KR101927118B1 - Method for treating a gd2 positive cancer - Google Patents

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Abstract

본 발명은 항-GD2 항체를 포함하는 조제물을 환자에게 하루 24시간에 걸쳐서 연속 정맥 주입으로 투여함으로써 GD2 양성암을 치료하는 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a method of treating a GD2 positive cancer by administering a preparation comprising an anti-GM2 antibody to a patient over a 24 hour period by continuous intravenous infusion.

Description

ＧＤ２ 양성암의 치료 방법{METHOD FOR TREATING A GD2 POSITIVE CANCER}METHOD FOR TREATING A GD2 POSITIVE CANCER BACKGROUND OF THE INVENTION [0001]

본 발명은 항-GD2 항체를 포함하는 조제물을 환자에게 하루 24시간에 걸쳐서 연속 정맥 주입으로 투여함으로써 GD2 양성암의 치료 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a method of treating GD2 positive cancer by administering to a patient a preparation comprising an anti-GM2 antibody, by continuous intravenous infusion over a 24 hour period.

신경모세포종은 뇌종양 후에 5세 미만의 어린이에게서 가장 흔한 고형암이다. 위험성이 높은 신경모세포종에 있어서, 표준 치료를 받은 환자 중 절반 이상은 재발되고, 궁극적으로는 질병으로 사망하게 된다. 대부분의 경우, 90%는 0세~6세 사이에 발생한다. 산업화된 국가에 있어서, 세계적인 발생빈도는 연간 2,000명 정도이다.Neuroblastoma is the most common solid cancer in children younger than 5 years after brain tumors. In high-risk neuroblastomas, more than half of patients receiving standard therapy recur and eventually die of disease. In most cases, 90% occurs between 0 and 6 years of age. In industrialized countries, the worldwide incidence is around 2,000 per year.

종양학에 있어서, 특정 항원에 대한 단클론 항체가 점차 이용되고 있다. 트라스투주맙, 세툭시맙, 베바시주맙, 리툭시맙 등의 종래예에 의해 나타내어지는 바와 같이 세포상해 치료와 비교해서 완전히 다른 활성 방식이 가치있는 자산이 되었다.In oncology, monoclonal antibodies against specific antigens are increasingly being used. A completely different mode of activity has become a valuable asset compared to cytotoxic treatments, as shown by conventional examples such as trastuzumab, cetuximab, bevacizumab, rituximab, and the like.

본 발명의 디시알로강글리오사이드(GD2)는 세포 표면에서 주로 발현되는 글리코스핑고리피드이다. 정상 세포에서 GD2가 발현되는 일은 거의 없고, 주로 중추신경계(CNS), 말초신경 및 멜라노사이트에 제한된다. 암세포에 있어서, GD2는 신경모세포종 및 대부분의 흑색종에서 균일하게 발현되고, 또한 뼈 및 연조직육종, 소세포폐암, 신세포암종 및 뇌종양에서 다양한 양으로 존재한다(Navid 등, Curr Cancer Drug Targets, 2010년). 세포 표면에서, 그 존재와 관련된 종양의 상대적인 선택적 발현 때문에 항체에 기초한 암 면역요법에 있어서 GD2는 중요한 대상을 나타낸다.Disialo ganglioside (GD2) of the present invention is glycoprotein glyphide which is mainly expressed on the cell surface. GD2 is rarely expressed in normal cells and is restricted mainly to the central nervous system (CNS), peripheral nerves and melanocytes. In cancer cells, GD2 is expressed uniformly in neuroblastomas and most melanomas, and in varying amounts in bone and soft-tissue sarcoma, small cell lung cancer, renal cell carcinoma, and brain tumors (Navid et al., Curr Cancer Drug Targets, 2010 ). At the cell surface, GD2 is an important target in antibody-based cancer immunotherapy due to the relative selective expression of tumors associated with its presence.

따라서, 복수의 항-GD2 항체에 대하여 신경모세포종, 흑색종 및 기타 GD2 관련 암에 있어서의 전임상 또는 임상 조사를 실시한다. Thus, a plurality of anti-GM2 antibodies are preclinically or clinically examined for neuroblastoma, melanoma and other GD2-related cancers.

APN311은 시판되는 항체의 제조를 위해 표준 포유동물 세포주인 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포에서 재조합에 의해 생성되는 키메라 단클론 항-GD2 항체(ch14.18)의 제제이다. 임상 연구 I상에 있어서, 재발성/불응성 신경모세포종 환자의 관해는 이 항체를 단일 물질로서 사용하여 달성되었다. APN311을 이용한 치료를 포함하는 시험 III상에 대해서는 International Society of Paediatric Oncology European Neuroblastoma(SIOPEN), 2006년에 개시되어 있고, 현재는 IL-2의 피하 주입 또는 IL-2의 피하 주입없이 이소트레티노인, 즉 cis-레티노산(cis-RA)과 함께 APN311을 이용하는 치료와 관련된 무합병증 및 전체 생존률에 미치는 영향을 조사하고 있다. 4종 약물의 치료 패키지, 즉 인터루킨-2(IL-2), 과립대식세포 콜로니-자극 인자(GM-CSF) 및 이소트레티노인의 정맥 투여와 함께 SP2/0 쥐류 히브리도마 세포에서 생성되는 관련 항체를 이용한 미국의 비교 연구에 있어서, 초기 치료요법 후 신경모세포종을 갖는 어린이에게서 질병의 징후가 없는 흥미로운 생존률 개선 및 완전 관해가 나타났다. APN311 is a preparation of chimeric monoclonal anti-GM2 antibody (ch14.18) produced by recombination in Chinese hamster ovary (CHO) cells, a standard mammalian cell line for the production of commercially available antibodies. In clinical study I, remission in patients with relapsed / refractory neuroblastoma was achieved using this antibody as a single substance. Test III, which includes treatment with APN311, was initiated in 2006 by the International Society of Pediatric Oncology European Neuroblastoma (SIOPEN), and is currently being used for the treatment of isotretinoin, cis (Cis-RA) on apnea-free and overall survival associated with treatment with APN311. The treatment package of the four drugs, intravenous administration of interleukin-2 (IL-2), granulocyte macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) and isotretinoin, and related antibodies generated in SP2 / 0 rat Hebrideoma cells In comparative studies in the United States, children with posttreatment neuroblastoma showed interesting survival improvement and complete remission without signs of disease.

APN301은 융합 단백질로서 인간화 항-GD2 항체(hu14.18) 및 IL-2를 포함하는 면역사이토카인의 제제이다. 구체적으로는, 항체 부분은 신경모세포종 및 다수의 다른 암에서 강력하게 발현되는 GD2 항원과 결합한다. IL-2는 다중 면역 작용기 세포 타입을 채용하는 사이토카인이다. 신경모세포종 환자에 있어서, APN301은 항체 성분에 의해 GD2-양성 종양 세포를 편재화하도록 설계되어 있다. 이어서, 융합 IL-2는 NK 세포 및 T 세포 양쪽의 활성에 의해 암에 대한 환자의 면역계를 자극하지만, 상기 항체의 Fc 부분은 항체 의존적 세포독성(ADCC) 및 보체 의존적 세포독성(CDC)에 의해 종양 세포 살해를 촉발하도록 설계되어 있다. 상기 면역사이토카인은 재발성/불응성 신경모세포종을 갖는 어린이의 임상 연구 II상에서 활성을 나타내어 면역 활성을 나타내는 후기 악성 흑색종의 연구 II상에서 테스트되었다(Shusterman 등; JCO, 2010년).APN301 is a preparation of immunocytokines comprising a humanized anti-GM2 antibody (hu14.18) and IL-2 as a fusion protein. Specifically, the antibody portion binds to GD2 antigens that are strongly expressed in neuroblastoma and many other cancers. IL-2 is a cytokine that employs multiple immune functional cell types. In patients with neuroblastoma, APN301 is designed to localize GD2-positive tumor cells by antibody components. Fusion IL-2 then stimulates the patient ' s immune system against cancer by the activity of both NK cells and T cells, but the Fc portion of the antibody is inhibited by antibody dependent cytotoxicity (ADCC) and complement dependent cytotoxicity (CDC) It is designed to trigger tumor cell killing. The immunocytokines have been tested on Study II of late malignant melanoma showing immunological activity on clinical studies II in children with recurrent / refractory neuroblastoma (Shusterman et al., JCO, 2010).

기타 연구 또는 개발 중인 항-GD2 항체는, 예를 들면 단클론 항체 3F8(II상에 있어서의 쥐류 및 I상에 있어서의 인간형) 및 8B6(O-아세틸화 GD2에 특이적, 전임상)이다. 또한, 4B5, 1A7 및 A1G4 등의 항유전자형 항체는 잠재적인 종양 백신으로서 연구 중이지만, 그 개발은 중단될 것으로 보인다. 또한, WO2008/049643에는 GD2 에피토프와 유사한 항유전자형 항체, 즉 GD2 미모토프가 기재되어 있다. Other anti-GM2 antibodies in the study or development are, for example, monoclonal antibody 3F8 (human form in rat phase and phase I in phase II) and 8B6 (specific for o-acetylated GD2, pre-clinical). In addition, anti-genotypic antibodies, such as 4B5, 1A7 and A1G4, are under investigation as potential tumor vaccines, but their development is likely to stop. WO2008 / 049643 also describes an anti-genotype antibody, GD2 mimotope, similar to the GD2 epitope.

상기 14.18 항-GD2 항체의 다른 버전은 WO2005/070967에 기재된 hu14.18K322A이고, CDC는 감소시키지만 ADCC는 유지시키기 위해, 예를 들면 YB2/0 등의 ADCC를 촉진하기에 적합한 세포주에서 발현됨으로써 Fc 영역에 점돌연변이를 갖는다. 상기 CDC에 있어서의 감소는 항체 치료와 연관이 있는 통증의 감소를 야기하는 것으로 사료된다. Another version of the 14.18-DD2 antibody is hu14.18K322A described in WO2005 / 070967, which is expressed in a cell line suitable for promoting ADCC, such as YB2 / 0, to reduce CDC but maintain ADCC, Lt; / RTI > The reduction in CDC is believed to result in a reduction in pain associated with antibody treatment.

통상, 항체의 항암 활성은 보체 의존적 세포독성(CDC 또는 보체 고정) 또는 항체 의존적 세포매개 세포독성(ADCC) 중 어느 하나에 의해 발생된다. 이들 두 가지 활성은 "작용기 기능"으로서 당업계에 공지되어 있고, 특히 IgG 클래스의 항체에 의해 매개된다. IgG4(IgG1, IgG2, IgG3)를 제외한 IgG 서브클래스는 모두 어느 정도 ADCC 및 보체 고정을 매개하고, 양쪽의 활성에 대해 IgG1 및 IgG3이 가장 잠재적이다. ADCC는 자연 살해(NK) 세포 및/또는 다른 Fc 수용체 베어링 면역 세포(작용기 세포)의 수용체가 세포 표면의 항원과 결합된 항체와 결합할 때에 발생되는 것으로 생각된다. Fc 수용체의 결합은 작용기 세포가 표적 세포를 살해시키도록 시그널을 보낸다. CDC는 복수의 매커니즘에 의해 발생되는 것으로 생각된다; 하나의 매커니즘은 항체가 세포 표면의 항원과 결합할 때에 개시된다. 상기 항원-항체 복합체가 형성되면, Clq 분자는 항원-항체 복합체와 결합하는 것으로 생각된다. 이어서, Clq는 그 자체로 절단되어 효소의 활성 캐스캐이드 및 다른 보체 단백질의 절단을 개시하고, 이어서 표적 세포의 표면에 결합하여, 예를 들면 세포용해 또는 마크로파지에 의한 섭식에 의해 세포사를 용이하게 한다. Typically, the anticancer activity of the antibody is produced by either complement dependent cytotoxicity (CDC or complement fixation) or antibody dependent cell mediated cytotoxicity (ADCC). These two activities are known in the art as " functional groups " and are mediated, inter alia, by antibodies of the IgG class. IgG subclasses except IgG4 (IgG1, IgG2, IgG3) all mediate ADCC and complement fixation to some extent, and IgG1 and IgG3 are the most potent for both activities. It is believed that ADCC occurs when receptors of natural killer (NK) cells and / or other Fc receptor bearing immune cells (functional cell) bind to antibodies associated with antigen on the cell surface. Binding of the Fc receptor signals the functional cell to kill the target cell. CDC is thought to be generated by a plurality of mechanisms; One mechanism is initiated when the antibody binds to an antigen on the cell surface. Once the antigen-antibody complex is formed, it is believed that the Clq molecule binds to the antigen-antibody complex. Subsequently, Clq is cleaved by itself to initiate cleavage of the active cascade of enzymes and other complement proteins, and then to the surface of the target cell, facilitating cell death by, for example, cell lysis or ingestion with macrophages do.

그러나, CDC는 특히 항-GD2 항체에 있어서 통증의 부작용을 야기하는 것으로 생각된다. WO2005/070967에 기재된 바와 같이, 이 방법이 세포막에서의 채널의 생성을 포함하여 제어되지 않는 이온 플럭스를 허용하기 때문에, 뉴런은 특히 보체 고정에 대하여 민감할 수 있다. 통증 검출 뉴런에 있어서, 소량의 보체 고정이라도 활동 전위를 생성하는데 중요할 수 있다. 따라서, 뉴런에 결합하는 소량의 항-GD2 항체로부터 얻어지는 CDC가 통증을 야기할 수 있다. However, CDC is thought to cause side effects of pain, especially in anti-GM2 antibodies. As described in WO2005 / 070967, neurons can be particularly sensitive to complement fixation, since this method allows uncontrolled ion flux, including the production of channels in the cell membrane. For pain-sensing neurons, even small amounts of complement fixation can be important in generating action potentials. Thus, CDCs obtained from small amounts of anti-GM2 antibodies that bind to neurons can cause pain.

따라서, 종래 기술은 보체 고정을 감소시키는 것이 환자에게서 부작용의 레벨을 감소시켜 유리하지만, 항-GD2 항체의 항암 활성은 주로 ADCC로부터 야기되고 실질적으로 보체 고정으로부터 야기되지 않는다는 것을 알려준다(WO2005/070967 참조). Thus, the prior art teaches that reducing complement fixation is beneficial in reducing the level of side effects in patients, but that the anticancer activity of anti-GM2 antibodies is primarily caused by ADCC and is not substantially caused by complement fixation (see WO2005 / 070967 ).

한편, 본 발명의 중요한 형태는 CDC 어세이 또는 전혈 테스트(WBT)에 의해 결정되는 항-GD2 항체의 세포용해능이 항-GD2 항체의 항암 효과에 대해서 필수적이라는 것이다. 이러한 WBT 어세이는 CDC 또는 ADCC 어세이와 대조적으로 헤파린 처리된 전혈 샘플의 용해율을 측정한다. 따라서, 단지 단일 작용기 매커니즘에만 초점을 맞추지 않고, 생리학적 설정으로 ADCC 및 CDC의 조합(및 종양 세포에 대한 용해능과 관련될 수 있는 헤파린 처리된 전혈 샘플에 존재하는 기타 성분 및/또는 매커니즘)을 측정한다. 따라서, 본 발명의 방법에 의해 CDC 어세이 또는 WBT에 의해 결정되는 표적 세포용해에 요구되는 최소 용량까지 항체의 용량을 감소시키는 것이 가능해진다. 또한, 본 발명의 방법은 효과적인 항체 용량을 개별적으로 결정함으로써 환자의 항암 관해에 있어서의 각각의 차이를 고려한다. 본 발명의 또 다른 중요한 형태는 CDC 및/또는 전혈 세포독성 활성을 유도하기 위해 투여되는 항-GD2 항체의 임계 용량을 결정함으로써 통증의 부작용을 감소 및 관리하는 것이 가능하다는 것이다. 본 발명의 또 다른 중요한 발견은 소정의 전체 환자 용량이 투여될 때까지 연속 주입해서 항-GD2 항체를 투여함으로써 통증의 부작용이 실질적으로 감소될 수 있다는 것이다. 따라서, 본 발명에 따른 방법에 의해 항체 치료시에 실질적으로 진통제의 투여, 특히 모르핀 등의 강력한 진통제의 투여를 감소시킴으로써, 이러한 진통제 투여의 부작용을 실질적으로 감소시키는 것이 가능해진다. On the other hand, an important aspect of the present invention is that the cytolytic ability of the anti-GM2 antibody determined by CDC assay or whole blood test (WBT) is essential for the anti-cancer effect of anti-GM2 antibody. These WBT assays measure the dissolution rate of heparinized whole blood samples as opposed to CDC or ADCC assays. Thus, without focusing solely on a single functional mechanism, the combination of ADCC and CDC (and other components and / or mechanisms present in a heparinized whole blood sample that may be associated with solubility to tumor cells) in physiological settings . Thus, by the method of the present invention, it becomes possible to reduce the capacity of the antibody to the minimum capacity required for target cell lysis determined by the CDC assay or WBT. In addition, the methods of the present invention contemplate each difference in anticancer chemotherapy in a patient by individually determining an effective antibody dose. Another important aspect of the present invention is that it is possible to reduce and manage the side effects of pain by determining the critical dose of anti-GM2 antibody administered to induce CDC and / or whole blood cytotoxic activity. Another important finding of the present invention is that the side effects of pain can be substantially reduced by administering the anti-GM2 antibody by continuous infusion until a given total patient dose has been administered. Thus, by substantially reducing the administration of analgesic agents, particularly the administration of powerful analgesics such as morphine, in the treatment of antibodies by the method according to the invention, it is possible to substantially reduce the side effects of such analgesic administration.

하나의 실시형태에 있어서, 본 발명은 항-GD2 항체를 포함하는 조제물을 환자에게 하루 24시간 연속 정맥 주입으로 투여함으로써 GD2 양성암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 항-GD2 항체를 포함하는 조제물은 미니 펌프를 사용하여 투여될 수 있고, 소정의 전체 환자 용량이 투여될 때까지 치료 기간 동안 투여될 수 있다.In one embodiment, the invention relates to a method of treating a GD2 positive cancer by administering to a patient a preparation comprising an anti-GM2 antibody, by continuous intravenous infusion 24 hours a day. The formulation comprising the anti-GM2 antibody may be administered using a minipump and administered for the duration of the treatment until a given total patient dose has been administered.

다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 항-GD2 항체를 포함하는 조제물을 환자에게 투여함으로써 GD2 양성암을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 조제물은 종양 세포용해를 유도하기에 충분한 용량(세포용해 임계 용량)으로 투여되고, 상기 세포용해 임계 용량은 소정의 전체 환자 용량이 투여될 때까지 치료 기간 동안 투여된다. In another embodiment, the present invention relates to a method of treating a GD2 positive cancer by administering to a patient a formulation comprising an anti-GM2 antibody, wherein the preparation is administered in a dosage sufficient to induce tumor cell lysis Dose), and the cell lysis critical dose is administered during the treatment period until a predetermined total patient dose is administered.

본 발명과 관련된 실시형태에 있어서, 본 발명은 상기 치료에 이용되는 항-GD2 항체를 제공한다. 또 다른 관련 실시형태에 있어서, 본 발명은 상기 치료를 위한 의약품의 조제에 있어서의 항-GD2 항체의 용도를 제공한다. 본 발명은 청구범위에 의해 규정되어 있다. 본원에 더 기재되는 본 발명의 모든 바람직한 실시형태는 동등하게 본 발명의 모든 실시형태에 관한 것이다. In an embodiment related to the present invention, the present invention provides an anti-GM2 antibody used in said treatment. In another related embodiment, the present invention provides the use of an anti-GM2 antibody in the preparation of a medicament for the treatment. The invention is defined by the claims. All preferred embodiments of the invention described further herein are equally applicable to all embodiments of the invention.

도 1은 APN311의 존재 하에서 2명의 건강한 공여체의 WBT(헤파린 처리된 전혈, 51Cr 표지의 표적 인간 신경모세포종 세포를 사용함) 및 CDC 어세이(헤파린 처리된 혈장, 51Cr 표지의 표적 인간 신경모세포종 세포를 사용함)의 결과를 나타내는 도면이다. 알 수 있는 바와 같이, 2명의 공여체 사이에 WBT 용해에 있어서의 실질적인 차이가 있다: 2 대 10ng/mL 전혈의 APN311 농도에서 50%의 용해에 도달한다. 그러나, CDC에 있어서는 차이가 없다: 1,000ng/mL 혈장의 APN311 농도에서 50%의 용해에 도달된다. 양쪽의 어세이(WBT 및 CDC 어세이)에 있어서 동일한 인큐베이션 시간(20시간)뿐만 아니라 동일한 보체의 최종 농도가 이용되었다.
도 2는 APN301 또는 APN311의 존재 하에서 1명의 건강한 공여체의 WBT(헤파린 처리된 전혈, 51Cr 표지의 표적 인간 신경모세포종 세포를 사용함) 및 CDC 어세이(헤파린 처리된 혈장, 51Cr 표지의 표적 인간 신경모세포종 세포를 사용함)의 결과를 나타내는 도면이다. 2종의 조제물 사이에 WBT 용해에 있어서의 실질적인 차이가 있었다: 21ng/mL 전혈의 APN311 농도와 234ng/mL 전혈의 APN301 농도에서 50%의 용해에 도달된다. 그러나, CDC에 있어서의 실질적인 차이는 거의 없었다: 470ng/mL 혈장의 APN311 농도와 619ng/mL 혈장의 APN301 농도에서 50%의 용해에 도달한다.
도 3은 APN311 5㎍/mL이 첨가된 건강한 공여체의 전혈 또는 혈장을 이용한 WBT 및 CDC 어세이의 결과를 APN311을 이용하여 치료받은 환자의 전혈 또는 혈장과 비교하여 나타내는 도면이다. 상기 환자의 샘플은 치료 사이클의 17일, 즉 APN311을 이용한 치료 주기의 종료시에 채취하였고, 이 경우에 있어서 치료 사이클은 8일~18일이다.
도 4는 도 3에 나타낸 WBT의 결과를 표적 세포용해를 억제하는 특이적 항유전자형(항-ID) 항체가 5배 초과하여 첨가된 동일한 샘플과 비교하여 나타내는 도면이다.
도 5는 도 3에 나타낸 CDC 어세이의 결과를 표적 세포용해를 억제하는 특이적 항-ID 항체가 5배 초과하여 첨가된 동일한 샘플과 비교하여 나타내는 도면이다.
도 6은 환자의 혈청에 있어서의 APN311의 약물동태를 나타내는 도면이다. 상기 평균 혈청 레벨의 수는 상기 평균에 포함되는 샘플 채취일의 환자의 수를 나타낸다. 상기 APN311의 치료 기간은 8일~18일이었고, IL-2의 2회의 치료 기간은 치료 사이클의 1일~5일 및 8일~12일이었다.
도 7은 칼세인 방출 CDC 어세이에 의해 측정되는 APN311을 이용하여 치료되는 37명의 환자의 치료 사이클의 1, 8 및 15일째의 CDC 어세이 결과를 나타내는 도면이다.
도 8 및 도 9는 다른 치료와 병행되는 항-GD2 항체를 포함하는 조제물을 이용한 치료에 대한 개략적인 치료 스케쥴의 예를 나타내는 도면이다.
도 10은 37명의 환자의 APN311 연속 주입시의 소정의 표준 주입 속도(30mcg/kg/h)의 모르핀 사용(%)(평균값)을 나타내는 도면이다. 항체 주입은 항상 8일째에 개시되었다.
도 10~도 16은 다른 단계의 치료 사이클의 환자의 혈액 샘플을 이용하여 얻어지는 세포용해 결과를 나타내는 도면이다. 상기 데이터는, 즉 미니 펌프에 의해 10일 연속 정맥 주입되는 100mg/㎡/사이클의 용량의 APN311, 6×106IU/㎡/일의 용량으로 5일씩 2회, 1 사이클당 10일 피하 투여되는 60×106IU/㎡/사이클의 용량의 알데스루킨(IL2), 및 14일 동안(1일 1회) 160mg/㎡/일의 용량으로 경구 투여되는 2,240mg/㎡/사이클의 용량의 13-cis 레티노이드산(이소트레티노인)을 투여하는 치료 스케쥴을 나타내는 표준 형식으로 나타낸다. 전체 치료 시간은 사이클당 35일을 포함하고, 36일은 제 2 치료 사이클의 제 1 일이다. APN311을 이용한 치료 기간의 시작(즉, 제 1 일에)에 채취하는 혈액 샘플은 APN311 치료의 시작 전에 채취하였다(도 8 참조).
도 17은 2종의 다른 스케쥴(SIOPEN 시험 I상용: 5일 연속 8시간 항체 주입; 연속 주입 시험 스케쥴용: 10일 연속 24시간 항체 주입)에 있어서의 항체 주입시에 투여되는 모르핀의 초기 주입 속도뿐만 아니라, 추가 모르핀 투여(단회 주입) 및 필요로 하는 모르핀 주입 속도 또는 모르핀 용량으로의 증가를 나타내는 도면이다.Brief Description of the Drawings Figure 1 shows the results of two healthy donor WBTs (heparinized whole blood, using 51 Cr target human neuroblastoma cells) and CDC assay (heparinized plasma, 51 Cr labeled target human neuroblastoma cells Is used). As can be seen, there is a substantial difference in WBT dissolution between the two donors: 50% dissolution at APN311 concentrations of 2 versus 10 ng / mL whole blood. However, there is no difference in CDC: 50% dissolution is reached at APN311 concentration of 1000 ng / mL plasma. The same incubation time (20 hours) as well as the final concentration of the same complement were used for both assays (WBT and CDC assay).
Figure 2 is one of the healthy donor WBT (heparin-treated whole blood, 51 Cr using a target human neuroblastoma cells of the cover) and CDC assays (heparin-treated plasma, 51 Cr target human nerve of the cover in the presence of APN301 or APN311 Lt; / RTI > cells). There was a substantial difference in WBT dissolution between the two formulations: 50% dissolution at 21 ng / mL whole blood APN311 concentration and 234 ng / mL whole blood APN301 concentration. However, there was little substantive difference in CDC: 50% dissolution at 470 ng / mL plasma APN311 concentration and 619 ng / mL plasma APN301 concentration.
FIG. 3 is a graph showing the results of WBT and CDC assays using whole blood or plasma of a healthy donor supplemented with 5 μg / mL of APN311 in comparison with whole blood or plasma of a patient treated with APN311. Samples of the patient were taken at day 17 of the treatment cycle, that is, at the end of the treatment cycle using APN311, in which case the treatment cycle is from 8 days to 18 days.
Fig. 4 is a diagram showing the result of WBT shown in Fig. 3 in comparison with the same sample added with a specific anti-genotype (anti-ID) antibody suppressing target cell lysis more than 5 times.
FIG. 5 is a diagram showing the results of the CDC assay shown in FIG. 3 compared to the same sample added with a specific anti-ID antibody that inhibits target cell lysis more than five-fold.
6 is a diagram showing the pharmacokinetics of APN311 in the serum of a patient. The number of the average serum levels represents the number of patients on the sample collection day included in the average. The treatment period of APN311 was 8 days to 18 days, and the two treatment periods of IL-2 were 1 day to 5 days and 8 days to 12 days of the treatment cycle.
Figure 7 is a plot of CDC assay results on days 1, 8 and 15 of a treatment cycle of 37 patients treated with APN311 as measured by a calcein-releasing CDC assay.
Figures 8 and 9 are diagrams illustrating examples of a schematic treatment schedule for treatment with a pharmaceutical preparation comprising an anti-GM2 antibody in combination with another treatment.
10 is a graph showing the morphine use (%) (average value) at a predetermined standard infusion rate (30 mcg / kg / h) in continuous infusion of APN311 in 37 patients. Antibody injections were always initiated on day 8.
10 to 16 are diagrams showing the results of cell lysis obtained using blood samples of patients in different treatment cycles. The data were subcutaneously administered subcutaneously twice daily for 5 days and for 10 days per cycle at a dose of 6 × 10 6 IU / m 2 / day, APN 311 of 100 mg / m 2 / cycle, 60 × 10 6 IU / ㎡ / cycle capacity of the aldehyde through Keen (IL2), and for 14 days (once a day) 160mg / ㎡ / 2,240mg is orally administered at a dose of one / ㎡ / 13 of the amount of cycles -cis Retinoid acid (isotretinoin) is given in a standard format representing the schedule of treatment. The total treatment time includes 35 days per cycle, and 36 days is the first day of the second treatment cycle. Blood samples taken at the beginning of the treatment period using APN311 (i.e., on day 1) were collected prior to the start of APN311 therapy (see FIG. 8).
Figure 17 shows the initial infusion rate of morphine administered at the time of antibody injection in two different schedules (SIOPEN test I: 5 days consecutive 8 hour antibody injection; continuous infusion test schedule: 10 consecutive 24 hour antibody injections) As well as additional morphine administration (single infusion) and the required morphine infusion rate or morphine dose.

예를 들면, CDC 어세이 또는 WBT 중 어느 하나에 의해 측정되는 세포용해능에 의해 결정되는 용량의 항-GD2 항체를 포함하는 조제물을 이용한 치료는, 특히 통증 등의 부작용에 대하여 암치료에 유리한 효과를 갖는 것이 놀랍게도 밝혀졌다. 상기 항-GD2 항체를 포함하는 조제물은 CDC 및/또는 전혈 세포용해를 유도하기에 충분하지만 가능한 한 적은 용량으로 투여되며, 소정의 전체 환자 용량이 투여될 때까지 치료 기간 동안 상기 세포용해 임계 용량으로 투여되면 통증을 실질적으로 감소시켜 모르핀 또는 기타 진통제의 투여를 실질적으로 감소시키거나 중지시킬 수 있다. For example, treatment with a pharmaceutical preparation containing an anti-GM2 antibody of a dose determined by cytolytic ability, as measured by either CDC assay or WBT, is particularly effective for the treatment of cancer against side effects such as pain Has surprisingly been found. The preparation comprising the anti-GM2 antibody is sufficient to induce CDC and / or whole blood cell lysis but is administered in as small a dose as possible, and the cell lysis critical dose May substantially reduce pain and substantially reduce or stop the administration of morphine or other analgesic agents.

하나의 실시형태에 있어서, 본 발명은 항-GD2 항체를 포함하는 조제물을 환자에게 하루 24시간에 걸쳐서 연속 정맥 주입으로 투여함으로써 GD2 양성암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 항-GD2 항체를 포함하는 조제물은 소정의 전체 환자 용량이 투여될 때까지 치료 기간 동안 투여될 수 있다.In one embodiment, the invention relates to a method of treating a GD2 positive cancer by administering to a patient a preparation comprising an anti-GM2 antibody, by continuous intravenous infusion over a 24 hour period. The preparation comprising the anti-GM2 antibody may be administered during the treatment period until a predetermined total patient dose is administered.

다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 항-GD2 항체를 포함하는 조제물을 환자에게 투여함으로써 GD2 양성암을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 조제물은 종양 세포용해를 유도하기에 충분한 용량(세포용해 임계 용량)으로 투여되고, 또한 상기 세포용해 임계 용량은 소정의 전체 환자의 용량이 투여될 때까지 투여된다. In another embodiment, the present invention relates to a method of treating a GD2 positive cancer by administering to a patient a formulation comprising an anti-GM2 antibody, wherein the preparation is administered in a dosage sufficient to induce tumor cell lysis Dose), and the cell lysis critical dose is administered until a predetermined total patient dose is administered.

다른 실시형태에 있어서, 항-GD2 항체를 포함하는 조제물은 환자에게 종양 세포용해를 유도하기에 충분한 용량(세포용해 임계 용량)으로 투여되고, 상기 조제물은 하루 24시간에 걸쳐서 연속 정맥 주입으로 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 항-GD2 항체를 포함하는 조제물은 환자에게 종양 세포용해를 유도하기에 충분한 용량(세포용해 임계 용량)으로 투여되고, 상기 조제물은 하루 24시간에 걸쳐서 연속 정맥 주입으로 투여되고, 또한 세포용해 임계 용량은 상기 소정의 전체 환자 용량이 투여될 때까지 투여된다.In another embodiment, the formulation comprising the anti-GM2 antibody is administered to the patient in a dose sufficient to induce tumor cell lysis (cytolytic threshold dose), and the formulation is administered by continuous intravenous infusion over 24 hours a day . In another embodiment, the formulation comprising the anti-GM2 antibody is administered to the patient in a dose sufficient to induce tumor cell lysis (cytolytic threshold dose), and the formulation is administered by continuous intravenous infusion over 24 hours a day And the cell lysis critical dose is administered until the predetermined total patient dose is administered.

특정 실시형태에 있어서, 상기 세포용해 임계 용량은 항-GD2 항체를 포함하는 조제물의 치료학적 유효량이다. 상기 치료학적 유효량은 환자의 혈청 또는 혈장 또는 헤파린 처리된 전혈을 사용한 CDC 어세이 또는 WBT에 의해 결정될 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 상기 세포용해 임계 용량은, 예를 들면 CDC 어세이 또는 WBT에서 특정 레벨의 세포용해를 유도하도록 결정되는 최소 용량 등의 최소 세포용해 임계 용량이다. 하나의 실시형태에 있어서, 상기 세포용해 임계 용량은 특이적 CDC 어세이 또는 WBT 어세이에 있어서 각 어세이에서 가능한 최대 목표 세포용해율의 30%를 유도하도록 결정되는 용량이다. 특정 실시형태에 있어서, 상기 세포용해 임계 용량은 각 어세이(특이적 CDC 어세이 또는 WBT 어세이)에서 가능한 최대 목표 세포용해율의 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100% 또는 이들 레벨 사이의 임의의 범위를 달성하는 용량이다. 예를 들면, 실시예 2 및 실시예 3에서 행해지고, 도 1, 도 2 및 도 7에 나타낸 바와 같이 항-GD2 항체를 포함하는 조제물은 여러 농도로 공여체의 혈액 또는 혈장에 첨가되거나, 상기 항-GD2 항체를 포함하는 조제물을 이용하여 치료된 환자의 혈액 또는 혈장에 이미 존재하거나 하여 CDC 또는 전혈 용해 곡선을 결정한다. 상기 측정되는 항-GD2 항체의 농도 사이의 곡선을 도시함으로써, 특정 임계 세포용해(예를 들면, 가능한 최대 목표 세포용해율의 50%)를 달성하는 항-GD2 항체의 용량 또는 농도를 결정할 수 있다. 도 1의 실시예에 있어서, 50%의 임계 세포용해율(예를 들면, 가능한 최대 목표 세포용해율의 50%)은 WBT에 있어서의 각 공여체의 2 또는 10ng/mL 전혈의 농도 또는 CDC 어세이에 있어서의 혈청 또는 1,000ng/mL 혈장의 농도에서 달성된다. 이 예에 있어서, 상기 임계 세포용해율은 50%이다. In certain embodiments, said cytolytic threshold volume is a therapeutically effective amount of a pharmaceutical preparation comprising an anti-GM2 antibody. The therapeutically effective amount may be determined by CDC assay or WBT using serum or plasma or heparinized whole blood of the patient. In another embodiment, the cell lysis critical volume is a minimum cell lysis critical volume, such as a minimum volume determined to induce a certain level of cell lysis in, for example, a CDC assay or WBT. In one embodiment, the cytolytic threshold volume is a dose determined to induce 30% of the maximum target cell dissolution rate possible for each assay in a specific CDC assay or WBT assay. In certain embodiments, the cell lysis critical dose is 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60% or more of the maximum target cell dissolution rate possible for each assay (specific CDC assay or WBT assay) , 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100% or any range between these levels. For example, preparations which are carried out in Examples 2 and 3 and which contain anti-GM2 antibodies as shown in Figs. 1, 2 and 7 may be added to the blood or plasma of the donor at various concentrations, -GD2 antibody is used to determine whether the CDC or whole blood lysis curve already exists or is present in the blood or plasma of the treated patient. By indicating the curve between the concentrations of the anti-GM2 antibodies to be measured, the dose or concentration of the anti-GM2 antibody that achieves certain critical cell lysis (e.g., 50% of the maximum possible target cell lysis rate) can be determined. In the example of FIG. 1, a 50% critical cell dissolution rate (e.g., 50% of the maximum possible target cell dissolution rate) is obtained for a concentration of 2 or 10 ng / mL whole blood of each donor in a WBT or in a CDC assay Of serum or a concentration of 1000 ng / mL plasma. In this example, the critical cell dissolution rate is 50%.

본원에서 사용되는 용어 "임계 세포용해율" 및/또는 "세포용해의 레벨"이란 상기 CDC 어세이 또는 WBT에 있어서의 혈청, 혈장 또는 전혈에 있어서 세포용해 임계 용량을 결정하도록 특정된 특이적 CDC 어세이 또는 WBT에 있어서의 표적 세포용해의 레벨을 의미한다. As used herein, the term " critical cell lysis rate " and / or " level of cell lysis " refers to the specific CDC assay specified to determine the cell lysis critical dose in serum, plasma or whole blood in the CDC assay or WBT. Or the level of target cell lysis in WBT.

다른 실시형태에 있어서, 임계 세포용해율은 전체 치료 시간 내에 하나 이상의 시간 기간 동안에도 유지되고, 환자는, 즉 항-GD2 항체를 포함하는 조제물의 치료 기간 사이의 구간에는(즉, 환자가 항-GD2 항체를 포함하는 조제물을 이용하여 전체 치료 시간에 걸쳐서 연속적으로 치료받지 않는 경우에는) 항-GD2 항체를 포함하는 조제물을 이용하여 치료되지 않는다. 특정 실시형태에 있어서, 상기 세포용해의 레벨은 전체 치료 사이클에 걸쳐서 유지된다. 다른 실시형태에 있어서, 상기 세포용해의 레벨은 전체 치료 시간에 걸쳐서 유지된다. In another embodiment, the threshold cell dissolution rate is maintained for at least one time period within the entire treatment time, and the patient is in the interval between treatment periods of the formulation comprising the anti-GM2 antibody (i.e., the patient has anti- (If not continuously treated over the entire treatment time with the preparation comprising the antibody) is not treated with a preparation containing an anti-GM2 antibody. In certain embodiments, the level of cell lysis is maintained throughout the entire treatment cycle. In another embodiment, the level of cell lysis is maintained over the entire treatment time.

도 11, 도 13 및 도 15에서 알 수 있는 바와 같이, 30%와 50% 사이의 증가된 세포용해 레벨은 환자가 항-GD2 항체를 포함하는 조제물을 이용하여 치료되지 않는 구간에 걸쳐서도 유지되었다.As can be seen in Figures 11, 13 and 15, an increased level of cell lysis between 30% and 50% is maintained throughout the duration that the patient is not treated with the preparation comprising the anti-GM2 antibody .

하나의 실시형태에 있어서, 상기 세포용해 임계 용량은 각 환자에 대해 개별적으로 결정된다. In one embodiment, the cell lysis critical dose is determined individually for each patient.

본원에서 사용되는 용어 "소정의 전체 환자 용량"은 이하에 더 명시되는 바와 같이 치료 사이클당 전체 환자 용량을 의미한다. As used herein, the term "pre-determined total patient volume" refers to the total patient volume per treatment cycle as further described below.

본원에서 사용되는 용어 "환자"는 암, 특히 GD2 양성암을 앓고 있는 동물 또는 인간 피험체를 의미한다.The term " patient " as used herein refers to an animal or human subject suffering from cancer, particularly GD2 positive.

본원에 범위가 제공되는 경우, 이러한 임의의 범위는 소정 범위(즉, 범위의 하한치 및 상한치) 사이의 임의의 범위를 포함한다. 예를 들면, 범위가 1~5일 등으로 제공되는 경우, 1, 2, 3, 4 및 5일을 포함할 수 있다. 다른 시간 기간(예를 들면, 시간 내의 주입 시간), 임의의 용량 범위(예를 들면, 체표면적(㎡)당, 체중(kg)당, 치료 사이클당 등), 주입 속도, 농도, 백분률, 배수, 비율 및 수를 포함하는 임의의 다른 범위에 대해서도 동일하게 적용되지만, 이것들에 한정되지 않는다. Where a range is provided herein, any such range encompasses any range between a predetermined range (i.e., a lower limit and an upper limit of the range). For example, if the range is provided from 1 to 5 days, etc., it may include 1, 2, 3, 4, and 5 days. (E.g., per body surface area (m 2), body weight (kg), per treatment cycle, etc.), injection rate, concentration, percentages, But is not limited to, the same applies to any other ranges, including multiples, ratios, and numbers.

상기 세포용해 임계 용량은 보체 의존적 세포용해(CDC) 어세이 또는 전혈 테스트(WBT)에 의해 결정된다. 상기 WBT는 표적 세포 또는 표적 성분(즉, 용해되는 세포, 리포솜 또는 다른 세포 유사 구획물)을 환자의 항응집 전혈과 적절하게 접촉시키는 어세이이다. 상기 CDC 어세이는, 예를 들면 당업계에 공지된 표준 CDC 어세이일 수 있다(예를 들면, Indusogie 등, J Immunol, 2000년, Zeng 등, Molecular Immunology, 2005년 또는 WO2005/070967에 기재됨). 상기 CDC 어세이 및/또는 WBT는 치료되는 GD2 양성암의 암세포주 등의 GD2 양성 표적 세포를 이용하여 행해질 수 있다. 예를 들면, 치료해야 하는 환자가 신경모세포종을 앓고 있는 경우, 세포주는 LAN-1 인간 신경모세포종 세포 등의 신경모세포종 세포주일 수 있다. 다른 예에 있어서, 치료해야 하는 환자가 흑색종을 앓고 있는 경우, 세포주는 M21 인간 흑색종 세포 등의 흑색종 세포주일 수 있다. 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 CDC 어세이 및/또는 WBT의 표적 세포는 환자로부터 얻어지는 암세포, 즉 환자의 자가 조직 암세포이다. 다른 실시형태에 있어서, 상기 CDC 어세이 및/또는 WBT의 표적 성분은 표면에 GD2가 배치되는 리포솜이다. 상기 표적 세포 또는 표적 성분은 시그널링 성분, 예를 들면 51Cr 등의 방사성 성분 또는 칼세인 등의 형광 성분으로 표지되어 있다. 상기 시그널링 성분은 표적 세포 또는 표적 성분에 의해 포함되고, 즉 표적 세포 또는 표적 성분(예를 들면, 시그널링 성분으로 충진되고, 표면에 GD2가 배치되는 리포솜)의 내부에 있어 표적 세포 또는 표적 성분의 용해시에 방출된다. 따라서, 시그널링 성분은 어세이 판독을 제공한다. 상기 시그널링 화합물이 충진된 표적 세포 또는 표적 성분은 특정 비율로 전혈, 혈청 또는 혈장과 접촉된다. 상기 CDC 또는 WBT를 위한 전혈, 혈장 또는 혈청은 샘플에 첨가하기 전에, 예를 들면 1:2 이상의 비율로, 예를 들면 1:4, 1:5 또는 1:10, 또는 이들 비율 사이의 임의의 범위로 희석되어도 좋다. 그러나, 희석되지 않은 샘플을 첨가하여도 좋다. 상기 CDC 또는 WBT 샘플에 있어서의 전혈, 혈장 또는 혈청의 최종 농도는 10~50%의 범위 내에 있을 수 있다. 표적 세포 또는 표적 성분의 용해는 신틸레이션 계수기 또는 분광 광도계에 의한 상기 시그널링 성분의 방출에 의해 측정될 수 있다. 예를 들면, 상기 표적 세포 또는 표적 성분의 용해는 신틸레이션 계수기에 의해 상등액으로 방출되는 51Cr의 양을 결정함으로써 측정될 수 있다. 상기 용해의 백분률은 하기 식에 의해 결정될 수 있다: 100×(실험 방출-자발적 방출)/(최대 방출-자발적 방출).The cell lysis critical dose is determined by a complement dependent cell lysis (CDC) assay or whole blood test (WBT). The WBT is an assay in which target cells or target components (i.e., cells to be lysed, liposomes or other cell-like compartments) are suitably contacted with the patient's anticoagulated whole blood. The CDC assay can be, for example, a standard CDC assay known in the art (see, for example, Indusogie et al., J Immunol, 2000, Zeng et al., Molecular Immunology, 2005 or WO 2005/070967) ). The CDC assay and / or WBT may be performed using GD2-positive target cells such as cancer cell lines of the GD2 positive cancer to be treated. For example, if the patient to be treated is suffering from a neuroblastoma, the cell line may be a neuroblastoma cell line such as a LAN-1 human neuroblastoma cell. In another example, where the patient to be treated is suffering from a melanoma, the cell line may be a melanoma cell line, such as an M21 human melanoma cell. In another embodiment, the target cell of the CDC assay and / or WBT is a cancer cell obtained from a patient, i.e., a patient's autologous cancer cell. In another embodiment, the target component of the CDC assay and / or WBT is a liposome wherein GD2 is located on the surface. The target cell or the target component is labeled with a signaling component, for example, a radioactive component such as 51 Cr or a fluorescent component such as calcein. The signaling component is contained by the target cell or target component, i. E., By dissolution of the target cell or target component in the interior of the target cell or target component (e. G., Liposomes filled with signaling components and GD2 disposed on the surface) . Thus, the signaling component provides an assay reading. The target cell or target component filled with the signaling compound is contacted with whole blood, serum or plasma at a specific ratio. The whole blood, plasma or serum for the CDC or WBT may be added to the sample in a ratio of, for example, 1: 2, such as 1: 4, 1: 5 or 1:10, May be diluted to a range. However, an undiluted sample may be added. The final concentration of whole blood, plasma or serum in the CDC or WBT sample may be in the range of 10-50%. Dissolution of the target cell or target component can be measured by the emission of the signaling component by a scintillation counter or spectrophotometer. For example, dissolution of the target cell or target component can be determined by determining the amount of 51 Cr released into the supernatant by a scintillation counter. The percent of this dissolution can be determined by the following formula: 100 x (experimental release - spontaneous release) / (maximum release - spontaneous release).

상기 CDC 어세이를 위한 세포용해 성분(또는 작용기 성분)은 보체계 성분을 포함하는 환자 또는 공여체로부터 얻어지는 혈청 또는 적절하게 항응집되는 혈장에 의해 제공된다. 상기 WBT를 위한 세포용해 성분(또는 작용기 성분)은 보체계 성분뿐만 아니라 세포 성분을 포함하는 환자 또는 공여체로부터 얻어지는 적절하게 항응집되는 전혈, 또한 표적 세포용해와 관련될 수 있는 전혈에 포함되는 성분뿐만 아니라 모든 성분의 상호작용(예를 들면, 보체 활성은 과립구 등의 특정 작용기 세포를 활성화시키는 것이 알려져 있음)에 의해 제공된다. 상기 CDC 및/또는 WBT를 위한 혈청, 혈장 또는 전혈을 다른 희석률로 표적 세포 또는 표적 성분에 첨가할 수 있다. The cell lysing component (or functional component) for the CDC assay is provided by serum obtained from the patient or donor containing the complement system component or by suitably anticoagulated plasma. The cell dissolving component (or functional group component) for the WBT is not only an appropriate anticoagulated whole blood obtained from a patient or a donor containing a cell component as well as a complement system component, but also components contained in whole blood that may be involved in target cell dissolution Interaction of all components (e. G., Complement activation is provided by the activation of certain functional cell such as granulocyte). Serum, plasma or whole blood for the CDC and / or WBT may be added to the target cell or target component at different dilution rates.

또한, CDC 어세이 및 WBT의 하나 이상의 샘플에는, 예를 들면 표준 곡선의 생성을 위해 다른 희석률로 항-GD2 항체를 첨가할 수 있다. In addition, one or more samples of the CDC assay and WBT may be supplemented with anti-GM2 antibodies at different dilutions, for example, to generate a standard curve.

다른 실시형태에 있어서, 항-GD2 항체의 가변성 도메인을 인식하는 하나 이상의 항유전자형(항-id) 항-GD2 항체는, 예를 들면 음성 대조군으로서 항체에 의해 매개되는 표적 세포용해를 억제하거나, 어세이의 특이성을 입증하기 위해 샘플에 첨가될 수 있고, 항-id 항체없이 측정되는 표적 세포용해는 항체 매개 또는 항체 의존적이다. In another embodiment, one or more anti-idiotypic anti-GM2 antibodies that recognize a variable domain of an anti-GM2 antibody can be used to inhibit antibody-mediated target cell lysis, for example as a negative control, Target cell lysis, which can be added to the sample to demonstrate the specificity of the strain, measured without anti-id antibody, is antibody-mediated or antibody-dependent.

상기 환자의 세포용해 임계 용량이 항-GD2 항체를 포함하는 조제물을 이용한 치료의 시작 전에 결정되는 경우, 항-GD2 항체 또는 항-GD2 항체를 포함하는 조제물은 CDC 어세이 및/또는 WBT의 샘플에 다른 희석률로 첨가(환자의 혈청, 혈장 또는 혈액에 첨가)되어 세포용해 임계 용량이 결정될 수 있다.If the cytolytic critical dose of the patient is determined prior to the start of treatment with the preparation comprising the anti-GM2 antibody, the preparation comprising the anti-GM2 antibody or the anti-GM2 antibody may be administered in combination with a CDC assay and / or a WBT The sample may be added at different dilutions (added to the patient's serum, plasma or blood) to determine the cell lysis critical dose.

본원에 더 기재된 바와 같이, 상기 임계 용량의 결정을 위한 표적 세포는 동일한 표현형의 인간 암세포주(예를 들면, 섬유아세포종 환자의 경우에는 인간 섬유아세포종 세포), 또는 가능하다면 환자의 자가 조직 암세포이어도 좋다. As described further herein, the target cell for determination of the critical dose may be a human cancer cell strain of the same phenotype (for example, a human fibroblastoma cell in the case of a fibroblastoma patient) or, if possible, an autologous cancer cell of a patient .

상기 환자의 세포용해 임계 용량이 항-GD2 항체를 포함하는 조제물을 이용한 치료시에 결정되는 경우, 환자의 혈청, 혈장 또는 전혈(항-GD2 항체를 포함함)은 CDC 어세이 및/또는 WBT의 샘플(별도로 항-GD 항체를 첨가지 않음)에 다른 희석률로 첨가되어 세포용해 임계 용량이 결정될 수 있다.If the cytolytic critical dose of the patient is determined at the time of treatment with the preparation containing the anti-GM2 antibody, the patient's serum, plasma or whole blood (including the anti-GM2 antibody) can be detected by CDC assay and / or WBT Can be added at a different dilution rate to a sample of the cell lysate (without addition of anti-GM antibody) to determine the cell lysis critical dose.

상기 CDC 및/또는 전혈 세포용해를 유도하기에 충분한 용량은 각 어세이(특이적 CDC 어세이 또는 WBT)에 있어서의 가능한 최대 목표 세포용해율의 적어도 20, 25, 30, 35, 40, 45 또는 50%, 또는 이들 레벨 사이의 임의의 범위에 도달하는 용량으로서 정의될 수 있다. 하나의 실시형태에 있어서, 상기 용량은 각 어세이(특이적 CDC 어세이 또는 WBT)에 있어서의 가능한 최대 세포용해의 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 100%, 또는 이들 레벨 사이의 임의의 범위에 도달하는 용량으로서 정의된다. A sufficient dose to induce said CDC and / or whole blood cell lysis should be at least 20, 25, 30, 35, 40, 45 or 50 times the maximum possible target cell dissolution rate for each assay (specific CDC assay or WBT) %, Or a capacity reaching any range between these levels. In one embodiment, the dose is at least 55%, at least 60%, at least 65%, at least 70%, at least 75%, at least 75%, at least 70% , At least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95% or 100%, or any range between these levels.

상기 특이적 CDC 어세이 또는 WBT에서 결정되는 세포용해 임계 용량은 항-GD2 항체의 혈청 레벨, 혈장 레벨 및/또는 혈액 레벨이다. 이어서, 이러한 혈액, 혈장 및/또는 혈청 항체 레벨을 달성하도록 환자에게 투여되는 항-GD2 항체를 포함하는 조제물의 용량은 상기 조제물의 약물동태 데이터에 따라서 결정된다. 도 1 및 도 2에 나타내는 바와 같이, 470~1,000ng/mL 혈청 또는 혈장의 낮은 항체 레벨은 CDC 어세이에 있어서 적어도 50%의 암세포용해를 유도하기에 충분하다(예를 들면, APN311 470ng/mL(도 2) 또는 1,000ng/mL(도 1) 및 APN301 619ng/mL(도 2)). 따라서, 본 발명의 하나의 실시형태에 있어서, 세포용해 임계 용량은 470~1,000ng/mL, 또는 470~10,000ng/mL 혈청 또는 혈장, 또는 이들 레벨 사이의 임의의 범위이다. The cell lysis critical dose determined in the specific CDC assay or WBT is the serum level, plasma level and / or blood level of the anti-GM2 antibody. The dosage of the formulation comprising the anti-GM2 antibody administered to the patient to achieve such blood, plasma and / or serum antibody levels is then determined in accordance with the pharmacokinetic data of the formulation. As shown in Figures 1 and 2, low antibody levels of 470-1000 ng / mL serum or plasma are sufficient to induce at least 50% cancer cell dissolution in the CDC assay (e.g., 470 ng / mL of APN311 (Figure 2) or 1,000 ng / ml (Figure 1) and 619 ng / ml APN301 (Figure 2)). Thus, in one embodiment of the invention, the cytolytic threshold volume is in the range of 470 to 1,000 ng / mL, or 470 to 10,000 ng / mL serum or plasma, or any range between these levels.

특정 세포용해 임계 용량이 CDC 어세이 또는 WBT, 특히 환자의 암세포 이외의 표적 세포가 사용되는 이러한 어세이에서 결정되면, 시험관내(in vitro)에서 결정되는 상기 세포용해 임계량(시험관내 세포용해 임계 용량)은 항체 용량이 생체내(in vivo)에서 환자의 암세포의 세포용해를 유도하기에 충분하도록 일정한 유의적 차이로 증가될 수 있다. 따라서, 시험관내 세포용해 임계 용량은 1~10배 또는 이들 배수 사이의 임의의 범위로 증가될 수 있다. If a specific cell lysis critical dose is determined in such assays using CDC assay or WBT, particularly target cells other than cancer cells in a patient, the amount of cytolytic threshold determined in vitro (in vitro cell lysis threshold volume ) Can be increased with a certain significant difference such that the antibody dose is sufficient to induce cytolysis of the cancer cells of the patient in vivo. Thus, the in vitro cell lysis critical dose may be increased by a factor of 1 to 10 or any range between these multiples.

특정 실시형태에 있어서, 상기 세포용해 임계 용량은 1,410~3,000ng/mL 또는 2,350~5,000ng/mL 혈청 또는 혈장, 또는 이들 레벨 사이의 임의의 범위이다. In certain embodiments, the cell lysis critical dose is in the range of 1410-3000 ng / mL or 2,350-5,000 ng / mL serum or plasma, or any range between these levels.

상기 환자에게 투여되는 항-GD2 항체를 포함하는 조제물의 용량이 결정되면, 항-GD2 항체를 포함하는 조제물을 이용한 치료의 초기 1~4일 내에(예를 들면, 항-GD2 항체를 포함하는 조제물을 이용한 치료 기간의 1일, 2일, 3일 또는 4일에) 상기 혈청 또는 혈장 레벨을 달성하는 용량으로 투여되고, 상기 혈청 또는 혈장 레벨은 항-GD2 항체를 포함하는 조제물을 이용한 전체 치료 기간에 걸쳐서 유지된다. 도 1 및 도 2에 나타내는 바와 같이, 2~234ng/mL 전혈의 낮은 항체 레벨은 WBT에서 적어도 50%의 종양 세포용해를 유도하기에 충분하다(예를 들면, APN311 2ng/mL(도 1), 10ng/mL(도 1) 또는 21ng/mL(도 2) 및 APN301 234ng/mL(도 2)). 따라서, 본 발명의 하나의 실시형태에 있어서의 세포용해 임계 용량은 2~250ng/mL 전혈 또는 2~2,500ng/mL 전혈, 또는 이들 레벨 사이의 임의의 범위이다. 특정 실시형태에 있어서, 세포용해 임계 용량은 2~100ng/mL 전혈 또는 5~200ng/mL 전혈, 또는 이들 레벨 사이의 임의의 범위이다. 다른 실시형태에 있어서, 세포용해 임계 용량은 6~750, 6~7,500, 10~1,250, 10~12,500, 6~300, 10~500, 15~600 또는 25~1,000ng/mL 전혈이다. If the dose of the formulation comprising the anti-GM2 antibody to be administered to the patient is determined, it is within the first 1-4 days of treatment with the preparation comprising the anti-GM2 antibody (for example, (1, 2, 3 or 4 days of treatment with the preparation), wherein the serum or plasma level is administered in combination with a preparation comprising an anti-GM2 antibody It is maintained throughout the entire treatment period. As shown in Figures 1 and 2, low antibody levels of 2-234 ng / mL whole blood are sufficient to induce at least 50% tumor cell lysis in WBT (e.g., 2 ng / mL APN311 (Figure 1) (Fig. 1) or 21 ng / mL (Fig. 2) and APN301 234 ng / mL (Fig. Thus, the cytolytic threshold volume in one embodiment of the invention is between 2 and 250 ng / mL whole blood or between 2 and 2,500 ng / mL whole blood, or any range between these levels. In certain embodiments, the cell lysis critical dose is 2-100 ng / mL whole blood or 5- 200 ng / mL whole blood, or any range between these levels. In another embodiment, the cell lysis critical dose is 6 to 750, 6 to 7,500, 10 to 1,250, 10 to 12,500, 6 to 300, 10 to 500, 15 to 600, or 25 to 1,000 ng / mL whole blood.

상기 환자에게 투여되는 항-GD2 항체를 포함하는 조제물의 용량이 결정되면, 항-GD2 항체를 포함하는 조제물을 이용한 치료의 초기 1~4일 내에(예를 들면, 항-GD2 항체를 포함하는 조제물을 이용한 치료 기간의 1일, 2일, 3일 또는 4일에) 상기 전혈 레벨을 달성하는 용량으로 투여되고, 상기 혈청 또는 혈장 레벨은 항-GD2 항체를 포함하는 조제물을 이용한 전체 치료 기간에 걸쳐서 유지된다. 도 6에서 알 수 있는 바와 같이, 항-GD2 항체를 포함하는 조제물을 미니 펌프를 사용하여 연속 정맥 주입하여, 즉 하루 24시간 동안 10mg/㎡/일의 용량으로 투여하는 경우, 1,000ng/mL(또는 1㎍/mL)의 혈청 레벨은 항-GD2 항체 치료의 제 1 일 또는 제 2 일 내에 달성될 수 있다. 따라서, 하나의 실시형태에 있어서 항-GD2 항체를 포함하는 조제물은 연속 정맥 주입(24h/일)으로 5, 7, 10 또는 15mg/㎡/일, 또는 이들 용량 사이의 임의의 범위, 특히 10mg/㎡/일로 투여된다. 하나의 실시형태에 있어서, 세포용해 임계 용량은 항-GD2 항체를 포함하는 조제물을 이용한 치료의 제 1 일, 제 2 일, 제 3 일 또는 제 4 일 내에 달성된다. 도 7은 항-GD2 항체를 포함하는 조제물을, 즉 미니 펌프를 사용하여 하루 24시간 동안 10mg/㎡/일의 용량으로 연속 정맥 주입으로 투여하는 경우, 50%의 세포용해가 항-GD2 항체를 포함하는 조제물을 이용한 치료의 제 3 일 또는 제 4 일 내에 달성될 수 있는 것을 나타낸다. If the dose of the formulation comprising the anti-GM2 antibody to be administered to the patient is determined, it is within the first 1-4 days of treatment with the preparation comprising the anti-GM2 antibody (for example, Administered at a dose that achieves the whole blood level at day 1, 2, 3 or 4 of the treatment period with the formulation, wherein the serum or plasma level is lower than the total treatment with the preparation comprising the anti-GM2 antibody Lt; / RTI > As can be seen from Fig. 6, when the preparation containing the anti-GM2 antibody was administered by continuous intravenous infusion using a minipump, that is, administration at a dose of 10 mg / m 2 / day for 24 hours a day, (Or 1 [mu] g / mL) can be achieved within the first or second day of anti-GM2 antibody treatment. Thus, in one embodiment, the formulation comprising the anti-GM2 antibody may be administered at a dose of 5, 7, 10, or 15 mg / m 2 / day, or any range between these doses, especially 10 mg / M 2 / day. In one embodiment, the cell lysis critical dose is achieved within the first, second, third or fourth day of treatment with the formulation comprising the anti-GM2 antibody. Figure 7 shows that 50% cell lysis was observed when a formulation containing anti-GM2 antibody was administered by continuous intravenous infusion at a dose of 10 mg / m < 2 > / day for 24 hours a day using a minipump, Lt; RTI ID = 0.0 > and / or < / RTI >

본 발명의 방법에 의해 CDC 어세이 또는 WBT에 의해 결정되는 종양 세포용해 및/또는 표적 세표 용해에 요구되는 최소 용량까지 항체 용량을 감소시키는 것이 가능하다. 특정 실시형태에 있어서, 상기 CDC 어세이 및/또는 WBT에 의해 결정되는 항체의 세포용해 임계 용량은 50, 40, 30, 25, 20, 15, 10, 7, 5mg/㎡/일 또는 이들 용량 사이의 임의의 범위 미만이다. 또한, 본 발명의 방법은 CDC 어세이 및/또는 WBT에 의해 세포용해 임계 용량을 개별적으로 결정하여 환자의 종양 세포에 대한 용해능의 개별적인 차이를 고려한다. 따라서, 환자는 각각 잠재적인 부작용, 특히 통증을 최소화할 수 있을 만큼의 적은 양이지만 종양 세포용해에는 효과적인 각각의 최적의 항체 용량을 투여받을 수 있다. By the method of the present invention it is possible to reduce antibody capacity to the minimum capacity required for tumor cell lysis and / or target tissue lysis determined by CDC assay or WBT. In certain embodiments, the cell lysis critical dose of antibody determined by the CDC assay and / or WBT is 50, 40, 30, 25, 20, 15, 10, 7, 5 mg / Lt; / RTI > In addition, the methods of the present invention individually determine the cytolytic threshold dose by CDC assay and / or WBT to take into account the individual differences in solubility of the patient in tumor cells. Thus, each patient can be dosed with the optimal dose of each antibody that is effective for tumor cell lysis, although each dose is small enough to minimize potential side effects, particularly pain.

상기 조제물은 그것을 필요로 하는 피험체에게 투여될 수 있다. 하나의 실시형태에 있어서, 피험체는 GD2 양성암 환자이다. GD2 양성암은 GD2가 종양 세포에서 발현되고, 예를 들면, 신경모세포종, 교모세포종, 수모세포종, 성상세포종, 흑색종, 소세포폐암, 결합조직성 소원형 세포종양, 골육종, 횡문근육종 및 다른 연조직육종을 포함하는 암의 일종이다. 하나의 실시형태에 있어서, 환자는 원발성 내성 또는 재발성의 위험성이 높은 신경모세포종 또는 위험성이 높은 신경모세포종에 있어서의 최소한의 잔여 질병을 앓고 있다. 상기 환자는 사전 치료를 받거나, 예를 들면 수술, 화학요법, 방사선, 줄기세포 이식, 사이토카인 치료(예를 들면, IL-2 및/또는 GM-CSF) 및/또는 레티노이드 치료(예를 들면, 이소트레티노인) 등의 다른 요법과 동시에 치료될 수 있다. The preparation may be administered to a subject in need thereof. In one embodiment, the subject is a GD2 positive cancer patient. GD2-positive cancers are those in which GD2 is expressed in tumor cells, such as neuroblastoma, glioblastoma, hematoblastoma, astrocytoma, melanoma, small cell lung cancer, connective tissue small round cell tumor, osteosarcoma, rhabdomyosarcoma and other soft tissue sarcoma It is a kind of cancer that includes. In one embodiment, the patient has a minimal residual disease in a neuroblastoma or a high-risk neuroblastoma with a high risk of primary resistance or recurrence. The patient may be pre-treated or treated with a therapeutic agent such as, for example, surgery, chemotherapy, radiation, stem cell transplantation, cytokine therapy (e.g., IL-2 and / or GM- ≪ / RTI > isotretinoin), and the like.

상기 항체는 단일쇄 항체, 포유류 항체, 인간 또는 인간화 항체를 포함하는 재조합 항체 또는 인공 항체의 군에서 선택될 수 있다. 특히, Fc, Fc 유사, Fv, Fab, F(ab)2, Fab', F(ab')2, scFv, scfc, VHH에서 선택되는 항체의 불변부 및/또는 가변부에서 선택 또는 포함될 수 있다. 그러나, 이러한 항체 단편은 보체 결합에 반응성이 있어서 자연(또는 생체내) 작용기 기능을 매개할 수 있는 Fc 부분을 포함할 수 있다. 상기 항체는 항체의 경쇄 및 중쇄를 포함하는 것이 바람직하다. 상기 항체는 같은 항원 또는 다른 항원을 결합할 수 있는 1개 또는 2개의 항원 결합 영역, 예를 들면 특이적으로 결합할 수 있는 GD2를 포함할 수 있다. 본 발명의 항체는, 예를 들면 상기 정의된 바와 같은 항원에 대한 면역화에 의해 직접 생성될 수 있다. 상기 항-GD2 항체는 인간화 또는 키메라 GD2 항체, 예를 들면 인간화 또는 키메라 14.18, 3F8 또는 8B6 항체이거나, 자연 작용기 기능을 매개하는 항원 결합 단편일 수 있다. 상기 항-GD2 항체는, 예를 들면 변성 Fc 영역 등의 하나 이상의 아미노산 변성부를 갖는다. 하나의 실시형태에 있어서, 항-GD2 항체는 hu14.18K322A이다. 또 다른 실시형태에 있어서, 항-GD2 항체는 키메라 14.18 항체이다. 하나의 실시형태에 있어서, 항-GD2 항체는 SEQ ID NO:1의 경쇄 뉴클레오티드 시퀀스(실시예 1 참조) 및 SEQ ID NO:2의 중쇄 뉴클레오티드 시퀀스(실시예 1 참조)를 갖는다. 하나의 실시형태에 있어서, 항-GD2 항체는 SEQ ID NO:3의 경쇄 아미노산 시퀀스(실시예 1 참조) 및 SEQ ID NO:4의 중쇄 아미노산 시퀀스(실시예 1 참조)를 갖는다. 상기 2개의 경쇄 및 2개의 중쇄로 이루어지는 항체의 상대 분자 질량은 대략 150,000달톤일 수 있다. 하나의 실시형태에 있어서, 항-GD2 항체는 APN311이다. 상기 항-GD2 항체는 CHO 세포, SP2/0 세포, 또는 HEK-293, MRC-5, Vero, PerC6 또는 NS0 등의 다른 적합한 세포주에서 발현될 수 있다. 하나의 실시형태에 있어서, 항-GD2 항체는 SP2/0 세포에서 발현되는 키메라 14.18 항체이다. 또 다른 실시형태에 있어서, 항-GD2 항체는 CHO 세포에서 발현되는 키메라 14.18 항체이다. The antibody may be selected from the group of recombinant antibodies or artificial antibodies, including single chain antibodies, mammalian antibodies, human or humanized antibodies. In particular, it may be selected or included in the constant and / or variable portion of the antibody selected from Fc, Fc-like, Fv, Fab, F (ab) 2, Fab ', F (ab') 2, scFv, scfc, VHH . However, such antibody fragments may contain an Fc moiety that is responsive to complement binding and can mediate natural (or in vivo) functionalities. The antibody preferably comprises light and heavy chains of the antibody. The antibody may comprise one or two antigen binding regions capable of binding the same antigen or other antigen, for example GD2 which is capable of specifically binding. The antibodies of the invention can be produced directly, for example, by immunization against an antigen as defined above. The anti-GD2 antibody may be a humanized or chimeric GD2 antibody, such as a humanized or chimeric 14.18, 3F8 or 8B6 antibody, or an antigen-binding fragment that mediates natural functional function. The anti-GD2 antibody has at least one amino acid-modified portion such as, for example, a modified Fc region. In one embodiment, the anti-GM2 antibody is hu14.18K322A. In another embodiment, the anti-GM2 antibody is a chimeric 14.18 antibody. In one embodiment, the anti-GM2 antibody has a light chain nucleotide sequence of SEQ ID NO: 1 (see Example 1) and a heavy chain nucleotide sequence of SEQ ID NO: 2 (see Example 1). In one embodiment, the anti-GM2 antibody has a light chain amino acid sequence of SEQ ID NO: 3 (see Example 1) and a heavy chain amino acid sequence of SEQ ID NO: 4 (see Example 1). The relative molecular mass of the antibody consisting of the two light and two heavy chains can be approximately 150,000 daltons. In one embodiment, the anti-GM2 antibody is APN311. The anti-GM2 antibody can be expressed in CHO cells, SP2 / 0 cells, or other suitable cell lines such as HEK-293, MRC-5, Vero, PerC6 or NS0. In one embodiment, the anti-GM2 antibody is a chimeric 14.18 antibody expressed in SP2 / 0 cells. In another embodiment, the anti-GM2 antibody is a chimeric 14.18 antibody expressed in CHO cells.

또한, 상기 항-GD2 항체는 항-GD2 항체(또는 자연 작용기 기능을 매개하는 항원 결합 단편)와 사이토카인의 융합 단백질을 포함하는 면역사이토카인일 수 있다. 상기 면역사이토카인의 항체 부분은 인간화 또는 키메라 GD2 항체, 예를 들면 인간화 또는 키메라 14.18, 3F8 또는 8B6 항체일 수 있다. 상기 면역사이토카인 단백질의 항체 부분은, 예를 들면 변성 Fc 영역 등의 하나 이상의 아미노산 변성부를 갖는다. 하나의 실시형태에 있어서, 면역사이토카인의 항체 부분은 hu14.18K322A이다. 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 면역사이토카인의 항체 부분은 인간화 14.18 항체이다. 상기 항-GD2 항체-사이토카인 융합 단백질의 사이토카인 부분은, 예를 들면 IL-2 또는 인터루킨-12(IL-12), 또는 IL-15 또는 GM-CSF일 수 있다. 상기 항원 및 사이토카인은 함께 융합되어 링커 시퀀스를 포함할 수 있다. 하나의 실시형태에 있어서, 상기 면역사이토카인은 SEQ ID NO:5의 경쇄 뉴클레오티드(실시예 1 참조) 및 SEQ ID NO:6의 중쇄 뉴클레오티드(실시예 1 참조)를 갖는다. 하나의 실시형태에 있어서, 상기 면역사이토카인은 SEQ ID NO:7의 경쇄 아미노산 시퀀스(실시예 1 참조) 및 SEQ ID NO:8의 중쇄 아미노산 시퀀스(실시예 1 참조)를 갖는다. 하나의 실시형태에 있어서, 면역사이토카인은 APN301이다. 상기 면역사이토카인은 NS0 세포, 또는 CHO, HEK-293, MRC-5, Vero 또는 PerC6 등의 다른 적합한 세포주에서 발현될 수 있다. In addition, the anti-GM2 antibody may be an immunocytokine comprising an anti-GM2 antibody (or an antigen-binding fragment that mediates natural functioning function) and a fusion protein of cytokine. The antibody portion of the immunocytokine may be a humanized or chimeric GD2 antibody, such as a humanized or chimeric 14.18, 3F8 or 8B6 antibody. The antibody portion of the immunocytokine protein has at least one amino acid-modified portion such as, for example, a modified Fc region. In one embodiment, the antibody portion of the immunocytokine is hu14.18K322A. In another embodiment, the antibody portion of said immunocytokine is a humanized 14.18 antibody. The cytokine portion of the anti-GM2 antibody-cytokine fusion protein may be, for example, IL-2 or interleukin-12 (IL-12), or IL-15 or GM-CSF. The antigen and the cytokine may be fused together to include a linker sequence. In one embodiment, the immunocytokine has a light chain nucleotide of SEQ ID NO: 5 (see Example 1) and a heavy chain nucleotide of SEQ ID NO: 6 (see Example 1). In one embodiment, the immunocytokine has a light chain amino acid sequence of SEQ ID NO: 7 (see Example 1) and a heavy chain amino acid sequence of SEQ ID NO: 8 (see Example 1). In one embodiment, the immunocytokine is APN301. The immunocytokines may be expressed in NS0 cells or other suitable cell lines such as CHO, HEK-293, MRC-5, Vero or PerC6.

특정 실시형태에 있어서, 항-GD2 항체는 다른 부위와 융합되지 않는다. 특정 실시형태에 있어서, 항-GD2 항체는 면역사이토카인이 아니다. In certain embodiments, the anti-GM2 antibody is not fused with other sites. In certain embodiments, the anti-GM2 antibody is not an immunocytokine.

상기 항-GD2 항체를 포함하는 조제물은 염 및 WFI를 더 포함할 수 있다. 하나의 실시형태에 있어서, 항-GD2 항체를 포함하는 조제물은 완충액, 예를 들면 상기 염 및 WFI를 포함하는 인산염 완충 식염수를 더 포함할 수 있다. The preparation comprising the anti-GM2 antibody may further comprise a salt and WFI. In one embodiment, the preparation comprising the anti-GM2 antibody may further comprise a buffer, for example a phosphate buffered saline solution containing the salt and WFI.

상기 항-GD2 항체를 포함하는 조제물은 안정제, 보존제 및 다른 캐리어 또는 부형제를 더 포함할 수 있다. The formulations comprising the anti-GM2 antibody may further comprise stabilizers, preservatives and other carriers or excipients.

상기 항-GD2 항체를 포함하는 조제물은 동결건조되어도 좋다. The preparation containing the anti-GM2 antibody may be lyophilized.

하나의 실시형태에 있어서, 항-GD2 항체를 포함하는 조제물은 항-GD2 항체-사이토카인 융합체(예를 들면, hu14.18-IL-2)를 포함하고, 수크로오스, L-아르기닌, 시트르산 모노하이드레이트, 폴리소르베이트 20 및 염산을 더 포함한다. 실시형태에 있어서, 항-GD2 항체를 포함하는 조제물은 APN301이고, 상기 항-GD2 항체는 hu14.18-IL-2이고, 상기 조제물은 면역사이토카인 4mg/mL, 수크로오스 20mg/mL, L-아르기닌 13.9mg/mL, 폴리소르베이트 20 2mg/mL 및 시트르산 모노하이드레이트 2.1mg/mL을 포함한다. 실시형태에 있어서, 상기 면역사이토카인 및 기타 부형제를 포함하는 조제물은 동결건조되고, 0.9% 소듐 클로라이드 4mL로 재구성될 수 있으며, 또한 얻어진 용액은 pH5.5이다. 하나의 실시형태에 있어서, 항-GD2 항체를 포함하는 조제물은 안정제, 보존제 및 기타 부형제를 포함하지 않는다. 상기 항-GD2 항체를 포함하는 조제물은 주입백, 예를 들면 0.9% NaCl 100mL 및 20% 인간 알부민 5mL를 함유하는 주입백에 첨가될 수 있다. In one embodiment, a formulation comprising an anti-GM2 antibody comprises an anti-GM2 antibody-cytokine fusion (eg, hu14.18-IL-2) and is selected from the group consisting of sucrose, L- arginine, Hydrate, polysorbate 20 and hydrochloric acid. In an embodiment, the preparation comprising anti-GM2 antibody is APN301, said anti-GM2 antibody is hu14.18-IL-2, said preparation is selected from the group consisting of immunoglobulin, immunoglobulin, - arginine 13.9 mg / mL, polysorbate 20 2 mg / mL and citric acid monohydrate 2.1 mg / mL. In an embodiment, the formulation comprising said immunocytokines and other excipients is lyophilized, reconstituted to 4 mL of 0.9% sodium chloride, and the resulting solution is at pH 5.5. In one embodiment, the formulations comprising the anti-GM2 antibody do not comprise stabilizers, preservatives and other excipients. The preparation containing the anti-GM2 antibody can be added to an injection bag containing an injection bag, for example, 100 mL of 0.9% NaCl and 5 mL of 20% human albumin.

상기 항-GD2 항체 또는 항-GD2 항체를 포함하는 조제물은 1일 1~30mg/㎡, 1~35mg/㎡, 1~50mg/㎡ 또는 1~60mg/㎡의 항체 용량, 예를 들면 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 7.5, 8, 9, 10, 12, 15, 20, 25, 30, 32, 35, 40, 45, 50 또는 60mg/㎡, 또는 이들 레벨 사이의 임의의 범위로 투여될 수 있다. 예를 들면, 1일 10mg/㎡의 용량이란 환자가 1일마다 체표면적(㎡)당 10mg의 항-GD2 항체를 투여받는 것을 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용량(예를 들면, mg 또는 마이크로그램으로 표시)은 활성 성분의 용량, 즉 조제물 중의 활성 성분의 양을 말한다. 예를 들면, 표시된 용량은 항-GD2 항체를 포함하는 조제물 중의 항-GD2 항체의 양, 또는 면역사이토카인을 포함하는 조제물 중의 면역사이토카인의 양 또는 사이토카인을 포함하는 조제물 중의 사이토카인의 양을 말한다. 상기 예에서 명시한 바와 같이, 1일 10mg/㎡의 용량은 환자가 1일마다 체표면적(㎡)당 10mg의 항-GD2 항체(항-GD2 항체를 포함하는 조제물의 특정 체적으로 선택적으로 함유함)를 투여받는 것을 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, ㎡당 제시된 용량은 환자의 체표면적(BSA)(㎡)당 용량을 의미한다. 본원에 사용되는 바와 같이, 표시된 kg당 용량은 환자의 체중(kg)당 용량을 의미한다. The dosage form containing the anti-GM2 antibody or the anti-GM2 antibody is administered at an antibody dose of 1 to 30 mg / m 2, 1 to 35 mg / m 2, 1 to 50 mg / m 2 or 1 to 60 mg / m 2 per day, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 7.5, 8, 9, 10, 12, 15, 20, 25, 30, 32, 35, 40, 45, 50 or 60 mg / , ≪ / RTI > For example, a dose of 10 mg / m 2 per day means that the patient receives 10 mg of anti-GM2 antibody per body surface area (m 2) per day. As used herein, a dose (e.g., expressed in mg or micrograms) refers to the dose of the active ingredient, i.e., the amount of active ingredient in the dosage form. For example, the indicated dosages may vary depending on the amount of anti-GM2 antibody in the formulation comprising the anti-GM2 antibody, or the amount of immunocytokine in the preparation comprising the immunocytokine, or cytokine . As indicated in the above example, a dose of 10 mg / m 2 per day would allow the patient to receive 10 mg of anti-GM2 antibody per day (m 2) of body surface area (optionally containing a certain volume of formulation containing anti-GM2 antibody) ≪ / RTI > As used herein, the stated dose per m < 2 > means the dose per body surface area (BSA) (m2) of a patient. As used herein, the indicated dose per kg means the dose per kilogram of the patient.

다른 실시형태에 있어서, 항-GD2 항체를 포함하는 조제물은 1일 1~15, 1~20, 1~25, 1~30 또는 1~35mg/㎡의 용량, 또는 이들 1일 용량 사이의 임의의 범위로 투여된다. 특정 실시형태에 있어서, 상기 항-GD2 항체를 포함하는 조제물은 1일 50, 40, 30 또는 25mg/㎡ 미만의 용량으로 투여된다. 특정 실시형태에 있어서, 상기 항-GD2 항체를 포함하는 조제물은 1일 최대 7, 10, 15 또는 20mg/㎡의 용량으로 투여된다. 상기 항-GD2 항체는 10, 20, 25, 50, 60, 75, 80, 100, 120, 150, 200, 210, 250 또는 300mg/㎡/사이클의 용량, 또는 이들 용량 사이의 임의의 범위로 투여될 수 있다. 상기 치료 사이클당 환자당 총용량은 소정의 전체 환자 용량으로서 정의될 수 있다. In another embodiment, formulations comprising an anti-DD2 antibody may be administered at a dose of 1 to 15, 1 to 20, 1 to 25, 1 to 30 or 1 to 35 mg / m 2 per day, Lt; / RTI > In certain embodiments, the formulation comprising the anti-GM2 antibody is administered at a dose of less than 50, 40, 30 or 25 mg / m 2 per day. In certain embodiments, formulations comprising the anti-GM2 antibody are administered at a dose of up to 7, 10, 15, or 20 mg / m 2 per day. The anti-GM2 antibody may be administered at a dose of 10, 20, 25, 50, 60, 75, 80, 100, 120, 150, 200, 210, 250 or 300 mg / . The total dose per patient per such treatment cycle may be defined as the predetermined total patient dose.

다른 실시형태에 있어서, 항-GD2 항체를 포함하는 조제물은 특정 치료학적 효과에 도달할 때까지 치료 기간 동안 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 상기 치료학적 효과는, 예를 들면 면역계 바이오마커(예를 들면, 림프구 카운트 및/또는 NK 세포수; 및/또는 사이토카인 등의 혈액 파라미터)의 증가에 의해 결정되는 암에 대한 면역 반응의 증가일 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 치료학적 효과는 암 마커(예를 들면, 카테콜아민)의 감소일 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 치료학적 효과는 메타요오드벤질구아니딘 신티그래피(mIBG), 자기 공명 화상법(MRI) 또는 X선 컴퓨터 단층촬영(CT) 및/또는 골수 조직 검사(아스피레이트 또는 트레핀 생검에 의한 평가) 등의 방법에 의해 결정될 수 있다.In another embodiment, the formulation comprising the anti-GM2 antibody is administered during the treatment period until a certain therapeutic effect is reached. In another embodiment, the therapeutic effect may be assessed in a cancer determined by, for example, an increase in an immune system biomarker (e.g., a lymphocyte count and / or NK cell number; and / or a blood parameter, such as a cytokine) May be an increase in the immune response. In another embodiment, the therapeutic effect may be a reduction of the cancer marker (e. G., Catecholamine). In other embodiments, the therapeutic effect may be assessed by metaiodobenzyl guanidine synthetography (mIBG), magnetic resonance imaging (MRI) or x-ray computed tomography (CT) and / or bone marrow biopsy (aspirate or trephine biopsy ), And the like can be determined.

특정 실시형태에 있어서, 상기 치료학적 효과는 안정 병변(즉, 병변부, 암조직 및/또는 크기의 증가가 더 증가하지 않음), 부분 관해(즉, 병변부, 암조직 및/또는 크기의 감소) 및/또는 완전 관해(즉, 모든 병변부 및 암조직의 완전 관해)로서 규정될 수 있다.In a particular embodiment, the therapeutic effect is a reduction in the number of stable lesions (i. E. No further increase in lesion area, cancer tissue and / or size), partial remission ) And / or complete remission (i. E., Complete remission of all lesions and cancerous tissue).

완전 관해(CR)는 다음과 같이 더 규정될 수 있다. A complete remission (CR) can be further defined as follows.

·모든 측정 및 평가 가능한 질병의 완전 소멸· Complete elimination of all measurable and evaluable diseases

·새로운 병변 없음· No new lesions

·질병 관련 증상 없음· No disease-related symptoms

·마커 및/또는 다른 비정상적인 실험값의 정상화 등을 포함하는 평가 가능한 질병의 징후가 없음No signs of evaluable disease, including normalization of markers and / or other abnormal experiments

다른 실시형태에 있어서, 모든 측정 가능한 병변부 및 부위, 평가 가능한 병변부 및 부위, 및/또는 평가할 수 없는 병변부 및 부위는 베이스라인으로서 동일한 방법을 사용하여 평가되어야 한다.In another embodiment, all measurable lesions and sites, assessable lesions and sites, and / or unevaluated lesions and sites should be assessed using the same method as the baseline.

부분 관해(PR)는 다음과 같이 더 규정될 수 있다.The partial response (PR) can be further defined as follows.

·적어도 하나의 측정 가능한 병변부를 갖는 환자에게만 적용됨Applies only to patients with at least one measurable lesion

·모든 측정 가능한 병변부의 수직 직경의 곱의 합계에 있어서의 기준치 이하로 50% 이상 감소됨· Reduced by more than 50% below the reference value in the sum of the product of the vertical diameter of all measurable lesions

·평가 가능한 질병의 진행 없음· No progressable disease progression

·새로운 병변 없음· No new lesions

다른 실시형태에 있어서, 모든 측정 가능한 병변부 및 부위 및 평가 가능한 병변부 및 부위는 기준치로서 동일한 방법을 사용하여 평가되어야 한다. 상기 항-GD2 항체를 포함하는 조제물은 하루 24시간 동안 연속 정맥 주입으로 투여될 수 있다. 상기 항-GD2 항체를 포함하는 조제물은 10, 14, 15 또는 21일 동안 또는 이들 기간 사이의 임의의 범위에 연속해서 투여될 수 있다. 또한, 상기 항-GD2 항체를 포함하는 조제물은 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21일 이상 동안 연속해서 투여될 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 상기 항-GD2 항체를 포함하는 조제물은, 예를 들면 35일 동안 전체 치료 사이클에 걸쳐서 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 항-GD2 항체를 포함하는 조제물은, 예를 들면 각각 35일을 포함하는 5회의 치료 사이클, 즉 총 180일에 걸쳐서 전체 치료 시간 동안 연속 정맥 주입으로 투여된다. 따라서, 소정 환자 용량이 투여되도록 1일 항체 용량을 감소시킬 수 있다. 하나의 실시형태에 있어서, 항체의 소정 환자 용량은 100mg/㎡/사이클이다. 하나의 실시형태에 있어서, 전체 치료 시간은 5 사이클을 포함한다. 따라서, 이 예에 있어서 전체 치료 시간당 항체 용량은 500mg/㎡이다. 실시형태에 있어서, 이 전체 치료 시간당 총 500mg/㎡의 항체 용량은 180일에 걸쳐서, 즉 2.77mg/㎡/일이 투여된다. 상기 항-GD2 항체를 포함하는 조제물은 하루 24시간의 시간 주기에 걸쳐서 연속 정맥 주입으로 투여될 수 있다. 이러한 연속 주입을 위해 삼투 미니 펌프가 사용될 수 있다. 하나의 다른 실시형태에 있어서, 항-GD2 항체를 포함하는 조제물은 10, 14, 15 또는 21일 동안, 또는 이들 기간 사이의 임의의 범위에 하루 24시간 동안 상기 명시된 1일 용량(예를 들면, 7, 10, 또는 15mg/㎡/일), 예를 들면 10일 동안 10mg/㎡/일, 10일 동안 15mg/㎡/일, 14일 동안 7mg/㎡/일, 14일 동안 15mg/㎡/일, 15일 동안 10mg/㎡/일, 21일 동안 7mg/㎡/일 또는 21일 동안 10mg/㎡/일, 또는 이들 용량 사이의 임의의 범위로 연속 정맥 주입으로 투여된다. 특정 실시형태에 있어서, 항-GD2 항체를 포함하는 조제물은 40mg/㎡/일의 용량으로 5일 동안 연속 정맥 주입으로 투여되지 않는다. 특정 실시형태에 있어서, 항-GD2 항체를 포함하는 조제물은 5일 동안 연속 정맥 주입, 즉 120시간 주입으로 투여되지 않는다. 다른 실시형태에 있어서, 항-GD2 항체를 포함하는 조제물은 5일 이상 동안 연속 정맥 주입으로 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 항-GD2 항체를 포함하는 조제물은 6일 이상 동안 연속 정맥 주입으로 투여된다. In other embodiments, all measurable lesions and sites and assessable lesions and sites should be assessed using the same method as the baseline. The preparation containing the anti-GM2 antibody can be administered by continuous intravenous infusion for 24 hours a day. The preparation comprising the anti-GM2 antibody may be administered continuously for any range of 10, 14, 15 or 21 days or between these periods. In addition, the preparation containing the anti-GM2 antibody may be administered at 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ≪ / RTI > In certain embodiments, the formulation comprising the anti-GM2 antibody is administered over the entire treatment cycle, for example, for 35 days. In another embodiment, formulations comprising an anti-GM2 antibody are administered by continuous intravenous infusion over a total of 180 treatment days, for example a total of 180 treatment cycles, each comprising 35 days. Thus, the antibody dosage can be decreased per day so that a given patient dose is administered. In one embodiment, the predetermined patient dose of antibody is 100 mg / m 2 / cycle. In one embodiment, the total treatment time comprises 5 cycles. Therefore, in this example, the antibody dose per total treatment time is 500 mg / m 2. In an embodiment, the total antibody dose of 500 mg / m 2 per total treatment time is administered over 180 days, i.e. 2.77 mg / m 2 / day. The formulation containing the anti-GM2 antibody can be administered by continuous intravenous infusion over a 24 hour period of time. An osmotic minipump can be used for such continuous infusion. In one alternative embodiment, formulations comprising an anti-GM2 antibody may be administered for a period of 10, 14, 15, or 21 days, or any range between these periods, for 24 hours per day, 10 mg / m 2 / day for 10 days, 7 mg / m 2 / day for 14 days, 15 mg / m 2 / day for 14 days, Day, 10 mg / m 2 / day for 15 days, 7 mg / m 2 / day for 21 days or 10 mg / m 2 / day for 21 days, or any range between these doses. In certain embodiments, formulations containing anti-GM2 antibodies are not administered by continuous intravenous infusion for 5 days at a dose of 40 mg / m 2 / day. In certain embodiments, formulations comprising anti-GM2 antibodies are not administered by continuous intravenous infusion for 5 days, i. In another embodiment, the formulation comprising the anti-GM2 antibody is administered by continuous intravenous infusion for at least 5 days. In another embodiment, the formulation comprising the anti-GM2 antibody is administered by continuous intravenous infusion for at least 6 days.

상기 면역사이토카인 또는 면역사이토카인을 포함하는 조제물은 0.8~50mg/㎡/일의 면역사이토카인 용량, 즉 0.8, 1.6, 2, 3.2, 4, 4.8, 5, 6, 7, 7.5, 8, 9, 10, 12, 14.4, 15, 20, 25, 30, 32, 40, 45 또는 50mg/㎡/일, 또는 이들 용량 사이의 임의의 범위로 투여될 수 있다. 예를 들면, 10mg/㎡/일의 용량은 환자가 하루에 체표면적(㎡)당 10mg의 면역사이토카인을 투여받는 것을 의미한다. 하나의 실시형태에 있어서, 융합 단백질 1mg은 hu14.18 항체 대략 0.8mg과 IL-2 대략 3×106U을 함유한다. 상기 면역사이토카인을 포함하는 조제물은, 예를 들면 1일 1회 피하 주입 또는 정맥 주입으로 투여될 수 있다. 상기 면역사이토카인을 포함하는 조제물은 하루 24시간의 시간 기간에 걸쳐서 정맥 투여될 수 있다. 상기 면역사이토카인을 포함하는 조제물은 2, 3, 4, 5, 10, 14, 15 또는 21일, 또는 이들 기간 사이의 임의의 범위 동안에 연속해서 투여될 수 있다. 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 면역사이토카인을 포함하는 조제물은 10, 14, 15 또는 21일 동안 연속으로 24시간 동안 연속 정맥 주입으로 투여된다. 이러한 연속 주입을 위해 삼투 미니 펌프가 사용될 수 있다. 하나의 실시형태에 있어서, 상기 면역사이토카인은 28일 사이클(최대 10 사이클 내)에서 3일 동안 12mg/㎡/일로 연속으로 투여된다. The preparations comprising said immunocytokines or immunocytokines may be administered in combination with an immunocytokine dose of 0.8 to 50 mg / m 2 / day, i.e. 0.8, 1.6, 2, 3.2, 4, 4.8, 5, 6, 7, 7.5, 8, 10, 12, 14.4, 15, 20, 25, 30, 32, 40, 45 or 50 mg / m 2 / day, or any range between these doses. For example, a dose of 10 mg / m 2 / day means that the patient receives 10 mg of immunocytokines per body surface area (m 2) per day. In one embodiment, 1 mg of fusion protein contains approximately 0.8 mg of hu14.18 antibody and approximately 3 x 10 < 6 > U of IL-2. The preparation containing the immunocytokines can be administered, for example, by subcutaneous injection once a day or intravenous injection. Preparations containing the immunocytokines can be administered intravenously over a period of 24 hours a day. The preparation comprising said immunocytokines may be administered sequentially for 2, 3, 4, 5, 10, 14, 15 or 21 days, or any range between these periods. In another embodiment, the formulation comprising said immunocytokines is administered by continuous intravenous infusion over a period of 10, 14, 15, or 21 consecutive days for 24 hours. An osmotic minipump can be used for such continuous infusion. In one embodiment, the immunocytokines are continuously administered at 12 mg / m 2 / day for 3 days in a 28 day cycle (within a maximum of 10 cycles).

상기 항-GD2 항체를 포함하는 조제물을 이용한 치료 기간은 사이토카인을 이용한 하나 이상의 치료 기간에 선행 및/또는 동반될 수 있다. 하나의 실시형태에 있어서, 상기 사이토카인은 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF), GM-CSF, IL-2, IL-12 및/또는 IL-15이다. 상기 사이토카인은 피하(예를 들면, 1일 1회) 또는 정맥 주입으로 투여될 수 있다. 하나의 실시형태에 있어서, 상기 사이토카인은 IL-2이고, 예를 들면 치료 사이클의 1일, 2일 및 8~14일 또는 치료 사이클의 1~5일 및 8~12일에 1일 1회 6×106IU/㎡/일의 용량으로 피하 투여된다. 하나의 실시형태에 있어서, IL-2의 전체 환자 용량은 60×106IU/㎡/사이클이다. 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 사이토카인은 GM-CSF이고, 예를 들면 치료 사이클의 1일 및 2일 및 8~14일에 1일 1회 250마이크로그램/㎡/일의 용량으로 정맥 투여된다. The duration of treatment with the preparation comprising the anti-GM2 antibody may precede and / or accompany one or more treatment periods with the cytokine. In one embodiment, the cytokine is a granulocyte colony stimulating factor (G-CSF), GM-CSF, IL-2, IL-12 and / or IL-15. The cytokine may be administered subcutaneously (e. G., Once a day) or by intravenous infusion. In one embodiment, the cytokine is IL-2 and is administered once a day, for example, on days 1, 2 and 8 to 14 of the treatment cycle or on days 1 to 5 and 8 to 12 of the treatment cycle Lt; 6 > IU / m < 2 > / day. In one embodiment, the total patient volume of IL-2 is 60 × 10 6 IU / m 2 / cycle. In another embodiment, the cytokine is GM-CSF and is administered intravenously, for example, at a dose of 250 micrograms / m < 2 > / day once daily on days 1 and 2 and 8-14 of the treatment cycle .

상기 항-GD2 항체를 포함하는 조제물을 이용한 치료 기간 후에는 레티노이드를 이용한 하나 이상의 치료 기간일 수 있다. 하나의 실시형태에 있어서, 상기 레티노이드는 레티노산(RA), 예를 들면 이소트레티노인이다. After the treatment period using the preparation containing the anti-GM2 antibody, it may be one or more treatment periods using the retinoid. In one embodiment, the retinoid is retinoic acid (RA), such as isotretinoin.

이러한 치료 기간은 반복될 수 있다. 이러한 치료 기간 후에는 같은 약물 또는 치료제 및/또는 다른 약물 또는 치료제 중 어느 하나를 이용하여 치료하지 않는 구간일 수 있다. 하나의 실시형태에 있어서, 상기 구간은 치료하지 않는 구간일 수 있다. 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 구간에는 같은 조제물 또는 치료제가 투여되지 않지만, 상기 구간에 다른 조제물 또는 치료제가 투여될 수 있다. This treatment period can be repeated. After such treatment period, it may be a period during which the same drug or therapeutic agent and / or another drug or therapeutic agent is not used. In one embodiment, the section may be a section that is not cured. In another embodiment, the same preparation or therapeutic agent is not administered to the section, but other preparations or therapeutic agents may be administered to the section.

또한, 본 발명에 따른 방법은 비스테로이드성 항염증 약물(NSAIDs, 예를 들면 인도메타신) 등의 하나 이상의 진통제 및/또는 하나 이상의 오피오이드 및/또는 하나 이상의 다른 진통제, 또는 그것들의 조합을 이용한 치료에 선행 또는 동반될 수 있다. 하나의 실시형태에 있어서, 상기 진통제는 오피오이드, 예를 들면 모르핀 및/또는 하이드로모르핀 등의 모르핀 유도체이다. 다른 오피오이드는, 예를 들면 트라마돌, 페치딘, 코데인, 피리트라마이드, 레보메타돈뿐만 아니라 펜타닐, 알펜타닐, 레미펜타닐 및 수펜타닐이다.In addition, the method according to the invention may also be used for the treatment of one or more analgesics such as non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs, e.g. indomethacin) and / or one or more opioids and / or one or more other analgesics, May be preceded or accompanied. In one embodiment, the analgesic is an opioid, for example a morphine derivative such as morphine and / or hydro morphine. Other opioids are, for example, tramadol, fethedine, codeine, pyrithramide, levomethone, as well as fentanyl, alfentanil, remifentanil and sufentanil.

다른 실시형태에 있어서, 하나 이상의 진통제는 가바펜틴 등의 GABA 유사체에서 선택될 수 있다. 따라서, 환자는, 예를 들면 항체 치료 기간이 시작되기 3일 전에 가바펜틴을 이용하여 치료될 수 있다. 가바펜틴은 1일 1회, 2회 또는 3회 10 mg/kg/용량의 용량으로 경구 투여될 수 있다. 가바펜틴은 최대 300mg/kg/용량의 용량으로 제공될 수 있다. 가바펜틴은 가바펜틴 250mg/5mL을 함유하는 경구액 또는 캡슐(100mg, 300mg 및 400mg)로 투여될 수 있다. 상기 가바펜틴 치료는 모르핀 및/또는 다른 진통제를 이용한 치료 이외에 투여될 수 있다. 또한, 상기 환자는 파라세타몰(10~15mg/kg/용량, 1일 매 4시간마다 또는 4회 경구 또는 정맥 투여), 이부프로펜(5~10mg/kg/용량, 매 6~12시간마다 경구 투여), 메타미졸(10~15mg/kg/용량, 매 4시간마다 경구 투여), 디펜히드라민(0.5~1mg/kg/용량, 경구 또는 정맥 투여) 및/또는 인도메타신(예를 들면, 0.3~0.5mg/kg/용량, 또는 25 또는 50mg/용량, 6시간 마다 경구 또는 정맥 투여)을 이용하여 치료될 수 있다. 상기 파라세타몰, 이부프로펜, 메타미졸 및/또는 인도메타신을 이용한 치료는 모르핀 및/또는 가바펜틴, 및/또는 다른 진통제를 이용한 치료 이외에 투여될 수 있다. In another embodiment, the one or more analgesic agents may be selected from GABA analogs such as gabapentin. Thus, the patient can be treated with, for example, gabapentin three days before the beginning of the antibody treatment period. Gabapentin may be orally administered at a dose of 10 mg / kg / dose once, twice or three times a day. Gabapentin can be provided in doses up to 300 mg / kg / dose. Gabapentin may be administered as an oral solution or capsule (100 mg, 300 mg and 400 mg) containing 250 mg / 5 mL of gabapentin. The gabapentin treatment may be administered in addition to treatment with morphine and / or other analgesic agents. Also, the patient may be treated with paracetamol (10-15 mg / kg / dose, once every 4 hours or 4 times oral or iv), ibuprofen (5-10 mg / kg / dose, every 6-12 hours) (0.5 to 1 mg / kg / dose, oral or intravenous) and / or indomethacin (e.g., 0.3 to 0.5 mg / kg / mg / kg / dose, or 25 or 50 mg / dose, orally or intravenously every 6 hours). Treatment with the above-mentioned paracetamol, ibuprofen, metamizole and / or indomethacin may be administered in addition to treatment with morphine and / or gabapentin, and / or other analgesic agents.

하나 이상의 진통제가 하루 24시간 동안 정맥 주입, 특히 연속 정맥 주입으로 투여될 수 있다. 하나 이상의 진통제를 이용한 치료 기간은 항-GD2 항체를 포함하는 조제물을 이용한 치료 기간에 선행 및/또는 동반될 수 있다. One or more analgesics may be administered by intravenous infusion, especially continuous intravenous infusion, 24 hours a day. The duration of treatment with one or more analgesic agents may precede and / or be accompanied by treatment with a preparation comprising an anti-GM2 antibody.

본 발명에 따른 방법은 용량을 감소시키는 것, 투여 방법을 변경하는 것(예를 들면, 정맥 주입에서 경구 주입으로 변경), 진통제 치료 기간의 지속 기간을 감소시키는 것 및/또는 하나 이상의 진통제의 조제물 종류를 변경하는 것을 가능하게 한다. 따라서, 본 발명은 항-GD2 항체를 포함하는 조제물을 이용한 치료에 대하여 적어도 일부 치료 사이클 동안 환자의 외래환자 관리를 가능하게 한다. The method according to the present invention may be used to reduce the dose, to change the method of administration (e.g., from intravenous infusion to oral injection), to reduce the duration of the analgesic treatment period and / Making it possible to change the water type. Thus, the present invention enables outpatient management of a patient for at least some treatment cycles for treatment with a preparation comprising an anti-GM2 antibody.

다른 실시형태에 있어서, 본 발명에 따른 하나 이상의 항체 치료일에 대하여 하나 이상의 진통제의 1일 용량은 비연속 정맥 주입으로 투여되거나 5일 동안 매일 40mg/㎡의 용량으로 연속 정맥 주입으로 투여되는 항-GD2 항체를 포함하는 조제물을 이용한 치료시에 투여되는 통상의 1일 용량 미만이다. In another embodiment, the daily dose of one or more analgesics for one or more antibody treatment days in accordance with the present invention may be administered as a continuous intravenous infusion at a dose of 40 mg / m < 2 > Day < / RTI > dose to be administered upon treatment with the preparation comprising the GD2 antibody.

특정 실시형태에 있어서, 하나 이상의 진통제(예를 들면, 모르핀)의 용량(예를 들면, 1일 용량)은, 예를 들면 전체 치료 시간 내, 치료 사이클 내, 치료 사이클 내의 항체 치료 기간 동안, 치료 사이클 내의 하나의 항체 치료일로부터 다음 항체 치료일까지, 및/또는 하나의 치료 사이클로부터 다음 치료 사이클까지의 시간에 걸쳐서 감소된다. 이러한 모르핀 용량 감소의 예를 표 9에 나타낸다. 예를 들면, 상기 모르핀 용량은 제 3 치료 사이클의 9일에서부터 10일까지 10%씩, 즉 표준 주입 속도(이 예에 있어서 30mcg/kg/h임)의 28%에서부터 18%까지, 또는 8.1mg/kg/h에서부터 4.53mg/kg/h까지 또는 0.19mg/kg/일에서 0.11mg/kg/일까지 감소될 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 상기 모르핀 용량은 치료 사이클 내, 치료 사이클 내의 항체 치료 기간 동안 및/또는 치료 사이클 내의 하나의 항체 치료일로부터 다음 항체 치료일까지 지속적으로 감소된다. In certain embodiments, the dose of one or more analgesics (e. G., Morphine) (e. G., Daily dose) can be determined, for example, within a total treatment time, within a treatment cycle, From one antibody treatment day to the next antibody treatment day in the cycle, and / or from one treatment cycle to the next treatment cycle. Examples of such morphine dose reduction are shown in Table 9. For example, the morphine dose can be increased by 10% from the 9th to 10th day of the third treatment cycle, i.e. from 28% to 18% of the standard infusion rate (in this example 30 mcg / kg / h) / kg / h to 4.53 mg / kg / h or 0.19 mg / kg / day to 0.11 mg / kg / day. In another embodiment, the morphine dosage is continuously reduced from within the treatment cycle, during the antibody treatment period within the treatment cycle and / or from one antibody treatment day within the treatment cycle to the next antibody treatment day.

예를 들면, 항-GD2 항체를 포함하는 조제물을 이용한 비연속 주입(또는 단회 주입, 즉 하루 24시간 미만 동안 주입) 치료 기간의 전 및/또는 치료 기간 동안에 투여되는 통상의 모르핀 용량을 표 1에 나타낸다. 이 예에 있어서, 상기 ch14.18/CHO(APN311)은 5 사이클 동안 5일 연속해서 1일 8시간 주입으로 20mg/㎡/일, 및 이어서 100mg/㎡/사이클의 용량으로 제공되고, 모르핀 염산염은 각 항체 치료일에 APN311 주입의 시작 전에는 2시간 동안 0.05mg/kg/h의 용량으로 단회 투여로 제공되고, APN311 주입시에는 8시간 동안 0.03mg/kg/h의 주입 속도로 제공되고, 또한 가능하다면 APN311 치료의 제 1 일에는 14시간 동안 및 연속 치료일에는 4시간 동안 0.01mg/kg/h의 구간(모르핀을 치료하지 않는 10시간의 구간을 가짐) 주입 속도로 제공된다. 필요에 따라서, 상기 용량을 증가(예를 들면, 항체 주입시에 주입 속도가 증가됨) 및/또는 추가 단회분 용량을 투여하였다. 따라서, 소정의 모르핀 용량은 적어도 1일 0.38mg/kg, 적어도 치료 사이클당 2mg/kg(5일의 항체 치료일을 포함함) 및 적어도 전체 치료 시간당 10mg/kg(3 사이클을 포함함)이었다. For example, the usual morphine dosage administered prior to and / or during the treatment period of discontinuous infusion (or single infusion, i.e., infusion less than 24 hours a day) with a formulation comprising an anti-GM2 antibody is shown in Table 1 Respectively. In this example, the ch14.18 / CHO (APN311) is provided at a dose of 20 mg / m2 / day and then 100 mg / m2 / cycle for 5 consecutive days for 8 consecutive days for 5 cycles, It is provided as a single dose at a dose of 0.05 mg / kg / h for 2 hours prior to the beginning of APN311 injection on each antibody treatment day, at an infusion rate of 0.03 mg / kg / h for 8 hours during APN311 injection, If given, is given at a rate of 0.01 mg / kg / h (with a 10 hour period without morphine treatment) for 14 hours on the first day of APN311 treatment and 4 hours for continuous treatment days. Optionally, the dose is increased (e.g., the infusion rate is increased upon antibody injection) and / or an additional single batch dose is administered. Thus, the desired morphine dose was at least 0.38 mg / kg per day, at least 2 mg / kg (including 5 days of antibody treatment) per treatment cycle and at least 10 mg / kg (including 3 cycles) per total treatment time.

특정 실시형태에 있어서, 하나 이상의 1일 모르핀 용량 및/또는 하나 이상의 모르핀 주입 속도 및/또는 하나 이상의 표준 모르핀 용량의 백분률은 도 9에 명시된 바와 같다. 예를 들면, 하나의 실시형태에 있어서 제 1 치료 사이클의 제 12 일에 투여되는 표준 모르핀 용량의 백분률은 41%이고, 제 1 치료 사이클의 제 12 일의 모르핀 주입 속도는 12.26mg/kg/h이고, 또한 제 1 치료 사이클의 제 12 일의 1일 모르핀 용량은 0.29mg/kg이다. In certain embodiments, the at least one daily morphine dose and / or the at least one morphine infusion rate and / or the percent of one or more standard morphine doses are as set forth in FIG. For example, in one embodiment, the percentage of standard morphine dose administered on day 12 of the first treatment cycle is 41%, the morphine infusion rate on day 12 of the first treatment cycle is 12.26 mg / kg / h and the daily dose of morphine on day 12 of the first treatment cycle is 0.29 mg / kg.

(표 1)(Table 1)

표 1: 모르핀 주입 Table 1: Morphine injection 스케쥴schedule

5% 글루코오스 40mL 중의 10mg 모르핀 조제(0.25mg=1mL)10 mg of morphine auxiliary (0.25 mg = 1 mL) in 40 mL of 5%

Figure 112014116708787-pct00001
Figure 112014116708787-pct00001

또 다른 실시예에 있어서, APN311은 10, 20 및 30mg/㎡/일, 및 50, 100, 150mg/㎡/사이클의 용량으로 3 사이클 동안 5일 연속해서 1일 8시간 주입으로 제공되고, 모르핀 염산염은 각 항체 치료일에 0.5~1.0mg/kg/용량의 단회분 용량으로(항체의 주입 시작 직전), 또한 APN311 주입시에는 0.05mg/kg/시간의 연속 주입 속도로 제공된다. 필요에 따라서, 상기 용량을 증가(예를 들면, 항체 주입시의 주입 속도로 증가됨) 및/또는 추가 단회분 용량을 투여한다. 따라서, 소정의 모르핀 용량은 적어도 0.9mg/kg/일, 적어도 치료 사이클당 4.5mg/kg(5일의 항체 치료일을 포함함) 및 적어도 전체 치료 시간당 13.5mg/kg(3 사이클을 포함함)이다. In another embodiment, APN 311 is provided for 8 consecutive days for 5 consecutive days for 3 cycles at doses of 10, 20 and 30 mg / m 2 / day and 50, 100, 150 mg / m 2 / cycle, and morphine hydrochloride Is provided at a continuous infusion rate of 0.5 mg / kg / hr (at the beginning of antibody injection) and 0.5 mg / kg / hr at the time of APN311 injection at a single dose of 0.5-1.0 mg / kg / dose on each antibody treatment day. Optionally, the dose is increased (e. G., Increased at an infusion rate at the time of antibody injection) and / or an additional single batch dose is administered. Thus, the desired morphine dosage is at least 0.9 mg / kg / day, at least 4.5 mg / kg (including 5 days of antibody treatment) per treatment cycle and at least 13.5 mg / kg (including 3 cycles) to be.

ch14.18의 비연속 주입(또는 단회 주입)의 다른 실시예에 있어서, 모르핀은 24시간에 걸쳐서 최대 1.2mg/kg/h의 주입 속도로 투여되었다. In another embodiment of discontinuous injection (or single injection) of ch14.18, morphine was administered at an infusion rate of up to 1.2 mg / kg / h over 24 hours.

또 다른 실시예에 있어서, ch14.18/Sp2/0은 4일 동안 연속해서 25mg/㎡/일의 용량으로 제공된다. 가능하다면, 나머지 용량에 대해 ch14.18/Sp2/0의 용량을 각각 1.25mg/㎡/h×0.5h으로 시작하고, 이어서 2.5mg/㎡/h×0.5h, 이어서 3.75mg/㎡/h×0.5h, 이어서 5mg/㎡/h으로 5.75시간에 걸쳐서 정맥 주입한다. 상기 실시예에 있어서, 각 치료 사이클은 0일째에 시작하고, 치료 사이클의 0일은 각 사이토카인을 이용한 치료의 제 1 일이다. In another embodiment, ch 14.18 / Sp 2/0 is provided in a capacity of 25 mg / m 2 / day for 4 consecutive days. If possible, the capacity of ch 14.18 / sp 2/0 is set to 1.25 mg / m 2 / h x 0.5 h, then 2.5 mg / m 2 / h x 0.5 h, then 3.75 mg / 0.5 h, then 5 mg / m 2 / h over 5.75 hours. In this example, each treatment cycle begins on day 0, and day 0 of the treatment cycle is the first day of treatment with each cytokine.

(표 2)(Table 2)

표 2: Table 2: ch14ch14 .18/.18 / Sp2Sp2 /0, 사이토카인 및 / 0, cytokine and 이소트레티노인의Isotretinoin 5 사이클의 투여에 대한 개요( Summary of 5 cycles of administration ( 레티노산Retinoic acid 또는  or RARA ))

Figure 112014116708787-pct00002
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ch14.18/SP2/0 치료는 모두 5 사이클의 28일 동안에 25mg/㎡/일×4일; 14일 동안에 250마이크로그램/㎡/일의 GM-CSF; 제 1 주 동안에 3MIU/㎡/일, 제 2 주 동안에 4.5MIU/㎡/일의 알데스루킨(IL-2)을 투여한다. ch14.18 / SP2 / 0 treatment was 25 mg / m 2 / day x 4 days for 28 days in all 5 cycles; GM-CSF at 250 micrograms / m < 2 > / day for 14 days; (IL-2) at 3 MIU / m 2 / day during the first week and 4.5 MIU / m 2 / day during the second week.

(표 3)(Table 3)

표 3: Table 3: GMGM -- CSFCSF 를 이용한 사이클 동안의 치료 개요Outline of treatment during a cycle using

Figure 112014116708787-pct00003
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비고: 상기 치료 개요의 변동에 있어서, RA 치료는 제 1 사이클의 11일째에 시작되지만, 제 3 사이클 및 제 4 사이클의 10일째의 개요에 따른다. 따라서, 상기 치료 개요의 변동에 있어서, 제 1 치료 사이클의 24일은 제 1 사이클의 RA 치료의 마지막 날이기도 하다. Note: In the variation of the treatment outline, RA treatment is started on the eleventh day of the first cycle, but follows the outline of the third day and the tenth day of the fourth cycle. Thus, in the variation of the treatment outline, 24 days of the first treatment cycle is also the last day of RA treatment of the first cycle.

0~13일에 1일 2시간 주입해서 정맥 주입 또는 피하 주입(강력 권장)으로 250마이크로그램/㎡/일을 제공한다(항체 치료 전 3일 동안 및 항체 치료 후 7일 동안은 1일 ch14.18/SP2/0을 주입). Day for 2 hours on day 0 to day 13 and provide 250 micrograms / m 2 / day for intravenous infusion or subcutaneous infusion (strongly recommended) (for three days before antibody treatment and seven days after antibody treatment, ch14. 18 / SP2 / 0).

(표 4)(Table 4)

표 4: Table 4: 알데스루킨(IL-2)을Aldosteruin (IL-2) 이용한 사이클 동안의 치료 개요 Outline of treatment during use cycles

Figure 112014116708787-pct00004
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상기 알데스루킨 사이클의 28일~31일에는 치료제가 투여되지 않는다. 32일째에는 다음 치료 사이클(GM-CSF)이 시작된다(32일=다음 사이클의 0일). Therapeutic agents are not administered on days 28 to 31 of the above-mentioned aldelukin cycle. On the 32nd day, the next treatment cycle (GM-CSF) begins (32 days = 0 days in the next cycle).

알데스루킨(인터루킨-2, IL-2)은 3MIU/㎡/일의 용량으로 각 사이클의 제 1 주 동안에 4일 동안(0~3일) 연속 주입(CADD® 외래 주입 펌프 또는 유사 주입 펌프를 사용함)에 의해 제공된다. 각 사이클의 제 2 주 동안에 알데스루킨(IL-2)은 4일 동안 4.5MIU/㎡/일(7~10일, ch14.18/SP2/0의 주입)으로 제공된다. 5% 덱스트로스 수용액 중의 알데스루킨은 외래 주입 펌프에 의한 카테터를 통해 96시간에 걸쳐서 연속 정맥 주입되고, 총체적은 펌프에 따라 다르다. Aldosterukin (interleukin-2, IL-2) was injected continuously for 4 days (0 to 3 days) during the first week of each cycle (CADD ® external infusion pump or similar infusion pump) at a dose of 3 MIU / Lt; / RTI > During the second week of each cycle, aldesulkine (IL-2) is provided at 4.5 MIU / m 2 / day (7 to 10 days, injection of ch 14.18 / SP 2/0) for 4 days. Aldesulfan in a 5% dextrose solution is continuously infused over a 96 hour period via a catheter with a foreign infusion pump, and the total varies depending on the pump.

6 치료 사이클은 비치료의 14일(제 6 사이클의 0일인 제 5 사이클의 24일째에 시작됨) 후에 이소트레티노인만 투여되는 14일이다. 6 The treatment cycle is 14 days after isotretinoin administration only after 14 days of non-treatment (beginning on day 24 of cycle 5, day 0 of day 6).

상기 실시예에 있어서, 히드록시진(1mg/kg; 최대 용량 50mg) 또는 디펜히드라민(0.5~1.0mg/kg; 최대 용량 50mg)은 ch14.18/SP2/0 주입 전 20분에서부터 10분에 걸쳐서 정맥 투여로 제공되고; 아세트아미노펜(10mg/kg; 최대 용량 650mg)은 ch14.18/SP2/0 주입 20분 전에 경구 투여로 제공되고; 및/또는 50mcg/kg의 용량으로 주입되는 모르핀 술페이트는 ch14.18/SP2/0 투여 직전에 제공되고, 이어서 모르핀 술페이트를 20~50마이크로그램/kg/h의 주입 속도로 적하를 지속하여 ch14.18/SP2/0 주입의 완료 후 2시간 동안 지속한다. 또한, 히드로모르폰 또는 펜타닐 등의 다른 마약류를 사용할 수 있다. 또한, 리도카인 주입은 필요에 따라서 모르핀의 단회분의 정맥 투여시 함께 사용될 수 있다. 상기 리도카인 주입에 대한 투여 가이드라인을 이하에 나타낸다. In this example, hydroxazine (1 mg / kg; maximum dose 50 mg) or diphenhydramine (0.5-1.0 mg / kg; maximum dose 50 mg) was administered 20 minutes to 10 minutes before ch14.18 / SP2 / ≪ / RTI > Acetaminophen (10 mg / kg; maximum dose 650 mg) is given orally 20 minutes before ch14.18 / SP2 / 0 injection; And / or morphine sulfate injected at a dose of 50 mcg / kg is provided immediately before the administration of ch14.18 / SP2 / 0, followed by dropwise addition of morphine sulfate at an infusion rate of 20 to 50 micrograms / kg / h ch14.18 / SP2 / 0 Continue for 2 hours after completion of injection. Further, other drugs such as hydro morphone or fentanyl may be used. In addition, lidocaine infusion can be used together with intravenous administration of morphine as needed, as needed. The administration guidelines for the lidocaine infusion are shown below.

리도카인의 투여:Administration of lidocaine:

a. 일반 식염수(NS) 50cc 중의 리도카인 2mg/kg을 단회 투입으로 ch14.18/SP2/0 주입 시작 전 30분에 걸쳐서 정맥 투여로 제공함a. 2 mg / kg of lidocaine in 50 cc of normal saline (NS) was given intravenously over 30 minutes prior to the start of ch14.18 / SP2 / 0 injection by single injection

b. ch14.18/SP2/0의 주입 시작시에 리도카인 1mg/kg/h의 정맥 주입을 시작하여 ch14.18/SP2/0 주입의 완료 후 2시간까지 지속함b. Intravenous injection of lidocaine 1 mg / kg / h was started at the start of ch14.18 / SP2 / 0 injection and continued until 2 hours after the completion of ch14.18 / SP2 / 0 injection

c. 필요에 따라서 모르핀을 매 2시간마다 25~50마이크로그램/kg 단회 투입으로 정맥 투여로 제공하여도 좋음c. If necessary, morphine may be given by intravenous administration in a single dose of 25 to 50 micrograms / kg every 2 hours

상기 실시예에 있어서, 하나는 모르핀의 주입 용량으로 가바펜틴을 투여하고, 필요에 따라서 모르핀 주입/단회 투여를 제공하는 것이 고려될 수 있고; 임상 반응에 따라서 가바펜틴 10mg/kg/일 및 타이트레이트 최대 30~60mg/kg/일로 시작하여도 좋음 In the above example, it may be contemplated that one may administer gabapentin as an infusion dose of morphine and provide morphine infusion / single infusion if desired; Depending on the clinical response, it may start with 10 mg / kg / day of gabapentin and up to 30 to 60 mg / kg / day of tartrate

상기 실시예에 있어서, 히드록시진(또는 디펜히드라민) 및 아세트아미노펜의 용량은 필요에 따라서 매 6시간마다 정맥 투여 또는 경구 투여로 반복될 수 있다. In the above examples, the dose of hydroxyanine (or diphenhydramine) and acetaminophen may be repeated as needed by intravenous or oral administration every 6 hours.

상기 실시예에 있어서, 모르핀의 추가 용량은 신경병증 통증을 치료하기 위해 ch14.18/SP2/0의 주입시에 제공된 후에 모르핀 술페이트 주입 속도를 증가시킬 수 있지만, 환자를 밀접하게 모니터링해야 한다. 환자가 모르핀에 내성을 가질 수 없는 경우(예를 들면, 가려움증)에는 모르핀을 펜타닐 또는 히드로모르폰으로 대체할 수 있다. 또한, 리도카인 주입은 필요에 따라서 모르핀의 단회분 정맥 투여시에 함께 사용될 수 있다. In this example, the additional dose of morphine may increase morphine sulfate infusion rate after being provided at the time of injection of ch14.18 / SP2 / 0 to treat neuropathic pain, but the patient should be closely monitored. Morphine can be replaced by fentanyl or a hydromorphone if the patient can not tolerate morphine (e.g., itching). In addition, lidocaine infusion may be used in conjunction with single intravenous administration of morphine, if desired.

본원에서 사용되는 용어 "모르핀 용량"은 환자의 체중(kg)당 모르핀의 양을 말한다. 따라서, 1일 모르핀 용량이라고 하는 경우에는 1일 환자의 체중(kg)당 모르핀의 양(mg 또는 meg)이고, 또는 1시간당 모르핀 용량이라고 하는 경우에는 1시간당 환자의 체중(kg)당 모르핀의 양(mg 또는 meg)이고, 또는 치료 사이클당 모르핀 용량이라고 하는 경우에는 치료 사이클당 환자의 체중(kg)당 모르핀의 양(mg 또는 meg)이고, 또는 전체 치료 시간당 모르핀의 용량이라고 하는 경우에는 전체 치료 시간당 환자의 체중(kg)당 모르핀의 양(mg 또는 meg)이다. The term " morphine dose " as used herein refers to the amount of morphine per kg body weight of the patient. Therefore, when the daily dose is referred to as morphine dose, the amount of morphine per kilogram of body weight per day (mg or meg), or the amount of morphine per kilogram of body weight per kilogram of patient per hour as morphine dose per hour (mg or meg) of the patient per kilogram of body weight of the patient, or the amount (mg or meg) of the morphine per kilogram of body weight of the patient per treatment cycle if the dose is morphine per treatment cycle, The amount of morphine (mg or meg) per body weight (kg) of the patient per hour.

다른 실시형태에 있어서, 본 발명에 따른 항체의 연속 정맥 주입의 1일 이상 동안 및/또는 전체 모르핀 치료일에 투여되는 1일 모르핀 용량은, 예를 들면 상술의 실시예 중 하나 이상에 있어서의 항체의 비연속 투여시의 1일 모르핀 용량 미만이다. 특정 실시형태에 있어서, 연속 항체 주입 스케쥴에서 투여되는 1일 모르핀 용량은 제 1 치료 사이클에 있어서의 비연속 항체 주입 스케쥴 동안 투여 또는 처방되는 모르핀 용량의 80% 미만이고, 제 2 치료 사이클에서는 58% 미만, 제 3 치료 사이클에서는 57% 미만, 제 4 치료 사이클에서는 42% 미만, 제 5 치료 사이클에서는 34% 미만이다. 하나의 실시형태에 있어서, 본 발명에 따른 항체 치료 스케쥴에서 투여되는 1일 모르핀 용량은 5일 동안 연속 정맥 항체 주입의 항체 치료 스케쥴에서 1일 40mg/㎡의 용량으로 투여되는 1일 모르핀 용량 미만이다. 다른 실시형태에 있어서, 본 발명에 따른 항체의 연속 정맥 주입의 1일 이상 동안에 투여되는 1일 모르핀 용량 및/또는 전체 모르핀 치료일의 1일 모르핀 용량은 0.9, 0.72, 0.48, 0.38, 0.4375 및/또는 0.205mg/kg/일 미만이다. In another embodiment, the daily dose of morphine administered during one or more days of continuous intravenous infusion of the antibody according to the invention and / or on the total morphine treatment day may be, for example, the antibody Of consecutive doses of morphine per day. In certain embodiments, the daily dose of morphine administered in a continuous antibody infusion schedule is less than 80% of the morphine dose administered or prescribed during the discontinuous antibody infusion schedule in the first treatment cycle, and less than 58% , Less than 57% in the third treatment cycle, less than 42% in the fourth treatment cycle, and less than 34% in the fifth treatment cycle. In one embodiment, the daily dose of morphine administered in an antibody treatment schedule according to the invention is less than the daily dose of morphine administered at a dose of 40 mg / m 2 per day in an antibody treatment schedule of continuous intravenous antibody infusion for 5 days . In another embodiment, the daily dose of morphine and / or the daily morphine dose of total morphine treatment administered during one or more days of continuous intravenous infusion of an antibody according to the invention is 0.9, 0.72, 0.48, 0.38, 0.4375 and / Or less than 0.205 mg / kg / day.

특정 실시형태에 있어서, 제 1 치료 사이클에 있어서의 항체의 투여(본 발명에 따른 항체의 연속 정맥 주입을 적용함)의 제 5 일, 제 6 일, 제 7 일, 제 8 일, 제 9 일 및/또는 제 10 일에 투여되는 1일 모르핀 용량은 비연속 주입 스케쥴에 있어서의 1일 모르핀 용량 미만이다(예를 들면, 78% 미만). 특정 실시형태에 있어서, 치료 사이클의 상기 일 및 임의의 다음 일에 투여되는 모르핀의 용량 및/또는 전체 치료 시간의 모르핀의 용량은 비연속 주입 스케쥴에 있어서의 1일 모르핀 용량 미만이다. 특정 실시형태에 있어서, 제 2 치료 사이클에 있어서의 항체의 투여(본 발명에 따른 항체의 연속 정맥 주입을 적용함)의 제 3 일, 제 4 일, 제 5 일, 제 6 일, 제 7 일, 제 8 일, 제 9 일 및/또는 제 10 일에 투여되는 1일 모르핀 용량은 비연속 주입 스케쥴에 있어서의 1일 모르핀 용량 미만이다(예를 들면, 60% 미만). 특정 실시형태에 있어서, 치료 사이클의 상기 일 및 임의의 다음 일에 투여되는 모르핀 용량 및/또는 전체 치료 시간의 모르핀 용량은 비연속 주입 스케쥴에 있어서의 1일 모르핀 용량 미만이다. 다른 실시형태에 있어서, 제 3 치료 사이클 및 임의의 다음 치료 사이클에 있어서의 항체의 투여(본 발명에 따른 항체의 연속 정맥 주입을 적용함)의 제 1 일에 투여되는 1일 모르핀 용량은 비연속 주입 스케쥴에 있어서의 1일 모르핀 용량 미만이다(예를 들면, 57% 미만). 특정 실시형태에 있어서, 치료 사이클의 상기 일 및 임의의 다음 일에 투여되는 모르핀 용량 및/또는 전체 치료 시간의 모르핀 용량은 비연속 주입 스케쥴에 있어서의 1일 모르핀 용량 미만이다.In certain embodiments, the administration of the antibody in the first treatment cycle (applying continuous intravenous infusion of the antibody according to the invention) is administered at day 5, day 6, day 7, day 8, day 9 And / or the 1-day morphine dose administered on day 10 is less than the daily morphine dose in the discontinuous infusion schedule (e.g., less than 78%). In certain embodiments, the dose of morphine administered at said day and any subsequent day of the treatment cycle and / or the total dose of morphine administered is less than the daily dose of morphine in the discontinuous infusion schedule. In a particular embodiment, the administration of the antibody in the second treatment cycle (applying continuous intravenous infusion of an antibody according to the invention) is administered on day 3, day 4, day 5, day 6, day 7 , Day 8, day 9 and / or day 10 is less than the daily dose of morphine (e.g., less than 60%) in the discontinuous infusion schedule. In certain embodiments, the morphine dosage to be administered at the day and any subsequent day of the treatment cycle and / or the total treatment time is less than the daily dose of morphine in the discontinuous infusion schedule. In another embodiment, the daily dose of the morphine administered on the first day of administration of the antibody (applying continuous intravenous infusion of the antibody according to the invention) in the third and any subsequent treatment cycles is discontinuous Is less than the daily morphine dose in the infusion schedule (e.g., less than 57%). In certain embodiments, the morphine dosage to be administered at the day and any subsequent day of the treatment cycle and / or the total treatment time is less than the daily dose of morphine in the discontinuous infusion schedule.

다른 실시형태에 있어서, 모르핀은, 예를 들면 연속 항체 주입의 초기 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일에만, 예를 들면 치료 사이클 2, 3, 4 및/또는 5에 항체가 투여되는 일부 날짜에만 투여되고 모든 날짜에 투여되는 것은 아니다. 다른 실시형태에 있어서, 연속 항체 주입의 사이클 6에서 모르핀은 투여되지 않는다. In another embodiment, the morphine is administered to the patient only at the initial 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7 days of continuous infusion, for example at treatment cycles 2, 3, 4 and / It is administered only on some dates that are administered and not on all dates. In another embodiment, morphine is not administered in cycle 6 of continuous antibody infusion.

다른 실시형태에 있어서, 본 발명에 따른 항체의 연속 정맥 주입의 하나 이상의 시간 또는 일 동안에 투여되는 모르핀 주입 속도, 즉 1시간당 환자의 체중(kg)당 모르핀의 양(또는 모르핀 용량) 및/또는 모르핀 치료의 전체 시간 또는 일의 모르핀 주입 속도는 상기 스케쥴에 있어서의 소정의 표준 모르핀 주입 속도 및/또는 상술의 실시예에 있어서의 항체의 비연속 투여시의 모르핀 주입 속도 미만이다(예를 들면, 제 1 치료 사이클에 있어서의 제 2 일에는 96% 이하, 제 3 일에는 84% 이하, 제 4 일에는 65% 이하, 제 5 일에는 41% 이하, 제 6 일에는 14% 이하, 제 7 일에는 5% 이하, 제 8 일에는 3% 이하, 제 9 일에는 2% 이하 및/또는 제 10 일에는 1% 이하, 제 2 치료 사이클에 있어서는 72% 이하, 제 3 치료 사이클에 있어서는 30% 이하, 제 4 치료 사이클에 있어서는 22% 이하, 제 5 치료 사이클에 있어서는 18% 이하임). 다른 실시형태에 있어서, 본 발명에 따른 항체의 연속 정맥 주입의 하나 이상의 일에 투여되는 모르핀 주입 속도 및/또는 전체 모르핀 치료일의 모르핀 주입 속도는 50, 40, 30, 20, 10 및/또는 5mcg/kg/h 미만 및/또는 이들 주입 속도 사이의 임의의 범위 미만이다. 다른 실시형태에 있어서, 본 발명에 따른 항체의 연속 정맥 주입의 하나 이상의 일 동안에 투여되는 모르핀 주입 속도 및/또는 전체 모르핀 치료일의 모르핀 주입 속도는 제 1 및 선택적으로 임의의 다음 치료 사이클에 있어서는 30mcg/kg/h 미만, 제 2 및 선택적으로 임의의 다음 치료 사이클에 있어서는 22mcg/kg/h 미만, 제 3 및 선택적으로 임의의 다음 치료 사이클에 있어서는 10mcg/kg/h 미만, 제 4 및 선택적으로 임의의 다음 치료 사이클에 있어서는 7mcg/kg/h 미만 및/또는 제 5 및 선택적으로 임의의 다음 치료 사이클에 있어서는 6mcg/kg/h 미만이다. In another embodiment, the morphine infusion rate administered during one or more hours or days of continuous intravenous infusion of an antibody according to the present invention, i.e., the amount of morphine (or morphine dose) per kg body weight of the patient per hour and / The morphine infusion rate of the entire time or day of treatment is less than the predetermined standard morphine infusion rate in the schedule and / or the morphine infusion rate in the case of discontinuous administration of the antibody in the above-described example (see, for example, Less than 96% on day 2, less than 84% on day 3, less than 65% on day 4, less than 41% on day 5, less than 14% on day 6, 5% or less, 3% or less on day 8, 2% or less on day 9 and / or 1% or less on day 10, 72% or less in the second treatment cycle, 22% or less in the fourth treatment cycle, ≪ / RTI > 5% for 5 treatment cycles). In another embodiment, the morphine infusion rate administered at one or more days of continuous intravenous infusion of the antibody according to the invention and / or the morphine infusion rate at the time of total morphine therapy is 50, 40, 30, 20, 10 and / or 5 mcg / kg / h and / or any range between these rates. In another embodiment, the morphine infusion rate and / or the morphine infusion rate at the total morphine treatment day administered during one or more days of continuous intravenous infusion of an antibody according to the present invention is 30 mcg for the first and optionally any subsequent treatment cycle / kg / h, second and optionally optionally less than 22 mcg / kg / h for the next treatment cycle, less than 10 mcg / kg / h for the third and optionally any subsequent treatment cycle, And / or less than 6 mcg / kg / h for the fifth and optionally any subsequent treatment cycle.

특정 실시형태에 있어서, 본 발명에 따른 항체의 연속 정맥 주입을 포함하는 하나 이상의 치료 사이클 동안에 투여되는 치료 사이클당 모르핀 용량은 비연속 주입 스케쥴에 있어서의 치료 사이클당 모르핀 용량 미만이다(예를 들면, 제 1 치료 사이클에 있어서는 66% 이하; 제 2 치료 사이클에 있어서는 64% 이하 또는 28% 이하; 제 3 치료 사이클에 있어서는 29% 이하 또는 13% 이하; 제 4 치료 사이클에 있어서는 16% 이하 또는 7% 이하; 및/또는 제 5 치료 사이클에 있어서는 15% 이하 또는 6% 이하임). 특정 실시형태에 있어서, 본 발명에 따른 항체의 연속 정맥 주입을 포함하는 하나 이상의 치료 사이클 동안에 투여되는 제 2 및 임의의 다음 치료 사이클의 치료 사이클당 모르핀 용량은 비연속 주입 스케쥴에 있어서의 치료 사이클당 모르핀 용량 미만이다. 특정 실시형태에 있어서, 상기 치료 사이클 및 임의의 다음 치료 사이클의 모르핀 용량 및/또는 전체 치료 시간의 모르핀 용량은 비연속 주입 스케쥴에 있어서의 치료 사이클당 모르핀 용량 미만이다. 다른 실시형태에 있어서, 본 발명에 따른 항체의 연속 정맥 주입을 포함하는 하나 이상의 치료 사이클 동안에 투여되는 치료 사이클당 모르핀 용량은 7.2, 4.8, 4.5, 2, 1.75 및/또는 0.82mg/kg/사이클, 또는 이들 용량 사이의 임의의 범위 미만이다. In certain embodiments, the morphine dose per treatment cycle administered during one or more treatment cycles comprising continuous intravenous infusion of an antibody according to the present invention is less than the morphine dose per treatment cycle in a discontinuous infusion schedule (e.g., Not more than 66% in the first treatment cycle, not more than 64% or not more than 28% in the second treatment cycle, not more than 29% or not more than 13% in the third treatment cycle, not more than 16% And / or in the fifth treatment cycle is no more than 15% or no more than 6%). In certain embodiments, the morphine dose per treatment cycle of the second and any subsequent treatment cycles administered during one or more treatment cycles, including continuous intravenous infusion of an antibody according to the invention, It is less than morphine capacity. In certain embodiments, the morphine dosage of the treatment cycle and any subsequent treatment cycles and / or the total treatment time is less than the morphine dose per treatment cycle in the discontinuous infusion schedule. In another embodiment, the morphine dose per treatment cycle administered during one or more treatment cycles comprising continuous intravenous infusion of an antibody according to the present invention is 7.2, 4.8, 4.5, 2, 1.75 and / or 0.82 mg / kg / Or below any range between these capacities.

다른 실시형태에 있어서, 전체 치료 시간의 모르핀 용량(본 발명에 따른 항체의 연속 정맥 주입을 적용함)은 비연속 주입 스케쥴에 있어서의 전체 치료 시간의 모르핀 용량 미만이다. 하나의 실시형태에 있어서, 전체 치료 시간의 모르핀 용량(본 발명에 따른 항체의 연속 정맥 주입을 적용함)은 비연속 주입 스케쥴에 있어서의 전체 치료 시간의 모르핀 용량의 55% 이하, 50% 이하, 45% 이하 또는 40% 이하이다. 다른 실시형태에 있어서, 전체 치료 시간의 모르핀 용량(본 발명에 따른 항체의 연속 정맥 주입을 적용함)은 43.2, 28.8, 13.5, 10, 8.75 및/또는 4.1mg/kg/전체 치료 시간 미만, 및/또는 이들 용량 사이의 임의의 범위 미만이다. In another embodiment, the total treatment time morphine dose (applying continuous intravenous infusion of the antibody according to the invention) is less than the morphine dose of the total treatment time in the discontinuous infusion schedule. In one embodiment, the total treatment time morphine dose (applying continuous intravenous infusion of the antibody according to the invention) is less than or equal to 55%, less than or equal to 50% of the morphine dose of the total treatment time in the discontinuous infusion schedule, 45% or less or 40% or less. In another embodiment, the total treatment time of morphine dose (applying continuous intravenous infusion of the antibody according to the invention) is 43.2, 28.8, 13.5, 10, 8.75 and / or 4.1 mg / kg / / RTI > and / or less than any range between these capacities.

다른 실시형태에 있어서, 본 발명에 따른 연속 주입 스케쥴에 있어서의 모르핀 용량과 비교하여 본원에 참조로 하는 비연속 주입 스케쥴에 있어서의 참조 모르핀 용량은, 예를 들면 임상 연구 프로토콜에서 명시된 상기 스케쥴에 대한 표준 모르핀 또는 상기 스케쥴에 처방된 모르핀 용량을 말한다. 다른 실시형태에 있어서, 본원에서 참조로 하는 참조 모르핀 용량은 연속 및/또는 비연속 항체 주입 스케쥴을 갖는 치료 사이클에 있어서의 항-GD2 항체를 포함하는 조제물을 이용한 치료의 제 1 일에 투여되는 모르핀 용량을 말하고, "개시 모르핀 용량"이라고도 한다. In another embodiment, the reference morphine dose in the discontinuous infusion schedule referred to herein, as compared to the morphine dose in the continuous infusion schedule according to the present invention, can be determined, for example, for the schedule specified in the clinical study protocol Standard morphine or morphine dose prescribed in the schedule. In another embodiment, the reference morphine dosage referred to herein is administered on the first day of treatment with a pharmaceutical preparation comprising an anti-GM2 antibody in a treatment cycle having a continuous and / or non-continuous infusion schedule Refers to the morphine dose, also referred to as the " starting morphine dose ".

따라서, 본원에서 사용되는 용어 "참조 모르핀 용량"은 본 발명에 따른 것 이외의 치료 스케쥴의 모르핀 용량 및/또는 개시 모르핀 용량을 포함할 수 있고, 본 발명에 따른 연속 주입 스케쥴에 있어서의 다른 모르핀 용량과 비교하여 본원에 참조되는 이러한 모르핀 용량의 모든 실시예를 포함할 수 있다. Thus, the term " reference morphine dose " as used herein may include the morphine dose and / or the starting morphine dose of a treatment schedule other than that according to the invention, and the other morphine dose ≪ / RTI > may include all embodiments of such morphine dosage as referred to herein.

특정 실시형태에 있어서, 항체의 투여 기간 동안에 1시간 주입당 참조 모르핀 용량, 즉 참조 주입 속도는 50mcg/kg/h이다. 특정 실시형태에 있어서, 항체의 투여 기간 동안에 1시간 주입당 참조 모르핀 용량, 즉 참조 주입 속도는 30mcg/kg/h이다. 특정 실시형태에 있어서, 상기 참조 모르핀 용량은 50, 40, 30 및/또는 20mcg/kg/h이다. 특정 실시형태에 있어서, 상기 참조 모르핀 용량은 0.9, 0.72, 0.48, 0.38, 0.4375 및/또는 0.205mg/kg/일이다. 특정 실시형태에 있어서, 상기 참조 모르핀 용량은 7.2, 4.8, 4.5, 2, 1.75 및/또는 0.82mg/kg/사이클이다. 특정 실시형태에 있어서, 상기 참조 모르핀 용량은 43.2, 28.8, 13.5, 10, 8.75, 및/또는 4.1mg/kg/전체 시료 시간이다. 특정 실시형태에 있어서, 상기 참조 인도메타신 용량은 0.3~0.5mg/kg/용량 또는 25 또는 50mg/용량이고, 매 6시간마다 경구 투여 또는 정맥 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 본 발명에 따른 연속 주입 스케쥴에 있어서의 모르핀 용량과 비교하여 상기 참조로 하는 비연속 주입 스케쥴에 있어서의 참조 모르핀 용량은 환자에게 실제로 투여되는 모르핀 용량(예를 들면, 임상 연구의 모든 치료 환자에게 투여되는 각 모르핀 용량의 평균)을 말한다. In certain embodiments, the reference morphine dose per reference hour, i.e., the reference infusion rate, is 50 mcg / kg / h during the administration period of the antibody. In certain embodiments, the reference morphine dose per reference hour, i. E. The reference infusion rate, is 30 mcg / kg / h during the administration period of the antibody. In certain embodiments, the reference morphine dose is 50, 40, 30 and / or 20 mcg / kg / h. In certain embodiments, the reference morphine dose is 0.9, 0.72, 0.48, 0.38, 0.4375 and / or 0.205 mg / kg / day. In certain embodiments, the reference morphine dose is 7.2, 4.8, 4.5, 2, 1.75 and / or 0.82 mg / kg / cycle. In certain embodiments, the reference morphine dose is 43.2, 28.8, 13.5, 10, 8.75, and / or 4.1 mg / kg / total sample time. In certain embodiments, the reference indomethacin dose is 0.3 to 0.5 mg / kg / dose or 25 or 50 mg / dose, and is administered orally or intravenously every 6 hours. In another embodiment, the reference morphine dose in the non-continuous infusion schedule referred to above relative to the morphine dose in the continuous infusion schedule according to the present invention is the morphine dose actually administered to the patient (for example, The average of each morphine dose administered to all treatment patients).

상기 비연속 주입 스케쥴에 있어서의 모르핀 용량과 비교하여 본원에서 참조로 하는 본 발명에 따른 연속 주입 스케쥴에 있어서의 모르핀 용량은 상기 스케쥴의 표준 모르핀 용량, 또는 상기 스케쥴에서 처방된 모르핀 용량(예를 들면, 임상 연구 프로토콜에 명시됨)을 말한다. 특정 실시형태에 있어서, 항체의 연속 투여의 1시간 이상 또는 1일 이상 동안의 1시간 주입당 모르핀 용량, 즉 주입 속도는 50mcg/kg/h 미만이다. 특정 실시형태에 있어서, 항체의 연속 투여의 1시간 이상 또는 1일 이상 동안의 1시간 주입당 모르핀 용량, 즉 주입 속도는 30mcg/kg/h 미만이다. 다른 실시형태에 있어서, 비연속 주입 스케쥴에 있어서의 모르핀 용량과 비교하여 상기 참조된 바와 같은 본 발명에 따른 연속 주입 스케쥴에 있어서의 모르핀 용량은 환자에게 실제로 투여되는 모르핀 용량(예를 들면, 임상 연구의 모든 투여 환자에게 투여되는 모르핀 용량의 각각의 평균)을 말한다.The morphine dose in the continuous infusion schedule according to the present invention, as referred to herein, as compared to the morphine dose in the discontinuous infusion schedule, may be selected from the standard morphine dose of the schedule, or the morphine dose prescribed in the schedule , As specified in the clinical study protocol). In certain embodiments, the morphine dose per injection for 1 hour or more of the continuous administration of the antibody for one hour or more, i.e., the infusion rate is less than 50 mcg / kg / h. In certain embodiments, the morphine dose per injection for one hour or more of the continuous administration of the antibody for one hour or more, i.e., the infusion rate is less than 30 mcg / kg / h. In another embodiment, the morphine dose in the continuous infusion schedule according to the present invention as referred to above, as compared to the morphine dose in the discontinuous infusion schedule, is the morphine dose actually administered to the patient (e.g., ≪ / RTI > the mean of each of the morphine doses administered to all dosing patients).

통상, 각 진통제 용량은 각 환자의 통증 내성에 따라서 변경될 수 있다. 용량은 최적의 진통작용을 얻도록 적용될 수 있다.Usually, each analgesic agent dose can be varied depending on the pain tolerance of each patient. The dose can be applied to obtain optimal analgesic action.

상기 항-GD2 항체를 포함하는 조제물을 이용한 치료 기간은 하나 이상의 사이토카인을 이용한 치료 기간, 하나 이상의 레티노이드를 이용한 치료 기간 및/또는 하나 이상의 진통제를 이용한 치료 기간으로 조합될 수 있다. 하나의 실시형태에 있어서, 이러한 하나 이상의 다른 치료 기간으로 조합되는 항-GD2 항체를 포함하는 조제물을 이용한 치료 기간은 하나의 치료 사이클을 나타낸다. The therapeutic period using the preparation comprising the anti-GM2 antibody can be combined with a treatment period using one or more cytokines, a treatment period using one or more retinoids, and / or a treatment period using one or more analgesic agents. In one embodiment, the treatment period with a pharmaceutical preparation comprising an anti-GM2 antibody combined with such one or more other treatment periods represents one treatment cycle.

또한, 하나의 실시형태에 있어서 본 발명에 따른 방법을 이용하여 치료되는 환자는 GM-CSF, IL-2 및/또는 이소트레티노인, 및 선택적으로 모르핀 및/또는 하나 이상의 모르핀 유도체, 및/또는 하나 이상의 다른 진통제를 이용하여 치료된다. 하나의 실시형태에 있어서, 항-GD2 항체를 포함하는 조제물을 이용한 치료 기간은 사이토카인을 이용한 치료 기간에 선행된다. 하나의 실시형태에 있어서, 항-GD2 항체를 포함하는 조제물을 이용한 치료 기간은 사이토카인을 이용한 치료 기간에 동반된다. 하나의 실시형태에 있어서, 항-GD2 항체를 포함하는 조제물을 이용한 치료 기간은 사이토카인을 이용한 치료 기간에 선행되고, 사이토카인을 이용한 다른 치료 기간에 동반된다. In addition, in one embodiment, the patient being treated using the method according to the present invention is a mammal comprising GM-CSF, IL-2 and / or isotretinoin, and optionally morphine and / or one or more morphine derivatives, and / It is treated with analgesics. In one embodiment, the treatment period with the formulation comprising anti-GM2 antibody precedes the treatment period with cytokine. In one embodiment, the treatment period using the formulation comprising the anti-GM2 antibody is accompanied by a cytokine-treated period. In one embodiment, the treatment period using the formulation comprising the anti-GM2 antibody precedes the treatment period using cytokines and is accompanied by other treatment periods using cytokines.

본원에서 사용되는 특정 조제물 또는 치료제를 이용한 "치료 기간"은 상기 특정 조제물 또는 치료제를 환자에게 투여하는 시간의 기간, 즉 연속 치료일의 시간 기간을 의미한다. 예를 들면, 사이토카인을 포함하는 조제물을 5일 동안 연속해서 투여한 후에 사이토카인을 포함하는 조제물의 1일 이상 투여하지 않으면, 사이토카인을 포함하는 조제물을 이용한 치료기간은 5일을 포함한다. 또 다른 실시예에 있어서, 항-GD2 항체를 포함하는 조제물을 10일 연속해서 24시간에 걸쳐서 연속 주입한 후에 항-GD2 항체를 포함하는 조제물의 1일 이상 투여하지 않으면, 항-GD2 항체를 포함하는 조제물을 이용한 치료 기간은 10일을 포함한다. 또 다른 실시예에 있어서, 이소트레티노인을 14일 동안 1일 2회 투여한 후 이소트레티노인을 1일 이상 투여하지 않으면, 이소트레티노인을 이용한 치료 기간은 14일을 포함한다. 이러한 치료 기간은 반복 및/또는 중복될 수 있다. 예를 들면, 도 8 및 도 9에 나타낸 치료 스케쥴은 IL-2를 이용한 5일씩 2회의 치료 기간을 포함하고, 상기 5일씩 2회의 치료 기간 중 제 2 치료 기간은 ch14.18(APN311)을 이용한 10일(또는 14일, 15일 또는 21일)의 치료 기간과 중복된 후에 이소트레티노인을 이용한 14일의 치료 기간이다.&Quot; Therapeutic period " with the particular formulation or therapeutic agent used herein means the period of time during which the particular formulation or therapeutic agent is administered to the patient, i. E. The time period of the continuous treatment day. For example, if a formulation containing cytokine is administered consecutively for five days followed by one or more doses of a cytokine-containing formulation, the treatment period using the cytokine-containing formulation will include five days do. In yet another embodiment, if the formulation comprising the anti-GM2 antibody is continuously administered over 10 consecutive days for 24 hours, then the anti-GM2 antibody is administered The duration of treatment with the included formulation includes 10 days. In another embodiment, if the isotretinoin is administered twice a day for 14 days and the isotretinoin is not administered for at least one day, the treatment period with isotretinoin will include 14 days. Such a treatment period may be repeated and / or redundant. For example, the treatment schedules shown in FIGS. 8 and 9 include two treatment days for 5 days using IL-2, and the second treatment period for the 5-day treatment period is ch14.18 (APN311) It is a 14-day treatment period with isotretinoin after a 10-day (or 14, 15 or 21) treatment period.

본원에서 치료 기간과 관련하여 사용되는 용어 "조합된" 또는 "조합"은 같은 약물 또는 치료제 및/또는 다른 약물 또는 치료제를 이용한 2회 이상의 치료 기간이 하나의 치료 사이클에 포함되는 것을 의미한다. 상기 다른 약물 또는 치료제를 이용한 2회 이상의 치료 기간은 부분 또는 전체적으로 중복되어도 좋고 중복되지 않아도 좋다. 이러한 치료 기간은 같은 약물 또는 치료제 및/또는 다른 약물 또는 치료제를 이용하여 치료되지 않는 구간에 의해 구분될 수 있다. The term " combined " or " combination " used herein in relation to a treatment period means that two or more treatment periods using the same drug or therapeutic agent and / or other drug or therapeutic agent are included in one treatment cycle. The two or more treatment periods using the other drug or therapeutic agent may be partially or entirely duplicated or not. Such a treatment period can be distinguished by an interval that is not treated with the same drug or drug and / or another drug or drug.

본원에서 사용되는 용어 "치료 사이클"은 그 사이에 휴식 기간을 갖는 일반적인 스케쥴에서 반복되는 하나 이상의 치료 과정 또는 치료 기간을 의미한다. 예를 들면, 1주 동안 제공되는 치료 후 3주의 휴식이 하나의 치료 사이클이다. 하나의 실시형태에 있어서, 하나의 치료 사이클은 항-GD2 항체를 포함하는 조제물을 이용한 하나의 치료 기간을 포함한다. 상기 치료 사이클은 사이토카인을 이용한 하나 이상의 치료 기간, 레티노이드를 이용한 하나 이상의 치료 기간 및/또는 진통제를 이용한 하나 이상의 치료 기간을 선택적으로 더 포함할 수 있다. The term " treatment cycle " as used herein means one or more treatment courses or treatment periods that are repeated in a general schedule with a rest period therebetween. For example, a three-week rest after one week of treatment is one treatment cycle. In one embodiment, one treatment cycle comprises one treatment period with a formulation comprising an anti-GM2 antibody. The treatment cycle may optionally further comprise one or more treatment periods with cytokine, one or more treatment periods with retinoids, and / or one or more treatment periods with analgesics.

하나의 실시형태에 있어서, 하나의 치료 사이클은 28~49일, 예를 들면 28, 35, 42 또는 49일, 또는 이들 기간 사이의 임의의 범위를 포함한다. 상기 치료 사이클은 상기 사이클(1일)에 포함되는 치료, 예를 들면 항-GD2 항체를 포함하는 조제물, 및/또는 사이토카인, 및/또는 다른 임의의 조제물 또는 치료제의 투여 중 임의의 하나를 환자가 처음으로 치료받는 날짜에 시작된다. In one embodiment, one treatment cycle comprises 28 to 49 days, such as 28, 35, 42 or 49 days, or any range between these periods. The treatment cycle may be any one of the treatments included in the cycle (day), for example, administration of a formulation comprising an anti-GM2 antibody, and / or cytokine, and / or any other formulation or therapeutic agent On the date the patient is first treated.

상기 항-GD2 항체 및/또는 사이토카인을 이용한 치료 기간 직후 또는 1일 이상의 비치료일, 예를 들면 1, 2, 3, 4 또는 5일의 비치료일의 구간 중 어느 하나에 레티노이드(예를 들면, 이소트레티노인)를 이용한 치료 기간일 수 있다. 하나의 실시형태에 있어서, 이소트레티노인은 14일 동안, 예를 들면 치료 사이클의 19~32일에 160mg/㎡/일의 용량으로 1일 2회 경구 투여된다. 상기 이소트레티노인을 이용한 치료 기간 후에는 1일 이상의 비치료 구간, 예를 들면 1, 2, 3, 4 또는 5일의 비치료 구간일 수 있다.The retinoid may be administered either immediately after the treatment period using the anti-GM2 antibody and / or cytokine or on a non-treatment period of 1 day or more, for example 1, 2, 3, 4 or 5 days, For example, isotretinoin). In one embodiment, isotretinoin is orally administered twice a day for 14 days, for example, at a dose of 160 mg / m 2 / day on days 19-32 of the treatment cycle. The treatment period using the isotretinoin may be a non-treatment period of 1 day or more, for example, 1, 2, 3, 4 or 5 days.

하나의 실시형태에 있어서, 상기 치료 사이클은, 예를 들면 치료 사이클의 1~5일 및 8~12일에 사이토카인을 이용한 5일씩 2회의 치료 기간, 예를 들면 치료 사이클의 8~17일에 항-GD2 항체를 이용한 10일의 1회의 치료 기간(예를 들면, 100 또는 150mg/㎡/사이클의 용량을 투여하도록 10 또는 15mg/㎡/일), 및 예를 들면 치료 사이클의 19~32일에 이소트레티노인을 이용한 14일의 1회의 치료 기간 후에 제 2 치료 사이클의 1일인 36일째에 다음 사이클이 시작되기 전에 3일의 비치료일을 포함한다. In one embodiment, the treatment cycle may be, for example, between 1 and 5 days of the treatment cycle and between 2 and 5 days of treatment using cytokines, such as 8 to 17 days of the treatment cycle (E.g., 10 or 15 mg / m 2 / day to administer a dose of 100 or 150 mg / m 2 / cycle), and, for example, 19 to 32 days Treatment days of 14 days with isotretinoin, followed by 3 days of non-treatment days before the beginning of the next cycle on day 36 of the second treatment cycle.

하나의 실시형태에 있어서, 상기 치료 사이클은, 예를 들면 치료 사이클의 1~5일 및 8~12일에 사이토카인을 이용한 5일씩 2회의 치료 기간, 예를 들면 치료 사이클의 8~21일에 항-GD2 항체를 이용한 14일의 1회의 치료 기간(예를 들면, 100 또는 210mg/㎡/사이클의 용량을 투여하도록 7 또는 15mg/㎡/일), 및 예를 들면 치료 사이클의 26~39일에 이소트레티노인을 이용한 14일의 1회의 치료 기간 후에 제 2 치료 사이클의 1일인 43일째에 다음 사이클이 시작되기 전에 3일의 비치료일을 포함한다. In one embodiment, the treatment cycle may be, for example, between 1 and 5 days of the treatment cycle and between 2 and 5 days of treatment with cytokine at 8 to 12 days, for example between 8 and 21 days of the treatment cycle (E.g., 7 or 15 mg / m 2 / day to administer a dose of 100 or 210 mg / m 2 / cycle) for 14 days with an anti-GM2 antibody and, for example, 26 to 39 days On day 43 of the second treatment cycle after one treatment session of 14 days with isotretinoin, and three days of non-treatment days before the next cycle begins.

하나의 실시형태에 있어서, 상기 치료 사이클은, 예를 들면 치료 사이클의 1~5일 및 8~12일에 사이토카인을 이용한 5일씩 2회의 치료 기간(예를 들면, 150mg/㎡/사이클의 용량을 투여하도록 10mg/㎡/일), 치료 사이클의 8~22일에 항-GD2 항체를 이용한 15일의 1회의 치료 기간, 및 치료 사이클의 26~39일에 이소트레티노인을 이용한 14일의 1회의 치료 기간 후에 제 2 치료 사이클의 1일인 43일째에 다음 사이클이 시작되기 전에 3일의 비치료일을 포함한다. In one embodiment, the treatment cycle may be, for example, between 1 and 5 days of treatment cycle and between 8 and 12 days with two treatment sessions of 5 days each with cytokine (e.g., a dose of 150 mg / m 2 / cycle Day), a single treatment period of 15 days with anti-GM2 antibody on days 8-22 of the treatment cycle, and a single 14 day treatment with isotretinoin on days 26-39 of the treatment cycle Day after the first cycle of treatment, and three days of non-treatment days before the next cycle begins on day 43 of the second treatment cycle.

하나의 실시형태에 있어서, 상기 치료 사이클은, 예를 들면 치료 사이클의 1~5일 및 8~12일에 사이토카인을 이용한 5일씩 2회의 치료 기간(예를 들면, 150 또는 210mg/㎡/사이클의 용량으로 투여되도록 7 또는 10mg/㎡/일), 치료 사이클의 8~22일에 항-GD2 항체를 이용한 21일의 1회의 치료 기간, 및 치료 사이클의 33~46일에 이소트레티노인을 이용한 14일의 1회의 치료 기간 후에 제 2 치료 사이클의 1일인 50일째에 다음 사이클이 시작되기 전에 3일의 비치료일을 포함한다. In one embodiment, the treatment cycle may include, for example, two treatment sessions (e.g., 150 or 210 mg / m 2 / cycle) every five days with cytokines on days 1-5 and 8-12 of the treatment cycle Day), a single treatment period of 21 days with anti-GM2 antibody on days 8-22 of the treatment cycle, and a single treatment period on days 33-46 of the treatment cycle and 14 days with isotretinoin Of the first treatment cycle after the first treatment cycle, and three days before the next cycle begins on the 50th day of the second treatment cycle.

하나의 실시형태에 있어서, 상기 치료 사이클은, 예를 들면 치료 사이클의 4~6일에 면역사이토카인(예를 들면, APN301)을 이용한 3일의 1회의 치료 기간, 예를 들면 치료 사이클의 1일 및 2일 및 8~14일에 사이토카인(예를 들면, GM-CSF)을 이용한 제 2 치료 기간, 및 예를 들면 치료 사이클의 11~24일에 이소트레티노인을 이용한 14일의 1회 치료 기간 후에 제 2 치료 사이클의 1일인 29일째에 다음 사이클이 시작되기 전에 4일의 비치료일을 포함한다. In one embodiment, the treatment cycle includes, for example, one treatment period of 3 days with an immunocytokine (e.g., APN301) at 4 to 6 days of the treatment cycle, for example, 1 A second treatment period using a cytokine (e.g., GM-CSF) on days 1 and 2 and 8-14, and a one-time treatment period of 14 days using isotretinoin on, for example, Day of non-treatment days before the beginning of the next cycle on day 29 of the second treatment cycle.

하나의 실시형태에 있어서, 치료 사이클은, 예를 들면 5 사이클 동안(예를 들면, GM-CSF를 이용한 제 1 사이클, IL-2를 이용한 제 2 사이클, GM-CSF를 이용한 제 3 사이클, IL-2를 이용한 제 4 사이클 및 GM-CSF를 이용한 제 5 사이클) 0일에서 시작하는 24일의 치료 사이클(GM-CSF가 사이토카인으로서 사용되는 경우)의 3~6일 또는 0일에서 시작하는 32일 치료 사이클(IL-2가 사이토카인으로서 사용되는 경우)의 7~10일에 25mg/㎡/일의 용량으로 투여되는 항-GD2 항체(예를 들면, ch14.18/SP2/0)를 포함하는 조제물을 이용한 4일의 1회 투여 기간; 0일에서 시작하는 치료 사이클의 0~13일에 사이토카인을 이용한 1회 또는 2회의 치료 기간(예를 들면, 14일 동안 250마이크로그램/㎡/일의 GM-CSF)을 이용한 1회 또는 2회의 치료 기간; 또는 0일에서 시작하는 치료 사이클의 0~3일에 3MIU/㎡/일 및 7~10일에 4.5MIU/㎡/일의 용량의 알데스루킨(IL-2)), 및 예를 들면 0일에서 시작하는 치료 사이클(GM-CSF를 사이토카인으로서 사용하는 경우)의 10~23일 또는 0일에서 시작하는 치료 사이클(IL-2를 사이토카인으로서 사용하는 경우)의 14~27일에 RA(예를 들면, 이소트레티노인)를 이용한 하나의 치료 기간을 포함한다. 실시형태에 있어서, 상기 치료 스케쥴은 도 2, 도 3 및/또는 도 4에 명시된 바와 같다. In one embodiment, the treatment cycle includes, for example, 5 cycles (e.g., a first cycle with GM-CSF, a second cycle with IL-2, a third cycle with GM- -2 and the fifth cycle with GM-CSF) starting at day 3-6 or 0 days of a 24 day treatment cycle (when GM-CSF is used as a cytokine) starting at day 0 (For example, ch14.18 / SP2 / 0) administered in a dose of 25 mg / m 2 / day on days 7 to 10 of a 32-day treatment cycle (when IL-2 is used as a cytokine) A single 4-day administration period using the formulation containing; One or two treatment cycles with cytokine at 0-13 days of treatment cycle starting at day 0 (e.g., 250 micrograms / m 2 / day of GM-CSF for 14 days) Conference treatment period; (IL-2) at a dose of 3 MIU / m 2 / day at 0-3 days of treatment cycle starting at day 0 and 4.5 MIU / m 2 / day at 7-10 days), and for example 0 day (When IL-2 is used as a cytokine) starting from days 10-23 or 0 of a treatment cycle beginning with (in case of using GM-CSF as a cytokine) For example, isotretinoin). ≪ / RTI > In an embodiment, the treatment schedule is as specified in Figures 2, 3 and / or 4.

상기 치료 사이클은 동일하게 반복되어도 좋고, 예를 들면 다른 용량 또는 스케쥴 또는 다른 추가 치료제(예를 들면, 하나 이상의 다른 사이토카인)를 이용하여 변경된 형태로 반복되어도 좋다. 따라서, 전체 치료 시간(즉, 모든 연속 치료 사이클 또는 전체 연속 치료 기간을 포함하는 시간 기간)은 적어도 1 또는 2 이상의 사이클, 또는 최대 10 사이클을 포함할 수 있다. 하나의 실시형태에 있어서, 전체 치료 시간은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 사이클을 포함한다. 상술한 바와 같이, 치료 사이클은 비치료의 시간 기간(환자에게 치료제, 즉 항체, 사이토카인, 다른 약물을 투여하지 않는 구간)을 포함할 수 있다. 따라서, 본원에서 사용되는 바와 같이 전체 치료 시간은 치료 사이클 내에 비치료의 구간을 더 포함할 수 있다. The treatment cycle may be repeated in the same manner and may be repeated in a modified form using, for example, other doses or schedules or other additional therapeutic agents (e.g., one or more other cytokines). Thus, the total treatment time (i. E., The time period comprising all consecutive treatment cycles or the entire continuous treatment period) may comprise at least one or more cycles, or at most 10 cycles. In one embodiment, the total treatment time includes 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10 cycles. As noted above, the treatment cycle may include a non-therapeutic period of time (a period during which the patient is not administered a therapeutic agent, i. E., Antibody, cytokine, or other drug). Thus, as used herein, the total treatment time may further comprise a non-treatment interval within the treatment cycle.

하나의 실시형태에 있어서, 상기 명시된 바와 같은 35, 42 또는 49일 치료 사이클은 4~5회 반복되고, 전체 연속 치료 기간은 5 또는 6 치료 사이클을 포함한다.In one embodiment, the 35, 42, or 49 day treatment cycle as described above is repeated 4-5 times, and the entire continuous treatment period comprises 5 or 6 treatment cycles.

본 발명은 다음과 같이 규정되는 것이 바람직하다.The present invention is preferably defined as follows.

규정 1: 항-GD2 항체를 포함하는 조제물을 환자에게 하루 24시간에 걸쳐서 연속 정맥 주입으로 투여하는 것을 특징으로 하는 GD2 양성암의 치료 방법.Regulation 1: A method for the treatment of GD2 positive tumors, characterized in that the preparation containing the anti-GM2 antibody is administered to the patient by continuous intravenous infusion over a 24 hour period.

규정 2: 규정 1에 있어서, 상기 항-GD2 항체를 포함하는 조제물은 종양 세포용해를 유도하기에 충분한 용량(세포용해 임계 용량)으로 투여되는 것을 특징으로 하는 GD2 양성암의 치료 방법.Regulation 2: The method according to Specification 1, wherein the preparation containing the anti-GM2 antibody is administered in a dose sufficient to induce tumor cell lysis (cytolytic threshold dose).

규정 3: 규정 2 에 있어서, 상기 세포용해 임계 용량은 각각의 환자에 대해 개별적으로 결정되는 것을 특징으로 하는 GD2 양성암의 치료 방법.Regulation 3: The method according to claim 2, wherein said cytolytic threshold dose is determined individually for each patient.

규정 4: 규정 2 또는 규정 3에 있어서, 상기 세포용해 임계 용량은 보체 의존적 세포용해 어세이에 의해 결정되는 것을 특징으로 하는 GD2 양성암의 치료 방법.Regulation 4: The method according to claim 2 or 3, wherein said cell lysis critical dose is determined by a complement-dependent cell lysis assay.

규정 5: 규정 2 또는 규정 3에 있어서, 상기 세포용해 임계 용량은 전혈 테스트에 의해 결정되는 것을 특징으로 하는 GD2 양성암의 치료 방법.Regulation 5: The method according to claim 2 or 3, wherein said cell lysis critical dose is determined by whole blood test.

규정 6: 규정 1 내지 규정 5 중 어느 하나에 있어서, 상기 세포용해 임계 용량은 각각의 어세이에서 가능한 최대 목표 세포용해율의 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 100%를 유도하도록 특이적 CDC 어세이 또는 WBT로 결정되는 용량인 것을 특징으로 하는 GD2 양성암의 치료 방법.Regulation 6: The method of any one of claims 1 to 5, wherein said cytolytic threshold dose is at least 20%, at least 25%, at least 30%, at least 35%, at least 40% , At least 45%, at least 50%, at least 55%, at least 60%, at least 65%, at least 70%, at least 75%, at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95% Specific CDC assay or WBT. ≪ RTI ID = 0.0 > 21. < / RTI >

규정 7: 규정 1 내지 규정 6 중 어느 하나에 있어서, 상기 세포용해 임계 용량은 각각의 어세이에서 가능한 최대 목표 세포용해율의 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100%를 유도하도록 특이적 CDC 어세이 또는 WBT로 결정되는 용량인 것을 특징으로 하는 GD2 양성암의 치료 방법.Regulation 7: The method according to any one of items 1 to 6, wherein the cell lysis critical dose is selected from the group consisting of 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60% Wherein the dose is determined by a specific CDC assay or WBT so as to induce at least 95%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% or 100% of the GD2 positive tumors.

규정 8: 규정 1 내지 규정 7 중 어느 하나에 있어서, 상기 세포용해 임계 용량은 470~1,000, 470~10,000, 1,410~3,000 또는 2,350~5,000ng/mL 혈청 또는 혈장인 것을 특징으로 하는 GD2 양성암의 치료 방법. Regulation 8: The method of any one of the above-mentioned Rules 1 to 7, wherein the cell lysis critical dose is 470 to 1,000, 470 to 10,000, 1,410 to 3,000 or 2,350 to 5,000 ng / mL serum or plasma Way.

규정 9: 규정 1 내지 규정 8 중 어느 하나에 있어서, 상기 세포용해 임계 용량은 2~250, 2~2,500, 2~100, 5~200, 6~750, 6~7,500, 10~1,250, 10~12,500, 6~300, 10~500, 15~600 또는 25~1,000ng/mL 전혈인 것을 특징으로 하는 GD2 양성암의 치료 방법.Regulation 9: In any one of the above-mentioned Rules 1 to 8, the cell lysis critical capacity is 2 to 250, 2 to 2,500, 2 to 100, 5 to 200, 6 to 750, 6 to 7,500, 10 to 1,250, 12,500, 6 to 300, 10 to 500, 15 to 600, or 25 to 1,000 ng / mL whole blood.

규정 10: 규정 1 내지 규정 9 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-GD2 항체를 포함하는 조제물은 항-GD2 항체를 포함하는 조제물을 이용한 치료의 1, 2, 3 또는 4일 내에 환자의 혈청, 혈장 또는 전혈 중의 세포용해 임계 용량을 달성하는 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 GD2 양성암의 치료 방법.Regulation 10: The pharmaceutical composition according to any one of the above-mentioned Rules 1 to 9, wherein the preparation containing the anti-GM2 antibody is administered within 1, 2, 3 or 4 days of the treatment with the preparation containing the anti- , A dose that achieves a cell lysis critical dose in plasma or whole blood.

규정 11: 규정 1 내지 규정 10 중 어느 하나에 있어서, 상기 임계 세포용해율은 환자가 항-GD2 항체를 포함하는 조제물을 이용하여 치료되지 않는 전체 치료 시간 내의 하나 이상의 시간 주기 동안에도 유지되는 것을 특징으로 하는 GD2 양성암의 치료 방법.Regulation 11: In any one of the aforementioned Rules 1 to 10, the critical cell dissolution rate is characterized in that the patient is maintained for at least one time period within the entire treatment time not treated with the preparation comprising the anti-GM2 antibody Lt; RTI ID = 0.0 > GD2 < / RTI >

규정 12: 규정 1 내지 규정 11 중 어느 하나에 있어서, 상기 세포용해 레벨은 전체 치료 사이클에 걸쳐서 유지되는 것을 특징으로 하는 GD2 양성암의 치료 방법. Regulation 12: The method according to any one of the above-mentioned Rules 1 to 11, wherein the cell lysis level is maintained throughout the entire treatment cycle.

규정 13: 규정 1 내지 규정 12 중 어느 하나에 있어서, 상기 세포용해 레벨은 전체 치료 시간에 걸쳐서 유지되는 것을 특징으로 하는 GD2 양성암의 치료 방법.Regulation 13: The method according to any one of the above-mentioned Rules 1 to 12, wherein the cell lysis level is maintained over the entire treatment time.

규정 14: 규정 1 내지 규정 13 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-GD2 항체를 포함하는 조제물은 1~30mg/㎡/일, 1~35mg/㎡/일, 1~50mg/㎡/일 또는 1~60mg/㎡/일의 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 GD2 양성암의 치료 방법. Regulation 14: The pharmaceutical composition according to any one of Rule 1 to 13, wherein the preparation containing the anti-DD2 antibody is administered at a dose of 1 to 30 mg / m 2 / day, 1 to 35 mg / m 2 / day, 1 to 50 mg / To 60 mg / m < 2 > / day for the treatment of GD2 positive tumors.

규정 15: 규정 1 내지 규정 14 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-GD2 항체를 포함하는 조제물은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 7.5, 8, 9, 10, 12, 15, 20, 25, 30, 32, 35, 40, 45, 50 또는 60mg/㎡/일의 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 GD2 양성암의 치료 방법. Regulation 15: The pharmaceutical composition according to any one of the above-mentioned 1 to 14, wherein the preparation containing the anti-DD2 antibody is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 7.5, 8, 9, 10, 12, 15 , 20, 25, 30, 32, 35, 40, 45, 50 or 60 mg / m 2 / day.

규정 16: 규정 1 내지 규정 15 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-GD2 항체를 포함하는 조제물은 소정의 전체 환자 용량이 투여될 때까지 치료 기간 동안 투여되는 것을 특징으로 하는 GD2 양성암의 치료 방법. Regulation 16: The method according to any of the rules 1 to 15, wherein the preparation comprising said anti-DD2 antibody is administered during the treatment period until a predetermined total patient dose is administered.

규정 17: 규정 1 내지 규정 16 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-GD2 항체를 포함하는 조제물은 유의적인 치료 효과에 도달할 때까지 치료 기간 동안 투여되는 것을 특징으로 하는 GD2 양성암의 치료 방법.Regulation 17: The method according to any one of the above-mentioned Rules 1 to 16, wherein the preparation containing the anti-GM2 antibody is administered during the treatment period until a significant therapeutic effect is reached.

규정 18: 규정 1 내지 규정 17 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-GD2 항체를 포함하는 조제물은 미니 펌프를 사용하여 투여되는 것을 특징으로 하는 GD2 양성암의 치료 방법.Regulation 18: The method according to any one of the above-mentioned Rules 1 to 17, wherein the preparation containing the anti-GM2 antibody is administered using a minipump.

규정 19: 규정 1 내지 규정 18 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-GD2 항체는 키메라 항체 또는 인간화 항체인 것을 특징으로 하는 GD2 양성암의 치료 방법. Regulation 19: The method according to any one of Rules 1 to 18, wherein the anti-GM2 antibody is a chimeric antibody or a humanized antibody.

규정 20: 규정 1 내지 규정 19 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-GD2 항체는 ch14.18/CHO 또는 ch14.18/SP2/0인 것을 특징으로 하는 GD2 양성암의 치료 방법. Regulation 20: The method according to any one of Rules 1 to 19, wherein the anti-GM2 antibody is ch14.18 / CHO or ch14.18 / SP2 / 0.

규정 21: 규정 1 내지 규정 20 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-GD2 항체를 포함하는 조제물은 APN311 또는 APN301인 것을 특징으로 하는 GD2 양성암의 치료 방법. Regulation 21: The method for treating GD2 positive cancer according to any one of the above-mentioned Rules 1 to 20, wherein the preparation comprising the anti-GM2 antibody is APN311 or APN301.

규정 22: 규정 1 내지 규정 21 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-GD2 항체를 포함하는 조제물은 7, 10, 15 또는 25mg/㎡/일의 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 GD2 양성암의 치료 방법. Regulation 22: The method according to any one of the above-mentioned Rules 1 to 21, wherein the preparation containing the anti-GM2 antibody is administered at a dose of 7, 10, 15 or 25 mg / m 2 / day .

규정 23: 규정 1 내지 규정 22 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-GD2 항체를 포함하는 조제물은 4, 10, 14, 15 또는 21일 동안 연속해서 투여되는 것을 특징으로 하는 GD2 양성암의 치료 방법. Regulation 23: The method according to any one of the above-mentioned Rules 1 to 22, wherein the preparation containing the anti-GM2 antibody is administered continuously for 4, 10, 14, 15 or 21 days.

규정 24: 규정 1 내지 규정 23 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-GD2 항체를 포함하는 조제물은 3, 4, 5 또는 6 치료 사이클 동안 투여되는 것을 특징으로 하는 GD2 양성암의 치료 방법. Regulation 24: The method according to any one of the above-mentioned Rules 1 to 23, wherein the preparation containing the anti-GM2 antibody is administered for 3, 4, 5 or 6 treatment cycles.

규정 25: 규정 1 내지 규정 24 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-GD2 항체를 포함하는 조제물은 APN311이고, 6 치료 사이클 동안 10일 동안에 연속해서 10mg/㎡/일의 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 GD2 양성암의 치료 방법. Regulation 25: The pharmaceutical preparation according to any one of the above-mentioned 1 to 24, wherein the preparation containing the anti-DD2 antibody is APN311 and is administered at a dose of 10 mg / m 2 / day continuously for 10 days during 6 treatment cycles Lt; RTI ID = 0.0 > GD2 < / RTI >

규정 26: 규정 1 내지 규정 24 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-GD2 항체는 ch14.18/SP2/0이고, 5 치료 사이클 동안 4일 동안에 연속해서 25mg/㎡/일의 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 GD2 양성암의 치료 방법. Regulation 26: The method according to any one of the above-mentioned 1 to 24, characterized in that the anti-GM2 antibody is ch14.18 / SP2 / 0 and is administered at a dose of 25 mg / m 2 / day continuously for 4 days during 5 treatment cycles Lt; RTI ID = 0.0 > GD2 < / RTI >

규정 27: 규정 1 내지 규정 26 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-GD2 항체를 포함하는 조제물의 투여는 IL-2 및/또는 GM-CSF 또는 다른 사이토카인의 투여에 선행 및/또는 동반되는 것을 특징으로 하는 GD2 양성암의 치료 방법.Regulation 27: The method according to any one of the above-mentioned Rules 1 to 26, characterized in that the administration of the preparation comprising said anti-GM2 antibody is preceded and / or accompanied by administration of IL-2 and / or GM-CSF or other cytokine Lt; RTI ID = 0.0 > GD2 < / RTI >

규정 28: 규정 1 내지 규정 27 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-GD2 항체를 포함하는 조제물의 투여 기간 후에 이소트레티노인 또는 다른 레티노이드의 투여 기간일 수 있는 것을 특징으로 하는 GD2 양성암의 치료 방법.Regulation 28: The method according to any one of the above-mentioned Rules 1 to 27, which may be the administration period of isotretinoin or other retinoid after the administration period of the preparation containing the anti-GM2 antibody.

규정 29: 규정 1 내지 규정 28 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-GD2 항체를 포함하는 조제물의 투여는 모르핀 및/또는 하나 이상의 다른 진통제의 투여에 동반되는 것을 특징으로 하는 GD2 양성암의 치료 방법.Regulation 29: The method according to any one of the above-mentioned Rules 1 to 28, wherein the administration of the preparation comprising the anti-GM2 antibody is accompanied by the administration of morphine and / or one or more other analgesic agents.

규정 30: 규정 1 내지 규정 29 중 어느 하나에 있어서, 본 발명에 따른 항체의 1일 이상의 연속 정맥 주입시 및/또는 전체 모르핀 치료일에 투여되는 1일 모르핀 용량은 항체의 비연속 투여시의 1일 모르핀 용량 미만인 것을 특징으로 하는 GD2 양성암의 치료 방법. Regulation 30: In any one of Regulation 1 to Regulation 29, the daily dose of morphine to be administered at one or more consecutive intravenous infusion of the antibody according to the invention and / or at the total morphine treatment day is 1 Lt; RTI ID = 0.0 > 1-morphine < / RTI > capacity.

규정 31: 규정 1 내지 규정 30 중 어느 하나에 있어서, 상기 모르핀은 항체가 투여되는 전체 일이 아닌 일부 일에만 투여되는 것을 특징으로 하는 GD2 양성암의 치료 방법. Regulation 31: The method according to any one of the above-mentioned Rules 1 to 30, wherein the morphine is administered only to a part of the day when the antibody is not administered.

규정 32: 규정 1 내지 규정 31 중 어느 하나에 있어서, 본 발명에 따른 항체의 연속 정맥 주입을 포함하는 하나 이상의 치료 사이클에 투여되는 치료 사이클당 모르핀 용량은 비연속 주입 스케쥴에 있어서의 치료 사이클당 모르핀 용량 미만인 것을 특징으로 하는 GD2 양성암의 치료 방법.Regulation 32: In any one of Regulation 1 to Regulation 31, the morphine dose per treatment cycle administered in one or more treatment cycles comprising continuous intravenous infusion of an antibody according to the present invention is at least twice that of morphine per treatment cycle Lt; RTI ID = 0.0 > GD2 < / RTI >

규정 33: 규정 1 내지 규정 32 중 어느 하나에 있어서, 상기 전체 치료 시간의 모르핀 용량은 비연속 주입 스케쥴에 있어서의 전체 치료 시간의 모르핀 용량 미만인 것을 특징으로 하는 GD2 양성암의 치료 방법.Regulation 33: The method according to any one of the above-mentioned Rules 1 to 32, wherein the morphine dose of the total treatment time is less than the morphine dose of the total treatment time in the discontinuous injection schedule.

규정 34: 규정 1 내지 규정 33 중 어느 하나에 있어서, 본 발명에 따른 항체의 1시간 이상 또는 1일 이상의 연속 정맥 주입시 및/또는 전체 모르핀 치료 시간 또는 일에 투여되는 모르핀 용량은 50mcg/kg/h 미만 또는 30mcg/kg/h 미만인 것을 특징으로 하는 GD2 양성암의 치료 방법.Regulation 34: In any one of the above-mentioned Rules 1 to 33, the morphine dose to be administered at a continuous infusion of at least one hour or more than one day of the antibody according to the present invention and / or the whole morphine treatment time or day is 50 mcg / kg / h or less than 30 mcg / kg / h.

규정 35: 규정 1 내지 규정 34 중 어느 하나에 있어서, 본 발명에 따른 항체의 1일 이상의 연속 정맥 주입 및/또는 전체 모르핀 치료일에 투여되는 1일 모르핀 용량은 0.9, 0.72, 0.48, 0.38, 0.4375 및/또는 0.205mg/kg/일 미만인 것을 특징으로 하는 GD2 양성암의 치료 방법.Regulation 35: The method of any one of the above-mentioned Rules 1 to 34 wherein the daily dose of morphine administered at one or more days of continuous intravenous infusion and / or total morphine treatment of an antibody according to the invention is 0.9, 0.72, 0.48, 0.38, 0.4375 And / or less than 0.205 mg / kg / day.

규정 36: 규정 1 내지 규정 35 중 어느 하나에 있어서, 상기 하나 이상의 진통제, 특히 모르핀의 용량은 전체 치료 시간 내, 치료 사이클 내, 치료 사이클 내의 항체 치료 기간 동안, 치료 사이클 내의 하나의 항체 치료일부터 다음 항체 치료일까지, 및/또는 하나의 치료 사이클에서부터 다음 치료 사이클까지 감소되는 것을 특징으로 하는 GD2 양성암의 치료 방법.Regulation 36: The method according to any of the rules 1 to 35, wherein the dose of the one or more analgesic agents, particularly morphine, is within a total treatment time, within a treatment cycle, during an antibody treatment period within a treatment cycle, Lt; RTI ID = 0.0 > 1, < / RTI > the next antibody treatment day, and / or from one treatment cycle to the next treatment cycle.

규정 37: 규정 1 내지 규정 36 중 어느 하나에 있어서, 상기 모르핀 용량은 치료 사이클 내, 치료 사이클 내의 항체 치료 기간 동안 및/또는 치료 사이클 내의 하나의 항체 치료일부터 다음 항체 치료일까지 연속적으로 감소되는 것을 특징으로 하는 GD2 양성암의 치료 방법.Regulation 37: The method according to any of the rules 1 to 36, wherein the morphine dosage is continuously reduced during the treatment cycle, during the antibody treatment period within the treatment cycle and / or from one antibody treatment day to the next antibody treatment day within the treatment cycle ≪ RTI ID = 0.0 > GD2 < / RTI >

규정 38: 규정 1 내지 규정 37 중 어느 하나에 기재된 GD2 양성암의 치료 방법에 이용되는 것을 특징으로 하는 항-GD2 항체.Regulation 38: An anti-GD2 antibody characterized in that it is used in a method for the treatment of GD2 positive cancer according to any one of the above-mentioned Rules 1 to 37.

규정 39: 규정 1 내지 규정 37 중 어느 하나에 기재된 GD2 양성암의 치료 방법을 위한 의약품의 제조에 있어서의 항-GD2 항체의 용도.Regulation 39: Use of an anti-GM2 antibody in the manufacture of a medicament for the treatment of a GD2 positive cancer according to any one of the aforementioned Rules 1 to 37.

실시예Example

실시예Example 1:  One: APN311APN311 및  And APN301APN301 시퀀스sequence 및 관련 데이터  And related data

APN311APN311 시퀀스sequence 데이터 data

(표 5)(Table 5)

표 5: 분자량Table 5: Molecular weight (MW(MW ) 및 pI() And pI ( 산출값Output value ))

Figure 112014116708787-pct00005
Figure 112014116708787-pct00005

1) http://web.expasy.org/compute pi /를 통해 산출됨 1) Calculated via http://web.expasy.org/compute pi /

2) 색소의 분자량으로 인해, 2D-DIGE는 예상되는 분자량보다 약간 시프트됨2) Due to the molecular weight of the dye, 2D-DIGE is slightly shifted from the expected molecular weight

뉴클레오티드 Nucleotides 시퀀스sequence (((( cDNAcDNA , , inclincl . 리더). leader)

"TAG"는 "스톱 코돈"으로서 작용하고, 따라서 펩티드 시퀀스로 번역되지 않는다. The " TAG " acts as a " stop codon " and thus is not translated into a peptide sequence.

경쇄Light chain (( SEQSEQ IDID NONO :1)::One):

Figure 112014116708787-pct00006
Figure 112014116708787-pct00006

중쇄Heavy chain (( SEQSEQ IDID NONO :2)::2):

Figure 112014116708787-pct00007
Figure 112014116708787-pct00007

뉴클레오티드 1~60(취소선 표시): 리더 시퀀스Nucleotides 1 to 60 (strikethrough display): Reader sequence

마지막 뉴클레오티드(취소선 표시): 스톱 코돈Last nucleotide (strikethrough): stop codon

펩티드 시퀀스(Peptide Sequence ( inclincl . 시그널 펩티드). Signal peptide)

시그널 펩티드는 후 번역 처리시 절단되어 더 이상 최종 재조합 단백질의 일부가 아니다. The signal peptide is cleaved in posttranslational processing and is no longer part of the final recombinant protein.

경쇄Light chain (( SEQSEQ IDID NONO :3):: 3):

Figure 112014116708787-pct00008
Figure 112014116708787-pct00008

중쇄Heavy chain (( SEQSEQ IDID NONO :4)::4):

Figure 112014116708787-pct00009
Figure 112014116708787-pct00009

아미노산 1~아미노산 20(취소선 표시): 리더 시퀀스Amino acid 1 to amino acid 20 (strikethrough): Reader sequence

APN301APN301 시퀀스sequence 데이터 data

(표 6)(Table 6)

표 6: Table 6: 분자량(Molecular Weight( MWMW ) 및 pI() And pI ( 산출값Output value ))

Figure 112014116708787-pct00010
Figure 112014116708787-pct00010

1) http://web.expasy.org/compute pi /를 통해 산출됨1) Calculated via http://web.expasy.org/compute pi /

2) 색소의 분자량으로 인해, 2D-DIGE는 예상되는 분자량보다 약간 시프트됨2) Due to the molecular weight of the dye, 2D-DIGE is slightly shifted from the expected molecular weight

3) IL-2는 링커에 의해 Fc 부분과 공유결합하기 때문에 환원 조건 하에서 면역사이토카인을 절단할 수 없고, 따라서 중쇄, 항체(1/2) 및 항체가 2D-DIGE 상에 존재할 수 없음3) Because IL-2 is covalently bound to the Fc portion by the linker, the immunocytokines can not be cleaved under reducing conditions and therefore the heavy chain, antibody (1/2) and antibody can not be present on the 2D-DIGE

뉴클레오티드 Nucleotides 시퀀스sequence (( cDNAcDNA , , inclincl . 리더). leader)

"TAG" 및 "TGA"는 "스톱 코돈"으로서 작용하고, 따라서 펩티드 시퀀스로 번역되지 않는다. &Quot; TAG " and " TGA " serve as " stop codons ", and thus are not translated into peptide sequences.

경쇄Light chain (( SEQSEQ IDID NONO :5):: 5):

Figure 112014116708787-pct00011
Figure 112014116708787-pct00011

중쇄Heavy chain (( inclincl . . ILIL -2; -2; SEQSEQ IDID NONO :6):: 6):

Figure 112014116708787-pct00012
Figure 112014116708787-pct00012

Figure 112014116708787-pct00013
Figure 112014116708787-pct00013

뉴클레오티드 1~57(취소선 표시): 리더 시퀀스Nucleotides 1 to 57 (strikethrough display): Reader sequence

뉴클레오티드 1387~1385: IL-2 시퀀스 Nucleotides 1387 to 1385: IL-2 sequences

마지막 뉴클레오티드(취소선 표시): 스톱 코돈Last nucleotide (strikethrough): stop codon

펩티드 Peptides 시퀀스sequence (( inclincl . 시그널 펩티드). Signal peptide)

상기 시그널 펩티드는 후 번역 처리시에 절단되어 더 이상 최종 재조합 단백질의 일부가 아니다. The signal peptide is cleaved during post-translational processing and is no longer part of the final recombinant protein.

경쇄Light chain (( SEQSEQ IDID NONO :7):: 7):

Figure 112014116708787-pct00014
Figure 112014116708787-pct00014

중쇄Heavy chain (( inclincl . . ILIL -2; -2; SEQSEQ IDID NONO :8)::8):

Figure 112014116708787-pct00015
Figure 112014116708787-pct00015

Figure 112014116708787-pct00016
Figure 112014116708787-pct00016

아미노산 1~19(취소선 표시): 리더 시퀀스Amino acid 1 to 19 (strikethrough): Reader sequence

아미노산 463~595: IL-2 시퀀스Amino acid 463-595: IL-2 sequence

상기 ch14.18/CHO(APN311) 항체에 대한 2개의 GMP 준수 배치가 제조되었다. 이들 제조된 약물의 2개의 배치는 Lot T651204-A(4.3mL(4.6mg/mL) 항체를 함유함) 및 Lot T900310-A(4.5mL(4.5mg/mL) 항체를 함유함)이다. 상기 APN311 단클론 항체의 대량 조제물은 정맥 주입 조제물용 농축물로써 제작된다.Two GMP-compliant batches were prepared for the ch14.18 / CHO (APN311) antibody. Two batches of these prepared drugs are Lot T651204-A (containing 4.3 mL (4.6 mg / mL) antibody) and Lot T900310-A (containing 4.5 mL (4.5 mg / mL) antibody). The bulk preparation of the APN311 mAb is produced as a concentrate for intravenous infusion preparations.

(표 7)(Table 7)

표 7: 최종 Table 7: Final APN311APN311 조제물의Preparation 조성 Furtherance

Figure 112014116708787-pct00017
Figure 112014116708787-pct00017

조제 가이드 Dispensing guide

항체는 멸균 조건 하에서 조제되어야 한다. 상기 ch14.18/CHO 항체(APN311)의 적절한 체적을 바이얼로부터 인출할 수 있다. 상기 항체 용액은 환자에게 주입하기 전에 주입시에 인라인 필터를 사용하거나(일부 센터에서 통상적으로 행하는 바와 같음), 파티클 필터(예를 들면, 필터 제품번호 MF1830, Impromediform, Germany)를 이용하여 용액을 여과함으로써 여과(0.2~1.2 □m)하는 것을 권장한다. 상기 체적의 항체는 0.9% NaCl 100mL 및 20% 인간 알부민 5mL를 함유하는 주입백에 첨가될 수 있다. Antibodies should be prepared under sterile conditions. The appropriate volume of the ch14.18 / CHO antibody (APN311) can be withdrawn from the vial. The antibody solution may be filtered using an inline filter at the time of injection prior to injection to the patient (as is usual in some centers), or by filtration using a particle filter (e.g., filter product number MF1830, Impromediform, Germany) Filtration (0.2 to 1.2 m) is recommended. This volume of antibody can be added to the infusion bag containing 100 mL of 0.9% NaCl and 5 mL of 20% human albumin.

ch14.18/CHO(APN311)의 희석량의 산출Calculation of dilution amount of ch14.18 / CHO (APN311)

상기 ch14.18/CHO(APN311)의 투여량은 다음과 같이 산출된다: □Dosage: 10mg/㎡/일, 8~17일, 24h 주입. The dose of ch14.18 / CHO (APN311) is calculated as follows: □ Dosage: 10 mg / m 2 / day, 8 to 17 days, 24 h infusion.

예시 산출: 환자가 0.7의 체표면적(BSA)을 갖는 경우에는 1일 7mg(10×0.7) 또는 10일의 치료 동안(1 사이클) 70mg이 필요하다.Example Output: If a patient has a body surface area of 0.7 (BSA), 70 mg / day (10 × 0.7) or 10 days of treatment (1 cycle) is required.

실시예Example 2:  2: CDCCDC 어세이Assay 방법 Way

CDC(보체CDC 의존적 세포독성)의 원리 Dependent cytotoxicity)

APN301 또는 APN311의 존재 하에서 정상 인간 혈청 또는 혈장, 또는 이들 항체 중 하나를 주입한 후의 환자의 혈청 또는 혈장의 종양 세포 세포독성의 유도는 GD2 항원 양성 LAN-1 신경모세포종 암세포주(표적 세포)에 대하여 51Cr 방출 어세이로 측정되었다. Induction of tumor cell cytotoxicity in serum or plasma of a patient after injection of normal human serum or plasma or one of these antibodies in the presence of APN301 or APN311 is associated with GD2 antigen positive LAN-1 neuroblastoma tumor cell line (target cell) 51 Cr release assay.

상기 표적 세포는 세포막을 투과하여 환원 Cr-III가의 형태로 세포질 단백질과 결합함으로써 원시 세포를 더 이상 누출하지 않는 Na2 51Cr(VI)O4와 인큐베이션되었다. 이들 세포를 혈청 또는 혈장 및 항체, 또는 환자의 혈청 또는 혈장과 함께 인큐베이션한 후 용해시키는 경우, 방사능이 시험 샘플에 있어서의 용해능에 따라서 상등액으로 방출된다. The target cell was incubated with Na 2 51 Cr (VI) O 4 , which did not leak the primordial cells any more by binding to cytoplasmic proteins in the form of reduced Cr-III complexes permeating the cell membrane. When these cells are incubated with serum or plasma and an antibody, or patient's serum or plasma, and dissolved, the radioactivity is released as a supernatant depending on the solubility in the test sample.

자발적 백그라운드 용해값 및 계면활성제에 의한 총용해값(달성 가능한 최대 세포용해 또는 가능한 최대 목표 세포용해)은 각각의 개별 실험에서 결정되었다. 자발적 용해값을 차감한 후 시험 샘플에 의해 유도되는 용해값을 총용해율(%)로서 산출하였다.Spontaneous background dissolution values and total dissolution values by surfactant (maximum achievable cell dissolution or maximum possible target cell dissolution) were determined in each individual experiment. After subtracting the spontaneous dissolution value, the dissolution value induced by the test sample was calculated as the total dissolution rate (%).

혈청 또는 혈장 샘플링:Serum or plasma sampling:

정상 인간 공여체 또는 환자로부터 얻어진 전혈을 혈장용 헤파린 처리 진공채혈 바이얼 또는 혈청용 혈청 응고 바이얼을 사용하여 샘플링하였다. 바이얼을 2,000g에서 20분 동안 원심분리하였다. 상기 상등액 혈장 또는 혈청은 어세이에 즉시 사용되거나 -20℃에서 보관될 수 있다(해동하고 재동결하지 않음).Whole blood obtained from normal human donors or patients was sampled using plasma heparin-treated vacuum collection vials or serum coagulation vials. The vials were centrifuged at 2,000 g for 20 minutes. The supernatant plasma or serum may be used immediately in the assay or stored at -20 [deg.] C (thawed and not re-frozen).

5151 CrCr 을 이용한 표적 세포의 표지:Target cell labeling using:

LAN-1 세포는 불활성화 열처리된 10% FCS를 첨가한 RPMI 1640에서 배양하였다. 어세이 전일에 새로운 플라스크 및 배지로 옮겼다. LAN-1 cells were cultured in RPMI 1640 supplemented with 10% inactivated heat-treated FCS. The assay was transferred to a new flask and culture medium the day before.

상기 어세이는 96웰의 평평한 바닥을 갖는 세포배양 플레이트에서 웰당 800nCi 활성의 51Cr로 표지된 웰당 4×l04개의 세포를 이용하여 행하였다. The assay was performed using 4x10 4 cells per well labeled with 51 Cr in 800 nCi per well in a cell culture plate with a 96-well flat bottom.

필요한 세포의 양은 배양 플라스크로부터 회수하여 현탁액을 원심분리하고, 0.1% EDTA 및 1% FCS가 첨가된 PBS def. 1mL로 재현탁하였다. 상기 51Cr 용액의 산출된 체적을 첨가하고, 튜브를 완만하게 회전시키면서 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 90분 동안 배양하였다. The amount of cells required is recovered from culture flasks, the suspension is centrifuged, and PBS def. Supplemented with 0.1% EDTA and 1% FCS. And resuspended in 1 mL. The calculated volume of the 51 Cr solution was added, and the cells were incubated for 90 minutes at 37 < 0 > C and 5% CO 2 with gentle rotation of the tubes.

이어서, 상기 세포 현탁액을 세포배양 배지로 2회 세정하여 세포 외부의 방사능을 제거하였다. 이 배지는 페니실린 G 100U/mL 및 스트렙토마이신 술페이트 100g/mL를 더 함유한다. 세정 처리 후의 표지된 세포의 펠릿을 mL당 4×l05개 세포의 소망의 농도로 재현탁하였다. Subsequently, the cell suspension was washed twice with a cell culture medium to remove radioactivity outside the cells. This medium further contains penicillin G 100 U / mL and streptomycin sulfate 100 g / mL. The cover of the cell pellets after the washing process at a concentration of 4 × l0 5 cells per mL were resuspended desired.

어세이Assay 방법: Way:

항체의 세포용해능을 평가하기 위해, 다음과 같이 피펫팅하였다.To evaluate the cytolytic ability of the antibody, pipetting was performed as follows.

샘플 50㎕(항체 희석액)50 [mu] l (antibody dilution)

1:4로 미리 희석시킨 정상 인간 혈청 또는 혈장 100㎕ 100 [mu] l of normal human serum or plasma previously diluted 1:

51Cr 표지의 세포 현탁액(mL당 4×l05개) 100㎕ Cell suspensions of 51 Cr-labeled (4 x 10 5 per mL)

상기 환자의 혈장 또는 혈청의 세포용해능을 평가하기 위해, 다음과 같이 피펫팅하였다.In order to evaluate the cytolytic ability of plasma or serum of the patient, the following pipetting was performed.

배지 50㎕50 쨉 l of a medium

1:4로 미리 희석시킨 환자의 혈장 또는 혈청 100㎕Plasma or serum of patient diluted 1: 4 in advance

51Cr 표지의 세포 현탁액(mL당 4×l05개) 100㎕ Cell suspensions of 51 Cr-labeled (4 x 10 5 per mL)

CDC용 어세이 플레이트를 37℃, 5% C02의 CO2 인큐베이터에서 4시간 동안 또는 WBT와 직접 비교하는 경우에는 20시간 동안 인큐베이션하였다. An assay plate for CDC in 37 ℃, 5% C0 2 in the CO 2 incubator When directly compared with four hours or WBT is incubated for 20 hours.

각각의 웰의 상등액을 흡착 카트리지 및 하비스트 프레스를 구비한 하비스트 프레임(SKATRON 제)를 이용하여 회수하였다. 이들 세포 상등액을 적신 카트리지를 감마 카운터의 카운팅 바이얼로 옮긴다. 표지된 표적 세포의 손상 후의 크롬의 방출에 비례하는 방사능을 모든 샘플로부터 측정하고, 분당 카운트(cpm)로 나타낸다. 결과는 모든 샘플의 용해값(cpm)으로부터 자발적 용해값(cpm)을 차감하고, 계면활성제를 이용하여 도달 가능한 최대 용해값(cpm)을 100%로 하여 용해율(%)로서 산출한다. The supernatant of each well was collected using a harvesting frame (made of SKATRON) equipped with a suction cartridge and a harvest press. Transfer the cartridges soaked with these cell supernatants to a counting vial in a gamma counter. The radioactivity proportional to the release of chromium after injury of the labeled target cells is measured from all samples and expressed in counts per minute (cpm). The result is calculated as the dissolution rate (%) by subtracting the spontaneous dissolution value (cpm) from the dissolution value (cpm) of all the samples and setting the maximum dissolution value (cpm) reachable with the surfactant to 100%.

100×(100 x ( 샘플값의Of the sample value 용해값Dissolution value (( cpmcpm )-자발적 ) - Voluntary 용해값Dissolution value (( cpmcpm ))=샘플의 최대 )) = Maximum of sample 용해값Dissolution value (( cpmcpm )-자발적 용해값() - spontaneous dissolution value ( cpmcpm )의 용해율(%)) ≪ SEP >

도 1, 도 2, 도 3 및 도 5에 나타내는 바와 같은 결과를 위해 상술의 CDC 어세이법이 이용되었다. For the results shown in Figs. 1, 2, 3, and 5, the CDC assertion method described above was used.

도 7에 나타내는 바와 같은 결과를 위해 마찬가지의 CDC 어세이법이 이용되었지만, LAN-1 세포용 표지로서 크롬 대신에 칼세인이 사용되었다. The same CDC assay method was used for the results shown in Fig. 7, but calcein was used instead of chromium as a marker for LAN-1 cells.

실시예Example 3:  3: WBTWBT 법method

WBT(전혈WBT (whole blood 테스트)의 원리: Test) Principle of:

APN301 또는 APN311의 존재 하에서 정상 인간 전혈, 또는 이들 항체 중 하나의 주입 후의 환자의 전혈의 종양 세포 세포독성의 유도는 GD2 항원 양성 LAN-1 신경모세포종 암세포주(표적 세포)에 대하여 51Cr 방출 어세이로 측정되었다. Normal human whole blood in the presence of APN301 or APN311, or induction of tumor cell cytotoxicity of whole blood of patients with a post-injection of these antibodies air 51 Cr released with respect to the GD2 antigen LAN-1 neuroblastoma cancer cell lines (target cells) assay Respectively.

상기 표적 세포는 세포막을 투과하여 환원 Cr-III가의 형태로 세포질 단백질과 결합함으로써 원시 세포를 더 이상 누출하지 않는 Na2 51Cr(VI)O4와 함께 인큐베이션되었다. 이들 세포를 전혈 및 항체 또는 환자의 전혈과 함께 인큐베이션한 후 용해시키는 경우에는 방사능이 시험 샘플에 있어서의 용해능에 따라서 상등액으로 방출된다. The target cells were incubated with Na 2 51 Cr (VI) O 4 , which did not leak the primordial cells any more by binding to cytoplasmic proteins in the form of reduced Cr-III complexes permeating the cell membrane. When these cells are incubated with whole blood and an antibody or whole blood of a patient and then dissolved, the radioactivity is released into the supernatant depending on the solubility in the test sample.

자발적 백그라운드 용해값 및 계면활성제에 의한 총용해값(달성 가능한 최대 세포용해 또는 가능한 최대 목표 세포용해)은 각각의 개별 실험에서 결정되었다. 자발적 용해값을 차감한 후, 시험 샘플에 의해 유도되는 용해값을 총용해의 (%)로서 산출하였다.Spontaneous background dissolution values and total dissolution values by surfactant (maximum achievable cell dissolution or maximum possible target cell dissolution) were determined in each individual experiment. After subtracting the spontaneous dissolution value, the dissolution value induced by the test sample was calculated as (%) of the total dissolution.

혈액 샘플링:Blood sampling:

정상 인간 공여체 또는 환자로부터 얻어진 전혈을 헤라핀 처리 진공채혈 바이얼을 이용하여 샘플링하였다. Whole blood obtained from normal human donors or patients was sampled using a Herapin-treated vacuum collection vial.

5151 CrCr 을 이용한 표적 세포의 표지:Target cell labeling using:

LAN-1 세포는 불활성화 열처리된 10% FCS를 첨가한 RPMI 1640에서 배양하였다. 어세이 전일에 새로운 플라스크 및 배지로 옮겼다. LAN-1 cells were cultured in RPMI 1640 supplemented with 10% inactivated heat-treated FCS. The assay was transferred to a new flask and culture medium the day before.

상기 어세이는 96웰의 평평한 바닥을 갖는 세포배양 플레이트에서 웰당 800nCi의 활성의 51Cr로 표지된 웰당 4×l04개의 세포를 이용하여 행해졌다. The assay was performed using 4x10 4 cells per well labeled with < RTI ID = 0.0 > 51Cr < / RTI > active per well in a cell culture plate with a 96-well flat bottom.

필요한 세포의 양은 배양 플라스크로부터 회수하여 현탁액을 원심분리하고, 0.1% EDTA 및 1% FCS가 첨가된 PBS def. 1mL로 재현탁하였다. 상기 51Cr 용액의 산출된 체적을 첨가하고, 튜브를 완만하게 회전시키면서 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 90분 동안 배양하였다. The amount of cells required is recovered from culture flasks, the suspension is centrifuged, and PBS def. Supplemented with 0.1% EDTA and 1% FCS. And resuspended in 1 mL. The calculated volume of the 51 Cr solution was added, and the cells were incubated for 90 minutes at 37 < 0 > C and 5% CO 2 with gentle rotation of the tubes.

이어서, 상기 세포 현탁액을 세포배양 배지로 2회 세정하여 세포 외부의 방사능을 제거하였다. 이 배지는 페니실린 G 100U/mL 및 스트렙토마이신 술페이트 100g/mL를 더 함유한다. 세정 처리 후의 표지된 세포의 펠릿을 mL당 4×l05개의 세포의 소망의 농도로 재현탁하였다. Subsequently, the cell suspension was washed twice with a cell culture medium to remove radioactivity outside the cells. This medium further contains penicillin G 100 U / mL and streptomycin sulfate 100 g / mL. The cover of the cell pellets after the washing treatment the concentration of the desired 4 × l0 5 cells per mL were resuspended.

어세이Assay 방법: Way:

항체의 세포용해능을 평가하기 위해, 다음과 같이 피펫팅하였다.To evaluate the cytolytic ability of the antibody, pipetting was performed as follows.

샘플 50㎕(항체 희석액)50 [mu] l (antibody dilution)

1:2로 미리 희석시킨 정상 인간 전혈 100㎕ 100 [mu] l of normal human whole blood diluted 1: 2

51Cr 표지의 세포 현탁액(mL당 4×l05개) 100㎕ Cell suspensions of 51 Cr-labeled (4 x 10 5 per mL)

상기 환자의 전혈의 세포용해능을 평가하기 위해, 다음과 같이 피펫팅하였다.In order to evaluate the cytolytic ability of the whole blood of the patient, the following pipetting was performed.

배지 50㎕50 쨉 l of a medium

1:2로 미리 희석시킨 환자의 혈액 100㎕100 [mu] l of blood of a patient previously diluted 1: 2

51Cr 표지의 세포 현탁액(mL당 4×l05개) 100㎕ Cell suspensions of 51 Cr-labeled (4 x 10 5 per mL)

어세이 플레이트를 37℃, 5% C02의 CO2 인큐베이터에서 20시간 동안 인큐베이션하였다. The assay plate at 37 ℃, 5% C0 2 in the CO 2 incubator and incubated for 20 hours.

이어서, 각각의 웰의 상등액을 흡착 카트리지 및 하비스트 프레스를 구비한 하비스트 프레임(SKATRON 제)를 이용하여 회수하였다. 이들 세포 상등액을 적신 카트리지를 감마 카운터의 카운팅 바이얼로 옮긴다. 표지된 표적 세포의 손상 후의 크롬의 방출에 비례하는 방사능을 모든 샘플로부터 측정하고, 분당 카운트(cpm)로 나타낸다. 결과는 모든 샘플의 용해값으로부터 자발적 용해값(cpm)을 차감하고, 계면활성제의 도달 가능한 최대 용해값(cpm)을 100%로 하여 용해율(%)로서 산출한다. Subsequently, the supernatant of each well was recovered using a harvesting frame (made of SKATRON) equipped with an adsorption cartridge and a harvest press. Transfer the cartridges soaked with these cell supernatants to a counting vial in a gamma counter. The radioactivity proportional to the release of chromium after injury of the labeled target cells is measured from all samples and expressed in counts per minute (cpm). The result is calculated as the dissolution rate (%) by subtracting the spontaneous dissolution value (cpm) from the dissolution value of all the samples and setting the maximum attainable dissolution value (cpm) of the surfactant to 100%.

100×(샘플의 100 × 용해값Dissolution value (( cpmcpm )-자발적 ) - Voluntary 용해값Dissolution value (( cpmcpm ))=샘플의 최대 )) = Maximum of sample 용해값Dissolution value (( cpmcpm )-자발적 용해값() - spontaneous dissolution value ( cpmcpm 의)의 용해율(%)Of the dissolution rate (%)

도 1, 도 2, 도 3 및 도 4에 나타내는 바와 같은 결과를 위해, 상술의 WBT법이 이용되었다. For the results shown in Figs. 1, 2, 3 and 4, the above-described WBT method was used.

실시예Example 4: 항- 4: anti- GD2GD2 항체를 포함하는 조제물의 연속 정맥 주입에 의한 환자의 치료 Treatment of patients by continuous intravenous infusion of formulations containing antibodies

재발성 또는 불응성 신경모세포종을 앓고 있는 41명의 환자에 있어서의 ch14.18/CHO(APN311)를 이용한 치료의 예외적 사용 설정에 있어서, 항-GD2 항체 면역요법과 연관된 통증의 감소를 가능하게 하기 위하여 IL2 및 이소트레티노인의 피하 주입과 함께 연속 주입 양상을 이용하였다. 임상 반응은 메타요오드벤질구아니딘 신티그래피(mIBG), 자기 공명 화상법(MRI) 또는 X선 컴퓨터 단층촬영(CT), 골수 조직 검사(아스피레이트 또는 트레핀 생검에 의한 평가) 및 카테콜아민의 평가에 대하여 현지 의사에 의해 결정되었다. In an exceptional use of treatment with ch14.18 / CHO (APN311) in 41 patients with recurrent or refractory neuroblastoma, in order to enable reduction of pain associated with anti-GM2 antibody immunotherapy IL2 and isotretinoin were used. Clinical response was assessed by meta-iodobenzyl guanidine synthetography (mIBG), magnetic resonance imaging (MRI) or x-ray computed tomography (CT), bone marrow biopsy (evaluation by aspirate or trephine biopsy) Was determined by a local physician.

mIBG: 41명의 환자 중 31명이 면역요법 전 mIBG로 검출되는 질병을 가졌다.mIBG: 31 of 41 patients had a disease detected as mIBG before immunotherapy.

이들 31명의 환자 중 5명(16%)은 완전 관해(CR)를 나타내고, 7명(23%)은 부분 관해(PR)를 나타내고, 4명(13%)은 안정 병변(SD)을 나타내고, 또한 13명(42%)은 진행 병변(PD)을 나타냈다. 2명(6%)의 환자는 평가할 수 없었다. 그들 중 1명은 면역요법 후 mIBG 검사가 불가능하고, 다른 환자는 면역요법이 행해진 후 재평가 전에 수술에 의해 나머지 종양를 제거하였다. Five patients (16%) showed complete response (CR), seven (23%) showed partial response (PR), four (13%) showed stable disease (SD) Thirteen patients (42%) showed progressive lesions (PD). Two patients (6%) could not be evaluated. One of them was unable to test mIBG after immunotherapy, and the other patient removed the remaining tumor by surgery before reevaluation after immunotherapy.

전체적으로는, 면역요법 전에 mIBG로 검출 가능한 질병을 갖는 31명의 환자 중 12명(39%)에 있어서 관해(CR 또는 PR)가 면역요법 후에 검출되었다. Overall, remission (CR or PR) was detected after immunotherapy in 12 (39%) of 31 patients with disease detectable with mIBG prior to immunotherapy.

또한, 면역요법의 완료 후에 PD를 갖는 13명의 환자 중 3명(23%)에게서 제 3회 면역요법 사이클 후에 PR이 검출되었다.In addition, PR was detected after 3 rd immunotherapy cycles in 3 (23%) of 13 patients with PD after completion of immunotherapy.

MRI/CT: 41명의 환자 중 13명이 면역요법 전에 연조직에 있어서 MRI 또는 CT로 질병을 검출할 수 있었다. MRI / CT: Thirteen out of 41 patients were able to detect disease by MRI or CT in soft tissue before immunotherapy.

기준점에서 양성 MRI를 갖는 1명의 추가 환자는 최종 재평가 전에 나머지 종양을 완전히 절제하였기 때문에 평가할 수 없었다. 3회의 면역요법 사이클 후, 이 환자는 SD를 나타냈다. One additional patient with positive MRI at baseline could not be assessed because the remaining tumor was completely resected prior to final reevaluation. After three immunotherapy cycles, the patient presented SD.

면역요법 전에 MRI 또는 CT로 검출 가능한 질병을 갖는 13명의 환자 중 5명(38%)은 PR이고, 4명(31%)이 SD이고, 3명(23%)이 PD이었다. 1명(8%)의 환자에 대한 평가는 보류중이다. Five of the 13 patients (38%) with disease detectable by MRI or CT before immunotherapy were PR, 4 (31%) were SD, and 3 (23%) were PD. Evaluation of one patient (8%) is on hold.

골수: 41명의 환자 중 19명은 면역요법 전에 골수에서 질병이 검출되었다. 이들 19명의 환자 중 4명(21%)은 각 테스트에서 면역요법 후에 관해를 나타냈다. 또한, 6명(32%)의 환자에 있어서, 3회의 면역요법 사이클 후에 관해가 검출되었다. 그러나, 3 사이클 후에 PD는 다른 검사에서 이들 환자 중 4명 및 면역요법의 말기에 이들 환자 중 2명에게서 발견되었다. Bone marrow: 19 of 41 patients were diagnosed with bone marrow disease prior to immunotherapy. Four of these 19 patients (21%) showed remission after immunotherapy in each test. Also, in 6 patients (32%), remission was detected after three cycles of immunotherapy. However, after three cycles, PD was found in four of these patients in another test and in two of these patients at the end of the immunotherapy.

카테콜아민: 41명의 환자 중 18명이 면역요법 전에 카테콜아민 레벨(바닐릴 만델산(VMA) 및/또는 호모바닐린산(HVA))이 증가되었다. 이들 18명의 환자 중 7명(39%)에게서 정상 카테콜아민 레벨이 3회의 면역요법 사이클 후 및/또는 면역요법 완료 후에 검출되었다. Catecholamines: Eighteen of the 41 patients had increased levels of catecholamine (vanillimandelic acid (VMA) and / or homovanillic acid (HVA)) prior to immunotherapy. Normal catecholamine levels were detected in 7 of these 18 patients (39%) after three immunotherapy cycles and / or after completion of immunotherapy.

상기 연속 주입 양상에 의한 예외적 사용 설정 하에서 치료되는 재발성/불응성 환자에게서 관찰되는 이들 유효한 관해 속도 이외에, 이들 환자 모두에게서 통증 부작용의 뚜렷한 감소가 발견되어 모르핀을 이용한 치료를 실질적으로 감소시키거나 완전히 회피하게 되었다. In addition to these effective remission rates observed in recurrent / refractory patients being treated under exceptional use by the continuous infusion pattern, a marked reduction in pain side effects has been found in all of these patients, resulting in a substantial reduction or complete It was avoided.

이 스케쥴의 정맥 투여용 모르핀의 표준 용량은 30g/kg/h이다. ch14.18/CHO(APN311) 연속 주입을 투여받은 환자는 ch14.18/CHO(APN311)를 단회 투여받은 환자와 비교하여 정맥 투여용 모르핀을 유의하게 거의 사용되지 않았다. 많은 환자에게 모르핀 정맥 투여를 완전히 중단하고, 가바펜틴만을 경구 투여하여 통증을 치료하는 것이 가능하게 되었다. 상기 ch14.18/CHO(APN311) 연속 주입시의 모르핀의 사용은 도 10 및 표 9에 나타낸다. 항체 주입은 항상 8일째에 개시되었다. 모두 비연속 항체 주입 스케쥴(1일째에 0.48mg/kg/일 및 연속 치료일에 0.38mg/kg/일, 사이클당 5일, 1일 8시간에 걸쳐서 주입, 5 사이클)을 이용하는 전임상 연구 I상의 13.5mg/kg의 소정 모르핀 용량 및 진행형 임상 연구 III상의 10mg/kg과 비교하여 전체 치료 시간(모두 6 치료 사이클을 포함함)당 실제 모르핀 용량(37명의 환자의 평균)은 5.4mg/kg이었다. The standard dose of morphine for intravenous administration of this schedule is 30 g / kg / h. Patients receiving ch14.18 / CHO (APN311) continuous infusion were significantly less likely to use intravenous morphine compared to patients receiving a single dose of ch14.18 / CHO (APN311). In many patients, intravenous morphine administration has been discontinued completely and gabapentin alone has been orally administered to treat pain. The use of morphine in the continuous injection of ch14.18 / CHO (APN311) is shown in Fig. 10 and Table 9. Antibody injections were always initiated on day 8. All preclinical studies were performed using a noncontinuous antibody injection schedule (0.48 mg / kg / day on day 1 and 0.38 mg / kg / day on continuous treatment days, 5 days per cycle, 5 cycles per day for 8 hours) The actual morphine dose (average of 37 patients) per total treatment time (including 6 treatment cycles) was 5.4 mg / kg compared to the prescribed morphine dose of 13.5 mg / kg and 10 mg / kg on the progressive clinical study III.

또한, 원발성 내성 또는 재발성 신경모세포종을 갖는 환자에게 알데스루킨(IL2)의 피하 투여와 함께 연속 주입에 의해 APN311을 투여하는 연구 I/II상은, In addition, the study I / II phase of administering APN311 by continuous infusion with subcutaneous administration of aldosterukin (IL2) to patients with primary resistant or recurrent neuroblastoma,

·IL2의 고정 용량을 피하 투여하면서 ch14.18/CHO mAb(APN311) 치료의 면역조절 효능을 유지하여 독성(통증) 프로파일을 감소· Reduce the toxic (pain) profile by maintaining the immunomodulatory effect of ch14.18 / CHO mAb (APN311) treatment while subcutaneously administering a fixed dose of IL2

·최대 3개의 용량 레벨(총 용량: 100mg/㎡-150mg/㎡-200mg/㎡)로 10~21일에 걸쳐서 연속 주입 개요를 확립함으로써 독성(통증)을 감소· Reduce toxicity (pain) by establishing a continuous infusion profile over 10 to 21 days with a maximum of three dose levels (total dose: 100 mg / ㎡-150 mg / ㎡-200 mg / ㎡)

·환자 준수사항을 개선 · Improve patient compliance

·면역요법의 효과를 유지 또는 개선시키도록 설정된다. To maintain or improve the effectiveness of the immunotherapy.

이 연구 I/II상으로부터의 잠정적인 결과로서, GD2 특이적 항체를 이용한 치료시에 자주 발생되는 중대한 무력의 통증을 제어하기 위한 오피오이드, 특히 모르핀의 사용은 제 1 주입 사이클시의 이들 환자에게서 이미 유의하게 적어진다. 제 3 사이클 후에 환자가 개선된 적응 개요로 인한 약물에 대한 내성이 증가하여 이것들을 필요로 하지 않기 때문에 표준 모르핀 투여를 완전히 자제하는 것도 가능하게 된다. As a tentative result from this Study I / II phase, the use of opioids, especially morphine, to control the pain of significant arthritis, which often occurs during treatment with GD2 specific antibodies, has already been reported in these patients at the first infusion cycle Respectively. It is also possible to completely refrain from standard morphine administration since the patient does not require them after the third cycle due to the increased tolerance to drugs due to the improved adaptation outline.

상기 유의적으로 감소된 모르핀 용량은 역효과와 관련된 오피오이드 치료의 감소를 야기함으로써, 예를 들면 야외활동 및 학습참여 등의 어린이의 정상적인 생활을 따라갈 수 있는 소아 환자의 능력에 긍정적으로 영향을 미칠 수 있도록 외래 환자의 치료 설정도 가능하게 된다.The significantly reduced morphine dose can be used to positively influence the ability of the pediatric patient to follow the normal life of the child, such as, for example, outdoor activities and learning participation, by causing a reduction of opioid therapy associated with adverse effects Treatment settings for outpatients are also possible.

(표 8)(Table 8)

표 8: 도 11~도 16에 나타내는 Table 8: < EMI ID = WBTWBT 를 이용하여 분석된 혈액 샘플≪ / RTI >

Figure 112014116708787-pct00018
Figure 112014116708787-pct00018

APN311을 이용한 치료 기간(치료 사이클의 8일에 대응함)의 시작(즉, 제 1 일)에 채취하는 혈액 샘플은 APN311 치료의 시작 전에 채취된다. Blood samples taken at the beginning of the treatment period (corresponding to the 8th day of the treatment cycle) using APN311 (i.e., the first day) are taken prior to the start of treatment with APN311.

(표 9)(Table 9)

표 9: 모르핀 투여Table 9: Morphine administration

Figure 112014116708787-pct00019
Figure 112014116708787-pct00019

SEQUENCE LISTING <110> Apeiron Biologics AG <120> Method for treating a GD2 positive cancer <130> r62431 <150> PCT/EP2012/061618 <151> 2012-06-18 <150> EP12172481 <151> 2012-06-18 <160> 8 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 723 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> artificial antibody chain <400> 1 atggaagccc cagcgcagct tctcttcctc ctgctactct ggctcccaga taccactgga 60 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 120 ctctcctgca gatctagtca gagtcttgta caccgtaatg gaaacaccta tttacattgg 180 tacctgcaga agccaggcca gtctccaaag ctcctgattc acaaagtttc caaccgattt 240 tctggggtcc cagacaggtt cagtggcagt ggatcaggga cagatttcac actcaagatc 300 agcagagtgg aggctgagga tctgggagtt tatttctgtt ctcaaagtac acatgttcct 360 ccgctcacgt tcggtgctgg gaccaagctg gagctgaaac gaactgtggc tgcaccatct 420 gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc 480 ctgctgaata acttctatcc cagagaggcc aaagtacagt ggaaggtgga taacgccctc 540 caatcgggta actcccagga gagtgtcaca gagcaggaca gcaaggacag cacctacagc 600 ctcagcagca ccctgacgct gagcaaagca gactacgaga aacacaaagt ctacgcctgc 660 gaagtcaccc atcagggcct gagctcgccc gtcacaaaga gcttcaacag gggagagtgt 720 tag 723 <210> 2 <211> 1389 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> artificial antibody chain <400> 2 atgggatgga cctggatctt tattttaatc ctgtcggtaa ctacaggtgt ccactctgag 60 gtccaactgc tgcagtctgg acctgagctg gagaagcctg gcgcttcagt gatgatatcc 120 tgcaaggctt ctggttcctc attcactggc tacaacatga actgggtgag gcagaacatt 180 ggaaagagcc ttgaatggat tggagctatt gatccttact atggtggaac tagctacaac 240 cagaagttca agggcagggc cacattgact gtagacaaat cgtccagcac agcctacatg 300 cacctcaaga gcctgacatc tgaggactct gcagtctatt actgtgtaag cggaatggag 360 tactggggtc aaggaacctc agtcaccgtc tcctcagcct ccaccaaggg cccatcggtc 420 ttccccctgg caccctcctc caagagcacc tctgggggca cagcggccct gggctgcctg 480 gtcaaggact acttccccga accggtgacg gtgtcgtgga actcaggcgc cctgaccagc 540 ggcgtgcaca ccttcccggc tgtcctacag tcctcaggac tctactccct cagcagcgtg 600 gtgaccgtgc cctccagcag cttgggcacc cagacctaca tctgcaacgt gaatcacaag 660 cccagcaaca ccaaggtgga caagagagtt gagcccaaat cttgtgacaa aactcacaca 720 tgcccaccgt gcccagcacc tgaactcctg gggggaccgt cagtcttcct cttcccccca 780 aaacccaagg acaccctcat gatctcccgg acccctgagg tcacatgcgt ggtggtggac 840 gtgagccacg aagaccctga ggtcaagttc aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcat 900 aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag tacaacagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc 960 ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaat ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac 1020 aaagccctcc cagcccccat cgagaaaacc atctccaaag ccaaagggca gccccgagaa 1080 ccacaggtgt acaccctgcc cccatcccgg gaggagatga ccaagaacca ggtcagcctg 1140 acctgcctgg tcaaaggctt ctatcccagc gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg 1200 cagccggaga acaactacaa gaccacgcct cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc 1260 ctctatagca agctcaccgt ggacaagagc aggtggcagc aggggaacgt cttctcatgc 1320 tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac tacacgcaga agagcctctc cctgtccccg 1380 ggtaaatga 1389 <210> 3 <211> 240 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> artificial antibody chain <400> 3 Met Glu Ala Pro Ala Gln Leu Leu Phe Leu Leu Leu Leu Trp Leu Pro 1 5 10 15 Asp Thr Thr Gly Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser 20 25 30 Val Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser 35 40 45 Leu Val His Arg Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys 50 55 60 Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile His Lys Val Ser Asn Arg Phe 65 70 75 80 Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe 85 90 95 Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Phe 100 105 110 Cys Ser Gln Ser Thr His Val Pro Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr 115 120 125 Lys Leu Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe 130 135 140 Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys 145 150 155 160 Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val 165 170 175 Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln 180 185 190 Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser 195 200 205 Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu 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accggtgacg gtgtcgtgga actcaggcgc cctgaccagc 540 ggcgtgcaca ccttcccggc tgtcctacag tcctcaggac tctactccct cagcagcgtg 600 gtgaccgtgc cctccagcag cttgggcacc cagacctaca tctgcaacgt gaatcacaag 660 cccagcaaca ccaaggtgga caagagagtt gagcccaaat cttgtgacaa aactcacaca 720 tgcccaccgt gcccagcacc tgaactcctg gggggaccgt cagtcttcct cttcccccca 780 aaacccaagg acaccctcat gatctcccgg acccctgagg tcacatgcgt ggtggtggac 840 gtgagccacg aagaccctga ggtcaagttc aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcat 900 aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag tacaacagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc 960 ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaat ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac 1020 aaagccctcc cagcccccat cgagaaaacc atctccaaag ccaaagggca gccccgagaa 1080 ccacaggtgt acaccctgcc cccatcccgg gaggagatga ccaagaacca ggtcagcctg 1140 acctgcctgg tcaaaggctt ctatcccagc gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg 1200 cagccggaga acaactacaa gaccacgcct cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc 1260 ctctatagca agctcaccgt ggacaagagc aggtggcagc aggggaacgt cttctcatgc 1320 tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac 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Leu Met Phe Trp Ile Pro Ala 1 5 10 15 Ser Leu Ser Glu Val Glu Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Glu Lys             20 25 30 Pro Gly Ala Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Ser Ser Phe         35 40 45 Thr Gly Tyr Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Asn Ile Gly Lys Ser Leu     50 55 60 Glu Trp Ile Gly Ala Ile Asp Pro Tyr Tyr Gly Gly Thr Ser Tyr Asn 65 70 75 80 Gln Lys Phe Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser                 85 90 95 Thr Ala Tyr Met His Leu Lys Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val             100 105 110 Tyr Tyr Cys Val Ser Gly Met Glu Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val         115 120 125 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala     130 135 140 Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu 145 150 155 160 Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly                 165 170 175 Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser             180 185 190 Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Ser Ser Ser Leu         195 200 205 Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr     210 215 220 Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr 225 230 235 240 Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe                 245 250 255 Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro             260 265 270 Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val         275 280 285 Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr     290 295 300 Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Val Ser 305 310 315 320 Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys                 325 330 335 Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser             340 345 350 Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro         355 360 365 Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val     370 375 380 Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 385 390 395 400 Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp                 405 410 415 Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp             420 425 430 Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His         435 440 445 Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Ala Pro     450 455 460 Thr Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu 465 470 475 480 Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro                 485 490 495 Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys Ala             500 505 510 Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu         515 520 525 Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro     530 535 540 Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 545 550 555 560 Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile                 565 570 575 Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile Ile Ser             580 585 590 Thr Leu Thr         595

Claims (39)

키메라 또는 인간화 항-GD2 항체를 포함하는 조제물로서,
환자에게 하루 24시간에 걸쳐서 연속 정맥 주입으로 1~25mg/㎡/일의 용량 및 50~150mg/㎡/사이클의 용량으로 투여되고, GD2 양성암의 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 조제물.As a preparation comprising a chimeric or humanized anti-GM2 antibody,
Wherein the pharmaceutical composition is administered to a patient at a dose of 1 to 25 mg / m 2 / day and a dose of 50 to 150 mg / m 2 / cycle in a continuous intravenous infusion over a 24 hour period, and used for the treatment of GD2 positive tumors. 제 1 항에 있어서,
통증의 부작용이 상기 항-GD2 항체를 포함하는 조제물의 비연속 주입 스케쥴과 비교해서 감소되는 것을 특징으로 하는 조제물.The method according to claim 1,
Wherein a side effect of pain is reduced as compared to a discontinuous infusion schedule of a formulation comprising said anti-GM2 antibody. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 조제물은 환자에게 50, 60, 75, 80, 100, 120 또는 150mg/㎡/사이클의 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 조제물.3. The method according to claim 1 or 2,
Wherein said preparation is administered to the patient at a dose of 50, 60, 75, 80, 100, 120 or 150 mg / m 2 / cycle. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 조제물은 환자에게 1~20mg/㎡/일의 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 조제물.3. The method according to claim 1 or 2,
Wherein the preparation is administered to the patient at a dose of 1 to 20 mg / m 2 / day. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 조제물은 환자에게 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 7.5, 8, 9, 10, 12, 15, 20 또는 25mg/㎡/일의 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 조제물.3. The method according to claim 1 or 2,
Wherein said preparation is administered to a patient in a dose of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 7.5, 8, 9, 10, 12, 15, 20 or 25 mg / . 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 조제물은 환자에게 25mg/㎡/일 미만의 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 조제물.3. The method according to claim 1 or 2,
Wherein said preparation is administered to a patient in a dose of less than 25 mg / m 2 / day. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 조제물은 환자에게 10일 동안에 연속해서 10mg/㎡/일의 용량 또는 4일 동안에 연속해서 15, 20 또는 25mg/㎡/일의 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 조제물.3. The method according to claim 1 or 2,
Wherein said preparation is administered to the patient in a continuous dose of 10 mg / m 2 / day for 10 days or a continuous dose of 15, 20 or 25 mg / m 2 / day for 4 days. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 항-GD2 항체는 ch14.18인 것을 특징으로 하는 조제물.3. The method according to claim 1 or 2,
Wherein said anti-GD2 antibody is ch14.18. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 항-GD2 항체는 ch14.18/CHO 또는 ch14.18/SP2/0인 것을 특징으로 하는 조제물.3. The method according to claim 1 or 2,
Wherein said anti-GM2 antibody is ch14.18 / CHO or ch14.18 / SP2 / 0. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 항-GD2 항체는 SEQ ID NO:3의 경쇄 아미노산 시퀀스 및 SEQ ID NO:4의 중쇄 아미노산 시퀀스를 갖는 것을 특징으로 하는 조제물.3. The method according to claim 1 or 2,
Wherein said anti-GD2 antibody has the light chain amino acid sequence of SEQ ID NO: 3 and the heavy chain amino acid sequence of SEQ ID NO: 4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 항-GD2 항체를 포함하는 조제물은 환자에게 2 이상의 치료 사이클 동안 투여되는 것을 특징으로 하는 조제물.3. The method according to claim 1 or 2,
Wherein the pharmaceutical preparation comprising said anti-GM2 antibody is administered to the patient for at least two treatment cycles. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 항-GD2 항체를 포함하는 조제물은 환자에게 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 치료 사이클 동안 투여되는 것을 특징으로 하는 조제물. 3. The method according to claim 1 or 2,
Wherein said preparation comprising said anti-GM2 antibody is administered to a patient for 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 treatment cycles. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 항-GD2 항체를 포함하는 조제물은 APN311이고, 환자에게 2 이상의 치료 사이클 동안 10일 동안에 연속해서 10mg/㎡/일의 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 조제물. 3. The method according to claim 1 or 2,
Wherein the preparation comprising said anti-GM2 antibody is APN311 and is administered to the patient at a dose of 10 mg / m2 / day for 10 consecutive days during two or more treatment cycles. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 항-GD2 항체는 ch14.18/SP2/0이고, 환자에게 2 이상의 치료 사이클 동안 4일 동안에 연속해서 15, 20 또는 25mg/㎡/일의 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 조제물. 3. The method according to claim 1 or 2,
Wherein the anti-GM2 antibody is ch14.18 / SP2 / 0 and is administered to the patient in a dose of 15, 20 or 25 mg / m2 / day consecutively for 4 days during at least 2 treatment cycles. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 항-GD2 항체를 포함하는 조제물의 투여는 IL-2 및/또는 GM-CSF 또는 다른 사이토카인의 투여에 선행 및/또는 동반되는 것을 특징으로 하는 조제물.3. The method according to claim 1 or 2,
Wherein the administration of a preparation comprising said anti-GM2 antibody is preceded and / or accompanied by the administration of IL-2 and / or GM-CSF or another cytokine. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 항-GD2 항체를 포함하는 조제물의 투여 기간 후에 이소트레티노인 또는 다른 레티노이드의 투여 기간일 수 있는 것을 특징으로 하는 조제물.3. The method according to claim 1 or 2,
Wherein said composition can be the administration period of isotretinoin or other retinoid after the administration period of the preparation comprising said anti-GM2 antibody. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 항-GD2 항체를 포함하는 조제물의 1일 이상의 연속 정맥 주입 동안에 투여되는 1일 모르핀 용량 및/또는 전체 모르핀 치료일에 투여되는 1일 모르핀 용량은 항-GD2 항체를 포함하는 조제물의 비연속 투여시의 1일 모르핀 용량 미만인 것을 특징으로 하는 조제물.3. The method according to claim 1 or 2,
The daily dose of morphine administered during one or more consecutive intravenous infusions of the preparation comprising the anti-GM2 antibody and / or the daily dose of morphine administered on the total morphine treatment day may be determined by continuous administration of the formulation comprising the anti- Day of morphine. &Lt; RTI ID = 0.0 &gt; 18. &lt; / RTI &gt; 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
모르핀은 항-GD2 항체를 포함하는 조제물이 투여되는 전체 일이 아닌 일부 일에만 투여되는 것을 특징으로 하는 조제물.3. The method according to claim 1 or 2,
Wherein the morphine is administered only at some days rather than the entire day that the formulation containing the anti-GM2 antibody is administered. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 항-GD2 항체를 포함하는 조제물의 연속 정맥 주입을 포함하는 하나 이상의 치료 사이클 동안에 투여되는 치료 사이클당 모르핀 용량은 항-GD2 항체를 포함하는 조제물의 비연속 주입 스케쥴에 있어서의 치료 사이클당 모르핀 용량 미만인 것을 특징으로 하는 조제물.3. The method according to claim 1 or 2,
The morphine dose per treatment cycle administered during one or more treatment cycles, including the continuous intravenous infusion of the preparation comprising the anti-GM2 antibody, is based on the morphine dose per treatment cycle in the discontinuous infusion schedule of the formulation comprising the anti- &Lt; / RTI &gt; 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
전체 치료 시간의 모르핀 용량은 항-GD2 항체를 포함하는 조제물의 비연속 주입 스케쥴에 있어서의 전체 치료 시간의 모르핀 용량 미만인 것을 특징으로 하는 조제물.3. The method according to claim 1 or 2,
Wherein the morphine dose of the total treatment time is less than the morphine dose of the total treatment time in the discontinuous injection schedule of the formulation comprising the anti-GM2 antibody. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 항-GD2 항체를 포함하는 조제물의 1시간 이상 또는 1일 이상의 연속 정맥 주입 동안에 투여되는 모르핀 용량 및/또는 전체 모르핀 치료 시간 또는 일에 투여되는 모르핀 용량은 50mcg/kg/h 미만인 것을 특징으로 하는 조제물.3. The method according to claim 1 or 2,
Characterized in that the morphine dose to be administered during one or more hours of continuous infusion of the preparation comprising said anti-GM2 antibody and / or one or more days and / or the morphine dose to be administered at the total morphine treatment time or day is less than 50 mcg / kg / h Preparations. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 항-GD2 항체를 포함하는 조제물의 1일 이상의 연속 정맥 주입 동안에 투여되는 1일 모르핀 용량 및/또는 전체 모르핀 치료일에 투여되는 1일 모르핀 용량은 0.9mg/kg/일 미만인 것을 특징으로 하는 조제물.3. The method according to claim 1 or 2,
Wherein the daily dose of morphine administered during one or more consecutive intravenous infusions of the preparation comprising said anti-GM2 antibody and / or the daily dose of morphine administered on the total morphine treatment day is less than 0.9 mg / kg / day. water. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
하나 이상의 진통제의 용량은 전체 치료 시간 내, 치료 사이클 내, 치료 사이클 내의 항체 치료 기간 동안, 치료 사이클 내의 하나의 항체 치료일에서부터 다음 항체 치료일까지, 및/또는 하나의 치료 사이클에서부터 다음 치료 사이클까지 감소되는 것을 특징으로 하는 조제물.3. The method according to claim 1 or 2,
The dose of the one or more analgesic agents may be within the overall treatment time, within the treatment cycle, during the antibody treatment period within the treatment cycle, from one antibody treatment day within the treatment cycle to the next antibody treatment day, and / or from one treatment cycle to the next treatment cycle Lt; RTI ID = 0.0 &gt; 1, &lt; / RTI &gt; 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 GD2 양성암은 신경모세포종, 교모세포종, 수모세포종, 성상세포종, 흑색종, 소세포폐암, 결합조직성 소원형 세포종양, 골육종, 횡문근육종 또는 다른 연조직육종인 것을 특징으로 하는 조제물. 3. The method according to claim 1 or 2,
Wherein the GD2 positive cancer is a neuroblastoma, a glioblastoma, a hematoblastoma, an astrocytoma, a melanoma, a small cell lung cancer, a connective tissue small round cell tumor, an osteosarcoma, a rhabdomyosarcoma or other soft tissue sarcoma. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 환자는 원발성 내성 또는 재발성의 고위험 신경모세포종 또는 고위험 신경모세포종에 있어서의 최소 잔존 질병을 앓고 있는 것을 특징으로 하는 조제물.3. The method according to claim 1 or 2,
Wherein said patient is suffering from a residual remnant disease in a primary resistant or recurrent high-risk neuroblastoma or a high-risk neuroblastoma. 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete
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