KR101948913B1 - 타우 단백질 생산 촉진제, 타우 단백질의 결핍에 기인한 질환의 치료약·예방약 및 치료용·예방용 식품 조성물 - Google Patents
타우 단백질 생산 촉진제, 타우 단백질의 결핍에 기인한 질환의 치료약·예방약 및 치료용·예방용 식품 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
천연물을 유효 성분으로서 함유하는 타우 단백질(tau protein) 생산 촉진제, 타우 단백질의 결핍에 기인한 질환의 치료약·예방약, 타우 단백질의 결핍에 기인한 질환의 치료용·예방용 식품 조성물을 제공하는 것에 있다. 지렁이의 건조 분말, 마쇄물 및/또는 추출물을 유효 성분으로서 함유하는 타우 단백질 생산 촉진제, 타우 단백질의 결핍에 기인한 질환의 치료약·예방약, 타우 단백질의 결핍에 기인한 질환의 치료용·예방용 식품 조성물이다. 상기 타우 단백질의 결핍에 기인한 질환은, 알츠하이머병인 것이 바람직하다.
Description
본 발명은, 타우 단백질(tau protein) 생산 촉진제, 타우 단백질의 결핍에 기인한 질환의 치료약·예방약, 타우 단백질의 결핍에 기인한 질환의 치료용·예방용 식품 조성물에 관한 것이다.
타우 단백질은, 미소관 결합 단백질(microtubule-associated protein)의 일종이다. 타우 단백질은 중추신경계의 신경세포에 특히 많이 포함되어 있고, 세포 골격의 하나인 미소관을 주로 구성하는 튜블린(tubulin)으로 불리는 단백질에 결합하고, 미소관의 안정화나 튜블린이 미소관으로 회합하는 것을 촉진하는 기능을 가진다. 또한, 타우 단백질이, 튜블린 이외에도 다른 시그널 분자군(Src family, PI3K, Fyn)과 회합하는 것이나, 신경돌기 신장이나 신경 성장 원추 신장을 촉구하는 것으로 알려져 있다(예를 들면, 비특허 문헌 1∼3).
생체 내에 있어서, 타우 단백질의 과잉의 인산화가 일어날 수 있다. 타우 단백질이 과잉으로 인산화되면, 튜블린과의 결합이 저해되어 미소관의 감소가 일어나거나, 또한, 미소관이 불안정하게 되어 세포 내의 물질 수송이 억제된다(예를 들면, 비특허 문헌 4, 5). 과잉으로 인산화한 타우 단백질은 응집하고, 신경원섬유 변화로 불리는 응집체를 형성한다. 신경원섬유 변화가 뇌내에 발생하는 알츠하이머병이나 진행성 핵상성 마비는, 타우병증(tauopathy)으로 불리는 신경 변성 질환으로 분류되어 있다.
타우 단백질의 기능을 보충하는 것에 의해, 타우병증을 치료하는 방법이 제안되어 있다. 예를 들면, 미국 특허 제5,580,898호에는, 미소관을 안정화시키는 것에 의해, 알츠하이머병 환자를 치료하기 위하여, 파클리탁셀[TAXOL(등록상표)]을 사용하는 것에 대하여 시사되어 있다. 또한, 특허 문헌 1에는, 미소관 안정제인 에포틸론 D를 사용한 타우병증 치료의 효과적인 요법이 기재되어 있다.
한편, 지렁이 추출물이나 지렁이 건조 분말은, 고래로부터 주로 동양의 여러 나라에서, 각종 질병의 예방제, 치료제로서 사용되고 있고, 지금까지 방광 내 결석 축소제 및 배출 촉진제, 황달 치료제, 분만 촉진제, 강장제, 육모제, 강정제, 해열제, 경련 치료제, 혈행 촉진제, 반신불수 치료제, 간접 진통제, 배뇨제, 기관지 천식제, 고혈압증 치료제로서의 용도가 알려져 있다.
그러나, 지금까지 알츠하이머병 등의 타우병증의 예방·치료에 지렁이를 이용한 보고예는 없다.
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알츠하이머병 등의 타우병증의 치료에는 장기간의 약제의 투여를 수반하는 것으로 여겨지고 있으므로, 안전하며 부작용이 적은 약제가 특히 필요하며, 인산화에 의해 정상적으로 작용하지 않게 된 타우 단백질의 기능을 보충하는 천연물 유래의 예방·치료약이 요구되고 있었다.
이에, 본 발명의 목적은, 천연물을 유효 성분으로서 함유하는 타우 단백질 생산 촉진제, 타우 단백질의 결핍에 기인한 질환의 예방·치료제, 타우 단백질의 결핍에 기인한 질환의 증상의 개선용 식품 조성물 및 개선용 의약용 조성물을 제공하는 것에 있다.
즉, 본 발명의 타우 단백질 생산 촉진제는, 지렁이의 건조 분말, 마쇄물(磨碎物) 및/또는 추출물을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 타우 단백질의 결핍에 기인한 질환의 치료약 또는 예방약은, 상기 타우 단백질 생산 촉진제를 함유하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 타우 단백질의 결핍에 기인한 질환의 치료용 또는 예방용 식품 조성물은, 상기 타우 단백질 생산 촉진제를 함유하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 타우 단백질의 결핍에 기인한 질환의 치료약 또는 예방약은, 상기 타우 단백질의 결핍에 기인한 질환이, 알츠하이머병인 것이 바람직하다.
본 발명의 타우 단백질의 결핍에 기인한 질환의 치료용 또는 예방용 식품 조성물은, 상기 타우 단백질의 결핍에 기인한 질환이, 알츠하이머병인 것이 바람직하다.
본 발명의 타우 단백질 생산 촉진제의 제조 방법은, 지렁이의 건조 분말, 마쇄물 또는 추출물을 사용하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 타우 단백질의 결핍에 기인한 질환의 치료약 또는 예방약의 제조 방법은, 지렁이의 건조 분말, 마쇄물 또는 추출물을 사용하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 타우 단백질의 결핍에 기인한 질환의 치료용 또는 예방용 식품 조성물의 제조 방법은, 지렁이의 건조 분말, 마쇄물 또는 추출물을 사용하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 타우 단백질의 생산 촉진 방법은, 지렁이의 건조 분말, 마쇄물 및/또는 추출물을 사용하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 지렁이의 건조 분말, 마쇄물 또는 추출물은, 타우 단백질의 결핍에 기인한 질환의 치료에서의 사용을 위한 것이다.
본 발명의 타우 단백질의 결핍에 기인한 질환의 치료 방법 또는 예방 방법은, 지렁이의 건조 분말, 마쇄물 및/또는 추출물을, 대상으로 유효량으로 투여하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 의하여, 천연물을 유효 성분으로서 함유하는 타우 단백질 생산 촉진제, 타우 단백질의 결핍에 기인한 질환의 예방·치료제, 타우 단백질의 결핍에 기인한 질환의 증상의 개선용 식품 조성물 및 개선용 의약용 조성물을 제공할 수 있다.
도 1은 지렁이 건조 분말 용해 배양액 중의 배양(48시간, 37℃, 지렁이 건조 분말 용해 농도 100 ng/ml)에 의한, 래트(rat) 해마 뉴런의 타우 단백질(Tau), Akt, GSK-3β 및 β-엑틴의 발생량의 변화, 및 타우 단백질(Tau), Akt 및 GSK-3β의 인산화량의 변화(각각 pTau, pAkt, pGSK-3β)를 조사한 웨스턴블로팅의 결과를 나타낸 사진도이다. 「-」 및 「＋」는 각각, 래트 해마 뉴런을 배양액 NM5 및 배양액 NM5에 지렁이 건조 분말을 용해한 배양액(100 ng/ml)으로 배양한 결과를 나타낸더. 그리고, 타우 단백질은 Ser396, Akt는 Ser473, 및 GSK-3β는 Ser9를 각각 인산화의 지표로서 평가했다.
도 2는 도 1에 나타낸 웨스턴블로팅의 결과로부터 화상 해석 소프트웨어 ImageJ64를 사용하여 정량한 타우 단백질(Tau), Akt 및 GSK-3β의 농도, 및 이들이 인산화한 pTau, pAkt 및 pGSK-3β의 농도를 나타낸 그래프이다. A는 좌측으로부터, β-엑틴을 기준으로 한 pTau의 농도 및 타우 단백질의 농도 및 타우 단백질에 대한 pTau의 비율, B는 좌측으로부터 β-엑틴을 기준으로 한 Akt의 농도 및 pAkt의 농도 및 Akt에 대한 pAkt의 비율, 및 C는 좌측으로부터 β-엑틴을 기준으로 한 GSK-3β의 농도 및 pGSK-3β의 농도 및 GSK-3β에 대한 pGSK-3β의 비율을 나타낸다.
도 3은 지렁이 건조 분말 용해 배양액 중의 배양(48시간, 37℃)에 의한, 래트 해마 뉴런의 타우 단백질(Tau) 및 β-엑틴의 발생량의, 지렁이 건조 분말 용해 농도에 의한 변화를 조사한 웨스턴블로팅의 결과를 나타낸 사진도(A), 및 화상 해석 소프트웨어 ImageJ64를 사용하여 정량한 β-엑틴을 기준으로 한 타우 단백질의 농도 변화를 나타낸 그래프(B)이다.
도 4는 지렁이 건조 분말 용해 배양액 중의 배양(37℃, 지렁이 건조 분말 용해 농도 100 ng/ml)에 의한, 래트 해마 뉴런의 타우 단백질(Tau) 및 β-엑틴의 발생량의, 배양 시간에 의한 변화를 조사한 웨스턴블로팅의 결과를 나타낸 사진도(A), 및 화상 해석 소프트웨어 ImageJ64를 사용하여 정량한 β-엑틴을 기준으로 한 타우 단백질의 농도 변화를 나타낸 그래프(B)이다.
도 5는 배양액 NM5 및 배양액 NM5에 지렁이 건조 분말을 용해한 배양액(100 ng/ml)으로 48시간 37℃에서 배양한 래트 해마 뉴런 중의 타우 단백질(Tau) 및 pTau를 면역 염색한 형광 사진도이다. 상단(None)은 배양액, 하단(RW)은 지렁이 건조 분말 용해 배양액으로 배양한 형광 사진도를 나타낸다. 좌측이 타우 단백질의 형광 사진도, 중앙이 pTau의 형광 사진도, 및 우측이 타우 단백 및 pTau의 형광 사진도를 나타낸다.
도 2는 도 1에 나타낸 웨스턴블로팅의 결과로부터 화상 해석 소프트웨어 ImageJ64를 사용하여 정량한 타우 단백질(Tau), Akt 및 GSK-3β의 농도, 및 이들이 인산화한 pTau, pAkt 및 pGSK-3β의 농도를 나타낸 그래프이다. A는 좌측으로부터, β-엑틴을 기준으로 한 pTau의 농도 및 타우 단백질의 농도 및 타우 단백질에 대한 pTau의 비율, B는 좌측으로부터 β-엑틴을 기준으로 한 Akt의 농도 및 pAkt의 농도 및 Akt에 대한 pAkt의 비율, 및 C는 좌측으로부터 β-엑틴을 기준으로 한 GSK-3β의 농도 및 pGSK-3β의 농도 및 GSK-3β에 대한 pGSK-3β의 비율을 나타낸다.
도 3은 지렁이 건조 분말 용해 배양액 중의 배양(48시간, 37℃)에 의한, 래트 해마 뉴런의 타우 단백질(Tau) 및 β-엑틴의 발생량의, 지렁이 건조 분말 용해 농도에 의한 변화를 조사한 웨스턴블로팅의 결과를 나타낸 사진도(A), 및 화상 해석 소프트웨어 ImageJ64를 사용하여 정량한 β-엑틴을 기준으로 한 타우 단백질의 농도 변화를 나타낸 그래프(B)이다.
도 4는 지렁이 건조 분말 용해 배양액 중의 배양(37℃, 지렁이 건조 분말 용해 농도 100 ng/ml)에 의한, 래트 해마 뉴런의 타우 단백질(Tau) 및 β-엑틴의 발생량의, 배양 시간에 의한 변화를 조사한 웨스턴블로팅의 결과를 나타낸 사진도(A), 및 화상 해석 소프트웨어 ImageJ64를 사용하여 정량한 β-엑틴을 기준으로 한 타우 단백질의 농도 변화를 나타낸 그래프(B)이다.
도 5는 배양액 NM5 및 배양액 NM5에 지렁이 건조 분말을 용해한 배양액(100 ng/ml)으로 48시간 37℃에서 배양한 래트 해마 뉴런 중의 타우 단백질(Tau) 및 pTau를 면역 염색한 형광 사진도이다. 상단(None)은 배양액, 하단(RW)은 지렁이 건조 분말 용해 배양액으로 배양한 형광 사진도를 나타낸다. 좌측이 타우 단백질의 형광 사진도, 중앙이 pTau의 형광 사진도, 및 우측이 타우 단백 및 pTau의 형광 사진도를 나타낸다.
본 발명 방법에 있어서는, 원료에 사용되는 지렁이는 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 룸브리쿠스 루벨루스(Lumbricus rubellus), 룸브리쿠스 테레스트리스(Lumbricus terrestris), 아이시니아 페티다(Eisenia foetida), 알롤로보포라 칼리기노사(Allolobophora caliginosa), 덴드로배나 옥태드라(Dendrobaena octaedra), 알롤로보포라 자포니카 미카엘센(Allolobophora japonica Michaelsen), 드라위다 핫타미미즈 핫타이(Drawida hattamimizu Hatai), 페리티마 디버젠스 미카엘센(Pheretima divergens Michaelsen), 페리티마 콤뮨니시마(Pheretima communissima), 페리티마 아그레스티스(Pheretima agrestis), 페리티마 시볼디 호르스트(Pheretima sieboldi Horst), 페리디마 힐겐도르피(Pheretima hilgendorfi), 폰토드릴루스 마쓰시멘시스 이이즈카(Pontodrilus matsushimensis Iizuka), 투비펙스 핫타이 노무라(Tubifex hattai Nomura), 림노드릴루스 고토이 핫타이[Limnodrilus gotoi Hatai=L. SocialisStephenson] 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 지렁이의 건조 분말이란, 처리되지 않은 또는 전처리(前處理)를 행한 지렁이의 마쇄물 또는 추출물을 건조하여 얻은 분말을 의미한다. 또한, 지렁이의 마쇄물이란, 처리되지 않은 또는 전처리한 지렁이를 마쇄한 액상(液狀) 내지 페이스트상의 것이다. 지렁이의 추출물이란, 처리되지 않은 또는 전처리를 행한 지렁이 또는 그 마쇄물을, 물 또는 유기용매에 용해하고, 불용성 분획을 제거 또는 분리하여 얻은 엑기스를 의미한다. 상기 전처리는 특별히 한정되지 않으며, 후술하는 오물 등의 제거 처리 등을 예로 들 수 있다. 또한, 지렁이의 건조 분말, 마쇄물 및 추출물은 후처리가 되어 있어도 되고, 후처리로서는 조립(造粒), 여과, 정제, 농축, 희석 및 pH 조제 등을 예로 들 수 있다.
지렁이의 마쇄물을 얻기 위한 마쇄 방법은 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 호모지나이저, 블렌더, 호모 믹서, 뇌궤기, 가압형 세포 파괴 장치 등을 사용하여 마쇄할 수 있다.
지렁이의 추출물을 얻기 위한 추출 방법은 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 지렁이의 건조 분말 또는 마쇄물을 추출 용매에 용해하고, 불용성 분획을 제거 또는 분리하여 추출할 수 있다. 추출 용매로서는, 물, 수용액 및 에탄올, 아세톤 및 아세트산 에틸 등의 유기용매를 예로 들 수 있고, 1종을 단독으로, 또는 2종 이상을 조합할 수도 있다. 그 중에서도, 물, 에탄올 또는 에탄올 수용액이 바람직하다.
지렁이의 건조물을 얻기 위한 건조 방법은 특별히 한정되지 않고, 동결 건조, 가열 건조 및 분무 건조 등의 건조 방법에 의해 건조시키는 것이 가능하다. 그 중에서도, 후술하는 이유에 의해, 동결 건조가 바람직하다.
본 발명에 있어서, 지렁이의 건조 분말, 마쇄물 또는 추출물은, 그 목적에 맞추어서 효과적인 양을 배합하면 된다. 적절한 배합량은, 목적, 투여 경로 및 형태, 지렁이의 건조 분말 등의 제조 방법 등의 다양한 인자에 의존하지만, 후술하는 지렁이의 소화관 내에 잔류하는 소화물, 체피에 부착되는 오물 등을 제거한 후, 지렁이를 마쇄하고, 마쇄물을 동결 건조하여 얻어진 지렁이의 건조 분말의 중량으로 환산하여, 타우 단백질의 결핍에 기인한 질환의 예방 또는 경도의 질환의 치료 목적으로서는, 바람직하게는 1 일당 1∼15, 000 mg, 보다 바람직하게는 1 일당 12∼1,800 mg, 더욱 바람직하게는 1 일당 120∼180 mg이다. 또한, 타우 단백질의 결핍에 기인하는 중증의 질환의 치료 목적으로서는, 바람직하게는 1 일당 1∼15,000 mg, 보다 바람직하게는 1 일당 18∼3,600 mg, 더욱 바람직하게는 1 일당 180∼360 mg이다.
본 발명의 타우 단백질 생산 촉진제, 치료약, 예방약 및 식품 조성물의 형상은 특별히 한정되지 않고, 고형, 분말, 반고형 및 액체 중 어느 하나라도 된다.
본 발명에 있어서, 지렁이의 건조 분말, 마쇄물 또는 추출물은 그대로 사용할 수 있다. 또한, 특히 본 발명의 타우 단백질 생산 촉진제, 치료약 및 예방약에 있어서는, 약학적으로 허용될 수 있는 담체를 포함할 수도 있으며, 예를 들면, 정제, 과립제, 산제(散劑), 캡슐제, 소프트 캡슐제, 액제, 주사제, 좌제, 서방제 등으로서, 경구적 또는 비경구적(예를 들면, 정맥 투여, 직접 환부에 투여 등)으로 투여할 수 있다. 약학적으로 허용될 수 있는 담체로서는, 부형제, 결합제, 붕괴제, 유동화제, 활택제, 코팅제, 현탁화제, 착색제, 감미제 또는 계면활성제 등을 사용할 수 있고, 공지의 방법에 의해 일반적인 의약 제제의 형태로 할 수 있다. 또한, 다른 치료·예방 성분이나 약학적으로 허용될 수 있는 첨가제를 포함할 수도 있다.
또한, 본 발명, 특히 본 발명의 타우 단백질 생산 촉진제 및 식품 조성물에 있어서는, 식품에 통상적으로 사용되는 첨가제를 포함할 수도 있다. 예를 들면, 부형제, 결합제, 붕괴제, 유동화제, 활택제, 코팅제, 현탁화제, 착색제, 감미제 또는 계면활성제 등을 사용할 수 있고, 공지의 방법에 의해 일반적인 식품 조성물의 형태로 할 수 있다. 또한, 다른 식품 또는 식품 유래의 성분을 포함할 수도 있다.
본 발명에 있어서, 지렁이의 건조 분말, 마쇄물 및 추출물 중에서도, 제조 공정에서의 보존 안정성의 관점에서, 지렁이의 건조 분말을 사용하는 것이 바람직하다. 지렁이의 건조 분말은, 사전에 물 등의 액체에 용해 및/또는 분산시킨 후, 약학적으로 및 또는 식품에 사용되는 통상의 담체, 첨가제 등의 다른 성분과 혼합할 수도 있다.
본 발명에 있어서, 타우 단백질의 결핍에 기인한 질환은 특별히 한정되지 않지만, 타우병증인 것이 바람직하고, 알츠하이머병, 피크병(Pick's disease), 대뇌피질 변성증, 진행성 핵상성 마비, 만성 외상성 뇌증, 17번 염색체에 연쇄적으로 파킨소니즘을 수반하는 전두측두형 인지증, 괌-파킨슨 치매 복합, 아밀로이드반(amyloid plaque)이 없는 알츠하이머병 유사 신경원섬유 변화를 수반하는 신경원섬유 변화 우위형 노년기 인지증, 신경절 교종, 신경절 세포종, 아급성 경화성 전뇌염, 결절성 경화증, 할러포르덴 스파츠병(Hallervorden-Spatz disease), 전두측두 인지증, 전두측두엽 변성증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것이 더욱 바람직하다. 특히 바람직하게는, 알츠하이머병이다.
지렁이를 원료로서 경구 투여하기 위해서는, 지렁이의 소화관 내에 잔류하는 소화물, 체피에 부착되는 오물 등을 제거하는 것이 바람직하다. 본 발명 있어서는, 제거 방법은 특별히 한정되지 않고, 공지의 방법을 사용하여 제거할 수 있다. 예를 들면, 지렁이 생체를 나트륨염 또는 칼륨염과 같은 알칼리염의 수용액 중에 침지(浸漬)하여, 소화관 내의 황토를 배설시키는 방법(일본공개특허 평1-47718호 공보, 일본공개특허 평1-47719호 공보, 일본공개특허 평1-47720호 공보 및 일본공개특허 평1-268639호 공보에 기재된 방법), 지렁이 생체를 6∼26 ℃로 유지한 산 수용액 중에 0.1∼5 시간 방치하여 소화관 내의 분토를 제거하는 방법(일본공개특허 평3-72427호 공보에 기재된 방법) 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서는, 제거 방법으로서, 하기의 금속의 염화물 및/또는 하이드록시카르복시산과 지렁이를 접촉시키는 것이 바람직하다.
상기 금속의 염화물은, 칼륨, 나트륨, 마그네슘 및 칼슘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 금속의 염화물이다. 즉, 염화 칼륨, 염화 나트륨, 염화 마그네슘 및 염화 칼슘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종이다. 또한, 이들의 혼합물이라도 되고, 이들과 식품으로의 첨가가 가능한 다른 무해한 성분과의 혼합물이라도 된다. 이와 같은 혼합물로서는, 예를 들면, 식염, 암염, 천일염이 있다. 상기 금속의 염화물은, 분말상인 것을 생 지렁이에 뿌리는 것에 의해 사용할 수 있고, 이로써, 지렁이와 금속의 염화물의 접촉이 생긴다.
생 지렁이에게 상기 금속의 염화물을 접촉시킨 후, 생 지렁이와 하기와 같이 하이드록시카르복시산을 접촉시키는 것이 바람직하다. 또한, 상기 금속의 염화물과의 접촉을 시키지 않고, 하기와 같이 하이드록시카르복시산과 지렁이와의 접촉을 행할 수도 있다.
상기 하이드록시카르복시산과의 접촉에 대해서도, 분말상의 하이드록시카르복시산을 생 지렁이에게 뿌리는 것에 의해 행할 수 있다. 또한, pH 2∼5의 하이드록시카르복시산 수용액 중에 침지해도 된다. 금속의 염화물과의 접촉을 거친 후 하이드록시카르복시산과의 접촉을 행하는 경우에는, 하이드록시카르복시산과의 접촉은, 상기 금속의 염화물과의 접촉 후 신속하게 행하는 것이 바람직하다. 또한, 생 지렁이와 하이드록시카르복시산을 접촉시키기 전에, 지렁이를 수세(水洗)하는 것이 바람직하다. 수세에 의해 상기 금속의 염화물를 제거한 후 지렁이와 하이드록시카르복시산을 접촉시키면 효소 활성이 높은 지렁이 건조 분말을 얻을 수 있다. 하이드록시카르복시산과의 접촉 전에 수세를 행하는 경우에는, 금속의 염화물과의 접촉 개시 후, 바람직하게는 30분, 더욱 바람직하게는 20분 이내에 수세를 행한다. 수세 방법은 특별히 한정되지 않고, 공지의 방법을 채용할 수 있다.
생 지렁이를 장시간 하이드록시카르복시산 분말과 접촉시켜 두면 사멸하고, 생활 기능을 소실하고, 소화관 내의 소화물을 배설하지 않게 되므로, 가급적 신속하게, 바람직하게는 30초 이내, 더욱 바람직하게는 20초 이내에 하이드록시카르복시산을 물로 희석하여, pH를 2∼5의 범위로 조정하는 것이 바람직하다.
하이드록시카르복시산은 지렁이에게 있어서 불쾌 생활 환경을 형성하기 때문에, 생 지렁이는, 자기 보존 본능에 의해 체액, 배설물을 방출하여 생활 환경을 개선하려고 한다. 또한, 하이드록시카르복시산은 살균성을 가지므로, 상기한 바와 같이 소화기 내에 잔류하는 소화물 등의 배설을 촉구하는 역할을 행하고, 또한 지렁이에 부착된 잡균을 살균하는 효과가 기대할 수 있다.
상기 방법에 있어서 사용되는 결정상(結晶狀) 하이드록시카르복시산은, 사용 조건 하에서 결정상체를 나타낸 것이면, 그 하이드록시기의 수 또는 카르복실기의 수와 관계없이 사용할 수 있다. 즉, 모노하이드록시모노카르복시산, 모노하이드록시폴리카르복시산, 폴리하이드록시모노카르복시산, 폴리하이드록시폴리카르복시산 중 어느 것이라도 된다.
본 발명에서 사용하는 하이드록시카르복시산으로서는, 예를 들면, 글리콜 산, 락트산, 아세트산, β-하이드록시프로피온산, α-하이드록시-n-부티르산, β-하이드록시-n-부티르산, α-하이드록시-n-발레르산, β-하이드록시-n-발레르산, 말산, α-메틸말산, α-하이드록시글루타르산, β-하이드록시글루타르산, 시트르산, 말론산 및 숙신산 등이 있다. 그 중에서도 식품에 대하여 사용 가능하며 입수가 용이한 점에서 락트산, 아세트산, 말산, 시트르산, 말론산 및 숙신산이 바람직하다. 하이드록시카르복시산은, 1종을 단독으로 사용할 수도 있고, 2종 이상을 혼합하여 사용할 수도 있다.
생 지렁이 조직의 65%는 수분이다. 생 지렁이의 보신(保身) 기능이 작용하는 시간으로서는, 어느 정도 여유는 있지만, 생 지렁이가 사멸하면 효소가 작용하므로, 불쾌 생활 환경 하에 두는 시간의 제어는 신중하게 행할 필요가 있다. 이 시간은, 조건에 따라 좌우되지만, 통상적으로는 3∼180분 의 범위이다.
하이드록시카르복시산으로 처리한 지렁이 생체는, 물로 세정한 후, 마쇄하여 액상 내지 페이스트상의 마쇄제로 하는 것이 바람직하다. 세정은 바람직하게는 순수로 행한다. 세정 방법은 특별히 한정되지 않고, 공지의 수세 방법을 채용할 수 있다. 또한, 마쇄 전의 처리 공정의 합계 시간, 즉 생 지렁이에 금속의 염화물을 뿌린 후, 하이드록시카르복시산의 물에 의한 세정을 종료할 때까지의 시간은, 합계하여 240분 이내가 바람직하다.
상기 마쇄 방법은 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 호모지나이저, 블렌더, 호모 믹서, 뇌궤기, 가압형 세포 파괴 장치를 사용하고, 통상 1∼25 ℃에서 행해진다. 지렁이 구성 성분의 분해 억제의 관점에서 저온 하에서 행하는 것이 바람직하고, 2∼15 ℃의 온도가 바람직하다.
지렁이의 마쇄에 의해 얻어진 마쇄물은, 예를 들면, 스테인레스강제 트레이에 수용되고, 동결 건조에 제공된다. 이 때, 지렁이 생체에 포함되는 효소는, 살아있는 세포에는 작용하지 않지만 죽은 세포에 대해서는 순식간에 작용하므로, 부패성 가스가 발생할 우려가 있으며, 이것을 방지하기 위해 순간적으로 -18℃∼-35℃로 급랭·동결하여 효소의 작용을 억제한 후에, 동결 건조를 행하는 것이 바람직하다.
이와 같이, 지렁이 본래의 약리 작용을 손상시키지 않고 분말화하기 위해서는, 신속하게 동결하는 것이 바람직하지만, 한편으로는 지나치게 단시간에 동결시키면 지렁이 페이스트의 주성분인 단백질과 함께 존재하는 불순물이 스폿 상태의 부동결(不凍結) 부분을 형성하여, 분리되지 않는 경우가 있으므로, 과도하게 급속한 동결은 바람직하지 않다. 따라서, 동결은 바람직하게는 -18℃∼-35℃의 저온에서 20∼240 시간, 더욱 바람직하게는 50∼170 시간에 걸쳐서 행한다.
동결 건조 시에는, 수분과 함께 불순분이 잔류하지 않고 제거할 수 있는 조건을 선택하는 것이 중요하다. 이를 위해서는, 압력 50 Pa 이하, -60℃∼＋90℃의 온도에 있어서, 온도를 단계적으로 높이면서 10∼60 시간의 범위에서 제어하여 행하는 것이 바람직하다.
동결 건조의 방법으로서는, 예를 들면, 상기한 바와 같이 마쇄물을 -18℃∼-35℃의 온도에서 20∼240 시간에 걸쳐서 동결한 후, -60℃∼＋90℃의 온도에 있어서, 수 단계로 나누어서 승온(昇溫)하고, 압력 25∼40 Pa에 있어서, 수개 단계로 나누어서 감압하면서, 10∼60 시간 동결 진공 건조시킴으로써 무균 상태의 담황색 지렁이 건조 분말을 얻을 수 있다.
또한, 상기 마쇄물을 동결 건조한 것을 물 또는 에탄올 수용액에 용해하고, 불용성 분획을 제거 또는 분리하는 공정을 포함하는 것이 바람직하다. 불용성 분획을 제거 또는 분리하는 공정은, 상기와 마찬가지로, 방치에 의한 침전, 원심, 여과 등에 의해 행할 수 있다. 물 또는 에탄올 수용액에 용해하는 공정은, 교반 내지 진탕하면서 행하는 것이 바람직하다. 물에 대한 용해에 요하는 시간은 바람직하게는, 1∼120 분간, 더욱 바람직하게는 5∼80 분간이다. 에탄올 수용액의 에탄올 농도는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 10∼70 %(v/v), 더욱 바람직하게는 30∼60 %이다.
본 발명의 타우 단백질 생산 촉진제, 치료약, 예방약 및 식품 조성물은, 상기한 바와 같이 물 또는 에탄올 수용액에 용해한 것의 상청액을, 그대로 수용액의 상태로 사용할 수도 있고, 수분을 제거하여 농축액으로서 사용할 수도 있고, 건조시켜 분말상으로 만들어 사용할 수도 있다. 상청액을 건조하여 분말상으로 만든 것을 물에 용해하여 사용할 수도 있다. 또한, 지렁이 페이스트를 동결 건조한 분말을, 물 또는 에탄올 수용액에 용해하지 않고 그대로 사용할 수도 있다.
또한, 본 발명에 있어서는, 제거 방법으로서는, 생 지렁이를 불쾌 환경 하에 두는 처리의 전, 즉 상기한 생 지렁이를 금속의 염화물 또는 하이드록시카르복시산에 접촉시키기에 앞서, 생 지렁이를 빵 상자와 같은 평평한 상자로 옮기고, 명소(明所)에서 10∼50 시간 방치하여, 체피에 부착된 오물을 제거하는 것이 바람직하다. 명소에서의 방치 시간은, 더욱 바람직하게는 12∼24 시간이다. 이 때의 수용량으로서는, 지렁이가 30∼60 mm, 바람직하게는 40∼50 mm의 두께로 겹겹이 쌓이는 정도의 양이 바람직하다. 이 평상 내에는, 모래, 진흙과 같은 이물질이 존재하지 않도록 하고, 또한 지렁이는 야행성이며 암소(暗所)에서는 생활 활동이 활발하게 되어, 체력을 소모할 우려가 있으므로, 야간은 전조(電照) 배양 방식 등에 의해 밝게 유지하는 것이 바람직하다. 이 처치에 의해 생 지렁이는, 자기 방어 본능을 발휘하고, 소화관 내에 잔류하는 소화물을 배설하고, 이 배설물로 전신을 덮어, 수분이 증발하는 것을 막아, 생활 환경을 유지하도록 하므로, 이 덮고 있는 오물 즉 배설물을 적절한 수단에 의해 박리하는 것을 반복하면, 최종적으로 소화관 내의 소화물 및 체피에 부착된 오물을 제거할 수 있다.
지렁이의 체피에 부착된 오물의 박리는, 예를 들면, 부직포로 생 지렁이를 피복하고, 오물을 거기에 흡착시켜 행할 수 있다. 이 명소에서의 방치 및 체피에 부착된 오물의 제거와 상기한 금속의 염화물 및/또는 하이드록시카르복시산과의 접촉을 조합함으로써, 지렁이 체내의 유독물의 배출, 제거를 더 한층 기대할 수 있다.
본 발명에 있어서, 지렁이의 건조 분말을 얻는 방법으로서는, 특히 건조 분말의 보존 안정성의 관점에서, 하기 방법이 바람직하다.
(A-1) 생 지렁이를 칼륨, 나트륨, 마그네슘 및 칼슘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 금속의 염화물과 접촉시키고,
그 후, 분말상 하이드록시카르복시산과 생 지렁이를 접촉시켜, 물로 희석하여 pH 2∼5로 조정하고, 3∼180 분간 유지한 후, 생 지렁이를 수세하고, 마쇄하여, 얻어진 마쇄물을 동결 건조하는 공정을 포함하는 지렁이의 건조 분말의 제조 방법.
(A-2) 생 지렁이를 칼륨, 나트륨, 마그네슘 및 칼슘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 금속의 염화물과 접촉시키고,
그 후, 생 지렁이를 pH 2∼5로 조정한 하이드록시카르복시산 수용액 중에 침지하고, 3∼180 분간 유지한 후, 생 지렁이를 수세하고, 마쇄하여, 얻어진 마쇄물을 동결 건조하는 공정을 포함하는 지렁이의 건조 분말의 제조 방법.
(A-3) 상기 (A-1) 또는 (A-2)에 있어서, 상기 마쇄물을 동결 건조한 것을 물 또는 에탄올 수용액에 용해하고, 불용성 분획을 제거 또는 분리한 후, 동결 건조하는 공정을 더 포함하는 지렁이의 건조 분말의 제조 방법.
또한, 생 지렁이를 마쇄하여 이루어지는 마쇄물을 동결 건조한 후, 건조물의 살균의 관점에서, 얻어진 건조물을 110℃ 이상 130℃ 미만에서 가열 처리하는 것이 바람직하다. 가열 온도가 110℃ 미만이면, 건조물의 살균이 불충분한 경우가 있고, 130℃ 이상이면 지렁이 건조물에 포함되는 효소가 실활하게 되어 활성이 저하되므로, 바람직하지 않다. 더욱 바람직하게는, 115∼125 ℃이다. 가열 방법은 특별히 한정되지 않고, 열풍을 가하는 방법, 가열 쟈켓을 사용하는 방법, 트레이 등에 탑재하여 히터로 가열하는 방법, 정온항온기(定溫恒溫器)를 사용하는 방법 등을 예로 들 수 있다. 가열 시간은 바람직하게는, 30초∼130분, 보다 바람직하게는 30분∼90분, 더욱 바람직하게는 60분∼90분이다. 가열 시간이 지나치게 짧으면 살균이 불충분한 경우가 있고, 지나치게 길면 효소의 활성이 없어지기 때문에 바람직하지 않다. 그리고, 액체 중의 효소에 상기 가열 처리를 행하면 효소 활성이 없어지게 되므로, 본 발명에 있어서는, 지렁이의 건조 분말을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 지렁이의 마쇄물을 얻는 방법으로서는, 하기 방법이 바람직하다.
(B-1) 생 지렁이를 칼륨, 나트륨, 마그네슘 및 칼슘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 금속의 염화물과 접촉시키고,
그 후, 분말상 하이드록시카르복시산과 생 지렁이를 접촉시키고, 물로 희석하여 pH 2∼5로 조정하고, 3∼180 분간 유지한 후, 생 지렁이를 수세하고, 마쇄하는 공정을 포함하는 지렁이의 마쇄물의 제조 방법.
(B-2) 생 지렁이를 칼륨, 나트륨, 마그네슘 및 칼슘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 금속의 염화물과 접촉시키고,
그 후, 생 지렁이를 pH 2∼5로 조정한 하이드록시카르복시산 수용액 중에 침지하고, 3∼180 분간 유지한 후, 생 지렁이를 수세하고, 마쇄하는 공정을 포함하는 지렁이의 마쇄물의 제조 방법.
본 발명에 있어서, 지렁이의 추출물을 얻는 방법으로서는, 하기 방법이 바람직하다.
(C-1) 생 지렁이를 칼륨, 나트륨, 마그네슘 및 칼슘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 금속의 염화물과 접촉시키고,
그 후, 분말상 하이드록시카르복시산과 생 지렁이를 접촉시키고, 물로 희석하여 pH 2∼5로 조정하고, 3∼180 분간 유지한 후, 생 지렁이를 수세하고, 마쇄하여, 얻어진 마쇄물을 동결 건조한 것을, 물 또는 에탄올 수용액에 용해하여, 불용성 분획을 제거 또는 분리하는 공정을 포함하는 지렁이의 추출물의 제조 방법.
(C-2) 생 지렁이를 칼륨, 나트륨, 마그네슘 및 칼슘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 금속의 염화물과 접촉시키고,
그 후, 생 지렁이를 pH 2∼5로 조정한 하이드록시카르복시산 수용액 중에 침지하고, 3∼180 분간 유지한 후, 생 지렁이를 수세하고, 마쇄하여, 얻어진 마쇄물을 동결 건조한 것을, 물 또는 에탄올 수용액에 용해하여, 불용성 분획을 제거 또는 분리하는 공정을 포함하는 지렁이의 추출물의 제조 방법.
[실시예]
이하에서, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 본 발명은, 이하의 실시예에 의해 아무런 제한을 받지 않는다. 그리고, 이하에 있어서 「%」로 기재된 것은, 특별히 한정되지 않는 한 모두 질량 기준이다.
[지렁이 건조 분말의 조제]
24시간 명소에 방치한 후, 체피에 부착된 오물을 박리한 살아있는 붉은 지렁이 30 kg을 납작한 접시에 약 5 cm의 두께로 펼치고 이 위에 염화 나트륨 250 g을 균일하게 뿌렸다. 20 분후, 지렁이를 수세하였다. 그 후, 시트르산 250 g을 마찬가지로 뿌린 후 15초로 순수 30리터를 가하여 희석하였다. 이 때, 물을 가한 직후의 pH는 2.25이며, 완전히 희석했을 때의 pH는 2.74였다. 시트르산 분말을 뿌리면, 지렁이는 단번에 황색의 체액을 방출했다. 물로 희석한 후에, 그 상태로 20분간 유지하였다. 이어서, 오염된 시트르산 수용액으로부터 생 지렁이를 인출하고, 수세한 후, 호모지나이저를 사용하여 10℃에서 마쇄하여, 지렁이 페이스트를 조제하였다. 다음으로, 이 지렁이 페이스트를 흡인 탈기(脫氣)하여, 그 중에 포함되어 있는 가스를 제거한 후, 스테인레스강제 트레이로 옮기고, 순간적으로 -35℃까지 급랭하고, 이 온도로 50시간 유지하여 서서히 동결했다. 동결한 지렁이 페이스트를 -35℃에서 압력 0 Pa를 2시간 유지한 후, 온도 25℃까지 승온하고, 40 Pa로 10시간, 이어서, 40℃, 압력 35 Pa로 14시간, 이어서, 65℃, 압력 35 Pa로 12시간 건조하고, 마지막으로 온도를 80℃로 하고, 압력 25 Pa에 있어서 6시간 유지하는 것에 의해 진공 동결 건조를 행하였다. 이 처리에 의해 함수량(含水量) 8 질량%의 담황색의 지렁이 건조 분말을 얻었다.
상기에서 얻어진 지렁이 건조 분말을, RM-50D형 가열 장치(가부시키가이샤 오오카와라 세이사쿠쇼 제조)를 사용하여 가열 처리를 행하였다. 가열 조건은, 90분에 걸쳐서 120℃까지 가열한 후, 120℃에서 20분간 가열하고, 240분에 걸쳐서 40℃까지 냉각한 후, 지렁이 건조 분말을 인출하였다.
가열 처리한 지렁이 건조 분말을, 50% 에탄올 수용액에, 에탄올: 동결 건조 분말이 20:1(v/w)로 되도록 용해하고, 실온(25℃) 하, 1500 rpm으로 1시간 진탕했다. 그 후, 4℃, 10000×g로 15분간 원심분리하고, 상청액을 분리하여, 75℃에서 15분간 감압 농축했다. 얻어진 상청액을 스테인레스강제 트레이로 옮기고, 순간적으로 -35℃까지 급랭하고, 이 온도에 50시간 유지하여 서서히 동결했다. 동결한 지렁이 페이스트를 -35℃에서 압력 0 Pa를 2시간 유지한 후, 온도 25℃까지 승온하고, 40 Pa로 10시간, 이어서, 40℃, 압력 35 Pa로 14시간, 이어서, 65℃, 압력 35 Pa로 12시간 건조하고, 마지막으로 온도를 80℃로 하고, 압력 25 Pa에서 6시간 유지하는 것에 의해 진공 동결 건조를 행하여, 지렁이 건조 분말 A-1을 얻었다.
[래트 해마 뉴런 배양]
임신 18일째 래트 태아의 해마 영역으로부터 단리(單離)한 신경세포(뉴런)를, 7일간 37℃에서 배양했다.
[타우 단백질량 및 인산화 타우 단백질량 측정]
상기에서 배양한 래트 해마 뉴런을, 상기에서 얻은 지렁이 건조 분말 A-1이 각각 0, 1, 10, 100 및 1000 ng/mL로 되도록 배양액 Neural Media 5(NM5)으로 용해하고 얻은 지렁이 동결 건조 분말 용해 배양액 1 ml중(세포수 1×106/12 well dish)에서 37℃에서 배양했다. 배양액 NM5의 조성은 하기와 같다.
230mL Neurobasal(Gibco 21103-049)
12.5mL Horse Serum(Sigma H1270)
2.5mL penicillin/streptomycin(Gibco 15140122)
5mL Glutamax 1(Gibco 35050-061)
2% B27 supplement(Gibco 17504044)
그 후, 임의의 시간의 경과 후에 래트 해마 뉴런을 채취하고, PBS액(-)으로 2회 세정하고, 샘플 버퍼액으로 조정한 후, 타우 단백질량 및 타우 단백질의 인산화량을 웨스턴블로팅법에 의해 평가했다. 단백량 및 인산화량은, 웨스턴블로팅의 결과로부터, 화상 해석 소프트웨어 ImageJ64를 사용하여 측정하였다. 마찬가지로, 타우 단백질보다 시그널 상류에 위치하는 분자 Akt 및 GSK-3β에 대해서도, 단백질량 및 인산화량을 평가했다.
지렁이 건조 분말 용해 배양액 중에서 배양한 래트 해마 뉴런에 있어서, AKt 및 GSK-3β의 단백질량에 유의한 증가는 인정되지 않았지만(도 1, 2의 B 및 2의 C), 타우 단백질량은 증가하고, 콘트롤(「-」; 배양액 NM5로 배양)과 비교하여 단백질량이 2배 이상이나 생산되는 것을 알았다(도 1, 2의 A). 또한, 지렁이 건조 분말 용해 배양액에 의한 타우 단백질량의 증가는, 지렁이 건조 분말 농도 100 ng/mL, 배양 시간 48시간에서 최대의 증가량을 나타낸다(도 3, 4).
[타우 단백질 및 인산화 타우 단백질의 세포 내 국재(局在)]
상기에서 배양한 래트 해마 뉴런을, 상기에서 얻은 지렁이 건조 분말 A-1이 100 ng/mL로 되도록 배양액 NM5로 용해하여 얻은 용액 2 ml중(세포수 2×105/6 well dish(바닥면에 커버 유리))에서 37℃에서 배양했다.
그 후, 48시간 후에 래트 해마 뉴런을 채취하고, 4% 파라포름알데히드로 고정하고, 타우 단백질 및 인산화 타우 단백질의 세포 내 국재를 면역 염색법에 의해 검토했다.
콘트롤(「None」; 배양액 NM5로 배양)에서는, 신경돌기 부위까지 타우 단백질의 인산화를 선명하게 확인할 수 있었지만, 지렁이 건조 분말 용해 배양액으로 배양한 해마 뉴런에서는, 돌기 부위에 선명한 인산화상(像)은 확인할 수 없었다(도 5).
이상의 결과로부터, 지렁이 건조 분말은 타우 단백질의 단백질량을 유의하게 증가시키고, 특히 신경돌기 부위에 있어서는 인산화량을 감소시키는 것을 알 수 있다.
Claims (16)
- 룸브리쿠스 루벨루스(Lumbricus rubellus)의 물 혹은 에탄올 수용액의 추출물 및/또는 상기 추출물의 건조 분말을 유효 성분으로서 함유하는, 타우병증의 치료약 또는 예방약.
- 룸브리쿠스 루벨루스(Lumbricus rubellus)의 물 혹은 에탄올 수용액의 추출물 및/또는 상기 추출물의 건조 분말을 유효 성분으로서 함유하는, 타우병증의 개선용 또는 예방용 식품 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 타우병증이 알츠하이머병인, 치료약 또는 예방약. - 제2항에 있어서,
상기 타우병증이 알츠하이머병인, 개선용 또는 예방용 식품 조성물. - 룸브리쿠스 루벨루스(Lumbricus rubellus)의 마쇄물(磨碎物)의 건조 분말, 물 혹은 에탄올 수용액의 추출물, 및/또는, 상기 추출물의 건조 분말을 사용하는, 타우 단백질 생산 촉진제의 제조 방법.
- 룸브리쿠스 루벨루스(Lumbricus rubellus)의 물 혹은 에탄올 수용액의 추출물, 및/또는, 상기 추출물의 건조 분말을 사용하는 타우 단백질 생산 촉진제의 제조 방법으로서,
살아있는 룸브리쿠스 루벨루스(Lumbricus rubellus)를 칼륨, 나트륨, 마그네슘 및 칼슘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 금속의 염화물과 접촉시키고,
그 후, 분말상(粉末狀) 하이드록시카르본산과 살아있는 룸브리쿠스 루벨루스를 접촉시키고, 물로 희석하여 pH 2∼5로 조정하고, 3∼180 분간 유지한 후, 살아있는 룸브리쿠스 루벨루스를 수세(水洗)하고, 마쇄하여, 얻어진 마쇄물을 동결 건조한 것을 물 또는 에탄올 수용액에 용해하고, 불용성 획분을 제거 또는 분리하는 공정을 포함하는, 타우 단백질 생산 촉진제의 제조 방법. - 룸브리쿠스 루벨루스(Lumbricus rubellus)의 물 혹은 에탄올 수용액의 추출물, 및/또는, 상기 추출물의 건조 분말을 사용하는 타우 단백질 생산 촉진제의 제조 방법으로서,
살아있는 룸브리쿠스 루벨루스(Lumbricus rubellus)를 칼륨, 나트륨, 마그네슘 및 칼슘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 금속의 염화물과 접촉시키고,
그 후, 살아있는 룸브리쿠스 루벨루스를 pH 2∼5로 조정된 하이드록시카르본산 수용액 중에 침지하고, 3∼180 분간 유지한 후, 살아있는 룸브리쿠스 루벨루스를 수세하고, 마쇄하여, 얻어진 마쇄물을 동결 건조한 것을 물 또는 에탄올 수용액에 용해하고, 불용성 획분을 제거 또는 분리하는 공정을 포함하는, 타우 단백질 생산 촉진제의 제조 방법. - 룸브리쿠스 루벨루스(Lumbricus rubellus)의 마쇄물의 건조 분말, 물 혹은 에탄올 수용액의 추출물, 및/또는, 상기 추출물의 건조 분말을 사용하는, 타우 단백질의 결핍에 기인한 질환의 치료약 또는 예방약의 제조 방법.
- 룸브리쿠스 루벨루스(Lumbricus rubellus)의 물 혹은 에탄올 수용액의 추출물, 및/또는, 상기 추출물의 건조 분말을 사용하는 타우 단백질의 결핍에 기인한 질환의 치료약 또는 예방약의 제조 방법으로서,
살아있는 룸브리쿠스 루벨루스를 칼륨, 나트륨, 마그네슘 및 칼슘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 금속의 염화물과 접촉시키고,
그 후, 분말상 하이드록시카르본산과 살아있는 룸브리쿠스 루벨루스를 접촉시키고, 물로 희석하여 pH 2∼5로 조정하고, 3∼180 분간 유지한 후, 살아있는 룸브리쿠스 루벨루스를 수세하고, 마쇄하여, 얻어진 마쇄물을 동결 건조한 것을 물 또는 에탄올 수용액에 용해하고, 불용성 획분을 제거 또는 분리하는 공정을 포함하는, 타우 단백질의 결핍에 기인한 질환의 치료약 또는 예방약의 제조 방법. - 룸브리쿠스 루벨루스(Lumbricus rubellus)의 물 혹은 에탄올 수용액의 추출물, 및/또는, 상기 추출물의 건조 분말을 사용하는 타우 단백질의 결핍에 기인한 질환의 치료약 또는 예방약의 제조 방법으로서,
살아있는 룸브리쿠스 루벨루스를 칼륨, 나트륨, 마그네슘 및 칼슘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 금속의 염화물과 접촉시키고,
그 후, 살아있는 룸브리쿠스 루벨루스를 pH 2∼5로 조정된 하이드록시카르본산 수용액 중에 침지하고, 3∼180 분간 유지한 후, 살아있는 룸브리쿠스 루벨루스를 수세하고, 마쇄하여, 얻어진 마쇄물을 동결 건조한 것을 물 또는 에탄올 수용액에 용해하고, 불용성 획분을 제거 또는 분리하는 공정을 포함하는, 타우 단백질의 결핍에 기인한 질환의 치료약 또는 예방약의 제조 방법. - 제9항 또는 제10항에 있어서,
상기 타우 단백질의 결핍에 기인한 질환이 알츠하이머병인, 치료약 또는 예방약의 제조 방법. - 룸브리쿠스 루벨루스(Lumbricus rubellus)의 마쇄물의 건조 분말, 물 혹은 에탄올 수용액의 추출물, 및/또는, 상기 추출물의 건조 분말을 사용하는, 타우 단백질의 결핍에 기인한 질환의 치료용 또는 예방용 식품 조성물의 제조 방법.
- 룸브리쿠스 루벨루스(Lumbricus rubellus)의 물 혹은 에탄올 수용액의 추출물, 및/또는, 상기 추출물의 건조 분말을 사용하는 타우 단백질의 결핍에 기인한 질환의 치료용 또는 예방용 식품 조성물의 제조 방법으로서,
살아있는 룸브리쿠스 루벨루스를 칼륨, 나트륨, 마그네슘 및 칼슘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 금속의 염화물과 접촉시키고,
그 후, 분말상 하이드록시카르본산과 살아있는 룸브리쿠스 루벨루스를 접촉시키고, 물로 희석하여 pH 2∼5로 조정하고, 3∼180 분간 유지한 후, 살아있는 룸브리쿠스 루벨루스를 수세하고, 마쇄하여, 얻어진 마쇄물을 동결 건조한 것을 물 또는 에탄올 수용액에 용해하고, 불용성 획분을 제거 또는 분리하는 공정을 포함하는, 타우 단백질의 결핍에 기인한 질환의 치료용 또는 예방용 식품 조성물의 제조 방법. - 룸브리쿠스 루벨루스(Lumbricus rubellus)의 물 혹은 에탄올 수용액의 추출물, 및/또는, 상기 추출물의 건조 분말을 사용하는 타우 단백질의 결핍에 기인한 질환의 치료용 또는 예방용 식품 조성물의 제조 방법으로서,
살아있는 룸브리쿠스 루벨루스를 칼륨, 나트륨, 마그네슘 및 칼슘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 금속의 염화물과 접촉시키고,
그 후, 살아있는 룸브리쿠스 루벨루스를 pH 2∼5로 조정된 하이드록시카르본산 수용액 중에 침지하고, 3∼180 분간 유지한 후, 살아있는 룸브리쿠스 루벨루스를 수세하고, 마쇄하여, 얻어진 마쇄물을 동결 건조한 것을 물 또는 에탄올 수용액에 용해하고, 불용성 획분을 제거 또는 분리하는 공정을 포함하는, 타우 단백질의 결핍에 기인한 질환의 치료용 또는 예방용 식품 조성물의 제조 방법. - 제13항 또는 제14항에 있어서,
상기 타우 단백질의 결핍에 기인한 질환이 알츠하이머병인, 타우 단백질의 결핍에 기인한 질환의 치료용 또는 예방용 식품 조성물의 제조 방법. - 삭제
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