KR101986832B1 - 알파 아사론을 포함하는 척수 손상 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
알파 아사론을 포함하는 척수 손상 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 알파 아사론을 포함하는 척수 손상 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 알파 아사론은 척수 손상 개체에 투여할 경우 운동기능을 향상시키거나 손상된 척수의 복구를 촉진하는 효과가 있어 염증성 질환, 척수 손상의 예방, 개선 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다. 또한 알파 아사론은 한국식품의약품안전처에 등록되어 있는 생약 성분으로 부작용 위험이 낮으며, 의약품 품목허가 획득시 비임상 독성 및 약리시험 결과제출이 면제되므로 임상시험을 손쉽게 진행할 수 있는 장점이 있다.
Description
본 발명은 알파 아사론을 포함하는 척수 손상 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
척수 손상(Spinal cord injury)은 성인에게서 가장 흔하게 발생하는 사고 중 하나이다. 미국 통계에 따르면 전 세계에 2,500,000명의 환자가 있고 매년 130,000명의 환자가 발생하고 있고 매년 환자발생률이 증가하고 있다. 이러한 통계는 한국 또한 예외가 아니며 국민건강보험공단에 따르면 2013부터 2014년까지 건강보험 진료비 지급자료를 분석한 결과 약 800명의 환자가 발생하였고 이는 계속 증가하는 경향을 보였다. 특히 그 질환자가 상대적으로 젊은 환자에게서 외상의 형태로 많이 발생하기 때문에 개인과 사회에 미치는 손실의 정도는 매우 심각하다.
척수의 손상은 기계적 손상과 이에 따라 조직의 진행성 소실을 야기하는 이차적인 퇴행과정이라고 할 수 있다. 척수 손상 후 일어나는 병리학적 현상은 시간에 따라 일차적 손상과 이차적 손상으로 크게 두 가지 단계로 나누어진다. 일차적 손상은 외상 손상 후 수 분 내에 일어나는 현상으로서 주로 상처 부위에 세포가 죽는 괴사가 일어나는데 이러한 반응의 원인은 주로 전구 염증성 사이토카인 (pro-inflammatory cytokine)에 의해 유도되는 매개 염증 반응이다. 일차적 손상에 이어 나타나는 이차적 손상은 수 시간에서 수 일에 거쳐 천천히 진행되며 상처부위의 세포만 죽는 것이 아니라 주변의 신경세포들도 서서히 세포사멸이 일어나게 된다. 일차적 손상에서 발생하는 염증 반응은 이러한 이차적 손상의 주된 기전이며 만성 척수손상의 신경병리 현상을 유발하는 데 관여한다. 상기 염증 반응이 지속되면서 세포사멸은 점점 확대되어 척수 내부의 손상부위가 넓어지게 되며 결국에는 영구적인 기능 소실을 초래하게 된다.
현재 척수 손상 치료의 방향은 이차적인 척수의 손상을 최대한으로 줄이고 신경학적 기능을 최대한 회복하는 데 있다. 먼저 척수 손상이 발생하면 수술적인 치료를 통해 척수를 압박하는 골편이나 탈구를 없애고 고용량 스테로이드 약물을 사용하여 신경세포의 염증반응으로 인해 세포 괴사를 막는 방법이 있다. 하지만 스테로이드 약물을 고용량으로 환자에게 투여할 경우 패혈증, 위장 출혈, 그리고 폐렴같은 막대한 부작용을 끼치기 때문에 실제 임상에서는 제한적으로 쓰이고 있다. 상기 이유로 현재 사실상 손상된 척수 신경의 회복을 가져 올 수 있는 안정적인 치료제가 없어 척수 손상 치료제 개발이 매우 시급한 실정이다. 즉, 부작용을 갖지 않으면서 강력한 항염증 활성을 가져, 척수 손상을 치료할 수 있는 치료제에 대한 요구가 존재한다.
일 양상은 알파 아사론(α-asarone) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 척수 손상 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
다른 양상은 알파 아사론(α-asarone)을 유효성분으로 포함하는 척수 손상 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 것이다.
일 양상은 석창포(Acorus gramineus)의 정유성분, 예를 들면 알파 아사론(α-asarone) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 척수 손상 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
용어 "석창포"는 학명 Acorus gramineus로, 천남성과의 사철 푸른 잎을 가진 여러해살이풀이다. 뿌리줄기는 굵고 딱딱하며 많은 마디가 있으며 잔뿌리를 내어 바위틈과 같은 자리에 붙어산다. 잎은 뿌리줄기로부터 밑동이 서로 겹친 상태로 자라난다. 좁은 줄 꼴로 질기며 윤기가 난다. 잎 끝은 칼처럼 뾰족하고 가장자리는 밋밋하며 항상 좋은 향기를 풍긴다. 꽃은 잎과 같은 생김새를 가진 꽃대의 중간부에 둥근 막대기 모양으로 뭉쳐 핀다. 꽃이 뭉친 막대기의 길이는 5cm 안팎이고 빛깔은 노란빛을 띤 푸른색이다. 백창(白菖), 창포(菖蒲), 석상초(石上草), 경포(莖蒲)라고도 하며, 뿌리줄기에 0.5~0.8%의 정유를 함유한다. 정유성분은 아사론(Asarone)과 팔미틴소레(Palmitinsaure), 페놀(Phenol) 등이다.
본 명세서에서 용어 "알파 아사론"은 "아사론"으로 혼용될 수 있으며, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물일 수 있으며, 석창포의 정유성분일 수 있다.
알파 아사론은 뇌의 여러 부위에서 항산화, 산화질소 생성 억제효과를 통한 신경 보호 효과뿐만 아니라 TNF-α, IL-1beta, IL-6같은 여러 염증인자의 억제를 통해 신경세포염증(neuroinflammation)를 막아주는 효과를 보일 수 있다. 척수 손상의 초기 기전은 워낙 빠르게 일어나 약물학적인 치료로 다루기 어렵기 때문에, 이차적인 기전을 다루는 약물학적 전략이 치료제 개발에 중요한 부분이며, 이와 관련하여 현재까지 스테로이드, 항산화제, 글루타메이트 수용체 억제제, 이온 채널 억제제, 갱글리오시드, 축삭돌기 재생 억제제에 대한 항체, 항염증제, 신경영양인자 등 다양한 가능성 있는 약물학적인 치료들이 시도되어 왔다. 다만 알파 아사론은 현재까지 척수 손상 연구에서는 연구된 바가 없고, 이에 본 발명에 따른 척수 손상 예방 또는 치료용 약학 조성물은 특히 척수손상 치료제로서 알파 아사론의 항염증, 대식세포 분극화(M2 polariztion) 그리고 신혈관재생성(angiogenesis)의 효과를 보일 수 있는지 여부를 확인하였다.
상기 알파 아사론은 부작용 없이 손상된 척수를 효과적으로 치료할 수 있음을 본 발명으로서 확인하였으므로, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 외상에 의한 척수 손상뿐만 아니라 척수 손상 관련 질환인 급성 횡단성 척수염, 급성 파종성 척수염, 척수병증, 비호지킨 림프종, 수두증, 유전성 실조증, 신경매독, 미나마타병, 루게릭병, 다발성 결화증 등의 예방 또는 치료제로 사용될 수 있다.
상기 알파 아사론은 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 조성물에 포함될 수 있다. 상기 염은 산부가염 또는 염기부가염일 수 있다. 상기 산부가염은 무기산 또는 유기산과의 염을 포함한다. 상기 무기산염으로는, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 인산 또는 황산과의 염이 있으며, 상기 유기산염으로는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 말레산, 푸마르산, 말산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 벤조산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산 또는 나프탈렌디술폰산 등이 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 염기부가염으로는 알칼리금속염 (예, 나트륨 또는 칼륨 염), 알칼리토금속염 (예, 칼슘 또는 마그네슘 염), 또는 암모니아염 또는 유기 아민염, 예를 들면, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 또는 디히드로아비에틸아민과의 염 등이 있다.
본 명세서에서 알파 아사론 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염은 이의 임의의 결정형 및 무정형, 그리고 이의 수화물, 용매화물, 및 공결정으로 구성된 군에서 선택된 임의의 형태로 존재할 수 있는 것으로 해석된다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여 제형일 수 있다. 약제학적 제제는 정제, 경질 또는 연질 캅셀제, 액제, 현탁제 등과 같은 경구투여용 제제가 있으며 이들 약제학적 제제는 약제학적으로 허용 가능한 통상의 담체, 예를 들어 경구투여용 제제의 경우에는 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 가용화제, 현탁화제, 보존제 또는 증량제 등을 사용하여 조제할 수 있다. 또한 약학적 조성물은 크림, 젤, 패취, 분무제, 연고제, 경고제, 로션제 등과 같은 비경구 투여용 제제로 사용될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 통상적으로 사용되는 부형제, 붕해제, 감미제, 활택제, 향미제 등을 추가로 포함할 수 있으며, 통상적인 방법에 의해 정제, 캅셀제, 산제, 과립제, 현탁제, 유제, 시럽제, 기타 액제로 제형화될 수 있다.
정제 및 캡슐 등의 제형으로 제제하기 위해 락토오스, 사카로오스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴, 셀롤로오스 또는 젤라틴과 같은 결합제, 디칼슘 포스페이트와 같은 부형제, 옥수수 전분 또는 고구마 전분과 같은 붕해제, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아릴푸마르산 나트륨 또는 폴리에틸렌글리콜 왁스와 같은 윤활유가 함유된다. 캡슐제형의 경우는 상기에서 언급한 물질 이외에도 지방유와 같은 액체 담체를 함유한다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여시 피하주사, 정맥주사, 근육내 주사 또는 흉부내 주사 주입방식을 선택할 수 있다. 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위해서는 본 발명의 담즙산 또는 이들의 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합하여 현탁액으로 제조하고 이를 앰플 또는 바이알의 단위 투여형으로 제제한다.
본 명세서에서 용어, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 염증성 질환, 또는 척수 손상의 의심 개체에게 본 발명의 약학적 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다.
본 명세서의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여할 수 있다.
본 명세서에서 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 질병의 종류, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 투여 용량은, 환자의 상태, 연령, 성별 및 합병증 등의 다양한 요인에 따라 전문가에 의해 결정될 수 있지만 일반적으로는 성인 1kg 당 0.1㎎ 내지 10g, 또는, 10 mg 내지 5g의 용량으로 투여될 수 있다. 또한, 단위 제형당 상기 약학적 조성물의 1일 용량 또는 이의 1/2, 1/3 또는 1/4의 용량이 함유되도록 하며, 하루 1 내지 6 회 투여될 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 알파 아사론은 대식세포 분극화(M2 polarization)을 야기하는 것일 수 있다.
또한, 상기 알파 아사론은 염증성 사이토카인 유전자 및 단백질의 발현을 억제시키는 것일 수 있다. 상기 염증성 사이토카인은 TNF-α, IL-1α, IL-1β, 및 IL-6로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것일 수 있다.
또 다른 구체예에 있어서, 알파 아사론은 척수 손상된 개체의 운동기능을 향상시커나, 손상된 척수의 조직의 복구를 촉진하는 것일 수 있다.
따라서, 일 구체예에 따른 알파 아사론 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 염증성 질환 또는 척수 손상의 예방, 개선, 또는 치료용 조성물에 유용하게 사용될 수 있다.
다른 양상은 알파 아사론(α-asarone)을 유효성분으로 포함하는 척수 손상 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
식품은 건강보조식품, 건강기능식품, 기능성 식품 등이 될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니며, 천연식품, 가공식품, 환자식품, 일반적인 식자재 등에 본 발명의 화합물을 첨가하는 것도 포함된다.
본 발명에 따른 식품 조성물은, 상기 본 발명의 알파 아사론 또는 그의 염을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 조성물과 함께 사용될 수 있으며, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 그의 사용 목적(예방, 개선 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
식품 또는 음료의 제조 시에 식품 또는 음료의 원료 100 중량부에 대하여 0.001 내지 99.99 중량부, 바람직하게는 0.001 내지 30 중량부 첨가될 수 있다. 상기 알파 아사론 또는 그의 염의 유효용량은 상기 약학적 조성물의 유효용량에 준해서 사용할 수 있으나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 상기 성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 식품 조성물은 정제, 경질 또는 연질 캅셀제, 액제, 현탁제 등과 같은 경구투여용 제제의 형태로 이용될 수 있으며, 이들 제제는 허용 가능한 통상의 담체, 예를 들어 경구투여용 제제의 경우에는 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 가용화제, 현탁화제, 보존제 또는 증량제 등을 사용하여 조제할 수 있다.
또한, 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제, 기타 영양제 등을 들 수 있으나 이들 종류의 식품으로 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 알파 아사론은 척수 손상 개체에 투여할 경우 운동기능을 향상시키거나 손상된 척수의 복구를 촉진하는 효과가 있어 염증성 질환, 척수 손상의 예방, 개선 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다. 또한 알파 아사론은 한국식품의약품안전처에 등록되어 있는 생약 성분으로 부작용 위험이 낮으며, 의약품 품목허가 획득시 비임상 독성 및 약리시험 결과제출이 면제되므로 임상시험을 손쉽게 진행할 수 있는 장점이 있다.
도 1은 추를 이용한 생쥐 척수 손상 모델(Compression model) 개발을 나타낸 모식도이다.
도 2는 본 발명에 따른 약학적 조성물을 투여한 척수 손상 개체의 운동기능을 측정하기 위한 BBB 스코어 테스트 결과를 나타낸 그래프로, 3일 차 부터 본 발명에 따른 약학적 조성물(Asarone)을 투여한 실험군의 BBB 점수가 대조군에 비하여 높게 나타남을 확인할 수 있다.
도 3은 척수 손상 후 1, 3, 7, 14일 차에 본 발명에 따른 약학적 조성물을 투여한 군과 대조군의 손상 부위 1cm 를 잘라 조직학적 분석을 한 결과로, 도 3a는 헤마톡실린 에오신 염색(H&E staining) 결과이고, 도 3b는 GFAP 면역조직 염색 결과이고, 도 3c는 CD68, CD86, Arg1 염색 사진이고, 도 3d는 DAPI, GEAP 면역조직 염색 결과 사진이다.
도 4는 척수 손상 후 7, 14일 차에 본 발명에 따른 약학적 조성물을 투여한 군과 대조군의 arg1, iNOS 및 CD68 면역조직 염색 사진(도 4a) 및 arg1, iNOS, CD68의 비율을 나타낸 그래프(도 4b)로, 그래프는 위 2개는 7일 차, 아래 2개는 14일 차의 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 척수 손상 후 14일 차에 본 발명에 따른 약학적 조성물을 투여한 군과 대조군의 Ang1 및 VEGFR 면역조직 염색 사진(도 5a) 및 각 세기를 나타낸 그래프(도 5b)이다.
도 2는 본 발명에 따른 약학적 조성물을 투여한 척수 손상 개체의 운동기능을 측정하기 위한 BBB 스코어 테스트 결과를 나타낸 그래프로, 3일 차 부터 본 발명에 따른 약학적 조성물(Asarone)을 투여한 실험군의 BBB 점수가 대조군에 비하여 높게 나타남을 확인할 수 있다.
도 3은 척수 손상 후 1, 3, 7, 14일 차에 본 발명에 따른 약학적 조성물을 투여한 군과 대조군의 손상 부위 1cm 를 잘라 조직학적 분석을 한 결과로, 도 3a는 헤마톡실린 에오신 염색(H&E staining) 결과이고, 도 3b는 GFAP 면역조직 염색 결과이고, 도 3c는 CD68, CD86, Arg1 염색 사진이고, 도 3d는 DAPI, GEAP 면역조직 염색 결과 사진이다.
도 4는 척수 손상 후 7, 14일 차에 본 발명에 따른 약학적 조성물을 투여한 군과 대조군의 arg1, iNOS 및 CD68 면역조직 염색 사진(도 4a) 및 arg1, iNOS, CD68의 비율을 나타낸 그래프(도 4b)로, 그래프는 위 2개는 7일 차, 아래 2개는 14일 차의 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 척수 손상 후 14일 차에 본 발명에 따른 약학적 조성물을 투여한 군과 대조군의 Ang1 및 VEGFR 면역조직 염색 사진(도 5a) 및 각 세기를 나타낸 그래프(도 5b)이다.
이하 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
1: 알파 아사론(α-
asarone
)을 유효성분으로 포함하는 척수 손상 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 제조
알파 아사론(sigma)을 구매하여 1% 카복시메틸셀룰로오즈 용액과 1% 트윈 80 에 교반하여 제조하였다.
이로써 본 발명에 따른 알파 아사론을 포함하는 척수 손상 예방 또는 치료용 조성물을 제조하였으며, 실시예 1을 이용하여 척수 손상 치료 효과를 아래 실험예들에서 확인하였다.
실험예
1: 척수 손상 동물 모델의 제작 및 약물의 투여
1.1. 척수 외상 압착 모델 동물 품종 및 공급
9-11 주령 250-300g Sprague Dawley female rat으로, 동물들의 검수과정 품종 및 외관은 오리엔트 바이오를 통해 검증된 동물을 구입하였다. 이후 차의과학대학교 동물윤리위원회 규정 범위내에서 사육을 실시하였다.
1.2. 동물 마취 및 희생
SD Rat (8-10 주령)을 졸레틸(50 mg/kg, Virbac Laboratories, France)과 럼푼(10 mg/kg, Bayer, Korea)을 1:1 비율로 g 당 1ul 주사하여 마취한다. 실험이 끝난 후에는 GUIDE FOR THE CARE AND USE OF LABORATORY ANIMALS Eighth Edition 안락사 가이드라인을 참조하여 안락사시킨다.
1.3. 척수 압착 모델(Compression Model)
척수 손상을 유발하기 위한 장치는 추 낙하법을 응용한 것으로 20g, 35g, 50g 의 무게의 추와 지지봉이 구성되어 있어 T10 부위에 후궁 절제술을 시행하여 척추뼈고리판(lamina)을 제거한 후 직경 1mm 인 지지봉과 추가 결합되어 있는 임펙터로 척수 손상을 유발한다. 추는 각 다른 무게를 사용하여도 무방하며, 이에 관한 모식도는 도 1에 나타난 바와 같다.
구체적으로는 우선 체중을 측정하고 제모기를 사용하여 Rat의 흉추 10 번 부위를 중심으로 반경 4cm 정도의 원형으로 제모하였다. 제모 부위를 70% 알코올로 소독하였다. 수술부위를 포비돈과 70% 알코올로 소독하였다. 흉추 10번(T10) 위치를 확인한 후 수술부위만 노출된 멸균 수술포로 덮은 후 외피를 수술용 칼을 이용하여 5cm 정도 절개하였다. 외피 절개 후 노출되는 근육층도 수술용 칼을 이용하여 제10흉추 부위를 2cm 가량 절개하였다. 제10흉추 극돌기(spinous process)가 노출이 되면 극돌기를 Offset Bone Nipper(FST, Germany)을 이용해 제거하고 척추뼈고리판(lamina)를 경막(dura meter)의 손상이 없이 후방의 척수를 노출시켰다. 제8흉추 및 제11흉추 극돌기를 Allis Forceps으로 고정하여 경막의 손상 없이 후방의 척수를 노출시켰다. 이후 추(20g, 35g, 50g)를 이용하여 5분간 제10흉추 위치에서 척수를 압박하여 척수 압착 모델을 제작하였다.
1.4. 약학적 조성물의 투여
위 실시예 1에서 제조한 조성물을 10mg/kg 로 하여 위 1.3.의 수술 1시간 후에 경구 투여하였다.
1.5. 전체
실험군
전체 실험은 54 마리의 쥐(Rat)를 사용하였으며, 각 상세 실험군은 아래와 같다.
대조군 1: Positive control [sham](경막의 손상없이 척수노출) = 6마리
실험군 1: Negative control (no treatment, only injury) = 24마리
실험군 2: Injury + alpha-asarone = 24마리 척수 손상 이후 7일 차까지 경구투여
실험예
2: 행동분석_
비비비
스코어 테스트(BBB Open field score test)
상기 약물을 투여한 척수 외상 마우스의 운동기능을 측정하기 위하여 BBB 스코어 테스트를 실시하였다.
BBB 스코어 테스트란 다양한 운동기능을 복합적으로 평가할 수 있는 실험방법으로서 21가지 항목에 따라 뒷다리를 전혀 사용하지 못하는 경우 최소 0점부터 정상적인 행동을 하는 경우의 21점까지 점수를 나누고 상기 점수가 높아질수록 운동기능이 향상되었음을 의미한다.
척수 외상을 준 후 1일부터 14일까지 숙련된 3명의 실험자가 각 마우스의 뒷다리 움직임을 관찰하여 BBB 스코어 점수를 결정하여 그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타난 바와 같이, 척수 외상을 받은 직후 모든 마우스는 뒷다리의 움직임이 전혀 없는 0 점을 나타내었고, 3일이 지난 후부터 본 발명에 따른 약학적 조성물을 투여한 척수 손상 개체의 BBB 점수가 대조군에 비하여 높게 나타나기 시작하였다. 척수 외상을 준 지 14일이 지난 후에 대조군의 경우 13.2 ± 7.65점으로 일반적인 자연 회복을 보인 반면, 본 발명에 따른 약학적 조성물을 투여한 척수 손상 개체의 경우 16.4 ± 6.12점으로 대조군에 비해 현저한 운동기능 회복효과를 나타내는 것을 확인할 수 있었다.
실험예
3: 헤마톡실린 에오신 염색(H&E staining)
척수손상 후 1, 3, 7, 14일 차에 아사론 그룹(본 발명에 따른 약학적 조성물을 투여한 척수 손상 개체군)과 Injury 그룹(대조군)의 척추를 4% PFA에 넣어 일주일간 고정 후 척수 손상 부위를 기점으로 1cm를 잘라 종단면으로 파라핀 블록을 만든다. 만든 블록을 5um 두께로 자른뒤 탈파라핀 과정을 거쳐 헤마톡실린 에오신 염색을 실시하였다.
도 3a에 나타난 바와 같이, 척수 손상 후 1, 3, 7, 14일 차에 본 발명에 따른 약학적 조성물을 투여한 군과 대조군의 손상 부위 1cm 를 잘라 조직학적 분석을 한 결과로, 아사론을 투여한 군에서 확연하게 손상회복이 빠른 것을 확인할 수 있었다.
실험예
4: 면역조직 염색(
Immunohistochemistry:IHC
)
척수손상 후 1, 3, 7, 14일 차에 아사론 그룹(본 발명에 따른 약학적 조성물을 투여한 척수 손상 개체군)과 Injury 그룹(대조군)의 척추를 4% PFA에 넣어 일주일간 고정 후 척수 손상 부위를 기점으로 1cm를 잘라 종단면으로 파라핀 블록을 만들었다. 만든 블록을 5um 두께로 자른 뒤 탈 파라핀 과정을 거쳐 각 면역 염색을 하였다.
도 3b는 척수 손상 후 1, 3, 7, 14일 차에 본 발명에 따른 약학적 조성물을 투여한 군과 대조군의 손상 부위 1cm 를 잘라 GFAP 면역조직 염색한 결과이고, 도 3c는 CD68, CD86, Arg1 염색 사진이고, 도 3d는 DAPI, GEAP 면역조직 염색 결과 사진이다.
도 4는 척수 손상 후 7, 14일 차에 본 발명에 따른 약학적 조성물을 투여한 군과 대조군의 arg1, iNOS 및 CD68 면역조직 염색 사진(도 4a) 및 arg1, iNOS, CD68의 비율을 나타낸 그래프(도 4b)로, 그래프는 위 2개는 7일 차, 아래 2개는 14일 차의 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 척수 손상 후 14일 차에 본 발명에 따른 약학적 조성물을 투여한 군과 대조군의 Ang1 및 VEGFR 면역조직 염색 사진(도 5a) 및 각 세기를 나타낸 그래프(도 5b)이다.
도 3, 4, 5에서 확인할 수 있는 바와 같이, 아사론 투여군의 경우 arg1+/CD68+이 대조군에 비하여 높게 나타났으며, iNOS+/CD68+가 확연하게 낮게 나타났다. 또한 이는 7일차 보다 14일 차에 더 두드러지게 나타났다(도 4b). 한편 아사론 투여군은 대조군에 비하여 ANG-1, VEGFR이 높게 나타났다.
이로써, 본 발명에 따른 약학적 조성물을 투여한 척수 손상 개체의 경우 대조군에 비해 현저한 회복효과를 나타내는 것을 확인할 수 있었다.
Claims (5)
- 알파 아사론(α-asarone) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 척수 손상 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서, 상기 척수 손상은 외상, 급성 횡단성 척수염, 급성 파종성 척수염, 척수병증, 비호지킨 림프종, 수두증, 유전성 실조증, 신경매독, 및 미나마타병으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상에 의한 척수 손상인 것인 약학적 조성물.
- 삭제
- 청구항 1에 있어서, 상기 약학적 조성물은 경구 투여용 또는 비경구 투여용 제형인 것인 약학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 알파 아사론 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 대식세포 분극화(M2 polarization)를 유도하는 것인 약학적 조성물.
- 알파 아사론(α-asarone)을 유효성분으로 포함하는 척수 손상 예방 또는 개선용 건강기능식품으로서, 상기 척수 손상은 외상, 급성 횡단성 척수염, 급성 파종성 척수염, 척수병증, 비호지킨 림프종, 수두증, 유전성 실조증, 신경매독, 및 미나마타병으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상에 의한 척수 손상인 것인 건강기능식품.
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