KR101925553B1 - Pi3-키나제 저해제 및 독소루비신의 복합조성물을 포함하는 항암용 약학조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

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KR101925553B1 KR1020170071554A KR20170071554A KR101925553B1 KR 101925553 B1 KR101925553 B1 KR 101925553B1 KR 1020170071554 A KR1020170071554 A KR 1020170071554A KR 20170071554 A KR20170071554 A KR 20170071554A KR 101925553 B1 KR101925553 B1 KR 101925553B1
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김수정
정경희
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Abstract

본 발명은 이미다조피리딘계 PI3-키나제 저해제 및 독소루비신의 복합조성물을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

PI3-키나제 저해제 및 독소루비신의 복합조성물을 포함하는 항암용 약학조성물 및 이의 제조방법{Pharmaceutical composition for anti-cancer comprising a complex composition with PI3-kinase inhibitor and doxorubicin and preparation method of thereof}
본 발명은 PI3-키나제 저해제 및 독소루비신의 복합조성물을 포함하는 항암용 약학적 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 PI3-키나제 저해활성을 갖는 이미다조피리딘 유도체와 안트라사이클계 항종양제인 독소루비신을 병용처리함으로써 세포증식성 질환 치료효과를 향상시킬 수 있는 PI3-키나제 저해제 및 독소루비신의 복합조성물을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
췌장암은 다른 암에 비해 발생 빈도는 낮은 편이나 기간별 암환자 사망률은 가장 높으며, 조기 진단이 어렵고, 주변 장기나 림프절로 쉽게 전이되어 예후가 가장 좋지 않은 암이다. 많은 노력에도 불구하고 지난 30년간 췌장암의 5년 생존율은 개선되지 않았고 췌장암으로 인한 사망률은 높아져 전체 5위를 차지하고 있다. 또한 보건복지부 암 등록 본부에서 공개한 자료에 따르면 췌장암은 1년 이내 사망률이 약 80%로 생존율이 매우 낮은 것으로 나타났다.
췌장암 대부분은 전이율이 매우 높아 수술을 할 수 있는 시점을 놓치는 경우가 대부분이며, 치료는 화학요법과 방사선요법만이 실시되고 있으나 치료효과는 매우 낮은 것으로 나타났다. 췌장암에서 가장 많이 사용 중인 항암제 젬시타빈(gemcitabine)은 피리미딘 항대사물질로써 제2상 연구에서 관해율은 6-11%이고 췌장암 환자에서 초기에 다른 약물에 비해 부작용이 낮아 Oxalate나 5-FU와 같은 다른 약물과 병용 치료가 되고 있지만 췌장암 생존에는 큰 영향을 미치지 못해 새로운 약물의 개발과 병행 요법이 필요한 실정이다.
최근 PI3K/Akt/mTOR signaling은 다양한 종류의 암 환자에서 높은 발현이 확인되었고 세포의 성장 및 생존에 중요한 역할을 담당하는 것으로 알려졌다. Wallin 등은 PI3 키나제 저해제로 티에노[3,2-d]피리미딘 유도체인 GDC-0941과 독소루비신을 병용하여 유방암 및 난소암에서 시너지 효과를 확인하였으나[Science Translational Medicine 2010: Vol. 2, Issue 48, pp. 48], GDC-0941은 메스꺼움,설사, 구토, 피로, 식욕감퇴, 이상행동, 발진 등의 다양한 부작용을 가지는 문제가 있다(journal of Hematology & Oncology 2013, 6; 88].
독소루비신은 안트라사이클린계 항종양제로서 악성 림프종(림프육종, 호지킨병 및 비호지킨병), 소화기암(위암, 간암, 직장암, 담낭 및 담관암, 결장암, 췌장암), 급성 골수성 백혈병, 연조직 골육종, 유방암, 난소암, 폐암, 기관지암, 방광암, 윌름종양 등 다양한 암 환자에게 사용되는 항암제이다. DNA 염기 사이에 삽입되어 세포막 지질에 결합함으로써 작용하고, 그 결과 토포이소머라아제Ⅱ 및 RNA 중합효소와 DNA 중합효소반응을 저해하여 암세포 분열을 멈추게 한다고 알려져 있다.
지금까지 췌장암 증식을 억제하는 탁월한 치료약물과 이에 대한 연구가 잘 이루어지지 않고 있기 때문에 PI3-키나제 저해제와 독소루비신을 사용한다면 현저하게 낮은 부작용 및 효과적인 암세포의 증식과 전이를 막을 수 있을 것으로 사료되며, 이는 추후 환자에 대한 병행치료를 위한 좋은 기반이 될 수 있을 것으로 기대한다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 이미다조피리딘 계열의 PI3-키나제 저해제와 독소루비신의 복합조성물을 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 다른 과제는 상기 약학 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기한 과제를 달성하기 위해서, 본 발명은 이미다조피리딘계 PI3-키나제 저해제 및 독소루비신의 복합조성물을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 의하면, 상기 이미다조피리딘계 PI3-키나제 저해제는 에틸 6-(5-(페닐설폰아미도)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트일 수 있다.
본 발명에 의하면, 상기 이미다조피리딘계 PI3-키나제 저해제는 종양 조직으로 독소루비신의 약물 전달 속도 또는 약물 전달 양을 증가시켜 항암 효과를 증진시키는 것일 수 있다.
본 발명에 의하면, 상기 암은 췌장암, 난소암, 유방암, 대장암 및 전립선암으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것일 수 있다.
본 발명에 의하면, 상기 암은 특히, 췌장암일 수 있다.
본 발명에 의하면, 상기 복합조성물은 독소루비신 1 중량부에 대하여, 이미다조피리딘계 PI3-키나제 저해제 20 내지 40 중량부로 혼합되는 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 독소루비신 1 중량부에 대하여 이미다조피리딘계 PI3-키나제 저해제 20 내지 40 중량부를 혼합하여 복합조성물을 제조하는 단계를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물의 제조방법을 제공한다.
독소루비신은 종양 조직으로의 약물 전달이 용이하지 않으나, 본 발명에 따른 PI3-키나제 저해제 및 독소루비신의 복합조성물은 PI3-키나제 저해제 또는 독소루비신을 단독처리한 경우에 비해, 종양 조직 내 독소루비신의 축적이 증가되고, 종양 세포의 사멸을 증진시켜 종양의 성장을 저해하거나 또는 기생성된 종양의 크기를 감소시키는데 효과적으로 작용한다. 본 발명에 따른
도 1은 췌장암 세포주를 이용한 동물실험을 통해, 본 발명의 실시예 및 비교예에 따른 종양의 성장 속도와 크기 변화를 확인한 결과이다.
도 2는 췌장암 세포주를 이용한 동물실험을 통해 얻어진 조직을 본 발명의 실시예 및 비교예로 처리한 뒤, 세포사멸을 면역조직화학염색법으로 확인한 결과이다.
도 3은 본 발명의 실시예 및 비교예의 처리에 의한 약물 전달 능력을 면역형광염색법으로 확인한 결과이다.
도 4는 본 발명의 실시예 및 비교예의 처리에 의한 혈관 주변 세포의 영향을 확인하기 위해서 pericyte 마커 발현을 면역형광염색법으로 확인한 결과이다.
도 5는 본 발명의 실시예 및 비교예의 처리에 의한 혈관 주변 세포의 영향을 확인하기 위해서 basement membrane 마커 발현을 면역형광염색법으로 확인한 결과이다.
도 6은 본 발명의 실시예 및 비교예의 처리에 의한 혈관 주변 세포의 영향을 확인하기 위해서 tight-junction 마커 발현을 면역형광염색법으로 확인한 결과이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명의 발명자는 항암 치료에서 독소루비신의 향상된 약물전달 시스템을 개발하는 과정에서, 독소루비신과 이미다조피리딘계 PI3-키나제 저해제를 함께 암조직에 병용 투여하는 경우, 종양 조직으로의 독소루비신의 약물 전달 속도가 향상되며, 종양 조직 내에 독소루비신의 축적이 증가하는 것을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 이미다조피리딘계 PI3-키나제 저해제 및 독소루비신의 복합조성물을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 이미다조피리딘계 PI3-키나제 저해제는 에틸 6-(5-(페닐설폰아미도)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, PI3-키나제 저해제로 작용하며, 당업계 통상의 기술자에게 허용가능한 치환체로 치환된 에틸 6-(5-(페닐설폰아미도)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 유도체도 상기 이미다조피리딘계 PI3-키나제 저해제 범위에 포함된다.
상기 PI3-키나제는 세포막에서 발견되는 수많은 인지질 중 하나인 포스파티딜이노시톨의 이노시톨 링의 3번 위치를 인산화하는 효소이다.
본 발명에 의하면, 상기 이미다조피리딘계 PI3-키나제 저해제는 종양 조직으로 독소루비신의 약물 전달 속도 또는 약물 전달 양을 증가시켜 종양 세포의 사멸을 유도하고, 종양 조직을 감소 또는 성장을 억제시킬 수 있다.
본 발명에 의하면, 상기 복합조성물은 독소루비신과 이미다조피리딘계 PI3-키나제 저해제의 서로 다른 기전에 의해 종양 세포의 사멸을 각각 유도할 수 있지만, 특히, 상기 두 물질의 병용에 의한 효과로써, 독소루비신을 단독으로 처리한 경우에 비하여 종양 조직 내로 독소루비신 축적량을 비약적으로 향상시킬 수 있다.
본 발명에 의하면, 상기 암은 췌장암, 난소암, 유방암, 대장암, 간암, 폐암, 뇌암, 후두암, 갑상선암, 결장암, 위암, 신장암, 림프종, 급성 골수성 백혈병, 골육종, 기관지암, 방광암, 윌름종양 및 전립선암으로 이루어진 군 중에서 선택되는 암일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 의하면, 상기 복합조성물은 독소루비신 1 중량부에 대하여, 이미다조피리딘계 PI3-키나제 저해제 20 내지 40 중량부로 혼합되는 것일 수 있다. 상기 복합조성물에서 이미다조피리딘계 PI3-키나제 저해제의 함량이 상기 범위 미만이면, 독소루비신의 전달이 용이하지 않고, 상기 범위를 초과하면 복합조성물 내 독소루비신의 함량이 낮아 암, 특히 췌장암의 성장을 억제하거나 감소시키는 효과가 떨어진다. 상기 조성비로 혼합되는 경우, 암, 특히, 췌장암 동물모델에서 종양 성장억제에 탁월한 효과를 나타내는 것을 확인하였다.
본 발명에 따른 조성물은 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 보조제 또는 희석제와 혼합하여 통상의 제제화 방법으로 제형화하여 경구투여 또는 비경구투여에 적합한 형태로 제조될 수 있다.
상기 담체, 보조제 또는 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
또한, 제제화할 경우에는 통상의 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등을 더 포함할 수도 있으며, 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제를 더 첨가할 수도 있다.
경구투여의 경우에는 정제, 캡슐제, 용액, 시럽제, 현탁제 등의 형태로 제조될 수 있고, 비경구투여의 경우에는 복강, 피하, 근육, 경피에 대한 주사제의 형태로 제조될 수 있다.
또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
상기 약학 조성물의 사용량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 약효가 충분히 발휘될 수 있도록 일일 1회 내지 수회 투여할 수 있다.
또한, 이러한 약학 조성물의 투여량은 투여경로, 질병의 정도, 성별, 체중, 나이 등에 따라서 증감될 수 있다.
따라서, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
상기 약학 조성물은 투여하고자 하는 대상, 예를 들어, 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여는 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 비강흡입, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular)주사에 의해 투여될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 약학 조성물에 포함된 독소루비신 및 에틸 6-(5-(페닐설폰아미도)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트인은 이미 의학적 용도에 처방되고 있어 안전성이 확보되어 있는 물질이다.
또한, 본 발명은 독소루비신 1 중량부에 대하여 이미다조피리딘계 PI3-키나제 저해제 20 내지 40 중량부를 혼합하여 복합조성물을 제조하는 단계를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물의 제조방법을 제공한다.
이하, 바람직한 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 성명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이에 의하여 제한되지 않는다는 것은 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 자명할 것이다.
실시예
이미다조피리딘계 PI3-키나제 저해제로 에틸 6-(5-(페닐설폰아미도)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(이하, HS-173) 30 중량부와 독소루비신 1 중량부를 혼합하여 복합조성물(HS-173+DOX)을 약물로써 준비하였다
비교예 1.
HS-173을 단독으로 사용하여 약물을 준비하였다.
비교예 2.
독소루비신(DOX)을 단독으로 사용하여 약물을 준비하였다.
시험예 1. 종양 성장 억제 평가
췌장암 동물모델에서 HS-173과 독소루비신의 병용처리에 의한 종양성장 억제 효과를 확인하기 위해 in-vivo 종양 크기 변화를 확인하였다. 구체적으로, 4주령 수컷 BALB/c 누드 마우스에 5×106 세포수로 200 μl의 PBS에 섞어 접종하였다. 종양의 크기가 50-100 mm3이 되었을 때 BALB/c 누드 마우스를 4마리씩 4개의 실험군으로 분류한 뒤, 각 실험군을 control, HS-173(30 mg/kg), 독소루비신(1 mg/kg) 및 실시예(HS-173(30 mg/kg)+DOX(1 mg/kg))을주당 3회씩 4주간 복강 주사하였다. 종양 크기와 몸무게는 3일에 한번 측정하였고, 변동량을 그래프로 작성하였으며, 이를 도 1에 나타내었다.
도 1을 참고로 하면, HS-173 및 독소루빈신의 단독 투여군에 비해 본 발명의 실시예에 따른 HS-173와 독소루비신의 복합조성물(HS-173+DOX)을 투여한 군은 종양의 성장을 효과적으로 저해하는 것으로 나타났다. 이에, 본 발명에 따른 복합조성물은 췌장암 모델에서 향상된 저해 활성을 나타내는 물질임을 확인하였다.
시험예 2. 세포사멸 특성 확인
췌장암 동물모델을 이용하여 In-vivo에서 본 발명에 따른 HS-173과 독소루비신의 병용처리를 위한 복합조성물에 의한 종양 세포의 사멸을 상승적으로 유도하는지 확인하기 위하여 면역조직화학법인 TUNEL assay를 수행하였으며, 그 결과를 도 2에 나타내었다.
HS-173과 독소루비신(DOX)에서 각각 TUNEL positive cell이 확인되었다. 한편, 본 발명에 따른 실시예(HS-173+DOX)를 처리한 경우에는 두 약물을 각각 단독처리한 경우의 합보다 현저하게 증가된 TUNEL positive cell이 생성된 것이 확인하였다.
시험예 3. 약물 전달 특성 확인
췌장암 동물모델을 이용하여 In-vivo에서 본 발명에 따른 HS-173과 독소루비신의 병용처리를 위한 복합조성물에 의한 약물 전달 상승 효과를 확인하기 위하여 면역형광염색법을 통해 종양 조직에 전달된 독소루비신의 양을 확인하였다. 구체적으로, 동물을 사해하기 2시간 전에 꼬리 정맥으로 실험약물(control, HS-173, 독소루비신(DOX) 및 실시예(HS-173+DOX))을 주입한 후, 종양을 얼려 절단하고, 혈관 마커를 염색하여 독소루비신의 양을 형광현미경으로 확인하였으며, 이를 하기 도 3에 나타내었다.
독소루비신을 단독으로 처리한 경우에는 종양조직 내 축적된 독소루비신이 거의 검출되지 않았으나, 본 발명에 따른 실시예(HS-173+DOX)는 종양 조직 내 혈관 주변으로 상당량의 독소루비신이 축적된 것을 확인하였다. 상기와 같은 결과를 통해, 본 발명에 따른 복합조성물은 종양조직으로의 독소루비신의 약물 전달 및 축적을 증가시키는 것으로 나타났다.
시험예 4. 종양 조직 내 혈관 주변 세포에 대한 영향성 검증
췌장암 동물모델을 이용하여 In-vivo에서 본 발명에 따른 실시예(HS-173+DOX)에 의해 종양 조직 내 혈관 주변 세포가 영향을 받는지 확인하기 위하여 면역형광염색법으로 pericyte, basement membrane 및 tight-junction 마커 발현을 확인하였으며, 이를 각각 도 4, 5 및 6에 나타내었다. 구체적으로, 파라핀 들록을 만들어 NG2(도 4), collagen IV(도 5) 및 claudin 5(도 6) 항체를 1:50의 비율로 희석하여 하루 동안 처리하였다. 처리한 후에 TRITC 또는 FITC 2차 항체를 1시간 동안 처리하여 핵을 DAPI로 염색하였다.
면역형광염색법의 결과, 본 발명에 따른 실시예(HS-173+DOX)의 처리에 의해 혈관 주위 세포가 증가하였음을 확인하였다.

Claims (7)

  1. 독소루비신 1 중량부에 대하여 에틸 6-(5-(페닐설폰아미도)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 20 내지 40 중량부가 혼합된 복합조성물을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    상기 에틸 6-(5-(페닐설폰아미도)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트는 암 조직으로 독소루비신의 약물 전달 속도 또는 약물 전달 양을 증가시켜 항암 효과를 증진시키는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 암은 췌장암, 난소암, 유방암, 대장암, 간암, 폐암, 뇌암, 후두암, 갑상선암, 결장암, 위암, 신장암, 림프종, 급성 골수성 백혈병, 골육종, 기관지암, 방광암, 윌름종양 및 전립선암으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  5. 삭제
  6. 독소루비신 1 중량부에 대하여 에틸 6-(5-(페닐설폰아미도)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 20 내지 40 중량부를 혼합하여 복합조성물을 제조하는 단계를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물의 제조방법.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 암은 췌장암, 난소암, 유방암, 대장암, 간암, 폐암, 뇌암, 후두암, 갑상선암, 결장암, 위암, 신장암, 림프종, 급성 골수성 백혈병, 골육종, 기관지암, 방광암, 윌름종양 및 전립선으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물의 제조방법.
KR1020170071554A 2017-06-08 2017-06-08 Pi3-키나제 저해제 및 독소루비신의 복합조성물을 포함하는 항암용 약학조성물 및 이의 제조방법 KR101925553B1 (ko)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN109705120A (zh) * 2019-01-28 2019-05-03 广东药科大学 一类咪唑并[1,2-a]吡啶化合物及其制备方法和用途

Citations (1)

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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101473965B1 (ko) * 2013-09-02 2014-12-17 인하대학교 산학협력단 소라페닙 및 이미다조피리딘 유도체를 유효성분으로 함유하는 췌장암의 예방 또는 치료용 조성물

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