KR101937055B1 - Plk1의 활성 억제제를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 PLK1(polo-like kinase 1)의 PBD(polo-box domain)에 결합하여 상기 단백질의 활성을 저해하는 PLK1의 활성 억제제 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방, 개선, 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 상기 화합물은 PLK1의 PBD에 선택적으로 결합함으로써 kinase 도메인을 표적으로 하는 종래의 ATP 결합 부위 저해제들과 비교하여 PLK1에 대한 높은 선택성과 결합친화성, 및 저독성의 이점을 갖는다. 따라서 본 발명에 따른 PLK1 활성 억제제 화합물은 다양한 암세포의 성장을 저해함으로써 항암제로 유용하게 이용될 수 있을 것이며, 단독투여 이외에도 기존에 개발된 항암제와의 병용투여를 통한 시너지효과를 기대할 수 있을 것이다.

Description

PLK1의 활성 억제제를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물{Pharmaceutical compositions for preventing or treating cancers comprising the PLK1 inhibitor}
본 발명은 PLK1(polo-like kinase 1)의 PBD(polo-box domain)에 결합하여 상기 단백질의 활성을 저해하는 PLK1의 활성 억제제 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방, 개선, 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
체세포분열(mitosis)은 모든 세포의 구성성분이 두 개의 신규 세포로 분리되는 분열을 의미한다. 체세포분열이 시작되면, 염색체의 응축, 방추극체의 분리 및 양극으로의 이동, 중앙에서의 염색체 정렬, 그리고 최종적으로 모든 세포 성분들의 분리가 일어난다. 세포가 분열하기 시작할 때, 염색체는 효과적인 양-방향으로의 분리를 위해 특정 구조를 형성해야 하며, 이러한 체세포분열 특이적 염색체 구조는 주로 세 개의 다중 단백질 복합체, 두 개의 콘덴신(Condensin) 및 코헤신(Cohesin) 복합체에 좌우된다. 코헤신 복합체는 그 자매 염색분체와 함께 결합되어 있으며, 콘덴신 복합체는 염색체 내부를 두껍고 짧게 만드는 역할을 한다. 각 콘덴신 복합체는 두 개의 ATP효소(ATPase) 서브유닛 이형이합체(subunit heterodimer), 염색체 구조 유지 복합체(Structural Maintenance of Chromosomes, SMC 2 & SMC 4) 및 세 개의 비-SMC 조절 서브유닛(non-SMC regulatory subunits)으로 이루어져 있다. 이러한 세 조절 성분들의 고유 합이 각 콘덴신 복합체를 정의하게 되는데, 예를 들면 NCAP-D2, NCAP-G 및 NCAP-H은 콘덴신 복합체 의, 그리고 NCAP-D3, NCAP-G2 및 NCAP-H2는 콘덴신 복합체 의 구성요소이다. SMC 2 및 4 이형이합체는 그 ATP 효소 활성을 이용하는 체세포분열 DNA 응축을 위한 가교체(crosslinker)이다. NCAP-H 및 NCAP-H2는 SMC 이형이합체와 기타 두 조절 서브유닛들을 연결하는 클레신(kleisin) 단백질이며, NCAPG, NCAPG2, NCAD2 및 NCAPD3는 가변적 골격에 해당하는 HEAT 반복 도메인을 포함하는 각 콘덴신 복합체에 대한 조절 서브유닛이다. 상기 콘덴신 복합체 은 휴지기(interphase) 동안 사이토졸(cytosol) 내에 위치하다 핵막 붕괴 직후 오로라 키나아제 B(aurora kinase B)에 의해 염색체 내로 함입(incorporation)되며, 세포질분열(cytokinesis) 과정까지 염색체 암(chromosome arm)에 머무른다. 반면, 콘덴신 복합체 는 휴지기때 조차 핵 내에 머무르면서 세포분열 동안 염색체 응축을 일으키며, 단백질 포스파타제 2A(protein phosphatase 2A, PP2A) 촉매 활성 비의존적 기능에 의해 콘덴신 복합체 의 염색체 내 함입이 이루어진다. 염색체 데카테네이션(decatenation), 크로마틴 재배치(chromatin remodeling), 복합체 응축을 포함하는 기타 여러 작용이 세포질분열까지의 염색체 응축이 유지되도록 한다. 또한, 효모균종에 존재하는 콘덴신 복합체 은 진핵세포 염색체 응축을 위한 고전적 콘덴신 복합체이다. 콘덴신 는 염색체 경직(chromosome rigidity) 뿐 아니라, 염색체 분열(segregation), DNA 수선(DNA repair), 세포사멸(apoptosis), 자매 염색분체 분해(sister chromatid resolution), 유전자 발현 조절 및 히스톤 조절(histone modulation) 등의 다양한 세포 작용을 조절한다. 흥미롭게도, 모든 선충류 콘덴신 복합체 성분의 동형 접합성 변이체(homozygous mutants)는 비정상적 크기 또는 불균질한 핵 분포를 나타낸다. 인간 세포에서는, 콘덴신 복합체 의 임의의 성분 결손이 염색체 정렬 또는 분열에서의 결함을 야기한다. 염색체 분열 작용과 관련하여, 최근 보고에서는 NCAPD3가 PLK1의 염색체 암으로의 이동에 기여하는 것으로 보고된 바 있다.
염색체 분열(chromosome segregation)은 보전된 유전 정보를 각각의 딸세포로 전달하기 위한 가장 중요한 과정이라 할 수 있다. 염색체 분열의 첫 번째 단계는 미세소관(microtubule)이 동원체(kinetochore)로 알려진 염색체 상에 부착되는 것이다. 동원체는 자매 염색분체가 결합된 염색체의 중심절(centromere)에 대응되는 단백질 복합 조립체(protein complex assembly)이다. 미세소관-동원체 결합은 정확한 양방향으로의 상호작용을 위해 정교한 조절이 필요하다. 이러한 과정은 오로라 B 및/또는 PP2A 포스파타제 등의 키나아제(kinases) 및 포스파타제(phosphatases)에 의한 미세 인산화 구배를 통해 이러한 키나아제/포스파타제 기질활성화의 적정 시간 및 위치화를 조절하여 이루어진다.
이러한 과정에서 세린/트레오닌 키나아제의 한 종류인 PLK1(polo-like kinase 1)은 염색체 분열 및 염색체 무결성(integrity)에 필수적인 것으로 알려져 있다. PLK1은 미세소관의 동원체 부착과정의 초기단계를 매개하고, 체세포 분열 동안 미세소관의 이동에 따라 염색체, 동원체, 및 중앙체로부터 다양하게 위치하며 중기판(metaphase plate)에서의 염색체 정렬이 완료될 때까지 전중기(prometaphase)로부터 중기(metaphase)에 이르도록 동원체에 위치한다. 또한, 각 동원체가 미세소관에 의해 제대로 부착되지 않은 경우에는, 후기(anaphase)가 시작되는 것을 대기시키기 위해 동원체에 위치하는 PLK1이 BubR1을 인산화시킨다. 즉, PLK1은 체세포 분열에서 다양한 과정에 작용하며 DNA 손상 기전에도 관여하는 등 세포 증식에 매우 중요한 역할을 하고 있다.
PLK1은 구조적으로 인산화 효소의 종류로써 다른 인산화 효소와 다르게 인산화 활성을 가지는 kinase 부위와 기질을 인식하는 PBD(polo-box domain)로 구성되어 있다. 상기 Kinase 부위와 PBD 부위는 기질이 경합하지 않을 때에는 인산화 효소 활성이 방해되는 구조를 형성하고 기질이 PBD에 결합하면 구조가 열리면서 인산화 활성을 가지게 된다. 따라서 대부분의 기질들은 PBD에 결합하여 인산화 되는 것으로 알려져 있으나, PBD나 KD의 한쪽의 기능을 억제하는 mutant를 만들었을 때 아직 세포의 PLK1 기능이 남아 있는 것으로 보여 PBD에 결합하더라도 KD기능에 상관없는 기질과 기능이 존재할 것으로 알려져 있다. 이렇듯 세포 분열과정에서 다양한 역할을 수행하는 PLK1은 많은 암종에서 발현이 증가되어 있다고 보고되어 있으며, 특히 이들의 발현은 암세포에 치명적이어서 PLK1의 활성 저해는 세포에 비정상적인 단일 축 방추사 상태를 유지하여 세포사멸을 유발한다고 알려져 있다. 따라서 다양한 연구들에서 PLK1을 표적으로 항암제 개발 연구가 진행 중인데, 초기 연구단계에서 개발된 PLK1 억제제는 PLK1의 인산화 효소 활성을 억제하는 ATP 경쟁 방해물질로 개발되었으며, 현재 PLK1 활성 억제제로써 임상에 진입한 대부분의 약물들이 이러한 N-terminal ATP 결합 부위 저해제이다(Bang et. al., Moll & cells, 2011, invited review). 그러나 이러한 억제제들이 인산화 활성을 억제하기 위해 표적화 되는 kinase 부위는 다른 PLK family 또는 기타 인산화 효소들과 유사성이 매우 높아 PLK1만을 선택적으로 표적화 하는데 어려움이 있으며, 약물역동학적 문제점으로 임상적용에 한계점이 있다.
이에, 본 발명자들은 이전의 연구를 통해 콘덴신 복합체 의 서브유닛 단백질인 NCAPG2가 PLK1의 PBD 부위에 결합함으로써 PLK1의 동원체 내 위치화 및 기질 인산화 활성에 영향을 주는 것을 확인하였고, 실제 NCAPG2의 PBD 결합부위를 규명함으로써 이를 바탕으로 PLK1의 활성 억제제로써 펩타이드를 동정하였다. 그러나 펩타이드는 자체적인 분해에 대한 불안정성과 세포 내 낮은 침투율과 같은 한계점이 존재하는바, 본 발명자들은 이러한 결과를 바탕으로, 상기 펩타이드와 PLK1 PBD의 결합구조를 이용해 분자 모델링을 설계하고, 저분화 화합물들을 스크리닝하여 PLK1과 높은 결합력을 가지며, 결과적으로 암세포에 대한 성장 저해능을 갖는 저독성의 유효한 저분자 화합물을 발굴하고자 하였다.
상기와 같은 종래의 문제점을 해결하기 위해, 본 발명자들은 NCAPG2 유래 펩타이드와 PLK1 PBD의 결합구조에 따른 분자 모델링을 설계하고, 이를 바탕으로 PLK1의 PBD에 높은 결합친화성을 가지며 저독성을 갖는 저분자 화합물을 발굴하기 위해 34만종의 화합물 라이브러리를 스크리닝한 결과, 유효한 PLK1 활성 억제제 화합물을 동정하였으며, 세포수준에서 다양한 암세포주의 성장을 효율적으로 저해하는 것을 확인하였는바, 이에 기초하여 본 발명을 완성하였다.
이에, 본 발명은 하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 암 예방, 개선, 또는 치료용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
[화학식 1]
Figure 112017118717388-pat00001
[화학식 2]
Figure 112017118717388-pat00002
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112017118717388-pat00003
[화학식 2]
Figure 112017118717388-pat00004
또한, 본 발명은 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 암 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 일구현예로, 상기 암은 간암, 유방암, 혈액암, 전립선암, 및 난소암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로, 상기 화합물은 PLK1(polo-like kinase 1)의 PBD(polo-box domain)에 결합할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 조성물은 암세포의 성장을 저해하는 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 암 예방 또는 치료방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의, 암 예방 또는 치료용도를 제공한다.
본 발명자들은 NCAPG2 유래 펩타이드와 PLK1 PBD 부위의 결합구조에 따른 분자 모델링을 이용하여 PLK1의 PBD에 높은 결합친화성을 가지며 저독성을 갖는 저분자 화합물을 발굴하기 위해 화합물 라이브러리 스크리닝을 실시한 결과, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 유효한 화합물을 동정하였고, 상기 화합물은 낮은 농도에서 효과적으로 PLK1의 PBD에 결합하며, 간암, 유방암, 혈액암, 전립선암, 및 난소암 세포들의 성장을 현저히 저해하는 것을 확인하였는바, 본 발명에 따른 상기 화합물은 PLK1의 PBD에 선택적으로 결합함으로써 kinase 도메인을 표적으로 하는 종래의 ATP 결합 부위 저해제들과 비교하여 PLK1에 대한 높은 선택성과 결합친화성, 및 저독성의 이점을 갖는다.
따라서 본 발명에 따른 PLK1 활성 억제제 화합물은 다양한 암세포의 성장을 저해함으로써 항암제로 유용하게 이용될 수 있을 것이며, 단독투여 이외에도 기존에 개발된 항암제와의 병용투여를 통한 시너지효과를 기대할 수 있을 것이다.
도 1은, PLK1의 PBD에 선택적으로 결합하여 PLK1의 활성을 억제하는 저분자 화합물을 발굴하기 위해 본 발명에서 이용한 FP 분석법(Fluorescence polarization competition assay)의 원리를 그림으로 도시하여 나타낸 것이다.
도 2는, 본 발명에 따른 1차 및 2차 스크리닝 결과 발굴된 PLK1 활성 억제제 화합물의 IC50을 알아보기 위해 FP 분석법을 실시한 후 IC50을 계산한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은, 본 발명에 따른 PLK1 활성 억제제 처리에 따른 간암 세포주(SNU-475, SNU-449, SNU-387, 및 Hep3B)의 성장 저해효과를 분석한 결과이다.
도 4는, 본 발명에 따른 PLK1 활성 억제제 처리에 따른 유방암 세포주(MDA-MB-468, AU565, 및 JIMT-1)의 성장 저해효과를 분석한 결과이다.
도 5는, 본 발명에 따른 PLK1 활성 억제제 처리에 따른 혈액암 세포주(THP-1)의 성장 저해효과를 분석한 결과이다.
도 6은, 본 발명에 따른 PLK1 활성 억제제 처리에 따른 난소암(SK-OV-3) 및 전립선암 세포주(LNCaP, PC-3, 및 CW22RV1)의 성장 저해효과를 분석한 결과이다.
도 7은, 본 발명에 따른 PLK1 활성 억제제(화합물 2(M1))를 정상 세포주인 HDF에 처리하였을 경우, 100 uM까지는 세포 사멸에 영향을 크게 받지 않음을 보여주는 그래프이다.
도 8은, 본 발명에 따른 PLK1 활성 억제제(화합물 2(M1)) 처리에 따른 유방암 세포주(MDA-MB-468)의 성장 저해효과를 분석한 결과이다.
도 9는, 본 발명에 따른 PLK1 활성 억제제(화합물 2(M1))를 정상 세포주인 HDF에 처리하였을 경우, 20 uM까지는 세포 사멸에 영향을 크게 받지 않음을 보여주는 그래프이다.
본 발명은 PLK1 활성 억제제 및 이의 용도에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 PLK1의 PBD에 높은 결합친화성을 갖는 저독성의 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방, 개선, 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
이하, 본 발명을 자세히 설명한다.
본 발명자들은 이전 연구를 통해 NCAPG2의 1010번째에 위치한 인산화된 트레오닌(Threonine)을 중심으로 하는 GVLSpTLI 펩타이드가 PLK1(Serine/threonine-protein kinase 1)의 기질 결합부위인 PBD(polo-box domain) 도메인에 결합하고, 상기 결합이 PLK1의 세포 분열기 작용에 매우 중요한 방추사와 염색체의 결합부위에 위치하게 함을 규명하였다. 그러나, 펩타이드는 항암제로 개발 시 펩타이드 자체의 불안정성, 낮은 세포 내 침투성과 같은 한계점을 극복해야하는 문제점이 존재하므로, 본 발명에서는 상기 펩타이드와 PLK1 PBD의 결합부위에 대한 결정구조를 바탕으로 상기 펩타이드의 PBD 결합 구조를 모사하고 PBD에 경쟁적으로 결합할 수 있는 저분자 화합물을 발굴하고자 하였다.
이에 본 발명의 일 실시예에서는, in silico assay를 통해 34만종의 화합물 라이브러리에 대하여 1차 스크리닝을 수행하여 700종의 후보 화합물들을 도출하였고, 상기 화합물들에 대하여 FP 분석법을 실시하여 상기 펩타이드와 PLK1의 결합을 효율적으로 저해하는 유효 화합물 즉, PLK1 활성 억제제를 발굴하였으며(실시예 1 참조), 이들의 IC50을 측정한 결과 5.1 μM 로 낮은 농도에서도 효과적으로 PLK1에 결합하여 활성을 저해할 수 있음을 확인하였다(실시예 2 참조).
본 발명의 다른 실시예에서는, 상기 실시예를 통해 최종 발굴된 화합물들이 실제로 다양한 암세포주의 성장을 저해할 수 있는지 알아보기 위해, 세포수준에서 간암, 유방암, 혈액암, 전립선암, 및 난소암 세포를 분주하고 상기 화합물들을 각각 1일 및 3일 또는 1일째에만 처리한 후 세포 수를 측정한 결과, 상기 화합물들은 처리농도에 비례하여 간암, 유방암, 혈액암, 전립선암, 및 난소암 세포의 성장을 효과적으로 저해하는 것을 확인하였고, 이와 backbone이 같은 화합물 2에 대하여도 유방암 세포 성장을 효과적으로 저해하는 것을 확인하였다(실시예 3 참조).
상기 결과들을 통해 본 발명에 따른 하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 다양한 암종, 특히 간암, 유방암, 혈액암, 전립선암, 및 난소암의 치료제로써 유용하게 이용될 수 있다.
이에, 본 발명은 하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112017118717388-pat00005
[화학식 2]
Figure 112017118717388-pat00006
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 1은 N-(2,4-dimethylphenyl)-2-(3-(N,N-dimethylsulfamoyl)-6-oxo-6,6a,7,8,9,10-hexahydropyrido[1,2-a]quinoxalin-5-yl)acetamide 로 표시될 수 있다.
또한, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물 2(M1)는, 3-(piperidin-1-ylsulfonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-5H-pyrido[1,2-a]quinoxalin-6(6aH)-one 로 표시될 수 있다.
본 발명의 조성물에 의한 예방 또는 치료 대상 질병인 "암"은 세포가 정상적인 성장 한계를 무시하고 분열 및 성장하는 공격적(aggressive) 특성, 주위 조직에 침투하는 침투적(invasive) 특성, 및 체내의 다른 부위로 퍼지는 전이적(metastatic) 특성을 갖는 세포에 의한 질병을 총칭하는 의미이다. 본 발명에 있어서, 상기 암은 간암, 유방암, 혈액암, 전립선암, 난소암, 췌장암, 위암, 대장암, 뇌암, 갑상선암, 방광암, 식도암, 자궁암, 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으며, 보다 바람직하게는 간암, 유방암, 혈액암, 전립선암, 또는 난소암일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용되는 용어, "예방"이란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 암을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "치료"란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 암에 의한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에 있어서, 상기 염은 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수도 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면, 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염 (예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하며, 또한 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 사이클로덱스트린, 덱스트로즈 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올, 리포좀 등을 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액 등 다른 통상의 첨가제를 더 포함할 수 있다. 또한, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제, 윤활제 등을 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립, 또는 정제로 제제화할 수 있다. 적합한 약학적으로 허용되는 담체 및 제제화에 관해서는 레밍턴의 문헌에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 제형에 특별한 제한은 없으나 주사제, 흡입제, 피부 외용제, 또는 경구 섭취제 등으로 제제화할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 피부, 비강, 기도에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로, 본 발명에 따른 조성물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1 kg 당 0.001 내지 150 mg, 바람직하게는 0.01 내지 100 mg을 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 다른 양태로서, 본 발명은 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "개선"이란, 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 건강기능식품 조성물에서 유효성분을 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시에 본 발명의 조성물은 원료에 대하여 15 중량% 이하, 바람직하게는 10 중량% 이하의 양으로 첨가된다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있다.
본 발명의 건강기능식품 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 유효성분을 함유하는 것 외에 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 당업자의 선택에 의해 적절하게 결정될 수 있다.
상기 외에 본 발명의 건강기능식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율 또한 당업자에 의해 적절히 선택될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. Fluorescence polarization( FP ) 방법을 이용한 화합물 스크리닝
본 발명자들은 이전 연구를 통해 NCAPG2의 1010번째에 위치한 인산화된 트레오닌(Threonine)을 중심으로 하는 GVLSpTLI 펩타이드가 PLK1(Serine/threonine-protein kinase 1)의 기질 결합부위인 PBD(polo-box domain) 도메인에 결합하고, 상기 결합이 PLK1의 세포 분열기 작용에 매우 중요한 방추사와 염색체의 결합부위에 위치하게 함을 규명하고 이의 결정구조를 해독하였다. 이러한 연구 결과를 바탕으로 상기 펩타이드의 PBD 결합 구조를 모사하고 PBD에 경쟁적으로 결합할 수 있는 저분자 화합물을 발굴하고자 하였다.
이를 위해, 한국화학연구원으로부터 34만종의 화합물 라이브러리에 대하여 in silico assay를 통해 1차 스크리닝을 수행하고, 이로부터 얻어진 700종의 후보 화합물들에 대하여 실험을 진행하였다. 이를 위해, 용액 상에서 정제한 PLK1의 PBD 부위와 FITC 형광이 결합된 펩타이드(FITC-labeled 1010pT(GVLSpTLI-NH2)) 결합체를 스크리닝 하고자 하는 저분자 화합물과 혼합하여 Fluorescence polarization competition assay를 실시하였다. 상기 분석방법의 원리는 도 1에 그림으로 도시하였으며, PLK1의 PBD 도메인에 형광이 접합된 펩타이드가 결합되어 있는 상태에서 동일한 결합부위에 경쟁적으로 결합할 수 있는 저분자 화합물이 결합할 경우 상기 펩타이드가 PLK1으로부터 떨어지면서 형광이 감소하는 정도를 측정하여 저분자 화합물의 PLK1에 대한 결합력을 측정하는 원리이다.
보다 구체적으로, 4 μM 농도의 PLK1-PBD 단백질, 10 nM의 펩타이드(FITC-labled 1010pT (GVLSpTLI-NH2)), 20 μM의 후보 화합물을 각각의 농도로 준비하고 96-웰 블랙 플레이트에 각각 넣고 혼합하여 상온에서 30분 동안 반응시킨 후 Infinte F200 Pro(TECAN Group Ltd, switzerland)를 이용해 상온에서 형광편광 값(fluorescence polarization(mp))을 측정하였다. 본 실험은 동일한 방법으로 3회 수행하여 평균값을 도출하였으며. Excitation 파장은 485 nm, Emission 파장은 535 nm로 하였다.
상기 방법에 따라 700종의 후보 화합물을 스크리닝한 결과, 화합물을 넣지 않은 경우(FITC-labled 1010pT 펩타이드와 PLK1-PBD 단백질만 넣은 경우) 형광편광 값이 268로 측정된 것과 비교하여 현저히 낮은 77 값을 나타낸 화합물 즉, N-(2,4-dimethylphenyl)-2-(3-(N,N-dimethylsulfamoyl)-6-oxo-6,6a,7,8,9,10-hexahydropyrido[1,2-a]quinoxalin-5-yl)acetamide 를 발굴하였으며, 상기 화합물을 hit compound로 결정하고 하기 실험을 진행하였다.
실시예 2. hit compound의 IC 50 측정
1차 및 2차 화합물 스크리닝을 통해 발굴된 화합물에 대하여 상기 실시예 1에 나타낸 FP assay를 실시하여 화합물의 IC50을 분석하고자 하였다. 이를 위해, GST resin을 이용하여 GST-tag가 결합된 표적 단백질을 분리하고 마지막으로 gel filtration을 수행하여 GST-tag가 결합된 순수한 표적 단백질 15 ㎎/㎖을 얻었다. reaction buffer로 상기 표적 단백질을 각각 12 uM, 3 uM, 및 1.5 uM 농도로 희석하여 준비하고, 갈색 튜브에 보관된 FITC가 결합된 펩타이드(FITC-labled 1010pT (GVLS-pT-LI-NH2))는 reaction buffer로 희석하여 30 nM의 농도로 준비하였다. 또한, 상기 100 mM 농도의 화합물은 reaction buffer로 각각 240 uM, 120 uM, 60 uM, 30 uM, 15 uM, 7.5 uM, 3.75 uM, 1.875 uM, 0.9375 uM, 0.46875 uM, 0.234375 uM, 및 0.1171875 uM로 희석하여 준비하였다. 다음으로, 상기 표적단백질을 96-웰 블랙 플레이트에 3가지 농도를 각각 12개 웰 즉, 각각 12웰씩 3줄로 분주하고, 결합 펩타이드를 표적 단백질이 분주된 각 웰에 분주하여 혼합하였다. 이후 표적 단백질과 결합 펩타이드가 혼합된 각 웰에 상기 화합물을 농도별로 각각 분주하여 상온에서 30분 동안 반응시켰다. 반응이 완료되면 Infinte F200 Pro(TECAN Group Ltd, switzerland)를 이용하여 485 nm의 Excitation 파장 및 535 nm의 Emission 파장으로 설정하고 G-Factor는 1.077로 하여 형광편광 값을 측정하였다. 이때 G-Factor는 펩타이드의 특성에 따라 약간씩 차이가 있으므로 실험 시작 전에 펩타이드만을 샘플링하여 값을 고정시킨 후 사용하였다. Binding curves는 Graphpad Prism(GraphPad Software, San Diego, CA, USA)을 이용하여 분석하였다.
실험 결과, 상기 화합물의 농도에 따른 FP assay 분석결과를 얻어 하기 표 1 및 표 2에 나타내었으며, 상기 결과를 바탕으로 화합물의 IC50을 계산하였다. 그 결과 도 2에 나타낸 바와 같이, 상기 화합물의 IC50은 5.1 μM인 것으로 측정되었다.
inhibitor con.(log) 4 μM PLK1_FP
Average SD N
353.000 3.000 3
-7.10721 319.000 5.291503 3
-6.80618 312.000 4.000 3
-6.50515 305.3333 5.131601 3
-6.20412 294.6667 40163332 3
-5.90309 268.6667 4.041452 3
-5.60206 237.000 5.291503 3
-5.30103 191.6667 11.93035 3
-5.000 137.6667 10.40833 3
-4.69897 99.6666 8.386498 3
-4.39794 104.3333 8.962887 3
-4.09691 58.33333 8.020806 3
inhibitor con. FP_4μM_1 FP_4μM_2 FP_4μM_3
0.00000 350. 353. 356.
7.812500e-008 313. 323. 321.
1.562500e-007 308. 316. 312.
3.125000e-007 301. 304. 311.
6.250000e-007 298. 290. 296.
1.250000e-006 273. 265. 268.
2.500000e-006 231. 239. 241.
5.000000e-006 178. 197. 200.
0.00001 126. 141. 146.
0.00002 90. 104. 105.
0.00004 94. 110. 109.
0.00008 50. 59. 66.
실시예 3. Hit compound의 다양한 암세포의 성장 저해능 분석
상기 실시예 1 및 2를 통해 발굴한 PLK1의 PBD 도메인에 특이적으로 결합하는 화합물이 실제로 암세포의 분열시 PLK1에 결합함으로써 세포의 분열을 억제하여 성장을 저해하는지 알아보고자 하였다. 이를 위해, 간암, 유방암, 혈액암, 난소암, 및 전립선암 세포주들을 이용하여 실험을 진행하였으며, 유방암세포주인 MDA-MB-468 및 JIMT-1는 10% FBS(Fetal bovine serum) 및 1% 페니실린/스트렙토마이신이 첨가된 DMEM 배지에서 배양하였고, 나머지 세포주들은 동일한 첨가물이 포함된 RPMI1640 배지에서 배양하여 실험에 이용하였다.
먼저, 간암세포주의 성장 저해능을 분석하기 위해 Hep3B, SNU-475, 및 SNU-449 세포는 웰당 1x103개씩, SNU-387 세포는 2x103개씩 96-웰 플레이트에 분주하고, 1일 및 3일 후 상기 화합물을 각각 25, 50, 및 100 μM 농도로 처리하였으며, 대조군은 0.1%로 처리하였다. 다시 2일 후, 배양 플레이트에 부착되어 자라는 세포주들은 1x PBS로 헹구고 4% 파라포름알데히드(paraformaldehyde)를 상온에서 10분 동안 처리하여 세포를 고정시켰다. 이후 PBS로 세포를 2회 헹구어 낸 다음 0.5% Triton X-100 용액을 고정된 세포에 처리하여 상온에서 15분 동안 반응시키고, 다시 PBS로 3회 헹군 다음 DAPI 시약을 0.5 ㎍/㎖로 처리하고 37에서 10분 동안 반응시켜 세포핵이 염색되도록 하였다. 다시 추가로 PBS로 1회 헹군 후 Cytation 3으로 DAPI로 염색된 세포들을 촬영하여 Gen5 software(Biotek, USA)로 분석하였다. 한편, 배양 플레이트에 부착되지 않고 부유하여 자라는 세포들의 경우에는 4% 파라포름알데히드 용액을 처리하고 상온에서 10분 동안 반응시켜 세포를 고정한 후 Cytation 3로 bright field에서 세포를 촬영하여 Gen5 software(Biotek, USA)로 분석하였다.
분석 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이, Hep3B 세포를 제외한 3종류의 간암 세포주에서는 화합물의 처리농도에 비례하여 세포 수가 현저히 감소하였으며, Hep3B의 경우에도 화합물을 100 μM의 농도로 처리한 경우 세포 수가 다소 감소한 것을 확인하였다.
다음으로, 상기 화합물의 유방암 세포주 성장 저해능을 알아보기 위해 MDA-MB-468 세포를 웰 당 2x103개씩, AU565 및 JIMT-1 세포를 3x103개씩 96-웰 플레이트에 분주하고 상기와 동일한 방법으로 배양하고 화합물을 처리한 후 세포의 성장 저해능을 분석하였다. 그 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이, 상기 3종류의 세포주 모두 화합물의 처리농도에 비례하여 세포 수가 감소하였으며, 특히 MDA-MB-468 세포의 경우에는 상기 화합물에 의한 세포 성장 저해능이 매우 높게 나타났다.
또한, 상기 화합물의 혈액암 세포주에 대한 성장 저해능을 알아보기 위해 혈액암 세포주인 THP-1 세포를 웰 당 2x103개씩 96-웰 플레이트에 분주하고 상기와 동일한 방법으로 실험을 진행하였다. 그 결과, 도 5에 나타낸 바와 같이, 화합물의 처리 농도에 비례하게 상기 세포 수가 현저히 감소하는 것을 확인하였다.
다음으로, 난소암 및 전립선암 세포주에서 상기 화합물의 성장 저해능을 분석하기 위해, 난소암 세포주인 SK-OV-3, 및 전립선암 세포주인 LNCaP, PC-3, 및 CW22RV1 세포를 96-웰 플레이트에 분주하고 1일 후에 화합물을 상기와 동일한 다양한 농도로 처리한 후 세포 수를 측정하였다. 그 결과, 도 6에 나타낸 바와 같이, 난소암 및 전립선암 세포에서 상기 화합물 처리에 따른 세포 성장 저해능을 확인하였으며, 특히, LNCaP 및 CW22RV1 전립선암 세포의 경우 화합물의 처리농도에 비례하여 세포 수가 현저히 감소하는 것을 확인하였다. 그리고, 도 7에서 나타낸 바와 같이 정상세포에서는 100uM의 처리까지 세포사멸에 크게 영향을 받지 않음을 알 수 있었다.
한편, 본 발명에 따른 화합물 2(M1)의 유방암 세포주 성장 저해능을 알아보기 위해 MDA-MB-468 세포를 웰 당 2x103개씩 96-웰 플레이트에 분주하고 상기와 동일한 방법으로 배양하고, 화합물 2(M1)을 처리한 후 세포의 성장 저해능을 분석하였다. 그 결과, 도 8에 나타낸 바와 같이, 상기 MDA-MB-468 세포주는 화합물의 처리농도에 비례하여 세포 수가 감소하였고, 상기 화합물 2(M1)에 의한 세포 성장 저해능이 매우 높게 나타났다.
아울러, 도 9에서 나타내듯이, 본 발명에 따른 PLK1 활성 억제제(화합물 2(M1))를 정상 세포주인 HDF에 처리하였을 경우, 20 uM까지는 세포 사멸에 영향을 크게 받지 않음을 알 수 있었다.
상기 결과들을 통해, 상기 실시예 1 및 2를 통해 발굴한 PLK1의 PBD 도메인에 결합하는 화합물들이 실제로 간암, 유방암, 혈액암, 전립선암, 및 난소암 세포의 성장을 효율적으로 저해하는 것을 확인하였으며, 이는 본 실시예를 통해 발굴된 화합물이 상기 암세포들에서 정상적인 세포분열 과정에 관여하는 PLK1의 억제제로 작용함을 의미하는 것이다.
상기 진술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.

    [화학식 1]
    Figure 112017118717388-pat00007

    [화학식 2]
    Figure 112017118717388-pat00008

  2. 제1항에 있어서,
    상기 암은 간암, 유방암, 혈액암, 전립선암, 및 난소암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 PLK1(polo-like kinase 1)의 PBD(polo-box domain)에 결합하는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 암세포의 성장을 저해하는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  5. 하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 암 개선용 건강기능식품 조성물.

    [화학식 1]
    Figure 112017118717388-pat00009

    [화학식 2]
    Figure 112017118717388-pat00010

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