KR101960100B1 - Film for oral cavity administration containing mirodenafil or its pharmaceutically acceptable salt - Google Patents
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Abstract
본 발명은 미로데나필 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 바람직하게는 미로데나필 유리염기를 함유하는 구강 투여 필름 제제를 제공한다. 본 발명은 또한 미로데나필 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 바람직하게는 미로데나필 유리염기를 함유하는 구강 투여 필름 제제의 제조 방법을 제공한다.The present invention provides an oral dosage form formulation containing mirodenafil or a pharmaceutically acceptable salt thereof, preferably a mirodenafil free base. The present invention also provides a process for the preparation of oral delivery film formulations containing mirodenafil or a pharmaceutically acceptable salt thereof, preferably a mylordenafil free base.
Description
본 발명은 미로데나필 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 바람직하게는 미로데나필 유리염기 또는 미로데나필 염산염을 함유하는 구강 투여용 필름 제형에 관한 것이다.The present invention relates to a film formulation for oral administration containing mirodenapil or a pharmaceutically acceptable salt thereof, preferably a mirodenafil free base or a mirodenafil hydrochloride.
최근 구강 투여, 특히 혀 위에서 녹여서 복용하는 필름 제형이 시판되고 있다. 이러한 필름 제형의 경우 일반적인 정제, 캡슐제 등에 비해 흡수가 신속하다는 장점이 있으며, 또 삼키는 것이 어려운 환자에게 유용하다.Recently, oral formulations, particularly those dissolved in the tongue, have been marketed. These film formulations have the advantage of being quicker to absorb than common tablets, capsules, etc., and are useful for patients who are difficult to swallow.
최근 여러 가지 약물들을 적용하여 이러한 필름 제제가 만들어 지고 있는데 각 약물마다 고유의 물리적, 화학적 특성이 서로 다르기 때문에 각 약물마다 적용되는 방법이 상이하다. 약물의 특성으로 인해서 사용할 수 있는 고분자가 제한된다거나 처방비율이 다를 수 있으며, 제조 과정에서 사용되는 용매나 가소제 등도 각 약물마다 다를 수 있다.Recently, several drugs have been applied to make these film preparations. Since each drug has unique physical and chemical characteristics, the method applied to each drug is different. Due to the nature of the drug, the available polymers may be limited or the dosage rates may be different, and the solvents and plasticizers used in the manufacturing process may vary from drug to drug.
한편 미로데나필(mirodenafil)은 PDE5 억제제(inhibitor) 계열의 약물로 발기부전 치료제로 사용되고 있다. 이러한 cGMP-특이적 PDE5에 대한 선택적, 가역적 억제제인 미로데나필은 성적 자극에 의해 산화질소(NO)의 국소적인 방출을 일으킬 때 해면체에서 cGMP의 수치를 증가시킨다. 이것은 평활근 이완과 음경조직으로의 혈액 유입을 가져옴으로써 발기(erection)을 일으킨다.In the meantime, mirodenafil (PDE5 inhibitor) is a drug in the family of erectile dysfunction treatment is being used. This selective, reversible inhibitor of cGMP-specific PDE5, mirodenafil, increases the level of cGMP in the corpus cavernosum when it causes local release of nitric oxide (NO) by sexual stimulation. This causes erection by causing smooth muscle relaxation and blood entry into the penile tissues.
이러한 미로데나필 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 경우 아직까지 이러한 구강 투여 필름 제제가 보고된 바가 없다.In the case of this mirodenapil or a pharmaceutically acceptable salt thereof, such oral administration film preparation has not yet been reported.
따라서 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 미로데나필 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 구강 투여 필름을 제공하는 것이다.Accordingly, an object to be solved by the present invention is to provide an oral administration film containing mirodenephil or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 미로데나필 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 바람직하게는 미로데나필 유리염기 또는 미로데나필 염산염을 포함하는 구강 투여 필름을 제공한다.In order to solve the above-mentioned problems, the present invention provides an oral administration film comprising mirodenapil or a pharmaceutically acceptable salt thereof, preferably mirodenephil free base or mirodenafil hydrochloride.
본 발명에 있어 미로데나필의 약학적으로 허용 가능한 염으로는 미로데나필 염산염을 비롯하여 프로피온산, 이소부틸산, 옥살산, 사과산, 말론산, 안식향산, 호박산, 수버릭(suberic), 푸마르산, 만데릭산, 프탈릭산, 벤젠설폰산, p-토릴설폰산, 구연산, 주석산, 메탄설폰산, 브롬산, 질산, 탄산, 일수소탄산(monohydrogencarbonic), 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소, 아인산 등의 산과 이루어진 염이 있을 수 있고, 알지네이트 같은 아미노산의 염류, 글루토닉 또는 갈락투노릭 산들과 같은 유기산의 유사체와 이루어진 염류일 수 있으며, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 마그네슘 또는 유기 아미노로 이루어진 염류가 있을 수 있으나, 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니다.In the present invention, the pharmaceutically acceptable salts of mirodinapil include mirodenafil hydrochloride and salts thereof such as propionic acid, isobutylic acid, oxalic acid, malic acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, sueric acid, fumaric acid, mandelic acid Monohydrogencarbonic, phosphoric acid, monohydrogenphosphoric acid, dihydrogenphosphoric acid, sulfuric acid, sulfuric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, phosphoric acid, phosphoric acid, Sulfuric acid, hydrogen sulfuric acid, hydrogen iodide, phosphorous acid and the like, and may be a salt made of an amino acid such as alginate or an analogue of an organic acid such as glutonic or galactunoric acids, and lithium, sodium, potassium, calcium, Ammonium, magnesium, or organic amino, but the present invention is not limited thereto.
본 발명의 구강 투여 필름은 구강 붕해 필름(Oral Dispersible Film, ODF), 스트립(strip), 구강 용해 필름(orally dissolving film) 등이라고도 명명되며, 구강(oral cavity) 내에서 녹이거나 미세하게 분산시켜 복용하게 된다. 이러한 필름은 대체로 혀 위에 놓아 녹이게 되나, 입천장, 설하, 입안안뜰(buccal) 등에 부착하여 투여될 수도 있다. 본 발명에 따른 필름 제형은 물 없이 복용 가능하다는 장점이 있다.The oral administration film of the present invention is also called Oral Dispersible Film (ODF), a strip, or orally dissolving film, and is dissolved or dispersed finely in an oral cavity . These films are generally melted on the tongue, but they may be adhered to the roof of the mouth, buccal, buccal, or the like. The film formulation according to the invention has the advantage that it can be taken without water.
또한 이러한 ODF에 포함된 미로데나필 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 구강 내에서 구강액에 용해 또는 분산되어 구강 내에서 직접 흡수될 수도 있으며, 또는 침과 함께 삼켜져서 식도, 위, 소장 등의 일반적인 위장관 흡수 경로를 따라 흡수될 수도 있다.In addition, the moloenafil or a pharmaceutically acceptable salt thereof contained in such ODF may be dissolved or dispersed in the oral solution in the oral cavity to be directly absorbed in the oral cavity, or swallowed together with saliva to form esophagus, stomach, small intestine, etc. It may also be absorbed along a common gastrointestinal absorption pathway.
바람직하게, 본 발명에 따른 미로데나필 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 수용성 고분자를 포함하는 필름 제제에 있어서, 상기 미로데나필 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 입자 크기(d(0.9))는 280 um 이하이며, 더욱 바람직하게는 100 um 이하이고, 가장 바람직하게는 20 um 이하이다.Preferably, in the film preparation comprising mirodenapil or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a water-soluble polymer according to the present invention, the mirodenapil or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a particle size (d (0.9) Is not more than 280 탆, more preferably not more than 100 탆, and most preferably not more than 20 탆.
본 발명에 있어, 달리 정의되지 않는 한, 입자 크기는 Laser Diffraction 방법(예를 들어, Malvern사의 MasterSizerTM를 이용한 하기 실시예 1의 측정 방법 참조)에 의해 측정된 입자 크기를 의미하며, 특히 본 발명에서의 입자 크기인 d0.9 또는 D90은 도 1과 같이 입자들의 90%가 해당 입자 크기 이하임을 의미한다. 즉, 본 발명에서 입자 크기가 280 um 이하라 함은 사용된 원료 입자들의 90%가 그 크기에 있어 280 um 이하임을 말한다.In the present invention, unless otherwise defined, the particle size means the particle size measured by the Laser Diffraction method (see, for example, the method of measurement of the following Example 1 using Malvern's MasterSizer TM ) The particle size d0.9 or D90 in Fig. 1 means that 90% of the particles are smaller than the corresponding particle size as shown in Fig. That is, in the present invention, the particle size is 280 μm or less, which means that 90% of the raw material particles used are 280 μm or less in size.
미로데나필 또는 이의 염을 함유하는 필름 제제에 있어 미로데나필 또는 이의 염의 입자 크기 D90이 너무 크게 되면 필름 제조 시 입자가 고르게 분산되지 않아 균일한 약물 분포를 얻기 어려우며, 필름의 제조 공정 및 제조 후 필름의 성상 등에 있어서도 부정적인 영향을 미친다. 특히, 이러한 입자 크기는 약물로서 미로데나필 유리염기를 사용하고, 미로데나필 유리염기를 용해시키지 않는 제조 공정을 선택할 경우에 그 영향이 크다.When the particle size D90 of mirodenapil or a salt thereof is too large in a film preparation containing mirodenapil or a salt thereof, the particles are not uniformly dispersed during the production of the film, so that it is difficult to obtain a uniform drug distribution. And also has a negative influence on the properties of the film. Particularly, such a particle size is greatly influenced by the use of a mylordinophil free base as a drug and a manufacturing process which does not dissolve the free mylordinophilic base.
본 발명의 필름 제제에 있어, 약물은 미로데나필 염이 아닌 미로데나필 유리염기인 것이 필름의 맛 등에 있어 더 바람직하다.In the film preparation of the present invention, the drug is preferably a mylordenphil free base other than a mylordenphil salt, and is more preferable for a film taste and the like.
또한, 바람직하게, 본 발명에 따른 미로데나필 필름 제제에 있어, 상기 필름의 LOD (loss on drying) 값은 1 내지 8 중량%이고, 더욱 바람직하게는 1 내지 6 중량%이다. 미로데나필의 특성 상 상기 LOD가 너무 낮으면 필름이 쉽게 부셔질 수 있으며, 반대로 LOD가 너무 높으면 끈끈해지는(tacky) 문제점이 나타나 제조 공정 중에 사용되는 PET, PP, PE 등의 공정용 필름에서 떨어지기 어렵고, 포장 후에는 포장재 등에 붙어서 잘 안 떨어지는 문제가 생길 수 있다.Further, preferably, in the microporous film formulation according to the present invention, the LOD (loss on drying) value of the film is 1 to 8% by weight, more preferably 1 to 6% by weight. When the LOD is too low, the film can easily be broken. On the other hand, when the LOD is too high, a problem of tacky is appeared, so that the process film of PET, PP, PE, It is difficult to get rid of it, and after wrapping, there is a problem that it is difficult to attach to the wrapping material or the like.
본 발명에서 LOD는 AND사의 moisture analyzer MX-50 모델을 사용하여 측정할 수 있다. Standard 모드의 LO ACCURACY로 세팅하여 필름 약 1 g을 105℃의 온도로 건조할때 건조 전 필름 중량 대비 줄어드는 중량%를 의미한다.In the present invention, the LOD can be measured using a moisture analyzer MX-50 model manufactured by AND Corporation. Means the weight percent of the film, which is set to LO ACCURACY in the standard mode and is reduced by about 1 g of the film to the film weight before drying when dried at a temperature of 105 ° C.
본 발명의 필름은 필름을 형성하기 위한 수용성 고분자를 포함한다. 약학적으로 사용 가능한 물에 녹는 성질이 있는 고분자를 의미하는 이러한 수용성 고분자로는 전분, 변성전분 등의 전분류; 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스 등의 수용성 셀룰로오스; 카라기난; 풀루란; 젤라틴; 알긴산; 젤란검, 로커스트빈검, 잔탄검, 구아검 등의 검류; 폴리에칠렌 옥사이드; 코포비돈; 펙틴; 덱스트린; 젤라틴; 폴리비닐알콜류; 폴리비닐피롤리돈류 등이 이용될 수 있으나, 미로데나필 필름 제제에 있어서는 미로데나필과의 호환성 상 전호화 전분, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시메틸프로필 셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 잔탄검 또는 이들의 혼합물이 바람직하며, 특히, 하이드록시프로필셀룰로오스를 이용하는 것이 바람직하다. 따라서 바람직하게 본 발명은 미로데나필 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 하이드록시프로필셀룰로오스를 포함하는 구강 투여 필름 제형을 제공하며, 더욱 바람직하게, 본 발명은 미로데나필, 전호화 전분(pregelatinized starch) 및 하이드록시프로필셀룰로오스를 포함하는 구강 투여 필름 제형을 제공한다.The film of the present invention comprises a water-soluble polymer for forming a film. Examples of such water-soluble polymers that can be used as pharmaceuticals include water-soluble polymers include starches, modified starches, and the like; Water-soluble cellulose such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, and hydroxyethylcellulose; Carrageenan; Pullulan; gelatin; Alginic acid; Sorghum such as gellan gum, locust bean gum, xanthan gum, guar gum; Polyethylene oxide; Copovidone; pectin; dextrin; gelatin; Polyvinyl alcohols; Polyvinyl pyrrolidone and the like can be used. However, in the case of the Mirowanafilm film preparation, it is preferable to use a starch, hydroxypropylcellulose, hydroxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, xanthan gum, Mixtures are preferred, and in particular, hydroxypropylcellulose is preferably used. Accordingly, preferably, the present invention provides oral dosage formulations comprising mirodenafil or a pharmaceutically acceptable salt thereof and hydroxypropylcellulose, more preferably the present invention relates to a composition comprising a mirodenafil, a pregelatinized starch ) ≪ / RTI > and hydroxypropylcellulose.
또, 본 발명은 필름 제제의 약효 성분으로서 필름의 맛을 고려할 때 미로데나필의 약학적으로 허용 가능한 염보다는 미로데나필 유리염기를 사용하는 것이 바람직하다는 놀라운 발견에 기초한다.Further, the present invention is based on the surprising discovery that it is preferable to use a myristenafil free base rather than a pharmaceutically acceptable salt of mirodenafil in consideration of the taste of the film as the active ingredient of the film preparation.
더 나아가, 본 발명은 필름 제제의 약효 성분으로 미로데나필 산성 염을 사용할 경우 알칼리화제를 사용하게 되면 필름의 맛을 획기적으로 개선할 수 있을 뿐만 아니라, 필름 제조 용이성 및 제조 후 필름 물성에 있어서도 바람직하다는 놀라운 발견에 기초한다. 따라서, 본 발명은 미로데나필의 산 염(예를 들어, 미로데나필 염산염), 수용성 고분자 및 알칼리화제를 포함하는 것을 특징으로 하는 미로데나필 필름 제제를 제공한다.Further, when the myristic acid salt is used as the active ingredient of the film preparation, the use of the alkalizing agent not only remarkably improves the taste of the film, but also improves the ease of film production and the film properties after production It is based on an amazing discovery. Accordingly, the present invention provides a mirodinafil film preparation characterized by comprising an acid salt of mirodinapil (e.g., mylordenafil hydrochloride), a water-soluble polymer and an alkalizing agent.
이러한 알칼리화제로는 7 이상의 pKa를 가진 물질이나 대한민국 식약청에서 알칼리화제로 분류하고 있는 물질을 사용할 수 있다. 예를 들어, NaOH, KOH, NaHCO3, Na2CO3, Ca(OH)2, NH4OH, Mg(OH)2, AL(OH)3, CaCO3, trolamine, diethyl phthalate 등이 사용될 수 있다. 다만, 미로데나필 산 염과의 호환성(compatibility), 필름 물성 등을 고려할 때 NaOH, KOH, NaHCO3, Na2CO3 또는 이들의 혼합물이 바람직하다.Such an alkalizing agent may be a substance having a pKa of 7 or more, or a substance classified as an alkalizing agent by the Korean Food and Drug Administration. For example, NaOH, KOH, NaHCO 3 , Na 2 CO 3 , Ca (OH) 2 , NH 4 OH, Mg (OH) 2 , AL (OH) 3 , CaCO 3 , trolamine, diethyl phthalate, . However, NaOH, KOH, NaHCO 3 , Na 2 CO 3 or a mixture thereof is preferable considering compatibility with the myrodinafilate salt, film properties, and the like.
본 발명은 미로데나필 유리염기 또는 그의 염을 포함하며 필름 제형의 특성상 동일한 처방비율을 유지한 채 비례적으로 양을 늘림으로써 처방하고자 하는 처방 양을 조절할 수 있다. 따라서 본 발명에서 제시된 처방비율을 유지하는 것은 본 발명의 방법을 따르는 것으로 볼 수 있다. 단 이는 미로데나필 유리염기를 기준으로 했을 때 400mg 이하에 대해서만 해당된다. 바람직하게, 본 발명에 따른 필름 제제는 필름 1장당 미로데나필로서 100 mg 이하의 약효 성분을 포함한다.The present invention includes a mirodenafil free base or a salt thereof, and it is possible to control the amount of the prescription to be prescribed by increasing the amount proportionally while maintaining the same prescription rate on the nature of the film formulations. Therefore, it can be seen that maintaining the prescription rate presented in the present invention follows the method of the present invention. However, this is only applicable for less than 400 mg on the basis of the free mirodinafil base. Preferably, the film preparation according to the present invention contains less than 100 mg of the active ingredient as a moloenafil per film.
본 발명에 따른 미로데나필 함유 필름 제제는 필름 총 중량 대비 미로데나필 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 10~80 중량%, 수용성 고분자 10~80 중량% 및 가소제 0~20 중량%를 포함한다. The mirodinapil-containing film preparation according to the present invention comprises 10 to 80% by weight of myristenafil or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 10 to 80% by weight of a water-soluble polymer and 0 to 20% by weight of a plasticizer, based on the total weight of the film.
본 발명에 따른 상기 가소제는 고분자로 이루어진 필름에 굴곡성과 유연성을 부여하는 역할을 하는 물질을 의미한다. 굴곡성이 충분하지 않으면 필름을 휘었을 때 쉽게 부서지게 된다. 대표적인 가소제로는 글리세린, 프로필렌글리콜, 에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 솔비톨, 자일리톨, 말리톨, 에리츠리톨, 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 글리세롤 트리아세테이트, 에탄올과 같은 약학적으로 사용이 가능한 알코올류, 물 등에서 선택된 하나 이상이 사용될 수 있다. The plasticizer according to the present invention refers to a substance that imparts flexibility and flexibility to a film made of a polymer. If the flexibility is insufficient, the film breaks easily when bent. Representative plasticizers include pharmaceutically acceptable alcohols such as glycerin, propylene glycol, ethylene glycol, polyethylene glycol, sorbitol, xylitol, malitol, erythritol, tributyl citrate, triethyl citrate, glycerol triacetate, Water, and the like may be used.
본 발명에서는 위의 언급된 가소제 중에서 알코올이나 물만 있고 다른 가소제 없는 상태에서도 필름의 굴곡성이 부여됨을 확인하였다. 물이나 알코올은 본 발명의 필름을 만드는 중간 단계인 원액 제조단계에서 용매로서 대량으로 투입되었다가 필름으로 만드는 건조 단계에서 대부분이 증발되어 없어지게 된다. 따라서 다른 부형제에 비해서 정확한 처방 양을 표시하는 것이 매우 어렵다. 다만 건조감량으로서 제조된 후에 그 양이 어느 정도인지는 알 수 있고 건조공정을 조절하면 정확한 처방 양을 맞추기는 어렵지만 대략의 함유율은 조절할 수 있다.In the present invention, it was confirmed that, in the above-mentioned plasticizers, only the alcohol or water is present and the flexibility of the film is imparted even in the absence of other plasticizers. Water or alcohol is added in large quantities as a solvent in the raw liquid manufacturing step, which is an intermediate step of producing the film of the present invention, and most of the water or alcohol evaporates in the drying step of making into a film. Therefore, it is very difficult to display the exact amount of prescription compared to other excipients. However, it can be known how much the amount is after the dry weight loss is manufactured, and it is difficult to adjust the drying amount, but the content ratio can be roughly adjusted.
본 발명에 따른 필름 제제는 또한 선택적으로 착향제 및/또는 착색제를 포함할 수 있으며, 이들의 함량은 필름 총 중량 대비 각각 0-5 중량%이다.The film preparation according to the invention may also optionally contain a flavoring agent and / or a coloring agent, the content of which is 0-5% by weight, respectively, relative to the total weight of the film.
더욱 바람직하게, 본 발명은 약효 성분으로 미로데나필 유리염기를 포함하고, 부형제로서 전호화 전분(pregelatinized starch), 하이드록시프로필셀룰로오스, 슈크랄로스 및 멘톨을 함유하는 미로데나필 경구 투여 필름을 제공한다. 이러한 처방을 가진 미로데나필 필름 제제의 경우 안정성이 확보되고, 대량 생산성이 용이하였으며, 관능상 적절하였다.More preferably, the present invention provides a mylordenavir oral administration film containing a mylordenafil free base as a pharmaceutical active ingredient and containing pregelatinized starch, hydroxypropylcellulose, sucralose and menthol as excipients do. In the case of the MiroDenafil film preparation having such a prescription, the stability was secured, the mass productivity was easy, and the sensory properties were appropriate.
본 발명에 따른 필름 제제는 상기 언급한 성분들 이외에, 본 발명의 목적을 저해하지 않는 범위 내에서, 비수용성 고분자, 항균물질 등을 추가로 포함할 수 있다.In addition to the above-mentioned components, the film preparation according to the present invention may further include a water-insoluble polymer, an antibacterial substance and the like within the range not hindering the object of the present invention.
본 발명에 따른 미로데나필 함유 필름의 제조 방법은 주성분으로 미로데나필 유리염기를 사용하는 경우와 미로데나필 염을 사용하는 경우에 따라 다르다. The method for producing the mirodene film according to the present invention differs depending on whether the mylordenphil free base is used as the main component or the case where the mirodinafil salt is used.
주성분으로 미로데나필 유리염기를 사용하는 경우에는 앞서 서술한 미로데나필 유리염기의 바람직한 입자 크기를 유지하는 것이 중요하므로 제조 과정에서 미로데나필 유리염기를 용해시키지 않고 현탁시켜 제조하는 것이 바람직하다. 즉, 바람직하게, 본 발명은 만약 물 등의 용매에 녹이지 않고 필름 제형을 만드는 경우에는 미로데나필 유리염기의 입자 크기가 280 um 이하인 것이 바람직하다는 기술사상을 제공한다.In the case of using the mylordinophil free base as a main component, it is important to maintain the desired particle size of the above-mentioned mylodernphil free base, so that it is preferable to prepare the free mylodinpil free base in the manufacturing process without dissolving it. That is, preferably, the present invention provides a technical idea that when the film formulation is prepared without dissolving in a solvent such as water, the particle size of the mylar of the free base is preferably 280 m or less.
따라서, 주성분으로 미로데나필 유리염기를 사용하는 경우 본 발명은 (S1) 미로데나필 유리염기가 현탁되고, 수용성 고분자가 용해된 액상 조성물을 제조하는 단계, (S2) 이형이 가능한 필름(대표적으로는 PET, PP, PE 등의 필름)에 상기 액상 조성물을 도포하는 단계, 및 (S3) 상기 도포된 필름에 열을 가해 건조하는 단계를 포함는 제조방법을 제공한다. 대표적인 방법으로는 약 60-110 ℃ (바람직하게는 약 80℃)의 오븐에서 건조하되 LOD가 약 1-8 중량% (바람직하게는 약 5 중량%)가 되도록 건조하는 단계를 포함하는 제조 방법을 제공한다. 특히 이러한 제조 방법에 있어, 미로데나필 유리염기와 수용성 고분자가 함유된 원액을 만드는 과정에서 서로 뭉치면서 원료 자체의 원래 입도보다 커지는 경우가 발생할 수 있으므로 상기 액상 조성물을 적당한 교반하는 것이 매우 바람직하다.Therefore, the present invention relates to a process for producing a liquid composition comprising (S1) a myristodil free base suspended in water and a water-soluble polymer dissolved therein, (S2) Applying the liquid composition to a film of PET, PP, PE or the like); and (S3) applying heat to the applied film to dry the film. Representative methods include drying in an oven at about 60-110 [deg.] C (preferably about 80 [deg.] C) so that the LOD is about 1-8 wt% (preferably about 5 wt%) to provide. Particularly, in such a production method, it may be preferable that the liquid composition is agitated adequately because the raw material solution containing the mirodenephil free base and the water-soluble polymer may be aggregated in the course of making the raw liquid, and may be larger than the original size of the raw material itself.
한편, 주성분으로 미로데나필 산 염을 사용하는 경우에는 첨가되는 알칼리화제와의 반응을 위해 미로데나필 산 염이 필름의 제조 과정 중에 용해되는 것이 바람직하다.On the other hand, when the myristic acid salt is used as the main component, it is preferable that the myristic acid salt is dissolved during the production of the film for the reaction with the alkalizing agent to be added.
따라서, 주성분으로 미로데나필 산 염을 사용하는 경우 본 발명은 (S1) 미로데나필 산 염, 알칼리화제 및 수용성 고분자가 용해된 액상 조성물을 제조하는 단계, (S2) 이형이 가능한 필름 (대표적으로는 PET, PP, PE 등의 필름에 상기 액상 조성물을 도포하는 단계, 및 (S3) 상기 도포된 필름에 열을 가해 건조하는 단계를 포함는 제조방법을 제공한다. 대표적인 방법으로는 약 60-110 ℃ (바람직하게는 약 80℃)의 오븐에서 건조하되 LOD가 약 1-8 중량% (바람직하게는 약 5 중량%)가 되도록 건조하는 단계를 포함하는 제조 방법을 제공한다.Therefore, in the case of using the myodenaphthalic acid salt as the main component, the present invention relates to a process for producing a liquid composition comprising (S1) a myristic acid salt, an alkalizing agent and a water-soluble polymer, (S2) Comprising the steps of applying the liquid composition to a film of PET, PP, PE, etc., and (S3) applying heat to the applied film to dry it. (Preferably about 80 DEG C) in an oven, and drying the LOD so that the LOD is about 1-8 wt% (preferably about 5 wt%).
본 발명은 미로데나필 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 바람직하게는 미로데나필 유리염기를 포함하는 ODF를 제공한다. 본 발명은 또한 미로데나필 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 바람직하게는 미로데나필 유리염기를 포함하는 ODF의 제조 방법을 제공한다.The present invention provides an ODF comprising mylordenafil or a pharmaceutically acceptable salt thereof, preferably a mylordenafil free base. The present invention also provides a process for the preparation of ODF comprising mylodenafil or a pharmaceutically acceptable salt thereof, preferably a mylordenphil free base.
도 1은 본 발명에서 사용된 용어 "입자 크기"가 의미하는 D90을 보여주는 그래프이다.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS Figure 1 is a graph showing the D90, as the term "particle size" used in the present invention.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
Hereinafter, embodiments of the present invention will be described in detail to facilitate understanding of the present invention. However, the embodiments according to the present invention can be modified into various other forms, and the scope of the present invention should not be construed as being limited to the following embodiments. Embodiments of the invention are provided to more fully describe the present invention to those skilled in the art.
<실시예 1의 제조>≪ Preparation of Example 1 >
하기 처방에 따라 미로데나필을 포함하는 필름제제를 제조하였다. 먼저 입자크기인 D90이 280 um 이하(실측치 242 um)인 미로데나필을 물에 뭉치지 않도록 분산하였다. 입도의 측정은 Malvern사의 MasterSizerTM 2000 기기를 사용하여 습식(Hydro 2000S 사용) 방법으로 수행하였으며, 증류수를 분산매로 하여 (dispersant refractive index = 1.33) 광차단(obscuration) 농도 2~5%가 되도록 입자들을 분산시켜 (particle refractive index = 1.52) 측정하였다.A film preparation containing mylodenafil was prepared according to the following prescription. First, the microspheres having a particle size of D90 of not more than 280 .mu.m (observed value: 242 .mu.m) were dispersed so as not to aggregate in water. The particle size was measured using a wet (Hydro 2000S) method using a MasterSizer TM 2000 instrument from Malvern. The particle size was measured using distilled water as a dispersion medium (dispersant refractive index = 1.33) and the particles were adjusted to have an obscuration concentration of 2 to 5% (Particle refractive index = 1.52).
미로데나필과 pregelatinized starch, hydroxypropyl cellulose, glycerin, sucralose, 및 L-menthol을 에탄올과 함께 넣고 균일하게 용해 또는 혼합되도록 하여 원액을 제조하였다. 이를 PET 필름에 도포한 후 80℃의 오븐에서 건조하되 LOD가 4.72 중량% 가 되도록 제조하였다. 건조된 필름은 1장에 목표한 미로데나필 처방 중량인 50 mg (즉, 50 mg/1장)이 포함되도록 커팅하였다. Hydroxypropyl cellulose, glycerin, sucralose, and L-menthol were added together with ethanol to uniformly dissolve or mix the pregelatinized starch, hydroxypropyl cellulose, glycerin, sucralose, and L-menthol. This was coated on a PET film, and then dried in an oven at 80 ° C to prepare an LOD of 4.72 wt%. The dried film was cut so as to include 50 mg (i.e., 50 mg / sheet) of the target mirodinapil prescription weight per sheet.
<실시예 1-1~3-1 및 비교예 1의 제조>≪ Preparation of Examples 1-1 to 3-1 and Comparative Example 1 >
실시예 1과 유사한 방법으로 하기 표 2의 미로데나필 유리염기 함유 필름 제제를 제조하였다.A film preparation containing myrodinapil free base was prepared in the same manner as in Example 1,
중량Prescription
weight
중량Prescription
weight
중량Prescription
weight
중량Prescription
weight
중량Prescription
weight
<실시예 1~3-1 및 비교예 1의 평가>≪ Evaluation of Examples 1 to 3-1 and Comparative Example 1 >
상기 제조한 실시예 1 내지 실시예 3-1과 비교예 1의 함량 균일성 및 제조 후 성상 등을 평가하였다. 구체적으로 함량 균일성으로는 동일한 필름무게에 들어 있는 약물의 상대표준편차를 이용하였다. 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.The content uniformity and the properties after the preparation of the above-described Examples 1 to 3-1 and Comparative Example 1 were evaluated. Specifically, the relative standard deviations of the drugs contained in the same film weight were used as the content uniformity. The results are shown in Table 3 below.
상대표준편차Uniformity
Relative standard deviation
구체적으로, 실시예 1-1은 실시예 1과 동일 비율이나 필름 1장 당 약물의 함량이 2배이었으며, 필름의 제조 과정, 균일성, 제조 후 필름 물성 등 여러 측면에서 실시예 1과 동일한 정도로 양호하였다.Specifically, in Example 1-1, the same ratio as in Example 1, but the content of the drug per film was doubled, and was about the same as Example 1 in terms of the film production process, uniformity, Respectively.
실시예 2를 통하여 HPC 단독으로도 양호한 필름을 만들 수 있음을 확인할 수 있었다.It was confirmed through Example 2 that a good film can be produced even with HPC alone.
실시예 3 및 3-1을 통하여 주성분인 미로데나필 유리염기가 미치는 영향을 평가하였다. 실시예 3에서는 실시예 1과 동일한 처방이었으나 미로데나필 입자 크기인 D90이 100um 이하이었으며, 실시예 3-1에서는 미로데나필 입자 크기인 D90이 50um 이하이었다. 만들어진 필름은 입자 이외에 별다른 차이점은 볼 수 없었다.Examples 3 and 3-1 were used to evaluate the effect of the major component, myrodenophil free base. In Example 3, the same formulation as in Example 1 was used, but the D90 of the mirodinapil particle size was 100um or less. In Example 3-1, the D90 of the mirodinapil particle size was 50um or less. There was no difference in the film produced except for the particles.
실시예 1과 동일한 처방이나 입도가 더 큰 미로데나필(<400um)을 이용하여 필름을 제조하였다. 만들어진 필름은 입자의 크기가 다르게 보였으며 입자의 뭉침이 심해져서 입자의 분포에 편차가 관찰되었다. 실제 함량 균일성을 측정하니 7.65%로서 발명자들이 제품 품질의 기준으로 삼고 있는 5%보다 크게 나타났다.
A film was prepared using the same prescription as in Example 1 or a larger size mirodinafil (< 400 um). The size of the film was different from that of the film, and the scattering of the particles was so severe that there was a variation in the distribution of the particles. The actual content uniformity was measured to be 7.65%, which was larger than the 5% that the inventors used as a standard for product quality.
<비교예 2 및 3의 제조 및 평가>≪ Preparation and Evaluation of Comparative Examples 2 and 3 >
LOD를 제외하고 모든 조건을 실시예 3-1과 동일하게 비교예 2 및 3의 필름 제제를 제조하고 평가하였다. 비교예 2의 경우 LOD는 0.8 중량%이었으며, 비교예 3의 경우 LOD는 8.7 중량%이었다.The film formulations of Comparative Examples 2 and 3 were prepared and evaluated under all conditions except for LOD in the same manner as in Example 3-1. In Comparative Example 2, the LOD was 0.8 wt%, and in Comparative Example 3, the LOD was 8.7 wt%.
평가 결과, 비교예 2의 경우 외형은 실시예 3-1과 거의 동일하였으나 약하게 구부려도 쉽게 부러지는 현상을 나타내었다. 생산, 포장 및 유통 과정에서 문제될 수 있다.As a result of the evaluation, the appearance of Comparative Example 2 was almost the same as that of Example 3-1, but it was easily broken even when it was bending weakly. Production, packaging and distribution processes.
비교예 3의 경우 건조 시 사용한 플라스틱 필름에서 잘 떨어지지 않아, 즉, 이형 필름에서 박리되지 않아 제품이 파손되는 경우가 종종 발생했다.
In the case of Comparative Example 3, the plastic film used in the drying did not fall off well, that is, the product was not broken in the release film, resulting in breakage of the product.
<실시예 4~6의 제조>≪ Preparation of Examples 4 to 6 >
실시예 1과 유사한 방법으로 하기 표 4의 미로데나필 유리염기 함유 필름 제제를 제조하였다.A film preparation containing myrodinapil free base was prepared in the same manner as in Example 1,
중량Prescription
weight
중량Prescription
weight
중량Prescription
weight
중량Prescription
weight
<실시예 4~6의 평가>≪ Evaluation of Examples 4 to 6 >
상기 제조한 실시예 4 내지 실시예 6의 균일성 및 제조 후 성상 등을 평가하였다. 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.The uniformity and post-manufacturing properties of the prepared Examples 4 to 6 were evaluated. The results are shown in Table 5 below.
상대표준편차Uniformity
Relative standard deviation
실시예 4의 결과로 알 수 있는 바와 같이, 카르복시메칠셀룰로오스를 사용해서도 양호한 필름을 제조할 수 있었다. 실시예 4-1에서는 실시예 4에서 제조한 동일한 원액으로 동일한 방법으로 필름을 제조하였다. 단, 목표한 처방 중량이 실시예 4의 약 25 중량%이므로 이에 맞도록 커팅하였고 필름의 개별중량도 실시예 4의 약 25 중량% 정도이었다.As can be seen from the results of Example 4, a good film could be produced even using carboxymethylcellulose. In Example 4-1, a film was prepared in the same manner as in Example 4 with the same stock solution. However, since the target prescription weight is about 25% by weight of Example 4, it was cut to fit it, and the individual weight of the film was about 25% by weight of Example 4.
실시예 5에서는 실시예 3-1의 처방 중 글리세린만을 제외한 필름을 동일한 방법으로 제조하였다. 필름의 성상은 양호하였다.In Example 5, a film excluding glycerin alone was prepared in the same manner as in Example 3-1. The properties of the film were good.
실시예 6의 결과로 알 수 있는 바와 같이, 히드록시프로필 셀룰로오스와 히드록시메틸프로필 셀룰로오스를 사용해서도 양호한 필름을 제조할 수 있었다.
As can be seen from the results of Example 6, a good film could be prepared using hydroxypropylcellulose and hydroxymethylpropylcellulose.
<실시예 7~11의 제조>≪ Preparation of Examples 7 to 11 >
실시예 1과 유사한 방법으로, 주성분(API)으로 미로데나필 염산염을 사용하여 하기 표 6의 미로데나필 함유 필름 제제를 제조하였다.In the same manner as in Example 1, mirodinapil-containing film preparations of the following Table 6 were prepared using mylordenafil hydrochloride as the main component (API).
중량Prescription
weight
중량Prescription
weight
중량Prescription
weight
중량Prescription
weight
중량Prescription
weight
<실시예 7~11의 평가>≪ Evaluation of Examples 7 to 11 >
상기 제조한 실시예 7 내지 11의 균일성 및 제조 후 성상 등을 평가하였다. 그 결과를 하기 표 7에 나타내었다.The uniformity and post-manufacturing properties of the prepared Examples 7 to 11 were evaluated. The results are shown in Table 7 below.
상대표준편차Uniformity
Relative standard deviation
실시예 7에서는 미로데나필 유리염기 대신 미로데나필 염산염을 사용하였다. 실시에 7의 경우 필름의 성상은 양호하였으나, 필름에서 쓴 맛이 느껴졌다.In Example 7, myrodenafil hydrochloride was used instead of myrodenafil free base. In Example 7, the properties of the film were good, but bitterness was felt in the film.
실시예 8-11에서는 실시예 7의 처방에 각각 NaOH, KOH, NaHCO3 및 Na2CO3를 추가 투입하여 필름을 제조하였다. 필름의 성상은 양호하고 맛도 개선되었다.In Examples 8-11, NaOH, KOH, NaHCO 3 and Na 2 CO 3 were further added to the formulation of Example 7 to prepare a film. The properties of the film were good and the taste was improved.
Claims (8)
상기 미로데나필 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 입도 분포에 있어 90%의 입자 크기를 의미하는 D90이 280 um 이하인 것을 특징으로 하는 미로데나필 필름 제제.A film preparation for oral administration comprising mylodenafil or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a water-soluble polymer,
Wherein D90, which means a particle size of 90% in the particle size distribution of the mirodenapil or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is 280 [mu] m or less.
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