KR101955065B1 - 벤다무스틴 유도체 및 관련 화합물, 및 이의 암 치료 의약 용도 - Google Patents

벤다무스틴 유도체 및 관련 화합물, 및 이의 암 치료 의약 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 벤다무스틴 유도체 및 식 (VII), (VIII) 및 (IX) 의 관련 화합물, 및 이의 의약 용도, 특히 암 치료에서의 이의 의약 용도에 관한 것이다:

Description

벤다무스틴 유도체 및 관련 화합물, 및 이의 암 치료 의약 용도 {BENDAMUSTINE DERIVATIVES AND RELATED COMPOUNDS, AND MEDICAL USE THEREOF CANCER THERAPY}
본 발명은 벤다무스틴 유도체 및 관련 화합물, 및 이의 의약 용도에 관한 것이다.
하기 구조식의 벤다무스틴 (IUPAC 명칭: 4-{5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일}부탄산) 은, 소위 알킬화제로 지칭되는 약물의 패밀리에 속하는 질소 머스타드이다:
Figure 112014123386046-pct00001
.
벤다무스틴은 만성 림프구 백혈병 및 림프종의 치료에 효과적인 것으로 나타났다. 벤다무스틴은 통상 활성제로서 이의 히드로클로라이드 염 형태로 사용된다. 그러나, 세포독성 및/또는 세포분열억제 측면에서의 효능이 문제가 되고 있으며 이는 중요한 과제이다.
통상적으로, 벤다무스틴 (HCl) 은 예를 들어 문헌 [DD 34727 and J. Chen et al., Org. Process Res. Dev. 2011, 15, p. 1063-1072] 에서 개시된 바와 같은 방법에 의해 제조된다. 또한, DD 34727 은 하기 구조식을 갖는 벤다무스틴 히드로클로라이드의 유도체를 개시하고 있다:
Figure 112014123386046-pct00002
.
이때, 카르복실산 부분을 벤즈이미다졸 고리 구조에 연결하는 탄소 사슬인 유도체는 각각 하나의 메틸렌 단위에 의해 단축되고 하나의 메틸렌 단위에 의해 연장된다. 그러나, 상기 언급된 벤타무스틴의 고급 및 저급 상동체의 항증식성 활성이 보고되어 있지 않다.
벤다무스틴 유도체가 여전히 요망되며, 따라서 본 발명의 목적은 유용한 특성 및 치료학적 효과를 갖는 벤타무스틴 관련 화합물을 제공하는 것이며 이의 치료학적 용도를 제공하는 것이다.
발명의 개요
본 목적은 청구항 제 1 항에 따른 식 IX 의 화합물, 제 4 항에 따른 식 VIII 의 화합물, 제 5 항에 따른 식 VII 의 화합물, 제 10 항 및 제 17 항에 따른 방법, 및 제 18 항에 따른 약학 조성물에 의해 달성된다. 바람직한 구현예를 하기 및 특허청구범위에 나타낸다.
본 발명의 다양한 측면, 유리한 특징 및 바람직한 구현예를 하기 목록에 요약하며, 이는 단독으로 또는 조합으로 본 발명의 목적을 달성하는데 기여한다:
(1) 식 IX 의 화합물 또는 이의 염:
Figure 112014123386046-pct00003
[식 중,
R1 은 알킬, 아릴 또는 알킬아릴이고;
R2 는 알칸디일, 아릴렌, 알킬아릴렌 또는 아릴알칸디일을 나타내고;
Y1 및 Y2 는 서로 독립적으로 산소 또는 황을 나타내고,
이때 비스(2-클로로에틸)아미노-기는 벤즈이미다졸 고리 구조의 위치 4, 6 또는 7 에서 부착됨].
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "알킬" 및 알칸디일" 은 바람직하게는 탄소수 1 내지 12, 바람직하게는 탄소수 1 내지 8, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 6 의 전형적인 의미의 직쇄형, 분지형 또는 시클릭 탄화수소를 의미한다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "아릴(렌)" 은 전형적인 의미의 탄화수소 아릴을 의미하며, 바람직하게는 탄소수가 3 내지 12 이며, 바람직하게는 단일 또는 축합 6원 고리이며, 더욱 바람직하게는 페닐이다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "알킬아릴(렌)" 및 "아릴알칸(디일)" 은, 상기 언급된 아릴(렌) 부분이 알킬 또는 알칸디일 사슬 사이에서 또는 알킬 또는 알칸디일 사슬의 중심쪽 또는 먼쪽 말단 중 하나에서 상기 언급된 직쇄형 또는 분지형 알킬 또는 알칸디일 부분에 혼합되어 있는 것을 의미한다. 예를 들어, R1 에 대해서, 중심쪽 말단이란 식 I 의 화합물의 벤즈이미다졸 고리의 질소 원자에 인접한 것을 의미하는 반면, 먼쪽 말단이란 상기 질소 원자로부터 가장먼 알킬 또는 아릴 부분의 말단 탄소를 의미한다. R2 에 대해서 중심쪽 말단이란 식 IX 의 화합물의 -CY1-Y2- 카르복실산 기의 -CY1- 에 인접한 곳을 의미하는 반면, 먼쪽이란 상기 -CY1- 부분에서 가장 먼 알킬 또는 알칸디일 부분의 말단 탄소를 의미한다.
비스(2-클로로에틸)아미노 기는 벤즈이미다졸 고리 구조의 위치 4, 6 또는 7 에서 부착된다. 하기 구조식 IX' 는 비스(2-클로로에틸)아미노 기가 6 위치에서 존재하는 예를 나타낸다:
Figure 112014123386046-pct00004
.
다른 예에서, 6-위치 대신에, 비스(2-클로로에틸)아미노 기는 위치 4 또는 7 에서 상응하게 부착된다.
바람직하게는, 식 IX 의 화합물의 염은 약학적으로 허용가능한 염을 나타낸다.
(2) 비스(2-클로로에틸)아미노 기가 벤즈이미다졸 고리 구조의 6 위치에 부착된 상기 목록 (1) 에 따른 식 IX 의 화합물.
(3) R1 이 C1-C3 알킬이고, R2 가 C1-C3 알칸디일을 나타내고, Y1 및 Y2 가 산소를 나타내는, 상기 목록 (1) 또는 (2) 에 따른 식 IX 의 화합물.
용어 "알킬", "알칸디일" 의 의미에 대해서는, 상기 목록 (1) 에서의 설명을 참조한다.
(4) R1 이 메틸이고, R2 가 프로판디일이고, Y1 및 Y2 가 산소를 나타내는 상기 목록 중 어느 하나에 따른 식 IX 의 화합물.
상기 목록 (4) 에 정의된 화합물은 하기 구조식을 갖는다:
Figure 112014123386046-pct00005
이하에서, 상기 목록 (4) 에 정의된 바와 같은 치환기 R1, R2, Y1 및 Y2 를 갖는 식 IX 의 화합물은 "이소-X-벤다무스틴" 으로서 지칭되며, 이때 X 는 식 IX 의 화합물의 벤즈이미다졸 고리 구조에서 N-로스트 부분 (비스(2-클로로에틸)아미노 기) 의 위치를 나타내며, 즉 6- 또는 4- 또는 7-위치를 나타낸다. 예를 들어, N-로스트 부분이 벤즈이미다졸 고리 구조의 6-위치에 부착된 "식 IX 의 화합물" 은 "6-이소-벤다무스틴" 을 나타낸다.
하기에서 사용되는 용어 "통상적인 벤다무스틴" 은 하기 구조식을 갖는 벤다무스틴을 의미한다:
Figure 112014123386046-pct00006
[식 중, N-로스트 부분은 벤즈이미다졸 고리 구조의 5-위치에서 존재함].
(5) 식 IX 의 화합물이 수산화 마그네슘, 수산화 칼슘, 수산화 아연, 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 수소 칼륨, 나트륨 수소 카보네이트, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에탄올아민 (2-아미노에탄올), 디에탄올아민 (2,2'-이미노비스(에탄올)), 트리에탄올아민 (2,2',2"-니트릴로트리스(에탄올)), 에틸렌디아민, 피페라진, 피페리딘, 피롤리딘, 피리딘, 모폴린, 1H-이미다졸, N-메틸-글루카민, L-라이신, 콜린, L-아르기닌, 베네타민, 4-(2-히드록시에틸)-모폴린, 트로메타민, 2-(디메틸아미노)에탄올 (Deanol), 1-(2-히드록시에틸)-피롤리딘, 2-(디에틸아미노)-에탄올, 벤자틴, 히드라바민 및 베테인; 으로 구성된 군에서 선택되는 염기 부가 염의 형태로 존재하거나, 또는 식 IX 의 화합물이 상기 목록 (18) 에 따른 산 부가 염 형태로 존재하는, 상기 목록 중 어느 하나에 따른 화합물.
(6) 식 IX 의 화합물이 염 형태로 존재하며, 바람직하게는 염은 식 IX 의 화합물 1 mol 에 대해 0.6 내지 1.4 mol 물, 더욱 바람직하게는 0.8 내지 1.2 mol 물을 포함하며, 심지어 더욱 바람직하게는 염은 히드레이트 형태로 물을 포함하는, 상기 목록 중 어느 하나에 따른 화합물.
본원에 사용되는 바와 같은 구절 "물을 포함하는" 은, 식 IX 의 화합물이 (광범위한) 건조 (예를 들어 진공 건조 및/또는 가열 건조) 에도 불구하고 상기 나타내는 양의 물을 포함함을 의미한다. 상기 물은 단순히 분자에 흡수될 수 있거나, 이는 이의 결정 라티스내로 혼입될 수 있다.
용어 "히드레이트" 는 결정형 고체 부가물로 규정되며, 이때 화학량론적 또는 비화학량론적인 양의 물이 상기 결정형 고체의 결정 라티스에 혼입된다. 식 IX 의 화합물의 히드레이트는 유기 용매가 없을 수 있으나, 유기 용매(들)이 추가적으로 임의 포함될 수 있다.
바람직하게는, 하기 식 IX"' 의 결정형의 약학적으로 허용가능한 염은:
Figure 112014123386046-pct00007
6-이소-벤다무스틴 히드로클로라이드를 나타내고, 더욱 바람직하게는 이러한 화합물 히드레이트를 나타낸다. 심지어 더욱 바람직하게는, 상기 식 IX"' 의 화합물은 하기 2θ 값(각각, ±0.5°) 에서 적어도 신호를 갖는 X-선 회절 (XRD) 패턴을 나타낸다:
Figure 112014123386046-pct00008
(7) 식 VIII 의 화합물 또는 이의 염:
Figure 112014123386046-pct00009
[식 중,
R1 및 R3 은 서로 독립적으로 알킬, 아릴 또는 알킬아릴에서 선택되고;
R2 는 알칸디일, 아릴렌, 알킬아릴렌 또는 아릴알칸디일을 나타내고;
Y1 및 Y2 는 서로 독립적으로 산소 또는 황을 나타내고, 이때 비스(2-클로로에틸)아미노 기는 벤즈이미다졸 고리 구조의 위치 4, 6 또는 7 에서 부착되며;
임의적으로는, R3 은 아민 부분 -NR5R6 으로 치환되고, 이때 R5 및 R6 은 서로 독립적으로 치환되거나 비치환된 알킬을 나타내거나 또는 R5 및 R6 은 R5 과 R6 사이에 위치한 질소와 함께 4- 내지 8-원 고리 구조를 형성하는 C3-C7 알킬 사슬을 나타내고, 이때 상기 고리 구조에서 하나 이상의 탄소 원자는 질소 (N), 산소 (O) 또는 황 (S) 로 구성된 군에서 선택되는 헤테로원자(들) 에 의해 임의 대체됨].
용어 "알킬", "알칸디일", "아릴(렌)", "알킬아릴(렌)" 및 "아릴알칸(디일)" 의 의미에 대해서, 상기 목록 (1) 하의 설명을 참조로 한다. 식 (VIII) 의 화합물의 벤즈이미다졸 고리에서 비스(2-클로로에틸)아미노 기의 위치에 대해서, 마찬가지로 상기 목록 (1) 하의 식 IX 의 화합물의 비스(2-클로로에틸)아미노 기에 대한 설명을 참조로 한다.
바람직하게는, 임의적인 아민 치환기 -NR5R6 는 -CY1-Y2- 부분의 Y2 와 가장먼 R3 의 먼쪽 말단에서 위치한다.
하기 구조식 VIII' 은:
Figure 112014123386046-pct00010
예시를 나타낸 것이며, 이때 R3 은 에틸렌을 나타내고, 아민 부분 -NR5R6 은 -CY1-Y2- 부분의 Y2 에서 가장 먼 에틸렌 부분의 탄소에서 위치한다. 다른 예에서, 에틸렌 대신에, R3 은 알칸디일, 아릴렌 또는 알킬아릴렌 또는 아릴알칸디일로 구성된 일반적인 기에서 선택되는 부분을 나타낸다.
바람직하게는, 식 VIII 의 화합물의 염은 약학적으로 허용가능한 염을 나타낸다.
(8) 식 VII 의 화합물 또는 이의 산 부가 염:
Figure 112014123386046-pct00011
[식 중,
R1 및 R3 은 서로 독립적으로 알킬, 아릴 또는 알킬아릴에서 선택되고;
R2 는 알칸디일, 아릴렌, 알킬아릴렌 또는 아릴알칸디일을 나타내고;
Y1 및 Y2 는 서로 독립적으로 산소 또는 황을 나타내고, 이때 비스(2-히드록시에틸)아미노 기는 벤즈이미다졸 고리 구조의 위치 4, 6 또는 7 에서 부착되고;
임의적으로, R3 은 아민 부분 -NR5R6 으로 치환되고, 이때 R5 및 R6 은 서로 독립적으로 치환되거나 비치환된 알킬을 나타내거나 또는 R5 및 R6 은 R5 과 R6 사이에 위치한 질소와 함께 4- 내지 8-원 고리 구조를 형성하는 C3-C7 알킬 사슬을 나타내고, 이때 상기 고리 구조에서 하나 이상의 탄소 원자는 질소 (N), 산소 (O) 또는 황 (S) 로 구성된 군에서 선택되는 헤테로원자(들) 에 의해 임의 대체됨].
용어 "알킬", "알칸디일", "아릴(렌)", "알킬아릴(렌)" 및 "아릴알칸(디일)" 의 의미에 대해서, 상기 목록 (1) 하의 설명을 참조로 한다. 식 (VIII) 의 화합물의 벤즈이미다졸 고리에서 비스(2-히드록시에틸)아미노 기의 위치에 관해서, 마찬가지로 상기 목록 (1) 하의 식 IX 의 화합물의 비스(2-클로로에틸)아미노 기에 대한 설명을 참조한다.
(9) R3 이 아민 치환기 -NR5R6 로 치환되고, 이때 R5 및 R6 은 서로 독립적으로 R5 과 R6 사이에 위치한 질소와 함께 5- 내지 7-원 고리 구조를 형성하거나 C1-C4 를 나타내는, 상기 목록 (7) 또는 (8) 에 따르는 화합물.
(10) R5 및 R6 은 동일하고 이는 C1-C3 알킬을 나타내거나 또는 R4 및 R5 는 R5 과 R6 사이에서 위치한 질소와 함께 5- 내지 7-원 고리 구조를 형성하는, 상기 목록 (7) 내지 (9) 중 어느 하나에 따른 화합물.
(11) R5 및 R6 사이에서 위치한 질소와 함께 R5 및 R6 에 의해 형성된 고리 구조에서 하나의 탄소 원자는 하나의 질소 원자 또는 하나의 산소 원자에 의해 대체되며, 바람직하게는 하나의 산소 원자에 의해 대체되는, 상기 목록 (7) 내지 (10) 중 어느 하나에 따른 화합물.
(12) R5 및 R6 에 의해 형성된 고리 구조에서, 추가의 질소 원자는 치환되거나 (-NR7-) 또는 비치환되며 (-NH-), 바람직하게는 알킬, 아릴, 알킬아릴 또는 아릴알킬로 구성된 군에서 선택되는 R7, 더욱 바람직하게는 알킬로 치환되는, 상기 목록 (11) 에 따른 화합물.
용어 "알킬", "아릴", "알킬아릴" 또는 "아릴알킬" 의 의미에 대해서는, 상기 목록 (1) 하의 설명을 참조로 한다.
(13) R5 및 R6 사이에서 위치한 질소와 함께 R5 및 R6 에 의해 형성되는 고리 구조는 5- 또는 6-원 고리 형태이고, 바람직하게는 6-원 고리 형태인, 상기 목록 (7) 내지 (12) 중 어느 하나에 따른 화합물.
(14) R5 및 R6 사이에서 위치한 질소와 함께 R5 및 R6 에 의해 형성된 고리 구조는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 및 모폴리노, 로 구성된 군에서 선택되고, 바람직하게는 피페라진 또는 모폴리노이고, 더욱 바람직하게는 모폴리노인, 상기 목록 (7) 내지 (13) 중 어느 하나에 따른 화합물.
(15) R5 및 R6 사이에서 위치한 질소와 함께 R5 및 R6 에 의해 형성된 고리 구조는 비치환되거나, 또는 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬술피드, 비치환된 아미노 (-NH2), 디알킬아미노 (이때 알킬 C1-C4 알킬임) 로 구성된 군에서 선택되는 치환기; 바람직하게는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시에서 선택되는 치환기로 치환될 수 있고, 더욱 바람직하게는 고리 구조는 비치환되는, 상기 목록 (7) 내지 (14) 중 어느 하나에 따른 화합물.
(16) R1 이 C1-C3 알킬이고, R2 이 C1-C3 알칸디일이고, R3 이 C1-C3 알킬, 이고, Y1 및 Y2 가 산소를 나타내는, 상기 목록 (7) 내지 (15) 중 어느 하나에 따른 식 VII 또는 VIII 의 화합물.
(17) R1 이 메틸이고, R2 가 프로판디일이고, R3 이 에틸이고, Y1 및 Y2 가 산소를 나타내고; 임의적으로 R3 이 -NR5R6 로 치환되며, 이때 이때 R5 및 R6 는 R5 및 R6 사이에 위치한 질소와 함께 모톨리노 부분을 형성하는, 상기 목록 (7), (8) 및 (16) 중 어느 하나에 따른 식 VII 또는 VIII 의 화합물.
R3 이 -NR5R6 로 치환되는 상기 목록 (17) 에서 정의되는 식 VIII 의 화합물은 모폴리노 부분 형태로 하기 구조식을 갖는다:
Figure 112014123386046-pct00012
.
(18) 식 IX, VIII 또는 VII 의 화합물이 산 부가염의 형태로 존재하며, 산은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 글루탐산, (+)-L-타르타르산, 시트르산, (-)-L-말산, DL-락트산, L-아스코르브산, 숙신산, 아디프산, 아세트산, 스테아르산, 탄산, 티오시안산, 글리세롤-인산, L-아스파르트산, 말레산, 퓨마르산, 갈락타르산, D-글루쿠론산, 글리콜산, D-글루코헵톤산, 히푸르산, D-글루콘산, 글루타르산, 세바스산, 카프릭 (데칸)산, 라우르산, 팔미트산, 알긴산, 벤조산, 니코틴산, 프로피온산, 카프릴릭 (옥탄)산, 나프탈렌-15,-디술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 시클람산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 도데실술푸르산, 나프탈렌-2-술폰산, 벤젠술폰산, 옥살산, 2-히드록시 에탄술폰산, 에탄술폰산, 파노익 (엠보닉)산, 2-옥소글루타르산, 1-히드록시-2-나프토산, 말론산, 겐티식산, 락토비온산, (-)-L-피로글루탐산, 올레산, (+)-캄포릭산, 이소부티르산 및 오로틱산으로 구성된 군에서 선택되는, 상기 목록 중 어느 하나의 식에 따른 화합물.
(19) 급성 T 세포 백혈병, 적백혈병, 유잉육종, (호르몬 의존성) 맘마 암종, 자궁경부암, 대장암, 수모세포종, 교아종 및 성상세포종, 악성 흑색종, 조직구 림프종, 췌장암, 전립선암 (쇄골하 림프절의 전이), 대세포 기관지 암종, 대장 선암, 및 골육종; 으로 구성된 군에서 선택되는 질병의 치료학적 치료에 사용되기 위한, 이의 유리 산/염기 형태의, 상기 목록 (1) 내지 (7) 및 (9) 내지 (18) 중 어느 하나에 따른 식 IX 의 화합물 및 VIII 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
바람직하게는, 상기 질병은 급성 T 세포 백혈병, 적백혈병, 유잉육종, 악성 흑색종, 조직구 림프종, 췌장암, 전립선암 (쇄골하 림프절의 전이), 대세포 기관지 암종, 대장 선암, 및 골육종으로 구성된 군에서 선택되며; 더욱 바람직하게는, 상기 질병은 유잉육종, 악성 흑색종, 췌장암, 전립선암 (쇄골하 림프절의 전이), 대장 선암, 및 골육종로 구성된 군에서 선택된다.
(20) 식 V 의 화합물 또는 이의 산 부가 염의 제조 방법:
Figure 112014123386046-pct00013
[식 중,
R1 은 알킬, 아릴 또는 알킬아릴을 나타내고;
R2 은 알칸디일, 아릴렌, 알킬아릴렌 또는 아릴알칸디일을 나타내고;
R3 은 H, 알킬, 아릴 또는 알킬아릴을 나타내고;
Y1 및 Y2 는 서로 독립적으로 산소 또는 황을 나타내고, 이때 니트로 기는벤즈이미다졸 고리 구조의 위치 4, 6 또는 7 에 부착됨].
상기 방법에서, 식 II 의 화합물은:
Figure 112014123386046-pct00014
[식 중, R1 은 상기 정의된 바와 같고, 니트로 기는 아닐린 부분의 위치 3, 4 및 6 중 어느 하나에 부착됨],
R3 이 알킬, 아릴 또는 알킬아릴을 나타내는 경우, 식 III1 의 화합물과 반응함:
Figure 112014123386046-pct00015
[식 중, R2, Y1 및 Y2 는 상기 정의된 바와 같고, R3' 은 알킬, 아릴 또는 알킬아릴을 나타내고 R4 는 -Y2-H, 클로로 (-Cl) 및 -Y2-CY1-R2-CY1-Y2-R3' 로 구성된 군에서 선택됨],
또는, R3 이 H 를 나타내는 경우, 식 II 의 화합물은 식 III2 또는식 III3 의 화합물과 반응함:
Figure 112014123386046-pct00016
또는
Figure 112014123386046-pct00017
식 중, R2, Y1 및 Y2 는 상기 정의된 바와 같고, R4' 는 서로 독립적으로 -Y2-H 또는 클로로 (-Cl) 를 나타내고, 바람직하게는 둘 모두의 R4' 는 -Y2-H 를 나타내거나 또는 하나의 R4' = -Y2-H 이고 다른 하나는 R4' = 클로로 (-Cl) 이며, 더욱 바람직하게는 둘 모두의 R4' = -Y2-H 이고,
단, 식 III3 의 화합물의 경우, 둘 모두의 R4' = 클로로이고, 식 II 의 아민 화합물과 아미드를 형성하지 않는 클로로 기는 가수분해되어 상기 클로로 기가 히드록시 기 (-OH) 로 전환된다.
용어 "알킬", "알칸디일", "아릴(렌)", "알킬아릴(렌)" 및 "아릴알칸(디일)" 의 의미에 대해서, 상기 목록 (1) 하의 설명을 참조로 한다. 식 (V) 의 화합물의 벤즈이미다졸 고리에서 니트로 기의 위치에 대해서, 마찬가지로 상기 목록 (1) 하의 식 IX 의 화합물의 비스(2-클로로에틸)아미노 기에 관한 설명을 참조한다.
식 II 의 화합물에서, 니트로 기는 하기 예시적 구조식 II' 에서 나타낸 바와 같이, 아닐린 부분의 위치 3, 4 및 6 중 어느 하나에 부착된다:
Figure 112014123386046-pct00018
[식 중, 니트로 기는 4-위치에 존재함].
바람직하게는, 니트로 기는 식 II' 의 화합물의 아닐린 부분의 4 위치에서 위치한다.
바람직하게는, 식 III1 의 화합물 또는 식 III2 의 화합물이 적용되며, 더욱 바람직하게는 식 III2 의 화합물의 적용된다.
(21) 상기 방법이 식 IV 의 중간체 화합물 또는 이의 산 부가 염의 단리 없이 수행되는, 상기 목록 (20) 에 따른 방법:
Figure 112014123386046-pct00019
[식 중,
R1 은 알킬, 아릴 또는 알킬아릴을 나타내고;
R2 는 알칸디일, 아릴렌, 알킬아릴렌 또는 아릴알칸디일을 나타내고;
R3 은 H, 알킬, 아릴 또는 알킬아릴을 나타내고;
Y1 및 Y2 는 서로 독립적으로 산소 또는 황을 나타냄].
(22) R1 이 C1-C3 알킬이고, R2 가 C1-C3 알칸디일이고, R3 이 H 또는 C1-C3 알킬이고, Y1 및 Y2 가 산소를 나타내는, 상기 목록 (20) 또는 (21) 에 따른 방법.
(23) R1 이 메틸이고, R2 이 프로판디일이고, R4 가 H 또는 에틸이고, Y1 및 Y2 가 산소를 나타내고, 바람직하게는 R1 이 메틸이고, R2 이 프로판디일이고, R3 이 에틸이고 Y1 및 Y2 가 산소를 나타내는, 상기 목록 (20) 내지 (22) 중 어느 하나에 따른 방법.
(24) 식 III1, III2 및 III3 의 화합물에서, Y1 및 Y2 가 산소를 나타내고; 및/또는 R4 = -Y2-CY1-R2-CY1-Y2-R3' 인 상기 목록 (20) 내지 (23) 중 어느 하나에 따른 방법.
바람직하게는, 식 III2 의 화합물은 하기 구조식을 갖는 글루타릭 무수물이다:
Figure 112014123386046-pct00020
(25) 하기 식 V' 의 화합물 또는 이의 산 부가 염이, 하기 식 R3'-OH, (식 중, R3' 은 상기 정의된 바와 같음) 의 알코올과 트랜스에스테르화에 의해, 식 V" 의 화합물 또는 이의 산 부가 염으로 추가 전환되는, 상기 목록 (20) 내지 (24) 중 어느 하나에 따른 방법:
Figure 112014123386046-pct00021
[식 중, R1 은 알킬, 아릴 또는 알킬아릴을 나타내고; R2 는 알칸디일, 아릴렌, 알킬아릴렌 또는 아릴알칸디일을 나타내고; Y1 및 Y2 는 서로 독립적으로 산소 또는 황을 나타내고, 이때 니트로는 벤즈이미다졸 고리 구조의 위치 4, 6 또는 7 에서 부착됨],
Figure 112014123386046-pct00022
[식 중, R1, R2, Y1, Y2 및 니트로 기의 위치는 상기 정의된 바와 같고, 및 R3' 은 알킬, 아릴 또는 알킬아릴을 나타냄].
(26) 트랜스에스테르화가 양성자 공여체, 바람직하게는 무기 양성자 공여체, 더욱 바람직하게는 히드로할로겐산 및 황산 (H2SO4) 으로 구성된 군, 심지어 더욱 바람직하게는 HCl 또는 H2SO4 로 구성된 군에서 선택되는 무기 양성자 공여체, 특히 H2SO4 의 존재 하에 수행되는, 상기 목록 (25) 에 따른 방법.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "양성자 공여체" 는 양성자(들)을 제공하는 브론스테드 산을 의미한다.
(27) R3' 이 C1-C3 알킬, 바람직하게는 에틸인, 상기 목록 (25) 또는 (26) 에 따른 방법.
(28) 하기 단계를 포함하는, 상기 목록 (1) 내지 (18) 에 따른 식 IX, VIII 또는 VII 의 화합물의 제조 방법:
a) 상기 목록 (20) 내지 (27) 중 어느 하나의 방법에 따른 식 V 의 화합물을 제조하는 단계, 및
b) 식 V 의 화합물을, 식 IX, VIII 또는 VII 의 화합물 중 어느 하나로 추가 전환시키는 단계.
용어 "알킬", "알칸디일", "아릴(렌)", "알킬아릴(렌)" 및 "아릴알칸(디일)" 의 의미 및 식 IX 의 화합물의 벤즈이미다졸 고리의 비스(2-클로로에틸)아미노 기의 위치에 대해서, 상기 목록 (1) 하의 설명을 참조로 한다. 식 VIII 의 화합물의 벤즈이미다졸 고리에서 비스(2-클로로에틸)아미노 기의 위치에 대해서는, 마찬가지로 상기 목록 (1) 하의 식 IX 의 화합물의 비스(2-클로로에틸)아미노 기에 대한 설명을 참조한다.
(29) 약학적 활성제(들)로서 상기 목록 (1) 내지 (7) 및 (9) 내지 (18) 에 따른 식 IX 의 화합물 및/또는 VIII 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이의 유리 산/염기 형태로 포함하고 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "약학적 활성제" 는 치료될 대상체, 구체적으로는 인간과 같은 포유동물의 질병의 치료 또는 예방에 의도되는 임의의 활성 약학 성분을 의미한다. 일반적으로, 이는 대상체의 생리학적 상태에 영향을 미치는 임의의 활성 약학 성분을 의미한다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "약학적으로 허용가능한 부형제" 는 활성제의 물리적 특징 및 화학적 특징과 양립될 수 있는 임의의 생리학적으로 무해하거나 비활성인, 약동학적으로 비활성인 물질을 의미한다. 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제는 당업계에 공지되어 있다.
(30) 경구 및/또는 비경구 투여를 위한, 상기 목록 (29) 에 따른 약학 조성물.
이제 본 발명을 추가의 바람직하고 유리한 구현예 및 실시예로 더욱 상세히 설명할 것이나, 이는 단지 설명의 목적으로 제시된 것이며 본 발명의 범주를 한정하는 것으로 이해되서는 안된다.
본 발명의 하나의 양태에 따르면, 매우 바람직한 벤다쿠스틴 유사체로부터 유래된 화합물은 하기 식 IX 의 화합물 또는 이의 염 형태로 제공된다:
Figure 112014123386046-pct00023
[식 중,
R1 은 알킬, 아릴 또는 알킬아릴이고;
R2 는 알칸디일, 아릴렌, 알킬아릴렌 또는 아릴알칸디일을 나타내고;
Y1 및 Y2 는 서로 독립적으로 산소 또는 황을 나타내고, 이때 비스(2-클로로에틸)아미노 기는 벤즈이미다졸 고리 구조의 위치 4, 6 또는 7 에서 부착됨].
놀랍게도, 본 발명에 의해, 식 IX 의 화합물의 이소-벤다무스틴 유도체에서 N-로스트 부분의 신규한 4, 6 또는 7 위치가, N-로스트 부분이 벤즈이미다졸 고리 구조의 5-위치에서 존재하는 통상적인 벤다무스틴과 비교하여, 전자적 효과 및 입체적 효과를 둘 모두 유리하게 변경할 수 있음이 밝혀졌다. 이론에 얽매이지 않으면서, 이들 변경된 전자적 효과 및/또는 입체적 효과는 통상적인 벤다무스틴 (HCl) 에 비해 식 IX 의 화합물의 양호한 심지어 개선된 항증식성 능력을 제공하는 것으로 여겨진다. 또한, 항증식성 능력 및 추가의 유용한 특성은 추가로 미세하게 조정될 수 있고, 치환기 R1, R2, Y1 및 Y2 에 대해 적합한 선택에 의해 결국 개선된다.
본 발명의 또다른 양태에 따르면, 식 VII 또는 VIII 의 화합물 또는 이의 (약학적으로 허용가능한) 산 부가 염이 제공되며:
또는
Figure 112014123386046-pct00025
[식 중,
R1 및 R3 은 서로 독립적으로 알킬, 아릴 또는 알킬아릴에서 선택되고;
R2 는 알칸디일, 아릴렌, 알킬아릴렌 또는 아릴알칸디일을 나타내고;
Y1 및 Y2 는 서로 독립적으로 산소 또는 황을 나타내고, 이때 비스(2-클로로에틸)아미노 기 또는 비스(2-히드록시에틸)아미노 기는 벤즈이미다졸 고리 구조의 위치 4, 6 또는 7 에 부착되고;
임의적으로, R3 은 아민 부분 -NR5R6 으로 치환되고, 이때 R5 및 R6 은 서로 독립적으로 치환되거나 비치환된 알킬을 나타내거나, 또는 R5 및 R6 은 함께 R5 및 R6 사이에 위치한 질소와 함께 4- 내지 8-원 고리 구조를 형성하는 C3-C7 알킬 사슬을 나타내고, 이때 상기 고리 구조에서 하나 이상의 탄소 원자는 질소 (N), 산소 (O) 또는 황 (S) 로 구성된 군에서 선택되는 헤테로원자(들)에 의해 임의 대체된다.
식 VIII 의 화합물에 대해서, 이론에 얽매이지 않으면서, 이들 화합물은 통상적인 벤다무스틴에 비해 양호한 심지어 개선된 항증식성 잠재능을 나타내는 것으로 여겨진다. 특히, 식 VIII 의 에스테르 화합물은 벤다무스틴 (HCl) 에 비해 세포막을 통한 통과가 증가되고 수성 매질 중 용해도가 개선되는 이의 조합으로 인해 유리 산의 형태로 벤다무스틴에 비해 개선된 세포성 흡수를 제공한다. 따라서, 식 VIII 의 화합물은 보다 투여 (경구, 비경구) 되기 양호한 귀중한 활성 약학 성분을 나타낸다.
식 VII 의 화합물은 활성 약학 성분 예컨대 이소-벤다무스틴 유도체를 제조하기 위한 귀중한 중간체 화합물을 나타낸다.
바람직한 구현예에 따르면, 식 IX, VIII 및 VII 의 화합물 중 어느 하나가 구조적 변형 (A) 내지 (C) 에 의해 각각 단독으로 또는 조합으로 하여 구조적으로 변형되는 것이 유리할 수 있다:
(A) R1 는 C1-C6 알킬이고, R2 는 C1-C6 알칸디일이고, Y1 및 Y2 는 산소를 나타내고; 바람직하게는 R1 은 C1-C4 알킬이고, R2 는 C1-C4 알칸디일이고, Y1 및 Y2 는 산소를 나타냄;
(B) R1 은 C1-C3 알킬이고, R2 는 C1-C3 알칸디일이고, Y1 및 Y2 는 산소를 나타냄; 및
(C) R1 는 메틸이고, R2 는 프로판디일이고, Y1 및 Y2 는 산소를 나타냄.
이로써, 특히 적합한 선택사항이 치환기 R1, R2, Y1 및 Y2 에 대해 결정된다.
또다른 바람직한 구현예에 따르면, 식 VIII 의 화합물 및 VII 의 화합물에서, R3 은 C1-C3 알킬, 바람직하게는 에틸이다. 이러한 방식으로, R3 에 대해 특히 적합한 선택사항이 결정된다.
추가의 바람직한 구현예에 따르면, 식 VIII 및 VII 의 화합물에서, R3 은 아민 부분 -NR5R6 으로 치환된다. 바람직하게는, 상기 아민 부분은 R5 및 R6 사이에서 위치한 질소와 함께 R5 및 R6 에 의해 형성된 고리 구조의 형태로 존재하며, 각각 단독 또는 조합으로 하기 구조적 특징 (i) 내지 (v) 중 적어도 하나를 갖는다:
(i) 하나의 탄소 원자가 하나의 질소 원자 또는 하나의 산소 원자, 바람직하게는 하나의 산소 원자에 의해 대체됨;
(ii) 추가의 질소 원자가 치환되거나 (-NR7-) 또는 비치환되며 (-NH-), 바람직하게는 알킬, 아릴, 알킬아릴 또는 아릴알킬로 구성된 군에서 선택되는 R7, 더욱 바람직하게는 알킬로 치환됨;
(iii) 고리 구조는 5- 또는 6-원 고리 형태로 존재함, 바람직하게는 6-원 고리 형태로 존재함;
(iv) 고리 구조는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 및 모폴리노, 바람직하게는 피페라진 또는 모폴리노로 구성된 군에서 선택됨;
(v) 상기 고리 구조의 원자는 비치환되거나, 또는 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬술피드, 비치환된 아미노 (-NH2), 디알킬아미노 (이때 알킬은 C1-C4 알킬임) 으로 구성된 군에서 선택되는 치환기; 바람직하게는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시로 치환되며, 더욱 바람직하게는 상기 고리 구조는 비치환됨.
이론에 얽매임 없이, 구조적 변형 (i) 내지 (v) 는 세포독성의 측면에서 효능 및 수용액에서의 용해도 측면에서 특히 유리한 변형을 제공하는 것으로 여겨진다.
본 발명의 특정 구현예에 따르면, 유리 산/염기 형태의 식 VIII 및 식 IX 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기로 구성된 군에서 선택되는 질병의 치료학적 치료를 위한 약제로서 사용될 수 있다: 급성 T 세포 백혈병 (Jurkat, TI B-152), 적백혈병 (HEL 92.1.7, TIB-180), 유잉육종 (SK-ES1, HTB-86), (호르몬 의존성) 맘마 암종 (MCF-7, HTB-22), 자궁경부암 (다중약물 저항성 KB-V1), 대장암, 수모세포종 (Daoy, HTB-186), 교아종 (U-118MG, HTB-15; LN-18, CRL-2610) 및 성상세포종 (SW1783, HTB-13), 악성 흑색종 (SK-MeI3, HTB-69), 조직구 림프종 (U-937; CRL-1593.2), 췌장암 (Capan-1, HTB-80), 전립선암 (쇄골하 림프절의 전이) (LnCap 클론 FGC, CRL-1740), 대세포 기관지 암종 (NCI-H460, HTB-177), 대장 선암 (HT-29, HTB-38), 골육종 (MG-63, CRL-1427) (이때 괄호 안의 두문자어는 세포주를 지정하며 각 암체의 상응하는 ATCC-수 표시임).
예로서, 식 VII" 의 화합물로부터 출발하는 식 IX"' 의 6-이소-벤다무스틴 이성질체의 합성을 하기 반응식 1 에 기재한다:
Figure 112014123386046-pct00026
반응식 1
반응식 1 로부터 알 수 있듯이, 식 VII" 의 화합물은 염소화에 의해 염소화제로서 예를 들어 포스포러스 옥시클로라이드를 사용하여 식 VIII" 의 화합물로 전환될 수 있으며, 후속 단계에서, 식 VIII" 의 화합물은 예를 들어 수성 HCl 에 의해 분해되어 식 IX"' 의 6-이소-벤다무스틴 히드로클로라이드 히드레이트 화합물이 수득된다.
식 VII" 의 전구체 화합물은 예를 들어, 용이하게 입수될 수 있는 출발 물질 4-니트로벤젠-1,2-디아민 (식 I" 의 화합물) 으로부터 출발하는 합성 경로에 의해 효과적으로 제조될 수 있다 (하기 반응식 2 에 나타낸 바와 같음):
Figure 112014123386046-pct00027
반응식 2
본 발명의 또다른 양태에 따르면, 식 V 의 화합물 또는 이의 산 부가 염을 제조하는 방법이 제공된다:
Figure 112014123386046-pct00028
[식 중,
R1 은 알킬, 아릴 또는 알킬아릴을 나타내고;
R2 는 알칸디일, 아릴렌, 알킬아릴렌 또는 아릴알칸디일을 나타내고;
R3 은 H, 알킬, 아릴 또는 알킬아릴을 나타내고;
Y1 및 Y2 는 서로 독립적으로 산소 또는 황을 나타내고, 이때 니트로 기는 벤즈이미다졸 고리 구조의 위치 4, 6 또는 7 에 부착됨].
이때 본 방법은, 식 II 의 화합물을, R3 이 알킬, 아릴 또는 알킬아릴을 나타내는 경우에는, 식 III1 의 화합물과 반응시키거나:
Figure 112014123386046-pct00029
(식 중, R1 은 상기 정의된 바와 같고, 및 니트로 기는 아닐린 부분의 위치 3, 4 및 6 중 어느 하나에 부착됨),
Figure 112014123386046-pct00030
(식 중, R2, Y1 및 Y2 는 상기 정의된 바와 같고, R3' 은 알킬, 아릴 또는 알킬아릴 을 나타내고 R4 는 -Y2-H, 클로로 (-Cl) 및 -Y2-CY1-R2-CY1-Y2-R3' 로 구성된 군에서 선택됨)
또는,
R3 이 H 를 나타내는 경우에는, 식 II 의 화합물을 식 III2 의 화합물 또는 식 III3 의 화합물과 반응시킴:
Figure 112014123386046-pct00031
또는
Figure 112014123386046-pct00032
(식 중, R2, Y1 및 Y2 는 상기 정의된 바와 같고, R4' 는 서로 독립적으로 -Y2-H 또는 클로로 (-Cl) 를 나타내고, 바람직하게는 둘 모두의 R4' 는 -Y2-H 를 나타내거나 또는 하나의 R4' = -Y2-H 이고 다른 하나의 R4' = 클로로 (-Cl) 임, 더욱 바람직하게는 둘 모두의 R4' = -Y2-H 임),
단, 둘 모두의 R4' = 클로로인 식 III3 의 화합물의 경우, 클로로 기는 아민을 갖는 아미드 형태가 아니며, 식 II 의 화합물은 가수분해되어 상기 클로로 기를 히드록시 기 (-OH) 로 전환시킨다.
놀랍게도, 본 발명자들은, 식 II 의 화합물이 이것이 식 III1, III2 또는 III3 의 화합물과 반응하는 경우 식 V 의 이미다졸 구조의 화합물을 용이하게 형성함을 밝혀냈다. 특히, 식 II 의 화합물의 3, 4 및 6 위치에서 니트로 기가 하기 구조식 (벤젠 고리의 위치는 각각의 수로 나타냄) 을 갖는 예를 들어 N2-메틸-4-니트로-1,2-디아민과 비교하여 식 II 의 아미노 기 화합물의 현저히 개선된 반응성을 제공하며:
Figure 112014123386046-pct00033
,
이는 통상적인 벤다무스틴의 벤즈이미다졸 부분을 합성하기 위한 출발 물질로서 전형적으로 적용된다. 그러나, N2-메틸-4-니트로-1,2-디아민과 글루타릭 무수물과의 반응의 경우, N2-메틸-4-니트로-1,2-디아민의 상대적으로 불량한 반응성으로 인해, 벤즈이미다졸 고리 구조가 형성되지 않으며, 오히려 하기 구조식의 아미드 화합물이 단리된다:
Figure 112014123386046-pct00034
.
이는 예를 들어 종래 기술 문헌 DD 34727 및 [J. Chen et al., Org. Process Res. Dev. 2011, 15, p. 1063-1072] 에서 알 수 있다. 상기 언급된 종래 기술 방법과는 대조적으로, 본 방법은 중간체 아미드 화합물의 단리에 제공될 수 있기 보다는, 오히려, 아닐린 부분의 3, 4 및 6 위치에서 니트로 기에 의해 부여되는 전자 및/또는 입체 효과로 인한 식 II 의 화합물의 개선된 반응성으로 인해, 식 V 의 이미다졸 화합물이 직접 수득될 수 있다. 이러한 발견은, - 통상적인 벤다무스틴에 비해 - 전자 및 입체 효과가 약물학적 활성 측면에서 또한 현저하고 임의로는 식 V 의 화합물로부터 제조되는 식 IX 의 화합물의 추가 특성 측면에서 현저함을 나타내는 것이다.
본 발명의 또다른 양태에 따르면, 항목 (1) 내지 (11) 중 어느 하나에 따르는 식 IX 의 화합물, 식 VIII 의 화합물 또는 식 VII 의 화합물을 제조하는 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 항목 (13) 내지 (20) 중 어느 하나의 방법에 따라 식 V 의 화합물을 제조하는 단계, 및
b) 식 V 의 화합물을 식 IX 의 화합물, 식 VIII 의 화합물 또는 식 VII 의 화합물 중 어느 하나로 추가 전환시키는 단계.
본 발명의 이러한 양태에 대해서, 합성 경로의 초기 단계에서 식 V 의 화합물의 벤즈이미다졸 고리 구조의 위치 4, 6 또는 7 에서 N-로스트 기 (비스(2-클로로에틸)아미노)로 전환될 수 있는 치환기의 도입으로 인해, 식 V 의 화합물을 식 IX 의 벤다무스틴 이성질체로 전환시키는 후속 반응 단계는 통상적인 벤다무스틴의 제조에 대해서 종래 기술로 공지되어 있는 반응 단계와 유사하게 수행될 수 있다. 즉, 상기 후속 반응 단계는 반응 조건 및/또는 반응 경로를 힘들게 변형시키는 것을 요하지 않는다.
본 발명의 또다른 양태에 따르면, 약학적인 활성제(들)로서 유리 산/염기 형태의 식 IX 의 화합물 및/또는 식 VIII 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
바람직하게는, 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제(들)은 결합제, 붕해제, 벌크 중합체, 활주제, 윤활제 및 보존제로 구성된 군에서 선택되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "결합제" 는 약학적 활성제의 입자 사이의 부착을 개선시키는 결합제를 의미한다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "붕해제" 는 약학 조성물, 특히 약학적 활성제가 포함된 약학 조성물의 용해를 개선시키는, 물과 접촉시 약학 조성물이 소 단편으로 신속하게 붕해되는 것을 제공하는 작용제를 의미한다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "벌크 중합체" 는 적정량으로 약학 조성물에 전형적으로 첨가되는 중합성 충전제를 의미한다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "활주제" 및 "윤활제" 는 제형으로서 작용하는 성분 및 가공 보조제를 의미한다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "보존제" 는 약학 조성물의 분해 (예를 들어 미생물 분해 또는 박테리아 분해) 를 방지하는 물질 또는 이의 혼합물을 의미한다.
하기 실시예는 본 발명의 추가 설명한다. 이는 단지 설명의 목적으로서 제공된 것이며 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하고자 함이 아니다. 하기 예 및 이의 등가의 변형 또는 다른 등가물은 본 전체 개시 측면에서 본 발명에 속함이 명백할 것이다.
실시예
실시예 1: N 2 -메틸-4-니트로벤젠-1,2-디아민 (II')
하기 구조식의 N2-메틸-4-니트로벤젠-1,2-디아민:
Figure 112014123386046-pct00035
은 하기와 같이 제조된다:
500 mL 둥근 바닥 플라스크를 4-니트로벤젠-1,2-디아민 (40.0 g, 260 mmol), 메틸 요오다이드 (13 mL, 210 mmol) 및 DMF (300 mL) 로 충전시켰다. 포화된 탄산 나트륨 용액 (60 mL) 을 교반하며 첨가하고 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 여과 후 용액을 농축시켜 진공 하 건조시키고 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (에틸 아세테이트/헵탄 = 7:3) N2-메틸-4-니트로벤젠-1,2-디아민을 적색 오일 형태로 수득하였다. 수율: 27.9 g (63 %).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ =　7.50 (dd, 1H, 4J　=　2.8　Hz, 3J　=　8.7　Hz, H-4), 7.10 (d, 1H, 4J　=　2.8　Hz, H-6), 6.55 (d, 1H, 3J　=　8.7　Hz, H-3), 6.12 (s, 2H, NH2), 5.20 (q, 1H, 3J　=　5.0　Hz, NH), 2.78 (d, 3H, 3J　=　5.0　Hz, CH3).
13C NMR (126 MHz, DMSO-d6): δ =　143.6, 137.2, 136.4 (C), 115.6, 110.5, 102.6 (CH), 29.8 (CH3).
LC-MS (ESI-): m/z　=　166 (M - H+).
실시예 2: 에틸 4-(1-메틸-6-니트로-1H-벤즈이미다졸-2-일)부탄산 (V')
하기 구조식의 에틸 4-(1-메틸-6-니트로-1H-벤즈이미다졸-2-일)부탄산:
Figure 112014123386046-pct00036
은 하기와 같이 제조된다:
N2-메틸-4-니트로벤젠-1,2-디아민 (9.65 g, 57.7 mmol) 을 에틸 아세테이트 (170 ml) 와 혼합하고 글루타릭 무수물 (7.47 g, 65.4 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 가열하여 5.5 h 동안 환류하고, 오렌지색 반응 용액으로부터 1 시간 후 황색-오렌지색 침전물이 관찰되었다. 이후, 현탁액을 45 분 동안 빙상에서 냉각시키고, 이어서 진공 여과하였다. 수집된 침전물을 빙냉 EtOAc (3 x 5 ml) 및 빙냉 EtOH (2 x 5 ml) 로 세척하여 황색 고체 형태로서 6.16 g (41%) 의 에틸 4-(1-메틸-6-니트로-1H-벤즈이미다졸-2-일)부탄산을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO): δ= 8.52 (1 H, d, J = 2.2 Hz, Ar), 8.06 (1 H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz, Ar), 7.71 (1 H, d, J = 8.8 Hz, Ar), 3.84 (3 H, s, CH3), 2.95 ( 2 H, t, J = 7.5 Hz, CH2), 2.39 ( 2 H, t, J = 7.5 Hz, CH2), 2.02 ( 2 H, t, J = 7.5 Hz, CH2).
13C-NMR (DMSO): δ= 174.09, 160.67, 146.83, 142.02, 135.13, 118.31, 116.92, 106.87, 32.88, 29.96, 25.97, 21.72.
LC-MS (ESI+): m/z = 264.1 (M+H+)
실시예 3: 에틸 4-(1-메틸-6-니트로-1H-벤즈이미다졸-2-일)부타노에이트 에틸 술페이트 (V")
하기 구조식의 에틸 4-(1-메틸-6-니트로-1H-벤즈이미다졸-2-일)부타노에이트 에틸 술페이트:
Figure 112014123386046-pct00037
는 하기와 같이 제조된다:
5-{[2-(메틸아미노)-4-니트로페닐]아미노}-5-옥소펜탄산 (6.06 g, 23.09 mmol) 을 에탄올 (40 ml) 중 현탁하고 가열시켜 환류하였다. 50 분 후, H2SO4 (1.82 ml, 34.07 mmol) 를 15 분에 걸쳐 첨가하였다. 수득된 용액을 천천히 0℃ 로 냉각시켰다. 10 ℃ 에서, 두터운 현탁액을 관찰되었으며, 이를 40-43 ℃ 로 재가온시키고 다시 0 ℃로 냉각시켜 더욱 잘 교반될 수 있는 혼합물을 수득하였다. 빙상에서 30 분 교반 후, 현탁액을 진공 여과시키고 빙냉 에탄올 (3 x 5 ml) 로 세척하여 6.65 (69%) 의 에틸 4-(1-메틸-6-니트로-1H-벤즈이미다졸-2-일)부타노에이트 에틸 술페이트를 회백색 고체 형태로 수득하였다.
실시예 4: 에틸 4-(1-메틸-6-니트로-1H-벤즈이미다졸-2-일)부타노에이트 (V"')
하기 구조식의 에틸 4-(1-메틸-6-니트로-1H-벤즈이미다졸-2-일)부타노에이트:
Figure 112014123386046-pct00038
은 하기와 같이 제조된다:
에틸 4-(1-메틸-6-니트로-1H-벤즈이미다졸-2-일)부타노에이트 에틸 술페이트 (6.60 g, 15.8 mmol) 를 물 (330 ml) 에 현탁시켰다. NaOH (50%, 2.04 g) 를 물 (10 ml) 로 희석시키고 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 현탁액을 1 시간 동안 실온에서 교반하고 진공 여과하였다 (물 (2 x 10 ml) 로 세척함). 60 ℃ 에서 1 h 동안 건조 후, 4.23 g (92%) 의 에틸 4-(1-메틸-6-니트로-1H-벤즈이미다졸-2-일)부타노에이트의 유리 염기를 회백색 분말 형태로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO): δ= 8.54 (1 H, d, J = 2.2 Hz, 방향족), 8.07 (1 H, dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 방향족), 7.72 (1 H, d, J = 8.9 Hz, 방향족), 4.05 (2 H, q, J = 7.1 Hz, COOCH 2 CH3), 3.85 (3 H, s, CH3), 2.97 (2 H, t, J = 7.5 Hz, CH2), 2.49 (2 H, t, J = 7.5 Hz, CH2), 2.06 (2 H, pent, J = 7.5 Hz, CH2), 1.17 (3 H, t, J = 7.1 Hz, COOCH2CH 3 ).
13C-NMR (DMSO): δ= 172.42, 160.47, 146.79, 142.01, 135.11, 118.29, 116.88, 106.85, 59.72, 32.65, 29.93, 25.83, 21.57, 14.00.
LC-MS (ESI+): m/z = 292.1 (M+H+)
실시예 5: 에틸 4-(6-아미노-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)부타노에이트 (VI")
하기 구조식의 에틸 4-(6-아미노-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)부타노에이트:
Figure 112014123386046-pct00039
은 하기와 같이 제조된다:
수소화 반응기를 에틸 4-(1-메틸-6-니트로-1H-벤즈이미다졸-2-일)부타노에이트 (4.2 g, 14.4 mmol) 및 에탄올 (300 ml) 로 채웠다. 분해 완료 및 관의 관성화 후, 활성 차콜 촉매 (5%, 습윤성, 340 mg) 상의 Pd 를 첨가하고 수소화 (4.5 bar, 60 ℃) 를 4 시간 동안 수행하였다 (추가 H2 소비 없음). 촉매를 여과에 의해 제거하고 용매의 증발 후, 4.0 g 의 미정제 에틸 4-(6-아미노-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)부타노에이트를 수득하고, 이후 에탄올 (20 ml) 로부터 재결정화하였다. 재결정화 단계의 모액으로부터 2.73 g (72.5%) 및 추가의 0.87 g (23%) 을 진공 건조 후 수득하였다 (40 ℃).
1H-NMR (DMSO): δ= 7.18 (1 H, d, J = 8.4 Hz, 방향족), 6.51 (1 H, d, J = 1.8 Hz, 방향족), 6.46 (1 H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 방향족), 4.85 (2 H, s, NH2), 4.05 (2 H, q, J = 7.1 Hz, COOCH 2 CH3), 3.54 (3 H, s, CH3), 2.77 (2 H, t, J = 7.4 Hz, CH2), 2.44 (2 H, t, J = 7.4 Hz, CH2), 1.97 (2 H, pent, J = 7.4 Hz, CH2), 1.17 (3 H, t, J = 7.1 Hz, COOCH2CH 3 ).
13C-NMR (DMSO): δ= 172.57, 151.23, 144.14, 136.79, 134.20, 118.27, 110.36, 93.09, 59.65, 32.76, 28.99, 25.51, 22.10, 14.01.
LC-MS (ESI+): m/z = 262.2 (M+H+)
실시예 6: 에틸 4-{6-[비스(2-히드록시에틸)아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일}부타노에이트 (VII")
하기 구조식의 에틸 4-{6-[비스(2-히드록시에틸)아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일}부타노에이트:
Figure 112014123386046-pct00040
는 하기와 같이 제조된다:
에틸 4-(6-아미노-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)부타노에이트 (1.0 g, 3.83 mmol) 를 아세트산 (3.0 ml) 및 물 (8.5 ml) 에 용해시켰다. 에틸렌 옥시드 기체를 4 시간 간격으로 용액에 첨가하고 실온에서 추가의 15 시간 동안 교반하였다. 옥시란의 제 2 공급을 수행하고 교반을 추가 6 시간 동안 계속하였다. 반응 이후 TLC (DCM 중 10% 메탄올) 를 수행하였다. 반응 후, 반응 용액을 0-5 ℃ 에서 물 (20 ml) 중 K2CO3 (6 g) 용액에 적가하였다. 현탁액을 압착 무정형 고체와 함께 여과시키고 생성되는 여과 케이크를 물 (2 x 10 ml) 로 세척하고 공기의 일정한 스트림 (1.21 g, 90%) 하에서 40 ℃ 에서 밤새 건조시켰다.
HPLC 순도: 95.9% rel. area.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): δ= 7.30 (d, J = 9.5 Hz, 1H, Arom. CH=CN), 6.63 (d, J = 9.5 Hz, 1H, Arom. CH=CN(CH2CH2OH)2), 6.62 (s, 1H, Arom. CH=CNMe), 4.75 (br s, 2H, OH), 4.05 (q, J = 7.1 Hz, 2H, COOCH 2 CH3), 3.61 (s, 3H, NCH3), 3.57 (t, J= 6.4 Hz, 4H, 2xCH2N), 3.44 (t, J= 6.4 Hz, 4H, 2xCH2O), 2.80 (t, J = 7.4 Hz, CH 2 -이미다졸), 2.44 (t, J = 7.4 Hz, CH2COO), 1.9 (p, J = 7.4 Hz, CH2 CH 2 CH2), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, COOCH2 CH 3 )
13C-{H}-NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): δ= 172.58 (COO), 151.83 (NC=N), 144.41 (C-N(CH2CH2OH)2), 137.06 (Arom.), 133.83 (Arom.), 118.34 (Arom.), 108.14 (Arom.), 91.68 (Arom. (NMe)CCHCN(CH2CH2OH)2), 59.68 (NCH2), 58.29 (OCH2), 54.07 (COOCH2), 32.76 (아마도 NCH3), 29.06 (아마도 CH2COO), 25.58 (CH2-이미다졸), 22.12 (CH2 CH 2 CH2), 14.03 (CH3).
LC-MS (ESI+): m/z = 350.1 (M+H+)
실시예 7: 6-이소-벤다무스틴 에틸에스테르 (IUPAC-명명법에 따른 명칭: 에틸 4-{6-[비스(2-클로로에틸)아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일}부타노에이트) (VIII")
하기 구조식의 6-이소-벤다무스틴 에틸에스테르:
Figure 112014123386046-pct00041
은 하기와 같이 제조된다:
자석 교반 막대기 및 오일 벤틸 환류 콘덴서를 장착한 둥근 바닥 플라스크에, 포스포러스 옥시클로라이드 (2.0 mL, 21.9 mmol) 를 채우고 65 ℃ 의 내부 온도로 가열시켰다. 에틸 4-{6-[비스(2-히드록시에틸)아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일}부타노에이트 (1.0 g, 2.9 mmol) 를 13 분 내에 부분적으로 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 환류 온도로 가열시키고 추가의 10 분 동안 계속하여 교반하였다. 혼합물을 실온에 도달하게 하고 1,2-디메톡시에탄 (2.3 mL) 을 교반 하에 첨가하였다.
두번째 둥근 바닥 플라스크를 칼륨 바이카보네이트 (10.7 g, 107 mmol) 및 시수 (13 mL) 로 채웠다. 생성물 용액을 20 분 내에 바이카보네이트로 교반 하에 천천히 첨가하면서, 내부 온도를 약 18 내지 28 ℃ 로 유지하였다. 현탁액을 시수 (10 mL) 로 희석시키고, 6-이소-벤다무스틴 에틸에스테르를 여과에 의해 고체로서 단리하고, 시수 (4 x 2,5 mL) 로 세척하고 추가 정제 없이 다음 합성 단계에 사용하였다.
수율 (습기): 1.73 g
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): δ= 7.37 (d, 3J=8.7 Hz, 1H, arom. H-4), 6.78 (예상되는 4J 커플링은 분해되지 않음, 1H, arom. H-7), 6.68 (d, 3J=8.7 Hz, 예상되는 4J 커플링은 분해되지 않음, 1H, arom. H-5), 4.05 (q, 3J=7.0 Hz, 2H, OCH 2CH3), 3.75 (s, 8H, CH 2CH 2Cl), 3.65 (s, 3H, CH3N), 2.82 (t, 3J = 7.3 Hz, 2H, CH 2-CH2-CH2-Ester), 2.44 (t, 3J = 7.2 Hz, 2H, CH2-CH2-CH 2-Ester), 1.99 (m, 2H, CH2-CH 2-CH2-Ester), 1.18 (t, 3J=7.0 Hz, 3H, OCH 2CH3).
13C-{1H}-NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): δ= 173.1 (COOEt), 153.3 (arom. CN2), 143.0 (arom. CN(CH2CH2Cl)2), 137.6 (arom.), 135.5 (arom.), 119.3 (arom. C-4), 109.3 (arom. C-5), 94.0 (arom. C-7), 60.2 (CH2CH3), 53.7 (N(CH 2CH2Cl)2), 42.0 (N(CH2CH 2Cl)2), 33.3 (CH2-CH2-CH2-Ester), 29.8 (CH3), 26.1(CH2-CH2-CH2-Ester), 22.6 (CH2-CH2-CH2-Ester), 14.6 (CH2 CH3).
HPLC-순도: 94.1% 상대 면적
LC-MS (ESI+): m/z = 386.0 (M + H+; 100% 상대 강도)
실시예 8: 약 3.8 중량% 의 물 을 함유하는 6-이소-벤다무스틴 히드로클로라이드 (IUPAC-명명법에 따른 명칭: 4-{6-[비스(2-클로로에틸)아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일}부탄산 히드로클로라이드) (IX"')
약 3.8 중량% 의 물을 함유하는 하기 구조식의 6-이소-벤다무스틴 히드로클로라이드:
Figure 112014123386046-pct00042
는 하기와 같이 제조된다:
둥근 바닥 플라스크를 미정제 6-이소-벤다무스틴 에틸 에스테르 (1.5 g, 습윤 생성물) 및 염산 (37%, 5.0 mL) 으로 채웠다. 용액을 4 시간 동안 감압 하에서 60 ℃ 배쓰 온도에서 회전 증발기로 농축시켰다. 점성 농축물을 약 38 ℃ 로 냉각시키고 역삼투수 (10 mL) 를 첨가하였다. 혼합물을 강하게 교반하여 관의 유리벽에 스크래칭시 고체화되는 에멀젼을 수득하였다. 교반을 상온에서 추가 15 분 동안 계속하고 침전물을 여과에 의해 단리시키고, 역삼투수 (3x 0.4 mL) 로 체석하여 공기의 일정 스트림으로 밤새 건조시킨 후 약 3.8 중량% 의 물을 함유하는 무색 고체 형태의 6-이소-벤다무스틴 히드로클로라이드를 수득하였다.
수율: 0.54 g (46%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): δ= 16-14 (s, br, 0.7H, acidic), 13-11 (s, br, 0.7H, acidic), 7.57 (d, 3J=9.1 Hz, 1H, arom. H-4), 7.11 (d, 4J=1.7 Hz, 1H, arom. H-7), 7.07 (dd, 3J=9.1 Hz, 4J=1.7 Hz, 1H, arom. H-5), 3.90 (s, 3H, CH3N), 3.86 (t, 3J= 6.7 Hz, 4H, 2x NCH 2CH2Cl), 3.80 (t, 3J = 6.7 Hz, 4H, NCH2CH 2Cl), 3.16 (t, 3J = 7.6 Hz, 2H, CH 2-CH2-CH2-COOH), 2.41 (t, 3J = 7.2 Hz, 2H, CH2-CH2-CH 2-COOH), 2.02 (m, 2H, CH2-CH 2-CH2-COOH); 산성 양성자는 강도에서 제외되었는데, 용매 변화로 인한 것으로 추정됨.
13C-{1H}-NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): δ= 174.1 (COOH), 152.1 (arom. CN2), 145.8 (arom. CN(CH2CH2Cl)2), 134.7 (arom.), 122.3 (arom.), 115.0 (arom. C-4), 113.1 (arom. C-5), 94.5 (arom. C-7), 53.0 (N(CH 2CH2Cl)2), 41.7 (N(CH2CH 2Cl)2), 33.0 (CH2-CH2-CH2-COOH), 31.3 (CH3), 24.0 (CH2-CH2-CH2-COOH), 21.7 (CH2-CH2-CH2-COOH).
IR (KBr): 스펙트럼 참조; 웨이브수 = 1719 (COOH)
Karl-Fischer-적정에 의한 함수량: 3.8% (분자 하나 당 하나의 물 분자를 함유하는 6-이소-벤다무스틴 히드로클로라이드에 대해 계산된 함수량: 4.4%)
적정에 의한 클로라이드 함량: 8.5% (모노히드로클로라이드에 대해 계산된 클로라이드 함량 : 8.6%)
HPLC-순도: 98.6% 상대면적
NMR-순도: >99% (6-이소-벤다무스틴 HCl H2O 에 대해 계산)
LC-MS (ESI+): TIC 참조 및 스펙트럼; m/z = 358.1 (M - Cl- - H2O; 100% 상대 강도)
용융점 (교정되지 않음): 174 - 176.5 ℃ (용융점 현미경을 이용하여 수동으로 수행함; 중간 용융/재결정화는 보이지 않음)
DSC (가열 속도: 10 K/min): 112.4 ℃ 에서 제 1 용융 피크 (개시: 106.1℃); 119.8℃ 에서 재결정화 최소 (개시: 117.1℃); 187.7 ℃ 에서 제 2 용융 피크 (개시: 185.2℃)
10 개의 가장 강력한 신호의 분말 X-선 회절 (XRD) 데이터 (제 2 십진법 플레이스로 라운딩된 2θ 및 D 값, I/I0 값은 제 1 십진법 플레이스로 라운딩됨):
Figure 112014123386046-pct00043

Claims (32)

  1. 식 IX 의 화합물 또는 이의 염:
    Figure 112018012195607-pct00044

    [식 중,
    R1 은 알킬, 아릴 또는 알킬아릴이고;
    R2 는 알칸디일, 아릴렌, 알킬아릴렌 또는 아릴알칸디일을 나타내고;
    Y1 및 Y2 는 산소를 나타내고, 이때 비스(2-클로로에틸)아미노 기는 벤즈이미다졸 고리 구조의 위치 6 에서 부착됨].
  2. 제 1 항에 있어서, 염 형태로 존재하는, 식 IX 의 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, 히드레이트 형태로 존재하는, 식 IX 의 화합물.
  4. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 상기 염이 상기 화합물 1 mol 에 대해 0.6 내지 1.4 mol 의 물을 포함하는 식 IX 의 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 염이 상기 화합물 1 mol 에 대해 0.8 내지 1.2 mol 의 물을 포함하는 식 IX 의 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 염기 부가 염의 형태로 존재하며, 상기 염기는 수산화 마그네슘, 수산화 칼슘, 수산화 아연, 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 수소 칼륨, 탄산 수소 나트륨, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에탄올아민 (2-아미노에탄올), 디에탄올아민 (2,2'-이미노비스(에탄올)), 트리에탄올아민 (2,2',2"-니트릴로트리스(에탄올)), 에틸렌디아민, 피페라진, 피페리딘, 피롤리딘, 피리딘, 모폴린, 1H-이미다졸, N-메틸-글루카민, L-라이신, 콜린, L-아르기닌, 베네타민, 4-(2-히드록시에틸)-모폴린, 트로메타민, 2-(디메틸아미노)에탄올 (Deanol), 1-(2-히드록시에틸)-피롤리딘, 2-(디에틸아미노)-에탄올, 벤자틴, 히드라바민 및 베테인으로부터 선택되는, 식 IX 의 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, 하기의 구조적 특징 (A) 내지 (C) 중 어느 하나를 특징으로 하는 식 IX 의 화합물:
    (A) R1 은 C1-C6 알킬이고, R2 는 C1-C6 알칸디일임;
    (B) R1 은 C1-C3 알킬이고, R2 는 C1-C3 알칸디일임; 및
    (C) R1 은 메틸이고, R2 는 프로판디일임.
  8. 제 7 항에 있어서, R1 은 C1-C4 알킬이고, R2 는 C1-C4 알칸디일인 식 IX 의 화합물.
  9. 식 VIII 의 화합물 또는 이의 염:
    Figure 112018012195607-pct00045

    또는 식 VII 의 화합물 또는 이의 산 부가 염:
    Figure 112018012195607-pct00046

    [식 중,
    R1 및 R3 은 서로 독립적으로 알킬, 아릴 또는 알킬아릴에서 선택되고;
    R2 는 알칸디일, 아릴렌, 알킬아릴렌 또는 아릴알칸디일을 나타내고;
    Y1 및 Y2 는 산소를 나타내고;
    이때 식 VIII 의 화합물에서 비스(2-클로로에틸)아미노 기 또는 식 VII 의 화합물에서 비스(2-히드록시에틸)아미노 기는 벤즈이미다졸 고리 구조의 위치 6 에서 부착되고;
    임의적으로, R3 은 아민 부분 -NR5R6 으로 치환되고, 이때 R5 및 R6 은 서로 독립적으로 알킬을 나타내거나 또는 R5 및 R6 은 R5 및 R6 사이에서 위치한 질소와 함께 4- 내지 8-원 고리 구조를 형성하는 C3-C7 알킬 사슬을 함께 나타내고, 이때 상기 고리 구조에서 하나 이상의 탄소 원자는 질소 (N), 산소 (O) 또는 황 (S) 로 구성된 군에서 선택되는 헤테로원자(들)에 의해 임의 대체됨].
  10. 제 9 항에 있어서, 하기의 구조적 특징 (A) 내지 (D) 중 어느 하나를 특징으로 하는 식 VIII 또는 VII 의 화합물:
    (A) R1 은 C1-C6 알킬이고, R2 는 C1-C6 알칸디일임;
    (B) R1 은 C1-C3 알킬이고, R2 는 C1-C3 알칸디일임;
    (C) R1 은 메틸이고, R2 는 프로판디일임; 및
    (D) 식 VIII 의 화합물 및 식 VII 의 화합물에서, R3 은 C1-C3 알킬임.
  11. 제 10 항에 있어서,
    R1 은 C1-C4 알킬이고, R2 는 C1-C4 알칸디일이거나;
    식 VIII 의 화합물 및 식 VII 의 화합물에서, R3 은 에틸인 식 VIII 또는 VII 의 화합물.
  12. 제 9 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 이 R5 및 R6 사이에 위치한 질소와 함께 R5 및 R6 에 의해 형성되는 고리 구조의 형태로 아민 부분 -NR5R6 으로 치환되고, 상기 고리 구조가 하기 구조적 특징 (i) 내지 (v) 중 어느 하나를 특징으로 하는, 식 VIII 의 화합물 또는 식 VII 의 화합물:
    (i) 하나의 탄소 원자가 하나의 질소 원자 또는 하나의 산소 원자에 의해 대체됨;
    (ii) 하나의 탄소 원자가 하나의 질소 원자에 의해 대체되고 추가의 질소 원자가 알킬, 아릴, 알킬아릴 또는 아릴알킬로 구성된 군에서 선택되는 R7 로 치환되거나 (-NR7-) 또는 비치환됨 (-NH-);
    (iii) 고리 구조가 5- 또는 6-원 고리의 형태로 존재함;
    (iv) 고리 구조가 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 및 모폴리노로 구성된 군에서 선택됨;
    (v) 고리 구조의 원자가 비치환되거나, 또는 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬술피드, 비치환된 아미노 (-NH2), 디알킬아미노로 구성된 군에서 선택되는 치환기로 치환됨, 이때 알킬은 C1-C4 알킬임.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 고리 구조가 하기 구조적 특징 (i) 및 (iii) 내지 (v) 중 어느 하나를 특징으로 하는, 식 VIII 의 화합물 또는 식 VII 의 화합물:
    (i) 하나의 탄소 원자가 하나의 산소 원자에 의해 대체됨;
    (iii) 고리 구조가 6-원 고리의 형태로 존재함;
    (iv) 고리 구조가 피페라진 및 모폴리노로 구성된 군에서 선택됨;
    (v) 고리 구조의 원자가 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시로 치환됨.
  14. 제 12 항에 있어서, 상기 고리 구조가 하기 구조적 특징 (ii), (iv) 및 (v) 중 어느 하나를 특징으로 하는, 식 VIII 의 화합물 또는 식 VII 의 화합물:
    (ii) 하나의 탄소 원자가 하나의 질소 원자에 의해 대체되고 추가의 질소 원자가 알킬로 치환됨;
    (iv) 고리 구조가 모폴리노임;
    (v) 고리 구조의 원자가 비치환됨.
  15. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 산 부가 염 형태로 존재하며, 이때 산은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 글루탐산, (+)-L-타르타르산, 시트르산, (-)-L-말산, DL-락트산, L-아스코르브산, 숙신산, 아디프산, 아세트산, 스테아르산, 탄산, 티오시안산, 글리세롤-인산, L-아스파르트산, 말레산, 퓨마르산, 갈락타르산, D-글루쿠론산, 글리콜산, D-글루코헵톤산, 히푸르산, D-글루콘산, 글루타르산, 세바스산, 카프릭 (데칸)산, 라우르산, 팔미트산, 알긴산, 벤조산, 니코틴산, 프로피온산, 카프릴릭 (옥탄)산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 시클람산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 도데실술푸르산, 나프탈렌-2-술폰산, 벤젠술폰산, 옥살산, 2-히드록시 에탄술폰산, 에탄술폰산, 파노익 (엠보닉)산, 2-옥소글루타르산, 1-히드록시-2-나프토산, 말론산, 겐티식산, 락토비온산, (-)-L-피로글루탐산, 올레산, (+)-캄포릭산, 이소부티르산 및 오로틱산으로 구성된 군에서 선택되는, 식 IX 의 화합물.
  16. 제 9 항에 있어서, 상기 화합물이 산 부가 염 형태로 존재하며, 이때 산은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 글루탐산, (+)-L-타르타르산, 시트르산, (-)-L-말산, DL-락트산, L-아스코르브산, 숙신산, 아디프산, 아세트산, 스테아르산, 탄산, 티오시안산, 글리세롤-인산, L-아스파르트산, 말레산, 퓨마르산, 갈락타르산, D-글루쿠론산, 글리콜산, D-글루코헵톤산, 히푸르산, D-글루콘산, 글루타르산, 세바스산, 카프릭 (데칸)산, 라우르산, 팔미트산, 알긴산, 벤조산, 니코틴산, 프로피온산, 카프릴릭 (옥탄)산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 시클람산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 도데실술푸르산, 나프탈렌-2-술폰산, 벤젠술폰산, 옥살산, 2-히드록시 에탄술폰산, 에탄술폰산, 파노익 (엠보닉)산, 2-옥소글루타르산, 1-히드록시-2-나프토산, 말론산, 겐티식산, 락토비온산, (-)-L-피로글루탐산, 올레산, (+)-캄포릭산, 이소부티르산 및 오로틱산으로 구성된 군에서 선택되는, 식 VIII 의 화합물 또는 식 VII 의 화합물.
  17. 식 V 의 화합물 또는 이의 산 부가 염의 제조 방법으로서:
    Figure 112018012195607-pct00047

    [식 중,
    R1 은 알킬, 아릴 또는 알킬아릴을 나타내고;
    R2 알칸디일, 아릴렌, 알킬아릴렌 또는 아릴알칸디일을 나타내고;
    R3 은 H, 알킬, 아릴 또는 알킬아릴을 나타내고;
    Y1 및 Y2 는 산소를 나타내고, 이때 니트로 기는 벤즈이미다졸 고리 구조의 위치 6 에서 부착됨],
    본 방법은 식 II 의 화합물을:
    Figure 112018012195607-pct00048

    (식 중, R1 은 상기 정의된 바와 같고, 니트로 기는 아닐린 부분의 위치 4 에 부착됨),
    R3 이 알킬, 아릴 또는 알킬아릴을 나타내는 경우에는, 식 III1 의 화합물과 반응시키거나:
    Figure 112018012195607-pct00049

    (식 중, R2, Y1 및 Y2 는 상기 정의된 바와 같고, R3' 은 알킬, 아릴 또는 알킬아릴을 나타내고 R4 는 -Y2-H, 클로로 (-Cl) 및 -Y2-CY1-R2-CY1-Y2-R3' 로 구성된 군에서 선택됨),
    또는
    R3 이 H 를 나타내는 경우에는, 식 II 의 화합물을 식 III2 의 화합물 또는 식 III3 의 화합물과 반응시킴:
    Figure 112018012195607-pct00050
    또는
    Figure 112018012195607-pct00051

    (식 중, R2, Y1 및 Y2 는 상기 정의된 바와 같고, R4' 는 서로 독립적으로 -Y2-H 또는 클로로 (-Cl) 를 나타냄),
    단, 둘 모두의 R4' = 클로로인 식 III3 의 화합물의 경우, 식 II 의 아민 화합물을 갖는 아미드 형태가 아닌 상기 클로로 기는 가수분해되어, 상기 클로로 기를 히드록시 기 (-OH) 로 전환시킴.
  18. 제 17 항에 있어서,
    둘 모두의 R4' 는 -Y2-H 를 나타내거나 또는 하나의 R4' = -Y2-H 이고 다른 하나의 R4' = 클로로 (-Cl) 를 나타내는 방법.
  19. 제 17 항에 있어서,
    둘 모두의 R4' = -Y2-H 인 방법.
  20. 제 18 항에 있어서,
    둘 모두의 R4' = -Y2-H 인 방법.
  21. 제 17 항에 있어서, 식 IV 의 중간체 화합물 또는 이의 산 부가 염의 단리 없이 수행되는 방법:
    Figure 112018012195607-pct00052

    [식 중,
    R1 은 알킬, 아릴 또는 알킬아릴을 나타내고;
    R2 는 알칸디일, 아릴렌, 알킬아릴렌 또는 아릴알칸디일을 나타내고;
    R3 은 H, 알킬, 아릴 또는 알킬아릴을 나타내고;
    Y1 및 Y2 는 산소를 나타내고;
    니트로 기는 식 II 의 아닐린 부분의 위치 4 에 대응되는 위치에 부착됨].
  22. 제 17 항에 있어서,
    R1 이 C1-C3 알킬이고, R2 이 C1-C3 알칸디일이고, R3 이 H 또는 C1-C3 알킬이거나;
    식 III1 의 화합물에서, R4 = -Y2-CY1-R2-CY1-Y2-R3' 인, 방법.
  23. 제 17 항에 있어서,
    R1 이 메틸이고, R2 이 프로판디일이고, R3 이 H 또는 에틸인, 방법.
  24. 제 22 항에 있어서,
    R1 이 메틸이고, R2 이 프로판디일이고, R3 이 H 또는 에틸인, 방법.
  25. 하기 단계를 포함하는, 제 1 항에 따른 식 IX 의 화합물의 제조 방법:
    a) 제 17 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 따라 식 V 의 화합물을 제조하는 단계, 및
    b) 식 V 의 화합물을 식 IX 의 화합물로 추가 전환시키는 단계.
  26. 하기 단계를 포함하는, 제 9 항에 따른 식 VIII 의 화합물 또는 식 VII 의 화합물의 제조 방법:
    a) 제 17 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 따라 식 V 의 화합물을 제조하는 단계, 및
    b) 식 V 의 화합물을 식 VIII 또는 VII 의 화합물 중 어느 하나의 화합물로 추가 전환시키는 단계.
  27. 약학 활성제(들)로서 유리 산/염기 형태의 제 1 항에 따른 식 IX 의 화합물 및 제 9 항에 따른 식 VIII 의 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물로서, 급성 T 세포 백혈병, 적백혈병, 유잉육종, (호르몬 의존성) 맘마 암종, 자궁경부암, 대장암, 수모세포종, 교아종 및 성상세포종, 악성 흑색종, 조직구 림프종, 췌장암, 전립선암 (쇄골하 림프절의 전이), 대세포 기관지 암종, 대장 선암, 및 골육종로 구성된 군에서 선택되는 질병의 치료에 사용되기 위한 약학 조성물.
  28. 제 27 항에 있어서, 상기 질병은 급성 T 세포 백혈병, 적백혈병, 유잉육종, 악성 흑색종, 조직구 림프종, 췌장암, 전립선암 (쇄골하 림프절의 전이), 대세포 기관지 암종, 대장 선암, 및 골육종으로 구성된 군에서 선택되는 약학 조성물.
  29. 제 27 항에 있어서, 상기 질병은 유잉육종, 악성 흑색종, 췌장암, 전립선암 (쇄골하 림프절의 전이), 대장 선암, 및 골육종으로 구성된 군에서 선택되는 약학 조성물.
  30. 제 27 항에 있어서, 경구 투여, 비경구 투여, 또는 경구 및 비경구 투여용 약학 조성물.
  31. 제 28 항에 있어서, 경구 투여, 비경구 투여, 또는 경구 및 비경구 투여용 약학 조성물.
  32. 제 29 항에 있어서, 경구 투여, 비경구 투여, 또는 경구 및 비경구 투여용 약학 조성물.
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