KR101935068B1 - 비마토프로스트 조성물의 에스테르 유도체 및 방법 - Google Patents

비마토프로스트 조성물의 에스테르 유도체 및 방법 Download PDF

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KR101935068B1
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데이비드 에프. 우드워드
제니 더블유. 왕
마이클 이. 가스트
로버트 엠. 버크
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닐 제이. 포로소
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Abstract

특히 비마토프로스트의 전구약물, 상기 전구약물을 이용하는 방법 및 상기 전구약물을 포함하는 조성물이 제공된다.

Description

비마토프로스트 조성물의 에스테르 유도체 및 방법 {ESTER DERIVATIVES OF BIMATOPROST COMPOSITIONS AND METHODS}
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2011년 2월 14일에 출원된 미국 가출원 일련번호 61,442,400의 우선권을 주장하고, 이의 개시는 그 전체가 참조로 그리고 모든 목적을 위하여 본 명세서에 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 특히 비마토프로스트의 전구약물, 비마토프로스트의 전구약물을 함유하는 제제, 및 비마토프로스트 전구약물의 용도에 관한 것이다.
발명의 배경
비마토프로스트 이성질체 [(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-디하이드록시-2-((S,E)-3-하이드록시-5-페닐펜트-1-에닐)사이클로펜틸)-N-에틸헵트-5-엔아미드] (캘리포니아, 어바인 소재의 Allergen, Inc.에 의해 Lumigan®라는 이름으로 판매됨)가 고안압증 및 녹내장을 포함하는 다양한 질환 또는 장애의 치료를 위해 최초로 개발되었다. 미국 특허 제5,607,978호, 제5,688,819호, 제6,403,649호, 제8,017,655호를 참조하라.
Figure 112013083770474-pct00001
비마토프로스트 이성질체
비마토프로스트의 투여가 치료된 부위에서 다모증(즉 증가된 모발 성장)을 야기함이 관찰되었다. 실제로, 비마토프로스트 투여의 결과는 변화된 분화, 개수, 길이, 두께, 곡률 및 착색을 포함한다.
따라서, 안구 내압, 모발 손실, 피부의 염증성 질환 및 장애 저하와 같은 다양한 질환 또는 장애의 치료에서, 그리고 국소 지방 축적물(local adipose deposit)의 감소에 대하여 효능을 제공하는, 전구약물을 비롯한 비마토프로스트의 유도체를 제공할 필요가 있다. 이에 대한 해결책 및 당해 분야에서의 다른 요구가 본 명세서에 제공된다.
본 명세서에서 인용된 각각의 특허 또는 간행물의 전체 내용은 전체가 모든 목적을 위하여 참조로 포함된다.
발명의 요약
첫 번째 양태에서, 화학식 (I)의 구조를 가지는 화합물,
Figure 112013083770474-pct00002
(I)
또는 이의 유도체, 이성질체, 또는 거울상이성질체가 제공된다. R1는 수소 또는 R1aC(O)-이다. R2는 수소 또는 R2aC(O)-이다. R3는 수소 또는 R3aC(O)-이다. R1a, R2a　및 R3a는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8 사이클로알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이다. R4　및 R5는 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8　사이클로알킬이다. 일부 구체예에서, R1, R2　및 R3　중 적어도 하나는 수소가 아니다.
또 다른 양태에서, 약제학적 조성물이 제공된다. 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 화학식 (I)의 구조를 가지는 화합물 또는 이의 유도체, 이성질체, 또는 거울상이성질체를 포함한다. R1는 수소 또는 R1aC(O)-이다. R2는 수소 또는 R2aC(O)-이다. R3는 수소 또는 R3aC(O)-이다. R1a, R2a　및 R3a는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8　사이클로알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이다. R4　및 R5는 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8 사이클로알킬이다. 일부 구체예에서, R1, R2　및 R3　중 적어도 하나는 수소가 아니다.
또 다른 양태에서, 모발 성장 유도 방법이 제공된다. 상기 방법은 필요한 대상에게 본 명세서에 제공된 치료적으로 유효한 양의 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (II), (III), (IV), (IIa), (IIb), (IIc), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IVa), (IVb), 또는 (IVc)의 구조를 가지는 화합물 또는 이의 유도체, 이성질체 또는 거울상이성질체 및 이의 구체예를 포함)을 투여하는 것을 포함한다. 상기 화합물은 본 명세서에 기재된 바와 같이 약제학적 조성물의 일부로서 제공될 수 있다.
또 다른 양태에서, 안구 내압 저하 방법이 제공된다. 상기 방법은 필요한 대상에게 본 명세서에 제공된 치료적으로 유효한 양의 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (II), (III), (IV), (IIa), (IIb), (IIc), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IVa), (IVb), 또는 (IVc)의 구조를 가지는 화합물 또는 이의 유도체, 이성질체 또는 거울상이성질체 및 이의 구체예를 포함)을 투여하는 것을 포함한다. 상기 화합물은 본 명세서에 기재된 바와 같이 약제학적 조성물의 일부로서 제공될 수 있다.
또 다른 양태에서, 녹내장 치료 방법이 제공된다. 상기 방법은 필요한 대상에게 본 명세서에 제공된 치료적으로 유효한 양의 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (II), (III), (IV), (IIa), (IIb), (IIc), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IVa), (IVb), 또는 (IVc)의 구조를 가지는 화합물 또는 이의 유도체, 이성질체 또는 거울상이성질체 및 이의 구체예를 포함)을 투여하는 것을 포함한다. 상기 화합물은 본 명세서에 기재된 바와 같이 약제학적 조성물의 일부로서 제공될 수 있다.
또 다른 양태에서, 염증성 피부 질환 또는 장애 치료 방법이 제공된다. 상기 방법은 필요한 대상에게 본 명세서에 제공된 치료적으로 유효한 양의 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (II), (III), (IV), (IIa), (IIb), (IIc), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IVa), (IVb), 또는 (IVc)의 구조를 가지는 화합물 또는 이의 유도체, 이성질체 또는 거울상이성질체 및 이의 구체예를 포함)을 투여하는 것을 포함한다. 상기 화합물은 본 명세서에 기재된 바와 같이 약제학적 조성물의 일부로서 제공될 수 있다.
또 다른 양태에서, 지방 조직(예를 들어, 국소 지방 축적물) 감소 방법이 제공된다. 상기 방법은 필요한 대상에게 본 명세서에 제공된 치료적으로 유효한 양의 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (II), (III), (IV), (IIa), (IIb), (IIc), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IVa), (IVb), 또는 (IVc)의 구조를 가지는 화합물 또는 이의 유도체, 이성질체 또는 거울상이성질체 및 이의 구체예를 포함)을 투여하는 것을 포함한다. 상기 화합물은 본 명세서에 기재된 바와 같이 약제학적 조성물의 일부로서 제공될 수 있다.
본 발명의 구체예는 다음을 포함한다:
구체예 1. 다음 화학식을 가지는 화합물:
Figure 112013083770474-pct00003
(I)
또는 이의 유도체, 이성질체, 또는 거울상이성질체;
여기서
R1는 수소 또는 R1aC(O)-;
R2는 수소 또는 R2aC(O)-;
R3는 수소 또는 R3aC(O)-;
R1a, R2a　및 R3a는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8　사이클로알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴; 및
R4　및 R5는 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8　사이클로알킬;
그러나 단, R1, R2 및 R3　중 적어도 하나는 수소가 아니다.
구체예 2. 구체예 1의 화합물, 여기서 R1a, R2a 및 R3a는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이다.
구체예 3. 구체예 2의 화합물, 여기서 R1a, R2a 및 R3a는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C3 알킬이다.
구체예 4. 구체예 3의 화합물, 여기서 R1a, R2a 및 R3a는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1 알킬이다.
구체예 5. 구체예 1 또는 4 중 어느 하나의 화합물, 여기서 R1a, R2a 및 R3a는 독립적으로 메틸이다.
구체예 6. 구체예 1의 화합물, 여기서 R1a, R2a 및 R3a는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8　사이클로알킬이다.
구체예 7. 구체예 1 또는 6 중 어느 하나의 화합물, 여기서 R1a, R2a 및 R3a는 독립적으로 치환되지 않은 C3-C8　사이클로알킬이다.
구체예 8. 구체예 1의 화합물, 여기서 R1a, R2a 및 R3a는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 아릴이다.
구체예 9. 구체예 8의 화합물, 여기서 R1a, R2a 및 R3a는 독립적으로 아릴이다.
구체예 10. 구체예 1의 화합물, 여기서 R1a, R2a 및 R3a는 독립적으로 페닐이다.
구체예 11. 구체예 1 내지 10 중 어느 하나의 화합물, 여기서 R4는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8　사이클로알킬이다.
구체예 12. 구체예 1 내지 11 중 어느 하나의 화합물, 여기서 R4는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이다.
구체예 13. 구체예 1 내지 12 중 어느 하나의 화합물, 여기서 R4는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C3 알킬이다.
구체예 14. 구체예 1 내지 13 중 어느 하나의 화합물, 여기서 R4는 치환되거나 치환되지 않은 C2 알킬이다.
구체예 15. 구체예 1 내지 14 중 어느 하나의 화합물, 여기서 R4는 에틸이다.
구체예 16. 구체예 1 내지 11 중 어느 하나의 화합물, 여기서 R4는 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8　사이클로알킬이다.
구체예 17. 구체예 1 내지 16 중 어느 하나의 화합물, 여기서 R5는 수소이다.
구체예 18. 다음 화학식을 가지는 구체예 1의 화합물:
Figure 112013083770474-pct00004
(IVa).
구체예 19. 다음 화학식을 가지는 구체예 1의 화합물:
Figure 112013083770474-pct00005
(IIIb).
구체예 20. 다음 화학식을 가지는 구체예 1의 화합물:
Figure 112013083770474-pct00006
(IVb).
구체예 21. 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 다음 화학식을 가지는 화합물:
Figure 112013083770474-pct00007
(I)
또는 이의 유도체, 이성질체, 또는 거울상이성질체를 포함하는 약제학적 조성물;
여기서
R1는 수소 또는 R1aC(O)-;
R2는 수소 또는 R2aC(O)-;
R3는 수소 또는 R3aC(O)-;
R1a, R2a 및 R3a는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8　사이클로알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴; 및
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8 사이클로알킬;
그러나 단, R1, R2 및 R3　중 적어도 하나는 수소가 아니다.
구체예 22. 구체예 21의 약제학적 조성물, 여기서 상기 화합물은 다음 화학식을 가진다:
화학식 (IVa)
Figure 112013083770474-pct00008
(IVa),
화학식 (IIIb)
Figure 112013083770474-pct00009
(IIIb), 또는
화학식 (IVb)
Figure 112013083770474-pct00010
(IVb).
구체예 23. 구체예 22의 약제학적 조성물, 여기서 상기 화합물은 화학식 (IVb)의 화합물이다.
구체예 24. 구체예 21 내지 23 중 어느 하나의 약제학적 조성물, 여기서 상기 약제학적 조성물은 용액, 에멀션, 겔 또는 폼(foam)이다.
구체예 25. 구체예 21 내지 23 중 어느 하나의 약제학적 조성물, 여기서 상기 약제학적 조성물은 국소(topical) 약제학적 조성물이다.
구체예 26. 구체예 25의 약제학적 조성물, 여기서 상기 약제학적 조성물은 국소 표피 약제학적 조성물이다.
구체예 27. 구체예 21의 약제학적 조성물, 여기서 상기 화합물은 구체예 2 내지 17 중 어느 하나의 화합물이다.
구체예 28. 사람의 모형성(piliation) 또는 모발 성장을 유도하는 방법에 있어서 필요한 대상에게 치료적으로 유효한 양의 다음 화학식을 가지는 화합물:
Figure 112013083770474-pct00011
(I)
또는 이의 유도체, 이성질체, 또는 거울상이성질체를 투여하여;
여기서
R1는 수소 또는 R1aC(O)-;
R2는 수소 또는 R2aC(O)-;
R3는 수소 또는 R3aC(O)-;
R1a, R2a 및 R3a는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8　사이클로알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴; 및
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8　사이클로알킬;
그러나 단, R1, R2 및 R3　중 적어도 하나는 수소가 아님;
모발 성장을 유도하는 것을 포함하는 방법.
구체예 29. 구체예 28의 방법, 여기서 상기 대상은 탈모증을 겪는다.
구체예 30. 구체예 28의 방법, 여기서 상기 대상은 첩모(cilia), 미모(supercilia), 두발(scalp pili), 또는 체모(body pili)의 모형성이 필요하다.
구체예 31. 구체예 28의 방법, 여기서 상기 투여는 국소 투여이다.
구체예 32. 구체예 31의 방법, 여기서 상기 투여는 국소 표피 투여이다.
구체예 33. 구체예 28의 방법, 여기서 R1a, R2a 및 R3a는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이다.
구체예 34. 구체예 33의 방법, 여기서 R1a, R2a 및 R3a는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C3 알킬이다.
구체예 35. 구체예 34의 방법, 여기서 R1a, R2a 및 R3a는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1 알킬이다.
구체예 36. 구체예 35의 방법, 여기서 R1a, R2a 및 R3a는 독립적으로 메틸이다.
구체예 37. 구체예 28의 방법, 여기서 R1a, R2a 및 R3a는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8　사이클로알킬이다.
구체예 38. 구체예 37의 방법, 여기서 R1a, R2a 및 R3a는 독립적으로 치환되지 않은 C3-C8　사이클로알킬이다.
구체예 39. 구체예 28의 방법, 여기서 R1a, R2a 및 R3a는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 아릴이다.
구체예 40. 구체예 39의 방법, 여기서 R1a, R2a 및 R3a는 독립적으로 아릴이다.
구체예 41. 구체예 40의 방법, 여기서 R1a, R2a 및 R3a는 독립적으로 페닐이다.
구체예 42. 구체예 28 내지 41 중 어느 하나의 방법, 여기서 R4는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8　사이클로알킬이다.
구체예 43. 구체예 28 내지 42 중 어느 하나의 방법, 여기서 R4는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이다.
구체예 44. 구체예 28 내지 43 중 어느 하나의 방법, 여기서 R4는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C3 알킬이다.
구체예 45. 구체예 28 내지 44 중 어느 하나의 방법, 여기서 R4는 치환되거나 치환되지 않은 C2 알킬이다.
구체예 46. 구체예 28 내지 45 중 어느 하나의 방법, 여기서 R4는 에틸이다.
구체예 47. 구체예 28 내지 42 중 어느 하나의 방법, 여기서 R4는 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8 사이클로알킬이다.
구체예 48. 구체예 28 내지 47 중 어느 하나의 방법, 여기서 R5는 수소이다.
구체예 49. 구체예 28의 방법, 여기서 상기 화합물은
화학식 (IVa)
Figure 112013083770474-pct00012
(IVa),
화학식 (IIIb)
Figure 112013083770474-pct00013
(IIIb), 또는
화학식 (IVb)
Figure 112013083770474-pct00014
(IVb)이다.
구체예 50. 구체예 49의 방법, 여기서 상기 화합물은 화학식 (IVb)의 화합물이다.
구체예 51. 구체예 28 내지 50 중 어느 하나의 방법, 여기서 상기 조성물은 용액, 에멀션, 겔 또는 폼이다.
구체예 52. 구체예 28 내지 51 중 어느 하나의 방법, 여기서 상기 투여는 국소 안검 투여, 국소 눈썹 투여, 국소 두피 투여, 또는 국소 신체 투여이다.
구체예 53. 구체예 28 내지 52 중 어느 하나의 방법, 여기서 상기 투여는 국소 두피 투여이고, 상기 조성물은 폼 또는 겔이다.
구체예 54. 구체예 28 내지 53 중 어느 하나의 방법, 여기서 상기 투여는 국소 안검 투여이고, 상기 조성물은 단위 용량 바이알 내에 배치된 도포 브러쉬에 의하여 투여된다.
구체예 55. 안구 내압을 저하시키는 방법에 있어서 필요한 대상에게 치료적으로 유효한 양의 화학식 (I)의 구조를 가지는 화합물:
Figure 112013083770474-pct00015
(I)
또는 이의 유도체, 이성질체, 또는 거울상이성질체를 투여하여;
여기서
R1는 수소 또는 R1aC(O)-;
R2는 수소 또는 R2aC(O)-;
R3는 수소 또는 R3aC(O)-;
R1a, R2a 및 R3a는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8　사이클로알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴; 및
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8 사이클로알킬;
그러나 단, R1, R2 및 R3　중 적어도 하나는 수소가 아님;
안구 내압을 저하시키는 것을 포함하는 방법.
구체예 56. 구체예 55의 방법, 여기서 상기 대상은 상승된 안구 내압 또는 녹내장을 겪는다.
구체예 57. 구체예 56의 방법, 여기서 상기 대상은 녹내장을 겪는다.
구체예 58. 구체예 55 내지 58 중 어느 하나의 방법, 여기서 상기 화합물은 구체예 2 내지 20 중 어느 하나의 화합물이다.
구체예 59. 염증성 피부 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 있어서 필요한 대상에게 치료적으로 유효한 양의 화학식 (I)의 구조를 가지는 화합물:
Figure 112013083770474-pct00016
(I)
또는 이의 유도체, 이성질체, 또는 거울상이성질체를 투여하여;
여기서
R1는 수소 또는 R1aC(O)-;
R2는 수소 또는 R2aC(O)-;
R3는 수소 또는 R3aC(O)-;
R1a, R2a 및 R3a는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8　사이클로알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴; 및
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8　사이클로알킬;
그러나 단, R1, R2 및 R3　중 적어도 하나는 수소가 아님;
염증성 피부 질환 또는 장애를 치료하는 것을 포함하는 방법.
구체예 60. 구체예 59의 방법, 여기서 상기 대상은 장미증(rosacea) 또는 장미증으로 인한 홍조(redness)를 겪는다.
구체예 61. 구체예 59 내지 60 중 어느 하나의 방법, 여기서 상기 화합물은 구체예 2 내지 20 중 어느 하나의 화합물이다.
구체예 62. 국소 지방 축적물을 감소시키는 방법에 있어서 필요한 대상에게 치료적으로 유효한 양의 화학식 (I)의 구조를 가지는 화합물,
Figure 112013083770474-pct00017
(I)
또는 이의 유도체, 이성질체, 또는 거울상이성질체를 투여하여;
여기서
R1는 수소 또는 R1aC(O)-;
R2는 수소 또는 R2aC(O)-;
R3는 수소 또는 R3aC(O)-;
R1a, R2a 및 R3a는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8　사이클로알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴; 및
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8　사이클로알킬;
그러나 단, R1, R2 및 R3　중 적어도 하나는 수소가 아님;
국소 지방 축적물을 감소시키는 것을 포함하는 방법.
구체예 63. 구체예 62의 방법, 여기서 상기 화합물은 구체예 2 내지 20 중 어느 하나의 화합물이다.
도 1. 도 1 A는 온도 및 pH의 함수로서 시간에 따른 Cmpd IVa의 상대 농도의 막대그래프를 나타낸다. 그룹명 "시간 0"은 실험의 시작을 지칭한다. 그룹명 "25 C," "40 C" 및 "60 C"는 인큐베이션(incubation) 온도를 지칭한다. 각 그룹에 대하여, pH는 (왼쪽으로부터 오른쪽으로) pH 4 (공백), pH 5 (수평 줄무늬), pH 6 (왼쪽 아래로부터 오른쪽 위로의 대각선 줄무늬), 및 pH 7 (왼쪽 위로부터 오른쪽 아래로의 대각선 줄무늬)이었다. 도 1B는 80-일 후 pH 및 온도의 함수로서 비마토프로스트의 형성의 막대그래프를 나타낸다. 도 1B의 각 그룹에 대하여, 온도는 (왼쪽으로부터 오른쪽으로) 40℃ (공백) 및 60℃ (수평 줄무늬)이었다. 실시예 1을 참조하라.
도 2. 도 2A는 온도 및 pH의 함수로서 시간에 따른 Cmpd IVb의 상대 농도의 막대그래프를 나타낸다. 그룹명은 도 1 A에 대하여 주어진 것과 같다. 각 그룹에 대하여, pH는 (왼쪽으로부터 오른쪽으로) pH 4 (공백), pH 5 (수평 줄무늬), pH 6 (왼쪽 아래로부터 오른쪽 위로의 대각선 줄무늬), 및 pH 7 (왼쪽 위로부터 오른쪽 아래로의 대각선 줄무늬)이었다. 도 2B는 80-일 후 pH 및 온도의 함수로서 비마토프로스트의 형성의 막대그래프를 나타낸다. 도 2B의 각 그룹에 대하여, 온도는 (왼쪽으로부터 오른쪽으로) 40℃ (공백) 및 60℃ (수평 줄무늬)이었다. 실시예 1을 참조하라.
도 3. 도 3A는 온도 및 pH의 함수로서 시간에 따른 Cmpd IIIb의 상대 농도의 막대그래프를 나타낸다. 그룹명은 도 1 A에 대하여 주어진 것과 같다. 각 그룹에 대하여, pH는 (왼쪽으로부터 오른쪽으로) pH 4 (공백), pH 5 (수평 줄무늬), pH 6 (왼쪽 아래로부터 오른쪽 위로의 대각선 줄무늬), 및 pH 7 (왼쪽 위로부터 오른쪽 아래로의 대각선 줄무늬)이었다. 도 3B는 80-일 후 pH 및 온도의 함수로서 비마토프로스트의 형성의 막대그래프를 나타낸다. 도 3B의 각 그룹에 대하여, 온도는 (왼쪽으로부터 오른쪽으로) 40℃ (공백) 및 60℃ (수평 줄무늬)이었다. 실시예 1을 참조하라.
도 4. 도 4A는 마우스에서의 모형성 연구에서 모발 성장 개시 일수의 결과의 막대그래프를 나타낸다. 실시예 12를 참조하라. 범례: (A) 비히클(vehicle); (B) 0.03% 비마토프로스트; (C) 0.03% Cmpd IIc; (D) 0.03% Cmpd IIa; 및 (E) 0.03% Cmpd IIIa. 도 4B는 상응하는 완전 모발 성장의 일수의 막대그래프를 나타낸다. 범례: 도 4A에서와 같다.
도 5. 도 5A는 마우스에서의 모형성 연구에서 모발 성장 개시 일수의 결과의 막대그래프를 나타낸다. 실시예 12를 참조하라. 범례: (A) 비히클; (B) 0.03% 비마토프로스트; (C) 0.03% Cmpd IIId; 및 (D) 0.03% Cmpd IVa. 도 5B는 상응하는 완전 모발 성장의 일수의 막대그래프를 나타낸다. 범례: 도 5A에서와 같다.
도 6. 도 6A는 마우스에서의 모형성 연구에서 모발 성장 개시 일수의 결과의 막대그래프를 나타낸다. 실시예 12를 참조하라. 범례: (A) 비히클; (B) 0.03% 비마토프로스트; (C) 0.03% Cmpd IVb; (D) 0.03% Cmpd IIIb; (E) 0.03% Cmpd IVc; 및 (F) 0.03% Cmpd IIIc. 도 6B는 상응하는 완전 모발 성장의 일수의 막대그래프를 나타낸다. 범례: 도 6A에서와 같다.
도 7. 도 7A는 마우스에서의 모형성 연구에서 모발 성장 개시 일수의 결과의 막대그래프를 나타낸다. 실시예 12를 참조하라. 범례 :(A) 비히클 (제제 A); (B) 0.03% 비마토프로스트; (C) 0.03% Cmpd IVa; (D) 0.03% Cmpd IIIb; 및 (E) 0.03% Cmpd IVb. 도 7B는 상응하는 완전 모발 성장의 일수의 막대그래프를 나타낸다. 범례: 도 7A에서와 같다.
도 8. 도 8A는 모형성 연구에서의 모발 성장 개시 일수의 결과의 막대그래프를 나타낸다. 실시예 12를 참조하라. 범례: (A) 비히클; (B) 0.03% 비마토프로스트; (C) 0.03% Cmpd IIIb; 및 (D) 0.03% Cmpd IVb. 도 8B는 상응하는 완전 모발 성장의 일수의 막대그래프를 나타낸다. 범례: 도 8A에서와 같다.
도 9. 도 9A는 모형성 연구에서의 모발 성장 개시 일수의 결과의 막대그래프를 나타낸다. 실시예 12를 참조하라. 범례: (A) 비히클; (B) 0.3% 비마토프로스트; (C) 0.1 % 비마토프로스트; (D) 0.03% 비마토프로스트; 및 (E) 0.03% Cmpd IVa. 도 9B는 상응하는 완전 모발 성장의 일수의 막대그래프를 나타낸다. 범례: 도 9A에서와 같다.
도 10. 도 10A-10E는 각각 마우스 모발 재성장 모델의 병리학 평가에 대하여 얻어진 비히클, 0.03% 비마토프로스트, 0.03% Cmpd IVa, 0.03% Cmpd IIIb, 및 0.03% Cmpd IVb의 현미경사진을 나타낸다. 실시예 13을 참조하라.
도 11. 도 11A는 마우스 모발 재성장 모델의 약동학 평가에서 피부 중의 비마토프로스트 및 Cmpd IVa, IIIb 및 IVb의 평균 농도를 나타낸다. 테스트 화합물의 식별이 1-일의 24-hr 표시에서, (위로부터 아래로), 비마토프로스트, Cmpd IVb, Cmpd IVa, 및 Cmpd IIIb의 순서로 제공된다. 실시예 14를 참조하라. 도 11B는 해당 시점에서의 비마토프로스트의 평균 농도를 나타낸다.
도 12. 도 12는 인간 사체 피부에서 결정된 Cmpd IVa 및 Cmpd IVb로부터 비마토프로스트 형성의 시간 경과를 나타낸다. 실시예 15를 참조하라. 범례: Cmpd IVa (마름모); Cmpd IVb (삼각형).
도 13. 도 13A는 프란츠 확산 챔버(Franz diffusion chamber)에서 명시된 화합물의 수용체 용액에서의 누적 총량의 막대그래프를 나타낸다. 실시예 16을 참조하라. 각 그룹에 대하여, 엔트리의 순서는 (왼쪽으로부터 오른쪽으로) 비마토프로스트 (공백), Cmpd IVa (수평 줄무늬), Cmpd IIIb (왼쪽 아래로부터 오른쪽 위로의 대각선 줄무늬) 및 Cmpd IVb (왼쪽 위로부터 오른쪽 아래로의 대각선 줄무늬)이다. 도 13B는 명시된 화합물의 투과 플럭스(penetration flux)의 시간 경과를 나타낸다.
도 14. 도 14A-14C는 프란츠 확산 챔버의 수용체 챔버 용액에서 검출된 비마토프로스트의 외관의 시간 경과의 막대그래프를 나타낸다. 실시예 16을 참조하라. 화합물은 (왼쪽으로부터 오른쪽으로): A (비마토프로스트); B (Cmpd IVa); C (Cmpd IIIb); 및 D (Cmpd IVb) 순서로 열거된다. 시간: 도 14A (6 hr); 도 14B (24 hr); 도 14C (48 hr). 범례: 투약물 (공백); 대사물 (수평 줄무늬).
도 15. 도 15A는 생체 외(ex vivo) 인간 피부 검사(assay)에서 피부 (SC/Epi/Der)에서 명시된 화합물의 잔류량의 막대그래프를 나타낸다. 도 15B는 진피(dermis)에서 화합물당 피부 잔류의 막대그래프를 나타낸다. 실시예 16을 참조하라. 범례: "투약물" (공백); "대사물" (수평 줄무늬). "투약물(dosed)"은 투여된 화합물을 지칭한다. "대사물"은 검사에서 반응(예를 들어, 가수분해)으로부터 유래된 화합물을 지칭한다.
도 16. 도 16A는 연구를 위한 마우스 피부의 전형적인 외식(explanted) 샘플을 나타내고, 여기서 Cmpd IVa가 경피 투여를 통하여 도포되었다. 실시예 18을 참조하라. 도 16B는 MALDI-MS 촬영의 결과를 나타낸다. 도 16B 내의 각 픽셀의 강도는 도 16A에 나타난 사진에서 대응하는 지점에서 Cmpd IVa의 농도를 반영한다. 도 16B 내의 흰색 원은 도 16C에 나타난 MALDI-MS 분석의 위치를 명시한다. 도 16C는 도 16B에서 흰색 원에 의하여 명시된 영역의 대표적 질량 스펙트럼을 나타낸다. X-축: m/z; Y-축: 질량 강도. 도 16B의 사진의 각 픽셀은 비마토프로스트 또는 다른 투여된 화합물 또는 이들의 대사물의 양을 제공하는 관련 질량 스펙트럼을 가진다.
발명의 상세한 설명
I. 정의
달리 명시되지 않으면, 본 명세서 및 청구항에서 사용된 다음의 용어는 본 출원의 목적을 위하여 정의되고 다음 의미를 가진다. 본 명세서에서 사용된 약어는 화학 및 생물학 분야에서 통상적인 이들의 의미를 가진다. 본 명세서에 제시된 화학적 구조 및 식은 화학 분야에서 공지인 화학적 원자가의 표준 규칙을 따르는 것으로 간주된다.
용어 "알킬"은, 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서, 달리 명시되지 않으면, 명시된 개수의 탄소 원자를 가지는 (즉 C1-C10은 하나 내지 열의 탄소를 의미한다), 완전 포화 (본 명세서에서 "포화 알킬"로 지칭됨), 단일- 또는 다중불포화일 수 있고 이- 및 다가 라디칼을 포함할 수 있는 선형 (즉 비분지형) 또는 분지형 사슬, 또는 이들의 조합을 의미한다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 제공된 화합물의 치환기로서 제시된 모든 알킬은 포화 알킬이다. 포화 탄화수소 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 이의 동족체 및 이성질체, 예를 들어, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등과 같은 그룹을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 불포화 알킬 그룹은 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 가지는 것이다. "알콕시"는 산소 링커(-O-)를 통하여 분자의 나머지에 부착된 알킬이다. "알킬티오"는 황 링커(-S-)를 통해 분자의 나머지에 부착된 알킬이다. "할로알콕시"는 할로겐으로 치환된 알콕시이다. 할로겐이 플루오로일 경우, 이는 본 명세서에서 "플루오로알콕시"로 지칭된다. 용어 "알킬"은 포화 알킬, 알케닐 및 알키닐을 포함한다. 포화 알킬은 1 내지 10 또는 1 내지 6 탄소 원자를 가질 수 있다. 용어 "알케닐"은 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서, 달리 명시되지 않으면, 하나 이상의 이중 결합을 가지는 선형 (즉 비분지형) 또는 분지형 탄화수소 사슬(예를 들어, 둘 내지 열, 또는 둘 내지 여섯의 탄소 원자)을 의미한다. 불포화 알킬 그룹의 예는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐) 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용어 "알키닐"은 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서, 달리 명시되지 않으면, 하나 이상의 삼중 결합을 가지는 선형 (즉 비분지형) 또는 분지형 탄화수소 사슬(예를 들어, 둘 내지 열 또는 둘 내지 여섯의 탄소 원자)을 의미한다. 알키닐 그룹의 예는 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"아미노카르보닐"은 -CONRR' 라디칼을 의미하고, 여기서 R은 독립적으로 수소, 치환되지 않은 알킬, 또는 치환기 그룹으로 치환된 알킬 알킬이고 R'은 수소, 치환되지 않은 알킬, 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환되지 않은 아릴, 치환되지 않은 아랄킬, 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되지 않은 헤테로아랄킬, 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬, 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬, 또는 치환기 그룹으로 치환된 알킬이고, 각각 본 명세서에서 정의된 바와 같고, 여기서 단독으로 또는 다른 기 예를 들어, 아랄킬의 일부로, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴 고리는 하나, 둘 또는 셋의 치환기 그룹(들)로 선택적으로 치환된다. 마찬가지로, "아미노설포닐"은 -SO2NRR' 라디칼을 의미하고, 여기서 R 및 R'은 아미노카르보닐에 대하여 정의된 바와 같다.
용어 "알킬렌", "알케닐렌, 및 "알키닐렌"은 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서 예시된 바와 같은 알킬, 알케닐, 또는 알키닐로부터 유도된 이가 라디칼을 의미하지만, 메틸렌, 에틸렌, -CH2CH2CH2CH2-, 비닐렌 등으로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아미노"는 -NH2를 의미한다. 본 명세서에서 사용된 용어 "카르복시"는 -COOH(이의 약제학적으로 허용 가능한 염 포함)를 의미한다.
용어 "헤테로알킬"은 그 자체로 또는 다른 용어, 의미와 조합으로, 달리 명시되지 않으면, 적어도 하나의 탄소 원자 및 O, N, P, Si 또는 S로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자로 구성된 안정한 선형 또는 분지형 사슬 또는 이들의 조합이고, 여기서 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 선택적으로 사차화될 수 있다. 헤테로원자(들) O, N, P 및 S 그리고 Si는 헤테로알킬 그룹의 임의의 내부 위치 또는 알킬 그룹이 분자의 나머지에 부착된 위치에서 대체될 수 있다. 예는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, -O-CH3, -O-CH2-CH3, 및 -CN를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 최대 둘의 헤테로원자가, 예를 들어 -CH2-NH-OCH3와 같이 연속일 수 있다. 마찬가지로, 용어 "헤테로알킬렌"은 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서 예시된 바와 같은 헤테로알킬로부터 유도된 이가 라디칼을 의미하지만, -CH2-CH2-S-CH2-CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-로 제한되지 않는다. 헤테로알킬렌 그룹에 있어서, 헤테로원자는 또한 사슬 말단 한쪽 또는 양쪽을 차지할 수 있다 (예를 들어, 알킬렌옥시, 알킬렌디옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌디아미노 등). 앞에서 기재한 바와 같이, 본 명세서에서 사용된 헤테로알킬 그룹은 헤테로원자를 통하여 분자의 나머지에 부착된 그룹을 포함한다.
용어 "사이클로알킬" 및 "헤테로사이클로알킬"은 그 자체로 또는 다른 용어와 조합으로, 달리 명시되지 않으면, 각각 "알킬" 및 "헤테로알킬"의 비-방향성 사이클릭 형태(예를 들어, 4 내지 8 고리 원자를 가짐)를 나타낸다. 추가적으로, 헤테로사이클로알킬에 있어서, 헤테로원자는 헤테로사이클이 분자의 나머지에 부착된 위치를 차지할 수 있다. 헤테로사이클로알킬은 N, O, 또는 S(O)n'로부터 선택된 하나 또는 둘의 고리 헤테로원자를 포함할 수 있고, 여기서 n'은 0 내지 2의 정수이고, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬 고리는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 선택적으로 융합된다 (예를 들어, 여기서 아릴 및 헤테로아릴 고리가 모노사이클릭이다). 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합된 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬 고리는 본 출원서에서 "바이사이클릭 헤테로사이클로알킬" 고리 또는 "바이사이클릭 사이클로알킬" 고리로 지칭될 수 있다. 추가적으로, 헤테로사이클로알킬 고리 중의 하나 또는 둘의 고리 탄소 원자는 -CO- 그룹에 의하여 선택적으로 대체될 수 있다. 더욱 구체적으로 용어 헤테로사이클로알킬은 피롤리디노, 피페리디노, 호모피페리디노, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소피페리디닐, 모르폴리노, 피페라지노, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리노, 디하이드로인돌릴 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 헤테로사이클로알킬 고리가 불포화일 경우 이는 하나 또는 둘의 고리 이중 결합을 보유할 수 있고, 단 고리는 방향족이 아니다. 헤테로사이클로알킬 그룹이 적어도 하나의 질소 원자를 보유할 경우, 이는 또한 본 명세서에서 헤테로사이클로아미노로 지칭될 수 있고 헤테로사이클로알킬 그룹의 부분집합이다. 헤테로사이클로알킬 그룹이 포화 고리이고 앞에서 언급한 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합되지 않을 경우, 이는 본 명세서에서 포화 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬로 지칭될 수 있다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-사이클로헥세닐, 3-사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 헤테로사이클로알킬의 예는 1-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딜), 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 테트라하이드로퓨란-2-일, 테트라하이드로퓨란-3-일, 테트라하이드로티엔-2-일, 테트라하이드로티엔-3-일, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. "사이클로알킬렌" 및 "헤테로사이클로알킬렌"은 단독으로 또는 다른 치환기의 부분으로서 각각 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 유도된 이가 라디칼을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 "헤테로사이클로아미노"는 하나 이상의 (예를 들어, 2) 고리 원자가 N, O, 또는 S(O)n"에서 선택된 헤테로원자인 포화 또는 불포화 일가 모노사이클릭 그룹(예를 들어, 4 내지 8 고리 원자를 가짐)을 의미하고, 여기서 n"은 0 내지 2의 정수이고, 나머지 고리 원자는 탄소이며, 단 고리 원자 중 적어도 하나는 질소이다. 추가적으로, 헤테로사이클로아미노 고리 중의 하나 이상의 (예를 들어, 2) 고리 탄소 원자가 -CO- 그룹에 의하여 선택적으로 대체될 수 있다. 헤테로사이클로아미노 고리가 불포화일 경우 이는 하나 이상의 (예를 들어, 둘) 고리 이중 결합을 보유할 수 있고, 단 고리는 방향족이 아니다. 달리 명시되지 않으면, 헤테로사이클로아미노 고리는 하나, 둘, 또는 셋의 치환기(예를 들어, 포화 치환되지 않은 알킬, 하이드록실, 포화 치환되지 않은 알콕시, 아미노, 포화 치환되지 않은 알킬아미노, 또는 포화 치환되지 않은 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택됨)로 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로사이클로아미노는 앞에 정의된 헤테로사이클의 부분집합이다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 그 자체로 또는 다른 치환기의 부분으로서, 달리 명시되지 않으면, 플루오린, 클로린, 브로민, 또는 아이오딘 원자를 의미한다. 추가적으로, "할로알킬"과 같은 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 용어 "할로(C1-C4)알킬"은 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함하도록 의도되지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "아실"은 -C(O)R을 의미하고 여기서 R은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이다.
용어 "아릴"은, 달리 명시되지 않으면, 함께 융합되거나 (즉 융합된 고리 아릴) 공유적으로 연결될 수 있는, 단일 고리 또는 다중 고리 (바람직하게는 1 내지 3 고리)일 수 있는 방향족 치환기를 의미한다. 융합된 고리 아릴은 융합된 고리 중 적어도 하나가 아릴 고리(예를 들어, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 또는 4-바이페닐)인 함께 융합된 다중 고리를 지칭한다. 용어 "헤테로아릴"은 N, O, 및 S로부터 선택된 하나 이상의 (예를 들어, 4) 헤테로원자를 보유하는 아릴 그룹 (또는 고리)를 지칭하고, 여기서 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화되고, 질소 원자(들)은 선택적으로 사차화되며, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 헤테로아릴은 5 내지 14 (예를 들어, 5 내지 10) 고리 원자의 일가 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭 (예를 들어, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭) 방향족 라디칼일 수 있고, 여기서 하나 이상의, (예를 들어, 하나, 둘, 또는 셋 또는 넷) 고리 원자는 N, O, 또는 S로부터 선택된 헤테로원자이다. 예는 티에닐, 이소인돌릴, 벤족사졸릴, 피리다지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-퓨릴, 3-퓨릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-벤조티아졸릴, 2-벤즈이미다졸릴, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀릴, 및 6-퀴놀릴을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 따라서, 용어 "헤테로아릴"은 융합된 고리 헤테로아릴 그룹(즉 융합된 고리 중 적어도 하나가 헤테로방향족 고리인 함께 융합된 다중 고리)을 포함한다. 5,6-융합된 고리 헤테로아릴은 한 고리가 5 원(member)을 가지고 다른 고리가 6 원을 가지며, 적어도 하나의 고리가 헤테로아릴 고리인 함께 융합된 두 고리를 지칭한다. 마찬가지로, 6,6-융합된 고리 헤테로아릴은 한 고리가 6 원을 가지고 다른 고리가 6 원을 가지며, 적어도 하나의 고리가 헤테로아릴 고리인 함께 융합된 두 고리를 지칭한다. 6,5-융합된 고리 헤테로아릴은 한 고리가 6 원을 가지고 다른 고리가 5 원을 가지며, 적어도 하나의 고리가 헤테로아릴 고리인 함께 융합된 두 고리를 지칭한다. 헤테로아릴 그룹은 탄소 또는 헤테로원자를 통하여 분자의 나머지에 부착될 수 있다. "아릴렌" 및 "헤테로아릴렌"은 단독으로 또는 다른 치환기의 부분으로서 각각 아릴 및 헤테로아릴로부터 유도된 이가 라디칼을 의미한다.
용어 "아릴알킬" 및 "헤테로아릴알킬"은 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹이 알킬 그룹(예를 들어, 벤질, 페네틸, 피리딜메틸 등)에 부착된 라디칼을 포함하도록 의도되는데, 상기 알킬 그룹은 탄소 원자가 (예를 들어, 메틸렌 그룹) 예를 들어, 산소 원자에 의하여 대체된 알킬 그룹(예를 들어, 페녹시 메틸, 2-피리딜옥시메틸, 3-(1-나프틸옥시)프로필 등)을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "옥소"는 탄소 원자에 이중 결합으로 결합된 산소를 의미한다. 본 명세서에서 사용된 용어 "카르보닐"은 -C(O)- 그룹을 지칭한다.
기호 "
Figure 112013083770474-pct00018
"는, 당해 분야에서 통상적인 바와 같이, 치환기의 부착 지점을 나타낸다.
"선택적인" 또는 "선택적으로"는 추후 기재되는 사건 또는 상황이 발생해야 할 필요가 없음을 의미하고, 상기 기재는 사건 또는 상황이 발생하는 사례 및 그렇지 않은 사례를 포함한다. 예를 들어, "알킬 그룹으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 그룹"는 알킬이 존재해야 할 필요가 없음을 의미하고, 상기 기재는 헤테로사이클로알킬 그룹이 알킬 그룹으로 치환된 상황 및 헤테로사이클로알킬 그룹이 알킬로 치환되지 않은 상황을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬설포닐"은 화학식 -S(O2)-R'를 가지는 모이어티(moiety)를 의미하고, 여기서 R'은 앞에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹이다. R'은 특정 개수의 탄소를 가질 수 있다 (예를 들어, "C1-C4 알킬설포닐").
상기 용어 각각은 (예를 들어, "알킬," "헤테로알킬," "아릴" 및 "헤테로아릴") 별도의 언급이 없으면 치환된 및 치환되지 않은 형태의 명시된 라디칼을 모두 포함하도록 의도된다.
알킬 및 헤테로알킬 라디칼에 대한 치환기는 (흔히 알킬렌, 알케닐, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 및 헤테로사이클로알케닐로 지칭되는 그룹을 포함), -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -할로겐, -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -N R"C(O)2R', -NR'-C(NR'R"R"')=NR"", -NR-C(NR'R")=NR"", -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -CN 및 -NO2에서 선택되지만 이에 제한되지 않는 다양한 그룹 중 하나 이상일 수 있고, 영 내지 (2m'+1) 범위의 개수이며 여기서 m'은 그러한 라디칼에서 탄소 원자의 총 개수이다. R', R", R" 및 R""은 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 (예를 들어, 1-3 할로겐으로 치환된 아릴), 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시 또는 티오알콕시 그룹, 또는 아릴알킬 그룹을 지칭한다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 R 그룹을 포함할 경우, 예를 들어, R 그룹 각각은 하나 이상의 이러한 그룹이 존재할 경우 각각 R, R", R"' 및 R"" 그룹인 것과 같이 독립적으로 선택된다. R' 및 R"이 동일한 질소 원자에 부착된 경우, 이들은 질소 원자와 조합되어 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, -NR'R"은 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는 것으로 의도된다. 치환기에 대한 상기 논의로부터, 당해 분야의 숙련가는 용어 "알킬"이 수소 그룹 이외의 그룹에 결합된 탄소 원자를 포함하는 그룹, 예컨대 할로알킬 (예를 들어, -CF3　및 -CH2CF3) 및 아실 (예를 들어, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3 등)을 포함하도록 의도됨을 이해할 것이다.
알킬 라디칼에 대하여 기재된 치환기와 유사하게, 아릴 및 헤테로아릴 그룹에 대한 치환기는 다양하고 영 내지 방향족 고리 시스템 상의 개방(open) 원자가의 총 개수 범위의 개수로, 예를 들어: 할로겐, -OR', -NR'R", -SR', -할로겐, -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR'R", -NR"C(O)2R', -NR-C(NR'R"R"')=NR"", -NR'-C(NR'R")=NR"', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'SO2R', -CN 및 -NO2, -R', -N3, -CH(Ph)2, 플루오로(C1-C4)알콕시, 및 플루오로(C1-C4)알킬로부터 선택될 수 있고; 여기서 R, R", R"' 및 R""은 바람직하게는 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택된다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 R 그룹을 포함할 경우, 예를 들어, R 그룹 각각은 하나 이상의 이러한 그룹이 존재할 경우 각각 R', R", R"' 및 R"" 그룹인 것과 같이 독립적으로 선택된다.
아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자상의 두 치환기는 선택적으로 화학식 -T-C(O)-(CRR')q-U-의 고리를 형성할 수 있고, 여기서 T 및 U는 독립적으로 -NR-, -O-, -CRR'- 또는 단일 결합이고, q는 0 내지 3의 정수이다. 대안으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자상의 두 치환기는 화학식 -A-(CH2)r-B-의 치환기로 선택적으로 대체될 수 있고, 여기서 A 및 B는 독립적으로 -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- 또는 단일 결합이고, r은 1 내지 4의 정수이다. 이렇게 형성된 새로운 고리의 단일 결합 중 하나는 선택적으로 이중 결합으로 대체될 수 있다. 대안으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자상의 두 치환기는 화학식 -(CRR')s-X'-(C"R"')d-의 치환기로 선택적으로 대체될 수 있고, 여기서 s 및 d는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, X'은 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -S(O)2NR'-이다. 치환기 R, R', R" 및 R"'은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 바람직하게는 독립적으로 선택된다.
달리 명시되지 않으면, 용어 "헤테로원자" 또는 "고리 헤테로원자"는 산소 (O), 질소 (N), 황 (S), 인 (P), 및 규소 (Si)를 포함하도록 의도된다.
본 명세서에서 사용된 "치환기"는 다음의 모이어티로부터 선택된 그룹을 의미한다:
(A) -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, 옥소, 할로겐, 치환되지 않은 알킬, 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬, 치환되지 않은 아릴, 치환되지 않은 헤테로아릴, 및
(B) 다음에서 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴:
(i) 옥소, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, 할로겐, 치환되지 않은 알킬, 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬, 치환되지 않은 아릴, 치환되지 않은 헤테로아릴, 및
(ii) 다음에서 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴:
(a) 옥소, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, 할로겐, 치환되지 않은 알킬, 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬, 치환되지 않은 아릴, 치환되지 않은 헤테로아릴, 및
(b) 옥소, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, 할로겐, 치환되지 않은 알킬, 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬, 치환되지 않은 아릴, 및 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택된 적어도 하나의 치환기 그룹으로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴.
본 명세서에서 사용된 "크기-제한된 치환기" 또는 "크기-제한된 치환기 그룹"은 "치환기 그룹"에 대하여 앞에서 기재된 모든 치환기로부터 선택된 그룹을 의미하는데, 여기서 각각의 치환되거나 치환되지 않은 알킬이 치환되거나 치환되지 않은 C1-C20 알킬이고, 각각의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬이 치환되거나 치환되지 않은 2 내지 20 원 헤테로알킬이고, 각각의 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬이 치환되거나 치환되지 않은 C4-C8 사이클로알킬이고, 각각의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬이 치환되거나 치환되지 않은 4 내지 8 원 헤테로사이클로알킬이다.
본 명세서에서 사용된 "더 저급인 치환기" 또는 "더 저급인 치환기 그룹"은 "치환기 그룹"에 대하여 앞에서 기재된 모든 치환기로부터 선택된 그룹을 의미하는데, 여기서 각각의 치환되거나 치환되지 않은 알킬이 치환되거나 치환되지 않은 C1-C8 알킬이고, 각각의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬이 치환되거나 치환되지 않은 2 내지 8 원 헤테로알킬이고, 각각의 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬이 치환되거나 치환되지 않은 C5-C7 사이클로알킬이고, 각각의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬이 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 7 원 헤테로사이클로알킬이다.
달리 명시되지 않으면, 본 명세서에 개시된 화합물의 맥락에서 용어 "유도체"는 화학적 변형에 의하여, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환기 그룹의 결합에 의하여 제공된 화합물을 지칭한다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 본 명세서에 기재된 화합물에서 발견되는 특정 치환기에 따라, 비교적 무독성인 산 또는 염기를 사용하여 제조된 활성 화합물의 염을 포함하도록 의도된다. 본 발명의 화합물이 비교적 산성인 작용기를 포함할 경우, 염기 부가염이 무용매로(neat) 또는 적절한 비활성 용매에서 그러한 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 원하는 염기와 접촉시켜 수득될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 염기 부가염의 예는 소듐, 포타슘, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노, 또는 마그네슘 염, 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기성 작용기를 포함할 경우, 산 부가염이 무용매로 또는 적절한 비활성 용매에서 그러한 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 원하는 산과 접촉시켜 수득될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염의 예는 염산, 브로민화수소산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 아이오딘화수소산, 또는 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 것, 또한 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 석신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 옥살산, 메탄설폰산 등과 같은 비교적 무독성인 유기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 아르기네이트 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투노르산 등과 같은 유기산의 염이 또한 포함된다. 예를 들어, Berge et al ., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19)를 참조하라. 적절한 약제학적으로 허용 가능한 염에 대한 추가적 정보는 REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985에서 찾을 수 있고, 이는 본 명세서에 참조로 포함된다. 본 발명의 특정 화합물은 염기성 및 산성 작용기 모두를 포함하고, 이는 화합물이 염기 또는 산 부가염으로 전환되도록 한다.
따라서, 본 명세서에 개시된 화합물은 염으로 존재할 수 있다. 그러한 염의 예는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말리에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트 (예를 들어, (+)-타르트레이트, (-)-타르트레이트 또는 이의 라세미 혼합물을 포함하는 혼합물), 석시네이트, 벤조에이트 및 글루탐산과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 이러한 염은 당해 분야의 숙련가에게 공지인 방법에 의하여 제조될 수 있다.
화합물의 중성 형태는 바람직하게는 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 모(parent) 화합물을 통상적인 방법으로 분리시켜 재생된다. 화합물의 모 형태는 극성 용매에서의 용해도와 같은 특정 물리적 특성에 있언서 다양한 염 형태와 상이하다.
용어 "전구약물"은 분명한 보통의 의미에 따라 사용되고, 약리학적 효과를 발생시키기에 앞서 생체 내에서(in vivo) 활성 모 약물을 방출하기 위하여 화학적 또는 효소적 변형을 필요로 하는 화합물을 의미하도록 의도된다.
본 발명의 화합물은 비대칭 중심 및/또는 기하 이성질체를 가질 수 있다. 비대칭으로 치환된 원자를 보유하는 본 발명의 화합물은 광학적으로 활성인 또는 라세미 형태로 분리될 수 있다. 물질의 분할에 의한 것과 같은 광학적으로 활성인 형태를 제조하는 방법이 당해 분야에 공지이다. 특정한 입체 화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 명시되지 않으면 모든 카이랄, 부분입체이성질체, 라세미 형태가 본 발명의 범위 내에 있다. 모든 가능한 호변이성질체 그리고 시스 및 트랜스 이성질체는 개별적 형태 및 이들의 혼합으로서 본 발명의 범위 내에 있다. 추가적으로, 본 명세서에서 사용된 용어 알킬은 단지 몇 가지 예만이 제시되기는 하지만 알킬 그룹의 모든 가능한 이성질체 형태를 포함한다. 더욱이, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬과 같은 사이클릭 그룹이 치환될 경우, 이들은 단지 몇 가지 예만이 제시되기는 하지만 모든 위치 이성질체를 포함한다. 더욱이, 본 명세서에 개시된 화합물의 비정질 형태를 포함하는 모든 다형체 형태, 및 수화물이 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 보유하고; 거울상이성질체가 그러하듯이 라세메이트, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 기하 이성질체 및 개별적 이성질체가 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 화합물은 합성 및/또는 분리하기에 지나치게 불안정한 것으로 당해 분야에 공지인 것은 포함하지 않는다.
본 발명의 화합물은 그러한 화합물을 구성하는 원자 중 하나 이상에서 비자연적인 비율의 원자 동위원소를 또한 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 예를 들어 삼중수소 (3H), 아이오딘-125 (125I) 또는 탄소-14 (14C)와 같은 방사성 동위원소로 방사성표지될 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 이형은, 방사성 여부에 관계 없이, 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 명세서에 제공된 화합물의 치환기가 "R-치환된" (예를 들어, R7-치환된) 경우, 치환기가 하나 이상의 명명된R 그룹(예를 들어, R7)으로 적절하게 치환됨을 의미한다. 각각의 치환기의 외관은 상이할 수 있다. 일부 구체예에서, 치환기가 명명된 R 그룹 중 단지 하나만으로 치환된다. 본 명세서에 제공된 번호가 매겨진 R 치환기 각각은 대안으로 제1 프라임 ('), 제2 프라임 ("), 제3 프라임 ("') 등과 같이 프라임 기호가 붙은 번호에 따라 지칭될 수 있다. 예를 들어, R7은 대안으로 R7', R7 ", R7 "' 등으로 지칭될 수 있다. 달리 언급되지 않으면, 프라임 기호가 붙은 번호의 R 치환기는 R 치환기 자체와 동일한 정의와 일치하지만, 두 가지 모두 본 명세서에 개시된 화합물에서 나타날 경우 프라임 기호가 붙은 번호의 R 치환기가 R 치환기 자체와 선택적으로 상이하다. 예를 들어, R7 및 R7'은, 달리 명시되지 않으면, 동일한 마쿠쉬 그룹 정의로부터 독립적으로 선택된다.
"약제학적으로 허용 가능한 담체" 또는 "약제학적으로 허용 가능한 부형제"는 일반적으로 안전하고, 무독성이며 생물학적으로나 다른 면에서 바람직한 약제학적 조성물 제조에 유용한 담체 또는 부형제를 의미하고, 수의학적 용도 그리고 또한 인간 약제학적 용도에 적절한 담체 또는 부형제를 포함한다. 본 명세서 및 청구항에 사용된 "약제학적으로 허용 가능한 담체/부형제"는 하나 및 그 이상의 그러한 부형제를 포함한다.
용어 "치료하는(treating)" 또는 "치료(treatment)"는 부상, 병리 또는 병태의 치료 또는 개선에 있어서 임의의 성공 징후를 지칭하는데, 이는 임의의 객관적 또는 주관적 파라미터, 예컨대 증상의 완화; 회복; 감소 또는 부상, 병리 또는 병태를 환자가 더욱 참을 만하게 만듦; 퇴행 또는 감퇴의 속도 저하; 퇴행의 최종 순간을 덜 쇠약하게 만듦; 환자의 신체적 또는 정신적 건강 향상을 포함한다. 증상의 치료 또는 개선은 신체 검사, 신경정신 검사, 및/또는 정신감정의 결과를 포함하는 객관적 또는 주관적 파라미터에 기초할 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 제시된 특정 방법이 암의 성장 억제 및 또는 암의 회복 유발에서, 암의 발생을 감소시켜 암을 성공적으로 치료한다.
화합물의 "유효량"은 질환의 증상 또는 증상들의 치료, 예방, 또는 감소에 기여하기에 충분한 양이다. 질환 치료에 관하여 언급될 경우, "유효량"은 또한 "치료적으로 유효한 양"으로 지칭될 수 있다. 증상 또는 증상들의 "감소"(및 이 어구의 문법적 상당 어구)는 증상(들)의 중증도 또는 빈도의 감소, 또는 증상(들)의 제거를 의미한다. 약물의 "예방적으로 유효한 양"은, 대상에 투여 시, 의도된 예방적 효과, 예를 들어, 질환, 장애 또는 병태의 발병 (또는 재발) 예방 또는 지연, 또는 질환, 장애 또는 병태 또는 이의 증상의 발병 (또는 재발) 가능성 감소를 가질 약물의 양이다. 완전한 예방적 효과는 1회 용량의 투여에 의하여 필수적으로 발생하지 않고, 일련의 용량의 투여 후에 발생할 수 있다. 따라서, 예방적으로 유효한 양은 하나 이상의 투여로 투여될 수 있다.
본 명세서에 기재된 방법의 맥락에서 용어 "국소(topical)"는 적절한 약제학적 담체에 포함되고 대상의 국소 치료 부위에 투여되는 화합물 또는 약제학적 조성물의 투여에 대한 통상적 의미에 관련된다. 따라서, 용어 "국소 약제학적 조성물"은 화합물이 국소 치료 부위, 예를 들어, 눈 또는 피부와의 직접 접촉에 의하여 외부적으로 투여되는 약제학적 형태를 포함한다. 용어 "국소 안구 약제학적 조성물"은 눈에 직접 투여하기에 적절한 약제학적 조성물을 지칭한다. 용어 "국소 표피 약제학적 조성물"은 피부의 표피층, 예를 들어, 안검, 눈썹, 두피, 또는 신체에 직접 투여하기에 적절한 약제학적 조성물을 지칭한다. 용어 "국소 투여"는 국소 치료 부위와의 직접 접촉에 의한 외부적 투여를 지칭한다. 용어 "국소 표피 투여"는 표피와의 직접 접촉에 의하한 외부적 투여를 지칭한다. 용어 "국소 안구 투여"는 눈과의 직접 접촉에 의한 외부적 투여를 지칭한다.
피부에 대한 투여 방법은 안검(즉, 눈꺼풀) 및 특히 첩모(즉, 속눈썹)가 성장하는 안검 부분에 대한 투여를 지칭하는 "국소 안검 투여"를 포함할 수 있다. 피부에 대한 투여 방법은 미모(즉, 눈썹털)가 성장하는 눈썹(즉, 눈 위의 능선)에 대한 투여를 지칭하는 "국소 눈썹 투여"를 추가로 포함한다. 피부에 대한 투여 방법은 두피에 대한 직접적 투여를 지칭하는 "국소 두피 투여"를 추가로 포함한다. 피부에 대한 투여 방법은 두피를 제외한 신체의 부분에 대한 직접적 투여를 지칭하는 "국소 신체 투여"를 추가로 포함한다.
이러한 목적을 위한 종래의 약제학적 형태는 연고, 리니멘트, 크림, 샴푸, 로션, 페이스트, 젤리, 스프레이, 에어로졸 등을 포함하고, 치료될 신체의 부분에 따라 패치 또는 포화(impregnated) 드레싱으로 도포될 수 있다. 용어 "연고"는 (크림을 포함하여) 유성, 수용성 및 에멀션-유형 기제(base), 예를 들어, 페트롤라툼, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 또한 이들의 혼합을 가지는 제형을 포함한다.
용어 "모형성"은 통상적인 의미로 모발의 형성 및 성장을 지칭한다. 따라서, 모형성 및 "모발 성장"은 본 명세서에서 동의적으로 사용된다.
II . 화합물
첫 번째 양태에서, 화학식 (I)의 구조를 가지는 화합물,
Figure 112013083770474-pct00019
(I)
또는 이의 유도체, 이성질체, 또는 거울상이성질체가 제공된다. 화학식 (I)에 관하여, R1는 수소 또는 R1aC(O)-이다. R2는 수소 또는 R2aC(O)-이다. R3는 수소 또는 R3aC(O)-이다. R1a, R2a 및 R3a는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 알킬 (예를 들어, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 포화 알킬), 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8　사이클로알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이다. 한 구체예에서, R1a, R2a 및 R3a는 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 알킬 (예를 들어, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 포화 알킬), 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8 사이클로알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이다. R4 및 R5는 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 알킬 (예를 들어, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 포화 알킬), 또는 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8 사이클로알킬이다. 일부 구체예에서, R1, R2 및 R3　중 적어도 하나는 수소가 아니다.
한 구체예에서, R1a, R2a 및 R3a는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬 (예를 들어, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6　포화 알킬)이다. 한 구체예에서, R1a, R2a 및 R3a는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C3 알킬 (예를 들어, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C3　포화 알킬)이다. 한 구체예에서, R1a, R2a 및 R3a는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1 알킬이다. 한 구체예에서, R1a, R2a 및 R3a는 독립적으로 메틸이다.
한 구체예에서, R1a, R2a 및 R3a는 독립적으로 치환되지 않은 C1-C6 알킬 (예를 들어, 치환되지 않은 C1-C6　포화 알킬)이다. 한 구체예에서, R1a, R2a 및 R3a는 독립적으로 치환되지 않은 C1-C3 알킬 (예를 들어, 치환되지 않은 C1-C3　포화 알킬)이다. 한 구체예에서, R1a, R2a 및 R3a는 독립적으로 치환되지 않은 C1 알킬이다.
한 구체예에서, R1a, R2a 및 R3a는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8　사이클로알킬 (예를 들어, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C6사이클로알킬)이다.
한 구체예에서, R1a, R2a 및 R3a는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 아릴이다. 한 구체예에서, R1a, R2a 및 R3a는 독립적으로 치환되지 않은 아릴이다. 한 구체예에서, R1a, R2a 및 R3a는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다. 한 구체예에서, R1a, R2a 및 R3a는 독립적으로 치환되지 않은 페닐이다.
화학식 (I)의 구조를 가지는 일부 구체예에서, R1 R2 및 R3　중 적어도 하나는 수소가 아니다. 예를 들어, 일부 구체예에서, R1는 수소가 아니거나, R2는 수소가 아니거나, 또는 R3는 수소가 아니다. 일부 구체예에서, R1 및 R2 각각, R1 및 R3 각각, 및 R2 및 R3 각각, 또는 R1 및 R2 및 R3 각각은 수소가 아니다. 한 구체예에서, R1, R2 및 R3　중 둘은 수소가 아니다. 한 구체예에서, R1, R2 및 R3　모두는 수소가 아니다.
한 구체예에서, 화학식 (I)의 구조를 가지는 화합물은 화학식 (II), (III) 또는 (IV), 또는 이의 유도체, 이성질체, 또는 거울상이성질체 중의 하나의 구조를 가진다:
Figure 112013083770474-pct00020
(II)
Figure 112013083770474-pct00021
(III)
Figure 112013083770474-pct00022
(IV).
화학식 (II)의 일부 구체예에서, R1는 R1aC(O)-이고 R4 및 R5는 본 명세서에 정의된 바와 같다 (이의 구체예 포함). 화학식 (III)의 일부 구체예에서, R2는　R2aC(O)-이고 R4 및 R5는 본 명세서에 정의된 바와 같다 (이의 구체예 포함). 화학식 (IV)의 일부 구체예에서, R3는 R3aC(O)-이고, R4 및 R5는 본 명세서에 정의된 바와 같다 (이의 구체예 포함).
화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 한 구체예에서, R1a는 R6a-치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 알킬 (예를 들어, R6a-치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 포화 알킬), R6a-치환되거나 치환되지 않은 C3-C8　사이클로알킬, 또는 R6a-치환되거나 치환되지 않은 아릴이다. R6a는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NO2, -C(O)NH2, -SH, -NH2, -SO2, -COOH, R6b-치환되거나 치환되지 않은 알킬 (예를 들어, R6b-치환되거나 치환되지 않은 포화 알킬), R6b-치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, R6b-치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, R6b-치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬, R6b-치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 R6b-치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이다. R6b는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NO2, -C(O)NH2, -SH, -NH2, -SO2, -COOH, R6c-치환되거나 치환되지 않은 알킬 (예를 들어, R6c-치환되거나 치환되지 않은 포화 알킬), R6c-치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, R6c-치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, R6c-치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬, R6c-치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 R6c-치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이다. R6c는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NO2, -C(O)NH2, -SH, -NH2, -SO2, -COOH, 치환되지 않은 알킬 (예를 들어, 치환되지 않은 포화 알킬), 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬, 치환되지 않은 아릴, 또는 치환되지 않은 헤테로아릴이다.
화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 일부 구체예에서, R1a는 치환되지 않은 C1-C10 알킬 (예를 들어, 치환되지 않은 C1-C10 포화 알킬), 치환되지 않은 C3-C8 사이클로알킬, 또는 치환되지 않은 아릴 (예를 들어, 페닐)이다. 일부 구체예에서, R1a는 치환되지 않은 C1-C10 알킬 (예를 들어, 치환되지 않은 C1-C10 포화 알킬), 또는 치환되지 않은 아릴 (예를 들어, 페닐)이다. 일부 구체예에서, R1a는 치환되지 않은 C1-C5 알킬 (예를 들어, 치환되지 않은 C1-C5 포화 알킬), 또는 치환되지 않은 아릴 (예를 들어, 페닐)이다.
화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 일부 구체예에서, R6a는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NO2, -C(O)NH2, -SH, -NH2, -SO2, -COOH, R6b-치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 알킬 (예를 들어, R6b-치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 포화 알킬), R6b-치환되거나 치환되지 않은 2 내지 10 원 헤테로알킬, R6b-치환되거나 치환되지 않은 C3-C8　사이클로알킬, R6b-치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8 원 헤테로사이클로알킬, R6b-치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 R6b-치환되거나 치환되지 않은 5-6 원 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, R6b는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NO2, -C(O)NH2, -SH, -NH2, -SO2, -COOH, R6c-치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 알킬 (예를 들어, R6c-치환되거나 치환되지 않은 포화 C1-C10 알킬), R6c-치환되거나 치환되지 않은 2 내지 10 원 헤테로알킬, R6c-치환되거나 치환되지 않은 C3-C8　사이클로알킬, R6c-치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8 원 헤테로사이클로알킬, R6c-치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 R6c-치환되거나 치환되지 않은 5-6 원 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, R6c는　할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NO2, -C(O)NH2, -SH, -NH2, -SO2, -COOH, 치환되지 않은 C1-C10 알킬 (예를 들어, 치환되지 않은 C1-C10 포화 알킬), 치환되지 않은 2 내지 10 원 헤테로알킬, 치환되지 않은 C3-C8　사이클로알킬, 치환되지 않은 3 내지 8 원 헤테로사이클로알킬, 치환되지 않은 아릴, 또는 치환되지 않은 5-6 원 헤테로아릴이다.
화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 일부 구체예에서, R6a는　R6b-치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 알킬 (예를 들어, R6b-치환되거나 치환되지 않은 포화 C1-C10 알킬), R6b-치환되거나 치환되지 않은 C3-C8　사이클로알킬, 또는 R6b-치환되거나 치환되지 않은 아릴이다. 일부 구체예에서, R6b는 R6c-치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 알킬 (예를 들어, R6c-치환되거나 치환되지 않은 포화 C1-C10 알킬), R6c-치환되거나 치환되지 않은 C3-C8사이클로알킬 또는 R6c-치환되거나 치환되지 않은 아릴이다. 일부 구체예에서, R6c는 치환되지 않은 C1-C10 알킬 (예를 들어, 치환되지 않은 C1-C10 포화 알킬), 치환되지 않은 C3-C8　사이클로알킬, 또는 치환되지 않은 아릴이다.
화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 일부 구체예에서, R6a는 치환되지 않은 C1-C10 알킬 (예를 들어, 치환되지 않은 C1-C10 포화 알킬), 치환되지 않은 C3-C8　사이클로알킬, 또는 치환되지 않은 아릴이다. 일부 구체예에서, R6a는 치환되지 않은 C1-C10 알킬 (예를 들어, 치환되지 않은 C1 내지 C10 포화 알킬)이다. 일부 구체예에서, R6a는 치환되지 않은 C1-C4 알킬 (예를 들어, 치환되지 않은 C1 내지 C4　포화 알킬)이다. 일부 구체예에서, R6a는 치환되지 않은 C3-C8　사이클로알킬이다. 일부 구체예에서, R6a는 치환되지 않은 아릴 (예를 들어, 페닐)이다.
화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 한 구체예에서, R2a는 R7a-치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 알킬 (예를 들어, R7a-치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 포화 알킬), R7a-치환되거나 치환되지 않은 C3-C8 사이클로알킬, 또는 R7a-치환되거나 치환되지 않은 아릴이다. R7a는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NO2, -C(O)NH2, -SH, -NH2, -SO2, -COOH, R7b-치환되거나 치환되지 않은 알킬 (R7b-치환되거나 치환되지 않은 포화 알킬), R7b-치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, R7b-치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, R7b-치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬, R7b-치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 R7b-치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이다. R7b는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NO2, -C(O)NH2, -SH, -NH2, -SO2, -COOH, R7c-치환되거나 치환되지 않은 알킬 (예를 들어, R7c-치환되거나 치환되지 않은 포화 알킬), R7c-치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, R7c-치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, R7c-치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬, R7c-치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 R7c-치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이다. R7c는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NO2, -C(O)NH2, -SH, -NH2, -SO2, -COOH, 치환되지 않은 알킬 (예를 들어, 치환되지 않은 포화 알킬), 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬, 치환되지 않은 아릴, 또는 치환되지 않은 헤테로아릴이다.
화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 일부 구체예에서, R2a는 치환되지 않은 C1-C10 알킬 (예를 들어, 치환되지 않은 C1-C10　포화 알킬), 치환되지 않은 C3-C8 사이클로알킬, 또는 치환되지 않은 아릴 (예를 들어, 페닐)이다. 일부 구체예에서, R2a는 치환되지 않은 C1-C10 알킬 (예를 들어, 치환되지 않은 C1-C10　포화 알킬), 또는 치환되지 않은 아릴 (예를 들어, 페닐)이다. 일부 구체예에서, R2a는 치환되지 않은 C1-C5 알킬 (예를 들어, 치환되지 않은 C1-C5　포화 알킬), 또는 치환되지 않은 아릴 (예를 들어, 페닐)이다.
화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 일부 구체예에서, R7a는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NO2, -C(O)NH2, -SH, -NH2, -SO2, -COOH, R7b-치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 알킬 (예를 들어, R7b-치환되거나 치환되지 않은 포화 C1-C10 알킬), R7b-치환되거나 치환되지 않은 2 내지 10 원 헤테로알킬, R7b-치환되거나 치환되지 않은 C3-C8 사이클로알킬, R7b-치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8 원 헤테로사이클로알킬, R7b-치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 R7b-치환되거나 치환되지 않은 5-6 원 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, R7b는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NO2, -C(O)NH2, -SH, -NH2, -SO2, -COOH, R7c-치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 알킬 (예를 들어, R7c-치환되거나 치환되지 않은 포화 C1-C10알킬), R7c-치환되거나 치환되지 않은 2 내지 10 원 헤테로알킬, R7c-치환되거나 치환되지 않은 C3-C8 사이클로알킬, R7c-치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8 원 헤테로사이클로알킬, R7c-치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 R7c-치환되거나 치환되지 않은 5-6 원 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, R7c는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NO2, -C(O)NH2, -SH, -NH2, -SO2, -COOH, 치환되지 않은 C1-C10 알킬 (예를 들어, 치환되지 않은 C1-C10 포화 알킬), 치환되지 않은 2 내지 10 원 헤테로알킬, 치환되지 않은 C3-C8　사이클로알킬, 치환되지 않은 3 내지 8 원 헤테로사이클로알킬, 치환되지 않은 아릴, 또는 치환되지 않은 5-6 원 헤테로아릴이다.
화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 일부 구체예에서, R7a는 R7b-치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 알킬 (예를 들어, R7b-치환되거나 치환되지 않은 포화 C1-C10 알킬), R7b-치환되거나 치환되지 않은 C3-C8 사이클로알킬, 또는 R7b-치환되거나 치환되지 않은 아릴이다. 일부 구체예에서, R7b는 R7c-치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 알킬 (예를 들어, R7c-치환되거나 치환되지 않은 포화 C1-C10 알킬), R7c-치환되거나 치환되지 않은 C3-C8 사이클로알킬 또는 R7c-치환되거나 치환되지 않은 아릴이다. 일부 구체예에서, R7c는 치환되지 않은 C1-C10 알킬 (예를 들어, 치환되지 않은 C1-C10 포화 알킬), 치환되지 않은 C3-C8 사이클로알킬, 또는 치환되지 않은 아릴이다.
화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 일부 구체예에서, R7a는 치환되지 않은 C1-C10 알킬 (예를 들어, 치환되지 않은 C1-C10 포화 알킬), 치환되지 않은 C3-C8 사이클로알킬, 또는 치환되지 않은 아릴이다. 일부 구체예에서, R7a는 치환되지 않은 C1-C10 알킬 (예를 들어, 치환되지 않은 C1 내지 C10 포화 알킬)이다. 일부 구체예에서, R7a는 치환되지 않은 C1-C4 알킬 (예를 들어, 치환되지 않은 C1 내지 C4　포화 알킬)이다. 일부 구체예에서, R7a는 치환되지 않은 C3-C8 사이클로알킬이다. 일부 구체예에서, R7a는 치환되지 않은 아릴 (예를 들어, 페닐)이다.
화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 한 구체예에서, R3a는 R8a-치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 알킬 (예를 들어, R8a-치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 포화 알킬), R8a-치환되거나 치환되지 않은 C3-C8 사이클로알킬, 또는 R8a-치환되거나 치환되지 않은 아릴이다. R8a는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NO2, -C(O)NH2, -SH, -NH2, -SO2, -COOH, R8b-치환되거나 치환되지 않은 알킬 (R8b-치환되거나 치환되지 않은 포화 알킬), R8b-치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, R8b-치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, R8b-치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬, R8b-치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 R8b-치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이다. R8b는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NO2, -C(O)NH2, -SH, -NH2, -SO2, -COOH, R8c-치환되거나 치환되지 않은 알킬 (예를 들어, R8c-치환되거나 치환되지 않은 포화 알킬), R8c-치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, R8c-치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, R8c-치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬, R8c-치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 R8c-치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이다. R8c는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NO2, -C(O)NH2, -SH, -NH2, -SO2, -COOH, 치환되지 않은 알킬 (예를 들어, 치환되지 않은 포화 알킬), 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬, 치환되지 않은 아릴, 또는 치환되지 않은 헤테로아릴이다.
화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 일부 구체예에서, R3a는 치환되지 않은 C1-C10 알킬 (예를 들어, 치환되지 않은 C1-C10 포화 알킬), 치환되지 않은 C3-C8 사이클로알킬, 또는 치환되지 않은 아릴 (예를 들어, 페닐)이다. 일부 구체예에서, R3a는 치환되지 않은 C1-C10 알킬 (예를 들어, 치환되지 않은 C1-C10 포화 알킬), 또는 치환되지 않은 아릴 (예를 들어, 페닐)이다. 일부 구체예에서, R3a는 치환되지 않은 C1-C5 알킬 (예를 들어, 치환되지 않은 C1-C5 포화 알킬), 또는 치환되지 않은 아릴 (예를 들어, 페닐)이다.
화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 일부 구체예에서, R8a는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NO2, -C(O)NH2, -SH, -NH2, -SO2, -COOH, R8b-치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 알킬 (예를 들어, R8b-치환되거나 치환되지 않은 포화 C1-C10 알킬), R8b-치환되거나 치환되지 않은 2 내지 10 원 헤테로알킬, R8b-치환되거나 치환되지 않은 C3-C8 사이클로알킬, R8b-치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8 원 헤테로사이클로알킬, R8b-치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 R8b-치환되거나 치환되지 않은 5-6 원 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, R8b는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NO2, -C(O)NH2, -SH, -NH2, -SO2, -COOH, R8c-치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 알킬 (예를 들어, R8c-치환되거나 치환되지 않은 포화 C1-C10 알킬), R8c-치환되거나 치환되지 않은 2 내지 10 원 헤테로알킬, R8c-치환되거나 치환되지 않은 C3-C8 사이클로알킬, R8c-치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8 원 헤테로사이클로알킬, R8c-치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 R8c-치환되거나 치환되지 않은 5-6 원 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, R8c는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NO2, -C(O)NH2, -SH, -NH2, -SO2, -COOH, 치환되지 않은 C1-C10 알킬 (예를 들어, 치환되지 않은 C1-C10 포화 알킬), 치환되지 않은 2 내지 10 원 헤테로알킬, 치환되지 않은 C3-C8 사이클로알킬, 치환되지 않은 3 내지 8 원 헤테로사이클로알킬, 치환되지 않은 아릴, 또는 치환되지 않은 5-6 원 헤테로아릴이다.
화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 일부 구체예에서, R8a는 R8b-치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 알킬 (예를 들어, R8b-치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 포화 알킬), R8b-치환되거나 치환되지 않은 C3-C8 사이클로알킬, 또는 R8b-치환되거나 치환되지 않은 아릴이다. 일부 구체예에서, R8b는 R8c-치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 알킬 (예를 들어, R8c-치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 포화 알킬), R8c-치환되거나 치환되지 않은 C3-C8 사이클로알킬 또는 R8c-치환되거나 치환되지 않은 아릴이다. 일부 구체예에서, R8c는 치환되지 않은 C1-C10 알킬 (예를 들어, 치환되지 않은 C1-C10 포화 알킬), 치환되지 않은 C3-C8 사이클로알킬, 또는 치환되지 않은 아릴이다.
화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 일부 구체예에서, R8a는 치환되지 않은 C1-C10 알킬 (예를 들어, 치환되지 않은 C1-C10 포화 알킬), 치환되지 않은 C3-C8 사이클로알킬, 또는 치환되지 않은 아릴이다. 일부 구체예에서, R8a는 치환되지 않은 C1-C10 알킬 (예를 들어, 치환되지 않은 C1 내지 C10 포화 알킬)이다. 일부 구체예에서, R8a는 치환되지 않은 C1-C4 알킬 (예를 들어, 치환되지 않은 C1 내지 C4　포화 알킬)이다. 일부 구체예에서, R8a는 치환되지 않은 C3-C8 사이클로알킬이다. 일부 구체예에서, R8a는 치환되지 않은 아릴 (예를 들어, 페닐)이다. 일부 구체예에서, R1a, R2a　또는 R3a는 독립적으로 수소 또는 본 명세서에 제공된 치환기이다.
화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 일부 구체예에서, R4는 수소이다. 다른 구체예에서, R4는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 알킬 (예를 들어, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 포화 알킬), 또는 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8 사이클로알킬이다. 한 구체예에서, R4는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬 (예를 들어 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6　포화 알킬)이다. 한 구체예에서, R4는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C3 알킬 (예를 들어 치환되거나 치환되지 않은 C1-C3 포화 알킬)이다. 한 구체예에서, R4는 치환되거나 치환되지 않은 C2 알킬 (예를 들어 치환되거나 치환되지 않은 C1-C2　포화 알킬)이다. 한 구체예에서, R4는 에틸이다. 한 구체예에서, R4는 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8　사이클로알킬이다.
화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 한 구체예에서, R4는 R9a-치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 알킬 (예를 들어, R9a-치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 포화 알킬), 또는 R9a-치환되거나 치환되지 않은 C3-C8　사이클로알킬이다. R9a는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NO2, -C(O)NH2, -SH, -NH2, -SO2, -COOH, R9b-치환되거나 치환되지 않은 알킬 (예를 들어, R9b-치환되거나 치환되지 않은 포화 알킬), R9b-치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, R9b-치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, R9b-치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬, R9b-치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 R9b-치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이다. R9b는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NO2, -C(O)NH2, -SH, -NH2, -SO2, -COOH, R9c-치환되거나 치환되지 않은 알킬 (예를 들어, R9c-치환되거나 치환되지 않은 포화 알킬), R9c-치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, R9c-치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, R9c-치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬, R9c-치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 R9c-치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이다. R9c는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NO2, -C(O)NH2, -SH, -NH2, -SO2, -COOH, 치환되지 않은 알킬 (예를 들어, 치환되지 않은 포화 알킬), 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬, 치환되지 않은 아릴, 또는 치환되지 않은 헤테로아릴이다.
화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 한 구체예에서, R4는 치환되지 않은 C1-C10 알킬 (예를 들어, 치환되지 않은 C1-C10 포화 알킬), 또는 치환되지 않은 C3-C8 사이클로알킬이다. 다른 구체예에서, R4는 치환되지 않은 C1-C10 알킬 (예를 들어, 치환되지 않은 C1-C10 포화 알킬)이다. 다른 구체예에서, R4는 치환되지 않은 C1-C5 알킬 (예를 들어, 치환되지 않은 C1-C5 포화 알킬)이다.
화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 일부 구체예에서, R9a는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NO2, -C(O)NH2, -SH, -NH2, -SO2, -COOH, R9b-치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 알킬 (예를 들어, R9b-치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 포화 알킬), R9b-치환되거나 치환되지 않은 2 내지 10 원 헤테로알킬, R9b-치환되거나 치환되지 않은 C3-C8 사이클로알킬, R9b-치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8 원 헤테로사이클로알킬, R9b-치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 R9b-치환되거나 치환되지 않은 5-6 원 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, R9b는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NO2, -C(O)NH2, -SH, -NH2, -SO2, -COOH, R9c-치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 알킬 (예를 들어, R9c-치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 포화 알킬), R9c-치환되거나 치환되지 않은 2 내지 10 원 헤테로알킬, R9c-치환되거나 치환되지 않은 C3-C8 사이클로알킬, R9c-치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8 원 헤테로사이클로알킬, R9c-치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 R9c-치환되거나 치환되지 않은 5-6 원 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, R9c는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NO2, -C(O)NH2, -SH, -NH2, -SO2, -COOH, 치환되지 않은 C1-C10 알킬 (예를 들어 치환되지 않은 C1-C10 포화 알킬), 치환되지 않은 2 내지 10 원 헤테로알킬, 치환되지 않은 C3-C8　사이클로알킬, 치환되지 않은 3 내지 8 원 헤테로사이클로알킬, 치환되지 않은 아릴, 또는 치환되지 않은 5-6 원 헤테로아릴이다.
화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 일부 구체예에서, R9a는 R9b-치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 알킬 (예를 들어 R9b-치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 포화 알킬), R9b-치환되거나 치환되지 않은 C3-C8 사이클로알킬, 또는 R9b-치환되거나 치환되지 않은 아릴이다. 일부 구체예에서, R9b는 R9c-치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 알킬 (예를 들어 R9c-치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 포화 알킬), R9c-치환되거나 치환되지 않은 C3-C8 사이클로알킬, 또는 R9c-치환되거나 치환되지 않은 아릴이다. 일부 구체예에서, R9c는 치환되지 않은 C1-C10 알킬 (예를 들어, 치환되지 않은 C1-C10 포화 알킬), 치환되지 않은 C3-C8 사이클로알킬, 또는 치환되지 않은 아릴이다.
화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 일부 구체예에서, R9a는 치환되지 않은 C1-C10 알킬 (예를 들어, 치환되지 않은 C1-C10 포화 알킬), 치환되지 않은 C3-C8　사이클로알킬, 또는 치환되지 않은 아릴이다. 일부 구체예에서, R9a는 치환되지 않은 C1-C10 알킬 (예를 들어, 치환되지 않은 C1 내지 C10　포화 알킬)이다. 일부 구체예에서, R9a는 치환되지 않은 C1-C4 알킬 (예를 들어, 치환되지 않은 C1 내지 C4　포화 알킬)이다. 일부 구체예에서, R9a는 치환되지 않은 C3-C8　사이클로알킬이다. 일부 구체예에서, R9a는 치환되지 않은 아릴 (예를 들어, 페닐)이다.
화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 한 구체예에서, R5는 수소이다. 다른 구체예에서, R5는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 알킬 (예를 들어, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C10　포화 알킬), 또는 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8　사이클로알킬이다. 한 구체예에서, R5는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬 (예를 들어, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6　포화 알킬)이다. 한 구체예에서, R5는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C3 알킬 (예를 들어, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C3　포화 알킬)이다. 한 구체예에서, R5는 치환되거나 치환되지 않은 C2 알킬 (예를 들어, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C2　포화 알킬)이다. 한 구체예에서, R5는 에틸이다. 한 구체예에서, R5는 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8　사이클로알킬이다.
화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 한 구체예에서, R5는 R10a-치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 알킬 (예를 들어, R10a-치환되거나 치환되지 않은 C1-C10　포화 알킬), 또는 R10a-치환되거나 치환되지 않은 C3-C8　사이클로알킬이다. R10a는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NO2, -C(O)NH2, -SH, -NH2, -SO2, -COOH, R10b-치환되거나 치환되지 않은 알킬 (예를 들어, R10b-치환되거나 치환되지 않은 C1-C10　포화 알킬), R10b-치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, R10b-치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, R10b-치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬, R10b-치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 R10b-치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이다. R10b는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NO2, -C(O)NH2, -SH, -NH2, -SO2, -COOH, R10c-치환되거나 치환되지 않은 알킬 (예를 들어, R10c-치환되거나 치환되지 않은 C1-C10　포화 알킬), R10c-치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, R10c-치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, R10c-치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬, R10c-치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 R10c-치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이다. R10c는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NO2, -C(O)NH2, -SH, -NH2, -SO2, -COOH, 치환되지 않은 알킬 (예를 들어, 치환되지 않은 포화 알킬), 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬, 치환되지 않은 아릴, 또는 치환되지 않은 헤테로아릴이다.
화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 한 구체예에서, R5는 치환되지 않은 C1-C10 알킬 (예를 들어, 치환되지 않은 C1-C10 포화 알킬), 또는 치환되지 않은 C3-C8 사이클로알킬이다. 다른 구체예에서, R5는 치환되지 않은 C1-C10 알킬 (예를 들어, 치환되지 않은 C1-C10 포화 알킬)이다. 다른 구체예에서, R5는 치환되지 않은 C1-C5 알킬 (예를 들어, 치환되지 않은 C1-C5 포화 알킬)이다.
화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 일부 구체예에서, R10a는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NO2, -C(O)NH2, -SH, -NH2, -SO2, -COOH, R10b-치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 알킬 (예를 들어, R10b-치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 포화 알킬), R10b-치환되거나 치환되지 않은 2 내지 10 원 헤테로알킬, R10b-치환되거나 치환되지 않은 C3-C8 사이클로알킬, R10b-치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8 원 헤테로사이클로알킬, R10b-치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 R10b-치환되거나 치환되지 않은 5-6 원 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, R10b는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NO2, -C(O)NH2, -SH, -NH2, -SO2, -COOH, R10c-치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 알킬 (예를 들어, R10c-치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 포화 알킬), R10c-치환되거나 치환되지 않은 2 내지 10 원 헤테로알킬, R10c-치환되거나 치환되지 않은 C3-C8　사이클로알킬, R10c-치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8 원 헤테로사이클로알킬, R10c-치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 R10c-치환되거나 치환되지 않은 5-6 원 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, R10c는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NO2, -C(O)NH2, -SH, -NH2, -SO2, -COOH, 치환되지 않은 C1-C10 알킬 (예를 들어, 치환되지 않은 C1-C10 포화 알킬), 치환되지 않은 2 내지 10 원 헤테로알킬, 치환되지 않은 C3-C8 사이클로알킬, 치환되지 않은 3 내지 8 원 헤테로사이클로알킬, 치환되지 않은 아릴, 또는 치환되지 않은 5-6 원 헤테로아릴이다.
화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 일부 구체예에서, R10a는 R10b-치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 알킬 (예를 들어, R10b-치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 포화 알킬), R10b-치환되거나 치환되지 않은 C3-C8 사이클로알킬, 또는 R10b-치환되거나 치환되지 않은 아릴이다. 일부 구체예에서, R10b는 R10c-치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 알킬 (예를 들어, R10c-치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 포화 알킬), R10c-치환되거나 치환되지 않은 C3-C8 사이클로알킬 또는 R10c-치환되거나 치환되지 않은 아릴이다. 일부 구체예에서, R10c는 치환되지 않은 C1-C10 알킬 (예를 들어, 치환되지 않은 C1-C10 포화 알킬), 치환되지 않은 C3-C8 사이클로알킬, 또는 치환되지 않은 아릴이다.
화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 일부 구체예에서, R10a는 치환되지 않은 C1-C10 알킬 (예를 들어, 치환되지 않은 C1-C10 포화 알킬), 치환되지 않은 C3-C8 사이클로알킬, 또는 치환되지 않은 아릴이다. 일부 구체예에서, R10a는 치환되지 않은 C1-C10 알킬 (예를 들어, 치환되지 않은 C1 내지 C10　포화 알킬)이다. 일부 구체예에서, R10a는 치환되지 않은 C1-C4 알킬 (예를 들어, 치환되지 않은 C1 내지 C4　포화 알킬)이다. 일부 구체예에서, R10a는 치환되지 않은 C3-C8　사이클로알킬이다. 일부 구체예에서, R10a는 치환되지 않은 아릴 (예를 들어, 페닐)이다.
임의의 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)에 관련하여, 일부 구체예에서 R4　또는 R5　중 하나는 수소이다.
화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)에 관련하여, 일부 구체예에서 치환기는 크기-제한된 치환기이다. 예를 들어 제한 없이, 일부 구체예에서 각각의 치환되거나 치환되지 않은 알킬은 치환되거나 치환되지 않은 C1-C20, C1-C10, C1-C6, 또는 심지어 C1 알킬일 수 있다. 일부 구체예에서 각각의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬은 치환되거나 치환되지 않은 2-20 원, 2-10 원, 또는 2-6 원 헤테로알킬일 수 있다. 일부 구체예에서, 각각의 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬은 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8, C4-C8, C5-C7 사이클로알킬이다. 일부 구체예에서, 각각의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬은 치환되거나 치환되지 않은 3-8 원, 4-8 원, 또는 3-6 원 헤테로사이클로알킬이다. 일부 구체예에서, 각각의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴은 치환되거나 치환되지 않은 4-14 원, 4-10 원, 5-8 원, 4-6 원, 5-6 원, 또는 6-원 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, 각각의 치환되거나 치환되지 않은 아릴은 치환되거나 치환되지 않은 C4-C14, C4-C10, C6-C10, C5-C8, C5-C6, 또는 C6 아릴 (페닐)이다.
화학식 (II)의 일부 구체예에서, R1는 R1aC(O)-, R1a는 치환되지 않은 C1-C4 포화 알킬 또는 치환되지 않은 아릴 (예를 들어, 페닐), R4는 치환되지 않은 C1-C4　포화 알킬 및 R5는 수소이다. 화학식 (II)의 일부 구체예에서, R1는 R1aC(O)-, R1a는 치환되지 않은 C1-C4　포화 알킬, R4는 치환되지 않은 C1-C4　포화 알킬 및 R5는 수소이다. 화학식 (II)의 일부 구체예에서, R1는 R1aC(O)-, R1a는 치환되지 않은 C1-C3　포화 알킬, R4는 치환되지 않은 C1-C3　포화 알킬 및 R5는 수소이다. 화학식 (II)의 일부 구체예에서, R1는 R1aC(O)-, R1a는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필, R4는 치환되지 않은 에틸 또는 메틸 및 R5는 수소이다. 화학식 (II)의 일부 구체예에서, R1는 R1aC(O)-, R1a는 페닐, R4는 치환되지 않은 에틸 또는 메틸 및 R5는 수소이다.
화학식 (III)의 일부 구체예에서, R2는 R2aC(O)-, R2a는 치환되지 않은 C1-C5　포화 알킬 또는 치환되지 않은 아릴 (예를 들어, 페닐), R4는 치환되지 않은 C1-C4　포화 알킬 및 R5는 수소이다. 화학식 (III)의 일부 구체예에서, R2는 R2aC(O)-, R2a는 치환되지 않은 C1-C4　포화 알킬 또는 치환되지 않은 아릴 (예를 들어, 페닐), R4는 치환되지 않은 C1-C3　포화 알킬 (예를 들어, 메틸 또는 에틸) 및 R5는 수소이다. 화학식 (III)의 일부 구체예에서, R2는 R2aC(O)-, R2a는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 치환되지 않은 페닐, R4는 치환되지 않은 에틸 또는 메틸, 및 R5는 수소이다. 화학식 (III)의 일부 구체예에서, R2는 R2aC(O)-, R2a는 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필, R4는 치환되지 않은 에틸 또는 메틸, 및 R5는 수소이다. 화학식 (III)의 일부 구체예에서, R2는 R2aC(O)-, R2a는 치환되지 않은 페닐, R4는 치환되지 않은 에틸 또는 메틸, 및 R5는 수소이다.
화학식 (IV)의 일부 구체예에서, R3는 R3aC(O)-, R3a는 치환되지 않은 C1-C5 포화 알킬 또는 치환되지 않은 아릴 (예를 들어, 페닐), R4는 치환되지 않은 C1-C4　포화 알킬, 및 R5는 수소이다. 화학식 (IV)의 일부 구체예에서, R3는 R3aC(O)-, R3a는 치환되지 않은 C1-C5 포화 알킬, R4는 치환되지 않은 C1-C4　포화 알킬, 및 R5는 수소이다. 화학식 (IV)의 일부 구체예에서, R3는 R3aC(O)-, R3a는 치환되지 않은 C1-C4 포화 알킬, R4는 치환되지 않은 C1-C3　포화 알킬, 및 R5는 수소이다. 화학식 (IV)의 일부 구체예에서, R3는 R3aC(O)-, R3a는 메틸, 에틸 프로필 또는 이소프로필, R4는 치환되지 않은 에틸 또는 메틸, 및 R5는 수소이다. 화학식 (IV)의 일부 구체예에서, R3는 R3aC(O)-, R3a는 치환되지 않은 페닐, R4는 치환되지 않은 에틸 또는 메틸, 및 R5는 수소이다.
화학식 (II)의 화합물의 구체예는 다음의 화학식 (IIa)-(IIc) 중 하나의 구조를 가지는 화합물을 포함한다:
Figure 112013083770474-pct00023
(IIa),
Figure 112013083770474-pct00024
(IIb), 및
Figure 112013083770474-pct00025
(IIc).
화학식 (III)의 구조를 가지는 화합물의 구체예는 다음의 화학식 (IIIa)-(IIId) 중 하나의 구조를 가지는 화합물을 포함한다:
Figure 112013083770474-pct00026
(IIIa),
Figure 112013083770474-pct00027
(IIIb),
Figure 112013083770474-pct00028
(IIIc),및
Figure 112013083770474-pct00029
(IIId).
화학식 (IV)의 구조를 가지는 화합물의 구체예는 다음의 화학식 (IVa)-(IVc) 중의 하나의 구조를 가지는 화합물을 포함한다:
Figure 112013083770474-pct00030
(IVa),
Figure 112013083770474-pct00031
(IVb), 및
Figure 112013083770474-pct00032
(IVc).
한 구체예에서, 화합물은 화학식 (IVa)의 구조를 가진다. 한 구체예에서, 화합물은 화학식 (IIIb)의 구조를 가진다. 한 구체예에서, 화합물은 화학식 (IVb)의 구조를 가진다.
일부 구체예에서, 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물은 화학식 (IIa), (IIb), (IIc), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IVa), (IVb), 및 (IVc)에 제시된 입체화학 배향을 가진다.
본 명세서에 기재된 화합물, 예를 들어, 화학식 (I), (II), (III), (IV), (IIa), (IIb), (IIc), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IVa), (IVb), 또는 (IVc) 또는 이의 유도체, 이성질체 또는 거울상이성질체 중 임의의 구조를 가지는 화합물이 제공될 수 있고, 여기서 본 명세서에서 정의된 바와 같은 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 적용 가능하고, 상기 화합물이 약제학적으로 허용 가능한 염의 형성을 허용함이 이해된다.
III . 약제학적 조성물
또 다른 양태에서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 본 명세서에 제공된 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (II), (III), (IV), (IIa), (IIb), (IIc), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IVa), (IVb), 또는 (IVc)의 구조를 가지는 화합물 또는 이의 유도체, 이성질체 또는 거울상이성질체 및 이의 구체예를 포함)을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
한 구체예에서, 화합물은 화학식 (IVa), (IIIb) 또는 (IVb) 중 하나의 구조를 가진다. 한 구체예에서, 화합물은 화학식 (IVb)의 구조를 가진다.
한 구체예에서, 약제학적 조성물은 용액, 에멀션, 겔 또는 폼이다. 한 구체예에서, 약제학적 조성물은 용액이다. 한 구체예에서, 약제학적 조성물은 에멀션이다. 한 구체예에서, 약제학적 조성물은 겔이다. 한 구체예에서, 약제학적 조성물은 폼이다.
한 구체예에서, 약제학적 조성물은 국소 약제학적 조성물이다. 한 구체예에서, 약제학적 조성물은 국소 표피 약제학적 조성물이다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물 내의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 구조를 가지는 화합물, (II), (III), (IV), (IIa), (IIb), (IIc), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IVa), (IVb), 또는 (IVc) 또는 이의 유도체, 이성질체 또는 거울상이성질체 및 이의 구체예를 포함)이 제공될 수 있고, 여기서 본 명세서에서 정의된 바와 같은 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 적용 가능하고, 상기 화합물이 약제학적으로 허용 가능한 염의 형성을 허용함이 이해된다.
A. 제형
본 명세서에 개시된 화합물 및 약제학적 조성물은 용액, 에멀션, 겔 또는 폼을 포함하는 다양한 형태로 제조되고 투여될 수 있다. 따라서, 본 명세서에서 고려된 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제 및 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물을 포함한다. "용액"은 통상적 의미에서 화합물(예를 들어, 본 명세서에 기재된 화합물)이 적어도 부분적으로 용해, 바람직하게는 완전히 용해되고, 액체로서 투여될 수 있는 액상 약제학적 조성물을 지칭한다. "에멀션"은 통상적 의미에서 한 화합물(예를 들어, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 용액)이 다른 화합물(예를 들어, 본 명세서에 기재된 담체)에 분산된, 둘 이상의 비혼화성 액체의 혼합물을 지칭한다. "겔"은 통상적 의미에서 점성 반고형 유체를 야기하는, 연속 유체상 내의 화합물의 매우 점성인 용액, 에멀션, 또는 콜로이드성 서스펜션을 지칭한다. "콜로이드"는 통상적 의미에서 중력의 영향 하에 침전하지 않는 작은 입자가 분산된 연속 매질을 포함하는 조성물을 지칭한다. "폼"은 통상적 의미에서 기체(예를 들어, 공기)가 분산된 연속 매질(즉, 용액, 에멀션, 겔 등)을 포함하는 조성물을 지칭한다.
본 명세서에서 고려된 약제학적 조성물은 활성 성분으로서 치료적으로 유효한 양의 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 화합물을 하나 이상의 통상적인 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 조합하고, 국소 사용에 적절한 단위 투약 형태를 제조하여 제조될 수 있다. 치료적으로 유효한 양은 전형적으로 용액, 에멀션, 겔 및 폼을 포함하는 액제 제형에서 약 0.0001 내지 약 5% (w/v), 바람직하게는 약 0.001 내지 약 1.0% (w/v)이다. 본 발명에서 사용하기에 적절한 약제학적 혼합물은, 예를 들어, PHARMACEUTICAL SCIENCES (17th Ed., Mack Pub. Co., Easton, PA) 및 WO 96/05309에 기재된 것을 포함하고, 이들의 교시는 본 명세서에 참조로 포함된다.
약제학적 제제는 바람직하게는 단위 투약 형태이다. 이러한 형태에서 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 분할된다. 단위 투약 형태는 포장된 제제일 수 있고, 포장은 포장된 정제, 캡슐제 및 바이알 또는 앰플 중의 산제와 같이 불연속적인 양의 제제를 포함한다. 또한, 단위 투약 형태는 캡슐제, 정제, 카세제(cachet), 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 또는 이들 중 임의의 것이 포장된 형태로 적절한 개수일 수 있다.
일부 화합물은 물에서 제한된 용해도를 가질 수 있고, 따라서 조성물에서 계면활성제 또는 다른 적절한 공용매를 필요로 할 수 있다. 그러한 공용매는 폴리소르베이트 20, 60, 및 80; 플루로닉 F-68, F-84, 및 P-103; 사이클로덱스트린; 및 폴리옥실 35 캐스터 오일을 포함한다. 그러한 공용매는 전형적으로 중량으로 약 0.01 % 내지 약 2%의 수준으로 사용된다.
제제의 서스펜션 또는 에멀션 성분의 물리적 분리를 감소시키고, 및/또는 그렇지 않으면 제형을 개선하기 위하여, 제형 조제에서 가변성을 감소시키에 단순한 수용액의 점도보다 큰 점도가 바람직할 수 있다. 그러한 점도부여제(viscosity building agent)는, 예를 들어, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시 프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 하이드록시 프로필 셀룰로오스, 콘드로이틴 설페이트 및 이의 염, 하이알루론산 및 이의 염, 및 이들의 조합을 포함한다. 그러한 물질은 전형적으로 중량으로 약 0.01% 내지 약 2% 수준으로 사용된다.
본 발명의 조성물은 추가적으로 지연 방출 및/또는 안락감 제공을 위한 성분을 포함할 수 있다. 그러한 성분은 고분자량의 음이온성 눈물막(mucomimetic) 고분자, 겔화(gelling) 폴리사카라이드, 및 미분된 약물 담체 물질을 포함한다. 이러한 성분이 미국 특허 제4,911,920호; 제5,403,841호; 제5,212,162호; 및 제4,861,760호에서 매우 상세하게 논의된다. 상기 특허의 전체 내용은 모든 목적을 위하여 전체가 본 명세서에 참조로 포함된다. 미국 특허 출원 일련번호 제12/940,711호에 대응하는 미국 특허 공개공보 US 2011-0124736 A1은 전체가 본 명세서에 참조로 포함된다.
안구 투여에 있어서, 바람직하게는 용액이 생리식염수 용액을 주요 비히클로서 사용하여 제조된다. 그러한 점안 용액의 pH는 적절한 완충제 시스템을 사용하여 바람직하게는 4.5 내지 8.0로 유지되어야 하고, 중성 pH가 바람직하지만 필수적이지는 않다. 제형은 또한 통상적인 약제학적으로 허용 가능한 보존제, 안정제 및 계면활성제를 포함할 수 있다.
pH를 조정하기 위한 다양한 완충제 및 수단이 결과로 얻은 제제가 안과적으로 허용 가능한 한에서 사용될 수 있다. 따라서, 완충제는 아세테이트 완충제, 시트레이트 완충제, 포스페이트 완충제 및 보레이트 완충제를 포함한다. 산 또는 염기가 이러한 제형의 pH를 조절하기 위하여 필요한 대로 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에서 사용될 수 있는 바람직한 보존제는 벤잘코늄 클로라이드, 클로로부탄올, 티메로살, 페닐머큐릭 아세테이트 및 페닐머큐릭 니트레이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바람직한 계면활성제는, 예를 들어, 트윈 80이다. 마찬가지로, 다양한 바람직한 비히클이 본 발명의 안과 제제에서 사용될 수 있다. 이러한 비히클은 폴리비닐 알코올, 포비돈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 폴록사머, 카르복시 메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스 사이클로덱스트린 및 정제수를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
삼투성(tonicity) 조절제가 필요한 대로 또는 편리한 대로 첨가될 수 있다. 이는 염, 특히 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 만니톨 및 글리세린, 또는 임의의 다른 적절한 안과적으로 허용 가능한 삼투성 조절제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 사용하기 위한 안과적으로 허용 가능한 항산화제는 소듐 메타비설파이트, 소듐 티오설페이트, 아세틸시스테인, 부틸화 하이드록시아니솔 및 부틸화 하이드록시톨루엔을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
안과 제제에 포함될 수 있는 다른 부형제 성분은 킬레이트화제이다. 바람직한 킬레이트화제는 에덴테이트 디소듐이지만, 다른 킬레이트화제가 또한 이것 대신 또는 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 안과 제형은 안검에 대한 투여를 용이하게 하기 위하여 브러쉬가 구비된 용기와 같이 계량된 투여에 적합한 형태로 편리하게 포장된다. 한 구체예에서, 도포 브러쉬는 단위 용량 바이알 내에 배치된다. 단위 용량 투여에 적절한 바이알은 보통 적절한 비활성, 무독성 플라스틱 물질로 만들어지고, 일반적으로 약 0.5 내지 약 15 ml 용액, 에멀션, 겔 또는 폼을 수용한다. 하나의 포장은 하나 이상의 단위 용량을 포함할 수 있다.
보존제-무첨가 용액이 흔히 최대 약 10, 바람직하게는 최대 약 5 단위 용량을 수용하는 재밀봉불가능 용기에 제형화되고, 여기서 전형적인 단위 용량은 1 내지 약 8 방울, 바람직하게는 1 내지 약 3 방울이다.
눈꺼풀 또는 눈썹에 대한 국소 사용을 위하여, 활성 화합물은 약리학적으로 허용 가능한 완충제 및 염의 첨가에 의하여 약리학적으로 허용 가능한 삼투질농도(osmolarity)를 나타내는 수용액, 크림, 연고 또는 오일로 제형화될 수 있다. 그러한 제형은, 조제사에 따라, 보존제, 예컨대 벤잘코늄 클로라이드, 클로르헥시딘, 클로로부탄올, 파라하이드록시벤조산 및 페닐머큐릭 염, 예컨대 니트레이트, 클로라이드, 아세테이트, 및 보레이트, 또는 항산화제, 또한 EDTA, 소르비톨, 붕산 등과 같은 첨가제를 첨가제로서 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 더욱이, 특히 수용액은 증점제, 예컨대 폴리사카라이드, 예를 들어, 메틸셀룰로오스, 뮤코폴리사카라이드, 예를 들어, 하이알루론산 및 콘트로이틴 설페이트, 또는 폴리알코올, 예를 들어, 폴리비닐알코올을 포함할 수 있다. 다양한 서방 겔 및 매트릭스가 예를 들어 인-시추(in-situ) 겔을 형성하는 물질에 따라 가용성 및 불용성 안구 삽입물로 또한 사용될 수 있다.
피부 및 두피에 대한 국소 사용을 위하여, 화합물은 활성 성분의 담체로서 연고, 크림, 리니멘트 또는 패치를 이용하여 유리하게 제형화될 수 있다. 또한, 이러한 제형은 조제사 및 사용 특징에 따라, 보존제를 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 그러한 보존제는 앞에서 언급된 것, 및 메틸-, 프로필-, 또는 부틸-파라하이드록시벤조산, 베테인, 클로르헥시딘, 벤잘코늄 클로라이드 등을 포함한다. 서방 전달을 위한 다양한 매트릭스가 또한 사용될 수 있다.
전형적으로, 화합물은 지속 기간 동안 치료될 신체 부위, 예를 들어, 눈꺼풀, 눈썹, 신체 또는 두피에 국소적으로 반복하여 도포된다. 바람직한 투약 계획은 최소 한 달, 더욱 바람직하게는 최소 세 달, 가장 바람직하게는 최소 여섯 달의 치료 기간 동안의 규칙적인 투여를 일반적으로 포함할 것이다. 규칙적인 투여는 하루에 1, 2, 3, 4회 또는 그 이상일 수 있다.
본 명세서에 개시된 방법 및 약제학적 조성물에서 사용하기 위한 제형은 다음 표 1에 제공된 제제 A를 포함한다. 용어 "활성 성분"은 비마토프로스트 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (II), (III), (IV), (IIa), (IIb), (IIc), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IVa), (IVb), 또는 (IVc)의 구조를 가지는 화합물, 또는 이의 유도체, 이성질체 또는 거울상이성질체 및 이의 구체예를 포함)을 지칭한다. 당해 분야에서 통상적인 바와 같이, 용어 "q.s."(즉, quantum satis)는 적당량을 지칭한다. 예를 들어, "100%까지의 q.s. 물"은 제형을 100%로 만들기에 충분한 물을 지칭한다.
표 1. 제제 A
성분 양
활성 성분 (% w/w) 0.03
글리세린 (% w/w) 2.0
프로필렌 글리콜 (% w/w) 10.0
디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (% w/w) 10.0
에틸 알코올 (% w/w) 30.0
카르보머 울트레즈 10 (% w/w) 0.15
트리에탄올아민 (% w/w) 0.16
정제수 100%까지의 q.s.
pH ~7
본 명세서에 개시된 방법 및 약제학적 조성물에서 사용하기 위한 추가적 제제는 다음의 표 2 및 3에 예시된 제제를 포함하고, 여기서 각 성분의 양(즉, % w/w)은 명시된 범위 내에 포함된다.
표 2. 예시적 제제
성분 범위 (% w/w)
활성 성분 0.001 - 3.00
글리세린 1.0 - 4.0
프로필렌 글리콜 5.0 - 15.0
디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 5.0 - 15.0
에틸 알코올 25.0 - 30.0
카르보머 울트레즈 10 0.05 - 0.30
트리에탄올아민 0.05 - 0.30
정제수 100%까지의 q.s.
표 3. 예시적 제제
성분 범위 (% w/w)
활성 성분 0.01 - 0.1
글리세린 0.001 - 4.0
프로필렌 글리콜 0.5 - 20.0
디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 0.5 - 20.0
에틸 알코올 0.5 - 45.0
카르보머 울트레즈 10 0.1 - 0.30
트리에탄올아민 0.1 - 0.32
정제수 100%까지의 q.s.
B. 유효 투약량
본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 활성 성분(예를 들어, 화학식 (I), (II), (III), (IV), (IIc), (IIb), (IIc), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IVa), (IVb), 또는 (IVc)의 구조를 가지는 화합물, 또는 이의 유도체, 이성질체 또는 거울상이성질체 및 이의 구체예를 포함)이 치료적으로 유효한 양으로 포함된 조성물을 포함한다. 특정 투여에 유효한 실제 양은 특히 치료되는 질환, 장애 또는 병태에 의존할 것이다.
투여되는 화합물의 투약량 및 빈도(단일 또는 다중 용량)는 투여 경로; 수용자의 신장, 나이, 성별, 건강, 체중, 체질량 지수, 및 식이; 치료되는 질환, 장애 또는 병태의 증상의 특징 및 정도 (예를 들어, 모발 손실의 정도); 다른 질환 또는 다른 건강-관련 문제의 존재; 병용 치료의 종류; 및 임의의 질환 또는 치료 계획으로 인한 합병증을 포함하는 다양한 요인에 따라 변할 수 있다. 다른 치료 계획 또는 치료제가 본 발명의 방법 및 화합물과 함께 사용될 수 있다.
인간에게 사용하기에 치료적으로 유효한 양은 동물 모델로부터 결정될 수 있다. 예를 들어, 인간에 대한 용량은 동물에서 효과적인 것으로 밝혀진 농도를 달성하도록 제형화될 수 있다. 인간에서의 투약량은 본 명세서에 기재된 바와 같이 모형성을 모니터링하고 투약량을 상향 또는 하향 조정하여 조정될 수 있다.
투약량은 대상의 요구 및 사용되는 화합물에 따라 변할 수 있다. 본 발명의 맥락에서 대상에게 투여되는 용량은 시간 경과에 따라 환자에서 유익한 치료적 반응을 일으키기에 충분해야 한다. 용량의 크기는 또한 임의의 부정적인 부작용의 존재, 특징 및 정도에 의하여 결정될 것이다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 용량보다 더 적은 투약량으로써 개시된다. 그 후, 투약량이 상황에서 최적 효과가 달성될 때까지 소량씩 증가된다.
투약 양 및 간격은 치료되는 특정한 임상적 적응증에 효과적인 투여 화합물 수준을 제공하도록 개별적으로 조정될 수 있다. 이는 개인의 질환 상태의 중증도에 부합하는 치료 계획을 제공할 것이다.
본 명세서에 제공된 교시를 이용하여, 효과적인 예방적 또는 치료적 치료 계획이 상당한 독성을 유발하지 않으면서 특정 환자에 의해 나타나는 임상적 증상 치료에 완전하게 효과적이도록 계획될 수 있다. 이 계획은 화합물 효력, 상대 생체이용률, 환자 체중, 부정적인 부작용의 존재 및 중증도, 바람직한 투여 방식, 및 선택된 치료제의 독성 프로파일과 같은 요인을 고려하여 활성 화합물의 주의 깊은 선택을 포함해야 한다.
사용되는 실제 제형 및 화합물에 따라, 다양한 양의 약물 및 상이한 투약 계획이 사용될 수 있다. 한 구체예에서, 안검 치료를 위한 화합물의 일일 양은 눈꺼풀당 약 0.1 ng 내지 약 100 mg이다.
일부 구체예에서, 피부 및 두피에 대한 국소 사용에 있어서, 투여될 용량은 화합물 및 제형에 따라 하루당 약 0.1 ng 내지 약 100 mg, 더욱 바람직하게는 하루당 약 1 ng 내지 약 10 mg, 가장 바람직하게는 하루당 약 10 ng 내지 약 1 mg 범위이다. 제형에 따라 약물의 일일 양을 달성하기 위하여, 화합물이 항산화제와 함께 또는 항산화제 없이 하루에 한 번 또는 여러 번 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 약제학적 조성물 중의 활성 화합물, 예를 들어, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물 중의 본 명세서에 개시된 화합물의 양은 약 1x10-7　내지 50% (w/w), 약 0.001 내지 50% (w/w), 약 0.01 내지 50% (w/w), 약 0.1 내지 50% (w/w), 또는 약 1 내지 50% (w/w)이다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물 중의 활성 화합물의 양은 약 0.001%, 0.005%, 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1.0%, 1.1%, 1.2%, 1.3%, 1.4%, 1.5%, 1.6%, 1.7%, 1.8%, 1.9%, 2.0%, 3.0%, 4.0% 및 5.0% w/w이다.
일부 구체예에서, 유효량, 예를 들어, 치료적으로 유효한 양의 약제학적 조성물 중의 활성 화합물은 약 1x10-7　내지 50% (w/w), 약 0.001 내지 50% (w/w), 약 0.01 내지 50% (w/w), 약 0.1 내지 50% (w/w), 또는 약 1 내지 50% (w/w)의 농도로 제공된다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물 중의 활성 화합물의 치료적으로 유효한 양은 약 0.001%, 0.005%, 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9% 및 1.0%, 1.1%, 1.2%, 1.3%, 1.4%, 1.5%, 1.6%, 1.7%, 1.8%, 1.9%, 2.0%, 3.0%, 4.0% 및 5.0% w/w이다.
C. 독성
특정 화합물에 대한 독성과 치료 효과 간의 비율이 이의 치료지수이고 LD50 (군집의 50%에서 치명적인 화합물의 양) 및 ED50　(군집의 50%에서 효과적인 화합물의 양) 간의 비율로서 표현될 수 있다. 높은 치료지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 세포 배양 검사 및/또는 동물 연구로부터 얻은 치료지수 데이터가 인간에게 사용하기 위한 투약량의 범위 정식화에 사용될 수 있다. 그러한 화합물의 투약량은 바람직하게는 독성이 거의 없거나 완전히 없이 ED50을 포함하는 혈장 농도 범위 내에 있다. 투약량은 사용되는 투약 형태 및 이용되는 투여 경로에 따라 상기 범위 내에서 변할 수 있다. 예를 들어, Fingl et al , In: THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, Ch.1, p.1, 1975를 참조하라. 정확한 제형, 투여 경로 및 투약량이 환자의 병태 및 화합물이 사용되는 특정 방법을 고려하여 개별 의사에 의하여 결정될 수 있다.
IV . 사용 방법
또 다른 양태에서, 모발 성장 (예를 들어, 모형성) 유도 방법이 제공된다. 상기 방법은 필요한 대상에게 본 명세서에 제공된 치료적으로 유효한 양의 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (II), (III), (IV), (IIa), (IIb), (IIc), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IVa), (IVb), 또는 (IVc)의 구조를 가지는 화합물 또는 이의 유도체, 이성질체 또는 거울상이성질체 및 이의 구체예를 포함)을 투여하는 것을 포함한다. 상기 화합물은 본 명세서에 기재된 바와 같이 약제학적 조성물의 일부로서 제공될 수 있다.
한 구체예에서, 대상은 탈모증을 겪고 따라서 모발 성장 유도 방법은 탈모증 치료 방법이다. 한 구체예에서, 대상은 첩모, 눈썹, 두발 또는 체모의 모발 성장이 필요하고 따라서 모발 성장 유도 방법은 첩모, 눈썹, 두발 또는 체모 또는 대상 각각의 성장 유도 방법이다. 한 구체예에서, 대상은 첩모의 모발 성장이 필요하다. 한 구체예에서, 대상은 눈썹의 모발 성장이 필요하다. 한 구체예에서, 대상은 두발의 모발 성장이 필요하다. 한 구체예에서, 대상은 체모의 모발 성장이 필요하다.
한 구체예에서, 투여는 국소 투여이다. 한 구체예에서, 투여는 국소 표피 투여이다.
한 구체예에서, 투여는 국소 안검 투여, 국소 눈썹 투여, 국소 두피 투여, 또는 국소 신체 투여이다. 한 구체예에서, 투여는 국소 안검 투여이다. 한 구체예에서, 투여는 국소 눈썹 투여이다. 한 구체예에서, 투여는 국소 두피 투여이다. 한 구체예에서, 투여는 국소 신체 투여이다.
한 구체예에서, 투여는 국소 두피 투여이다. 또 다른 구체예에서, 조성물은 폼이다.
한 구체예에서, 투여는 국소 안검 투여이다. 또 다른 구체예에서, 조성물은 단위 용량 바이알로부터 (예를 들어, 단위 용량 바이알 내에 배치된 도포 브러쉬에 의하여) 투여된다.
또 다른 양태에서, 염증성 피부 질환 또는 장애 치료 방법이 제공된다. 상기 방법은 필요한 대상에게 본 명세서에 제공된 치료적으로 유효한 양의 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (II), (III), (IV), (IIa), (IIb), (IIc), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IVa), (IVb), 또는 (IVc) 의 구조를 가지는 화합물 또는 이의 유도체, 이성질체 또는 거울상이성질체 및 이의 구체예를 포함)을 투여하는 것을 포함한다. 상기 화합물은 본 명세서에 기재된 바와 같이 약제학적 조성물의 일부로서 제공될 수 있다.
한 구체예에서, 대상은 장미증 또는 장미증으로 인한 홍조를 겪는다. 따라서, 염증성 피부 질환 치료 방법은, 일부 구체예에서, 장미증 또는 장미증으로 인한 홍조 치료 방법이다.
또 다른 양태에서, 국소 지방 축적물 감소 방법이 제공된다. 상기 방법은 필요한 대상에게 본 명세서에 제공된 치료적으로 유효한 양의 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (II), (III), (IV), (IIa), (IIb), (IIc), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IVa), (IVb), 또는 (IVc)의 구조를 가지는 화합물 또는 이의 유도체, 이성질체 또는 거울상이성질체 및 이의 구체예를 포함)을 투여하는 것을 포함한다. 상기 화합물은 본 명세서에 기재된 바와 같이 약제학적 조성물의 일부로서 제공될 수 있다. 용어 "국소 지방 축적물"은 그 범위가 국소화된, 대상의 지방 (즉, 지방질(fat)) 축적물을 지칭한다. 일부 구체예에서, 국소 지방 축적물의 최대 치수 정도는 약 1 cm, 2 cm, 3 cm, 4 cm, 5 cm, 6 cm, 7 cm, 8 cm, 9 cm, 10 cm, 20 cm, 또는 그 이상이다. 지방 축적물 (예를 들어, 국소 지방 축적물) 감소의 맥락에서 용어 "감소"는 그러한 축적물 내의 지방질 함량 저하 및 지방 축적물의 질량 감소를 지칭한다.
또 다른 양태에서, 안구 내압 저하 방법이 제공된다. 상기 방법은 필요한 대상에게 본 명세서에 제공된 치료적으로 유효한 양의 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (II), (III), (IV), (IIa), (IIb), (IIc), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IVa), (IVb), 또는 (IVc)의 구조를 가지는 화합물 또는 이의 유도체, 이성질체 또는 거울상이성질체 및 이의 구체예를 포함)을 투여하는 것을 포함한다. 상기 화합물은 본 명세서에 기재된 바와 같이 약제학적 조성물의 일부로서 제공될 수 있다.
또 다른 양태에서, 녹내장 치료 방법이 제공된다. 상기 방법은 필요한 대상에게 본 명세서에 제공된 치료적으로 유효한 양의 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (II), (III), (IV), (IIa), (IIb), (IIc), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IVa), (IVb), 또는 (IVc)의 구조를 가지는 화합물 또는 이의 유도체, 이성질체 또는 거울상이성질체 및 이의 구체예를 포함)을 투여하는 것을 포함한다. 상기 화합물은 본 명세서에 기재된 바와 같이 약제학적 조성물의 일부로서 제공될 수 있다.
또 다른 양태에서, 비마토프로스트 요법 제공 방법이 제공된다. 상기 방법은 필요한 대상에게 본 명세서에 제공된 치료적으로 유효한 양의 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (II), (III), (IV), (IIa), (IIb), (IIc), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IVa), (IVb), 또는 (IVc)의 구조를 가지는 화합물 또는 이의 유도체, 이성질체 또는 거울상이성질체 및 이의 구체예를 포함)을 투여하는 것을 포함한다. 상기 화합물은 본 명세서에 기재된 바와 같이 약제학적 조성물의 일부로서 제공될 수 있다.
일부 구체예에서, 대상은 포유류 대상이다. 다른 구체예에서 대상은 가축화된 동물, 예컨대 가축화된 포유류이다. 다른 구체예에서, 대상은 인간 대상(예를 들어, 환자)이다.
본 명세서에 제공된 방법에서 유용한 화합물은 화학식 (I)의 구조를 가지는 것 및 이의 구체예(예를 들어, 화학식 (I), (II), (III), (IV), (IIa), (IIb), (IIc), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IVa), (IVb), 또는 (IVc)의 구조를 가지는 화합물 또는 이의 유도체, 이성질체 또는 거울상이성질체 및 이의 구체예를 포함)를 포함한다.
본 명세서에 제공된 방법에서 유용한 화합물의 한 구체예에서, R1a, R2a 및 R3a는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬이다. 한 구체예에서, R1a, R2a 및 R3a는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C3 알킬이다. 한 구체예에서, R1a, R2a 및 R3a는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1 알킬이다. 한 구체예에서, R1a, R2a 및 R3a는 독립적으로 메틸이다.
한 구체예에서, R1a, R2a 및 R3a는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8　사이클로알킬이다.
한 구체예에서, R1a, R2a 및 R3a는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 아릴이다. 한 구체예에서, R1a, R2a 및 R3a는 독립적으로 아릴이다. 한 구체예에서, R1a, R2a 및 R3a는 독립적으로 페닐이다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 구조를 가지는 화합물에 있어서, R1, R2 및 R3 중 적어도 하나, 예를 들어, R1, R2, R3, R1 및 R2 각각, R1 및 R3 각각, R2 및 R3 각각, 또는 R1 및 R2 및 R3 각각은 수소가 아니다. 한 구체예에서, R1, R2 및 R3중 하나는 수소가 아니다. 한 구체예에서, R1, R2 및 R3　중 둘은 수소가 아니다. 한 구체예에서, R1, R2 및 R3　모두는 수소가 아니다.
한 구체예에서, R1a는 R6a-치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 알킬, R6a-치환되거나 치환되지 않은 C3-C8　사이클로알킬, 또는 R6a-치환되거나 치환되지 않은 아릴이다. R6a는 앞에서 기재된 바와 같다.
한 구체예에서, R2a는 R7a-치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 알킬, R7a-치환되거나 치환되지 않은 C3-C8　사이클로알킬, 또는 R7a-치환되거나 치환되지 않은 아릴이다. R7a는 앞에서 기재된 바와 같다.
한 구체예에서, R3a는 R8a-치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 알킬, R8a-치환되거나 치환되지 않은 C3-C8　사이클로알킬, 또는 R8a-치환되거나 치환되지 않은 아릴이다. R8a는 앞에서 기재된 바와 같다.
한 구체예에서, R4는 수소이다. 한 구체예에서, R4는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8사이클로알킬이다. 한 구체예에서, R4는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이다. 한 구체예에서, R4는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C3 알킬이다. 한 구체예에서, R4는 치환되거나 치환되지 않은 C2 알킬이다. 한 구체예에서, R4는 에틸이다. 한 구체예에서, R4는 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8　사이클로알킬이다.
한 구체예에서, R4는 R9a-치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 알킬, 또는 R9a-치환되거나 치환되지 않은 C3-C8　사이클로알킬이다. R9a는 앞에서 기재된 바와 같다.
한 구체예에서, R5는 수소이다. 한 구체예에서, R5는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8사이클로알킬이다. 한 구체예에서, R5는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이다. 한 구체예에서, R5는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C3 알킬이다. 한 구체예에서, R5는 치환되거나 치환되지 않은 C2 알킬이다. 한 구체예에서, R5는 에틸이다. 한 구체예에서, R5는 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8　사이클로알킬이다.
한 구체예에서, R5는 R10a-치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 알킬, 또는 R10a-치환되거나 치환되지 않은 C3-C8　사이클로알킬이다. R10a는 앞에서 기재된 바와 같다.
한 구체예에서, 화학식 (I)의 구조를 가지는 화합물은 화학식 (II), (III) 또는 (IV) 중 하나의 구조를 가지고, 여기서 R1, R1a, R2, R2a, R3, R3a, R4, R5, R6a, R6b, R6c, R7a, R7b, R7c, R8a, R8b, R8c, R9a, R9b, R9c, R10a, R10b, 및 R10c는 앞에서 기재된 바와 같다.
한 구체예에서, 화합물은 화학식 (IVa), (IIIb) 또는 (IVb) 중 하나의 구조를 가진다. 한 구체예에서, 화합물은 화학식 (IVa)의 구조를 가진다. 한 구체예에서, 화합물은 화학식 (IIIb)의 구조를 가진다. 한 구체예에서, 화합물은 화학식 (IVb)의 구조를 가진다.
본 명세서에 제공된 방법의 한 구체예에서, 화합물은 용액, 에멀션, 겔 또는 폼과 같은 약제학적 조성물 내에 제공된다. 한 구체예에서, 약제학적 조성물은 용액이다. 한 구체예에서, 조성물은 에멀션이다. 한 구체예에서, 조성물은 겔이다. 한 구체예에서, 조성물은 폼이다.
본 발명에 제공된 방법에서 유용한 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (II), (III), (IV), (IIa), (IIb), (IIc), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IVa), (IVb), 또는 (IVc)의 구조를 가지는 화합물 또는 이의 유도체, 이성질체 또는 거울상이성질체 및 이의 구체예를 포함)이 제공될 수 있고, 여기서 본 명세서에 정의된 바와 같은 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 적용 가능하고, 상기 화합물이 약제학적으로 허용 가능한 염의 형성을 허용함이 이해된다.
V. 실시예
아래의 실시예는 본 발명의 특정 구체예를 설명하고 본 발명의 범위를 제한하지 않도록 의도된다. 본 명세서에 기재된 합성을 위한 출발 물질은 상용화되어 구입 가능하거나 당해 분야에 공지인 및/또는 본 명세서에 기재된 방법에 의하여 합성될 수 있다.
실시예 1. 11- 프로피오닐 비마토프로스트의 합성
실시예 1a. 15- tert - 부틸디메틸실릴옥시 - 비마토프로스트의 합성
Figure 112013083770474-pct00033
무수 디클로로메탄 (2ml) 중의 비마토프로스트 (270mg; 0.65mmoles) 및 n-부틸보론산 (83mg; 0.81mmoles)의 용액을 40 분 동안 환류하며 교반하고, 냉각하고, 진공에서 증발시키고 무수 벤젠 (3x5ml)과 공비증류시켰다. 잔류물에 무수 디클로로메탄 (2.5ml)을 첨가한 다음, 얼음조에서, 2,6-루티딘 (0.20ml; 1.7mmoles) 및 tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 (340mg; 1.3mmoles)를 첨가했다. 결과로 얻은 혼합물을 하룻밤 동안 주위 온도에서 교반한 다음 에틸 아세테이트와 10% 수성 시트르산 사이에 분배했다. 유기층을 분리하고, 브라인으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 (6ml)에서 2 시간 동안 교반하고 진공에서 증발시켰다. 15-tert-부틸디메틸실릴옥시-비마토프로스트 (220mg; 64%)를 헥산 중의 50-100% 에틸 아세테이트로 용리하는 잔류물의 실리카겔 크로마토그래피 후에 투명한 오일로 수득했다.
실시예 1b. 15- tert - 부틸디메틸실릴옥시 -11- 프로피오닐 - 비마토프로스트의 합성
Figure 112013083770474-pct00034
무수 피리딘 (1ml) 중의 15-tert-부틸디메틸실릴옥시-비마토프로스트 (100mg; 0.19mmoles)의 용액에 프로피오닐 클로라이드 (20μL; 0.23mmoles)를 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 4℃에서 16 시간 동안 둔 다음, 에틸 아세테이트와 10% 수성 시트르산 사이에 분배했다. 유기층을 분리하고, 브라인으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 15-tert-부틸디메틸실릴옥시-11-프로피오닐-비마토프로스트 (55mg; 50%)를 헥산 중의 40-60% 에틸 아세테이트로 용리하는 잔류물의 실리카겔 크로마토그래피 후에 투명한 오일로 수득했다.
실시예 1c. 11- 프로피오닐 비마토프로스트 ( IIIb )의 합성
Figure 112013083770474-pct00035
(IIIb)
아세토니트릴 (1.5ml)과 테트라하이드로퓨란 (1ml)의 혼합물 중의 15-tert-부틸디메틸실릴옥시-11-프로피오닐-비마토프로스트 (60mg; 1.02mmoles)의 용액에 0℃에서 수성 플루오린화 수소산 (48-51%; 0.1ml)을 첨가했다. 용액을 실온까지 가온했다. 30 분 후, 물 (5ml)을 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄 (2x10ml)으로 추출했다. 조합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 11-프로피오닐 비마토프로스트(43mg; 89%)를 헥산 중의 50-100% 에틸 아세테이트로 용리하는 잔류물의 실리카겔 크로마토그래피 후에 투명한 오일로 수득했다.
실시예 2. 11- 부티릴 - 비마토프로스트의 합성
실시예 2a. 15- tert - 부틸디메틸실릴옥시 -11- 부티릴 - 비마토프로스트의 합성
Figure 112013083770474-pct00036
실시예 1.b에 기재된 것과 유사한 방식으로 화합물 15-tert-부틸디메틸실릴옥시-11-부티릴-비마토프로스트 (41 mg; 36%)를 15-tert-부틸디메틸실릴옥시-비마토프로스트 (100mg; 0.19mmoles) 및 부티릴 클로라이드 (24μL; 0.23mmoles)로부터 투명한 오일로 합성했다.
실시예 2b. 11 - 부티릴 - 비마토프로스트 ( IIIc )의 합성
Figure 112013083770474-pct00037
(IIIc)
실시예 1c에 기재된 것과 유사한 방식으로 화합물 11-부티릴-비마토프로스트 (30mg; 91%)를 15-tert-부틸디메틸실릴옥시-11-부티릴-비마토프로스트 (41mg; 0.068mmoles)로부터 연한색 오일로 합성했다.
실시예 3. 15- 프로피오닐 - 비마토프로스트 ( IVb )의 합성
Figure 112013083770474-pct00038
(IVb)
무수 디클로로메탄 (1ml) 중의 비마토프로스트 (90mg; 0.22mmoles) 및 n-부틸보론산 (28mg; 0.27mmoles)의 용액을 40 분 동안 환류하며 교반하고, 냉각하고, 진공에서 증발시키고 무수 벤젠 (3x2ml)과 공비증류시켰다. 잔류물에 무수 디클로로메탄 (1ml)을 첨가한 다음, 얼음조에서, 트리에틸아민 (0.11ml; 0.79mmoles), 4-디메틸아미노피리딘 (15mg; 0.12mmoles) 및 프로피온산 무수물 (42μL; 0.33mmoles)을 첨가했다. 결과로 얻은 혼합물을 하룻밤 동안 주위 온도에서 교반한 다음 에틸 아세테이트와 10% 수성 시트르산 사이에 분배했다. 유기층을 분리하고, 브라인으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 (2ml)에서 2 시간 동안 교반하고 진공에서 증발시켰다. 화합물 15-프로피오닐 비마토프로스트 (90mg; 88%)를 헥산 중의50% 에틸 아세테이트 내지 에틸 아세테이트 중의 5% 메탄올의 구배로 용리하는 잔류물의 실리카겔 크로마토그래피 후에 투명한 오일로 수득했다.
실시예 4. 15- 부티릴 - 비마토프로스트 ( IVc )의 합성
Figure 112013083770474-pct00039
(IVc)
실시예 3에 기재된 것과 유사한 방식으로 화합물 15-부티릴 비마토프로스트 (63mg; 59%)를 비마토프로스트 (90mg; 0.22mmoles) 및 부티르산 무수물 (53μL; 0.32mmoles)로부터 투명한 오일로 합성했다.
실시예 5. 9- 이소부티릴 - 비마토프로스트의 합성
실시예 5a. 11,15-디- tert - 부틸디메틸실릴옥시 - 비마토프로스트의 합성
Figure 112013083770474-pct00040
무수 Ν,Ν-디메틸포름아미드 (0.25ml) 중의 비마토프로스트 (50mg; 0.12mmoles) 및 이미다졸 (33mg; 0.48mmoles)의 용액에 tert -부틸디메틸실릴 클로라이드 (37mg; 0.24mmoles)를 첨가했다. 혼합물을 하룻밤 동안 주위 온도에서 교반한 다음 에틸 아세테이트와 10% 수성 시트르산 사이에 분배했다. 유기층을 분리하고, 브라인으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하고 진공에서 증발시켜 11,15-디-tert -부틸디메틸실릴옥시-비마토프로스트를 산출했다.
실시예 5b. 11,15-디- tert - 부틸디메틸실릴옥시 -9- 이소부티릴 - 비마토프로스트의 합성
Figure 112013083770474-pct00041
무수 피리딘 (0.41ml) 중의 11,15-디-tert -부틸디메틸실릴옥시-비마토프로스트 (133mg; 0.21mmoles)의 용액에 이소부티릴 클로라이드 (44μL; 0.42mmoles)를 0℃에서 첨가했다. 혼합물이 주위 온도까지 점차 가온되도록 하고 16 시간 동안 교반한 다음, 진공에서 증발시켰다. 화합물 11,15-디-tert -부틸디메틸실릴옥시-9-이소부티릴-비마토프로스트 (145mg; 99%)를 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트로 용리하는 잔류물의 실리카겔 크로마토그래피 후에 수득했다.
실시예 5c. 이소부티릴 - 비마토프로스트 ( IIc )의 합성
Figure 112013083770474-pct00042
(IIc)
테트라하이드로퓨란 (0.25ml) 중의 11,15-디-tert -부틸디메틸실릴옥시-9-이소부티릴-비마토프로스트 (145mg; 0.20mmoles)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF에서 1M; 0.2ml)를 첨가했다. 6 시간 후 반응 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 화합물 9-이소부티릴-비마토프로스트 (48mg; 49%)를 에틸 아세테이트로 용리하는 잔류물의 실리카겔 크로마토그래피 후에 수득했다.
실시예 6. 15-아세틸- 비마토프로스트 ( IVa )의 합성
Figure 112013083770474-pct00043
(IVa)
무수 디클로로메탄 (1ml) 중의 비마토프로스트 (180mg; 0.43mmoles) 및 n-부틸보론산 (53mg; 0.52mmoles)의 용액을 4 시간 동안 환류하며 교반하고, 냉각하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물에 무수 피리딘 (0.9ml)을 첨가한 다음, 0℃에서, 아세틸 클로라이드 (0.05ml; 0.70mmoles)를 첨가했다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반한 다음 에틸 아세테이트와 10% 수성 시트르산 사이에 분배했다. 유기층을 분리하고, 브라인으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 (5ml)에서 4 시간 동안 교반하고 진공에서 증발시켰다. 화합물 15-아세틸-비마토프로스트 (150mg; 76%)를 디클로로메탄 중의 10% 메탄올로 용리하는 잔류물의 실리카겔 크로마토그래피 후에 수득했다.
실시예 7. 제제 및 안정성 연구
실험 설계. 본 명세서에 개시된 화합물의 시간에 따른 안정성이 온도 및 pH의 함수로서 제제에서 결정되었다. 본 명세서에 기재된 제제 A의 변형이 사용되었고, 여기서 활성 물질의 목표 농도가 0.03%였고, pH가 pH 4, 5, 6 및 7에서 변화되었다. 실험 동안 25℃, 40℃ 및 60℃의 온도가 유지되었다. 샘플은 0 시간 및 80-일에 평가되었다.
화합물. 안정성에 대한 평가를 위한 Cmpds IVa, IIIb, 및 IVb.
결과. 도 1A-1B, 2A-2B, 및 3A-3B는 0 시간 또는 80-일에서 테스트 화합물의 상대 농도(임의의 규모)의 막대그래프를 나타낸다. 도 1A는 pH 및 온도의 함수로서 Cmpd IVa의 안정성 프로파일의 막대그래프를 나타낸다. 도 1B는 Cmpd IVa에 대하여 80-일 후 pH 및 온도의 함수로서 비마토프로스트 형성의 막대그래프를 나타낸다. 도 2A는 pH 및 온도의 함수로서 Cmpd IVb의 안정성 프로파일의 막대그래프를 나타낸다. 도 2B는 Cmpd IVb에 대하여 80-일 후 pH 및 온도의 함수로서 비마토프로스트 형성의 막대그래프를 나타낸다. 도 3A는 pH 및 온도의 함수로서 Cmpd IIIb의 안정성 프로파일의 막대그래프를 나타낸다. 도 3B는 Cmpd IIIb에 대하여 80-일 후 pH 및 온도의 함수로서 비마토프로스트 형성의 막대그래프를 나타낸다.
결론. 이러한 연구는 Cmpds IVa, IIIb, 및 IVb로 예시되는 본 명세서에 기재된 화합물이 제제에서 안정함을 밝힌다.
실시예 8. 시험관 내 피부 자극 연구
실험 설계. 시험관 내(in vitro) 자극 선별 검사가 본 명세서에 기재된 화합물에 대하여 수행되었다. 테스트 시스템은 당해 분야에 공지인 재건된 인간 표피(reconstructed human epidermis, RHE)였다. 단일 투여가 사용되었고, 종점(endpoint)이 24-hr까지의 시간의 함수로서 평가되었다. 종점은 조직 생존능력(tissue viability) 및 IL-1α 방출이었다.
테스트 화합물. 테스트 화합물은 Cmpds IVa (0.03%), IIIb (0.03%), IVb (0.03%), 비마토프로스트 (0.03%), 미녹시딜 (5%, 폼), 및 미녹시딜 (5%, 용액)을 포함했다. Cmpds IVa, IIIb, IVb 및 비마토프로스트의 투여는 제제 A의 비히클을 사용했다. 앞의 표 1을 참조하라. 미녹시딜의 투여는 20% H2O, 50% 프로필렌 글리콜, 및 30% 에탄올의 배합을 가지는 미녹시딜 비히클을 사용했다.
결과. RHE 시스템에서, 24-hr까지 어떠한 테스트된 화합물에 대해서도 현저한 조직 생존능력 감소가 관찰되지 않았다. 마찬가지로, 현저한 IL-1α 방출 증가가 상기 시간 동안 관찰되지 않았다.
결론. Cmpds IVa, IIIb, 및 IVb는 농도 ≤ 0.03%에서 인간 피부의 자극에 대한 가능성을 나타내지 않았다. 자극 가능성은 당해 분야에 공지인 상용화되어 입수 가능한 미녹시딜의 제제와 비슷하다.
실시예 9. 래트에서 피부 내약성( Tolerability )
실험 설계. 암컷 래트에게 비히클 또는 Cmpds IVa, IIIb, 또는 IVb 중 하나를 8일 동안 매일 투여했다. 투여된 용량은 3 mg/mL의 농도로 3 mg/kg/day였다. 관찰된 데이터는 당해 분야에 공지인 체중, 생존능력, 음식 소비, 및 피부 관찰 (피부 반응 등급화)이었다. 비히클은 제제 A였다. 앞의 표 1을 참조하라.
결과. 테스트 동물의 이환(morbidity) 또는 예정 외의 사망이 관찰되지 않았다. 더욱이, 독성의 임상적 징후가 관찰되지 않았다. 피부 관찰에 관하여, 부종이 관찰되지 않았다. Cmpds IVa 및 IIIb에 대하여 2-4 일에 최소 및 일시적인 자극의 징후가 있었다.
Cmpds IVa 및 IIIb에 대하여 다음의 표 4에 제공되는 바와 같은 음식 소비 및 체중 변화에 관하여, 음식 소비 또는 체중 증가의 현저한 변화가 실험 동안 관찰되지 않았다. 비록 통계적으로 유의하지는 않지만, 음식 소비 및 체중 증가 두 가지 모두의 감소가 Cmpd IVb에 대하여 관찰되었다. 어떠한 이론에도 구속되기를 바라는 것은 아니지만, Cmpd IVb에 대한 음식 소비 및 체중의 감소는 테스트된 동물의 부분집단에서의 감소로 인한 것으로 생각된다 (즉, 3 중 2가 음식 소비 및 체중 감소를 나타냈다.
표 4. 음식 소비 및 체중 연구
음식 소비 (g)
비히클 Cmpd IVa Cmpd IIIb Cmpd IVb
평균±SD 21.95±1.66 21.14±1.08 22.8±1.36 19.19±1.32
체중 증가 (g)
비히클 Cmpd IVa Cmpd IIIb Cmpd IVb
평균±SD 8.0±3.0 9.0±3.0 10.0±6.1 0.3±6.7
실시예 10. 돌연변이 발생 연구
실험 설계. Cmpds IVa, IIIb, 및 IVb는 당해 분야에 공지인 microAmes 선별을 거쳤다.
결과. Cmpds IVa, IIIb, 및 IVb는 microAmes 선별의 조건하에 대사성 활성화(metabolic activation) 존재 또는 부재에서 돌연변이 유발성이 아닌 것으로 판정되었다.
실시예 11. 세포 유전 분광법 연구
실험 설계. 세포 유전 분광법(cellular dielectric spectroscopy, CDS)이 비마토프로스트 및 Cmpds IVc와 IVb를 사용하는 모유두 세포 (즉, 인간 모발 모유두 세포, HHDPC)의 검사에서 수행되었다. 당해 분야에 공지인 바와 같이, CDS는 전기적 세포 임피던스를 측정하는 실시간, 비침습성, 무-표지, 고-처리량의 세포 기반 검사이다. 어떠한 이론에도 구속되기를 바라는 것은 아니지만, GPCR 활성화가 세포 임피던스 변화로서 드러나는 세포 형태, 세포-세포 상호작용, 및 세포 점착 변화를 유발하는 것을 생각된다.
결과. HHDPC에 대한 비마토프로스트, Cmpd IVc 및 Cmpd IVb의 기능적 연구가 수행되었다. 비마토프로스트에 있어서, 3.0 내지 6.3 x 10-7　mol/L 범위의 EC50 값에 의하여 판정되는 바와 같이, 마이크로몰 이하의(submicromolar) 활성이 관찰되었다. 반면에, EC50는 Cmpds IVc 및 IVb에 대하여 10-4　내지 10-13　mol/L 범위에서 결정될 수 없었다. 당해 분야에서 이해되는 바와 같이, 용어 "EC50"은 최대 활성의 50%로 효과적인 농도를 지칭한다.
더욱이, 비마토프로스트는 HHDPC와 상호작용하여 수용체 결합과 관련된 것으로 생각되는 특징적인 세포 임피던스 변화를 제공한다. 반면에, Cmpds IVc 및 IVb는 검사 조건 하에서 세포 임피던스 변화를 제공하는 것으로 관찰되지 않았다.
결론. 어떠한 이론에도 구속되기를 바라는 것은 아니지만, 본 명세서에 개시된 화합물(예를 들어, Cmpds IVc 및 IVb)은 HHDPC를 활성화시키지 않는 것으로 생각된다. 반면에, 비마토프로스트는 HHDPC를 활성화시킨다. 따라서, 가수분해를 겪는 본 명세서에 기재된 화합물은 비마토프로스트를 제공할 수 있고, 이는 이후 HHDPC를 활성화시킬 수 있다.
실시예 12. 모형성 연구
실험 설계. C57Black/6J, 7-주령 암컷 마우스(n=10)가 모형성 연구에서 사용되었다. 등쪽 모발이 면도되었다 (면적 ~2 cm x 4 cm). 활성 물질의 투여는 14 일 동안 국소 투여에 의하여 하루에 한 번(QD)이었다. 새로운 모발 성장의 개시 및 모발 성장 완료 일수를 결정하기 위하여 42-일 동안 관찰이 수행되었다. 화합물은 a) 50% 프로필렌 글리콜, 30% 에탄올, 20% 물로서, 또는 b) 앞에 기재된 제제 A의 배합으로서 배합되었다. 도 4A-4B, 5A-5B, 6A-6B, 8A-8B, 및 9A-9B에 대하여 기록된 실험이 50% 프로필렌 글리콜, 30% 에탄올, 20% 물의 배합을 가지는 비히클을 사용하여 수행되었다. 도 7A-7B에 대하여 기록된 실험이 앞에 기재된 제제 A의 비히클을 사용하여 수행되었다.
결과. 도 4A, 5A, 6A, 7A, 8A 및 9A 각각에 있어서, 막대그래프는 모발 성장 개시 일수를 나타낸다. 도 4B, 5B, 6B, 7B, 8B 및 9B 각각에 있어서, 막대그래프는 완전한 모발 성장 달성 일수를 나타낸다. 이 도면에서, 엔트리 "70"은 완전한 모발 성장이 연구의 마지막(즉, 42 일)에 관찰되지 않았음을 나타낸다.
(A) 비히클; (B) 0.03% 비마토프로스트; (C) 0.03% Cmpd IIc; (D) 0.03% Cmpd IIa; 및 (E) 0.03% Cmpd IIIa에 대하여 도 4A는 모발 성장 개시 일수의 막대그래프를 나타내고, 도 4B는 완전한 모발 성장 일수를 나타낸다.
(A) 비히클; (B) 0.03% 비마토프로스트; (C) 0.03% Cmpd IIId; 및 (D) 0.03% Cmpd IVa에 대하여 도 5A는 모발 성장 개시 일수의 막대그래프를 나타내고, 도 5B는 완전한 모발 성장 일수를 나타낸다.
(A) 비히클; (B) 0.03% 비마토프로스트; (C) 0.03% Cmpd IIIb; (D) 0.03% Cmpd IIIb; (E) 0.03% Cmpd IVc; 및 (F) 0.03% Cmpd IIIc에 대하여 도 6A는 모발 성장 개시 일수의 막대그래프를 나타내고, 도 6B는 완전한 모발 성장 일수를 나타낸다.
(A) 비히클 (제제 A); (B) 0.03% 비마토프로스트; (C) 0.03% Cmpd IVa; (D) 0.03% Cmpd IIIb; 및 (E) 0.03% Cmpd IVb에 대하여 도 7A는 모발 성장 개시 일수의 막대그래프를 나타내고, 도 7B는 완전한 모발 성장 일수를 나타낸다.
(A) 비히클; (B) 0.03% 비마토프로스트; (C) 0.03% Cmpd IIIb; 및 (D) 0.03% Cmpd IVb에 대하여 도 8A는 모발 성장 개시 일수의 막대그래프를 나타내고, 도 8B는 완전한 모발 성장 일수를 나타낸다.
(A) 비히클; (B) 0.3% 비마토프로스트; (C) 0.1 % 비마토프로스트; (D) 0.03% 비마토프로스트; 및 (E) 0.03% Cmpd IVa에 대하여 도 9A는 모발 성장 개시 일수의 막대그래프를 나타내고, 도 9B는 완전한 모발 성장 일수를 나타낸다.
결론. 본 명세서에서 개시된 화합물이 모발 성장 유도 능력에 대하여 테스트되었다. 15-프로프리오닐 비마토프로스트 Cmpd IVb가 완전한 모발 성장 복귀에 필요한 시간 내에 최고의 활성을 가지는 것으로 나타났다. 0.03% 비마토프로스트는 시판 모발 성장 제품 LATISSE®에서 발견되는 동일한 활성 물질임이 주목된다. 도 6A을 참조하면, 0.03% 비마토프로스트가 모발 성장을 시작하기에 22 일이 걸린 한편, 15-프로프리오닐 비마토프로스트 Cmpd IVb는 모발 성장을 시작하기에 단지 16 일이 걸렸다. 그리고, 0.03% 비마토프로스트가 완전한 모발 성장이 달성되기에 44 일이 걸린 한편, 15-프로프리오닐 비마토프로스트 Cmpd IVb는 완전한 모발 성장이 달성되기에 단지 32 일이 걸렸다.
따라서, Cmpd IVa는 50% 프로필렌 글리콜, 30% 에탄올, 20% 물의 비히클 배합을 이용하여 모발 재성장의 마우스 모델에서 비마토프로스트보다 더 큰 약리학적 효능을 증명한다. 더욱이, Cmpd IVa는 제제 A의 비히클 배합을 이용하여 상기 모델에서 비마토프로스트보다 더 큰 약리학적 효능을 증명한다. 통계적 유의 한계 내에서, Cmpds IIIb 및 IVb는 제제 A의 비히클 배합을 이용하여 비마토프로스트와 비교하여 상기 모델에서 대략 동등한 효능을 제공한다.
더욱이, 도 7A-7B에서 예상 외로 증명된 바와 같이, 0.1% 내지 0.3% 비마토프로스트와 비교하여, 0.03% Cmpd IVa가 대략 동등하게 효과적이다. 따라서, 어떠한 이론에도 구속되기를 바라는 것은 아니지만, 동등한 효과에 대하여 비마토프로스트와 비교하여 더 낮은 농도의 Cmpd IVa의 사용이 필요한 것으로 생각된다.
실시예 13. 마우스 모발 재성장 모델의 병리학 평가
실험 설계. 실시예 12에 기재된 연구에서 사용된 테스트 대상으로부터의 조직학적 샘플이 병리학 평가를 위하여 수득되었다.
결과. 도 10A-10E에 나타난 바와 같이, 비히클, 비마토프로스트, Cmpd IVa, Cmpd IIIb 및 Cmpd IV 각각에 대하여, 활성 물질로 처리된 마우스의 모발 사이클이 42 일에 휴지기로 되돌아가는 한편 비히클 대조군은 여전히 성장기에 있었다. 42 일에 마우스 피부에서 부작용이 관찰되지 않았다.
실시예 14. 마우스 모발 재성장 모델의 약동학 평가
실험 설계. 암컷 C57BL/6J 마우스(n=2)가 처리군마다 시점마다 검사되었다. 처리군: (1) 비히클; (2) 0.03% Cmpd IVa; (3) 0.03% Cmpd IIIb; (4) 0.03%) Cmpd IVb; (5) 0.03% 비마토프로스트. 처리 용량: ~60uL 테스트 화합물 용액의 매일 피부 도포. 혈액 및 피부 약동학적 시점이 1 일 (투약 후 1, 4, 8 및 24-hrs); 2 일 (투약 후 24-hrs); 14 일 (투약 후 24-hrs); 및 42 일 (14 일 투약 후 28 일)에 얻어졌다. 생체분석은 LC/MS-MS를 사용했다.
결과. 도 11A는 피부에서 비마토프로스트 및 Cmpds IVa, IIIb 및 IVb의 평균 농도를 나타낸다. 도 11B는 동등한 시점에서 비마토프로스트의 평균 농도를 나타낸다. 비마토프로스트 및 Cmpds IVa, IIIb 및 IVb는 모든 측정된 시점에 전신 순환에서 가장 검출 불가능했다.
결론. Cmpds IVa, IIIb 및 IVb의 전환으로부터 관찰된 평균 비마토프로스트 피부 농도는 비마토프로스트 처리군에서 관찰된 수준보다 > 75% 더 낮았다. 도 11B를 참조하라. 어떠한 이론에도 구속되기를 바라는 것은 아니지만, Cmpds IVa, IIIb 및 IVb의 향상된 효능은, 적어도 부분적으로, 모낭의 표적화된 분포로 인한 것일 수 있는 것으로 생각된다.
실시예 15. 전구약물로부터의 비마토프로스트 형성에 대한 연구
실험 설계. Cmpd IVa 및 Cmpd IVb로부터의 비마토프로스트 형성 속도가 인간 사체 피부에서 결정되었다.
결과. 도 12에 나타나는 바와 같이, Cmpd IVa 및 Cmpd IVb 모두 인간 사체 피부와 함께 인큐베이션 시 비마토프로스트를 제공한다. 형성 속도: Cmpd IVa (1.32 pmol/min/mg); Cmpd IVb (5.59 pmol/min/mg).
실시예 16. 시험관 내 인간 피부 투과 연구
실험 설계. 테스트 재료: 당해 분야에 공지인 1.0 cm2　프란츠 확산 챔버 상의 절제된 생체 외(ex vivo) 인간 사체 몸통 후면 피부. 테스트 크기: 3 명의 피부 제공자 (40 세 흑인, 60 세 백인, 72 세 백인, New York Firefighters Skin Bank로부터 얻음), 제제마다 제공자마다 3 중복. 테스트 제제: 제제 A 중의 0.03% 활성 물질 (Cmpd IVa, Cmpd IIIb, Cmpd IVb); 대조 제제: 제제 A 중의 0.03% 비마토프로스트. 투약 계획: 2, 4, 24, 및 48 hrs에 수용체 유체; 48 hrs에 SC/표피 및 진피. 샘플 분석: 비마토프로스트 및 Cmpds IVa, IIIb 및 IVb를 검출하기 위한 LC/MS-MS.
결과: 피부 투과. 도 13A에 나타나는 바와 같이, 각각의 활성 물질이 실험 과정 동안 피부를 투과했다. Cmpds IVa, IIIb 및 IVb의 투과는 비마토프로스트보다 현저하게 더 컸다. 도 13B에 나타나는 바와 같이, Cmpds IVa, IIIb 및 IVb에 대한 투과 플럭스는 비마토프로스트에 대한 것보다 더 컸다.
결과: 수용체 챔버 용액에서 비마토프로스트로의 전환. 수용체 챔버 용액에서 누적 화합물 농도의 막대그래프인 도 14A-14C에서 증명되는 바와 같이 Cmpds IVa, IIIb 및 IVb 각각이 수용체 챔버 용액에서 비마토프로스트로 전환되는 것으로 관찰되었다.
결과: 피부 분포 및 비마토프로스트로의 전환. 도 15A에 나타나는 바와 같이, 피부층에 분포된 임의의 Cmpds IVa, IIIb 및 IVb의 총량은 비마토프로스트에 대하여 관찰된 것과 유사하다. 더욱이, Cmpds IVa, IIIb 및 IVb가 SC/Epi/Dermis 층에서 비마토프로스트로 전환된다. 도 15B는 피부에서 물질당 피부 잔류의 막대그래프를 나타낸다. 진피의 상부 3분의 1에서 활성 물질(Cmpds IVa, IIIb 및 IVb)의 총량이 비마토프로스트에 대하여 관찰된 것보다 적은 것으로 관찰된다.
요약하면, 다음 표 5에 나타나는 바와 같이, 전구약물(즉, Cmpds IVa, IIIb 또는 IVb) 및 비마토프로스트(즉, 도포되거나 전구약물의 대사로부터 유래함)에 대하여 도포된 용량의 백분율은 수용체 챔버 용액 및 진피의 상부 3분의 1에서 비마토프로스트의 출현을 입증한다. "N.A."는 "입수 불가능"을 지칭한다.
표 5. 물질의 도포된 백분율 용량.
수용체 챔버 용액 상부 1/3 진피
물질 전구약물 대사물 전체 전구약물 대사물 전체
비마토프로스트 1.1 N.A. 1.1 7.0 N.A. 7.0
Cmpd IVa 4.3 2.3 6.6 3.8 0.9 4.7
Cmpd IIIb 0.8 7.8 8.5 2.1 1.0 3.0
Cmpd IVb 2.1 5.0 7.1 1.9 0.5 2.4
결론. 예상 외로, 수용체 챔버 용액에서 비마토프로스트 농도가 증가되며 Cmpds IVa, IIIb 및 IVb가 비마토프로스트보다 더욱 투과성이다. Cmpds IVa, IIIb 및 IVb는 SC/표피/상부 진피에 비마토프로스트와 동일한 정도로 분포되지만, 이러한 활성 물질은 진피의 상부 3분의 1에서 비마토프로스트보다 더 적은 잔류를 보였다.
실시예 17. 인공 피지에서의 분배
근거. 어떠한 이론에도 구속되기를 바라는 것은 아니지만, 비마토프로스트 및 이의 전구약물이 반-고형 피지 상을 통하여 모낭을 향하여 피부를 투과해야 할 경우, 비마토프로스트보다 큰 피지-물 분배를 가지는 전구약물이 비마토프로스트로써 관찰된 것보다 더 큰 모발 성장 효능을 달성할 수 있는 것으로 생각된다.
실험 설계. 화합물 비마토프로스트, Cmpd IVa, 및 Cmpd IIIb를 1-20 mg 인공 피지 존재 및 부재에서 수용액(1 mL, 2-20 ug/mL)에 첨가했다. 샘플을 16 hr동안 37℃에서 진탕했다. 이후 샘플을 15 min 동안 실온에서 원심분리한 후 (8000 RPM), 수용액을 수집했다. 질량분석법에 의하여 인공 피지 부재(즉 Co) 및 인공 피지 존재(즉Ci)에서 화합물의 농도에 대하여 샘플을 분석했다. 인공 피지 및 물 분배 계수(K 피지)는 1 g의 수용액 중의 약물 농도로 나누어진 1 g의 인공 피지 중의 약물 농도로 표현되었고, K피지 = (Co-Ci)W수성/(Ci x W피지) (Eqn. 1)로 계산되었으며, 여기서 W는 중량을 나타낸다.
인공 피지. 인공 피지는 다음과 같이 제조되었다: 15% (w/w) 스쿠알렌, 15%) 스페르마세티, 10% 코코넛유, 1.5% 올레산, 5% 팔미트산, 2.4% 콜레스테롤 올리에이트, 10% 파라핀 왁스, 10% 올리브유, 25% 면실유, 5% 팔미톨레산, 1.2% 콜레스테롤. 반-액체의 녹는점은 37℃였다.
결과. n=4 시도에 대한 다음 표 6에 나타나는 바와 같이, 실험 조건 하에서, K피지는 당해 분야에 공지인 방법으로 계산된 LogP와 상관관계가 있는 것으로 관찰되었다. 특히, 어떠한 이론에도 구속되기를 바라는 것은 아니지만, 화합물이 더 친유성일수록, 인공 피지로의더 많은 분배가 관찰됨이 관찰된다. 더욱이, 비마토프로스트 및 Cmpds IVa 및 IIIb의 대부분이 수성 상에 잔류하는 것으로 관찰된다.
표 6. 선택된 화합물에 대한 인공 피지에서의 분배 결과
n=4 비마토프로스트 Cmpd IVa Cmpd IIIb
LogP 1.98 2.90 3.64
평균 K피지 3.6 5.1 6.1
실시예 18. 마우스 피부에서의 화합물 분포
근거. 피부 투여 시 비마토프로스트 및 본 명세서에 개시된 화합물의 투과, 축적 및/또는 미분 분포를 결정하기 위하여, MALDI-MS (매트릭스 보조 레이저 탈착 이온화 질량 분석법) 촬영이 국소 피부 투여 후 마우스 피부의 외식(explanted) 샘플에서 수행되었다.
실험 설계. 3 일 동안 하루에 한 번 비마토프로스트 또는 본 명세서에서 개시된 화합물의 투여 후 마우스 피부 스트립에서 MALDI-MS 촬영이 수행되었다. 마우스 피부의 샘플이 화합물 투여 3-일 4 hr 후 회수되었다. 피부 투여가 비히클, 0.03% 비마토프로스트, 3% 비마토프로스트, 0.03% Cmpd IVa, 및 3% Cmpd IVa로써 수행되었다.
도 16A는 이러한 연구를 위한 마우스 피부의 전형적인 외식 샘플을 나타내고, Cmpd IVa가 피부 투여를 통하여 도포되었다. 도 16B는 MALDI-MS 촬영의 결과를 나타낸다. 도 16B 내의 각 픽셀의 강도는 도 16A에 나타난 사진에서 대응하는 지점에서 Cmpd IVa의 농도를 반영한다. 도 16C는 도 16B 내의 흰색 원에 의하여 표시되는 도 16B의 영역에 대응하는 대표적인 질량 스펙트럼을 나타낸다. 따라서, 도 16B의 사진의 각각의 픽셀은 비마토프로스트 또는 다른 투여된 화합물 또는 이의 대사물의 양을 제공하는 관련된 질량 스펙트럼을 가진다.
결과. MALDI-MS 촬영은 마우스 피부에 대한 3.0% Cmpd IVa의 국소 피부 투여 후에 Cmpd IVa 및 비마토프로스트를 선택적으로 검출할 수 있다. 어떠한 이론에도 구속되기를 바라는 것은 아니지만, MALDI-MS 촬영이 3% (w/w) 투약의 국소 피부 투여 시 비마토프로스트 및 본 명세서에서 개시된 화합물을 검출하기에 충분한 감도, 또는 더 큰 감도를 가지는 것으로 생각된다. 실제로, Cmpd IVa는 0.03%로 Cmpd IVa의 투여 후 검사 시스템에서 검출 가능했던 반면, 비히클 대조 샘플은 Cmpd IVa에 대하여 신호를 나타내지 않았다.
더욱이, 피부에서 비마토프로스트의 수준은 3.0% Cmpd IVa의 국소 피부 투여 후에 관찰된 것보다 3.0% 비마토프로스트의 국소 피부 투여 후에 더 높음이 관찰되었다.
또한 비마토프로스트의 투여와 비교하여 Cmpd IVa의 국소 피부 투여 후에 비마토프로스트의 수준이 더 낮은 (즉 거의 10X 낮은) 것으로 관찰되었다.
어떠한 이론에도 구속되기를 바라는 것은 아니지만, 3.0% 비마토프로스트의 국소 피부 투여 후 비마토프로스트의 피부 투과가 3.0% Cmpd IVa의 국소 피부 투여 후 Cmpd IVa의 피부 투과와 유사한 것으로 나타남이 관찰된다.

Claims (26)

  1. 화학식 (I)의 구조를 가지는 화합물:
    Figure 112018110444805-pct00044
    (I)
    또는 이의 염, 이성질체, 또는 거울상이성질체;
    여기서
    R1는 수소 또는 R1aC(O)-;
    R2는 수소 또는 R2aC(O)-;
    R3는 수소 또는 R3aC(O)-;
    R1a, R2a 및 R3a는 독립적으로 치환되지 않은 C1-C10 알킬, 또는 치환되지 않은 C3-C8 사이클로알킬, 및 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 치환되지 않은 C1-C10 알킬, 또는 치환되지 않은 C3-C8　사이클로알킬;
    그러나 단, R1, R2 및 R3 중 적어도 하나는 수소가 아님.
  2. 제1항에 있어서, R1a, R2a 및 R3a는 독립적으로 치환되지 않은 C1-C6 알킬인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1a, R2a 및 R3a는 독립적으로 치환되지 않은 C1-C3 알킬인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1a, R2a 및 R3a는 독립적으로 치환되지 않은 C1 알킬인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R1a, R2a 및 R3a는 독립적으로 메틸인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R1a, R2a 및 R3a는 독립적으로 치환되지 않은 C3-C8 사이클로알킬인 화합물.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 제1항에 있어서, R4는 치환되지 않은 C1-C10 알킬, 또는 치환되지 않은 C3-C8 사이클로알킬인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R4는 치환되지 않은 C1-C6 알킬인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R4는 치환되지 않은 C1-C3 알킬인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R4는 치환되지 않은 C2 알킬인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R4는 에틸인 화합물.
  16. 제11항에 있어서, R4는 치환되지 않은 C3-C8 사이클로알킬인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, R5는 수소인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 화학식 (IVa)의 구조를 가지는 화합물:
    Figure 112013083770474-pct00045
    (IVa).
  19. 제1항에 있어서, 화학식 (IIIb)의 구조를 가지는 화합물:
    Figure 112013083770474-pct00046
    (IIIb).
  20. 제1항에 있어서, 화학식 (IVb)의 구조를 가지는 화합물:
    Figure 112013083770474-pct00047
    (IVb).
  21. 인간의 모발 성장 유도 방법에 유용한, 치료적으로 유효한 양의 화학식 (I)의 구조를 가지는 화합물, 또는 이의 염, 이성질체, 또는 거울상이성질체를 포함하는 제약학적 조성물에 있어서, 상기 방법은 필요한 대상에게 상기 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 것인 인간의 모발 성장 유도를 위한 제약학적 조성물:
    Figure 112018110444805-pct00048
    (I)
    여기서
    R1는 수소 또는 R1aC(O)-;
    R2는 수소 또는 R2aC(O)-;
    R3는 수소 또는 R3aC(O)-;
    R1a, R2a 및 R3a는 독립적으로 치환되지 않은 C1-C10 알킬, 또는 치환되지 않은 C3-C8 사이클로알킬; 및 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 치환되지 않은 C1-C10 알킬, 또는 치환되지 않은 C3-C8　사이클로알킬;
    그러나 단, R1, R2 및 R3 중 적어도 하나는 수소가 아님.
  22. 제21항에 있어서, 상기 대상은 탈모증을 겪는 것인 조성물.
  23. 제21항에 있어서, 상기 대상은 첩모, 미모, 두발, 또는 체모의 모발 성장이 필요한 것인 조성물.
  24. 제21항에 있어서, 상기 투여는 국소 투여인 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 상기 투여는 국소 표피 투여인 조성물.
  26. 제21항에 있어서, 상기 화합물은
    화학식 (IVa)
    Figure 112018110444805-pct00049
    (IVa),
    화학식 (IIIb)
    Figure 112018110444805-pct00050
    (IIIb), 또는
    화학식 (IVb)
    Figure 112018110444805-pct00051
    (IVb)
    인 조성물.
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