KR101995863B1 - 적어도 하나의 생물학적 활성 유체 및 적어도 하나의 예비 유체 중 적어도 하나를 수용하기 위한 컨테이너 및 그 방법 - Google Patents

적어도 하나의 생물학적 활성 유체 및 적어도 하나의 예비 유체 중 적어도 하나를 수용하기 위한 컨테이너 및 그 방법 Download PDF

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Abstract

본 개시는 적어도 하나의 생물학적 활성 유체 및 적어도 하나의 예비 유체 중 적어도 하나를 수용하기 위한 멸균 가능한 컨테이너를 언급하며, 이는: - 적어도 하나의 멸균 가능한 3 차원 프린터 어셈블리를 수용하도록 구성된 컨테이너 내의 영역; 및 - 멸균 가능한 3 차원 프린터 어셈블리를 포함하되, 그 멸균 가능한 3 차원 프린터 어셈블리는
Figure 112017075076333-pct00007
적어도 하나의 인쇄 플랫폼;
Figure 112017075076333-pct00008
3 차원 구조물을 형성하기 위해 적어도 하나의 인쇄 플랫폼 상에 구조용 재료를 분배하기 위한 적어도 하나의 프린터 헤드; 및
Figure 112017075076333-pct00009
적어도 하나의 프린터 헤드와 적어도 하나의 인쇄 플랫폼 사이의 상대 변위를 제공하기 위한 이동 메커니즘을 포함하고, 여기서 영역은 유체가 프린터 어셈블리에 도달할 수 있도록 구성된다.

Description

적어도 하나의 생물학적 활성 유체 및 적어도 하나의 예비 유체 중 적어도 하나를 수용하기 위한 컨테이너 및 그 방법
본 발명은 예를 들어 생물 반응기 또는 혼합 컨테이너와 같은, 3 차원 프린터 어셈블리를 수용하기 위한 영역을 포함하는, 적어도 하나의 생물학적 활성 유체 및 적어도 하나의 예비 유체 중 적어도 하나를 수용하기 위한 컨테이너, 및 생물학적 활성 유체 및 예비 유체 중 적어도 하나를 수용하기 위한 컨테이너 내에 3 차원 구조물을 형성하는 방법에 관한 것이다.
3 차원 프린터는 3 차원 구조물을 인쇄 플랫폼 상에 인쇄하기 위한 것이다. 구조물이 형성된 후에, 인쇄된 컴포넌트는 추가 공정을 위해 세포/배양 발효 공정 중에 또는 3 차원 인쇄된 오브젝트를 준비하는 동안 배지에 담길 수 있다. 각각의 배지는 예를 들어 생물 반응기 또는 혼합 컨테이너에 넣어질 수 있다. 현재, 3 차원 구조는 3 차원 프린터로 인쇄될 수 있으며, 이후에 추가 처리를 위해 별도의 생물 반응기 또는 혼합 컨테이너로 이송된다. 그러나, 3 차원 프린터로부터 예를 들어 생물 반응기로 3 차원 구조물을 이송할 때, 3 차원 구조물에 대한 멸균 조건이 이송 중에 유지되어야 한다는 종래 기술의 문제가 발생한다. 이 문제는 광범위한 기술적 노력을 기울임으로써 종래 기술에서 해결되었다.
따라서, 본 발명은 간소화된 방식으로 3 차원 구조물을 형성하고 멸균 조건 하에서 추가 처리를 제공하는 문제를 해결하고자 한다.
이러한 기술적 문제는 적어도 하나의 생물학적 활성 유체 및 적어도 하나의 예비 유체 중 적어도 하나를 수용하기 위한 멸균 가능한 컨테이너에 의해 해결되었으며, 그 컨테이너는:
- 적어도 하나의 멸균 가능한 3 차원 프린터 어셈블리를 수용하도록 구성된 컨테이너 내의 영역;
- 멸균 가능한 3 차원 프린터 어셈블리를 포함하되,
그 멸균 가능한 3 차원 프린터 어셈블리는,
Figure 112017075076333-pct00001
적어도 하나의 인쇄 플랫폼;
Figure 112017075076333-pct00002
3 차원 구조물을 형성하기 위해 적어도 하나의 인쇄 플랫폼 상에 구조용 재료를 분배하기 위한 적어도 하나의 프린터 헤드; 및
Figure 112017075076333-pct00003
적어도 하나의 프린터 헤드와 적어도 하나의 인쇄 플랫폼 사이의 상대 변위를 제공하기 위한 이동 메커니즘을 포함하며,
여기서 영역은 유체가 프린터 어셈블리에 도달할 수 있도록 구성된다.
"멸균 가능한(sterilizable)"이라는 용어는 적어도 하나의 생물학적 활성 유체 및/또는 예비 유체에 의해 수행되는 컨테이너 내의 임의의 생물학적 및/또는 화학적 공정이 영향을 받지 않도록, 컨테이너가 특히 컨테이너 내에 무균 조건을 제공하기 위해 멸균되기에 적합하다는 것을 의미하는 것으로 이해된다. 예시적인 멸균 가능한 컨테이너는 유리, 스테인레스 강, 또는 플라스틱으로 제조된다. 멸균은 예를 들어 감마 조사, 고압 증기 멸균, 현장 스팀(steam-in-place), 및/또는 화학적 멸균제(예컨대 에틸렌 옥사이드 또는 기화된 과산화수소)에 의해 수행될 수 있다.
각각 "멸균 가능한 3 차원 프린터 어셈블리"에도 동일하게 적용된다. 특히, 3 차원 프린터 어셈블리는 프린터 어셈블리에서 무균 조건을 제공하기 위해 멸균되기에 적합하다. 따라서, 프린터 어셈블리의 컴포넌트는 멸균 가능하도록 된다. 예를 들어, 프린터 어셈블리의 컴포넌트는 금속, 플라스틱, 및/또는 유리로 제작된다.
적어도 하나의 인쇄 플랫폼 상에 분배되는 "구조용 재료"는 메트릭스, 스캐폴딩(scaffolding), 및/또는 지지부를 형성할 수 있으며, 폴리락트산(polylactic acid, PLA), 아크릴로니트릴 부타디엔 스티렌(acrylonitrile butadiene styrene, ABS), 탄소 섬유, 금속, 하이드록시아파타이트(hydroxyapatite, HA), 콜라겐, 피브린, 하이드로겔, 키토산, 히알루론산, 또는 기타 구조용 재료를 포함하나 이로 제한되지는 않는다.
3 차원 프린터 어셈블리에 의해 인쇄된 3 차원 구조물은 원하는 제품에 따라 임의의 형상을 가질 수 있으며, 이는 3 차원 구조물을 사용한 이후에 생성될 것이다. 특히, 세포 배양물이 3 차원 제품으로 성장하도록 3 차원 구조물 상에 시딩될 수 있다. 예를 들어, 살아있는 세포, 단백질, 항체, 지질과 같은 세포 성분 제품, 알콜 또는 폐기물과 같은 세포/배양 발효 공정의 부산물, 또는 재조합 발현 단백질이 3 차원 구조물 상에 균일하게 및/또는 선택적으로 시딩되고/시딩되거나 능동적으로 분배될 수 있다.
적어도 하나의 생물학적 활성 유체는 바람직하게는 이러한 세포 배양물을 포함하고 있어, 생물학적 활성 유체가 3 차원 구조물에 접촉하자마자 세포 배양물이 3 차원 구조물 상에 시딩된다.
프린터 어셈블리가 적어도 하나의 생물학적 활성 유체를 수용하기 위한 컨테이너에 포함되는 경우, 생물학적 활성 유체는 인쇄 공정 후에 3 차원 구조물로 유도될 수 있다. 프린터 어셈블리가 적어도 하나의 예비 유체를 수용하기 위한 컨테이너에 포함되는 경우, 3 차원 구조물은 세포 배양물이 3 차원 구조물 상에 시딩되기 전에 적어도 하나의 예비 유체에 의해 준비될 수 있다. 준비 공정 후에, 생물학적 활성 유체는 적어도 하나의 예비 유체를 수용하기 위한 컨테이너 내로 펌핑될 수 있어 세포 배양물이 동일한 컨테이너 내에서 3 차원 구조물 상에 시딩될 수 있거나, 준비된 3 차원 구조물이 예를 들어 이송 해치에 의해 멸균 방식으로 적어도 하나의 생물학적 활성 유체를 수용하기 위한 컨테이너로 이송된다.
일 예에서, 생물학적 활성 유체는 적어도 하나의 프린터 헤드에 의해 3 차원 구조물 상에 분배된다. 생물학적 활성 유체는 균질 또는 이종 소스로부터 분배될 수 있다. 다수의 생물학적 활성 재료는 복수의 프린터 헤드 또는 단일 프린터 헤드에 의해 분배될 수 있다.
바람직하게는, 프린터 헤드는 생물학적 활성 재료 사이를 전환할 때 플러시 단계를 제공한다. 생물학적 활성 재료는 세포 성장, 인쇄된 3 차원 구조물 상에 하나 이상의 세포 유형의 접착을 촉진하기 위한 영양소 자원을 제공하기 위해 설탕, 혈청, 또는 다른 재료와 같은 영양소가 풍부한 재료를 추가로 포함할 수 있다.
프린터 어셈블리에 의해 인쇄된 3 차원 구조물로 성장한 3 차원 제품은 의약품의 시험 관내 효능 및/또는 독성 시험을 위한 3D 인쇄 기능 조직; 생물학적 성분을 물리화학적 (전기화학적, 광학적, 열적, 및/또는 압전적) 검출기와 결합시킴으로써 분석물의 검출에 사용되는 바이오 센서; 시험 관내 진단 또는 환경 분석의 목적으로 막에 세포 또는 세포 제품이 시딩되는 진단 막; 피부, 근육, 뉴런, 및 다른 조직과 같은 대체 요법을 위한 세포 조직; 뼈, 연골, 인대, 및 기타 생물학적 구조용 재료와 같은 스캐폴딩 구조물, 대체 혈관, 힘줄, 생물학적으로 파생된 스텐트(stent), 말초 혈관 디바이스와 같은 조작된 조직 제품, 및 다른 조작된 제품; 임플란트 가능한 전자 디바이스에 시딩하여(seeding) 이식 시에 부적합성을 줄이고/줄이거나 조직/기관의 증가된 기능을 제공하는 것과 같은 전자적 컴포넌트와 조직을 결합하는 조작된 제품; 간, 신장, 심장, 폐, 생식 기관, 척수, 뇌 조직, 및 기타 대체 조직과 같은 부분적으로 및/또는 완전 기능성 기관; 기능성 기관으로 되돌리기 위해 나머지 구조물의 완전한 구조물 및 재세포화를 유지하면서 모든 세포를 제거하기 위한 기관 또는 생물학적 성분의 탈세포화; 면역 시스템과의 부적합성으로 인해 환자 거부를 제한 및/또는 방지하기 위해 3D 인쇄 제품 내의 환자 유도 세포를 이용하는 것과 같은 재생 의학 제품을 포함할 수 있다.
본 발명은 적어도 하나의 생물학적 활성 유체(즉, 액체 및/또는 기체) 및/또는 적어도 하나의 예비 유체(즉, 액체 및/또는 기체)를 수용하기 위한 컨테이너 내에 3 차원 구조물이 직접 인쇄된다는 이점을 제공한다. 인쇄된 3 차원 구조물이 제거되어 나중에 생물학적 활성 유체 및/또는 예비 유체를 수용하기 위한 컨테이너로 이송되어야 하는 별도의 외부 3 차원 프린터 어셈블리를 제공할 필요가 없다. 특히, 3 차원 구조물은 생물학적 활성 유체 및/또는 예비 유체를 수용하기 위한 컨테이너의 멸균된 환경에서 유지될 수 있다. 이로써, 외부 3 차원 프린터 어셈블리로부터 생물학적 활성 유체 및/또는 예비 유체를 수용하기 위한 컨테이너로 3 차원 구조물을 이송하기 위한 기술적 노력을 피할 수 있다. 다시 말해, 3 차원 구조물은 생물학적 활성 유체 및/또는 예비 유체, 또는 이의 일부가 3 차원 구조물 상에 시딩하고/하거나 추가 처리를 위해 3 차원 구조물을 준비하는 데 사용되는, 생물학적 활성 유체 및/또는 예비 유체를 수용하기 위한 컨테이너 내에서 인쇄된다.
바람직하게는, 프린터 어셈블리는 멸균 방식으로 프린터 어셈블리를 적어도 부분적으로 둘러싸는 프린터 어셈블리 하우징을 포함한다.
프린터 어셈블리 하우징은 프린터 어셈블리가 3 차원 구조물을 인쇄하는 동안 생물학적 활성 유체 및/또는 예비 유체를 수용하기 위한 컨테이너 내에 생물학적 활성 유체 및/또는 예비 유체를 수용할 수 있는 가능성을 제공한다. 그러나, 생물학적 활성 유체 및/또는 예비 유체가 인쇄 공정 중에 프린터 어셈블리 하우징으로 진입하는 것이 방지될 수 있다.
바람직하게는, 이동 메커니즘은 적어도 하나의 인쇄 플랫폼에 인접하게 배치된 지지면에 의해 지지되는 적어도 하나의 만곡 암을 포함하고, 여기서 적어도 하나의 프린터 헤드가 만곡 암에 부착된다.
"인접한"이라는 용어는 지지면이 지지면의 다음에 배치되어 만곡 암에 부착된 적어도 하나의 프린터 헤드가 적어도 하나의 인쇄 플랫폼 상에 구조용 재료를 분배할 수 있다는 것을 의미하는 것으로 이해된다. 따라서, "인접한"은 또한 지지면이 적어도 하나의 인쇄 플랫폼의 레벨 아래 또는 그 위에 배치될 수 있다는 것을 의미한다.
하나 이상의 프린터 헤드를 지지하기 위한 지지 구조물로서의 만곡된 암은 3 차원 구조물을 인쇄하기 위한 공간을 제한하지 않는 공간 절약형 지지 구조물을 가능하게 한다. 또한, 만곡 암은 생물학적 활성 유체 및/또는 예비 유체를 수용하기 위한 컨테이너로부터 3 차원 구조물을 제거할 때 최종적으로 인쇄된 3 차원 구조물에 대한 사용자의 접근을 방해하지 않는다.
바람직하게는, 만곡 암은 지지면에 대해 수축된 위치와 연장된 위치 사이에서 이동 가능하다.
다시 말해, 만곡 암은 단부 위치인 "수축된 위치"와 "연장된 위치" 사이에서 이동 가능하다. 그러나, 이는 만곡 암이 후술된 위치에만 배치될 수 있음을 의미하지는 않는다. 만곡 암은 또한 수축된 위치와 연장된 위치 사이의 임의의 위치에 놓일 수 있다.
이로써, 만곡 암에 부착된 적어도 하나의 프린터 헤드는 원하는 위치에서 구조용 재료 및/또는 생물학적 활성 유체를 적어도 하나의 분배 플랫폼 및/또는 3 차원 구조 상에 분배하기 위해 원하는 위치를 향해 이동 가능하다. 또한, 프린터 어셈블리에 의해 형성된 3 차원 구조물은 만곡 암이 수축된 위치를 향해 시프트된 후에 간단한 방식으로 생물학적 활성 유체 및/또는 예비 유체를 수용하기 위한 컨테이너로부터 제거될 수 있다.
바람직하게는, 만곡 암은 지지면에서의 관통 홀을 통해 연장된다.
관통 홀은 수축된 위치와 연장된 위치 사이에서 만곡 암의 이동을 가능하게 한다. 지지면에서의 관통 홀을 통해 연장될 때, 만곡 암의 일부는 지지면으로부터 프린터 어셈블리의 상부 측을 향해 돌출하고, 반면 만곡 암의 다른 부분은 지지면으로부터 프린터 어셈블리의 하부 측을 향해 돌출한다. 프린터 어셈블리의 상부 측을 향해 돌출되는 만곡 암의 부분에 적어도 하나의 프린터 헤드가 배치된다. 만곡 암의 상태에 따라, 하부 측을 향해 돌출되는 만곡 암의 부분에 대한 상부 측을 향해 돌출되는 만곡 암의 부분의 비율이 변한다. 만곡 암이 수축된 상태로 배열되는 경우, 하부 측을 향해 돌출되는 만곡 암의 부분은 상부 측을 향해 돌출되는 만곡 암의 부분보다 크다. 연장된 위치에 대해서도 마찬가지로 동일하게 적용된다.
바람직하게는, 적어도 하나의 프린터 헤드는 만곡 암을 따라 이동 가능한 것과 만곡 암에 대해 선회 가능한 것 중 적어도 하나이다.
이로써, 프린터 헤드에 대한 높은 자유도가 달성되므로, 3 차원 구조물이 개선된 방식으로 인쇄될 수 있다.
바람직하게는, 프린터 헤드는 적어도 하나의 인쇄 플랫폼 상에 구조용 재료를 분배하기 위한 적어도 하나의 디스펜서를 가지며, 여기서 디스펜서는 프린터 헤드에 대해 고정되거나 이동 가능하다.
디스펜서가 이동 가능한 경우, 디스펜서는 구조용 재료 및/또는 생물학적 활성 재료를 정밀하게 분배하기 위해 다수의 축 및 차원으로 이동할 수 있다.
바람직하게는, 지지면은 이동 가능하거나 고정되어 있다.
지지면이 고정되어 있는 경우, 적어도 하나의 인쇄 플랫폼 주위에 배열된 하나를 초과하는 만곡 암이 제공되어, 상이한 측면에서 구조용 재료 및/또는 생물학적 재료를 인쇄 플랫폼 및/또는 3 차원 구조물 상에 분배할 수 있다. 지지면은 또한 복수의 지지면으로 분할될 수 있으며, 여기서 적어도 하나의 만곡 암은 각각의 지지면에 의해 지지된다.
지지면이 이동 가능한 경우, 지지면에 의해 지지되는 적어도 하나의 만곡 암과 함께 지지면은 적어도 하나의 인쇄 플랫폼 주위로 이동될 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 지지면은 적어도 하나의 인쇄 플랫폼을 향한 거리가 변경될 수 있도록 이동 가능할 수 있다. 이는 적어도 하나의 인쇄 플랫폼의 동일한 레벨을 따라 거리를 변경하거나 높이 방향을 따라 거리를 변경함으로써 달성될 수 있다. 지지면이 이동 가능한 경우, 3 차원 구조물을 인쇄하기 위해 요구되는 만곡 암의 양은 감소될 수 있다.
하나를 초과하는 지지면이 제공되는 경우, 개별 지지면은 고정되거나 이동 가능할 수 있다.
바람직하게는, 적어도 하나의 만곡 암 및 적어도 하나의 인쇄 플랫폼 및 지지면 중 적어도 하나를 작동시키기 위해 구동 어셈블리가 프린터 어셈블리의 하부 측에 배치되며, 여기서 프린터 어셈블리의 하부 측은 3 차원 구조물이 형성되는 프린터 어셈블리의 상부 측에 대해 밀봉된다.
구동 어셈블리는 프린터 어셈블리의 민감할 수 있는 컴포넌트이며, 이는 생물학적 활성 유체 및/또는 예비 유체 중 어느 하나와 접촉해서는 안되는데, 예를 들어 모터(들), 기어, 센서(들), 로드 셀(들)과 같은 구동 어셈블리의 컴포넌트가 유체에 의해 손상될 수 있기 때문이고, 예를 들어 오일과 같은 구동 어셈블리에 사용되는 재료가 생물학적 활성 유체 및/또는 예비 유체와 혼합되어서는 안되기 때문이다. 구동 어셈블리를 프린터 어셈블리의 상부 측에 대해 밀봉된 프린터 어셈블리의 하부 측에 배치함으로써, 구동 어셈블리는 생물학적 활성 유체 및/또는 예비 유체와의 임의 접촉으로부터 보호될 수 있다. 3 차원 구조물이 인쇄된 후에, 예를 들어 3 차원 구조물 상에 세포 배양물을 시딩하고/하거나 추가 처리를 위해 3 차원 구조물을 준비할 때, 생물학적 활성 유체 및/또는 예비 유체는 프린터 어셈블리의 상부 측에만 존재할 것이다. 그러나, 생물학적 활성 유체 및/또는 예비 유체는 바람직하게는 프린터 어셈블리의 컴포넌트의 임의의 에지들 사이에 배치되는 밀봉 요소에 의해 프린터 어셈블리의 하부 측으로 진입하는 것이 방지되고, 임의의 에지들 사이에서 생물학적 활성 유체 및/또는 예비 유체의 프린터 어셈블리의 하부 측에 대한 접근이 방지되어야 한다.
바람직하게는, 적어도 하나의 프린터 헤드에 구조용 재료를 공급하기 위해 적어도 하나의 만곡 암을 통해 연장되는 적어도 하나의 도관을 통해 적어도 하나의 프린터 헤드에 연결되는 공급 어셈블리가 프린터 어셈블리의 하부 측에 배치된다.
공급 어셈블리는 생물학적 활성 유체 및/또는 예비 유체 중 어느 하나와 접촉해서는 안되는 프린터 어셈블리의 민감할 수 있는 컴포넌트인데, 공급 어셈블리는 유체에 의해 손상될 수 있고, 공급 어셈블리에 사용되는 재료가 생물학적 활성 유체 및/또는 예비 유체와 혼합되어서는 안되기 때문이다. 3 차원 구조물이 인쇄된 후에, 예를 들어 3 차원 구조물 상에 세포 배양물을 시딩하고/하거나 추가 처리를 위해 3 차원 구조물을 준비할 때, 생물학적 활성 유체 및/또는 예비 유체는 프린터 어셈블리의 상부 측에만 존재할 것이다. 그러나, 생물학적 활성 유체 및/또는 예비 유체는 밀봉 요소에 의해 프린터 어셈블리의 하부 측으로 진입하는 것이 방지된다.
공급 어셈블리는 예를 들어 구조용 재료 및/또는 생물학적 활성 유체를 프린터 헤드 및/또는 구조용 재료 및/또는 생물학적 활성 유체를 유리한 분배 온도를 제공하는 원하는 온도로 가열하기 위한 가열 요소로 펌핑하기 위한 펌프를 포함할 수 있다. 적어도 하나의 만곡 암을 통해 연장되고 구조용 재료 및/또는 생물학적 활성 유체를 프린터 어셈블리의 하부 측으로부터 프린터 어셈블리의 상부 측의 적어도 하나의 프린터 헤드로 전도시키도록 되어있는 적어도 하나의 도관에 의해, 구조용 재료 및/또는 생물학적 활성 유체는 안전한 방식으로 프린터 어셈블리의 하부 측으로부터 상부 측으로 펌핑될 수 있다. 특히, 적어도 하나의 도관은 생물학적 활성 유체 및/또는 예비 유체에 노출되지 않으며, 예를 들어 지지면(들)을 통해 적어도 하나의 도관이 프린터 어셈블리의 하부 측으로부터 상부 측으로 연장되는 것이 방지될 수 있는 하나 이상의 추가 관통 홀이 필요하다. 이로써, 프린터 어셈블리의 하부 측으로부터 상부 측을 밀봉하기 위한 노력이 감소될 수 있다.
프린터 어셈블리의 상부 측은 일회용 어셈블리로 정의된 컨테이너 내의 제한된 영역일 수 있다. 예를 들어 스냅 메커니즘과 같은 부착 메커니즘에 의해, 일회용 어셈블리는 공급 어셈블리 및/또는 구동 어셈블리와 연결될 수 있다. 공급 어셈블리 및/또는 구동 어셈블리는 일회용 또는 다수 회 사용 어셈블리일 수 있다.
바람직하게는, 프린터 어셈블리 하우징은 프린터 어셈블리 하우징과 컨테이너 사이의 유체 교환을 가능하게 하기 위한 적어도 하나의 제어된 유체 유입 포트 및 적어도 하나의 제어된 유체 유출 포트 중 적어도 하나를 포함한다.
인쇄 공정 중에, 적어도 하나의 생물학적 활성 유체 및/또는 예비 유체를 수용하기 위한 컨테이너에 대해 프린터 어셈블리 하우징이 밀봉되어, 생물학적 활성 유체 및/또는 예비 유체가 생물학적 활성 유체 및/또는 예비 유체를 수용하기 위한 컨테이너 내에만 존재한다. 인쇄 공정 후에, 적어도 하나의 제어된 유체 유입 포트는 개방 가능하여, 생물학적 활성 유체 및/또는 예비 유체를 수용하기 위한 컨테이너에 담겨 있는 생물학적 활성 유체 및/또는 예비 유체가 3 차원 구조물이 존재하는 프린터 어셈블리의 상부 측에 있는 챔버를 채우기 위해 프린터 어셈블리 하우징 내로 흐를 수 있다. 적어도 하나의 유체 유출 포트는 또한 공기가 배출되어 생물학적 유체 및/또는 예비 유체를 수용하기 위한 컨테이너로부터의 유체로 챔버가 완전히 채워지는 것을 가능하게 하도록 개방될 수 있다. 그러나, 적어도 하나의 유체 유출 포트는 유체 및/또는 가스가 프린터 어셈블리 하우징 내로 진입하는 것은 방지하나 공기/가스가 프린터 어셈블리 하우징 밖으로 배출되는 것은 가능하게 하도록 구성될 수 있다. 프린터 어셈블리 하우징으로부터 유체를 채우고 제거하는 공정은 요구되는 공정에 따라 다수 회 발생할 수 있다. 이는 3 차원 구조물 상에 다수의 재료의 층화 및/또는 상이한 세포 유형의 층화를 지원할 수 있다. 접착 촉진 재료가 각각의 유체 제거 단계의 종료 시에 3 차원 구조물 상에 분무되어 세포의 다음 층을 표면에 부착시키는 것을 촉진할 수 있다.
결과적으로, 컨테이너 및 하우징의 내부의 멸균 조건이 신뢰할 수 있는 방식으로 유지될 수 있도록 인쇄 공정과 시딩 또는 준비 공정 사이에 생물학적 유체 및/또는 예비 유체 또는 프린터 어셈블리 하우징을 수용하기 위한 컨테이너를 개방할 필요가 없다.
바람직하게는, 프린터 어셈블리 하우징은 개방 가능하다.
특히, 프린터 어셈블리 하우징은 인쇄 공정 후에 및/또는 전술한 바와 같은 시딩 또는 준비 공정 후에 인쇄된 3 차원 구조물에 대한 사용자 접근을 제공하도록 개방 가능한 후드 또는 뚜껑을 포함할 수 있다.
바람직하게는, 컨테이너는 생물 반응기 및 혼합 컨테이너 중 하나이다.
생물 반응기에는 세포 성장 또는 발효를 위해 다양한 생물학적 활성 유체가 함유되어 있다. 세포 성장 및/또는 발효를 위한 완벽한 조건을 제공하기 위해, 생물 반응기는 생물학적 활성 유체의 상이한 관련 파라미터를 측정하는 다양한 센서 및 측정된 파라미터를 분석하고 필요한 경우 파라미터를 조정하는 제어 유닛을 구비할 수 있다. 가능한 파라미터는 온도 또는 산소 함량 등이다. 생물 반응기는 견고한 또는 플렉시블한 컨테이너로서 형성될 수 있다. 특히, 생물 반응기는 유리, 금속, 또는 플라스틱으로 형성될 수 있다. 또한, 생물 반응기는 재사용 가능한 생물 반응기 또는 일회용 생물 반응기로서 형성될 수 있다.
적어도 하나의 예비 유체를 수용하기 위한 컨테이너는 혼합 컨테이너로서 형성될 수 있다. 혼합 컨테이너는 3 차원 구조물 상에 세포 배양물을 시딩하기 전에, 예를 들어 완충액, 배지, 또는 다른 화학재료와 같은 적어도 하나의 예비 유체로 인쇄 공정 후에 3 차원 구조물을 준비하는 데 이용될 수 있다. 혼합 컨테이너는 구조용 재료의 인쇄 공정 중에 파편 및/또는 구조물 스캐폴드의 제거, 세포 접착 또는 성장, 영양제 및/또는 매질의 주입을 보조할 수 있는 pH 및 다른 인자의 평형화, 및/또는 3 차원 구조물의 공정 시에 요구되는 화학 재료의 추가를 위한 플랫폼을 제공할 수 있다. 혼합 컨테이너 내에서의 준비 및 공정을 완료한 후에, 적어도 하나의 생물학적 활성 유체를 추가하기 위해 생물 반응기 컨테이너에 대한 이송 해치 또는 무균 연결을 이용하여 3 차원 구조물이 무균적으로 이송될 수 있다. 대안적으로, 혼합 컨테이너는 배수될 수 있고, 적어도 하나의 생물학적 활성 유체는 예를 들어 프린터 헤드의 디스펜서를 통해 3 차원 구조물에 추가될 수 있다. 3 차원 오브젝트는 이송 해치 또는 임의의 다른 무균 연결부를 이용하여 추가 공정을 위해 인큐베이터 또는 인큐베이팅 컨테이너로 이송될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양상에 따르면, 근본적인 기술적 문제는 멸균 가능한 3 차원 프린터 어셈블리에 의해 해결되었으며, 이는:
- 적어도 하나의 인쇄 플랫폼;
- 3 차원 구조물을 형성하기 위해 적어도 하나의 인쇄 플랫폼 상에 구조용 재료를 분배하기 위한 적어도 하나의 프린터 헤드; 및
- 적어도 하나의 프린터 헤드와 적어도 하나의 인쇄 플랫폼 사이의 상대 변위를 제공하기 위한 이동 메커니즘을 포함하며;
여기서, 이동 메커니즘은 적어도 하나의 인쇄 플랫폼에 인접하게 배치된 지지면에 의해 지지되는 적어도 하나의 만곡 암을 포함하고, 여기서 적어도 하나의 프린터 헤드가 만곡 암에 부착된다.
바람직하게는, 이동 메커니즘은 적어도 하나의 인쇄 플랫폼에 인접하게 배치된 지지면에 의해 지지되는 적어도 하나의 만곡 암을 포함하고, 여기서 적어도 하나의 프린터 헤드가 만곡 암에 부착된다.
전술된 바와 같이 멸균 가능한 컨테이너의 프린터 어셈블리에 대해 주어진 임의의 정의 또는 설명이 또한 프린터 어셈블리에 적용된다.
본 발명의 다른 양상에 따르면, 근본적인 기술적 문제는 적어도 하나의 생물학적 활성 유체 및 적어도 하나의 예비 유체 중 적어도 하나를 수용하기 위한 컨테이너에서 3 차원 구조물을 형성하는 방법에 의해 해결되었으며, 그 방법은:
- 컨테이너 내의 영역에서 멸균 방식으로 멸균 가능한 프린터 어셈블리를 제공하는 단계; 및
서로에 대해 상대적으로 변위되는, 프린터 어셈블리의 적어도 하나의 프린터 헤드 및 적어도 하나의 인쇄 플랫폼에 의해 컨테이너 내에 3 차원 구조물을 형성하는 단계를 포함한다.
멸균 가능한 컨테이너에 대해 주어진 임의의 정의 또는 설명은 각각이 방법에도 적용된다.
바람직하게는, 3 차원 구조물을 형성하는 단계는 적어도 하나의 인쇄 플랫폼에 인접한 프린터 어셈블리의 지지면에 의해 지지되는 프린터 어셈블리의 적어도 하나의 만곡 암을 지지면에 대해 수축된 위치와 연장된 위치 사이에서 이동시키는 단계를 포함하며, 여기서 적어도 하나의 프린터 헤드는 적어도 하나의 인쇄 플랫폼에 구조용 재료를 분배하기 위해 적어도 하나의 만곡 암에 부착된다.
바람직하게는, 3 차원 구조물을 형성하는 단계는 적어도 하나의 만곡 암을 따라 적어도 하나의 프린터 헤드를 이동시키는 단계를 포함한다.
바람직하게는, 3 차원 구조물을 형성하는 방법은 3 차원 구조물이 형성된 후에 컨테이너 내의 유체를 프린터 어셈블리 하우징 내로 공급하기 위해, 프린터 어셈블리를 둘러싸는 프린터 어셈블리 하우징에서의 적어도 하나의 제어된 유체 유입 포트를 개방하는 단계를 더 포함한다.
바람직하게는, 3 차원 구조물을 형성하는 방법은 프린터 어셈블리 하우징의 가스 배출을 가능하게 하기 위해 프린터 어셈블리 하우징에서의 적어도 하나의 제어된 유체 유출 포트를 개방하는 단계를 더 포함한다.
본 발명의 이들 및 다른 목적, 특징, 및 이점은 바람직한 실시예의 다음의 상세한 설명 및 첨부 도면을 연구함으로써 더욱 명백해질 것이다. 또한, 실시예가 개별적으로 기술되었지만, 이들 실시예의 단일 특징이 추가적인 실시 예를 위해 결합될 수 있음을 밝힌다.
도 1은 3 차원 프린터 어셈블리를 포함하는 요동형 생물 반응기의 실시예를 도시한다.
도 2는 3 차원 프린터 어셈블리를 포함하는 혼합 컨테이너의 실시예를 도시한다.
도 3a-3d는 다양한 관점에서 3 차원 프린터 어셈블리의 실시예를 도시한다.
도 4는 3 개의 만곡 암을 갖는 도 3의 3 차원 프린터 어셈블리를 도시한다.
도 5a-5g는 3 차원 구조물을 인쇄하는 공정을 도시한다.
도 6은 저장 컨테이너를 갖는 3 차원 프린터 어셈블리의 실시예를 도시한다.
도 7a-7b는 망원경 방식으로 후드를 갖는 3 차원 프린터 어셈블리의 실시예를 도시한다.
도 8a-8d는 인쇄 플랫폼 중 적어도 하나에 복수의 공극을 갖는 3 차원 프린터 어셈블리의 등각도를 도시한다.
도 9a-9d는 멤브레인 디스펜서를 갖는 3 차원 프린터 어셈블리의 등각도를 도시한다.
도 1은 생물 반응기 컨테이너(430)의 내부에 3 차원 프린터 어셈블리(412)를 포함하는 요동형(rocking) 생물 반응기(400)(예시적인 "적어도 하나의 생물학적 활성 유체를 수용하기 위한 컨테이너")를 실시예를 개시한다. 단지 하나의 프린터 어셈블리(412)가 도 1에 도시되어 있지만, 복수의 프린터 어셈블리(412)가 생물 반응기 컨테이너(430)에 제공되는 것이 또한 가능하다.
이 실시예는 플렉시블한 벽으로 둘러싸인 일회용 백(예컨대, Cultibag® RM), 견고한 벽으로 둘러싸인 플라스틱 일회용 컨테이너, 및/또는 다수 회 사용 유리 또는 스테인리스 강 컨테이너일 수 있는 멸균 가능한 생물 반응기(400)를 도시한다. 멸균 가능한 생물 반응기(400)는 벤트 필터 어셈블리(410), 유입 유체 어셈블리(402), 및/또는 접종 포트(428)를 포함할 수 있다. 멸균 가능한 생물 반응기(400)의 컴포넌트 및 어셈블리는 감마선 조사, 고온 가압 멸균, 현장 스팀, 또는 화학 멸균제(예컨대, 에틸렌 옥사이드 또는 기화된 과산화수소)와 같은 승인된 멸균 방법을 사용하여 멸균될 수 있다. 전체 생물 반응기(400)는 바람직하게는 생물 반응기(400) 내부의 내용물을 혼합하기 위해 외부 동력 어셈블리(미도시)를 사용하여 요동 운동으로 이동 가능하다. 생물 반응기(400)는 배플, 핀, 블레이드, 또는 다른 요소(미도시)를 이용하여 생물 반응기 컨테이너(430) 내의 혼합을 촉진 및/또는 제한할 수 있다. 특히, 생물 반응기(400)의 내용물은 생물 반응기(400)에서 혼합되는 하나 이상의 생물학적 활성 유체(들)이다. 생물 반응기(400) 내에 함유되어 있는 생물학적 활성 유체는 영양소가 풍부한 배지 및 세포, 현탁 세포 배양물, 부착 세포 배양물, 부분 부착성 현탁 세포 배양물, 인간 세포 배양물, 포유류 세포 배양물, 곤충 세포 배양물, 동물 세포 배양물, 식물 세포 배양물, 효모 세포 배양물, 진핵 세포 배양물, 박테리아 세포 배양물, 고세균 세포 배양물, 바이러스 배양물 포함하는 조직 배양 유체, 혈액, 혈청, 혈액 제제, 혈장, 세럼, 뇌척수액, 양막 혈류, 림프액, 세포 내액, 세포 외액, 간질액, 세포 간액 또는 살아있는 생물학적 성분을 함유한 다른 체액 같은 생물학적 활성 유체, 생물학적 활성 유체를 지원하는 영양소가 풍부한 유체, 또는 단백질, 항체, 지질, 당류, 탄수화물, 또는 기타 재료를 함유한 유체 같은 생물학적 활성 유체로부터 가공된 유체를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
생물 반응기 컨테이너(430)를 환기하기 위한 벤트 필터 어셈블리(410)는 적어도 하나의 튜브 또는 적어도 하나의 무균 커넥터(미도시)에 의해 생물 반응기 컨테이너(430)와 연결될 수 있고 적어도 하나의 멸균 및/또는 비 멸균 등급 벤트 필터를 포함할 수 있다.
유입 유체 어셈블리(402)는 친수성 혹은 소수성 필터, 깊이 필터, 사전 필터, 멸균 등급 필터, 마이코플라즈마 보유 필터, 크로스 플로우(접선 필터), 한외 여과 필터, 막 흡착 필터, 바이러스 보유 필터, 또는 필터 트레인 어셈블리로서 배치된 필터들의 조합일 수 있는 적어도 하나의 유입 필터(406)를 포함할 수 있다. 유입 유체 어셈블리(402)의 목적은 바람직하게는 멸균 매질, 즉 생물학적 활성 유체(들)를 생물 반응기 컨테이너(430) 내로 공급하는 것이다.
유입 유체 어셈블리(402)는 튜브 또는 Biowelder® 열 용접 가능한 튜브 실러(미도시)를 사용하여 연결될 수 있는 열 용접 가능한 튜브를 갖는 OPTA® 커넥터와 같은 2개 이상의 컴포넌트를 포함할 수 있는 적어도 하나의 물리적 무균 커넥터로 구성될 수 있는 적어도 하나의 무균 유입 커넥터 어셈블리(404)를 포함할 수 있다.
또한, 유입 유체 어셈블리(402)는 무 발포 유입구, 딥 튜브, 스퍼저(sparger) 유입구, 또는 생물 반응기 컨테이너(430)의 내부에 대한 다른 유형의 유체 라인과 같은 유입 컴포넌트(408)를 포함할 수 있다.
특히, 멸균 배지는 적어도 하나의 유입 필터(406), 유입 커넥터 어셈블리(404), 및 유입 컴포넌트(408)를 통해 생물 반응기 컨테이너(430)의 내부로 공급될 수 있다. 각각, 유입 필터(406)는 유입 커넥터 어셈블리(404)와 연결될 수 있고, 유입 커넥터 어셈블리는 적어도 하나의 튜브에 의해 유입 컴포넌트(408)와 연결될 수 있다. 유입 컴포넌트(408)는 멸균 매질이 생물 반응기 컨테이너(430)의 내부에 접근하는 것을 가능하게 한다.
또한, 생물 반응기 컨테이너(430) 내에 들어 있는 배지가 빠져 나가고/나가거나 가스 배출을 가능하게 하기 위해, 생물 반응기 컨테이너(430)에 유출 유체 어셈블리(미도시)가 제공될 수 있다.
생물 반응기 컨테이너(430)에 포함된 3 차원 프린터 어셈블리(412)는 이하에서 상세히 설명될 것이다.
생물 반응기 컨테이너(430) 내의 3 차원 프린터 어셈블리(412)는 대부분의 민감한 컴포넌트가 프린터 어셈블리(412) 아래에 밀봉되어 있는 생물 반응기 컨테이너(430) 내부에 3 차원 구조물이 인쇄될 수 있도록 구성된다. 프린터 어셈블리(412)는 프린터 어셈블리(412)를 둘러싸는 프린터 어셈블리 하우징(434)을 포함할 수 있다. 이는 생물학적 활성 유체가 프린터 어셈블리 하우징(434)의 외부이나, 생물 반응기 컨테이너(430)의 내부에 유지되는 동안 3 차원 구조물이 인쇄될 수 있는 가능성을 제공한다. 프린터 어셈블리 하우징(434)이 제공되지 않는 경우, 생물학적 활성 유체는 3 차원 구조물(424)의 인쇄 공정 후에 생물 반응기 컨테이너(430) 내로 공급되어야 한다. 생물학적 활성 유체는 이 목적을 위해 독립형 생물 반응기 컨테이너에 미리 수용될 수 있다.
3 차원 구조물(424)은 생물 반응기(400)를 매질로 채우거나 접종 포트(428)를 통해 세포를 접종하기 전에 프린터 어셈블리(412)에 의해 인쇄될 수 있다. 인쇄된 3 차원 구조물(424)은 세포가 생물 반응기 컨테이너(430) 내의 조절된 조건 하에서 증식함에 따라 시간에 따라 생물 반응기 컨테이너(430)로부터 3 차원 구조물 상에 세포가 시딩될 수 있다. 대안적으로, 생물 반응기 컨테이너(430)는 이미 3 차원 구조물(424)이 프린터 어셈블리(412)의 프린터 어셈블리 컨테이너(434)에 인쇄되는 동안 접종 포트(428)를 통해 배지 및/또는 세포의 접종으로 채워진다.
3 차원 구조물(424)에 대한 시딩 공정 및 인큐베이션이 완료된 후에, 생물 반응기 컨테이너(430)는 배수될 수 있고, 3 차원 구조물(424)는 3 차원 프린터 어셈블리(412) 근처의 생물 반응기 컨테이너(430)의 벽에 있는 이송 해치(426)를 통해 제거될 수 있다. 멸균 이송 백(미도시)이 이송 해치(426)에 연결될 수 있어서, 3 차원 구조물(424)은 멸균 환경 내에서 제거되어 유지될 수 있다. 대안적으로, 3 차원 구조물(424)은 오염을 방지하기 위해 생물학적 안전 캐비닛, 격리 또는 다른 환경적으로 제어된 컨테이너 내부에서 제거될 수 있다.
3 차원 프린터 어셈블리(412)는 바람직하게는 3 차원 구조물(424)을 형성하기 위해 적어도 하나의 인쇄 플랫폼 상에 구조용 재료를 분배하기 위한 적어도 하나의 프린터 헤드(416)를 포함한다. 도 1은 동축으로 배치된 제 1 인쇄 플랫폼(420) 및 제 2 인쇄 플랫폼(422)을 도시한다. 적어도 하나의 프린터 헤드(416)는 지지면(418)에 의해 지지되는 적어도 하나의 만곡 암(414)에 부착된다. 지지면(418)은 도 1에 도시된 바와 같이 인쇄 플랫폼(420, 422)에 인접하게 배치되고 바람직하게는 인쇄 플랫폼(420, 422)을 둘러싼다.
도 1의 실시예가 요동형 생물 반응기에 대해 설명되었지만, 임의의 개시는 임의의 다른 종류의 생물 반응기에도 적용된다. 가능한 생물 반응기는 일회용 현탁 생물 반응기, 재사용 가능한 현탁 생물 반응기, 요동형 생물 반응기, 관류 생물 반응기, 교반 생물 반응기, 광 생물 반응기, 미생물 반응기, 부착형 조직 배양 플라스크, 부착형 셀스택(CellStacks), 또는 생물 반응기에 연결된 외부 컨테이너이다.
도 2는 도 1의 실시예에 대해 설명된 바와 같은 3 차원 프린터 어셈블리(412)를 포함하는 혼합 컨테이너(450)를 도시한다. 따라서, 도 1의 실시예에 대해 주어진 3 차원 프린터 어셈블리(412)에 관한 임의의 설명은 도 2의 실시예에도 적용된다.
혼합 컨테이너(450)는 적어도 하나의 예비 유체를 수용하기 위한 바람직한 컨테이너로서 도 1에 대해 개시된 바와 같은 생물 반응기(400)에 대해 대안적으로 사용될 수 있다.
혼합 컨테이너(450)는 멸균 가능하고, 플렉시블한 벽형 일회용 백(예컨대, Palletank® 혼합 백), 일회용 탱크 라이너, 견고한 벽형 플라스틱 일회용 컨테이너, 및/또는 다수 회 사용하는 유리 또는 스테인레스 강 컨테이너로 형성될 수 있다.
혼합 컨테이너(450)의 컴포넌트는 감마선 조사, 고온 가압 멸균, 현장 스팀, 또는 화학 멸균제(예컨대, 에틸렌 옥사이드 또는 기화된 과산화수소)와 같은 승인된 멸균 방법을 사용하여 멸균될 수 있다.
혼합 컨테이너(450)는 도 1에 대해 개시된 바와 같은 혼합 요소(456), 및 벤트 필터 어셈블리(410), 유입 유체 어셈블리(402), 및/또는 접종 포트(428)를 포함할 수 있다. 따라서, 도 1과 관련하여 벤트 필터 어셈블리(410), 유입 유체 어셈블리(402), 및 접종 포트(428)에 대해 주어진 임의의 정보는 도 2의 실시예에도 적용되지만, 생물 반응기는 혼합 컨테이너(450)로 대체된다.
혼합 요소(456)는 밀봉된 베어링, 혼합 컨테이너(450) 내로의 샤프트의 엔벨로프 내로의 모터 샤프트의 연장부, 자기 커플링(예를 들어, MagMix®), 또는 초전도 자기 커플링(예를 들어, LevMix®)을 포함하는 직접 연결부로 외부 모터(미도시)에 연결 가능한 혼합 샤프트, 임펠러, 또는 유체 혼합 디바이스를 포함할 수 있다.
특히, 혼합 요소(456)는 또한 복수의 임펠러 및 임펠러 형상 및 디자인을 포함할 수 있다. 또한, 배플, 핀, 블레이드, 또는 다른 요소(미도시)가 혼합 컨테이너(450) 내의 혼합을 촉진 및/또는 제한하기 위해 혼합 컨테이너(450)에서 사용될 수 있다.
도 2에서, 유출 유체 어셈블리(468)는 혼합 컨테이너(450)의 벽에 도시되어 있으며, 이는 OPTA® 커넥터, 또는 Biowelder®열 용접 튜브 실러(미도시)를 사용하여 연결될 수 있는 열 용접 튜브와 같은 2 개 이상의 컴포넌트로 형성된 물리적 무균 커넥터로 구성되는 무균 커넥터 어셈블리를 포함할 수 있다. 유출 유체 어셈블리(468)는 친수성 또는 소수성 필터, 깊이 필터, 사전 필터, 멸균 등급 필터, 마이코플라즈마 보유 필터, 바이러스 보유 필터, 다른 필터 유형, 또는 필터 트레인 어셈블리로서 배치된 필터들의 조합일 수 있는 필터를 포함할 수 있다. 유출 유체 어셈블리에 관한 이 정보는 도 1의 유출 유체 어셈블리에도 적용될 수 있다.
혼합 컨테이너(450)에서, 3 차원 구조물(424)은 세포 배양물에 의한 후속하는 시딩 공정을 위해 3 차원 구조물(424)을 준비하기 위한 하나 이상의 예비 유체로 혼합 컨테이너(450)를 채우기 전에 인쇄될 수 있다. 대안적으로, 예비 유체는 이미 혼합 컨테이너(450)에 존재하지만 프린터 어셈블리 하우징(434)으로 진입하는 것은 방지된다. 세포 배양물을 함유하는 생물학적 활성 유체는 준비 공정 후에 프린터 헤드(416)에 의해 3 차원 구조물(424) 상에 분배될 수 있는데, 여기서 생물학적 활성 유체는 생물 반응기로부터 혼합 컨테이너(450)로 펌핑될 수 있다. 대안적으로, 3 차원 구조물(424)은 무균 방식으로 생물 반응기에 이송될 수 있다. 또한 대안적으로, 준비된 3 차원 구조물(424)은 예를 들어 이송 해치에 의해 멸균 방식으로 세포 배양물을 3 차원 구조물(424) 상에 시딩하기 위해 생물 반응기로 이송된다. 예비 유체는 균일성, 균질성, 및/또는 이질성을 보장하기 위해 혼합 컨테이너(450)에서 혼합된다. 3 차원 구조물(424)은 또한 완충액, 매질, 화학 재료(수산화 나트륨 및 기타 처리제) 세제(나트륨 도데실 설페이트(sodium dodecyl sulfate, SDS), 트리톤-X 100, 이온 성, 비 이온성, 양성 이온 및 기타 세제), 효소(트립신), 제어된 가스 또는 멸균 가능한 혼합 컨테이너(450)로부터의 다른 유체에의 침지에 의해 혼합 컨테이너(450)에서 준비될 수 있다. 인쇄된 3 차원 구조물(424)은 세포 또는 생물학적 생성물의 최종 시딩을 위해 다른 컨테이너로 무균적으로 이송될 수 있다. 3 차원 구조물(424)의 준비 공정이 완료된 후에, 혼합 컨테이너(450)는 예를 들어 유출 유체 어셈블리(468)에 의해 배수될 수 있고, 3 차원 구조물(424)은 프린터 어셈블리(412) 근처의 혼합 컨테이너(450)의 벽에 있는 이송 해치(464)를 통해 제거될 수 있다. 멸균 이송 백(미도시)이 이송 해치(464)에 연결될 수 있어서, 3 차원 구조물(424)은 멸균 환경 내에서 제거되어 유지될 수 있다. 대안적으로, 3 차원 구조물(424)은 오염을 방지하기 위해 생물학적 안전 캐비닛, 격리 또는 다른 환경적으로 제어된 컨테이너 내부에서 제거될 수 있다.
대안적으로, 예비 유체가 이미 혼합 컨테이너(450)에 들어 있는 동안에, 프린터 어셈블리(412)가 3 차원 구조물(424)을 인쇄한다. 이 시간 동안, 예비 유체는 혼합 컨테이너(450) 내의 프린터 어셈블리 하우징(434) 외부에 있다.
다음에서는, 전술한 바와 같은 생물 반응기(400) 또는 혼합 컨테이너(450)에 포함될 수 있는 3 차원 프린터 어셈블리(412)가 보다 상세히 설명될 것이다.
도 3a-3d는 다양한 관점에서 3 차원 프린터 어셈블리(412)의 실시예를 도시한다.
도 3a 및 도 3b는 3 차원 구조물(424)을 형성하기 위해 구조용 재료가 분배되는 제 1 인쇄 플랫폼(420) 및 제 2 인쇄 플랫폼(422)을 포함하는 3 차원 프린터 어셈블리(412)의 등각도이다. 도 3a-3d에 도시된 바와 같이, 제 2 인쇄 플랫폼(422)은 원통형이고, 제 1 인쇄 플랫폼(420)은 제 2 인쇄 플랫폼(422)을 둘러싸는 링으로서 형성된다. 다시 말해, 인쇄 플랫폼(422)은 동축으로 배치된다. 인쇄 플랫폼(420, 422)은 바람직하게는 함께 하나의 인쇄 레벨을 형성한다. 인쇄 플랫폼(420, 422)은 고정되거나 회전 가능할 수 있다. 회전 운동은 시계 방향 및/또는 반시계 방향으로, 바람직하게는 다양한 속도로 수행될 수 있다.
대안적으로, 원형 또는 직사각형일 수 있는 단지 하나의 인쇄 플랫폼이 있다. 또한 대안적으로, 인쇄 플랫폼(420, 422)은 직사각형이고, 하나의 인쇄 레벨을 형성하기 위해 서로 옆에 배치될 수 있다. 바람직하게는, 그러한 직사각형 인쇄 플랫폼은 서로에 대해 이 인쇄 레벨을 따라 이동 가능하다.
도 3a 및 도 3b에 도시된 바와 같이, 제 1 및 제 2 인쇄 플랫폼(420, 422)은 구조용 재료를 인쇄 플랫폼(420, 422) 상에 분배하기 위한 프린터 헤드(416)가 부착되는 만곡 암(414)에 대한 지지 플랫폼을 형성하는 지지면(418)에 의해 둘러싸인다. 만곡 암(414)의 단면 형상은 바람직하게는 그 연장부를 따라 동일하다.
만곡 암(414)은 도 3a 및 도 3c에 도시된 바와 같은 수축된 위치와 도 3b 및 도 3d에 도시된 바와 같은 연장된 위치 사이에서 이동 가능하다. 이러한 목적으로, 지지면(418)은 만곡 암(414)이 연장되는 관통 홀(472)을 포함한다. 특히, 관통 홀(472)은 만곡 암(414)이 지지면(418)에 대해 이동 가능하도록 만곡 암(414)의 단면 형상에 대응하는 형상을 갖는다. 수축된 위치에서, 프린터 어셈블리(412)의 상부 측(474)으로 돌출하는 만곡 암(414)의 부분은 프린터 어셈블리(412)의 하부 측(476)으로 돌출하는 만곡 암(414)의 부분보다 작다. 만곡 암(414)이 연장된 위치에 있는 경우, 프린터 어셈블리(412)의 상부 측으로 돌출하는 만곡 암(414)의 부분은 프린터 어셈블리(412)의 하부 측(476)으로 돌출하는 만곡 암(414)의 부분보다 크다.
3 차원 구조물(424)을 형성하기 위해 인쇄 플랫폼(420, 422) 상에 구조용 재료를 분배하기 위한 적어도 하나의 프린터 헤드(416)가 만곡 암(414)에 부착된다. 바람직하게는, 프린터 헤드(416)는 상부 측(474)이 3 차원 구조물(424)이 인쇄되는 프린터 어셈블리(414)의 측에 대응하도록, 프린터 어셈블리(412)의 상부 측(474)으로 돌출되는 만곡 암(414)의 부분에서 만곡 암(414)에 부착된다. 도 3a-3d는 단지 하나의 프린터 헤드(416)를 갖는 프린터 어셈블리(412)를 도시한다. 그러나, 동일한 기능 또는 상이한 기능을 가질 수 있는 복수의 프린터 헤드(416)가 있을 수 있다.
도 3a-3d는 만곡 암(414)에 부착된 하나의 프린터 헤드(416)만을 도시하고 있지만, 복수의 프린터 헤드(416)가 또한 만곡 암(414)에 부착될 수 있다. 또한, 비록 도 3a-3d가 하나의 만곡 암(414)만을 도시하고 있지만, 프린터 어셈블리(412)는 또한 복수의 만곡 암(414)을 포함할 수 있다는 것을 밝힌다.
프린터 헤드(416)는 구조용 재료가 분배될 수 있는 적어도 하나의 디스펜서(470)를 포함할 수 있는데, 여기서 디스펜서(470)는 프린터 헤드(416)에 대해 고정되거나 이동 가능하다. 디스펜서(470)의 이동은 선회 이동 또는 디스펜서(470)의 수축된 위치와 연장된 위치 사이의 이동을 포함할 수 있다.
디스펜서(470)를 갖는 프린터 헤드(416)는 바람직하게는 견고한 방식으로 형성되는 만곡 암(414)의 이동에 의해 인쇄 플랫폼(420, 422) 위의 위치로 이동될 수 있다. 또한, 만곡 암(414)에 부착된 프린터 헤드(416)는 만곡 암(414)을 따라 이동 가능하거나 만곡 암(414)에 대해 선회 가능할 수 있어, 큰 분배 면적이 본 발명의 프린터 어셈블리(412)에 의해 커버될 수 있다. 또한, 지지면(418)은 회전 가능할 수 있다.
또한, 디스펜서(470)는 분배 구조용 재료에 제한되지 않는다는 것을 밝힌다. 프린터 헤드(416)의 디스펜서(470)가 예를 들어 3 차원 구조물(424)의 인쇄 공정 후에 생물학적 활성 유체 및/또는 예비 유체를 분배하는 것이 또한 가능하다. 생물학적 활성 유체 및/또는 예비 유체는 동일한 생물 반응기(400) 또는 혼합 컨테이너(450)에 포함되거나, 다른 생물 반응기 또는 혼합 컨테이너(450)로부터 무균 방식으로 공급될 수 있다.
도 3c 및 도 3d는 프린터 어셈블리(412)의 측면도를 도시한다.
적어도 하나의 도관(480)은 구조용 재료(478)를 프린터 어셈블리(412)의 하부 측(476)으로부터 프린터 헤드(416)로 안내하기 위해 만곡 암(414)을 통해 연장된다. 프린터 어셈블리(412)의 하부 측(476)에는 적어도 하나의 도관(480)과 연결된 공급 어셈블리(미도시)가 제공된다. 공급 어셈블리는 구조용 재료(478)를 프린터 헤드(416) 쪽으로 펌핑하기 위한 하나 이상의 펌프를 포함할 수 있다. 또한, 공급 어셈블리는 프린터 어셈블리(412)의 하부 측(476)에 가열 요소(미도시)를 포함할 수 있으며, 이에 의해 구조용 재료(478)가 용이한 압출을 위해 가열된다. 대안적으로, 가열 요소(498)는 도 3d에 도시된 바와 같이 프린터 헤드(416)의 프린터 헤드 본체(494)에 배치된다.
도 3a-3d의 실시예는 2 개의 도관(480)을 포함한다. 이들 도관(480) 중 하나를 통해 가열, 냉각, 및/또는 온도 조절 유체(496)가 순환할 수 있다. 이로써, 프린터 헤드(416) 내의 구조용 재료(478)의 온도가 조절 가능하다. 특히, 온도 조절 유체(496)는 도관(480) 내의 폐 루프 내에서 재순환될 수 있고 가열, 냉각, 및/또는 온도 조절을 거치거나, 개방 루프 경로 방식에 따라 온도 조절 유체(496)가 폐기되고 새로운 유체가 펌프인된다. 도관(480)이 조절된 온도에서 분배를 필요로 하는 세포, 단백질, 또는 다른 생물학적/화학적 재료를 분배하는 데 사용되는 경우, 가열, 냉각, 및/또는 온도 조절 유체가 순환하는 다른 도관(480)이 또한 세포, 단백질, 또는 다른 생물학적/화학 재료의 온도를 조절하는 것을 도울 수 있다.
바람직하게는, 적어도 하나의 도관(480)은 도관(480)이 연장되는 만곡 암(414) 및/또는 만곡 암(414)에 부착 된 프린터 헤드(416)의 임의의 이동을 보상하기 위해 플렉시블한 재료로 형성된다.
공급 어셈블리 및 도관(480)은 또한 3 차원 구조물(424)의 인쇄 공정 후에 프린터 헤드(416)에 생물학적 활성 유체 및/또는 예비 유체를 제공하는 데 사용될 수 있다.
또한, 구동 어셈블리는 프린터 어셈블리의 하부 측(476)에 배치되며, 이에 의해 적어도 하나의 만곡 암(414) 및/또는 적어도 하나의 인쇄 플랫폼 및/또는 지지면(418)이 작동 가능하다.
특히, 구동 어셈블리는 수축된 위치와 연장된 위치 사이에서 만곡 암(414)을 이동시키기 위해 도 3c 및 도 3d에 도시된 바와 같은 적어도 하나의 암 모터(482)를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 암 모터(482)는 만곡 암(414)과 접촉하는 하나 이상의 롤러 및/또는 기어를 포함한다. 롤러 및/또는 기어가 암 모터(482)에 의해 구동될 때, 만곡 암(414)은 원하는 방향을 향해 시프트된다. 롤러 및/또는 기어의 회전 방향은 만곡 암(414)이 이동되는 방향을 한정한다.
또한, 구동 어셈블리는 제 1 인쇄 플랫폼(420)을 이동시키기 위한 제 1 인쇄 플랫폼 모터(484) 및 제 2 인쇄 플랫폼(422)을 이동시키기 위한 제 2 인쇄 플랫폼 모터(486)를 포함할 수 있다. 인쇄 플랫폼 모터의 유형은 인쇄 플랫폼의 이동 방향, 즉 인쇄 플랫폼이 회전 가능한지 여부 또는 그들이 정의된 방향을 따라 시프트 가능한지 여부에 의존한다. 인쇄 플랫폼 모터의 수는 인쇄 플랫폼 모터에 의해 구동될 인쇄 플랫폼의 수에 의존한다. 인쇄 플랫폼이 동일한 방향으로 회전 가능하다면, 하나의 인쇄 플랫폼 모터만이 하나를 초과하는 인쇄 플랫폼을 구동하는 것이 또한 가능하다.
도 3c 및 도 3d에 도시되지 않은 지지면(418)을 구동하기 위한 추가 모터가 제공될 수 있다. 또한, 프린터 헤드(416)에서 디스펜서(470)를 구동하기 위한 디스펜서 모터(490)가 제공될 수 있다. 디스펜서 모터(490)는 프린터 어셈블리의 하부 측(476)에 제공될 수 있고 만곡 암(414)을 통해 연장되는 구동 요소를 통해 디스펜서(470)에 연결될 수 있다. 프린터 헤드(416)의 단면도가 도시된 도 3d에 도시된 바와 같이, 디스펜서 모터(490)는 대안적으로 프린터 헤드(416)의 프린터 헤드 본체(494)의 내부에 배치될 수 있다. 디스펜서 모터(490)는 수축된 위치와 연장된 위치 사이에서 디스펜서(470)를 이동시킬 수 있고/있거나 선회 이동을 수행하도록 디스펜서(470)를 구동시킬 수 있다. 도 3d에 도시된 바와 같은 디스펜서 모터(490)는 디스펜서가(470)가 수축된 위치와 연장된 위치 사이에서 이동함에 따라 연장 및 수축하는 플렉시블한 선형 작동 조인트(492)를 포함한다.
프린터 어셈블리의 복수의 이동 가능한 요소는 3 차원 구조물(424)의 보다 신속하고 매우 정확한 인쇄 공정을 가능하게 한다.
공급 어셈블리뿐만 아니라 구동 어셈블리는 양자 모두 생물학적 활성 유체 및/또는 예비 유체와 접촉해서는 안되는 민감한 요소이다. 이러한 어셈블리는 생물학적 활성 유체 및/또는 예비 유체와 접촉할 때 손상될 수 있으며, 어셈블리의 내부 컴포넌트의 재료는 생물학적 활성 유체 및/또는 예비 유체에 부정적인 영향을 줄 수 있다. 또한, 온도 센서, 압력 센서, 또는 위치 센서와 같은 센서 및 로드 세포, 스케일, 또는 밸런스와 같은 가중 요소는 프린터 어셈블리(412)의 하부 측(476)에 통합될 수 있으며, 이는 또한 생물학적 활성 유체 및/또는 예비 유체에 의한 손상을 방지하기 위해 격리를 필요로 한다. 따라서, 공급 어셈블리 및 구동 어셈블리는 프린터 어셈블리(412)의 하부 측(476)에 배치되고/되거나 공급 어셈블리 및 구동 어셈블리의 컴포넌트는 만곡 암(414)의 내부에 위치된다. 3 차원 구조물(424)이 인쇄된 후에 적어도 하나의 생물학적 활성 유체 및/또는 예비 유체가 존재하는 프린터 어셈블리(412)의 상부 측(474)을 프린터 어셈블리(412)의 하부 측(476)으로부터 밀봉하기 위해, 다양한 밀봉부(488)가 제공될 수 있다. 밀봉부(488)는 생물학적 활성 유체(들) 및/또는 예비 유체(들)가 프린터 어셈블리(412)의 하부 측(476)을 향해 임의의 누출되는 것을 방지하도록 배치된다. 특히, 지지면(418)과 관통 홀(472)을 통해 연장되는 만곡 암(414) 사이의 공간이 밀봉되도록 지지면(418)에서 관통 홀(472)을 둘러싸는 밀봉부(488)가 있을 수 있다.
추가적인 밀봉부(488)가 각각의 인쇄 플랫폼 사이 및/또는 인쇄 플랫폼과 주변 지지면(418) 사이에 제공될 수 있다.
예를 들어 인쇄 플랫폼(420, 422), 만곡 암(414), 및 만곡 암(414)에 포함되고 그에 부착된 임의의 컴포넌트와 같은 프린터 어셈블리(412)의 상부 면(474)의 컴포넌트는 분리 가능한 부착 수단을 통해 예를 들어 구동 어셈블리 및 공급 어셈블리와 같은 프린터 어셈블리(412)의 하부 측(476)의 컴포넌트에 부착될 수 있다. 이로써, 단일 컴포넌트만이 손상되거나 컴포넌트가 단지 일회용으로 구성되는 경우, 프린터 어셈블리(412)의 일부만이 교환될 수 있다.
도관 연결은 무균 또는 사전 멸균 연결로 이루어질 수 있다. 대안적으로, 재료는 예컨대 분배하기 위해 가열 요소를 이용하여 플라스틱 및 금속을 가열하는 것을 통해 또는 생물학적 활성 유체의 멸균 필터링을 통해 공정되는 동안 멸균될 수 있다.
도 4는 도 3a-3d의 3 차원 프린터 어셈블리(412)이긴 하나, 3개의 만곡 암(414) 및 3개의 프린터 헤드(416)가 각각의 만곡 암(414)에 부착된 것을 도시한다. 만곡 암(414)은 지지면(418)에 의해 지지되고 각각의 관통 홀(472)을 통해 연장된다.
프린터 헤드(416)는 도 4에 도시된 바와 같이 모든 동일한 기능을 가질 수 있거나 상이한 기능을 가질 수 있다. 프린터 헤드(416)는 서로 독립적으로 이동할 수 있다.
도 5a-5g는 도 3a-3d의 3 차원 프린터 어셈블리(412)를 이용하여 3 차원 구조물(424)를 인쇄하는 공정을 도시한다. 대안적으로, 도 4의 프린터 어셈블리(412)가 또한 사용될 수 있다.
프린터 어셈블리(412)는 도 5a-5g에 도시되지 않은 생물 반응기 컨테이너(430)의 내부에 배치된 프린터 어셈블리 하우징(434)의 내부에 위치된다.
도 5a는 프린터 어셈블리 하우징(434) 내부의 프린터 어셈블리(412)의 측면도이다. 이 실시예에서, 프린터 어셈블리(412)는 도 5a에서 수축된 위치에 있는 만곡 암(414)에 의해 적어도 하나의 인쇄 플랫폼(420, 422) 위의 위치로 이동될 수 있는 디스펜서(470)를 갖는 단일 프린터 헤드(416)를 특징으로 한다.
유입 유체 어셈블리(402)는 프린터 어셈블리 하우징(434)의 하단 근처에 배치되고, 유입 유체 어셈블리(402)를 개방 또는 밀봉하는 적어도 하나의 제어된 유입 밸브(500)를 포함할 수 있다. 제어된 유입 밸브(500)는 프린터 어셈블리 하우징(434) 내로의 유체 유동을 개방, 폐쇄, 및/또는 제어하는 전자, 공기, 자기, 및/또는 기계적 동작에 의해 제어될 수 있다.
유출 유체 어셈블리(468)는 프린터 어셈블리 하우징(434)의 상단에 배치되고, 유출 유체 어셈블리(468)를 개방 또는 밀봉하는 적어도 하나의 제어된 유출 밸브(502)를 포함할 수 있다. 제어된 유출 밸브(502)는 프린터 어셈블리 하우징(434) 외부로의 유체 유동을 개방, 폐쇄, 및/또는 제어하는 전자, 공기, 자기, 및/또는 기계적 동작에 의해 제어될 수 있다. 유출 유체 어셈블리(468)는 소수성 벤트 필터, 바람직하게는 멸균 등급의 소수성 벤트 필터를 포함할 수 있다.
프린터 어셈블리 하우징(434)은 (프린터 어셈블리가 생물 반응기 내에 포함된다면) 완성되고 세포로 적절히 시딩된 후에 인쇄된 3 차원 구조물(424)을 추출하도록 개방될 수 있다. 프린터 어셈블리 하우징(434)은 밀봉부(미도시)로부터 수동으로 그것을 당기고 프린터 어셈블리 하우징(434)의 일 단부에서 힌지 조인트(504)의 방향을 따라 들어 올려서 개방될 수 있다. 특히, 프린터 어셈블리 하우징(434)은 후드로서 형성될 수 있거나, 개방 가능한 리드를 포함할 수 있다.
도 5b는 3 차원 프린터 어셈블리(412)의 측면도로서, 만곡 암(414)이 연장된 위치에 있고 프린터 헤드(416)가 만곡 암(414)의 자유 단부 쪽으로 이동되어, 프린터 헤드(416)가 적어도 하나의 인쇄 플랫폼(420, 422) 및/또는 3 차원 구조물(424) 위에 위치되는 것을 도시한다.
도 5c는 3 차원 구조물(424)의 인쇄 공정이 완료된 상태를 도시하는 3 차원 프린터 어셈블리(412)의 측면도이다. 만곡 암(414)은 수축된 위치로 다시 이동한다. 제어된 유입 밸브(500)는 적어도 하나의 생물학적 활성 유체가 프린터 어셈블리 하우징(434)을 채우도록 개방된다. 제어된 유출 밸브(502)는 또한 바람직하게는 프린터 어셈블리 하우징(434)의 상단에서 갇힌 공기(506)가 배출되어 프린터 어셈블리 하우징(434)이 완전히 채워지도록 개방된다.
도 5d는 생물학적 활성 유체를 수용하기 위한 컨테이너로부터의 생물학적 활성 유체(508)로 프린터 어셈블리 하우징(434)이 채워진 상태를 도시하는 3 차원 프린터 어셈블리(412)의 측면도이다. 도 5a-5g의 본 실시예에서, 생물학적 활성 유체를 수용하기 위한 컨테이너는 생물 반응기이다. 대안적으로, 혼합 컨테이너가 사용될 수 있다. 이 경우, 프린터 어셈블리 하우징(434)은 적어도 하나의 예비 유체로 채워질 것이다. 예를 들어 생물학적 활성 유체에 함유된 세포와 같은 생물학적 활성 유체는 3 차원 구조물(424) 상에 시딩을 시작한다. 또한, 유입 유체 어셈블리(402)의 유입 밸브(500)는 생물학적 활성 유체(508)가 프린터 어셈블리 하우징(434) 내부에서 교환되는 것을 가능하게 하도록 개방 위치에 있을 수 있다. 생물학적 유체(508)는 펌핑(미도시), 스퍼저(미도시), 및/또는 배플 또는 핀(미도시)에 의해 수동적으로 혼합 및/또는 능동적으로 혼합되어 생물학적 활성 유체 이동을 다이렉팅하여 프린터 어셈블리 하우징(434)에서 건강한 세포를 유지하기 위한 영양의 적절한 유입, 가스 교환, 및 다른 환경(온도, pH 등)을 제공할 수 있다. 혼합 요소는 생물 반응기 컨테이너(430) 및/또는 프린터 어셈블리 하우징(434)에 제공될 수 있다. 유출 유체 어셈블리(468)의 유출 밸브(502)는 바람직하게는 공기 모두 또는 대부분이 비워진 후에 폐쇄 위치에 있다.
도 5e는 시드된 3 차원 구조물(424)을 추출하기 위한 준비 시에 프린터 어셈블리 하우징(434)의 모든 유체를 비우기 위해 가스 또는 공기(506)로 채워진 3 차원 프린터 어셈블리(412)의 측면도이다. 생물학적 활성 유체를 프린터 어셈블리 하우징(434)으로부터 비우기 위해, 가스 또는 공기(506)가 별도의 유체 유입 포트를 통해 또는 공기 유입 포트를 포함하는 프린터 헤드(416)를 통해 프린터 어셈블리 하우징(434) 내로 펌핑된다. 유입 유체 어셈블리(402)의 유입 밸브(500)는 유체가 프린터 어셈블리 하우징(434)의 내부에서 가스 또는 공기(506)에 의해 변위될 때 유체가 프린터 어셈블리 하우징(434) 외부로 유동되는 것을 가능하게 하도록 개방 위치에 있다. 대안적으로, 배수된 생물 반응기 컨테이너(430)가 3 차원 프린터 어셈블리(412)의 유입 유체 어셈블리(402)의 레벨에 도달할 때, 생물 반응기 컨테이너(430)는 배수되고 프린터 어셈블리 하우징(434)은 유체가 비워진다.
도 5f는 생물 반응기 컨테이너(430)의 유체가 완전히 비워지고 시딩된 3 차원 구조물(424)이 프린터 어셈블리 하우징(434)에서 추출되도록 준비된 프린터 어셈블리 하우징(434)의 상태를 도시하는 3 차원 프린터 어셈블리(412)의 측면도이다. 유입 유체 어셈블리(402)의 유입 밸브(500)는 추출 과정 중에 임의의 추가 유체가 프린터 어셈블리 하우징(434) 내로 진입하는 것을 방지하도록 폐쇄된다. 3 차원 구조물(424)은 취약한 세포가 죽는 것을 방지하기 위해 추출 과정 중에 유체에 침지할 필요가 있는 경우, 적어도 하나의 인쇄 플랫폼의 상단 또는 벽으로 둘러싸인 트레이(미도시)의 내부에 놓일 수 있다. 3 차원 구조물(424)의 공기 건조 및/또는 요구되는 재료로 코팅하는 것과 같은 추가 준비 단계가 이러한 단계 중에 발생할 수 있다.
도 5g는 생물 반응기 컨테이너(430)의 유체가 완전히 비워지고 시딩된 3 차원 구조물(424)이 프린터 어셈블리 하우징(434)에서 추출되는 프린터 어셈블리 하우징(434)의 상태를 도시하는 3 차원 프린터 어셈블리(412)의 측면도이다. 프린터 어셈블리 하우징(434)은 밀봉부(미도시)로부터 수동으로 그것을 당기고 프린터 어셈블리 하우징(434)의 일 단부에서 힌지 조인트(504)의 방향을 따라 들어 올려서 개방된다. 3 차원 구조물(424)은 멸균성을 유지하기 위해 이송 해치(426)를 통해 생물 반응기 컨테이너(430)에 부착된 이송 백(미도시) 내로 또한 위치될 수 있다. 대안적으로, 이송 백(미도시)이 프린터 어셈블리 하우징(434)의 이송 해치(미도시)에 연결될 수 있다.
도 5와 관련하여 개시된 단계들의 순서는 바람직한 순서를 참조함을 밝힌다. 하나 이상의 단계를 생략하거나 하나 이상의 단계를 추가하는 것이 또한 가능하다. 단계는 또한 3 차원 프린터 어셈블리(412) 챔버를 시퀀스 내에서 상이한 세포 유형을 함유하는 상이한 생물학적 활성 유체로 채우고 배수시켜 다수의 세포 유형 또는 생물학적 활성 유체를 3 차원 구조물(424) 상에 시딩하는 것과 같이 복수의 사이클에서 반복될 수 있다.
생물 반응기(400) 및 함유된 생물학적 활성 유체(들)에 관해 주어진 임의의 정보는 또한 각각 혼합 컨테이너(450) 및 예비 유체(들)에 적용된다.
도 6은 전술한 도면들 중 어느 하나와 관련하여 설명된 바와 같은 3 차원 프린터 어셈블리(412)의 측면도를 도시한다. 추가적으로, 3 차원 프린터 어셈블리(412)는 프린터 어셈블리(412) 아래에 저장 컨테이너(512)를 갖는다. 프린터 어셈블리 하우징(434)을 개방할 때, 프린터 어셈블리 하우징(434)은 적어도 부분적으로 저장 컨테이너(512)로 진입할 수 있다. 또한, 저장 컨테이너(512)는 프린터 어셈블리(412)의 밀봉부로부터 누설되는 임의의 유체를 수집할 수 있다. 이 유체는 배수 포트를 사용하여 하나 이상의 저장 카보이(carboy), 백, 및/또는 컨테이너 내로 방향이 바뀔 수 있어, 유체가 프린터 어셈블리(412)의 하부(476)에 위치한 민감한 컴포넌트로부터 멀어지게 유도된다.
저장 카보이, 백, 및/또는 컨테이너는 벤트 필터를 포함할 수 있고, 프린터 어셈블리 하우징(434)으로부터 무균적으로 연결 및/또는 제거될 수 있다.
도 6에 도시된 바와 같이, 프린터 어셈블리 하우징(434)은 후드를 포함한다. 후드는 힌지 조인트(504)에 대한 대안인 후드 모터(514)를 통해 저장 컨테이너(512) 쪽으로 시프트된다.
후드는 견고한 요소로 형성될 수 있거나, 도 7a 및 도 7b에 도시된 바와 같이 개방될 때 망원경 방식으로 서로 중첩되는 복수의 요소로 형성될 수 있다. 도 7a는 폐쇄 위치에 있는 프린터 어셈블리 컨테이너(434)의 후드를 도시하고, 도 7b는 후드의 요소가 적어도 부분적으로 서로 중첩될 때 개방 위치에 있는 후드를 도시한다. 복수의 요소를 개방하기 위해, 바람직하게는 후드 모터(514)가 제공된다.
도 8a-8d는 적어도 하나의 인쇄 플랫폼이 복수의 공극(516)을 갖는 3 차원 프린터 어셈블리(412)의 다른 실시예의 상부 측(474)으로부터의 등각도를 도시한다. 그러나, 프린터 어셈블리 하우징(434)은 생략되었다.
도 8a에 도시된 바와 같이, 제 2 인쇄 플랫폼(422)은 복수의 공극(516)을 갖는다. 공극(516) 및/또는 공극(516)이 위치되는 영역의 크기 및 형상은 다양할 수 있다. 도시되지는 않았지만, 제 1 인쇄 플랫폼(420)이 공극(516)을 제공하는 것도 가능하다. 특히, 공극(516)이 배치되는 공극 영역(518)은 일반적으로 3 차원 구조물(424)이 위치하는 영역에 의존한다. 공극(516)은 기본적으로 3 차원 구조물(424)과 적어도 부분적으로 겹치도록 의도된다.
3 차원 구조물(424)의 인쇄 공정 중에, 공극(516)은 밀봉된 상태일 수 있다.
도 8b는 개방 상태에 있고 압축 가스(520)가 조절된 압력 및 체적에서 이들을 통해 흐르는 것을 가능하게 하는 공극(516)을 도시한다. 제 2 인쇄 플랫폼(422)을 통한 압축 가스(520)의 이러한 방출은 인쇄된 3 차원 구조물(424) 내에 내부 경로를 생성하기 위한 것이다.
도 8c는 3 차원 구조물(424)의 인쇄 공정 중에 공극(516)이 폐쇄 상태에 있는 인쇄 어셈블리(412)를 도시한다. 이 경우에, 3 차원 구조물은 압축 가스(520)의 힘에 의해 밀리고 및/또는 침식될 수 있는 겔 복합체 또는 세포 외 매트릭스와 같은 연질 재료 또는 복수의 연질 재료들로 제작된다.
도 8d는 압축 가스(520)가 3 차원 구조물(424)을 통해 유동한 후의 인쇄 어셈블리(412)를 도시한다. 3 차원 구조물(424)은 또한 제 2 인쇄 플랫폼(422) 상에 위치된 진공 밀봉부(미도시)를 사용하여 압축 가스(520)를 처리하는 동안 제 위치에 유지될 수 있다. 3 차원 구조물은 대안적으로 및/또는 추가적으로 부착 메커니즘, 유지 메커니즘, 3 차원 구조물(424)의 상단에서의 압축, 3 차원 구조물(424) 내로의 스파이크 또는 지지, 또는 압축 가스(520) 처리 동안에 3 차원 구조물(424)을 제 위치에 유지시키기 위한 다른 메커니즘 이용하여 제 위치에 유지될 수 있다.
압축 가스(520)의 처리로 인해 3 차원 구조물(424) 내부에 형성된 채널은 세포 접착을 위한 표면적을 증가시키고, 이들 세포에 대한 유체, 가스, 및 영양소 교환을 가능하게 하고, 3 차원 구조물(424)의 내부에서 세포 성장의 촉진을 위한 내부 네트워크를 생성하는 데 이용될 수 있다. 3 차원 구조물(424) 내의 채널의 형상, 크기, 주파수, 패턴, 및 깊이는 조절된 압축 가스(520)에 의해 제어되어 3 차원 구조물(424)에 대한 최적의 시딩 및 성장을 제공할 수 있다.
대안적으로, 압축 가스(520)는 가스로 밀봉된 프린터 어셈블리 하우징(434)을 가압하고 3 차원 구조물(424)을 과포화시키는데 이용될 수 있다. 가스, 바람직하게는 이산화탄소 또는 질소는 고농도에서 겔 또는 연질 다공성 재료와 같은 3 차원 구조물(424)의 액체 내용물에 용해된다. 3 차원 구조물(424)이 압축 가스(520)로 인한 압력 하에서 과포화된 후에, 3 차원 구조물(424)의 용존 가스가 환경으로 배출되어 프린터 어셈블리 하우징(434)으로부터 압력이 제거되고 다공성 채널의 네트워크를 생성하여 세포 성장 및 유체 교환을 촉진한다.
대안적으로 또는 추가적으로, 3 차원 구조물(424) 내의 채널은 공극(516)을 통해 연장되는 하나 이상의 천공 공구에 의해 형성될 수 있다. 공극(516)이 개방된 상태에 있을 때, 천공 공구는 조절된 힘 및 높이에서 이들 공극을 통해 상승한다. 천공 공구는 고정된 크기 및 형상일 수 있고, 더 짧은 길이에서 더 긴 길이로 망원경 방식일 수 있고, 메인 천공 공구에서 빠져 나오는 하위 공구 형상을 특징으로 할 수 있고, 및/또는 압축 가스 및/또는 유체가 통과할 수 있는 채널을 포함할 수 있다.
직선 천공 공구는 3 차원 구조물(424)에서 채널을 생성하거나, 튜브의 내부 용적에서 3 차원 구물(424)의 일부를 제거하거나, 또는 3 차원 구조물(424)의 일부를 진공화할 수 있는 튜브, 샤프트, 또는 바늘일 수 있다. 플렉시블한 천공 공구는 플렉시블하고 압력 하에 구부러지고, 3 차원 구조물(424)의 내부에 비선형 채널을 생성할 수 있다. 굴곡부를 갖는 천공 공구는 3 차원 구조물(424)의 내부에 더 넓은 채널을 제공할 수 있다. 직사각형 천공 공구는 3 차원 구조물(424)의 일부분을 3 차원 구조물(424)의 타단으로부터 밀어내어 완전한 흐름 경로를 생성하는 데 사용될 수 있다. 직선 에지 나이프 천공 공구는 채널을 생성하는 3 차원 구조물(424)을 통과하며 슬라이싱하는 블레이드일 수 있다. 압축 가스/유체 천공 공구는 압축 가스 및/또는 3 차원 구조물(424)의 내부를 용해 또는 침식시켜 채널 패턴을 생성하는 유체 매질을 통해 3 차원 구조물(424)의 표면에 구멍을 뚫고 채널을 연장시킬 수 있다. 풍선 카테터를 구비한 천공 공구는 압축 가스 또는 유체 압력 하에서 풍선의 팽창에 의해 3 차원 구조물(424) 내에 캐비티 및/또는 공간을 생성할 수 있다. 풍선 카테터를 구비한 천공 공구는 풍선이 수축되고 천공 공구가 제거된 후에 채널 경로가 개방된 것을 유지하도록 스텐트를 추가로 채용할 수 있다. 복수의 풍선 카테터를 갖는 천공 공구는 다양한 형상 및 패턴으로 3 차원 구조물(424) 내에 캐비티 및/또는 공간을 생성할 수 있다. 이차적인 하위 공구 돌출부를 갖는 천공 공구는 3 차원 구조물(424) 내에 삽입된 후에 기본적인 천공 공구로부터 나오는 복수의 부차적인 형상, 패턴, 및 디자인을 가질 수 있다. 이차적인 하위 공구 돌출부는 고정된 크기 및 형상일 수 있고, 보다 짧은 길이에서 보다 긴 길이로 망원경 방식일 수 있고, 압축 가스 및/또는 유체가 통과할 수 있는 내부 채널을 포함할 수 있다. 다단계 하위 공구 돌출부를 갖는 천공 공구는 3 차원 구조물(424) 내에 삽입된 후에 기본적인 천공 공구로부터 나오는 복수의 이차적, 삼차적 등의 형상, 패턴, 및 디자인을 가질 수 있다.
또한 대안적으로 또는 추가적으로, 하나 이상의 홀더가 프린터 어셈블리(412)의 지지면(418) 상에 배치될 수 있다. 3 차원 구조물(424)을 향하는 홀더의 표면은 3 차원 구조물(424)에 채널을 형성하기 위해 압축가스(520)가 흐르고/흐르거나 복수의 천공 공구가 이용되는 복수의 공극(516)을 포함한다. 공극(516)의 크기 및 형상은 다양할 수 있다. 공극(516)은 3 차원 구조물(424)의 인쇄 공정 중에 밀봉 상태이거나 개방 상태로 남아있을 수 있다.
도 9a-9d는 멤브레인 디스펜서(522)를 갖는 프린터 어셈블리(412)의 다른 실시예를 도시한다.
도 9a는 예를 들어 도 3a-3d와 관련하여 설명된 바와 같은 프린터 어셈블리(412)를 도시한다. 적어도 하나의 멤브레인 디스펜서(522)는 도 9a-9d에서 도시된 바와 같이 제 1 인쇄 플랫폼(420) 상에, 또는 지지면(418) 상에 배치된다. 멤브레인 디스펜서(522)는 바람직하게는 멤브레인을 절단하기 위한 멤브레인 절단기(524)를 갖는다.
도 9a는 3 차원 구조물(424)이 프린터 헤드(416)에 의해 인쇄된 상태를 도시한다.
도 9b는 멤브레인 디스펜서(522)가 제 1 멤브레인(526)을 3 차원 구조물(424) 위의 정의된 위치로 분배할 때의 상태를 도시한다.
도 9c는 3 차원 구조물(424) 위의 위치로 분배되고 제 1 멤브레인(526)이 3 차원 구조물(424)의 일부가 될 때 멤브레인 절단기(524)가 제 1 멤브레인(526)을 절단하는 경우의 상태를 도시한다.
도 9d는 3 차원 구조물(424)의 제 2 부분(528)이 제 1 멤브레인(526) 상에 인쇄될 때의 상태를 도시한다. 멤브레인 디스펜서(522)는 제 2 멤브레인(530)을 멤브레인 절단기(524)에 의해 절단되기 전에 3 차원 구조물(424)의 제 2 부분(528) 위의 정의된 위치로 분배한다.
3 차원 구조물에서의 층의 수는 특정 수로 제한되지 않는다. 도 9a-9d는 단지 2개의 멤브레인 층의 예시적인 수를 도시한다.
멤브레인에 대안적으로 또는 추가적으로, 멤브레인 디스펜서(522)는 하나 이상의 플리스(fleece), 스폰지, 및/또는 박막을 분배할 수 있다. 분배된 재료 중 임의의 재료는 친수성 및/또는 소수성일 수 있으며, 친수성 고분자와 같은 빠른 용해 재료, 시간이 지남에 따라 구조물에 흡수될 수 있는 셀룰로오스와 같은 느린 용해 재료, 또는 폴리프로필렌 플리스 또는 폴리에테르설폰 멤브레인과 같은 불 용해성 재료로 구성될 수 있다. 이러한 재료는 세포, 유체, 가스, 및 영양소 교환이 일어나기 위한 3 차원 구조물(424) 내에 내부 통로 및 스캐폴딩을 생성하기 위한 것이다. 이들 재료는 3 차원 구조물(424) 상에서 성장하는 3 차원 오브젝트에 의해 시간이 지남에 따라 흡수되는 영양소 기반 재료를 추가로 포함할 수 있다. 완전한 멤브레인, 플리스 층, 스폰지, 및 박막이 이용될 수 있거나, 이들 구조 각각의 작은 조각만이 3 차원 구조물(424)에 혼합될 수 있다.
또한 대안적으로 또는 추가적으로, 멤브레인 디스펜서(522)는 형상 기억 폴리머(Shape Memory Polymer, SMP), 형상 기억 합금, 및/또는 콜드 하이버네이션 탄성 기억(Cold Hibernated Elastic Memory, CHEM) 발포체를 분배할 수 있다. 이러한 재료는 온도, pH, 빛, 전기, 또는 기타 요인과 같은 외부 요인에 기초하여 형상, 크기, 및/또는 위치를 변경할 수 있다. 재료는 3 차원 구조물(424) 상에 분무되거나, 3 차원 구조물(424) 상에 직접 인쇄되거나, 3 차원 구조물(424) 상에 백킹으로 분배되거나, 3 차원 구조물(424) 상에 증착된 다른 재료와 혼합될 수 있다.
바람직하게는, 3 차원 구조물(424)을 형성하는 방법은 유체로 채워지면 3 차원 구조물(424)이 생물 반응기 컨테이너(430) 또는 혼합 컨테이너(450) 내에서 부유하는 것을 방지하기 위해 3 차원 구조물(424)에 고밀도 재료를 인쇄하는 단계를 더 포함한다.
고밀도 재료는 중량, 저 융점 금속, 또는 유체 충전 또는 혼합/교반 단계 중에 3 차원 구조물(424)이 이동하는 것을 방지하기 위해 유체 재료보다 무거운 다른 재료를 포함할 수 있다. 고밀도 재료의 인쇄는 베이스 구조물의 상단에 인쇄된 3 차원 구조물(424)에 대한 앵커의 역할을 할 수 있는 인쇄 플랫폼(들) 상에 인쇄된 초기 베이스 구조물에서 발생할 수 있다. 인쇄 공정의 종결 후에 그리고 생물 반응기 컨테이너(430) 또는 혼합 컨테이너(450)로부터의 3 차원 구조물(424)의 제거 중에, 이러한 초기에 구조적으로 가중된 베이스는 3 차원 구조물(424)의 원하는 부분으로부터 분리되어 제거될 수 있다.
바람직하게는, 3 차원 구조물(424)을 형성하는 방법은 3 차원 구조물(424)을 적어도 하나의 인쇄 플랫폼(420, 422)에 고정시키고 유체 충전 또는 혼합/교반 단계 동안 이동하지 못하게 하는 부착 또는 유지 메커니즘의 단계를 더 포함한다. 부착 또는 유지 메커니즘은 인쇄가 완료된 후에 그리고 생물 반응기 컨테이너(430) 또는 혼합 컨테이너(450)를 유체 충전하기 전에 3 차원 구조물(424)을 완전히 또는 부분적으로 커버하는 클램프, 커버, 또는 홀더를 포함할 수 있다. 클램프는 3 차원 구조물(424) 상단 상에 또는 측면 상에 위치되는 복수의 평평한 패널, 빔, 또는 로드로 구성될 수 있다. 홀더는 추가로 적어도 하나의 인쇄 플랫폼(420, 422) 상에 L 스타일, T 스타일, S 스타일, C 스타일, 또는 다른 스타일 브레이스로 구성될 수 있으며, 이는 3 차원 구조물(424)을 완전히 또는 부분적으로 커버하기 위한 위치로 연장되거나, 힌지되거나, 회전될 수 있다. 클램프는 대안적으로 3 차원 구조물(424)의 상단을 터치할 수 있고 적어도 하나의 인쇄 플랫폼(420, 422) 상의 제 위치에 유지할 수 있는 연장된 위치에서 적어도 하나의 프린터 헤드(416)에 의해 제공될 수 있다. 3 차원 구조물(424)은 홀딩 메커니즘이 클램프 또는 홀딩되기 쉽게 하기 위해 편평한 표면을 포함하도록 디자인될 수 있다. 프린터 어셈블리(412)의 상단으로부터의 이동 패널은 인쇄 공정이 완료된 후에 3 차원 구조물(424)의 상단을 홀딩하고 인쇄 플랫폼(420, 422)에 고정시키기 위해 압력을 가하는 위치로 이동될 수 있다. 대안적으로, 인쇄 플랫폼(420, 422)으로부터의 진공 소스는 인쇄 플랫폼(420, 422)에 3 차원 구조물(424)을 고정시키기 위해 흡입을 제공할 수 있다.
대안적인 실시예에서, 프린터 헤드(416)로부터 인쇄 플랫폼(420, 422) 상으로 압출되는 플라스틱(PLA, ABS, 폴리프로필렌 등) 또는 용융 금속과 같은 용융된 재료의 접착은 안전한 결합을 형성할 수 있다. 이러한 특성은 그루브, 잔물결, 범프, 또는 표면적을 증가시키고 압출된 재료의 고정을 촉진하여 3 차원 구조물(424)의 이동을 방지하는 다른 구조로 인쇄 플랫폼(420, 422)의 표면을 변경함으로써 이용될 수 있다. 또한, 인쇄 플랫폼(420, 422) 상의 단일 또는 복수의 구조, 예컨대 원뿔 또는 기부, 훅, 스파이크, 트리보다 넓은 헤드를 갖는 다른 구조, 또는 인쇄 공정 중에 압출된 재료의 상단에 인쇄될 수 있거나 인쇄 공정이 완료된 후에 3 차원 구조물(424)로 전개될 수 있는 다른 구조가 이용될 수 있다. 두 경우 모두, 압출된 재료의 베이스는 3 차원 구조물(424)을 인쇄 플랫폼(420, 422)에 고정시킬 수 있다. 인쇄 공정의 종결 후에 그리고 생물 반응기 컨테이너(430) 또는 혼합 컨테이너(450)로부터의 3 차원 구조물(424)의 제거 중에, 인쇄 플랫폼(420, 422)에 고정된 이러한 초기 베이스 층은 3 차원 구조물(424)의 원하는 부분으로부터 분리되어 제거될 수 있다.
바람직하게는, 3 차원 구조물(424)을 형성하는 방법은 3 차원 구조물(424)을 적어도 하나의 인쇄 플랫폼(420, 422)에 테더링하는(tethering) 단계를 더 포함한다. 3 차원 구조물(424)은 로프, 코드, 밴드, 체인, 또는 다른 고정 스트랜드를 사용하여 3 차원 구조물(424)을 인쇄 플랫폼(420, 422)상의 제 위치에 홀딩하도록 고정될 수 있다. 대안적으로, 고정 스트랜드는 인쇄 플랫폼(420, 422)으로부터 너무 멀리 이동하지 않으면서 또는 활성 교반 혹은 혼합 메커니즘에 의해 손상되지 않으면서 생물학적 활성 유체 및/또는 예비 유체에 노출되는 표면적을 최대화하기 위해 생물 반응기 컨테이너(430) 또는 혼합 컨테이너(450) 내에서 부유하는 것을 가능하게 하도록 인쇄 플랫폼(420, 422)에 3 차원 구조물(424)을 테더링하는 데 이용될 수 있다. 고정 스트랜드는 인쇄 플랫폼(420, 422)상에서 이용 가능하고 3 차원 구조물(424)로 인쇄될 수 있고, 3 차원 프린터 어셈블리(412)에 의해 후프 또는 루프와 같은 고정 메커니즘에 인쇄될 수 있거나, 대안적인 기계적 메커니즘에 의해 인쇄 공정 후에 추가될 수 있다. 테더링의 길이는 3 차원 구조물(424)의 목적 및 요건에 의해 결정될 수 있다.
3 차원 구조물(424)의 부유는 저밀도 재료, 특히 생물 반응기 컨테이너(430) 또는 혼합 컨테이너(450)를 채우는 유체보다 저밀도 재료로의 인쇄에 의해, 코르크 혹은 발포체, 가스가 충전된 풍선, 블레이더, 또는 다른 구조물과 같은 외부 구조물의 추가에 의해, 또는 3 차원 구조물(424) 내에 공간 혹은 다른 부력 구조물을 인쇄하고 생물 반응기 컨테이너(430) 또는 혼합 컨테이너(450)를 채운 유체보다 밀도가 낮은 가스 혹은 유체로 그것을 채우는 것에 의해 촉진될 수 있다.
바람직하게는, 3 차원 구조물(424)을 형성하는 방법은 3 차원 구조물(424)이 생물 반응기 컨테이너(430) 또는 혼합 컨테이너(450)에 들어 있는 유체에 부분적으로 또는 완전히 잠겨 있는 동안에 구조용 예비 및/또는 생물학적 활성 유체를 분배하는 단계를 더 포함한다. 프린터 헤드(416)는 구조물(424)이 잠겨 있는 동안에 3 차원 구조물(424) 상으로 각각의 유체를 프린터 어셈블리(412)로 능동적으로 분배 또는 펌핑할 수 있다. 프린터 헤드(416)는 바람직하게는 3 차원 구조물(424)을 코팅할 수 있는 겔 또는 고밀도의 미립자와 같은 충전 유체보다 조밀한 유체를 분배할 수 있다. 이들 겔 및 미립자는 접착을 돕고 섹션 또는 전체 3 차원 구조물(424) 상에서의 바람직한 세포 성장을 촉진시킬 수 있는 영양소가 풍부한 재료를 운반할 수 있다. 또한, 프린터 헤드(416)는 더 가벼운 미립자, pH 또는 다른 측정된 조건을 조절하기 위한 화학 재료, 또는 생물학적 활성 유체와 같은 용액에 혼합된 재료를 분배할 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 프린터 헤드(416)로부터의 압축 공기 또는 압축 가스가 3 차원 구조물(424) 또는 프린터 어셈블리 하우징(434) 그 자체에 주입될 수 있다.
바람직하게는, 3 차원 구조물(424)을 형성하는 방법은 구동 어셈블리로부터 재료를 분배할 수 있는 적어도 하나의 인쇄 플랫폼(420, 422) 상에 위치된 분배 어셈블리를 이용하여 재료를 정의된 위치로 분배하는 단계를 더 포함한다. 분배 어셈블리는 고정 위치에서 인쇄 플랫폼(420, 422)에 고정될 수 있거나, 인쇄 플랫폼들(420, 422) 중 하나 이상의 위치 설정 또는 회전과 함께 이동할 수 있다. 프린터 어셈블리(412) 내에 위치된 분배 어셈블리 구조물은 이로 제한되지는 않으나 멤브레인, 플리스, 스폰지, 박막, 또는 다른 형상 기억 폴리머를 포함할 수 있는 분배된 재료를 적절하게 위치시키기 위해 3 차원 구조물(424) 위의 위치로 연장되거나, 관절처럼 작동하거나(articulate), 구부러지거나, 회전될 수 있다. 이들 재료는 3 차원 구조물(424)에 추가되어 영양소 및 가스의 가용성, 순환, 및 교환, 그리고 폐기 생성물의 제거를 증가시킴으로써 세포 성장 및 부착을 촉진하여 세포 집단이 3 차원 구조물(424) 내부에 지지되는 것을 가능하게 한다. 분배된 재료는 분배 어셈블리 상에 위치된 절단 어셈블리에 의해 절단될 수 있다. 분배 어셈블리의 내부는 구동 어셈블리에 연결될 수 있으며, 여기서 재료는 도관 연결을 통해 공급되고 프린터 용지 스풀링과 같은 모터 메커니즘에 의해 구동될 수 있다. 구동 어셈블리 내에 배치된 재료는 컨테이너 어셈블리, 인쇄 어셈블리, 또는 구동 어셈블리에 이용되는 방법과 별개일 수 있는 승인된 멸균 방법을 이용하여 사전 멸균될 수 있다. 구동 어셈블리로부터 분배 어셈블리의 공급 어셈블리로 재료를 이송하기 위해 무균 연결이 이루어질 수 있다.
바람직하게는, 3 차원 구조물(424)을 형성하는 방법은 구동 어셈블리로부터 재료를 분배할 수 있는 적어도 하나의 인쇄 플랫폼(420, 422) 상에 위치된 분배 어셈블리를 이용하여 전자 재료를 정의된 위치로 분배하는 단계를 더 포함한다. 이 어셈블리는 멤브레인 및 플리스를 분배할 수 있는 것과 거의 같은 방식으로 전자 컴포넌트 및 재료를 분배할 수 있다. 3 차원 구조물(424)에 분배될 전자 재료는 센서, 회로 기판, 프로세서, 배터리, 디스플레이, 네트워크 혹은 통신 디바이스, 또는 다른 전자 디바이스를 포함할 수 있지만 이에 제한되지는 않는다. 전자 재료 분배 어셈블리의 내부는 구동 어셈블리에 연결될 수 있으며, 여기서 재료는 도관 연결을 통해 공급되고 모터 메커니즘에 의해 구동될 수 있다. 여기서 차이점은 전자 컴포넌트가 감마선 조사 또는 열 처리와 같은 일부 멸균 방법에 민감하다는 것이다. 구동 어셈블리 내에 배치된 전자 재료는 컨테이너 어셈블리, 인쇄 어셈블리, 또는 구동 어셈블리에 이용될 수 있는 방법과 별개일 수 있는 화학적 멸균과 같은 승인된 멸균 방법을 이용하여 사전 멸균될 수 있다. 구동 어셈블리로부터 분배 어셈블리의 공급 어셈블리로 재료를 이송하기 위해 무균 연결이 이루어질 수 있다.
바람직하게는, 프린터 어셈블리 하우징(434)은 인쇄 플랫폼(420, 422)에 대한 프린터 헤드(416)의 자동 교정을 위한 적어도 하나의 위치 센서를 포함한다. 프린터 어셈블리 주위의 인클로저 그리고 승인된 멸균 방법에 의해 사전 멸균되었다는 것으로 인해, 3 차원 구조물(424)의 정확한 인쇄를 보장하기 위해 인쇄 플랫폼(420, 422)에 대해 프린터 헤드(416)의 위치를 수동으로 교정하는 것은 어려울 것이다. 따라서, 인쇄 플랫폼(420, 422)에 대한 프린터 헤드(416)의 자동화된 교정이 바람직하다. 반사 재료로부터의 레이저 또는 광 위치 설정 또는 카메라 어레이로 타깃의 위치 설정을 이용하는 방법은 US 20150035206A1에 개시된 'Single-Use Biological 3 Dimension Printer'에 기재되어 있다. 여기에 기술된 방법은 인쇄 플랫폼(420, 422)의 내부, 상단, 또는 바로 아래에서 복수의 위치 센서를 이용하는 것이다. 이러한 위치 센서는 위치 정보를 감지 디바이스에 제공할 수 있는 RFID 태그, NFC 태그, 전자 스트라이프, 자석, 또는 기타 위치 태그로 구성될 수 있다. 센서는 추가적으로 또는 대안적으로 증강 현실 마커 또는 타겟과 같은 시각적 마커일 수 있다. 이들 센서는 일회용이고 어셈블리와 함께 폐기될 수 있거나, 인쇄 플랫폼(420, 422) 아래에 있는 센서의 경우에 다수 회 사용일 수 있다. 검출 디바이스는 바람직하게는 인쇄 플랫폼(420, 422) 상의 모든 위치에 도달하도록 연장되고 이동될 수 있는 프린터 헤드(416) 내에 위치될 수 있다. 시각적 마커의 실시예에서, 검출 디바이스는 카메라 디바이스, 바람직하게는 알려진 크기의 마커 또는 타겟의 위치 및 각도를 결정할 수 있는 비디오 카메라 디바이스일 수 있다. 이는 인쇄 이전에, 인쇄 도중에, 또는 인쇄 공정의 종료 시에 인쇄 플랫폼(420, 422)에 대한 프린터 헤드(416)의 위치 설정을 자동으로 교정하는 데 이용될 수 있다.
바람직하게는, 프린터 어셈블리(412)는 인쇄 플랫폼(420, 422) 상의 시각적 마커, 타겟, 또는 위치 태그를 검출하기 위한 적어도 하나의 시각적 감지 디바이스를 포함한다. 카메라, 바람직하게는 비디오 카메라는 바람직하게는 프린터 헤드(416) 상에 위치된다. 카메라는 바람직하게는 인쇄 플랫폼(420, 422)과 프린터 헤드(416) 사이의 상이한 거리에서 시각적 마커에 자동으로 초점을 맞출 수 있는 조정 가능한 렌즈를 포함한다. 카메라는 백 홀더 또는 스테인리스 강 생물 반응기 본체와 같은 어두운 인클로저에서 인쇄 플랫폼(420, 422)을 관찰하기 위해 LED 광과 같은 광을 포함할 수 있다. 카메라는 3 차원 구조물(424)의 인쇄의 정확도를 결정하기 위해 추가적으로 이용될 수 있고, 구조물이 결함이 있거나 자동 교정이 부정확한 경우 인쇄 공정을 중단시킬 수 있다. 매크로 및/또는 현미경 렌즈가 구조물의 인쇄의 세부 사항 및 품질을 결정하고/하거나 3 차원 구조물(424) 상의 세포의 성장을 시각화하기 위해 통합될 수 있다. 광을 포함하는 카메라는 구조물이 유체에 잠긴 후에 3 차원 구조물(424)을 이미징할 수 있다. 카메라는 'Assembling Method, Operating Method, Augmented Reality System and Computer Program Product' US 8982156B2에 기재된 바와 같이 pH 또는 다른 측정 가능한 값에 대한 지시자로서 유체 매질 내의 크롬계 염료의 색상을 결정하는 데, 또는 챔버 내에 오염이 존재하는지 결정하는 데 추가적으로 또는 대안적으로 이용될 수 있다.
바람직하게는, 프린터 어셈블리(412)는 측정 가능한 변수의 검출을 위해 인쇄 플랫폼(420, 422) 및/또는 프린터 헤드(416) 상에 위치된 적어도 하나의 감지 디바이스를 포함한다. 이들 센서는 온도 센서, 저항 온도 검출기(Resistance Temperature Detector, RTD), pH 센서, 용존 산소 센서, 또는 프린터 어셈블리(412) 및/또는 컨테이너(430, 450)의 내부에 대한 정보를 제공하는 다른 센서 유형으로 구성될 수 있다. 센서는 프린터 어셈블리(412) 또는 구동 어셈블리 내의 일회용 컴포넌트 또는 컨테이너 인클로저 내의 생물학적 활성 유체로부터 보호되는 구동 어셈블리 내의 다수 회 사용 컴포넌트일 수 있다. 센서는 유선 또는 무선 연결에서 데이터를 전송할 수 있다. 센서로부터의 유선 케이블은 프린터 어셈블리(412), 프린터 헤드(416), 및 인쇄 플랫폼(420, 422)을 구동 어셈블리에 연결하는 도관을 통해 위치된 케이블을 통해 데이터를 전송할 수 있다. 센서로부터의 데이터는 프린터 어셈블리(412), 컨테이너 제어 유닛, 외부 무선 디바이스, 내부 네트워크, 또는 외부 클라우드 네트워크에 연결될 수 있다.
바람직하게는, 프린터 어셈블리(412)는 인쇄 공정 중에 3 차원 구조물(424)의 중량을 검출하기 위해 인쇄 플랫폼(420, 422) 상에 위치된 적어도 하나의 로드 셀 및/또는 중량 디바이스를 포함한다. 로드 셀 및/또는 중량 센서는 프린터 헤드(416)로부터 증착된 재료의 양에 기초하여 인쇄 공정 중에 인쇄된 구조물(424)의 정확도를 결정할 수 있다. 로드 셀 및/또는 중량 센서는 또한 생물학적 활성 유체의 추가 전의 3 차원 구조물(424)의 중량 및 유체가 컨테이너(430, 450)로부터 제거된 후에 생물학적 재료 또는 세포가 구조물(424) 상에 증착된 후의 구조물(424)의 중량을 결정할 수 있다. 로드 셀 및/또는 중량 센서로부터의 증가하는 중량의 측정치에 기초하여 3 차원 구조물(424) 상의 생물학적 성장의 속도 및 추세를 결정하기 위해, 인쇄 어셈블리 인클로저는 규칙적인 일시적 간격으로 배수될 수 있다.
바람직하게는, 컨테이너(430, 450)는 컨테이너(430, 450) 외부에 위치된 적어도 하나의 로드 셀 및/또는 중량 디바이스를 포함한다. 로드 셀 및/또는 중량 센서는 인쇄 공정 중에 인쇄된 3 차원 구조물(424)의 측정뿐만 아니라, 컨테이너(430, 450)에 추가된 생물학적 활성 유체 및/또는 예비 유체의 중량을 결정할 수 있다. 로드 셀 및/또는 중량 센서는 적절한 충전의 양을 조절하기 위해 컨테이너(430, 450)에 추가된 생물학적 활성 유체 및/또는 예비 유체의 중량을 결정할 수 있다. 로드 셀 및/또는 중량 센서는 또한 생물학적 활성 유체 및/또는 예비 유체의 추가 전의 3 차원 구조물(424)의 중량 및 유체가 컨테이너(430)로부터 제거된 후에 재료 또는 세포가 구조물(424) 상에 증착된 후의 구조물(424)의 중량을 결정할 수 있다. 프린터 어셈블리 하우징(434)은 전체 컨테이너의 외부 중량 측정치에 기초하여 3 차원 구조물(424) 상의 생물학적 성장의 속도 및 경향을 결정하기 위해 규칙적인 일시적 간격으로 배수될 수 있다.
바람직하게는, 프린터 어셈블리(412)는 프린터 헤드(416) 내에 적어도 하나의 방향으로 관절처럼 작동할 수 있는 적어도 하나의 디스펜서(470)를 포함한다. 디스펜서(470)는 3 차원 구조물(424)의 인쇄 공정을 위한 추가적인 자유도를 제공하기 위해 적어도 하나의 방향으로 관절처럼 작동하거나, 구부러지거나, 이동할 수 있다. 디스펜서(470)는 단일 평면을 따라 선회할 수 있거나 또는 복수의 평면 내에서 관절처럼 작동하도록 볼 조인트 상에서 회전할 수 있다. 분배기 배럴은 인쇄 플랫폼(420, 422) 및/또는 3 차원 구조물(424)까지의 길이 및 거리를 연장 또는 수축시키기 위해 수직 축을 따라 위 또는 아래로 이동할 수 있다. 프린트 헤드 배럴은 선형 액추에이터, 트랙, 또는 스크류를 이용하여 수직 축 내에서 이동할 수 있다. 스크류의 실시예에서, 프린트 헤드 배럴의 길이는 스크류의 오거(auger) 운동에 기초하여 연장되거나 수축될 수 있다. 상기 설명 된 프린터 어셈블리(412)는 만곡 암(414), 프린터 헤드(416), 인쇄 플랫폼(420, 422), 및 디스펜서(470)의 결합된 움직임은 3 차원 구조물(424)의 다축 인쇄를 수행할 수 있다.
바람직하게는, 컨테이너는 3 차원 구조물(424)이 프린터 어셈블리(412)로부터 무균적으로 제거될 수 있거나 외부 컴포넌트가 컨테이너에 무균적으로 삽입되어 인쇄 플랫폼(420, 422) 상에 배치될 수 있는 이송 해치를 포함한다. 이송 해치는 3 차원 구조물(424) 또는 외부 컴포넌트가 프린터 어셈블리(412) 안팎으로 이동될 때 배치될 수 있는 멸균 이송 백에 연결될 수 있다. 작업자는 이송 백의 외부 부분을 잡고 그것을 뒤집어 오브젝트를 잡아서 컨테이너에서 이송 백으로 또는 이송 백에서 컨테이너로 이동시킬 수 있다. 다른 실시예에서, 이송 백은 글러브 요소를 포함할 수 있으며, 글러브 요소에 작업자는 그의/그녀의 손을 넣어 물체를 조심해서 이송할 수 있다. 다른 실시예에서, 작업자는 이송 백에 통합된 그래버(grabber) 조작기 공구를 이용할 수 있다. 이송 백은 감마선 조사, 고온 가압 멸균, 화학 멸균, 또는 다른 검증된 멸균 절차에 의해 멸균될 수 있다. 이송 해치는 대안적으로 오브젝트를 인쇄 어셈블리 및/또는 컨테이너 안팎으로 이송하기 위해 격리기 또는 글로브 박스에 연결될 수 있다.
본 발명이 다양한 실시예들에 관하여 설명되었지만, 이들 실시예들은 결합될 수 있음을 밝힌다.
400 생물 반응기
402 유입 유체 어셈블리
404 유입 커넥터 어셈블리
406 유입 필터
408 유입 컴포넌트
410 벤트 필터 어셈블리
412 3 차원 프린터 어셈블리
414 만곡 암
416 프린터 헤드
420 제 1 인쇄 플랫폼
418 지지면
422 제 2 인쇄 플랫폼
424 3 차원 구조물
426 이송 해치
428 접종 포트
430 생물 반응기 컨테이너
432 벤트 튜브
434 프린터 어셈블리 하우징
450 혼합 컨테이너
456 혼합 요소
464 이송 해치
468 유출 유체 어셈블리
470 디스펜서
472 관통 홀
474 프린터 어셈블리의 상부 측
476 프린터 어셈블리의 하부 측
478 구조용 재료
480 도관
482 암 모터
484 제 1 인쇄 플랫폼 모터
486 제 2 인쇄 플랫폼 모터
488 밀봉부
490 디스펜서 모터
492 작동 조인트
494 프린터 헤드 본체
496 온도 조절 유체
498 가열 요소
500 유입 밸브
502 유출 밸브
504 힌지 조인트
506 공기
508 생물학적 활성 유체
510 세포
512 저장 컨테이너
514 후드 모터
516 공극
518 공극 영역
520 압축 가스
522 멤브레인 디스펜서
524 멤브레인 절단기
526 제 1 멤브레인
528 3 차원 구조물의 제 2 부분
530 제 2 멤브레인

Claims (20)

  1. 적어도 하나의 생물학적 활성 유체 및 적어도 하나의 예비 유체 중 적어도 하나를 수용하기 위한 멸균 가능한 컨테이너에 있어서,
    - 적어도 하나의 멸균 가능한 3 차원 프린터 어셈블리를 수용하도록 구성된 상기 컨테이너 내의 영역; 및
    - 멸균 가능한 3 차원 프린터 어셈블리;를 포함하되,
    상기 멸균 가능한 3 차원 프린터 어셈블리는,
    Figure 112018127498307-pct00004
    적어도 하나의 인쇄 플랫폼;
    Figure 112018127498307-pct00005
    3 차원 구조물을 형성하기 위해 상기 적어도 하나의 인쇄 플랫폼 상에 구조용 재료를 분배하기 위한 적어도 하나의 프린터 헤드; 및
    Figure 112018127498307-pct00006
    상기 적어도 하나의 프린터 헤드와 상기 적어도 하나의 인쇄 플랫폼 사이의 상대 변위를 제공하기 위한 이동 메커니즘을 포함하고,
    상기 영역은 유체가 상기 프린터 어셈블리에 도달할 수 있도록 구성되며,
    상기 이동 메커니즘은 상기 적어도 하나의 인쇄 플랫폼에 인접하게 배치된 지지면에 의해 지지되는 적어도 하나의 만곡 암을 포함하고, 상기 적어도 하나의 프린터 헤드는 상기 만곡 암에 부착되는 것이고, 상기 만곡 암은 상기 지지면에 대해 수축된 위치와 연장된 위치 사이에서 이동 가능한 것을 특징으로 하는 멸균 가능한 컨테이너.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 프린터 어셈블리는 멸균 방식으로 상기 프린터 어셈블리를 적어도 부분적으로 둘러싸는 프린터 어셈블리 하우징을 포함하는 것을 특징으로 하는 멸균 가능한 컨테이너.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 만곡 암은 상기 지지면에서의 관통 홀을 통해 연장되는 것을 특징으로 하는 멸균 가능한 컨테이너.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 프린터 헤드는 상기 만곡 암을 따라 이동 가능한 것 및 상기 만곡 암에 대해 선회 가능한 것 중 적어도 하나인 것을 특징으로 하는 멸균 가능한 컨테이너.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 프린터 헤드는 상기 적어도 하나의 인쇄 플랫폼 상에 상기 구조용 재료를 분배하기 위한 적어도 하나의 디스펜서를 가지며, 상기 디스펜서는 상기 프린터 헤드에 대해 고정되거나 이동 가능한 것을 특징으로 하는 멸균 가능한 컨테이너.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 지지면은 이동 가능하거나 고정되어 있는 것을 특징으로 하는 멸균 가능한 컨테이너.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 만곡 암 및 상기 적어도 하나의 인쇄 플랫폼 및 상기 지지면 중 적어도 하나를 작동시키기 위해 구동 어셈블리가 상기 프린터 어셈블리의 하부 측에 배치되며, 상기 프린터 어셈블리의 하부 측은 상기 3 차원 구조물이 형성되는 상기 프린터 어셈블리의 상부 측에 대해 밀봉되는 것을 특징으로 하는 멸균 가능한 컨테이너.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 프린터 헤드에 상기 구조용 재료를 공급하기 위해 상기 적어도 하나의 만곡 암을 통해 연장되는 적어도 하나의 도관을 통해 상기 적어도 하나의 프린터 헤드에 연결되는 공급 어셈블리가 상기 프린터 어셈블리의 하부 측에 배치되는 것을 특징으로 하는 멸균 가능한 컨테이너.
  9. 제 2 항에 있어서,
    상기 프린터 어셈블리 하우징은 상기 프린터 어셈블리 하우징과 상기 컨테이너 사이의 유체 교환을 가능하게 하기 위한 적어도 하나의 제어된 유체 유입 포트 및 적어도 하나의 제어된 유체 유출 포트 중 적어도 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 멸균 가능한 컨테이너.
  10. 제 2 항에 있어서,
    상기 프린터 어셈블리 하우징은 개방 가능한 것을 특징으로 하는 멸균 가능한 컨테이너.
  11. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 컨테이너는 생물 반응기 및 혼합 컨테이너 중 하나인 것을 특징으로 하는 멸균 가능한 컨테이너.
  12. 멸균 가능한 3 차원 프린터 어셈블리에 있어서,
    - 적어도 하나의 인쇄 플랫폼;
    - 3 차원 구조물을 형성하기 위해 상기 적어도 하나의 인쇄 플랫폼 상에 구조용 재료를 분배하기 위한 적어도 하나의 프린터 헤드; 및
    - 상기 적어도 하나의 프린터 헤드와 상기 적어도 하나의 인쇄 플랫폼 사이의 상대 변위를 제공하기 위한 이동 메커니즘;을 포함하고,
    상기 이동 메커니즘은 상기 적어도 하나의 인쇄 플랫폼에 인접하게 배치된 지지면에 의해 지지되는 적어도 하나의 만곡 암을 포함하고, 상기 적어도 하나의 프린터 헤드는 상기 만곡 암에 부착되고, 상기 만곡 암은 상기 지지면에 대해 수축된 위치와 연장된 위치 사이에서 이동 가능한 것을 특징으로 하는 멸균 가능한 3 차원 프린터 어셈블리.
  13. 적어도 하나의 생물학적 활성 유체 및 적어도 하나의 예비 유체 중 적어도 하나를 수용하기 위한 컨테이너에서 3 차원 구조물을 형성하는 방법에 있어서,
    - 상기 컨테이너 내의 영역에서 멸균 방식으로 멸균 가능한 프린터 어셈블리를 제공하는 단계; 및
    - 서로에 대해 상대적으로 변위되는, 상기 프린터 어셈블리의 적어도 하나의 프린터 헤드 및 적어도 하나의 인쇄 플랫폼에 의해 상기 컨테이너에서 3 차원 구조물을 형성하는 단계;를 포함하며,
    상기 3 차원 구조물을 형성하는 단계는 상기 적어도 하나의 인쇄 플랫폼에 인접한 상기 프린터 어셈블리의 지지면에 의해 지지되는 상기 프린터 어셈블리의 적어도 하나의 만곡 암을 상기 지지면에 대해 수축된 위치와 연장된 위치 사이에서 이동시키는 단계를 포함하고,
    상기 적어도 하나의 프린터 헤드는 상기 적어도 하나의 인쇄 플랫폼에 구조용 재료를 분배하기 위해 상기 적어도 하나의 만곡 암에 부착되는 것을 특징으로 하는 컨테이너에서 3 차원 구조물을 형성하는 방법.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 3 차원 구조물을 형성하는 단계는 상기 적어도 하나의 만곡 암을 따라 상기 적어도 하나의 프린터 헤드를 이동시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 컨테이너에서 3 차원 구조물을 형성하는 방법.
  15. 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서,
    상기 3 차원 구조물이 형성된 후에 상기 컨테이너에 들어 있는 유체를 프린터 어셈블리를 둘러싸는 프린터 어셈블리 하우징 내로 공급하기 위해, 상기 프린터 어셈블리 하우징에서의 적어도 하나의 제어된 유체 유입 포트를 개방하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 컨테이너에서 3 차원 구조물을 형성하는 방법.
  16. 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서,
    프린터 어셈블리를 둘러싸는 프린터 어셈블리 하우징의 가스 배출을 가능하게 하기 위해 상기 프린터 어셈블리 하우징에서의 적어도 하나의 제어된 유체 유출 포트를 개방하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 컨테이너에서 3 차원 구조물을 형성하는 방법.
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  20. 삭제
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