에 따랐다.
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실시예
1＞
오키나와현 히가시무라산의 시쿠와사의 착즙잔사 500g을 잘 씻고, 1800mL의 약 70℃의 증류수를 가해서 약 70℃의 욕조에 담구어 3시간 가열처리하였다. 얻어진 가열처리물을 보류입자직경 3 μm 여과지(ADVANTEC사, No.131)을 깐 뷰흐너 깔대기를 사용하여 흡인여과하고, 잔사를 얻었다. 잔사는 압착기로 착즙했다.
착즙 후의 착즙잔사 300g(흡습량)을 칭량하고, 드라이어(파나소닉사, 품번 EH5101P 터보드라이)를 이용하여, 약 60℃에서 30분간 건조시켜, 건조과피 150g 을 얻었다. 여기에 착즙잔사의 중량의 2배량의 30%(v/v) 에탄올을 가해, 실온에서, 3일간 에탄올 추출을 행하였다. 보류입자직경 3μm의 여과지(ADVANTEC사, No.131)를 깐 뷰흐너 깔대기를 이용하여 흡인 여과하고, 여액 3200mg을 얻었다. 얻어진 여액을 회전식 증발기(rotary evaporator)로 농축하여 농축액을 얻었다.
농축액을 10배량의 1%(w/v) 수산화나트륨 수용액을 가하여 실온에서 1일간 교반기를 이용하여 교반하였다. 얻어진 불용성 성분을 2배량의 물로 씻어내었다. 남은 불용성 성분을 5-10배량의 100%(v/v) 에탄올로 용출시켰다. 그 후 에탄올 용출 성분을 뷰흐너 깔대기를 이용하여 걸러내고 침천물을 여과했다. 노빌레틴 및 탄게레틴의 함유율은 각각 약 60% 및 35%였다.
노빌레틴
,
탄게레틴
, 3', 4', 5, 7-
테트라메틸퀘르세틴
,
시넨세틴의
정제
얻어진 추출물(여액)을 공지의 방법으로 HPLC 분석했다. HPLC의 분석조건은 이하와 같다.
HPLC 장치：UV-8011 HPLC(TOSOH사제)
검출기：UV Detector
컬럼：Cholester Waters 내경 4.6mm
250mm(Waters사제)
용출용매：75% MeOH/물
용질농도：0.1mg/mL
주입 부피(Injection volume)：0.005ml
유속(Flow rate)：1.0mL/분
검출파장：UV 215nm
범위(range)：1000mV
시쿠와사 추출물은, 주입(injection) 후 약 8분에서 12분 사이에 나타나는 피크에서 회수했다. 노빌레틴은 주입 후 약 9분의 위치에 나타나는 피크에서 회수했다. 탄게레틴은 주입 후 약 11분의 위치에 나타나는 피크에서 회수했다. 노빌레틴도 탄게레틴도 각각, 95% 이상의 순도를 가졌다. 또한, 3', 4', 5, 7-테트라메틸퀘르세틴 및 시넨세틴도 그들의 표품을 이용하여 같은 방식으로 정제했다.
＜
실시예
2＞
무스칼린
수용체에 대한 길항작용의 평가
랫트의 뇌로부터 제조한 조세포막 표품을 이용하여, 각종 농도의 각종식물 추출물 또는 성분화합물의 존재하에서, 무스칼린 수용체의 선택적 표식 리간드인 [3H]pirenzepine의 특이적 결합의 감소율로부터 무스칼린 수용체에 대한 길항작용을 평가했다. 이런 길항작용은, 방사수용체분석법(radio receptor assay)에 의해 평가하고, 50% 억제농도(IC50값), 억제상수(Ki값) 및 Hill 계수(nH)를 산출했다.
SD계 랫트(8주령 수컷, 일본 SLC(주)에서 구입)을, 에테르 마취하에서 개복하고, 복부하행대동맥으로부터 헤파린 처리한 주사기로 채혈하고, 도살하였다. 동맥에서 냉각한 생리식염수를 환류시킨 후, 뇌를 적출했다. 소뇌를 제거한 뇌에 19배 용량의 냉각한 50mM 트리스 완충액(pH7.4)를 가하고, 균질화하고, 4℃하에서 40,000×g으로 20분간 원심분리했다. 상청을 제거하고, 침전물을 재차 19배 용량의 냉각한 50mM 트리스 완충액(pH7.4)을 가하고, 현탁후, 4℃하에서 40,000×g으로 20분간 원심분리했다. 상청을 제거하고, 침전물에 29배 용량의 냉각한 50mM 트리스 완충액(pH7.4)을 가하고, 현탁하여, 수용체 표품으로 하였다.
조직량으로서 수용체 표품 1mg을 50mM 트리스 완충액(pH7.4)에 가하고, 각 농도의 피험 샘플 및 1nM의 [3H]pirenzepine을 첨가하고, 최종량을 0.5mL로 맞췄다. 본 반응액을 25℃에서 60분간 인큐베이션했다.
각각의 반응액은, 인큐베이션 종료 후, 세포 수집기(cell harvester, Brandel사제)를 사용하여 유리섬유여과지(Whatman GF/B)상에서 급속흡인여과했다. 그 후 바로 여과지를 냉각된 50mM 인산완충액(pH7.4) 3mL로 세척했다. 여과지는 톨루엔신틸레이터(2L의 톨루엔, 1L의 Triton-X, 15g의 2,5-diphenylloxazole、0.3g의 1,4-bis[2-(5-phenyloxazolyl)]benzene)을 가해서, 실온 중에 6시간 이상 방치하고, 그 후 방사활성에 대하여 액체 신틸레이션 카운터를 사용하여 측정했다. 디스플레이서(displacer)로서 1μM의 아트로핀(atropine)을 사용하고, 디스플레이서의 비존재하 및 존재하에서 얻어진 방사활성을 각각 전결합과 비특이적 결합으로 하고, 양자의 차이를 수용체에 대한 특이적 결합으로 정의했다.
시쿠와사 추출물(노빌레틴-탄케레틴 혼합물)은, 랫트 뇌조세포막에서의 [3H]pirenzepine 특이적 결합을 농도의존적으로 억제했다(도 1). 그 억제작용으로부터 산출한 IC50값은 13.5±3.4μg/mL였다(표 1).
| [3H]pirenzepine (무스칼린 수용체) |
| IC50 nH μg/mL |
| 시쿠와사 추출물 13.5±3.4 1.5±0.5 |
| 상기 값은 5마리 랫트에 대한 평균±표준오차(mean±S.E.) 임 |
이 결과에서 시쿠와사 추출물은, 무스칼린 수용체로의 결합활성을 나타내는 것이 시사되었다.
<
실시예
3>
무스칼린
수용체에 대한
노빌레틴과
탄게레틴의
길항작용
정제한 노빌레틴 및 탄게레틴을 각각 단독으로 실시예 2와 동일한 실험을 행했다. 결과를 도 2a에 나타낸다. 도 2a에 나타내는 바와 같이, 노빌레틴은 랫트 뇌조세포막에 대한 [3H]pirenzepine의 특이적 결합을 농도의존적으로 억제하는 한편, 탄게레틴은 랫트 뇌조세포막에 대한 [3H]pirenzepine의 특이적 결합에 대해 농도의존적인 억제작용은 보이지 않았다. 노빌레틴의 억제작용으로부터 산출한 Ki값은 15.7±2.8μM이었다(표 2).
| [3H]pirenzepine (무스칼린 수용체) |
| Ki nH μM |
| 노빌레틴 15.7±2.8 1.6±0.3 |
| 상기 값은 4-5마리 랫트에 대한 평균±표준오차(mean±S.E.) 임 |
이로 인해, 노빌레틴은 무스칼린 수용체에 대한 결합활성을 나타내는 것이 시사되었다. 한편, 탄게레틴은 무스칼린 수용체에 대한 길항작용이 약하거나 없는 것으로 밝혀졌다.
시쿠와사
유래의 4종류의 화합물에서의
무스칼린
수용체 결합활성
시쿠와사로부터 분리한 노빌레틴, 탄게레틴, 3', 4', 5, 7-테트라메틸퀘르세틴, 시넨세틴(도 2b)에 대하여, 무스칼린 M1 특이적 수용체 결합활성([3H]-Pirenzepin의 결합에 대한 억제작용)과, 비특이적 무스칼린 수용체 결합활성([3H]-N-methyl scopolamine(NMS)의 결합에 대한 작용)을 비교검토했다.
무스칼린 M1 수용체 특이적 결합활성은, 노빌레틴>3', 4', 5, 7-테트라메틸퀘르세틴≒시넨세틴>탄게레틴의 순으로 강했다(도 2c 및 표 3).
| [3H]pirenzepine | Log IC50 (M) | IC50 (μM) | Ki(μM) |
| 노빌레틴 | -4.915±0.124 | 12.16 | 12.10 |
| 탄게레틴 | N.C. | N.C. | N.C. |
| 3', 4', 5, 7-테트라메틸퀘르세틴 | -4.458±0.248 | 34.84 | 41.36 |
| 시넨세틴 | -4.480±0.252 | 33.08 | 57.19 |
| 각 값은 3-4마리 랫트에 대한 평균 ± 표준오차(means ±S.E)임. N.C.: Not calculated. |
|||
무스칼린 비특이적 수용체 결합활성은, 노빌레틴과 시넨세틴에서 인정되었다(도 2d).
이 결과로부터, 시쿠와사 유래의 노빌레틴, 3', 4', 5, 7-테트라메틸퀘르세틴, 시넨세틴, 탄게레틴은 무스칼린 수용체, 특히 무스칼린 M1 수용체 결합활성을 가지는 것이 밝혀졌다. 또한, 탄게레틴은 약한 결합활성을 나타내었다(도 2c). 이것은 이들 4가지 화합물에 배뇨장애 치료작용이 있는 것을 나타내고 있다.
＜
실시예
4 ＞
무스칼린
수용체에 대한 각종 식물추출물 및 화합물의 길항작용
각종 식물추출물 및 화합물에 있어서, 무스칼린 수용체에 대한 길항작용에 대하여 검토했다. 사용한 식물추출물 및 화합물은, 표 4에 리스트화했다.
| 샘플명 | 성분명: 주요성분(분류) | 입수처 |
| BGE(Butyl glycidyl ether) | 흑생강 추출물:5 7-디메톡시플라본 외 | 오리자 유화 |
| BE | 카시즈 추출물; 안토시아닌류 | 카시즈에서 추출 |
| EGCG | 에피갈로카테킨 갈레이트(카테킨) | 와코(Wako) |
| Ferulic acid | 페룰릭 산(페닐프로파노이드) | 시그마(Sigma) |
| GBE | 은행나무잎 추출물 : 플라보노이드,긴코라이드 등 | 시그마 |
| GTE | 녹차 추출물 : 에피갈로카테킨 갈레이트 외 | 타이요우 화학산페논 BG-3 |
| Naringenin | 나린제닌(플라바논) | 시그마 |
| Nobiletin | 노빌레틴(플라본) | 시쿠와사 과피로부터 정제 |
| Quercetin | 퀘르세틴(플라보놀) | 시그마 |
| Resveratrol | 레스베라트롤(스틸베노이드) | 와코 |
| Theanine | 테아닌(아미노산) | 와코 |
결과를 도 3에 나타내었다. 노빌레틴 단독으로는 무스칼린 수용체에 대한 길항작용이 확인되었다. 그러나, 다른 플라보노이드 혹은 폴리페놀류를 많이 함유하는 각종 추출물이나 다른 플라보노이드 및 폴리페놀 화합물에 있어서는, 무스칼린 수용체에 대한 길항작용은 거의 보이지 않았다. 이 결과로부터, 무스칼린 수용체에 대한 길항작용은, 여러가지의 폴리페놀함유 식물추출물이나 폴리페놀 화합물류에 일반적으로 인정되는 작용이 아니라, 노빌레틴 특유의 작용이라는 것이 시사되었다.
<
실시예
5>
초산유발 빈뇨모델
랫트
방광염에 의한 빈뇨모델인 초산유발 빈뇨모델 랫트를 이용하여, 배뇨장애에 대한 작용을 평가했다. 8주령, 수컷 SD계 랫트(일본 SLC(주)에서 구입)를 이용하여, 우레탄마취 하에서(0.8g/kg i.p. 및 0.4g/kg s.c.), 0.1% 초산을 3mL/hr로 방광 내에 지속 주입함으로써 빈뇨를 유발하고, 용매 또는 시쿠와사 추출물 투여 1시간 후부터 30분간의 최대방광내압(mmHg), 기초압(mmHg), 역치압(mmHg) 및 배뇨간격(min)을 방광내압측정법으로 측정했다.
초산유발 빈뇨모델
랫트에
대한
시쿠와사
추출물 투여의 작용
초산유발빈뇨 랫트에 있어서, 시쿠와사 추출물(50mg/kg)을 투여했을 때, 최대방광내압의 유의한 상승이 인정되었다(도 4a). 또한, 배뇨간격이 유의적으로 연장되고(도 4d), 배뇨횟수도 유의적으로 감소했다(도 4e). 한편, 본 추출물은, 기초압(도 4b), 역치압(도 4c), 1회 배뇨량(도 4f)에는 유의한 영향이 보이지 않았다. 이들 결과에서, 시쿠와사 추출물은 빈뇨를 개선한 것으로 나타났다.
<
실시예
6>
골반 울혈 배뇨장애모델
랫트에
대한 작용
골반 울혈 배뇨장애모델
랫트의
제작
Sprague-Dawley(SD)계 암컷 랫트 24마리(200g 전후)를 2% 이소플루란(isoflurane) 흡입마취하에서 하복부 정중앙 개복하고, 양측의 총장골정맥과 자궁정맥을 결찰시켜 골반울혈상태로 덮었다. 그리고, 양측 총장골정맥과 자궁정맥을 주변조직으로부터 박리하는 조작 만을 행한 SD계 암컷 랫트 8마리(200g 전후)를 샴군으로 했다. 수술 후 3주째에 아래의 실험에 이용하였다.
노빌레틴
정맥내
투여실험
골반울혈군 8마리와 그 샴군 8마리에 있어서, 2% 이소플루란(isoflurane) 흡입마취하에서, 경요도적으로 직경 약 1mm 의 방광내압측정용 카테터를 방광 내에 삽입하고, 3방활전을 이용하여, 방광내로의 생리식염수 주입로 및 내압측정로로 했다. 한쪽편 대퇴정맥에 정맥유치침을 삽입하고, 노빌레틴 투여용으로 하였다. 이소플루란 흡입마취를 멈추고, 우레탄(0.6mg/kg）경마취 구속하에 방광내에 생리식염수를 주입(3ml/h)하면서 연속방광내압측정을 행하고, 방광수축이 일정간격으로 출현하는 상태가 되었을 때, 노빌레틴（0.3, 1, 3, 10, 30mg/kg）을 15-20분 간격으로 정맥내 투여하고, 노빌레틴 투여전과의 비교를 통해 방광활동에 미치는 효과를 조사했다(도 5 및 도 6)
노빌레틴
경구투여실험
골반울혈 랫트의 남은 16마리 중에, 8마리를 골반울혈 대조군(control group)으로 하고, 8마리를 골반울혈 노빌레틴군으로 했다. 골반울혈 노빌레틴군에는 울혈수술 후 1주째에서 2주 사이, 노빌레틴(30mg/kg)을 물 1mL에 용해하여 1일 1회, 존데(sonde)로 위 내부로 투여했다. 골반울혈 대조군 8마리와 샴군 8마리에는 똑같이 2주간, 물 1mL을 1일 1회 존데로 위 내에 투여했다. 위내 투여의 2주간 후에, 노빌레틴 정맥내 투여시와 마찬가지로 우레탄(0.6mg/kg) 경마취 구속하에 연속방광내압측정을 행하고, 3군(group)간의 방광활동 차이를 검토하였다(도 7 및 도 8)
통계처리
결과는 평균 ±표준오차로 나타내고, paired t-test혹은 non-paired t-test를 이용하여, p＜0.05를 유의하다고 보았다.
노빌레틴
정맥내
투여의 결과
골반울혈군은 그 샴군 보다 방광추출간격(배뇨간격)(각각, 9.3±1.1분, 12.4±0.7분）이 유의적으로 짧았고, 빈뇨였다(도 6, 투여전). 골반울혈군에서는 노빌레틴 3-30mg/kg 정맥내 투여로 방광수축간격(30mg/kg에서 16.9±1.0분)은 연장되고, 샴군에 있어서도 10mg/kg 정맥내 투여에서 방광수축간격(14.4±0.9분)은 연장되었다(도 5 및 도 6). 방광의 최대수축압이나 기선압(基線壓)에 변화는 없었다.
노빌레틴
경구투여의 결과
방광수축간격은 샴군(13.2±0.9분)에 비해 골반울혈 대조군(8.2±0.7분)과 골반울혈 노빌레틴군(10.6±0.8분)이 짧았지만, 골반울혈 노빌레틴군에서는 골반울혈 대조군보다 방광수축간격은 연장되었다(도 7 및 도 8). 방광 기선압은 3군(group) 사이에 차이가 없었다. 최대방광수축압은 샴군(48.9±2.0 cmH2O)과 차이가 나는 그룹은 없었지만, 골발울혈 대조군(54.1±3.0 cmH2O)에 비해 골반울혈 노빌레틴군(46.3±2.3 cmH2O)은 저하했다.
<
실시예
7>
뇌경색모델
랫트의
배뇨에 대한 작용
뇌경색모델
랫트의
제작
SD계 암컷 랫트 8마리(200g 전후)를 2% 이소플루란 흡입마취하에 경부를 정중앙 절개하여, 한쪽의 내경동맥으로부터 뇌저동맥에 달하는 3-0 나이론실을 삽입하고, 그 내경동맥을 결찰하여 뇌경색을 제작하고 닫았다. 또한, 한쪽의 내경동맥을 주위조직으로부터 박리하는 조작만을 행한 SD계 암컷 랫트 8마리(200g 전후)를 샴군으로 했다. 수술 후 1일째에 이하의 실험에 이용하였다.
노빌레틴
정맥내
투여실험
뇌경색군 8마리와 그 샴군 8마리에 있어서, 2% 이소플루란 흡입마취하에, 경요도적 직경 약 1mm 의 방광내압측정용 카테터를 방광 내에 삽입하고, 3방활전을 이용하여, 방광 내로의 생리식염수 주입로 및 내압측정로로 했다. 한쪽편 대퇴정맥에 정맥유치침을 삽입하고, 노빌레틴 투여용으로 하였다. 이소플루란 흡입마취를 멈추고, 무마취 구속하에 방광내에 생리식염수를 주입(3mL/h)하면서 연속방광내압측정을 행하고, 방광수축이 일정간격으로 출현하는 상태가 되었을 때, 노빌레틴(0.3, 1, 3, 10, 30mg/kg)을 15-20분 간격으로 정맥내 투여하고, 노빌레틴 투여전과의 비교를 통해 방광활동에 미치는 효과를 조사했다.
통계처리
결과는 평균±표준오차로 나타내고, paired t-test혹은 non-paired t-test를 이용하여, p＜0.05를 유의하다고 보았다.
노빌레틴
정맥내
투여의 결과
뇌경색군에 있어서는 샴군보다 방광수축간격(각각 9.2±0.6분, 13.5±0.9분)이 유의적으로 짧았고, 빈뇨였다. 뇌경색군에서는 노빌레틴 3-10mg/kg 정맥내 투여로 방광수축간격(3mg/kg에서 14.4±2.2분)은 연장되고, 샴군에 있어서도 3mg/kg 투여로 방광수축간격(17.1±1.6분)은 연장되었다(도9). 방광의 최대수축압 및 기선압에 변화는 없었다.
<
실시예
8>
약물유도 방광염모델
랫트
약물유도 방광염모델
랫트의
제작
CYP유발 방광염모델 랫트의 제작은 Chow 등의 방법에 따랐다(Chow Y. C., Yang S., Huang C. J., Tzen C. Y., Huang P. L., Su Y. H. and Wang P. S.: Epinephrine promotes hemostasis in rats with cyclophosphamide-induced hemorrhagic cystitis. Urology., 67:636641, 2006.). 생리식염수에 용해한 CYP(150mg/kg)을 단회 복강내 투여하고, 24시간 후에 방광내압측정법으로 우레탄마취하에서 방광내압 및 배뇨량을 측정했다.
우레탄마취하의
방광내압측정법에
의한
방광내압
및 배뇨량의 측정
우레탄(0.8 g/kg, i.p. 0.4 g/kg, s.c)마취하에서, 항온패드(The Deltaphase(등록상표) Isothermal Pad : BRAINTREE SCIENTIFIC, INC.)에서 랫트를 보온해 가며, 앙와위로 고정하고, 하복부를 정중앙 절개했다. 방광의 윗부분을 약간 절개하고, 방광 내에 폴리에틸렌 튜브(SP-45:Natsume제작소㈜)를 삽입했다. 절개부분을 결찰하고, 방광 내에 삽입한 튜브의 끝을 트랜스듀서(MLT0670 Disposable BP Transducer : ADINSTRUMENTS)에 접속하였다.
도 10에 나타낸 장치를 이용하여, 방광내압 및 배뇨량의 경시적 측정을 행했다. 랫트를 보르만게이지(아크릴 특수제작: 야마시타기겐(유))에 앙와위로 고정했다. 생리식염수 혹은 0.1% 초산용액을 채운 전용주사기(테르모 실린지 10mL)를 지속주입기(model 100 series: Kd scientific)에 장착했다. 37℃로 설정한 수조(THEAMO MINDER SJ-10R 타이테크㈜)를 통해, 방광 내에 생리식염수 또는 0.1% 초산용액을 3mL/hr로 지속주입하면서, 압력앰프(BP Amp : ADINSTRUMENTS)로부터 방광내압을 경시적으로 측정하고 데이터 기록 및 해석 소프트웨어(Power Lab 4/26 : ADINSTRUMENTS)로 방광압력곡선을 기록했다. 또한, 배뇨량은 윗접시전자저울(GX-400, AD주식회사 A & D)에 샤알레를 설치하고, 요도구로부터 배출되는 액을 누적적으로 채취하고, 그 중량변화를 Power Lab 4/26으로 기록했다. 배뇨가 안정된 뒤, 30분간을 투여전으로 하여 배뇨 파라미터를 측정하였다. 그 후, SE 50mg/kg을 경구 투여하고, 투여 1시간 후부터 재차 측정을 개시하고, 그 후 30분의 데이터를 투여 후의 배뇨 파라메타로 하였다.
도 11에 나타내는 바와 같이, CYP 유도방광염모델 랫트에 있어서, 시쿠와사 추출물(50mg/kg)의 경구투여는 배뇨량을 유의적으로 증가시키고, 배뇨 횟수도 유의적으로 감소했다. 또한, 최대방광내압이 감소했다. 이 결과에서, 시쿠와사 추출물은 약물유도 방광염모델 랫트에 있어서도 배뇨기능을 조절하고, 빈뇨를 개선하는 것으로 나타났다.
<
실시예９
＞
시쿠와사
추출물의 Ca
길항약
수용체로의 결합활성
수용체
표품의
조제
SD 랫트를 이소플루란 마취하에서 개복하고, 복부하행대동맥으로부터 채혈 도살한 후, 뇌를 적출했다. 적출한 뇌는 소뇌를 떼어냈다. (+)-[3H]PN200-110의 측정에는, 적출 후의 뇌에 30 mM Tris-HCl buffer(pH 7.2 또는 7.5)를 19배량으로 가해서, 폴리트론 호모지나이저로 균질화했다. 균질액을 원심분리(4℃, 40,000×g, 20min)한 후, 침전물을 32.3배량의 버퍼(buffer)를 가해 현탁하고, 수용체막 표품으로 사용했다.
[3H]αβ-methylene ATP（MeATP）의 측정에는 homogenizing buffer(50 mM Tris, 1mM EDTA, 2μg/mL Soybean trypsin inhibitor, 10 μg/mL Bacitracin : pH 7.4)를 적출한 뇌에 10배량 가해, 폴리트론 호모지나이저로 균질화했다. 균질액을 원심분리(4℃, 2,000×g, 10min)하고, 상청을 분취하고, 침전물을 10배량의 homogenizing buffer로 재현탁하고 같은 조건으로 원심분리하고, 상청을 분취하였다. 2회분의 상청을 모아서, 37℃에서 20분간 인큐베이션하고, 원심분리(4℃, 40,000×g, 20 min)하고, 침전물을 19배량의 incubation buffer (50mM Tris, 3mM CaCl2:pH 7.5)를 가해 현탁하고, 수용체막 표품으로 했다.
1,4-
Dihydropyridine
(
DHP
) Ca
길항약
수용체 결합활성의 측정
1,4-DHP Ca 길항약 수용체 결합활성의 측정은, 표식 리간드로서 (+)-[3H]PN200-110을 이용하는 방사수용체분석법(radio receptor assay)을 따랐다. 즉, 수용체 표품을 50mM Tris-HCl buffer(pH 7.4) 속에서 시쿠와사 추출물(SE), 0.3 nM (+)-[3H]PN200-110과 25℃，60분간, 차광조건에서 인큐베이션했다. 인큐베이션 후, 반응액을 유리여과지섬유 상에 급속흡인 여과하고, 바로 여과지를 50 mM Na+/K+phosphate buffer(pH7.5)로 씻어냈다. 이 여과지를 건조한 후, 바이알병에 넣어, 톨루엔 신틸레이터(scintillator)를 가해, 실온에서 약 6시간 방치 후, 그 방사활성을 측정하고, 특이적 결합량을 산출했다. 이 때, 디스플레이서(displacer)로써 1μM nifedipine를 사용했다. 측정은 전부 duplicate로 실시했다.
결과
시쿠와사
추출물의 칼슘
길항약
수용체로의 결합
1,4-DHP Ca 길항약 수용체에 대한 리간드인 (+)-[3H]PN200-110의 수용체에 대한 결합은 시쿠와사 추출물에 의해 약간 억제되었다(도 12). 이 결과로부터, 시쿠와사 추출액은 칼슘 수용체 길항약 결합사이트에 결합하는 활성도 갖고, 칼슘 길항작용을 기대할 수 있다. 칼슘은 방광 평활근 수축을 일으키기 때문에, 시쿠와사 추출물은 칼슘 길항작용에 의한 평활근 이완작용을 통해서도 과활동방광에 대한 빈뇨나 요실금을 개선하는 것이 시사되었다.
＜
실시예
10＞
랫트
적출방광에 대한
노빌레틴
및
탄게레틴의
작용
1. 시약류
아트로핀(Atropine) 및 테트로도톡신(Tetrodotoxin)은, Sigma-Aldrich Co.(St Louis, MO, U.S.A.)에서 구입했다. 피리독산포스페이트-6-아조페닐-2', 4'-디술폰산 테트라나트륨염(Pyridoxalphosphate-6-azophenyl-2', 4'-disulfonic acid tetrasodium salt(PPADS; a selective P2X antagonist)는 Tocris Bioscience(Minneapolis, MN, U.S.A.)에서 구입했다. 노빌레틴 및 탄게레틴은 시쿠와사로부터 추출 정제한 것을 사용했다. 그 밖의 시약은, Wako Pure Chemical Industries Ltd.(Osaka, Japan)에서 구입했다.
2. 실험표본
Japan SLC, Inc.(Shizuoka, Japan)에서 구입한 Wistar계 수컷 랫트(300-350g)을 실험에 사용하였다. 실험동물은 전부 항온(22±2℃), 항습(55±2%), 정시조명(7~19시)의 조건으로 사육했다. 또한, 동물실험은 동물애호법을 준수하고, 「무코가와여자대학 동물실험규정」에 의거하여 실시하였다.
펜토바르비탈(pentobarbital)(60mg/kg, 복강내 투여) 심마취(深痲醉)하에서의 Wistar계 수컷 랫트를 방혈치사한 후, 방광을 적출하고, 산소(95% O2 및 5% CO2)를 통기시킨 37℃의 Krebs-Henseleit액(in mmol/L: NaCl 113, KCl 4.8, MgSO4 1.2, KH2PO4 1.2, CaCl22H2O 2.5, NaHCO3 25, glucose 11.5) 중에서 방광 상부로부터 4개의 절편을 (3×5mm)작성하고, 이것을 표본으로 했다.
3. 경벽전기자극에 의한 수축측정
표본은 산소를 통기시킨 Krebs-Henseleit액(5mL, 37℃)을 채운 마그누스(magnus)관 안의 백금전극에 장착하고, 정지장력 1g의 조건하에서 걸어놓았다. 30분간의 평형시간을 두고 표본을 안정화시킨 후, 3분마다 5회 Krebs-Henselei액으로 씻어내고, 경벽전기자극(transmural electrical stimulation, 10 Hz, 0.1 msec duration, 10 V, 10 sec)을 가해, 발생하는 수축반응을 측정했다.
측정에는 트랜스듀서(T7-15-240, A&D Co. Ltd., Tokyo, Japan)를 사용하고, 데이터의 취득과 해석에는 Power Lab(등록상표) software(ADInstruments Pty Ltd, CO, U.S.A.)를 사용했다. 경벽전기자극은 5분간격으로 표본에 가했다. 경벽전기자극의 2분 후에, 노빌레틴(최종농도 10-4M) 또는 탄게레틴(최종농도 10-4M) 혹은 동량의 용매(ethanol)을 대조군으로서 투여하고, 3분 후에 2회째의 경벽전기자극을 가해서 수축반응을 측정했다. 또한, 아트로핀(atropine)(최종농도：10-6M), α,β-methylene ATP（최종농도：10-5M）및 테트로도톡신(tetrodotoxin)(최종농도：10-6M)을 순서대로 처치하고, 경벽전기자극에 대한 영향을 검토했다. 경벽전기자극의 흐름은 도 13과 같다. 아트로핀으로 억제되는 수축은 콜린작동성의 수축, 또한 α,β-methylene ATP의 반복 첨가에 의해 탈감작되는 수축은 퓨린(purine) 작동성 수축, 테트로도톡신에 의해 억제되는 수축은 비콜린, 비퓨린 작동성 수축으로 하고, 테트로도톡신으로도 억제되지 않는 수축을 테트로도톡신 저항성 수축으로 정의했다.
통계해석법
얻어진 데이터는 평균치±표준편차로 나타냈다. 유의차 검정은 Dunnett's test를 사용하고, 위험율 5% 미만의 경우 유의성이 있다고 판정했다. 또한, 데이터 해석에는 GraphPad Prism 4.03 software(GraphPad Software, La Jolla, CA, U.S.A.)를 사용했다.
5. 실험결과
경벽전기자극에 의한 수축에 대해, 노빌레틴(10-4M) 및 탄게레틴(10-4M)은 모두 억제작용을 나타내고, 그 억제율은 각각 약 30% 또는 약 19%였다(도 14). 이 경벽전기자극에 의한 수축반응에 있어서, 관여경로를 명확하게 하기 위해, 각종 화합물을 이용하여 추가로 검토했다. 도 14에 나타내는 바와 같이, 컨트롤(control)에서 약 100% 였던 수축반응이 아트로핀(10-6M) 존재하에서 약 68%로 감약하고, α,β-methylene ATP(10-6M)을 공존시키면 약 5%로까지 감약했다(도 14a). 도 14b에 나타내는 바와 같이, 노빌레틴 존재하에서 관찰되는 수축반응은 약 70%로 감약하고, 아트로핀 존재 하에서 약 32%로, α,β-methylene ATP 공존하에서 약 2%로 감약했다. 같은 순으로, 탄게레틴 존재하에서도 약 81%, 아트로핀 존재하에서 약 42%, α,β-methylene ATP 공존하에서 약 3%까지 감약했다(도 14c). 또한, 경벽전기자극에 의한 수축반응 중, 테트로도톡신(10-6M) 존재하에서 남겨진 테트로도톡신 저항성의 수축반응은 약 1% 전후뿐이었다(데이터 미표시).
노빌레틴 및 탄게레틴은, 적출방광에 있어서 경벽전기자극에 의한 수축모델에 있어서도, 유의적인 억제작용을 보였다. 이 결과로부터, 노빌레틴 및 탄게레틴은, 방광의 수축을 억제함으로써, 배뇨장애를 개선하는 작용이 있는 것이 시사되었다.
더욱이, 이 경벽전기자극에 의한 수축반응을 아트로핀으로 억제되는 콜린 작동성 수축성분과, α,β-methylene ATP 반복처리로 감작되는 퓨린작동성 수축성분으로 나눠서 비교 해석한 결과, 대조(control)실험에 있어서는 콜린작동성 수축이 약 32%, 퓨린작동성 수축이 약 63%였기 때문에, 경벽전기자극에 의한 수축반응에는 퓨린작동성 성분이 크게 관여하고 있는 것이 시사되었다.
한편, 노빌레틴 처치한 실험에서는, 콜린작동성 수축이 약 38%, 퓨린작동성 수축이 약 30%이며, 탄게레틴 처치한 실험에서는 콜린작동성 수축이 약 39%, 퓨린작동성 수축이 약 39% 였다(도 15). 이상의 결과를 감안하면, 적출방광에서의 경벽전기자극에 의한 수축반응 중, 노빌레틴 및 탄게레틴으로 억제되는 성분은, 주로 퓨린 작동성 성분이라는 것이 하나의 가능성으로서 도출되었다. 이상의 결과로부터, 노빌레틴 및 탄게레틴은, 퓨린작동성 수축에도 영향을 줌으로써, 배뇨장애를 개선하는 것이 시사되었다.
본 실시예의 결과로부터, 노빌레틴, 탄게레틴, 3', 4', 5, 7-테트라메틸퀘르세틴 및 시넨세틴은, 무스칼린 수용체에 대하여 길항작용을 가지는 것이 명확해졌다. 또한, 노빌레틴은 빈뇨를 개선하는 효과가 있기 때문에, 노빌레틴을 이용함으로써 배뇨장애를 예방하는 것, 개선시키는 것 또는 치료하는 것이 가능해 진다.
이상, 본 발명을 실시예에 준하여 설명했다. 이 실시예는 어디까지나 예시로써, 각종 변형예가 가능하며, 또한 그런 변형예도 본 발명의 범위에 드는 것은 본 업자는 이해하고 있다.
감사의 말
「This work was carried out with the support of "Cooperative Research Program for Agriculture Science & Technology Development (Project No.PJ009583)" Rural Development Administration, Republic of Korea.」
농생명바이오식의약소재개발사업단 (한국농촌진흥청)
Claims (13)
- 하기 화학식(II)의 화합물을 유효성분으로 함유하는 배뇨장애를 예방 또는 개선시키는 의약 조성물이며,
상기 화합물은 무스칼린 수용체에 대한 길항작용을 나타내는 것이고,
상기 배뇨장애는 과활동방광인 것, 또는 빈뇨, 야간빈뇨, 요실금, 잔뇨감 및 요세감약으로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 또는 복수의 증상을 수반하는 것을 특징으로 하는 배뇨장애를 예방 또는 개선시키는 의약 조성물. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 하기 화학식(II)의 화합물을 유효성분으로 함유하는 수용체 길항제로서,
상기 화합물은 무스칼린 수용체에 대한 길항작용을 나타내고,
상기 수용체 길항제는 배뇨장애를 예방 또는 개선하기 위해 사용되며,
상기 배뇨장애는 과활동방광인 것, 또는 빈뇨, 야간빈뇨, 요실금, 잔뇨감 및 요세감약으로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 또는 복수의 증상을 수반하는 것을 특징으로 하는 수용체 길항제. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제 5 항에 기재된 수용체 길항제를 포함하는 것을 특징으로 하는 배뇨장애 치료약.
- 하기 화학식(II)의 화합물을 유효성분으로 함유하는 배뇨장애를 예방 또는 개선하기 위한 기능성 식품이며,
상기 화합물은 무스칼린 수용체에 대한 길항작용을 나타내는 것이고,
상기 배뇨장애는 과활동방광인 것, 또는 빈뇨, 야간빈뇨, 요실금, 잔뇨감 및 요세감약으로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 또는 복수의 증상을 수반하는 것을 특징으로 하는 배뇨장애를 예방 또는 개선하기 위한 기능성 식품. - 삭제
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