KR101928987B1 - A New and Highly Pure Crystalline monohydrate of mirabegron, Method for Preparing or Use Thereof - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 신규한 미라베그론의 결정질 일수화물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a novel crystalline monohydrate of mirabegron and a process for its preparation.
결정다형(Polymorphs)은 같은 분자구조를 갖고 있지만 결정의 패킹(molecle packing) 및 분자배열(molecule conformation) 의 변화에 의해 결정구조가 변화되는 결정성 고체를 의미한다. 따라서 결정다형은 결정다형(Polymorphs), 의사결정다형(pesudo-polymorphs 일명: 수화물(hydrate) 또는 용매화물(solvate)), 염형태(salt-form), 공결정(co-crystal)등을 모두 포함한다 (Crystal Growth & Design (2011) 11, 887-895, Polymorphism in the Pharmaceutical Industry: Wiley-Vch, 2006; pp.1-19). 결정다형은 대체적으로 결정화 과정에서 열역학적 에너지가 보다 높은 준안정한 결정다형(metastable polymorphs)을 우선적으로 석출 시킨 후 용매 매게 및 고체 상태에서 보다 안정한 결정다형(stable polymorphs)으로 전이하여 열역학적 안정성을 유지하려는 특성을 가지고 있기 때문에, 대체적으로 용매 안에서 상전이(phase transformation)를 통해 분자들이 재배열되어 더욱 안정한 결정구조를 이룬다. 이로 인해 결정다형이 생성 되며, 이를 Ostwald의 rule of stage라고 하며, 결정다형전이 (Polymorphic transformation) 이라 한다. 이처럼 결정화를 통해 생성 되는 결정다형은 각각 열역학적 에너지가 다르기 때문에, 준안정한 결정다형과 안정한 결정다형의 물리화학적 특성이 변화 되는 것이다. 따라서 약물로서 가장 중요한 결정의 열역학적 에너지를 나타내는 용해도의 변화를 야기 시키는 것이다 (Crystal Growth & Design (2011) 11, 887-895, Polymorphism in the Pharmaceutical Industry: Wiley-Vch, 2006; pp.1-19). Polymorphs refer to crystalline solids that have the same molecular structure but vary in crystal structure due to changes in the molecular packing and molecular conformation of the crystals. Thus, the crystalline polymorphism includes both polymorphs, pseudo-polymorphs (aka hydrate or solvate), salt-form, co-crystal, and the like (Crystal Growth & Design (2011) 11, 887-895, Polymorphism in the Pharmaceutical Industry: Wiley-Vch, 2006; pp. 1-19). Crystalline polymorphism generally has a tendency to preferentially precipitate metastable polymorphs with higher thermodynamic energies in the crystallization process and then to transfer stable polymorphs from the solids and solid state to stable polymorphs to maintain thermodynamic stability The molecules are rearranged through phase transformation in a solvent to form a more stable crystal structure. This creates a crystalline polymorphism, called the Ostwald rule of stage, and is called a polymorphic transformation. Since the crystalline polymorphism produced by the crystallization has different thermodynamic energies, the physico-chemical properties of the metastable crystalline polymorph and the stable crystalline polymorph are changed. (Crystal Growth & Design (2011) 11, 887-895, Polymorphism in the Pharmaceutical Industry: Wiley-Vch, 2006; pp.1-19), which leads to a change in solubility that represents the thermodynamic energy of the most important crystal as a drug .
결정다형의 탐색은 통상적인 결정화방법을 통해 탐색 될 수 있다. 하지만 이런 결정다형들의 전이를 제어하는 것은 매우 통상적이지 않다. 만약, 준안정한 결정다형이 안정한 결정다형보다 높은 용해도 및 용해속도로 인해 선호 된다면, 준안정한 결정다형을 안정한 결정다형으로 전이 하는 전이 속도를 제어하여 준안정한 결정다형만을 수득 할 수 있도록 하는 고도의 결정공학적 기술이 필요하다 (Crystal Growth & Design (2011) 11, 887-895, Polymorphism in the Pharmaceutical Industry: Wiley-Vch, 2006; pp.1-19). 예를 들어 클로피도그렐 황산염 (clopidogrel bisulphate) 같은 경우 등록특허 10-1567438 및 Crystal Growth & Design 2016, 16, 1829-1836에 의하면 결정 1형이 용해도가 높아 결정 1형을 제제학적으로 선호 하지만 결정 2형으로의 결정다형전이 속도가 5분을 넘기지 못하여 이를 제어하기 위한 결정공학적 연구를 통해 결정 1형의 결정다형전이 속도를 제어하여 수득 할 수 있는 연구들이 존재한다. 이처럼 준안정한 결정다형을 수득하고 제어하는 것은 전문적인 결정공학적 이론과 연구가 수반된다. 요약컨대, 이미 시장 출시된 신약 원료의약품(Active Pharmaceutical Ingredient)들의 새로운 결정다형을 디자인 하는 경우, 대다수가 최종의 안정한 결정다형으로 존재하기 때문에, 준안정한 결정다형(수화물, 용매화물)을 우선적으로 디자인 하게 된다. The search for a crystalline polymorphism can be sought through a conventional crystallization method. However, controlling the transition of these polymorphisms is not very common. If a metastable crystalline polymorphism is preferred over a stable crystalline polymorphism due to its higher solubility and dissolution rate, it is possible to obtain a highly crystalline polymorphism by controlling the rate of transfer of a metastable crystalline polymorph to a stable crystalline polymorphism (Crystal Growth & Design (2011) 11, 887-895, Polymorphism in the Pharmaceutical Industry: Wiley-Vch, 2006; pp. 1-19). For example, in the case of clopidogrel bisulphate, according to the registered patent 10-1567438 and Crystal Growth & Design 2016, 16, 1829-1836,
하기 화학식[1]의 화합물은 (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-히드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산아닐리드인 화합물로서 아스텔라스 세이야꾸에 의해 개발 되었다. 이 화합물은 WO99/20607 및 국내특허 10-0506568에 의하면 인슐린 분비 촉진 작용과 인슐린 감수성 증강 작용을 더불어 갖고, 또한 선택적 β3 수용체 자극 작용에 기초하는 항비만 작용 및 항고지혈증 작용을 갖고, 당뇨병 치료에 유용한 화합물인 것으로 보고되었다.The compound of the following formula [1] can be obtained by reacting (R) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -4 '- [2- (2-hydroxy- Lt; / RTI > was developed by Astellas Seiyaku as a phosphorus compound. According to WO99 / 20607 and Korean Patent No. 10-0506568, this compound has an insulin secretion promoting action and an insulin sensitization enhancing action, and also has an anti-obesity action and an anti-hyperlipemic action based on a selective? 3 receptor stimulating action and is useful for the treatment of diabetes Compound. ≪ / RTI >
[화학식 1][Chemical Formula 1]
또한 동일 화합물은 WO 2004/041276에 과활동 방광의 치료제로서 사용할 수 있음이 보고되었다. 예를 들면 전립선 비대에 따른 과활동 방광 이외에, 요의절박감, 요실금이나 빈뇨를 수반하는 과활동 방광의 치료제로서 사용되며, 베타미가(Betmiga)라는 상품명으로 배뇨장애 치료제로서 판매 되고 있다. It has also been reported that the same compounds can be used as therapeutic agents for overactive bladder in WO 2004/041276. For example, in addition to overactive bladder due to enlargement of the prostate gland, it is used as a therapeutic agent for overactive bladder accompanied by urgency of urination, incontinence or urinary frequency, and is marketed as a treatment for urinary disturbance under the trade name Betmiga.
미라베그론의 결정다형은 WO 2003/037881에서 무수 결정형 α형 또는 β형이 개시 되었다. 현재 원료의약물질로 사용하는 것은 다른 결정형으로 상전이 되지 않는 안정성이 뛰어난 결정형 α형이다. WO 2003/037881에 보고 된 염산염은 수분 존재 하에 흡습에 의해 조해 되는 현상이 발생하지만 α형은 수분을 흡습하지 않는다는 것이 보고되었다. Crystalline polymorphs of Mirabegron have been disclosed in WO 2003/037881 as anhydrous crystalline alpha or beta forms. Currently, it is used as a raw material medicinal substance is a crystalline α type which has excellent stability and does not undergo phase transition to another crystal form. It has been reported that the hydrochloride reported in WO 2003/037881 is disrupted by moisture absorption in the presence of water, but the? Form does not absorb moisture.
그러나 미라베그론 가이드라인(FDA/Draft Guidance on Mirabegron Active Ingredient)에 의하면 미라베그론 α형은 물에 대한 용해도가 0.082mg/ml로 현저히 낮아 흡수가 잘되지 않는 BCS classII로 보고되었다. 이를 극복하고자 하는 노력으로는 EP 2857389 에서 초산염을 개시하였으며, WO 2016/049749에서는 브롬산염, 타르타릭산염, 벤질산염, 옥살릭산염, 석술산염 등을 개시 되었다. 하지만 각 특허들에서는 개개 물질에 대한 용해도 값이나 안정성에 대한 결과가 개시 되어 있지 않다. 공개특허 10-2015-0045500에서는 미라베그론 α형의 난용성 문제를 개선하기 위해 경구제 제조 과정에서 친수성 기제인 폴리에틸렌글리콜 8000을 첨가한다. 폴레에틸렌글리콜 8000의 첨가는 난용의 문제를 해결 할 수 있지만, 체내 점막을 손상시키는 문제점을 가지고 있기 때문에 미라베그론의 용해도를 증가시킬 수 있는 새로운 고체형태가 필요하다. However, according to the FDA / Draft Guidance on Mirabegron Active Ingredient, the Mira Begron Form A was reported to be poorly absorbed in the BCS class II due to its low solubility in water of 0.082 mg / ml. In an effort to overcome this, EP 2857389 discloses acetic acid salts and WO 2016/049749 discloses bromates, tartarates, benzoates, oxalates, and stearates. However, each patent does not disclose the solubility value or stability results for the individual substances. In Patent Document 10-2015-0045500, a polyethylene glycol 8000, which is a hydrophilic base, is added in an oral preparation process in order to solve the poor solubility problem of Mirabegron type. The addition of poly (ethylene glycol) 8000 can solve the problem of poor resistance, but it requires a new solid form to increase the solubility of mirabegron because it has the problem of damaging the mucous membrane in the body.
상기 서술한 바와 같이 미라베그론은 α형이라는 최종 안정한 결정다형이 존재한다. 따라서 α형 결정다형은 준안정한 결정다형보다 열역학적 에너지가 낮아 용해도 및 용해속도가 낮고 경구 흡수성이 매우 좋지 못한 것이다. 그러므로 이를 개선하기 위해서는 물과 친화적인 성질을 갖게 하여 용해도가 개선될 수 있는 준안정한 결정다형을 디자인 하여야 한다. 다만, 준안정한 결정다형으로 β형이 보고 되었기 때문에, β형을 회피한 새로운 결정다형을 디자인 하여야 한다. 이는 매우 전문적이고 특별한 스크리닝 기술을 겸비하고, 폭넓은 결정공학적 이론이 뒷받침 되어야 하는 어려운 개발이다. 또한, 이렇게 디자인 된 신규한 준결정다형이 안정한 α형으로의 결정다형전이 속도가 빠르지 않게 조절 할 수 있는 기술도 일반적이지 않다. As described above, mirabegron has a final stable crystalline polymorphism of? Type. Therefore, α-type crystalline polymorphism has lower thermodynamic energy than metastable crystalline polymorphism, so its solubility and dissolution rate is low and oral absorption is not very good. Therefore, in order to improve this, it is necessary to design a metastable crystal polymorphism which can improve the solubility by making it water-friendly. However, since the β-form has been reported as a metastable polymorphism, a new polymorphism that avoids β-form should be designed. This is a difficult development that must be accompanied by a wide range of crystal engineering theories, combined with highly specialized and specialized screening techniques. Also, it is not general that the novel quasicrystal polymorph thus designed can control the crystal polymorphic transition rate to stable? -Type so as not to be fast.
우수한 결정형을 선정하는 기준은 약물이 요구하는 가장 중요한 물리화학적 특성에 기인하게 되는데, 열역학적으로 가장 안정한 것을 고르거나, 의약원료 및 완제 제조에 최적화된 것을 고르거나, 약물의 용해도 및 용해 속도를 개선하거나 약동학적 특성의 변화를 주기 위함 등등 그 목적에 따라 최적화된 결정형의 선정이 달라질 수 있다.The criteria for selecting the best crystalline form are due to the most important physico-chemical properties required by the drug, including choosing the most thermodynamically stable one, choosing one that is optimized for the production of the drug substance and the finished product, improving the solubility and dissolution rate of the drug The choice of crystal form that is optimized for its purpose can be changed.
발명자들은 미라베그론 α형으로의 결정다형전이 속도가 느리며, 수분을 흡습하지 않으면서, 물에 대한 용해도가 개선되어 친수성 기재인 폴리에틸렌글리콜 8000 사용하지 않고도 경구 흡수도가 높아질 수 있는 결정다형 제조 연구를 수행하였고, 수용해도가 높아 경구 흡수도를 높일 수 있으며, 입자의 흐름도, 균일성, 정전기력이 향상 되어 제제(formulation)에 용이한 고체형태로서 “미라베그론 일수화물”을 개발 하였다. The inventors found that the crystalline polymorphism transfer rate to the Mira Begron? Type was slow, and the solubility in water was improved without absorbing moisture, so that the polyethylene glycol 8000, which is a hydrophilic substrate, "Mirabegron monohydrate" was developed as a solid form which is easy to formulate because it has high water solubility and can enhance oral absorption, and has improved flow rate, uniformity and electrostatic force.
이에 본 발명자들은 미라베그론 일수화물과 이에 대한 제조방법, 신규한 일수화물이 갖는 물리화학적 특성을 개시 하고자 한다.Accordingly, the present inventors intend to disclose the physico-chemical properties of mirabegron monohydrate, its preparation method and novel monohydrate.
본 발명은 [(R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-히드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산아닐리드], 미라베그론이 흡습성을 갖지 않으면서, 개선된 용해도를 갖는 일수화물의 개발이다. The present invention relates to a process for the preparation of [(R) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -4 '- [2- (2-hydroxy-2- phenylethyl) amino] ethyl] acetic ananilide] It is the development of monohydrates with improved solubility, while gon is not hygroscopic.
이를 분말 X-선 회절(PXRD) 데이터, 열중량 분석(TGA) 데이터, 온도시차주사 열량(DSC) 데이터 분석을 통해 신규한 결정질 미라베그론 일수화물임을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다. 본 발명에서는 이를 ‘미라베그론 일수화물’으로 명명하고자 한다.The present invention has been accomplished by confirming that it is a novel crystalline mirabegron monohydrate through powder X-ray diffraction (PXRD) data, thermogravimetric analysis (TGA) data and temperature differential scanning calorimetry (DSC) data analysis. In the present invention, this is referred to as 'mirabegron monohydrate'.
따라서 본 발명의 목적은 일수화물인 것을 특징으로 하는 미라베그론의 결정성 고체를 제공하는 데 있다.Accordingly, an object of the present invention is to provide a crystalline solid of mirabegron, which is a monohydrate.
본 발명의 또 다른 목적은 상술한 본 발명의 결정질 일수화물의 제조방법을 제공하는 데 있다.Another object of the present invention is to provide a method for producing the crystalline monohydrate of the present invention described above.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 결정성 미라베그론 일수화물의 물리화학적 특성을 제공한다.It is another object of the present invention to provide the physicochemical properties of the crystalline mirabegron monohydrate.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.Other objects and advantages of the present invention will become more apparent from the following detailed description of the invention, claims and drawings.
상기 목적에 따라 본 발명은 약제학적으로 허용 가능하며 용해도가 개선되어 배뇨장애 치료용 약제학적 조성물로서 매우 유용하게 사용 될 수 있는 하기 화학식 1의 (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-히드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산아닐리드, 미라베그론 일수화물인 화합물을 제공한다. (R) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -pyrimidine derivative represented by the following general formula (1), which can be very usefully used as a pharmaceutical composition for the treatment of dysuria, -Yl) -4 '- [2 - [(2-hydroxy-2-phenylethyl) amino] ethyl] acetic ananilide, mirabegron monohydrate.
본 발명의 다른 구현예에 따르면 상기 화학식 1의 미라베그론 일수화물의 분말 X선 회절(PXRD)분석에서 2θ회절각 5.198±0.2, 7.131±0.2, 9.544±0.2, 11.954±0.2, 14.354±0.2, 15.351±0.2, 16.901±0.2, 18.471±0.2, 19.205±0.2, 19.772±0.2, 20.778±0.2, 21.602±0.2, 22.135±0.2, 23.374±0.2, 23.986±0.2, 26.406±0.2, 28.951±0.2, 33.083±0.2에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 미라베그론 일수화물을 제공한다. 예컨대 본 발명에 따른 미라베그론 일수화물 결정형의 일 구현예의 분말 X선 회절의 강도 및 피크 위치는 하기 [표 1]과 같을 수 있다. According to another embodiment of the present invention, the powder X-ray diffraction (PXRD) analysis of the mirabegron monohydrate of Formula 1 shows that the 2? Diffraction angles are 5.198 0.2, 7.131 0.2, 9.544 0.2, 11.954 0.2, 14.354 0.2, 15.351 ± 0.2, 16.901 ± 0.2, 18.471 ± 0.2, 19.205 ± 0.2, 19.772 ± 0.2, 20.778 ± 0.2, 21.602 ± 0.2, 22.135 ± 0.2, 23.374 ± 0.2, 23.986 ± 0.2, 26.406 ± 0.2, 28.951 ± 0.2, 33.083 ± 0.2. ≪ / RTI > The present invention also provides a mirabegron monohydrate having a powder X-ray diffraction pattern having a characteristic peak at 0.2. For example, the intensity and peak position of powder X-ray diffraction of an embodiment of the crystal form of mirabegron monohydrate according to the present invention can be as shown in Table 1 below.
[표 1] [Table 1]
미라베그론Mirabegron 일수화물의Monohydrate PXRD의PXRD's 강도 및 피크 위치 Strength and Peak Position
열중량(TGA)분석에서 100℃ 이전의 열중량 감소가 4.3% ±1% 인 것을 특징으로 하며, 수분 칼피셔 분석에서 수분을 4.3% ±1% 를 함유하는 것을 특징으로 하는 미라베그론 일수화물 결정성 고체를 제공한다. Characterized in that the thermogravimetric reduction in the thermogravimetric (TGA) analysis is 4.3% ± 1% prior to 100 ° C., characterized in that the content of moisture in the water Karl Fischer analysis is 4.3% ± 1% To provide a crystalline solid.
밀폐 팬을 사용한 시차주사 열량(DSC)분석에서 흡열 개시 온도 69.27℃±3℃ 및 흡열온도 77.1℃±3℃의 탈수화피크를 보이며, 82.42℃±3℃의 발열피크를 보이고, 흡열 개시 온도 83.22℃±3℃ 및 흡열온도 85.08℃±3℃의 흡열피크를 보이며, 흡열 개시 온도 140.52℃±3℃ 및 흡열온도 142.24℃±3℃의 흡열피크를 보이는 미라베그론 일수화물 결정성 고체를 제공한다. DSC analysis using a sealed fan showed a dehydration peak at an endothermic onset temperature of 69.27 ° C ± 3 ° C and an endothermic temperature of 77.1 ° C ± 3 ° C and showed an exothermic peak at 82.42 ° C ± 3 ° C and an endothermic start temperature of 83.22 And an endothermic peak at an endothermic temperature of 85.08 ° C ± 3 ° C and an endothermic peak at an endothermic onset temperature of 140.52 ° C ± 3 ° C and an endothermic temperature of 142.24 ° C ± 3 ° C .
본 발명의 미라베그론 일수화물은 분말 X선 회절(PXRD)분석, 열중량(TGA) 분석, 수분 칼피셔 분석 및 시차주사 열량(DSC)분석 에서 특징적인 결정구조를 갖으며, 수분 함유량이 4.3% ±1% 인 신규한 결정질 의사다형체이다.The mirabegron monohydrate of the present invention has a characteristic crystal structure in powder X-ray diffraction (PXRD) analysis, thermal weight (TGA) analysis, water Karl Fischer analysis and differential scanning calorimetry (DSC) % ≪ RTI ID = 0.0 > 1%. ≪ / RTI >
본 발명의 결정질 일수화물은 또한 [도 1]에 나타내는 것과 같이 그의 특징적인 분말 X선 회절(PXRD)분석 결과에 의해 식별될 수 있다.The crystalline monohydrate of the present invention can also be identified by its characteristic powder X-ray diffraction (PXRD) analysis results as shown in Figure 1.
본 발명의 결정질 일수화물은 또한 [도 2] 에 나타내는 것과 같이 그의 특징적인 열중량(TGA) 분석 결과에 의해 식별될 수 있다.The crystalline monohydrate of the present invention can also be identified by its characteristic thermogravimetric (TGA) analysis results as shown in Figure 2.
본 발명의 결정질 일수화물은 또한 [도 3] 에 나타내는 것과 같이 밀폐 팬을 사용한 그의 특징적인 온도 시차주사 열량계(DSC) 결과에 의해 식별될 수 있다.The crystalline monohydrate of the present invention can also be identified by its characteristic differential scanning calorimetry (DSC) results using an enclosure as shown in Figure 3.
본 발명의 결정질 일수화물은 또한 [도 4] 에 나타내는 것과 같이 밀폐 팬을 사용한 그의 특징적인 열중량 분석-온도 시차주사 열량계 (TGA-DSC) 결과에 의해 식별될 수 있다. The crystalline monohydrate of the present invention can also be identified by its characteristic thermogravimetric-temperature differential scanning calorimetry (TGA-DSC) results using a sealed fan as shown in Figure 4.
DSC 온도 기록도에 관련하여 보고된 값은 ±3℃의 차이를 나타낼 수 있는데, 이는 DSC를 통해 관찰된 온도는 승온 속도, 샘플 제조 방법 및 사용한 기기의 종류에 따라 ±3℃ 범위의 편차를 가질 수 있기 때문이다. The reported values in relation to the DSC temperature charts may show a deviation of +/- 3 ° C because the temperature observed through the DSC has a deviation in the range of ± 3 ° C depending on the rate of temperature rise, It is because.
본 발명의 미라베그론 일수화물 결정성 고체를 확인 및 결정하는 가장 합리적인 방법은 분말 X선 회절(PXRD)분석 결과의 특징적인 2θ 회절각을 근간으로 하고, 열중량(TGA) 및 수분 칼피셔 그리고 온도 시차주사 열량계(DSC) 측정 결과에 의해 구체화하는 것이다. The most reasonable way to identify and determine the mirabegron monohydrate crystalline solids of the present invention is based on the characteristic 2 &thetas; diffraction angles of the powder X-ray diffraction (PXRD) analysis results and the thermal weight (TGA) (DSC) measurement result of the temperature differential scanning calorimeter (DSC).
일부 구현예에서, 미라베그론의 결정형태는 50% 이상의 일수화물을 포함한다. 일부 구현예에서, 미라베그론의 결정 형태는 70% 이상의 일수화물을 포함한다. 일부 구현예에서, 미라베그론의 결정 형태는 80% 이상의 일수화물을 포함한다. 다른 구현예에서, 미라베그론의 결정 형태는 90% 이상의 일수화물을 포함한다.In some embodiments, the crystalline form of mirabegron comprises greater than 50% monohydrate. In some embodiments, the crystal form of mirabegron comprises greater than 70% monohydrate. In some embodiments, the crystalline form of mirabegron comprises greater than 80% monohydrate. In another embodiment, the crystal form of mirabegron comprises greater than 90% monohydrate.
본 발명의 미라베그론 일수화물 결정성 고체는 치료학적 활성 물질로 사용될 수 있으며, 통상적으로 전립선 비대에 따른 과활동 방광 이외에, 요의절박감, 요실금이나 빈뇨를 수반하는 과활동 방광의 치료제로서 사용된다. 각 투여량은 증상, 나이, 성별, 체중 및 환자의 민감도, 투여방법, 투여 시간 및 간격, 및 약학 제제에 따라 다양할 수 있다. 따라서 투여량에 대한 특별한 제한은 없다.The crystalline mirabegron monohydrate solid of the present invention can be used as a therapeutically active substance and is usually used as a therapeutic agent for overactive bladder accompanied by urge incontinence, incontinence or urinary frequency in addition to overactive bladder according to enlargement of the prostate gland . Each dosage may vary depending on the symptom, age, sex, weight and sensitivity of the patient, method of administration, time and interval of administration, and pharmaceutical formulation. Therefore, there is no particular limitation on the dosage.
본 발명의 효과는 아래와 같다.The effects of the present invention are as follows.
(a) 본 발명은 고순도 미라베그론 결정질 일수화물의 제조방법 및 이의 용도를 제공한다.(a) The present invention provides a process for preparing high purity mirabegron crystalline monohydrate and its use.
도 13 이 본 발명의 실시예에 따라 제조된 미라베그론 일수화물의 HPLC 순도를 나타낸 것인데 HPLC 분석 조건은 다음과 같았다.FIG. 13 shows HPLC purity of mirabegron monohydrate prepared according to an embodiment of the present invention. HPLC analysis conditions were as follows.
X-Bridge C18 25cm×4.6mm×5μm
X-Bridge C18 25cm x 4.6mm x 5μm
(b) 미라베그론의 새로운 결정질 일수화물로서 흡습 되지 않아 장기 보관 등에서 안정성이 우수하며, WO 2003/037881에 공지 된 결정형 α형보다 용해도가 개선되었다. (b) is a new crystalline monohydrate of Mirabegron, which is not hygroscopic and has excellent stability in long-term storage, etc., and has improved solubility compared to the crystalline form? of WO 2003/037881.
(c) 미라베그론의 새로운 결정질 일수화물은 용해도가 개선되어 공개특허 10-2015-0045500에서 명시 된 체내 점막을 손상시키는 친수성 기제인 폴리에틸렌글리콜 8000을 사용하지 않고도 경구제로서 제조에 적합하다.(c) The new crystalline monohydrate of Mirabegron is amenable to manufacture as an oral preparation without the use of polyethylene glycol 8000 which is a hydrophilic base, which is improved in solubility and damages the mucous membranes of the body as disclosed in the patent 10-2015-0045500.
(d) 미라라베그론의 새로운 결정질 일수화물은 입자의 흐름도, 균일성, 정전기력이 개선되어 완제 제조시 결정형 α형보다 사용이 용이하다. (d) The new crystalline monohydrate of Mirara Begron has improved flow rate, uniformity, and electrostatic force, and is easier to use than the crystalline α type in the preparation of the finished product.
(e) 본 발명의 미라베그론의 새로운 결정질 일수화물은 전립선 비대에 따른 과활동 방광 이외에, 요의절박감, 요실금이나 빈뇨를 수반하는 과활동 방광의 치료를 위한 약제학적 용도로 이용할 수 있다.(e) The novel crystalline monohydrate of Mirabegron of the present invention can be used for pharmaceutical use for the treatment of overactive bladder accompanied by urge incontinence, urinary incontinence or urinary frequency in addition to overactive bladder according to enlargement of the prostate.
도 1은 본 발명의 실시예에 따라 제조된 미라베그론 일수화물의 결정성 고체의 분말 X-선 회절 패턴(XRD)을 도시한 것이다.
도 2는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 미라베그론 일수화물의 결정성 고체의 열중량(TGA)분석 결과를 도시 한 것이다.
도 3은 본 발명의 실시예에 따라 제조된 미라베그론 일수화물의 결정성 고체의 밀폐 팬에서의 온도 시차주사 열량(DSC) 결과를 도시한 것이다.
도 4는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 미라베그론 일수화물의 결정성 고체의 열중량 분석-온도 시차주사 열량계 (TGA-DSC) 결과를 도시한 것이다.
도 5는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 미라베그론 일수화물 과 미라베그론 α형을 물 250ml에 녹인 상태(용해성)를 나타낸다.
도 6은 입도분석기(PSA)를 이용하여 본 발명의 실시예에 따라 제조된 미라베그론 일수화물과 공지의 제조방법에 따라 제조한 미라베그론 α형, A-star chemical Col, LTD 에서 구매한 미라베그론 β형의 입자도에 의한 입자의 균일성 및 분포도 비교 결과를 나타낸다.
도 7은 광학 현미경을 이용하여 본 발명의 실시예에 따라 제조된 미라베그론 일수화물과 공지의 제조방법에 따라 제조한 미라베그론 α형, A-star chemical Col, LTD 에서 구매한 미라베그론 β형의 결정형에 따른 입자의 형태를 비교 하였다.
도 8은 본 발명의 실시예에 따라 제조된 미라베그론 일수화물과 미라베그론 α형, 미라베그론 β형의 분말사진을 비교하여 나타낸 것이다. 이는 실제 포장용기로 사용되는 PE bag에 담아 비교 하였으며, 공지의 제조방법에 따라 제조한 미라베그론 α형과 A-star chemical Col, LTD 에서 구매한 β형은 정전기가 발생하여 소분에 까다로움이 있고, 점착성이 있어 덩어리져 있는 반면, 본 발명에 따른 미라베그론 일수화물은 정전기도 없을 뿐만 아니라 흐름성이 좋은 균질한 상태를 확인 할 수 있다.
도 9는 용해도 측정을 위한 미라베그론 크로마토그램을 도시한 것이다.
도 10은 본 발명의 실시예에 따라 제조 된 미라베그론 일수화물과 미라베그론 α형의 분말 X-선 회절 패턴을 비교하여 도시한 것이다.
도 11은 본 발명의 실시예에 따라 제조 된 미라베그론 일수화물과 미라베그론 α형의 밀폐 팬에서의 온도 시차주사 열량(DSC) 결과를 비교하여 도시한 것이다.
도 12는 본 발명의 실시예에 따라 제조 된 미라베그론 일수화물과 미라베그론 α형의 열중량분석(TGA) 결과를 비교하여 도시한 것이다.
도 13은 본 발명의 실시예에 따라 제조 된 미라베그론 일수화물의 HPLC 순도시험 결과를 도시한 것이다.Figure 1 shows a powder X-ray diffraction pattern (XRD) of a crystalline solid of mirabegron monohydrate prepared according to an embodiment of the present invention.
Figure 2 shows the thermogravimetric (TGA) analysis results of the crystalline solid of mirabegron monohydrate prepared according to an embodiment of the present invention.
Figure 3 shows the results of differential scanning calorimetry (DSC) of a crystalline solid of Mirabegron monohydrate prepared according to an embodiment of the present invention in a closed pan.
Figure 4 shows the thermogravimetric-temperature differential scanning calorimetry (TGA-DSC) results of the crystalline solid of mirabegron monohydrate prepared according to an embodiment of the present invention.
5 shows the state (solubility) of the mirabegron monohydrate prepared according to the embodiment of the present invention and Mirabegron α form dissolved in 250 ml of water.
FIG. 6 is a graph showing the results of measurement of the particle size distribution of Mirabegron monohydrate prepared according to the embodiment of the present invention by using a particle size analyzer (PSA) and the Mira Begron? Type, A-star chemical Col, The uniformity and the distribution of the particles by the particle diagram of the Mirabeglon beta type are also compared.
FIG. 7 is a graph showing the results of measurement of the fluorescence intensity of the Mira Begron monohydrate prepared according to the embodiment of the present invention using an optical microscope and the Mira Begron? Type prepared according to a known manufacturing method, The morphology of β type crystals was compared.
FIG. 8 is a graph comparing the photographs of the mirabegron monohydrate prepared according to the embodiment of the present invention and the powder photographs of the mirabeglone? It was compared with the PE bag used as the actual packaging container. The Mira Begron α type manufactured by the well-known manufacturing method and the β type purchased from A-star chemical Col, LTD have static electricity, And is sticky and lumpy. On the other hand, the mirabegron monohydrate according to the present invention is free from static electricity, and can exhibit a homogeneous state with good flowability.
Figure 9 shows a Mirabeglon chromatogram for solubility measurement.
FIG. 10 is a graph comparing the powder X-ray diffraction patterns of Mirabegron α-form and Mirabegron monohydrate prepared according to the embodiment of the present invention.
11 is a graph comparing the results of differential scanning calorimetry (DSC) of Mirabegron monohydrate prepared according to the embodiment of the present invention and Mirabeglon? Type sealed fan.
FIG. 12 is a graph comparing thermogravimetric analysis (TGA) results of Mirabegron monohydrate prepared according to an embodiment of the present invention and Mirabegron type.
13 shows HPLC purity test results of mirabegron monohydrate prepared according to an embodiment of the present invention.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당 업계 에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples. It is to be understood by those skilled in the art that these embodiments are only for describing the present invention in more detail and that the scope of the present invention is not limited by these embodiments in accordance with the gist of the present invention .
[실시예 1] 공지의 기술로 합성된 미라베그론 으로부터 용석결정화를 이용하여 일수화물 제조 [Example 1] Preparation of monohydrate from Mirabegron synthesized by a known technique using zeolite crystallization
공지의 미라베그론 합성방법을 이용하여 제조된 미라베그론 10g을 메탄올 150ml에 용해한다. 용해된 미라베그론 용액에 증류수 300ml를 투입 한 후 30분 동안 교반 한다. 감압 여과하여, 25도에서 16시간 동안 진공건조 하여 미라베그론 일수화물 6.8g(68%)을 수득하였다. 10 g of Mirabegron prepared by the known Mirabegron synthesis method is dissolved in 150 ml of methanol. 300 ml of distilled water is added to the dissolved Mirabegron solution, and the mixture is stirred for 30 minutes. Filtered under reduced pressure, and vacuum-dried at 25 DEG C for 16 hours to obtain 6.8 g (68%) of mirabegron monohydrate.
[실시예 2] 공지의 기술로 합성된 미라베그론 으로부터 슬러리를 이용하여 일수화물 제조 [Example 2] Production of monohydrate using slurry from Mirabegron synthesized by a known technique
공지의 미라베그론 합성방법을 이용하여 제조된 미라베그론 10g에 20℃~28℃에서 증류수 150ml를 투입 하였다. 300rpm으로 8시간 동안 교반하여, 여과 한 후, 25℃에서 12시간 동안 진공건조 하여 미라베그론 일수화물 8.45g(84.5%)을 얻었다. 150 ml of distilled water was added to 10 g of Mirabegron prepared by the known Mirabegron synthesis method at 20 ° C to 28 ° C. The mixture was stirred at 300 rpm for 8 hours, filtered, and vacuum-dried at 25 캜 for 12 hours to obtain 8.45 g (84.5%) of mirabegron monohydrate.
[실시예 3] 공지의 기술로 합성된 미라베그론 으로부터 일수화물 제조 [Example 3] Preparation of monohydrate from Mirabegron synthesized by a known technique
등록번호 10-18684380000의 미라베그론 신규 합성방법에서 반응을 종결하고, 부탄올/물 추출하여 부탄올 층을 농축하면 오일상태 미라베그론 유리염기를 수득할 수 있다 이렇게 수득 된 오일형태의 미라베그론 유리염기를 메탄올에 용해하고 물에 서서히 투입하여 결정화 하여 크루드 미라베그론 일수화물을 수득 한다. 크루드 미라베그론 일수화물 10g을 메탄올 50mL에 용해하여 물 300mL에 투입해서 재결정화 한다. 감압 여과하여, 25도에서 16시간 동안 진공건조 해서 순도 99.95%의 고순도 미라베그론 일수화물 6.6g(67%)을 수득하였다. The reaction is terminated in the novel process for preparing mirabegron of Registration No. 10-18684380000, and the butanol / water extraction is carried out to concentrate the butanol layer to obtain an oil-state mirabegorine free base. The obtained oil-form mirabegron glass The base is dissolved in methanol and slowly added to water to crystallize to give the crude hemimellar monohydrate. 10 g of crude deamelavagonal monohydrate is dissolved in 50 ml of methanol, and 300 ml of water is added to recrystallize the solution. Filtered under reduced pressure, and vacuum-dried at 25 DEG C for 16 hours to obtain 6.6 g (67%) of high-purity mirabegron monohydrate having a purity of 99.95%.
[실험예 1] 분말 X-선 회절 (PXRD)[Experimental Example 1] Powder X-ray diffraction (PXRD)
PXRD 분석(도 1 참조)을 Cu Kα 방사선을 사용하여 (D8 Advance) X-선 분말 회절계 상에서 수행하였다. 기구에는 관 동력이 장치되어 있고, 전류량은 45 kV 및 40 mA 로 설정하였다. 발산 및 산란 슬릿은 1°로 설정하였고, 수광 슬릿은 0.2 mm 로 설정하였다. 5 에서 35°2θ까지 3°분 (0.4 초/0.02°간격) 의 θ-2θ 연속 스캔을 사용하였다.PXRD analysis (see FIG. 1) was performed on a (D8 Advance) X-ray powder diffractometer using Cu Kα radiation. The instrument was equipped with a tube force, and the current was set at 45 kV and 40 mA. The divergence and scattering slits were set at 1 DEG, and the light receiving slits were set at 0.2 mm. 2-theta continuous scan of 3 ° min (0.4 sec / 0.02 ° interval) from 5 to 35 ° 2θ was used.
[실험예 2] 열중량 분석 법(TGA)[Experimental Example 2] Thermogravimetric analysis (TGA)
TA사 로 부터 입수한 TGA Q50을 사용하여, 질소 정화 하에 30℃ 에서 300℃까지 10℃/min의 스캔속도로, TGA 팬을 이용하여 측정(도 2 참조)을 수행하였다.The TGA Q50 obtained from TA was used to perform a measurement (see FIG. 2) using a TGA fan at a scan rate of 10 DEG C / min from 30 DEG C to 300 DEG C under nitrogen purge.
[실험예 3] 온도 시차주사 열량법(DSC)[Experimental Example 3] Temperature differential scanning calorimetry (DSC)
TA사 로 부터 입수한 DSC Q20을 사용하여, 질소 정화 하에 30℃ 에서 200℃까지 10℃/min의 스캔속도로, 밀폐 팬에서 DSC 측정(도 3 참조)을 수행하였다.Using DSC Q20 from TA, DSC measurements (see FIG. 3) were performed on a closed fan at a scan rate of 10 ° C / min from 30 ° C to 200 ° C under nitrogen purge.
[실험예 4] 미라베그론 신규 결정형의 용해도 평가 [Experimental Example 4] Evaluation of solubility of new crystalline form of Mirabegron
미라베그론 α형은 물 또는 pH 6.8에 대한 용해도가 낮은 극난용성 고체로서 상기 실시예에서 제조한 미라베그론 일수화물의 수용해도 및 pH 6.8에서의 용해도를 측정하여 미라베그론 α형과 비교하기 위해 우선 미라베그론 10㎍/ml에서 50㎍/ml 까지 농도를 설정하여 10배 희석 한 후 직선성을 나타내었다. 나타낸 직선성에서의 R2=0.992로 신뢰 할 수 있는 수치를 얻었다. 이 직선성을 이용하여 5ml의 water와 pH 6.8 수용액에 고체가 침전 될 때까지 미라베그론 α형과 미라베그론 일수화물을 투입하였다. 그 후 1시간 교반 한 후 한시간 정치 하였다. 정치 된 용액의 상등액 1ml를 샘플링 한 후 메탄올을 이용하여 10배 희석 한 후 희석 된 용매를 HPLC로 분석한 후 미라베그론 피크의 넓이를 이용하여 용해도를 측정하였다. HPLC 크로마토그램은 도 9에 나타내었다. 그 결과를 아래 [표 4]에 정리하였다. HPLC 분석조건은 하기 [표 3]과 같다.Mira Begron? Type is an extremely low solubility solute with respect to water or pH 6.8, and its solubility at a pH of 6.8 and water solubility of the mirabegron monohydrate prepared in the above example is measured and compared with the Mira Begron? Type First, the concentration was set from 10 μg / ml to 50 μg / ml of mirabegron, and then linearity was shown after dilution by 10 times. Reliable values were obtained with R 2 = 0.992 in the linearity shown. Using this linearity, Mirabegron α type and Mirabegron monohydrate were added until a solid precipitated in 5 ml water and pH 6.8 aqueous solution. Thereafter, the mixture was stirred for 1 hour and allowed to stand for one hour. 1 ml of the supernatant of the stationary solution was sampled and diluted 10 times with methanol. The diluted solvent was analyzed by HPLC, and the solubility was measured using the width of the mirabegron peak. The HPLC chromatogram is shown in Fig. The results are summarized in Table 4 below. The HPLC analysis conditions are shown in Table 3 below.
상기 표 4에서 보는 것과 같이 미라베그론 α형 보다 미라베그론 일수화물이 수용해도 및 pH 6.8에서의 용해도가 크게 개선되었다는 것이 확인 되었다. 제품명 베타미가서방정은 미라베그론을 50 mg 포함한다. 따라서 pH 6.8 수용액 250ml에서 50mg이 잘 용해되어야 하며 그렇게 하여 소장에서 흡수되어 약효를 나타낸다. 하지만 표 3에 보는 바와 같이 미라베그론 α형은 pH 6.8 수용액 250 ml 일 때 23 mg 밖에 용해시키지 못하기 때문 친수성 기제인 폴리에틸렌글리콜 8000을 사용하여 50mg을 체내에 흡수 시킨다. 그러나 이 친수성 기제인 폴리에틸렌글리콜은 체내 점막의 손상을 일으키는 문제점을 가지고 있다. 본 발명의 미라베그론 일수화물은 pH 6.8 수용액 250ml에서 62 mg을 용해시킬 수 있다는 것이 확인 되었다. As shown in Table 4, it was confirmed that the water solubility and the solubility at pH 6.8 of the mirabegron monohydrate were significantly improved compared with the mirabegron a-type. Product name Betami contains 50 mg of mirabegron. Therefore, it is necessary to dissolve 50 mg in 250 ml of pH 6.8 aqueous solution, so that it is absorbed in the small intestine. However, as shown in Table 3, since Miura Begron? Type can dissolve only 23 mg at 250 ml of pH 6.8 aqueous solution, it absorbs 50 mg using polyethylene glycol 8000 which is a hydrophilic base. However, this hydrophilic base, polyethylene glycol, has a problem of damaging the mucous membrane in the body. It was confirmed that the mirabegron monohydrate of the present invention can dissolve 62 mg in 250 ml of an aqueous solution of pH 6.8.
이를 증명하기 위해 pH 6.8 수용액 250ml에 본 발명 미라베그론 일수화물과 미라베그론 α형을 용해하여 테스트를 시도하였다. 그 결과 미라베그론 일수화물 50mg은 친수성 기제 인 폴리에틸렌글리콜 8000 없이도 잘 용해되었지만, 미라베그론 α형은 용해도지 않아 친수성 기제인 폴리에틸렌글리콜 8000을 투입하여야 용해 될 수 있다는 것이 확인 되었다 [도 5] To prove this, a test was conducted by dissolving the present invention mirabegron monohydrate and Mirabegron α form in 250 ml of an aqueous solution of pH 6.8. As a result, it was confirmed that 50 mg of mirabegron monohydrate was dissolved well without polyethylene glycol 8000 as a hydrophilic base, but it was confirmed that Mirabeglone? Type was not soluble and could be dissolved by the addition of polyethylene glycol 8000, which is a hydrophilic base,
결론적으로, 본 발명의 미라베그론 일수화물을 사용하면 체내 점막을 손상시키는 친수성 기제인 폴리에틸렌글리콜 8000을 사용하지 않아도 경구 흡수도를 높일 수 있다는 것을 예측 할 수 있다. In conclusion, it can be predicted that the use of the mirabegron monohydrate of the present invention can increase oral absorption without using polyethylene glycol 8000, which is a hydrophilic base material that damages mucous membranes in the body.
[실험예 5] 미라베그론 일수화물의 흡습성 평가 [Experimental example 5] Evaluation of hygroscopicity of mirabegron monohydrate
실시예에 의해 제조 된 미라베그론 일수화물 40mg씩을 상대습도 33%, 57%, 64%, 75% 그리고 93% 의 데시케이터에 각각 이틀 이상씩 두어 흡습 시킨 후 수분 칼피셔 분석을 시도하였다. 하기 [표 5]에 그 결과를 나타냈다. 40 mg of mirabegron monohydrate prepared according to the example was placed in a desiccator having relative humidity of 33%, 57%, 64%, 75% and 93% for two days or longer, respectively, and moisture Karl Fischer analysis was attempted. The results are shown in Table 5 below.
본 흡습성 실험은 냉장보관 과정에서의 흡습성에 대한 평가를 하기 위한 것이다. 따라서 [표 5]에서 보는 것과 같이 흡습성이 안정하다는 것이 확인 되었다.This hygroscopicity test is intended to evaluate the hygroscopicity during refrigerated storage. Therefore, it was confirmed that the hygroscopicity was stable as shown in [Table 5].
[실험예 6] 미라베그론 일수화물의 입자 흐름도, 균일성, 정전기력 비교 평가 [Experimental Example 6] Particle flow chart, uniformity, electrostatic force comparative evaluation of mirabegron monohydrate
고체 분말의 경우 타정시 부형제와의 혼합성, 입자의 흐름도, 입자의 균일성 등이 매우 중요하다. 일반적으로 입자크기분포도 상에서 입자분포가 대칭적이면서, 매우 균일한 형태가 타정이 용이하다고 알려져 있다. 본 발명의 신규 결정 미라베그론 일수화물과 미라베그론 α형, β형의 입자분포도를 비교 분석하였다. 입자도는 일반적으로 고체분산법을 이용하여 마스터사이저 2000(mastersizer 2000) 장비를 이용하여 측정하였다. 상기 본 발명의 결정 미라베그론 일수화물과 미라베그론 α형, β형의 입자도를 [도 6]에 각각 나타내었다. In the case of solid powder, mixing with the excipient at the time of tableting, flow rate of the particles, uniformity of the particles and the like are very important. In general, it is known that the particle distribution is symmetrical on the particle size distribution diagram, and a very uniform shape is easy to be punctured. The distribution of the particles of the novel crystalline mirabegron monohydrate of the present invention and the mirabeglone? And? Forms was compared and analyzed. The particle size was generally measured using a solid dispersing method using a
[도 6]에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 결정 미라베그론 일수화물의 경우 대칭적인 봉우리 형태의 일정한 분포를 보인반면, 미라베그론 α형, β형은 넓고 갈라진 다양한 봉우리를 같는 비대칭적인 입자분포도를 갖는다는 것이 확인 되었다. As shown in Fig. 6, the crystal mirabegron monohydrate of the present invention exhibited a symmetrical peak distribution, while the mirabeglon alpha and beta types exhibited asymmetric particle distribution with a wide and divergent peaks . ≪ / RTI >
[도 7]에서 본 발명의 결정 미라베그론 일수화물의 결정모양은 작은 입자들이 응집 된 고른 구형형태를 보이지만, 미라베그론 α형, β형은 고르지 않고 서로 다르게 응집 된 입자 형태를 나타낸다. In FIG. 7, the crystal form of the crystalline mirabegron monohydrate of the present invention shows a uniform spherical shape in which small particles are aggregated, while mirabegron α type and β type exhibit uneven and differently agglomerated particle shapes.
[도 8]에서는 각 고체들의 점착성을 확인 할 수 있다. 미라베그론 α형, β형은 점성이 강하고, 정전기력에 의해 포장재(PE bag)에 달라붙어 있는 것을 확인 할 수 있지만, 본 발명의 미라베그론 일수화물은 정전기력이 없고 고른 입자 형태를 나타낸다는 것이 확인 되었다. 요약컨대, 본 발명의 미라베그론 일수화물은 미라베그론 α형, β형보다 타정이 용이한 고체 형태로서 입자의 흐름도, 균일성, 정전기력이 매우 향상 되어 제제학적 타정에 매우 용이 하다는 것을 확인 하였다. In Fig. 8, the stickiness of each solid can be confirmed. It can be confirmed that Mirabegron α type and β type are strongly viscous and adhered to a packaging material (PE bag) due to electrostatic force. However, it can be seen that the mirabegron monohydrate of the present invention has no electrostatic force and exhibits a uniform particle shape . In summary, the mirabegron monohydrate of the present invention is a solid form which is easier to form than mylabegolin α and beta form, and it is confirmed that the flow rate, uniformity and electrostatic force of the particles are greatly improved, .
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.While the present invention has been particularly shown and described with reference to exemplary embodiments thereof, it is to be understood that the same is by way of illustration and example only and is not to be construed as limiting the scope of the present invention. Accordingly, the actual scope of the present invention will be defined by the appended claims and their equivalents.
Claims (4)
In the powder X-ray diffraction (PXRD) analysis, the 2? Diffraction angles were 5.198 ± 0.2, 7.131 ± 0.2, 9.544 ± 0.2, 11.954 ± 0.2, 14.354 ± 0.2, 15.351 ± 0.2, 16.901 ± 0.2, 18.471 ± 0.2, 19.205 ± 0.2, 19.772 ± Ray diffraction pattern with characteristic peaks at 0.2, 20.778 ± 0.2, 21.602 ± 0.2, 22.135 ± 0.2, 23.374 ± 0.2, 23.986 ± 0.2, 26.406 ± 0.2, 28.951 ± 0.2, 33.083 ± 0.2, (TGA) analysis shows that the thermogravimetric reduction before 100 ° C is 4.3% ± 1%. In the differential scanning calorimetry (DSC) analysis, dehydration with an endothermic start temperature of 69.27 ° C ± 3 ° C and an endothermic temperature of 77.1 ° C ± 3 ° C And shows an exothermic peak at 82.42 ° C ± 3 ° C and shows an endothermic peak at an endothermic initiation temperature of 83.22 ° C ± 3 ° C and an endothermic temperature of 85.08 ° C ± 3 ° C and an endothermic start temperature of 140.52 ° C ± 3 ° C and an endothermic temperature of 142.24 Crystalline mirabegron monohydrate with an endothermic peak at ± 3 ° C.
A pharmaceutical composition for treating or preventing overactive bladder accompanied by urgency, urinary incontinence or urinary frequency of urine based on crystalline form of mirabegron monohydrate according to claim 1.
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