KR101893110B1 - Formulation containing biphenyldimethyldicarboxylate and garlic oil - Google Patents
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Abstract
본 발명은 BDD 와 마늘유를 원료의약품으로 하는 완제의약품의 설계에 관한 것이다. 본 발명에 따른 처방은 정제로 구현하더라도 안정성 등이 우수하다는 특징이 있어, 경구투여용 고형제제에 적합하다는 이점이 있다.The present invention relates to the design of finished medicines containing BDD and garlic oil as raw material medicines. The prescription according to the present invention is characterized in that it is excellent in stability even when it is made into tablets, which is advantageous to a solid preparation for oral administration.
Description
본 발명은 비페닐디메틸디카르복실레이트(이하 BDD 라 한다)와 마늘유를 원료의약품(active pharmaceutical ingredient, API)으로서 포함하는 것을 특징으로 하는 경구투여용 고형제제에 관한 것이다.The present invention relates to a solid preparation for oral administration characterized by containing biphenyldimethyldicarboxylate (hereinafter referred to as BDD) and garlic oil as an active pharmaceutical ingredient (API).
본 발명은 BDD 와 마늘유를 원료의약품으로 하는 완제의약품(drug product)의 설계에 관한 것이다. 의약품의 개발은 원료의약품의 탐색과 완제의약품의 결정에 따라 진행한다. 여기서 완제의약품의 결정은 제제화라고도 한다.The present invention relates to the design of drug products comprising BDD and garlic oil as raw material medicines. The development of pharmaceuticals proceeds according to the discovery of the drug substance and the determination of the finished drug product. Here, the determination of finished drugs is also called formulation.
제제화는 제형의 선택에서부터 시작한다. 제형은 대한약전에서 분류하는 체계에 따르면 36 종이 있으며, 이는 크게 정제, 캡슐제, 주사제, 점안제, 외용제 또는 기타 반고형제로 나눌 수 있다.The formulation begins with the choice of formulation. According to the classification system in the Korean Pharmacopoeia, there are 36 kinds of formulations, which can be roughly divided into tablets, capsules, injections, eye drops, external preparations or other semi-solid preparations.
제형의 선택은 원료의약품의 프리포뮬레이션(preformulation) 결과에 비추어 결정한다. 예컨대 원료의약품의 용해도, 지용성(lipophilicity), pKa, 용액상태에서의 안정성, 투과성, 체내안정성 또는 약동학(pharmacokinetics, PK) 등을 조사해, 그 원료의약품의 약리효과 발현을 최적화할 수 있는 것 중에서 채택한다. 또한 환자의 복약순응도나 의약품 유통과정의 편의성 역시 최종 제형의 선택에 있어 고려사항 중 하나가 된다. 다만 통상 제형은 가능하다면 복약순응도나 의약품 유통과정의 편의성 등을 고려해 정제 또는 캡슐제 등의 경구투여용 고형제제가 선호된다. The choice of formulation is determined by the preformulation results of the drug substance. For example, it is possible to investigate the solubility, lipophilicity, pKa, stability in the solution state, permeability, body stability or pharmacokinetics (PK) of the drug substance and optimize the expression of the pharmacological effect of the drug substance . Also, compliance with the patient's medication compliance and ease of distribution of the drug product is also one of the considerations in selecting the final formulation. However, if it is possible to use conventional formulations, it is preferable to use oral formulations such as tablets or capsules for oral administration in view of the compliance with medicines and the convenience of distribution of medicines.
제형의 선택 이후에는 원료의약품의 프리포물레이션 결과에 기초해 약물전달시스템(drug delivery system)을 정한다. 예컨대 제형으로서 경구투여용 고형제제를 선택한 경우 프리포물레이션 결과 원료의약품이 위를 자극하거나, 소장에서 잘 흡수되거나 또는 위액에서 불안정한 성분인 것으로 나타났다면 약물전달시스템은 지연방출(delayed-release)로 설계할 수 있다.After the formulation is selected, a drug delivery system is established based on the preformulation results of the drug substance. For example, if a solid formulation for oral administration is selected as a formulation, the drug delivery system may be designed as delayed-release if the preformulation results in a drug substance that is stimulating the stomach, is well absorbed in the small intestine, or is unstable in the gastric juice can do.
약물전달시스템의 선택까지 마무리되었다면, 최종적으로 희석제, 붕해제, 결합제, 안정화제 또는 활택제 등의 첨가제 성분과 함량을 결정함으로써 완제의약품의 처방을 확정한다. 이 때 첨가제 성분은 특별한 사정이 없는 한 HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS 등에 공지되어 있는 인체에 무해한 것들 중에서 선택하여 조합한다.If the selection of the drug delivery system has been completed, finally, the prescription of the finished drug is determined by determining the content of the additive such as diluent, disintegrant, binder, stabilizer or lubricant and the content thereof. In this case, the additive component is selected from harmless substances known to HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS and the like, unless otherwise specified.
본 발명은 구체적으로 완제의약품의 설계에 있어 적합한 첨가제의 조합에 관한 것이다. 공지의 첨가제는 수많은 성분이 있으며, 첨가제 성분의 최종 결정은 무수히 많은 조합의 가능성에서 정한다. 무릇 원료의약품이 동일하다 하더라도, 최종 처방은 다양할 수 있으며, 이 때 첨가제와의 조합에 따라 각각의 최종 완제의약품의 특성 등은 저마다 다를 수 있다. 따라서 공지의 원료의약품으로 완제의약품을 개발한다 하더라도, 종래에는 그 원료의약품에 대해 미처 배합하지 못하였었던 첨가제의 신규 조합에 터잡아 기존의 완제의약품의 특성을 현저히 개량할 수 있다면, 그것은 제약산업에 막대한 공헌을 기여할 수 있다. The present invention relates specifically to the combination of suitable additives in the design of finished medicaments. Known additives have a number of ingredients, and the final determination of additive ingredients is determined by the myriad of possible combinations. Even if the raw drug is the same, the final prescription may vary, and the characteristics of each final drug product may vary depending on the combination with the additive. Therefore, even if the drug product is developed with the known drug substance, if the characteristics of the existing drug product can be improved remarkably through the new combination of the additive which had not been mixed with the drug substance conventionally, It can contribute enormous contributions.
본 발명은 BDD 와 마늘유를 원료의약품으로 한다. 이는 2 이상의 성분을 복합한 복합제에 관한 것으로서, BDD 단일 성분 또는 마늘유 단일 성분과는 완제의약품의 설계 시 고려하여야하는 요소가 또 다르다. 이에 본 발명을 설명하기에 있어 BDD 또는 마늘유 단독성분의 완제의약품은 살피는 것이 큰 의미가 없으며, 이하에서는 BDD 와 마늘유의 복합성분을 원료의약품으로 하는 종래의 완제의약품의 첨가제 조합으로 무엇이 있었는지 살핀다.The present invention uses BDD and garlic oil as raw material medicines. This relates to a combination of two or more components, which is different from the BDD single component or the garlic oil single component in the design of the finished drug product. Therefore, in explaining the present invention, it is not meaningful to look at the finished drug product of BDD or garlic oil alone, and hereafter, what was the combination of the conventional additive of the finished drug product with the BDD and the garlic oil as the raw material drug .
대한민국 등록특허공보 제 137602호는 BDD 와 마늘유 조합의 약리효과를 밝힌 특허문헌이다. 구체적으로 당해 문헌에서는, 간질환 치료효과와 화학물질에 의한 간독성 유발 및 간세포 파괴에 대한 억제효과를 갖는 BDD 랑, BDD 와는 다른 기전으로 화학물질에 의한 간독성을 억제하는 마늘유의 조합이 간질환 치료 및 예방에 있어 탁월한 상승효과를 나타냈으며, 독성 및 부작용도 적어 예방목적으로 장기간 복용하더라도 안심하고 사용할 수 있음을 밝혔다고 한다. 이어서 당해 문헌에서는 BDD, 마늘유, 락토즈, 옥수수전분, 칼슘 카복시메틸셀룰로오즈, 마그네슘스테아레이트, 하이드록시프로필셀룰로오즈, 아라비아고무, 탈크, 산화티탄, 젤라틴, 백당, 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈, 폴리에틸렌글리콜 6000 및 침강탄산칼슘을 배합한 정제와 BDD, 마늘유, 옥수수전분, 락토즈 및 마그네슘스테아레이트를 배합한 캡슐제의 처방을 게시하였다.Korean Patent Publication No. 137602 is a patent document that discloses the pharmacological effect of the combination of BDD and garlic oil. Specifically, in this document, a combination of BDD and BDD, which have the effect of treating liver disease, inducing chemical toxicity and inhibiting hepatocyte destruction, and a method of inhibiting hepatotoxicity caused by chemical substances, It has excellent synergistic effect on prevention, and it can be safely used even for a long time for preventive purpose because it has low toxicity and side effects. Then, in the same article, there are mentioned BDD, garlic oil, lactose, corn starch, calcium carboxymethylcellulose, magnesium stearate, hydroxypropylcellulose, gum arabic, talc, titanium oxide, gelatin, saccharin, hydroxypropylmethylcellulose, polyethylene glycol 6000 And precipitated calcium carbonate, and capsules containing BDD, garlic oil, corn starch, lactose and magnesium stearate.
그런데 전술한 공지의 처방은 마늘유의 안정성 등이 보완되어 있지 않다는 단점을 노출한다. However, the above-described known prescription exposes the disadvantage that the stability of garlic oil is not complemented.
마늘유는 알리신 등을 함유하는 기름성 물질인데, 함유 물질 자체가 매우 불안정한 성질을 나타내어, 기름에 침윤된 상태로 보관될 필요가 있다. 하지만 전술한 공지의 처방과 같이 기름성질의 마늘유를 단순히 활용하면 과립 제조 시 그 기름성질로 인해 유동성이 좋지 못하고, 정제 등으로 타정할 때 캡핑 현상이 빈번하게 나타날 수 있다. 또한 이렇듯 순탄치 못한 제조공정을 가까스로 거쳐 경구투여용 고형제제의 최종 완제의약품이 수득되었다 하더라도 마늘유가 시간이 경과함에 따라 베어나와 전체적으로 물리적 경도가 저하될 수 있고, 이로 인해 성상의 변화가 발생할 수 있으며, 외부로 유출된 알리신 등의 물질이 화학적으로 변형되어 원료의약품의 전체 함량이 달라지는 등 보관상에서 문제점을 노출할 수 있다. 이어서 BDD 와 마늘유를 원료의약품으로 선정할 때 마늘유는 비교적 고함량으로 조성하게 되는데, 전술한 공지의 처방과 같은 통상적인 제제설계로는 붕해성이 좋지 못하다.Garlic oil is an oily substance containing allysine and the like, and the containing material itself is very unstable and needs to be stored in an oil-immersed state. However, when the oil-like garlic oil is simply used as in the above-mentioned known prescription, fluidity is not good due to the oil properties during granule production, and capping phenomenon occurs frequently when tableting or the like is performed. In addition, even if the final finished drug product of the oral solid preparation is obtained through the unsuccessful manufacturing process, the physical hardness of the garlic oil may deteriorate with the lapse of time, resulting in a change in properties, Alicin and the like, which are leaked to the outside, may be chemically modified, thereby varying the total content of the drug substance, thereby exposing problems in storage. Then, when BDD and garlic oil are selected as raw materials, garlic oil is relatively high in content, and the disintegrable property is not good with the conventional formulation design such as the above-mentioned known prescription.
이에 본 발명자는 위 종래 처방의 한계점을 극복하고자, 기존에는 시도하지 아니하였었던 BDD 와 마늘유에 적합한 신규의 첨가제 조합을 탐구하기에 이르렀다.Accordingly, the present inventors have sought to overcome the limitations of the above-mentioned conventional formulations and to explore new combinations of additives for BDD and garlic oil which have not been attempted.
본 발명은 아래의 수단을 통해 전술한 과제를 해결하였다.The present invention has solved the above-described problems through the following means.
(1) 비페닐디메틸디카르복실레이트 및 마늘유를 원료의약품으로 하는 경구투여용 고형제제로서, 인산칼슘을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구투여용 고형제제.(1) A solid preparation for oral administration comprising biphenyldimethyldicarboxylate and garlic oil as raw material medicines, characterized by containing calcium phosphate.
(2) 상기 (1) 에 있어서, 인산칼슘의 함량이 50 중량% 이상인 것을 특징으로 하는 경구투여용 고형제제.(2) The solid preparation for oral administration according to (1), wherein the content of calcium phosphate is 50% by weight or more.
(3) 상기 (1) 또는 (2) 에 있어서, 인산칼슘의 D90 이 70 내지 200 마이크로미터인 것을 특징으로 하는 경구투여용 고형제제.(3) The solid preparation for oral administration according to (1) or (2) above, wherein D90 of calcium phosphate is 70 to 200 micrometers.
(4) 상기 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 있어서, 인산칼슘의 부피 밀도가 150 내지 500 g/L 인 것을 특징으로 하는 경구투여용 고형제제.(4) The solid preparation for oral administration according to any one of (1) to (3), wherein the calcium phosphate has a bulk density of 150 to 500 g / L.
(5) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 있어서, 인산칼슘의 비표면적이 60 내지 100 m2/g 인 것을 특징으로 하는 경구투여용 고형제제.(5) The solid preparation for oral administration according to any one of (1) to (4), wherein the calcium phosphate has a specific surface area of 60 to 100 m 2 / g.
(6) 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 있어서 경구투여용 고형제제가 정제인 것을 특징으로 하는 경구투여용 고형제제.(6) The solid preparation for oral administration according to any one of (1) to (5), wherein the solid agent for oral administration is a tablet.
(7) 비페닐디메틸디카르복실레이트, 마늘유 및 인산칼슘을 포함하는 원료를 혼합하고 직접타정함으로써 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 따른 경구투여용 고형제제를 제조하는 제조방법.(7) A process for producing a solid preparation for oral administration according to any one of (1) to (6), wherein a raw material containing biphenyldimethyldicarboxylate, garlic oil and calcium phosphate is mixed and directly kneaded.
종래 처방과 대비하였을 때 본 발명의 처방은 캡슐에 충진할 과립 또는 정제 등을 제조함에 있어 타정이 용이하고, 제조공정상에서 주어지는 외부 스트레스에 대해 마늘유의 안정성을 우수하게 유지시킬 수 있으며, 또한 제조공정 가운데 마늘유가 유실되는 현상도 제거할 수 있고, 종국적으로 과립 또는 정제 등의 최종 성상 역시 양호하다.The preparation of the present invention, when compared with conventional formulations, can easily be molded in granules or tablets to be filled into capsules, can maintain excellent stability of garlic oil against external stress given in the manufacturing process, It is also possible to eliminate the phenomenon of loss of garlic oil in the middle, and the final properties such as granulation or purification are also favorable.
도 1 은 실시예 1 의 가혹안정성 시험에 따른 성상을 나타낸 것이다.Fig. 1 shows the characteristics according to the severe stability test of Example 1. Fig.
본 발명은 BDD 와 마늘유를 원료의약품으로 하는 완제의약품의 설계에 관한 것이다. 구체적으로 본 발명은 종래 경구투여용 고형제제가 노출한 단점을 신규의 첨가제의 조합을 통해 극복한 것이 특징이다. The present invention relates to the design of finished medicines containing BDD and garlic oil as raw material medicines. Specifically, the present invention is characterized by overcoming the disadvantage that the conventional solid dosage form for oral administration is exposed through the combination of the novel additives.
마늘유는 살펴본 바와 같이 함유 물질의 특성으로 인해 기름에 침윤된 상태로 보관 및 사용한다. 때문에 통상적인 첨가제의 조합에 의해서는 고형제제의 제조가 녹록치 않았다. 환언하면 대게는 오일류의 원료의약품은 그 성상이 오일이라는 한계로 인해 고형제제의 제조가 용이치 않아 순수한 고형제제보다는 에멀젼의 액상의 연질 캅셀 등으로 완제의약품을 구현하는 경우가 태반이었다.As we have seen, garlic oil is stored and used in the oil-impregnated state due to the nature of the contained material. Therefore, the preparation of the solid preparation was unremarkable by the combination of conventional additives. In other words, it is plausible that the raw material medicine of the oil field is not easy to produce the solid preparation because of the limit of the oil, and the finished drug is implemented by the liquid capsule of the emulsion, rather than the pure solid preparation.
하지만 본 발명자는 인산칼슘을 배합했을 때 BDD 와 마늘유의 고형제제의 제조가 용이하고, 제조과정 및 제조 후 완제의약품의 보관 등에 있어 종래 예상 가능한 문제점도 발견되지 않음을 우연히 밝혀내 본 발명을 완성할 수 있었다.However, the inventors of the present invention have unexpectedly discovered that when the calcium phosphate is blended, it is easy to prepare solid formulations of BDD and garlic oil, and that there are no previously anticipated problems in the manufacturing process and storage of the finished drug product after the preparation. I could.
본 발명은 BDD 와 마늘유에 필수적으로 인산칼슘을 배합하는 것을 특징으로 한다. 식품의약품안전처에서 발행한 의약품 첨가제 평가 가이드라인에 의하면 인산칼슘은 선행발명인 대한민국 등록특허공보 제 137602호에 등장하는 락토즈 또는 옥수수전분 등과 함께 부형제(tablet and/or capsule diluent)로 활용되는 물질로 예시되어 있다. 다만 부형제는 대게 비용적인 측면 등을 고려해 만니톨, 미결정셀룰로오스, 락토즈 또는 옥수수전분 등을 먼저 채택하는 것이 업계의 일반적인 관행이고, 인산칼슘으로 구성하는 경우는 드문데, 본 발명자는 발상을 전환해 종래의 채택 기준에서 탈피하여 우연하게 인산칼슘을 부형제로서 선택해 보게 되었고, 그 결과 정확한 논리는 모르겠으나 BDD 와 마늘유에 특히 적합함을 찾아낸 것이다.The present invention is characterized by blending essential calcium phosphate with BDD and garlic oil. According to the Guidelines for Evaluation of Drug Additives issued by the Korea Food and Drug Administration, calcium phosphate is a substance used as a tablet and / or capsule diluent together with lactose or corn starch, which is found in Korean Patent Registration No. 137602, Are illustrated. However, in view of the generally costly aspects of excipients, it is common practice in industry to adopt mannitol, microcrystalline cellulose, lactose or corn starch, etc., and it is rarely made of calcium phosphate. , And found that calcium phosphate was chosen as an excipient by accident, and as a result, it was found to be particularly suitable for BDD and garlic oil, although the exact logic is not known.
본 발명에서 인산칼슘은 하나의 단일 구획의 총 중량 대비 50% 이상 함유할 수 있다. 여기서 하나의 단일 구획이라 함은 최종 구현한 완제의약품이 정제인 경우는 단위 정제 중량을 일컫는 것이고, 캡슐제인 경우는 캡슐제에 충진하는 단위 과립, 미립 또는 세립의 중량을 일컫는다. 인산칼슘은 특히 위 하한선의 함량을 만족하였을 때 본 발명이 목적하는 효과 발현에 있어 바람직하다. In the present invention, calcium phosphate may contain 50% or more of the total weight of one single compartment. Here, one single compartment refers to the unit weight of tablet when the final drug product is a tablet, and refers to the weight of unit granules, fine granules or fine granules filled in capsules. Calcium phosphate is particularly preferable for manifesting the intended effect of the present invention when the content of the lower limit is satisfied.
본 발명에서 인산칼슘은 D90 이 70-200 ㎛ 인 것이 바람직하다. 입도는 DIN ISO 3310-1(Test Sieve) 을 이용하여 측정할 수 있으며, 부피평균을 나타낸다.In the present invention, calcium phosphate preferably has a D90 of 70-200 占 퐉. Particle size can be measured using DIN ISO 3310-1 (Test Sieve) and shows the volume average.
인산칼슘의 부피 밀도는 150 내지 500 g/L 인 것을 사용할 수 있다. 인산칼슘의 압축 밀도는 250 내지 600 g/L 인 것이 바람직할 수 있다. 부피밀도는 DIN EN ISO 60(Bulk Density Apparatus) 을 이용하여 측정할 수 있다.The calcium phosphate may have a bulk density of 150 to 500 g / L. The compression density of calcium phosphate may preferably be from 250 to 600 g / L. Bulk density can be measured using DIN EN ISO 60 (Bulk Density Apparatus).
인산칼슘의 비표면적은 60 내지 100 m2/g 인 것이 본 발명이 목적하는 효과의 보다 나은 발현의 측면에서 바람직하다. 70 내지 90 m2/g 인 것이 보다 바람직하다. 비표면적은 DIN ISO 9277(Surface Area Pore Size Analyzer) 을 이용하여 측정할 수 있다.The specific surface area of calcium phosphate is preferably 60 to 100 m < 2 > / g in view of better expression of the desired effect of the present invention. More preferably 70 to 90 m 2 / g. The specific surface area can be measured using DIN ISO 9277 (Surface Area Pore Size Analyzer).
본 발명은 그 밖의 일반적으로 첨가 가능한 것으로 인식할 수 있는 성분들의 임의 배합이 가능하다. 예컨대 결합제, 부형제, 붕해제, 활택제 또는 코팅제 등을 포함할 수 있고, 또한 비타민류를 보조적으로 포함할 수도 있다.The present invention is capable of any combination of ingredients that can be otherwise recognized as generally addable. For example, binders, excipients, disintegrants, lubricants or coatings, and may also supplement vitamins.
대한민국 등록특허공보 제 137602호에도 게시되어 있듯이, 비타민 성분은 단독으로 사용하면 간질환 치료효과가 거의 없으나, BDD 및 마늘유와 함께 채택하면 마늘유의 흡수를 도와 약리효과의 상승을 유도할 수 있으며, 간질환 환자의 간에서 일어날 수 있는 수용성 또는 지용성 비타민의 흡수불량, 저장량 저하 또는 활성화 장해 등으로부터 기인하는 비타민 결핍상태도 보완해 줄 수 있다. As disclosed in Korean Patent Publication No. 137602, the use of a vitamin component alone has little effect on the treatment of liver disease. However, when taken together with BDD and garlic oil, it can absorb the oil of garlic and induce an increase in pharmacological effect. It can also compensate for vitamin deficiencies resulting from poor absorption of water-soluble or fat-soluble vitamins in the liver of patients with liver disease, reduced storage or activation disruption.
본 발명에서 첨가 가능한 비타민의 성분 및 함량은 공지의 것을 적의 선택할 수 있으며, 예컨대 염산티아민, 질산티아민, 리보플라빈 또는 리보플라빈테트라부티레이트 등의 비타민 B1 또는 B2 성분을 BDD 1 중량부당 0.01 내지 2 중량부의 비로 함유할 수 있다.The components and contents of vitamins that can be added in the present invention can be appropriately selected from those known in the art. For example, vitamin B1 or B2 components such as thiamine hydrochloride, thiamine nitrate, riboflavin or riboflavin tetrabutyrate are contained at a ratio of 0.01 to 2 parts by weight per 1 part by weight of BDD can do.
본 발명은 공지의 제조공정을 거쳐 정제 또는 캡슐제 등의 경구투여용 고형제제로 수득할 수 있다. 예컨대 정제로 구현하고자 한다면, 습식과립법, 건식과립법 또는 직타법에 따라 압축하면 된다. 다만 원료의약품이 습기 또는 열에 불안정하지 않다면 최종 제형의 경도 등을 고려했을 때 습식과립법으로 제조하는 것이 일반적이다. 아무래도 결합액을 이용하지 않는 건식과립법이나 직타법에 의하면 분체 간의 응집력이 다소 낮아 특별한 사정이 없는 한 최종 제형의 경도가 만족스럽지 못할 가능성이 농후하기 때문이다.The present invention can be obtained as a solid preparation for oral administration such as tablets or capsules through a known production process. For example, if it is to be implemented as a tablet, it may be compressed according to a wet granulation method, a dry granulation method or a direct method. However, if the drug substance is not unstable to moisture or heat, it is generally manufactured by the wet granulation method in consideration of the hardness of the final formulation. According to the dry granulation method or the direct method, which do not use a binding fluid, the cohesive force between the powders is somewhat low, so that there is a possibility that the hardness of the final formulation may not be satisfactory unless there are special circumstances.
그런데 마늘유에 인산칼슘을 배합하는 본 발명에 따른 처방의 경우는 BDD 와 마늘유를 비롯해 각 종 첨가제를 단순혼합하여 직타법에 따라 제조하는 것이 최종 성상의 타정성 및 안정성에 있어 효과적이다. 보다 상세하게는 마늘유와 인산칼슘을 먼저 혼합한 뒤, 본 혼합물에 필요한 부형제 또는 붕해제 등을 배합하고, 이어서 활택제 또는 유동화제를 최종적으로 첨가해, 타정기로 압축한 다음, 필요에 따라 나정을 코팅한다. 이 때 마늘유와 인산칼슘을 먼저 혼합하는 단계를 선결적으로 시행하는 것이 최종 구현된 고형제제의 본 발명에 따른 목적 효과 달성에 있어 바람직하다.However, in the case of the prescription according to the present invention in which calcium phosphate is mixed with garlic oil, it is effective to mix the various additives such as BDD and garlic oil according to the direct method to ensure the final properties and stability. More specifically, garlic oil and calcium phosphate are first mixed, and then the excipient or disintegrant necessary for the present mixture is blended. Finally, a lubricant or a fluidizing agent is finally added, compressed by a tableting machine, Lt; / RTI > At this time, it is preferable to firstly mix the garlic oil and the calcium phosphate in advance to achieve the objective effect of the finalized solid preparation according to the present invention.
또한 인산칼슘을 총 중량 대비 50% 이상 함유하는 본 발명의 경우는 직타법에 따라 제조한 경우 종래 처방에 의한 고형제제의 제조공정과는 달리 캡핑 등의 공정장애도 발생하지 않고, 공정 중 외부 스트레스에 의해 마늘유가 외부로 유실되는 경우도 없으며, 최종 성상이나 경도 또한 우수하다. 특히 마늘유와 같이 오일류의 원료의약품을 이용하는 경우는 종국적으로 장기간에 걸친 보관 또는 유통 단계에서 오일류가 완제의약품으로부터 세어나올 가능성을 배제할 수 없어, 가급적이면 정제가 아닌 연질캡슐로 구현하는 경우가 일반적이었는데, 즉 캡슐제를 통해 오일류의 원료의약품의 유출 및 변질을 방어할 필요가 있다고 인식되어 왔는데, 본 발명은 이러한 일반적인 우려와 달리 놀랍게도 정제로 제품을 구현하더라도 마늘유의 유실이 없다는 이점을 나타낸다.In the case of the present invention in which calcium phosphate is contained in an amount of 50% or more based on the total weight of the composition, unlike the process for preparing a solid preparation according to the conventional formulation, there is no process trouble such as capping, , The garlic oil is not lost to the outside, and the final properties and hardness are also excellent. In particular, when using the raw material medicines of oils such as garlic oil, it is impossible to exclude the possibility that the oils are counted from the finished medicines at the storage or distribution stage for a long period of time, and it is generally preferable to use soft capsules It has been recognized that there is a need to prevent leakage and deterioration of raw material medicines of oils through capsules. However, unlike the general concern of the present invention, the present invention shows the advantage of no loss of garlic oil even when the product is implemented with tablets.
이하 실시예를 통해 본 발명을 살핀다.Hereinafter, the present invention will be described by way of examples.
[제조예][Manufacturing Example]
아래의 표 1 의 조성을 혼합하여 다음과 같이 직타법에 따라 정제를 제조하였다.Tablets were prepared according to the following method by mixing the ingredients shown in Table 1 below.
Ⅰ) 마늘유과 인산칼슘 혼합하는 단계Ⅰ) Mixing of garlic oil and calcium phosphate
Ⅱ) Ⅰ)의 혼합물과 BDD, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 크로스카르멜로오스나트륨, 티아민질산염, 아스코르브산 혼합하는 단계II) I) with BDD, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, thiamine nitrate, ascorbic acid
Ⅲ) Ⅱ)의 혼합물과 이산화규소 및 스테아르산마그네슘 혼합하는 단계III) II) with silicon dioxide and magnesium stearate
Ⅳ) Ⅲ)의 혼합물 타정하는 단계Ⅳ) Ⅲ)
Ⅴ) Ⅳ)의 나정을 코팅하는 단계V) IV) coating
직타법에 따른 정제의 제조 공정은 이하 동일하다.The manufacturing process of tablets according to direct method is the same hereinafter.
셀룰로오스Hydroxypropyl
cellulose
나트륨Cross Carmeloose
salt
아래의 표 2 및 3 의 조성을 혼합하여 직타법에 따라 정제를 제조하였다.Tablets were prepared according to the direct method by mixing the compositions shown in Tables 2 and 3 below.
마그네슘Metasilicic acid aluminic acid
magnesium
셀룰로오스Hydroxypropyl
cellulose
나트륨Cross Carmeloose
salt
실시예 1 내지 5 및 비교예 3 의 인산칼슘은 본 발명에 따른 입자크기, 부피밀도 및 비표면적 조건을 만족한다. 구체적으로 실시예 1 내지 5 에서의 인산칼슘은 D90 이 172 ㎛ 이며, 부피밀도가 460 g/L 이고, 압축밀도가 550 g/L 이며, 비표면적이 82 m2/g 이다. 이에 반해 비교예 8 의 인산칼슘은 D90 이 45 ㎛ 이고, 부피밀도가 300-500 g/mL 이며, 비표면적이 15 m2/g 이다.The calcium phosphate of Examples 1 to 5 and Comparative Example 3 satisfies the particle size, bulk density and specific surface area conditions according to the present invention. Specifically, the calcium phosphate in Examples 1 to 5 had a D90 of 172 mu m, a bulk density of 460 g / L, a compression density of 550 g / L, and a specific surface area of 82 m 2 / g. On the contrary, the calcium phosphate of Comparative Example 8 has a D90 of 45 μm, a bulk density of 300-500 g / mL, and a specific surface area of 15 m 2 / g.
아래의 표 4 의 조성을 다음과 같이 습식과립법을 이용해 정제를 제조하였다.The tablets of Table 4 below were prepared by wet granulation as follows.
Ⅰ) 마늘유과 인산칼슘(칼슘실리케이트) 혼합하는 단계Ⅰ) Mixing of garlic oil and calcium phosphate (calcium silicate)
Ⅱ) Ⅰ)의 혼합물과 BDD, 미결정셀룰로오스 및 크로스카르멜로오스나트륨 혼합하는 단계II) I) with BDD, microcrystalline cellulose and croscarmellose sodium
Ⅲ) 히드록시프로필셀룰로오스와 정제수로 결합액 조제하는 단계III) Preparation of a binding solution with hydroxypropylcellulose and purified water
Ⅳ) Ⅱ) 혼합물에 Ⅲ)의 결합액을 넣어 과립화 하는 단계Ⅳ) Ⅱ) granulation of the mixture with Ⅲ)
Ⅴ) Ⅳ)의 과립물 건조 및 정립하는 단계V) IV) to dry and form granules
Ⅵ) Ⅴ)의 정립물과 이산화규소 및 스테아르산마그네슘 혼합 하는 단계VI) Ⅴ) Step of mixing the material with silicon dioxide and magnesium stearate
Ⅶ) Ⅵ)의 혼합물 타정하는 단계VII) Mixture of VI)
Ⅷ) Ⅶ)의 나정을 코팅하는 단계≪ RTI ID = 0.0 > VII) < / RTI > VII)
셀룰로오스Hydroxypropyl
cellulose
나트륨Cross Carmeloose
salt
[실험예 1] [Experimental Example 1]
실시예 1 내지 5 및 비교예 1 내지 8 에 대하여 타정장애, 경도 및 마손도를 평가하였으며, 그 결과는 아래의 표 5 및 6 과 같았다.In Examples 1 to 5 and Comparative Examples 1 to 8, the dysphagia, hardness and fingertip were evaluated, and the results were as shown in Tables 5 and 6 below.
타정장애는 타정시에 발생하는 capping / sticking / laminating 등의 타정장애를 육안으로 확인 하였다.Patients with visual impairment were identified with visual impairment such as capping / sticking / laminating.
경도 측정은 Phama Test 사의 경도 측정기인 PTB, 311E 모델을 사용하여 측정 하였다.Hardness was measured using a PTB 311E model, a hardness tester from Phama Test.
마손도 측정은 Fine Scientific Instrument 사의 마손도측정기인 Friabilator [FAT-10]를 사용하여 25rpm으로 4분동안 시험한 후 무게의 변화량을 측정 하였다.The degree of fatigue was measured by using Fine Scientific Instrument's Friabilator [FAT-10] at 25 rpm for 4 minutes.
실시예 1 내지 5 와 달리 비교예 1 내지 3 및 비교예 6 내지 7 에서는 제조 공정 중에 마늘유가 유실되는 현상을 보였으며(혼합기 표면에 마늘유 관찰됨, 고속혼합기 바닥과 표면에 마늘유 관찰됨), 모두 캡핑과 같은 타정장애를 나타냈다. Unlike Examples 1 to 5, in Comparative Examples 1 to 3 and Comparative Examples 6 to 7, garlic oil was lost during the manufacturing process (garlic oil was observed on the surface of the mixer, garlic oil was observed on the surface of the high-speed mixer) , And all had capping disorders such as capping.
비교예 4 내지 5 는 벌크 밀도가 지나치게 낮아 원하는 중량의 정제를 제조하기 힘들었다.In Comparative Examples 4 to 5, the bulk density was too low to make tablets of desired weight.
[실험예 2][Experimental Example 2]
아래의 조건으로 안정성을 시험하였다.The stability was tested under the following conditions.
1. BDD (액체크로마토그래프법)1. BDD (liquid chromatographic method)
- 검출기: 자외부 흡광 광도계 (측정파장 280nm)- Detector: Ultraviolet absorptiometer (measuring wavelength 280 nm)
- 칼럼: 안지름 4 mm, 길이 30 cm의 스테인리스강관에 5 um의 옥타데실실릴화한 실리카겔이 충전된 칼럼- Column: A stainless steel tube having an inner diameter of 4 mm and a length of 30 cm was charged with 5 탆 of octadecylsilylated silica gel column
- 칼럼온도: 25℃ 부근의 일정 온도- Column temperature: constant temperature around 25 ℃
- 이동상: 아세토니트릴 물 혼합액 (50:50)- mobile phase: acetonitrile water mixture (50:50)
- 유속: 1.0 mL/min- Flow rate: 1.0 mL / min
2. 마늘유 (기체크로마토그래프법)2. Garlic oil (gas chromatography method)
- 검출기: 불꽃이온화검출기- Detector: Flame ionization detector
- 칼럼: 폴리에틸렌글리콜이 0.25 um 두께로 도포된 내경 0.32 mm, 길이 30 cm의 모세관 칼럼- Column: polyethylene capillary column with an inner diameter of 0.32 mm and a length of 30 cm coated with 0.25 [mu] m thickness
- 주입 온도: 120℃- Injection temperature: 120 ℃
- 검출 온도: 300℃- Detection temperature: 300 ℃
- 오븐 온도: 50℃에서 0분간 유지 -> 200℃까지 5℃/min, 0분 유지 -> 250℃까지 20℃/min, 2.5분 유지- Oven temperature: maintained at 50 ° C for 0 minutes -> maintained at 5 ° C / min for 0 minutes to> 200 ° C -> maintained at 20 ° C / min for 2.5 minutes to> 250 ° C
- 이동상: 헬륨- mobile phase: helium
- 유량: 1.0 mL/min- Flow rate: 1.0 mL / min
그 결과는 아래의 표 7 내지 9 과 같았다. The results are shown in Tables 7 to 9 below.
실시예 1 내지 5 와 달리 비교예 1 내지 3 의 경우 직타법임에도 불구하고 약간씩 마늘유가 소실됨을 확인할 수 있었다. 비교예 4 내지 5 의 경우 습식법으로 진행하였을 때 마늘유가 약 5 % 이상 정도의 함량 저하가 발생하였다. 습식법의 경우 고속 회전에 건조 시 발생하는 마늘유의 냄새가 GMP 상의 교차 위험 요인을 발생시킬 수 있을 것으로 사료되어 적합한 방법이 아니다. Unlike Examples 1 to 5, in Comparative Examples 1 to 3, it was confirmed that the garlic oil was slightly lost in spite of the direct method. In the case of Comparative Examples 4 to 5, the content of garlic oil was decreased by about 5% or more when the wet process was proceeded. In the case of wet method, it is considered that smell of garlic oil during drying at high speed rotation may cause cross-risk factor on GMP.
아래의 표 9 은 60 °C, 75 % RH 에서 가혹 안정성 시험을 진행한 결과이다.Table 9 below shows the results of the severe stability test at 60 ° C and 75% RH.
도 1 은 실시예 1 의 60 °C, 75 % RH 에서 가혹 안정성 시험결과 성상을 나타낸 것이다.Fig. 1 shows the results of the harsh stability test at 60 ° C and 75% RH in Example 1. Fig.
위 표9 및 도 1 과 같이 본 발명의 구현예는 종래 인식과 달리 정제로 제조하더라도 마늘유가 세어나오지 않고, 경도 저하가 없으며, 외부 성상이 변형되지 않는 등 개선된 효과를 나타냈다. 이로써 본 발명은 정제로의 제제화가 가능하며, 캡슐제로의 구현도 얼마든지 가능함을 확인하였다.As shown in Table 9 and FIG. 1, the embodiment of the present invention showed improved effects such as no counting of garlic oil, no decrease in hardness, and no change in outer property even though it was prepared by tablet, unlike the prior art. As a result, it has been confirmed that the present invention can be applied to tablets, and it is possible to realize a capsule as much as possible.
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