KR101889392B1

KR101889392B1 - 안검하수증의 비-외과적 치료를 위한 조성물 및 방법

Info

Publication number: KR101889392B1
Application number: KR1020137026050A
Authority: KR
Inventors: 마크 엠.디. 실버버그
Original assignee: 붐, 엘엘씨
Priority date: 2011-03-03
Filing date: 2012-02-24
Publication date: 2018-08-17
Also published as: US20200360345A1; US9018240B2; AU2012223615A1; CN103501771A; SI2680829T1; JP6106100B2; CA2827285A1; HRP20192266T1; AU2012223615B2; US20200009114A1; LT2680829T; MX2013009597A; PL2680829T3; US20120225920A1; CA2827285C; ES2750123T3; CN103501771B; NZ614719A; EP3653205A2; HUE046740T2

Abstract

안검하수증(눈꺼풀 처짐)의 비-외과적 치료를 위한 약학적 조성물, 및 상기 조성물의 사용 방법이 제공된다. 한 구체예에서, 조성물은 한 안구로의 국소 투여용으로 제형화된 옥시메타졸린 0.1%를 포함한다. 한 구체예에서, 조성물은 한 안구로의 국소 투여용으로 제형화된 옥시메타졸린 및 페닐에프린의 상승작용 조합물을 포함한다. 옥시메타졸린 단독은 동공 확장(동공확대)을 야기시키지 않으며, 옥시메타졸린 및 페닐에프린의 상승작용 조합물은 임상적으로 유의한 동공확대를 유도하지 않는다. 요망되는 미용 효과를 제공하는 것에 더하여, 본 발명의 조성물 및 방법은 안검하수증에 의해 달리 손상된 시야를 개선시킬 수 있다.

Description

안검하수증의 비-외과적 치료를 위한 조성물 및 방법{COMPOSITIONS AND METHODS FOR NON-SURGICAL TREATMENT OF PTOSIS}

관련 출원

본 출원은 35 U.S.C. § 119(e) 하에서 2011년 3월 3일에 출원된 미국 가특허 출원 번호 61/448,949호의 이익을 주장하는 2011년 8월 26일에 출원된 미국 특허 출원 번호 13/218,584호의 계속출원인, 2011년 10월 11일에 출원된 미국 특허 출원 번호 13/270,577호의 이익을 주장한다.

발명의 배경

안검하수증(ptosis)은 윗눈꺼풀의 비정상적인 부분적 또는 완전한 늘어짐(drooping)이다. 안검하수증은 눈꺼풀을 올리는 근육(안검거근 및 뮐러근(Mueller's muscle))이 적절히 기능하기에 충분히 강하지 않은 경우에 발생한다. 이는 하나의 안구 또는 둘 모두의 안구에 영향을 미칠 수 있고, 눈꺼풀 내의 근육이 노후화되기 시작할 수 있는 노인에서 더욱 흔하다. 피로는 안검하수증의 흔한 가역적 원인이며, 이는 병에 걸린 개체에게 "피곤한 안구"로 특징되는 외형을 제공한다.

병에 걸린 개체는 피곤해 보이는 외형을 발생시켜 사회적 관계를 방해함에 따라 안검하수증을 치료하기 위해 의학적 도움을 구하는 경우가 상기 개체에 있어서 흔하다. 더욱 중증의 경우, 안검하수증은 윗눈꺼풀이 동공을 부분적 또는 전체적으로 덮음에 따라 시력에 방해가 될 수도 있다. 안검하수증의 다수의 인지된 원인이 존재하나, 안과 성형 수술로 안검하수증을 치료하는 것이 일반적이다. 안검하수증의 치료를 위한 비-외과적 방식은 눈꺼풀을 지지하기 위한 "크러치(crutch)" 유리 또는 특별한 공막 컨택트 렌즈의 사용을 포함한다.

발명의 개요

본 발명은 안검하수증의 치료에 유용한 조성물 및 방법을 제공한다. 본 발명의 조성물은 유효량의 장기-작용 알파 아드레날린 효능제, 및 임의로 단기-작용 알파 아드레날린 효능제를 포함한다. 한 구체예에서, 조성물은 안구로의 국소 투여용으로 제형화된다. 본원에 기재된 바와 같은, 본 발명의 조성물 및 방법은 비-외과적 방법으로 안검하수증을 치료하는데 사용될 수 있다. 상기 방법은 적합한 피검체에서 안검하수증에 대한 장기-지속되는 가역적 치료를 제공한다.

본 발명을 구성하는데 있어서, 동공 크기에 영향을 미치지 않고 안검하수증을 치료하기 위해 옥시메타졸린이 예기치 않게 안구에 투여될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이러한 관찰은, 옥시메타졸린이 알파 아드레날린 효능제이고, 다른 알파 아드레날린 효능제가 일반적으로 동공 확장(동공확대)을 야기시키는 것으로 공지되어 있으므로 예기치 않은 것이었다.

더욱 특히, 최소한 본 발명에 따라 사용되는 양 및 농도에서 옥시메타졸린이 동공확대를 야기시키지 않는 것이 발견되었다. 따라서, 특정 구체예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 안구에 국소적으로 투여되는 알파 아드레날린 효능제로 통상적으로 수득되는 동공확대를 야기시킴이 없이 안검하수증을 치료하는데 유용한 것으로 개시된다.

본 발명을 구성하는데 있어서, 옥시메타졸린 및 페닐에프린이 예기치 않게 상승작용적 효과를 가지면서 안검하수증을 치료하기 위해 조합하여 사용될 수 있는 것이 또한 발견되었다. 더욱 특히, 옥시메타졸린 및 페닐에프린의 조합물의 눈꺼풀 구멍에 대한 효과가 옥시메타졸린 단독 및 페닐에프린 단독의 효과의 합계보다 큰 것이 발견되었다. 또한, 상기 조합물은 임상적으로 유의한 동공확대를 야기시킴이 없이 안검하수증을 치료하는데 또한 사용될 수 있다.

본 발명의 조성물 및 방법은 안검하수증으로부터 발생하는 시야 결함을 치료하는데 유용한 것으로 개시된다.

본 발명의 한 양태는 피검체에서 안검하수증을 치료하기 위한 방법이다. 상기 방법은 상기 치료를 필요로 하는 피검체의 한 안구의 외부면에 유효량의 옥시메타졸린을 투여하는 단계를 포함한다.

한 구체예에서, 투여는 안구의 윗눈꺼풀 및 아래눈꺼풀의 수직 분리에서 적어도 1 밀리미터(mm)의 증가를 발생시킨다. 한 구체예에서, 투여는 안구의 윗눈꺼풀 및 아래눈꺼풀의 수직 분리에서 적어도 10 퍼센트의 증가를 발생시킨다.

한 구체예에서, 옥시메타졸린은 안과적으로 허용되는 담체 중 적어도 0.05 중량 퍼센트의 옥시메타졸린을 포함하는 약학적 조성물로 제형화된다. 한 구체예에서, 옥시메타졸린은 옥시메타졸린의 약학적으로 허용되는 염으로 제공된다.

한 구체예에서, 투여는 단일 점적으로서의 투여이다.

한 구체예에서, 투여는 매일 적어도 1회의 투여이다. 한 구체예에서, 투여는 매일 1회의 투여이다.

한 구체예에서, 피검체는 옥시메타졸린을 이용한 안구의 치료를 필요로 하는 알레르기 안구 질환을 갖지 않는다. 한 구체예에서, 피검체는 눈꺼풀 종창을 갖지 않는다. 한 구체예에서, 피검체는 안구 굴절교정수술을 겪지 않은 피검체이다.

본 발명의 한 양태는 피검체에서 안검하수증을 치료하기 위한 방법이다. 상기 방법은 상기 치료를 필요로 하는 피검체의 한 안구의 외부면에 유효량의 장기-작용 알파 아드레날린 효능제 및 유효량의 단기-작용 알파 아드레날린 효능제를 투여하는 단계를 포함한다.

한 구체예에서, 장기-작용 알파 아드레날린 효능제는 옥시메타졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.

한 구체예에서, 단기-작용 알파 아드레날린 효능제는 페닐에프린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.

한 구체예에서, 옥시메타졸린은 안과적으로 허용되는 담체 중 적어도 0.05 중량 퍼센트의 옥시메타졸린을 포함하는 약학적 조성물로 제형화된다.

한 구체예에서, 장기-작용 알파 아드레날린 효능제는 적어도 0.1 중량 퍼센트의 옥시메타졸린을 포함하는 약학적 조성물로 제공되고, 단기-작용 알파 아드레날린 효능제는 적어도 0.15 중량 퍼센트의 페닐에프린을 포함하는 약학적 조성물로 제공된다. 한 구체예에서, 장기-작용 알파 아드레날린 효능제는 적어도 0.1 중량 퍼센트의 옥시메타졸린을 포함하는 약학적 조성물로 제공되고, 단기-작용 알파 아드레날린 효능제는 적어도 0.25 중량 퍼센트의 페닐에프린을 포함하는 약학적 조성물로 제공된다. 한 구체예에서, 장기-작용 알파 아드레날린 효능제는 0.1 중량 퍼센트의 옥시메타졸린을 포함하는 약학적 조성물로 제공되고, 단기-작용 알파 아드레날린 효능제는 0.25 중량 퍼센트의 페닐에프린을 포함하는 약학적 조성물로 제공된다.

한 구체예에서, 옥시메타졸린은 안과적으로 허용되는 담체 중 적어도 0.1 중량 퍼센트의 옥시메타졸린 및 적어도 0.15 중량 퍼센트의 페닐에프린을 포함하는 약학적 조성물로서 페닐에프린과 함께 제형화된다. 한 구체예에서, 옥시메타졸린은 안과적으로 허용되는 담체 중 적어도 0.1 중량 퍼센트의 옥시메타졸린 및 적어도 0.25 중량 퍼센트의 페닐에프린을 포함하는 약학적 조성물로서 페닐에프린과 함께 제형화된다. 한 구체예에서, 옥시메타졸린은 안과적으로 허용되는 담체 중 0.1 중량 퍼센트의 옥시메타졸린 및 0.25 중량 퍼센트의 페닐에프린을 포함하는 약학적 조성물로서 페닐에프린과 함께 제형화된다.

한 구체예에서, 투여는 단일 점적으로서의 투여이다.

본 발명의 한 양태는 국소 안과 용도로 제형화된, 옥시메타졸린, 단기-작용 알파 아드레날린 효능제, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물이다.

한 구체예에서, 단기-작용 알파 아드레날린 효능제는 페닐에프린이다.

한 구체예에서, 옥시메타졸린은 적어도 0.1 중량 퍼센트의 농도로 존재한다.

한 구체예에서, 페닐에프린은 0.15 내지 1.5 중량 퍼센트의 농도로 존재한다.

한 구체예에서, 옥시메타졸린은 적어도 0.1 중량 퍼센트의 농도로 존재하고, 페닐에프린은 적어도 0.25 중량 퍼센트의 농도로 존재한다.

한 구체예에서, 옥시메타졸린은 0.1 중량 퍼센트의 농도로 존재하고, 페닐에프린은 0.25 중량 퍼센트의 농도로 존재한다.

한 구체예에서, 조성물은 항산화제를 추가로 포함한다.

한 구체예에서, 조성물은 비타민 A를 추가로 포함한다.

한 구체예에서, 조성물은 수렴제(astringent)를 추가로 포함한다.

한 구체예에서, 조성물은 윤활제를 추가로 포함한다.

한 구체예에서, 조성물은 청색 염료를 추가로 포함한다.

도면의 간단한 설명

도 1은 각각의 안구로의 옥시메타졸린 0.1%의 단일 점적의 국소 투여 전(상단), 투여 30분 후(중간), 및 투여 90분 후(하단)의 피검체의 안면의 일련의 3개의 사진 이미지이다.

도 2는 피검체의 좌측 안구로의 옥시메타졸린 0.1%의 단일 점적의 국소 투여 전(상단), 및 국소 투여 25분 후(중간) 및 국소 투여 3시간 30분 후(하단)의 피검체의 안면의 일련의 3개의 사진 이미지이다.

도 3A는 하나의 안구의 유의한 안검하수증을 갖는 환자에서의 하수 안구의 기준선 시야 맵이다. 빈 타원체는 눈에 보이는 지점이다. 채워진 타원체는 눈에 보이지 않는 지점이다.

도 3B는 도 3A에서와 동일한 하수 안구로의 0.1% 옥시메타졸린의 단일 점적의 투여 2시간 20분 후에 측정된, 상기 안구의 시야 맵이다.

도 3C는 도 3A 및 도 3B에서와 동일한 하수 안구로의 0.1% 옥시메타졸린의 단일 점적의 투여 4시간 후에 측정된, 상기 안구의 시야 맵이다.

발명의 상세한 설명

윗눈꺼풀은 일반적으로 상안검거근(거근) 및 뮐러근의 수축에 의해 들어올려진다. 안검하수증은 미용적으로 요망되지 않을 수 있는 피곤해 보이는 외형을 발생시키며, 더욱 중증의 경우, 안검하수증은 병에 걸린 안구(들)의 시력을 방해할 수 있다.

안검하수증의 근원적인 원인으로서 거근 및 뮐러근의 피로 및 연령-관련 약화에 더하여, 안검하수증을 야기시키는 것으로 인지되는 다수의 다른 조건이 존재한다. 예를 들어, 안검하수증은 또한 근육성, 신경성, 건막성, 기계적 또는 외상적 원인으로 인한 것일 수 있고, 이는 보통 독립적으로 발생하나, 이는 유전적, 면역학적, 또는 변성 장애, 종양, 및 감염과 같은 다양한 다른 질환과 관련될 수 있다.

안검하수증의 근육성 원인은 근육에서의 쇠약 또는 신경 손상을 야기시킬 수 있는 질병, 예를 들어, 중증근육무력증 및 만성 진행성 외안근마비를 포함할 수 있다. 거근 및/또는 뮐러근의 이상증 또는 발생장애가 선천성 안검하수증의 가장 흔한 원인이다.

안검하수증은 윗눈꺼풀을 들어올리는 근육을 조절하는 제3뇌신경(동안신경)에 대한 손상에 의해 야기될 수 있다. 선천 신경성 안검하수증은 뮐러근의 불완전마비로 인한 가벼운 안검하수증이 동측 축동(동공 수축) 및 무한증과 관련될 수 있는 호너 증후군(호르너 증후군으로도 공지됨)에 의해 야기되는 것으로 생각된다. 후천성 호너 증후군은 외상, 신생물 손상, 또는 심지어 혈관 질병 후에 발생할 수 있다.

후천성 안검하수증은 일반적으로 건막 안검하수증에 의해 야기된다. 이는 거근 건막의 노화, 벌어짐 또는 힘줄부착부파열의 결과로서 발생할 수 있다. 또한, 만성 염증 또는 안내 수술이 동일한 결과를 초래할 수 있다.

외상으로 인한 안검하수증은 윗눈꺼풀 거근 근육의 가로절단 또는 신경 자극의 붕괴와 함께 눈꺼풀 열상 후에 발생할 수 있다.

안검하수증의 다른 원인은 눈꺼풀 신생물, 신경섬유종, 또는 염증 또는 수술 후의 반흔화를 포함한다. 가벼운 안검하수증이 노화와 함께 발생할 수 있다.

본 발명의 조성물 및 방법은 기능적, 또는 적어도 부분적으로 기능적인 거근 및/또는 뮐러근 및 이들 각각의 건막을 갖는 피검체에서 안검하수증을 치료하는데 특히 유용할 수 있다.

본 발명자는 놀랍게도 상기 작용제의 일정 범위의 농도에 걸친 다수의 작용제를 평가하는 과정을 통해 특히 옥시메타졸린 0.1 퍼센트를 포함하는 특정 알파 아드레날린 효능제가 병에 걸린 안구로의 상기 작용제의 단지 단일한 점적의 국소 투여 후에 수시간 동안 지속되는 안검하수증의 매우 효과적인 치료를 제공하는 것을 발견하였다.

본 발명의 한 양태는 피검체에서 안검하수증을 치료하기 위한 방법이다. 상기 방법은 상기 치료를 필요로 하는 피검체의 한 안구의 외부면에 유효량의 옥시메타졸린을 투여하는 단계를 포함한다. 본원에서 사용되는 "치료하는"은 비록 일시적일지라도 질환 또는 질병을 갖는 피검체에서 상기 질환 또는 질병의 중증도를 감소시키는 것을 의미한다. 한 구체예에서, 감소는 비록 일시적일지라도 제거이다. 예를 들어, 피검체의 안검하수증은, 이러한 안검하수증이 비록 일시적일지라도 감소되거나 제거되는 경우 상기 방법에 따라 치료되는 것으로 언급된다. 또한, 본원에서 사용되는 "피검체"는 살아있는 포유동물을 나타낸다. 한 구체예에서, 피검체는 인간이다. "상기 치료를 필요로 하는 피검체"는 치료를 필요로 하는 질환을 갖는 피검체이다. 예를 들어, 본 발명의 본 양태의 상황에서, 상기 치료를 필요로 하는 피검체는 적어도 하나의 눈꺼풀에 안검하수증을 갖는 피검체이다.

적어도 좌측 또는 우측 윗눈꺼풀이 과거대조군 및/또는 다른 안구에 비해 주관적 또는 객관적으로 하수인 경우에 피검체는 안검하수증을 갖는다. 한 구체예에서, 좌측 및 우측 윗눈꺼풀 둘 모두는 하수이나, 반드시 동일한 정도는 아니다. 과거 대조군은, 예를 들어, 사진 이미지의 형태로 제공될 수 있다.

한 구체예에서, 적어도 좌측 또는 우측 윗눈꺼풀이 과거 대조군 및/또는 다른 안구에 비해 적어도 1 밀리미터(mm)까지 하수인 경우에 피검체는 안검하수증을 갖는 것으로 언급된다. 상기 측정은 휴식 상태의 피검체에서, 즉, 눈꺼풀을 넓히는 피검체의 부분에 대한 임의의 의식적 노력이 없이, 반드시 그러한 것은 아니지만 통상적으로 동공의 중심을 가로지르는 시상면 내의 윗눈꺼풀 및 아래눈꺼풀의 가장 넓은 분리를 측정하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 측정은 살아있는 피검체의 안구 또는 안구들에 대해 이루어진다. 한 구체예에서, 측정은 피검체의 안구 또는 안구들의 사진 이미지로 이루어지거나, 이를 기초로 한다.

옥시메타졸린은 3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-2,4-디메틸-6-3차-부틸-페놀, CAS 번호 1491-59-4이다. 이는 1961년에 Fruhstorfer에 의해 E. Merck Darmstadt에서 크실로메타졸린으로부터 개발되었다(German Patent 1,117,588).

옥시메타졸린은 혈관수축제로 사용되는 널리 공지된 효능있는 알파 아드레날린 효능제이다. 이는 국소 비내 충혈제거제, 예를 들어, Afrin(Schering Plough)에서 주요 활성제로서 이의 하이드로클로라이드 염의 형태로 사용되어 왔다. Afrin은 굴 출혈에 대한 12시간의 경감을 제공하며, 이는 1966년에 처방약으로서 처음 시판되었다. 이는 1975년 이래로 처방 없이 구입가능한 약물로 이용가능하다.

옥시메타졸린은 또한 가벼운 자극으로 인한 안구 충혈을 치료하기 위해 사용되어 왔다(Visine® L.R.®(Johnson & Johnson) 및 Ocuclear®(Schering)로서 안구 점적액의 형태로 시판됨). 상기 안구 점적 제형 각각은 활성제로서 0.025 퍼센트의 옥시메타졸린 하이드로클로라이드(HCl)를 함유한다. Visine® L.R.® 및 Ocuclear®에 대한 적응증은 가벼운 안구 자극으로 인한 충혈, 및 바람, 태양, 및 다른 가벼운 자극에 의해 야기되는 안구의 화상, 자극, 및 건조이다. 급성 알레르기 결막염 및 비감염성 결막염의 치료에 사용하기 위한 Ocuclear가 또한 시판된다.

옥시메타졸린의 안구 용도는 문헌에 기재되어 있다. 문헌[Duzman et al.]에는 충혈(붉음)의 치료를 위해 0.01 퍼센트, 0.025 퍼센트, 및 0.05 퍼센트로 안구 투여되는 옥시메타졸린 하이드로클로라이드의 특징이 보고되어 있다. 문헌[Duzman et al. (1983) Arch Ophthalmol 101:1122-6] 참조. 상기 보고에서, 저자는 옥시메타졸린의 최적 농도가 0.025 퍼센트인 것으로 결론내렸다.

알레르기 결막염의 치료에서 사용가능한 안과용 용액의 안전성 및 용인성(tolerance)의 연구에서, 문헌[Samson et al.]에서는 0.025 퍼센트의 옥시메타졸린이 잘 용인되었고, 피검체가 포스페이트 완충액이 아닌 붕산 중 제형을 선호하는 것으로 결론내려졌다. 문헌[Samson et al. (1980) Pharmatherapeutica 2:347-52] 참조.

추가 연구에서는 양성 충혈눈(Vajpayee et al. (1986) Indian J Ophthalmol 34:33-6) 및 알레르기 및 비감염성 결막염(Fox et al. (1979) J Int Med Res 7:528-30; Breakly et al. (1980) Pharmatherapeutica 2:353-6; Duzman et al. (1986) Ann Ophthalmol 18:28-31; and Xuan et al. (1997) J Ocul Pharmacol Ther 13:363-7)의 치료를 위한 0.004 퍼센트 내지 0.025 퍼센트의 옥시메타졸린의 사용을 시험하였다.

미국 특허 번호 6,730,691호(Galin)에는 안구 굴절교정수술을 받은 개체에서 요망되지 않는 시력 이상, 예를 들어, 수명(photophobia), 현휘(glare), 이차상(secondary image), 및 할로잉(haloing)을 억제하기 위한 하나 이상의 알파 아드레날린 차단제를 함유하는 안과용 용액의 국소 적용이 개시되어 있다. 한 구체예에서, 상기 용액은 나프타졸린, 옥시메타졸린, 및 테트라하이드로잘린으로 구성되는 군으로부터 선택된 항-자극제를 포함한다. 한 구체예에서, 상기 항-자극제는 약 0.025 중량% 내지 약 0.1 중량%의 농도로 포함되는 것으로 개시된다.

미국 특허 번호 7,022,740호(Mackles)에는 모노그래프된(monographed) 폴리올(예를 들어, 폴리비닐 알콜), 보레이트, 모노그래프된 폴리소르베이트(예를 들어, 모노라우레이트, 모노팔미테이트, 모노스테아레이트), 보존제, 및 완충제의 수용액으로 본질적으로 구성되는 윤활성 안과용 용액이 개시되어 있다. Mackles에는 상기 용액 내에서 가용성인 약리학적 활성 물질이 0.05 퍼센트의 안과용 혈관수축제, 예를 들어, 에페드린 HCl, 나파졸린 HCl, 페닐에프린 HCl, 테트라하이드로졸린 HCl, 및 옥시메타졸린 HCl을 포함하는 용액과 함께 제형화될 수 있음이 교시되어 있다.

미국 특허 출원 공개 번호 2007/0264318호(Chapin et al.)에는 눈꺼풀 종창의 치료 및 예방을 위한 조성물 및 방법이 개시되어 있다. 상기 조성물 및 방법은 삼투 활성제 및/또는 혈관수축제 및/또는 수렴제를 기초로 한다. 일부 구체예에서, 조성물은 네파졸린, 옥시메타졸린, 페닐에프린, 또는 테트라하이드로진을 포함하는 혈관수축제를 포함하는 것이 개시되어 있다. 눈꺼풀 종창은 3D 스캐닝 기술을 이용하여 측정되었다.

유효량의 옥시메타졸린이 안구의 외부면에 투여된다. 본원에서 사용되는 "유효량"은 요망되는 생물학적 결과를 달성하기에 충분한 양이다. 예를 들어, 옥시메타졸린의 유효량은 안검하수증을 갖는 피검체에서 안검하수증을 치료하기에 충분한 옥시메타졸린의 양이다. 유효량은 치료되는 질병 또는 질환, 또는 질병 또는 질환의 중증도와 같은 요인에 따라 다양할 수 있다. 당업자는 과도한 실험을 필요로 함이 없이 특정 작용제의 유효량을 경험적으로 결정할 수 있다.

유효량은 치료하고자 하는 안구 또는 안구들에 투여된다. 예를 들어, 좌측 눈꺼풀이 하수인 경우, 옥시메타졸린의 유효량이 좌측 안구에 투여된다.

투여는 한 안구의 외부면으로의 약학적 작용제의 국소 투여를 위한 임의의 적합한 방법을 이용하여 달성될 수 있다. 일부 구체예에서, 투여는 안구로의 적하 방식의 작용제의 전달을 포함한다. 하나 이상의 점적이 안구에 투여될 수 있다. 한 구체예에서, 단일 점적이 안구에 투여된다.

안구의 외부면은 안검열(palpebral fissure) 내에서 일반적으로 가시적이고/이거나 접근가능한 안구의 표면, 예를 들어, 윗눈꺼풀과 아래눈꺼풀 사이에서 일반적으로 노출되고/되거나 접근가능한 안구의 표면의 임의의 부분을 나타낸다. 이러한 표면은 각막, 결막 및 눈물주머니의 구조 중 임의의 구조 또는 모든 구조를 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 상기 표면은 투여를 가능케 하기 위해 윗눈꺼풀 또는 아래눈꺼풀의 수작업 없이 접근가능하다. 한 구체예에서, 상기 표면은 투여를 가능케 하거나 투여를 돕기 위해 안검열을 수작업으로 개방시키거나 확장시킴으로써 접근가능해진다.

한 구체예에서, 상기 방법은 안구의 윗눈꺼풀 및 아래눈꺼풀의 수직 분리에서 적어도 0.5 mm의 증가를 발생시킨다. 상기 증가는 처리 전의 눈꺼풀의 분리와 처리 후의 분리 사이의 차이이다. 수직 분리는 임의의 적합한 방법을 이용하여 측정될 수 있다. 한 구체예에서, 측정은 휴식 상태의 피검체에서, 즉, 눈꺼풀을 넓히는 피검체의 부분에 대한 임의의 의식적 노력이 없이, 반드시 그러한 것은 아니지만 통상적으로 동공의 중심을 가로지르는 시상면 내의 윗눈꺼풀 및 아래눈꺼풀의 가장 넓은 분리를 측정하는 것을 포함한다. 측정은 피검체에게 멀러 떨어진 고정 빛 또는 지점이 보이는지 질문함으로써 촉진될 수 있다. 한 구체예에서, 측정은, 예를 들어, 미세 포인트 미터자를 이용하여 살아있는 피검체의 안구 또는 안구들에 대해 이루어진다. 한 구체예에서, 측정은, 예를 들어, 미세 포인트 미터자 또는 미터 계수선을 갖는 확대경(Edmund Scientific, Paramus, New Jersey)을 이용하여 피검체의 안구 또는 안구들의 사진 이미지에서 이루어지거나, 이를 기초로 한다. 한 구체예에서, 상기 방법은 안구의 윗눈꺼풀 및 아래눈꺼풀의 수직 분리에서 적어도 1 mm의 증가를 발생시킨다.

상기 증가는 처리 전의 눈꺼풀의 분리와 처리 후의 눈꺼풀의 분리 사이의 차이이다. 예를 들어, 처리 전 분리가 8 mm이고, 처리 후 분리가 10 mm인 경우, 증가는 2 mm이다. 최대 효과에 도달하는데 있어서 약간의 시간 지체가 있을 수 있으므로, 한 구체예에서, 증가는 활성제의 투여 후에 달성된 최대 증가이다. 예를 들어, 처리 전 분리가 8 mm이고, 처리 직후 9 mm이고, 처리 30분 후 10 mm이고, 처리 16시간 후 8 mm인 경우, 증가는 2 mm이다.

대안적으로 또는 추가로, 한 구체예에서, 상기 방법은 안구의 윗눈꺼풀 및 아래눈꺼풀의 수직 분리에서 적어도 5 퍼센트의 증가를 발생시킨다. 수직 분리는 상기 기재된 바와 같이 측정될 수 있고, 이후, 증가 퍼센트는 [(D_after-D_before)/D_before]×100%로 계산되며, 여기서 D_after는 처리 후의 눈꺼풀의 수직 분리이고, D_before는 처리 전의 눈꺼풀의 수직 분리이다. 예를 들어, 처리 전 분리가 8 mm이고, 처리 후 분리가 10 mm인 경우, 증가 퍼센트는 [(10-8)/8]×100% = 25%이다. 최대 효과에 도달하는데 있어서 약간의 시간 지체가 있을 수 있으므로, 한 구체예에서, 증가 퍼센트는 활성제의 투여 후에 달성된 최대 증가 퍼센트이다. 예를 들어, 처리 전 분리가 8 mm이고, 처리 직후 9 mm이고, 처리 30분 후 10 mm이고, 처리 16시간 후 8 mm인 경우, 증가 퍼센트는 [(10-8)/8]×100% = 25%이다. 한 구체예에서, 상기 방법은 안구의 윗눈꺼풀 및 아래눈꺼풀의 수직 분리에서 적어도 10 퍼센트의 증가를 발생시킨다. 한 구체예에서, 상기 방법은 안구의 윗눈꺼풀 및 아래눈꺼풀의 수직 분리에서 적어도 20 퍼센트의 증가를 발생시킨다.

한 구체예에서, 옥시메타졸린은 안과적으로 허용되는 담체 중 적어도 0.05 중량 퍼센트의 옥시메타졸린을 포함하는 약학적 조성물로 제형화된다. 한 구체예에서, 옥시메타졸린은 안과적으로 허용되는 담체 중 적어도 0.1 중량 퍼센트의 옥시메타졸린을 포함하는 약학적 조성물로 제형화된다. 본 발명은 보다 높은 중량 퍼센트의 옥시메타졸린, 예를 들어, 1.0 중량 퍼센트 이하의 옥시메타졸린이 사용되는 구체예를 추가로 포함한다. 따라서, 다양한 구체예에서, 옥시메타졸린은 0.05, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 또는 1.0 중량 퍼센트의 농도, 또는 이들 사이의 임의의 농도로 존재할 수 있다. 한 구체예에서, 옥시메타졸린은 0.1 중량 퍼센트의 농도로 존재한다.

본원에서 사용되는 "안과적으로 허용되는 담체"는 안구로의 국소 투여에 적합한 임의의 약학적으로 허용되는 담체이다.

한 구체예에서, 옥시메타졸린은 옥시메타졸린의 약학적으로 허용되는 염으로 제공된다. 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 당 분야에 인지되어 있고, 치료제, 부형제, 기타 물질 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는, 본 발명의 조성물의 비교적 비독성의 무기 및 유기산 부가염 또는 이의 임의의 성분을 나타낸다. 약학적으로 허용되는 염의 예는 광산, 예를 들어, 염산 및 황산으로부터 유래된 염 및 유기산, 예를 들어, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등으로부터 유래된 염을 포함한다. 염의 형성을 위한 적합한 무기 염기의 예는 암모니아, 소듐, 리튬, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 아연 등의 하이드록사이드, 카르보네이트, 및 바이카르보네이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 염은 또한 상기 염을 형성시키기에 충분히 강하고 비독성인 유기 염기를 포함하는 적합한 유기 염기를 이용하여 형성될 수 있다. 예시의 목적 상, 상기 유기 염기의 부류는 모노-, 디-, 및 트리알킬아민, 예를 들어, 메틸아민, 디메틸아민, 및 트리에틸아민; 모노-, 디- 또는 트리하이드록시알킬아민, 예를 들어, 모노-, 디-, 및 트리에탄올아민; 아미노산, 예를 들어, 아르기닌 및 리신; 구아니딘; N-메틸글루코사민; N-메틸글루카민; L-글루타민; N-메틸피페라진; 모르폴린; 에틸렌디아민; N-벤질펜에틸아민; (트리하이드록시메틸)아미노에탄 등을 포함할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Berge et al. (1977) J. Pharm . Sci. 66:1-19]을 참조하라.

한 구체예에서, 옥시메타졸린의 약학적으로 허용되는 염은 옥시메타졸린 하이드로클로라이드이다.

옥시메타졸린이 약학적으로 허용되는 염으로 제공되는 경우, 한 구체예에서, 옥시메타졸린의 중량 퍼센트는 옥시메타졸린 성분 단독을 기초로 할 수 있다. 대안적으로, 옥시메타졸린이 약학적으로 허용되는 염으로 제공되는 경우, 옥시메타졸린의 중량 퍼센트는 옥시메타졸린 염을 기초로 할 수 있다.

한 구체예에서, 투여는 단일 점적으로서의 투여이다. 점적은, 예를 들어, 적합하게 작제된 짜는 병(squeeze bottle) 또는 점적기로부터 분배될 수 있다. 단일 점적은 통상적으로 약 0.1 내지 0.35 밀리리터(mL)의 부피를 갖는다.

한 구체예에서, 투여는 피검체에 의해 수행된다. 한 구체예에서, 투여는 피검체가 아닌 개체, 예를 들어, 건강 관리 제공자, 부모, 또는 배우자에 의해 수행된다.

한 구체예에서, 투여는 매일 적어도 1회의 투여이다. 본 발명은 임의의 제공된 24시간의 기간 동안 1회, 2회, 3회, 및 4회 이하의 투여를 고려한다. 매일 1회 이상의 투여를 위해, 투여는 동등한 기간에 걸쳐, 예를 들어, 12시간 마다, 또는 동등하지 않은 기간에 걸쳐, 예를 들어, 오전 7시 및 오후 3시(오전 7시 및 오후 7시가 아님)에 수행될 수 있다. 한 구체예에서, 투여는 매일 1회의 투여이다.

특정 피검체는 본 발명의 방법으로부터 배제될 수 있다. 한 구체예에서, 피검체는 옥시메타졸린을 이용한 안구의 치료를 필요로 하는 알레르기 안구 질환을 갖지 않는다. 한 구체예에서, 피검체는 눈꺼풀 종창을 갖지 않는다. 한 구체예에서, 피검체는 안구 굴절교정수술을 겪지 않은 피검체이다. 한 구체예에서, 피검체는 옥시메타졸린을 이용한 안구의 치료를 필요로 하는 알레르기 안구 질환을 갖지 않고, 피검체는 눈꺼풀 종창을 갖지 않는다. 한 구체예에서, 피검체는 옥시메타졸린을 이용한 안구의 치료를 필요로 하는 알레르기 안구 질환을 갖지 않고, 피검체는 안구 굴절교정수술을 겪지 않은 피검체이다. 한 구체예에서, 피검체는 눈꺼풀 종창을 갖지 않고, 피검체는 안구 굴절교정수술을 겪지 않은 피검체이다. 한 구체예에서, 피검체는 옥시메타졸린을 이용한 안구의 치료를 필요로 하는 알레르기 안구 질환을 갖지 않고, 눈꺼풀 종창을 갖지 않고, 안구 굴절교정수술을 겪지 않은 피검체이다. 대안적으로 또는 추가로, 특정 구체예에서, 피검체는 급성 알레르기 결막염 또는 비감염성 결막염을 갖지 않는다.

본 발명의 한 양태는 피검체에서 안검하수증을 치료하기 위한 방법이다. 상기 방법은 상기 치료를 필요로 하는 피검체의 한 안구의 외부면에 유효량의 장기-작용 알파 아드레날린 효능제 및 유효량의 단기-작용 알파 아드레날린 효능제를 투여하는 단계를 포함한다. 본원에서 사용되는 "장기-작용 알파 아드레날린 효능제"는 정상 성인 인간에서 3시간 초과의 전신 반감기를 갖는 알파 아드레날린 효능제이다. 장기-작용 알파 아드레날린 효능제는 옥시메타졸린, 메톡사민, 나파졸린, 테트라하이드로졸린, 크실로메타졸린, 및 아프라클로니딘(Iopidine®로도 공지됨)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 작용제의 가장 긴 작용은 5 내지 6시간의 보고된 반감기를 갖는 옥시메타졸린이다. 한 구체예에서, 장기-작용 알파 아드레날린 효능제는 장기-작용 알파 아드레날린 효능제의 약학적으로 허용되는 염이다. 한 구체예에서, 장기-작용 알파 아드레날린 효능제는 옥시메타졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어, 옥시메타졸린 하이드로클로라이드이다.

본원에서 사용되는 "단기-작용 알파 아드레날린 효능제"는 정상 성인 인간에서 3시간 이하의 전신 반감기를 갖는 알파 아드레날린 효능제이다. 단기-작용 알파 아드레날린 효능제는, 페닐에프린 및 브리모니딘을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 구체예에서, 단기-작용 알파 아드레날린 효능제는 단기-작용 알파 아드레날린 효능제의 약학적으로 허용되는 염이다. 한 구체예에서, 단기-작용 알파 아드레날린 효능제는 페닐에프린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어, 페닐에프린 하이드로클로라이드이다.

페닐에프린은 종종 안검하수증의 수술전 평가에 사용된다. 통상적으로, 안검하수증의 수술 치료로부터 어떠한 결과가 예상될 수 있는지 예측하기 위해, 페닐에프린 2.5%의 단일 점적이 병에 걸린 안구에 배치된다. 눈꺼풀의 들어올림에 있어서 신속한(거의 즉시의) 반응이 존재한다. 그러나, 이러한 약리학적 반응은 1시간 미만 지속되며, 이는 치료된 안구의 동공의 확장을 포함할 수 있다.

본원의 실시예 8에 개시된 바와 같이, 예를 들어, 옥시메타졸린 0.1%와, 예를 들어, 페닐에프린 0.25%의 조합물이 예기치 않게 안검하수증의 치료에서 상승작용적으로 작용하는 것으로 밝혀졌다. 상기 조합물의 효과는 어느 한 작용제 단독의 효과 뿐만 아니라, 각각의 작용제 단독의 효과의 합계보다 극적으로 더 크다. 이러한 상승작용 효과는 기껏해야 단지 최소량의 동공확대, 즉, 임상적으로 무의미한 동공확대를 유도하는 페닐에프린의 양을 포함하는 조합물을 이용하는 경우에도 발생하는 것으로 밝혀졌다.

한 구체예에서, 옥시메타졸린은 안과적으로 허용되는 담체 중 적어도 0.05 중량 퍼센트의 옥시메타졸린 및 적어도 0.15 중량 퍼센트의 페닐에프린을 포함하는 약학적 조성물로서 페닐에프린과 함께 제형화된다.

한 구체예에서, 옥시메타졸린은 안과적으로 허용되는 담체 중 적어도 0.1 중량 퍼센트의 옥시메타졸린 및 적어도 0.15 퍼센트의 페닐에프린을 포함하는 약학적 조성물로서 페닐에프린과 함께 제형화된다. 한 구체예에서, 옥시메타졸린은 안과적으로 허용되는 담체 중 적어도 0.1 중량 퍼센트의 옥시메타졸린 및 적어도 0.25 중량 퍼센트의 페닐에프린을 포함하는 약학적 조성물로서 페닐에프린과 함께 제형화된다. 한 구체예에서, 옥시메타졸린은 안과적으로 허용되는 담체 중 0.1 중량 퍼센트의 옥시메타졸린 및 0.25 중량 퍼센트의 페닐에프린을 포함하는 약학적 조성물로서 페닐에프린과 함께 제형화된다.

한 구체예에서, 옥시메타졸린은 적어도 0.1 중량 퍼센트의 농도로 존재한다. 다양한 구체예에서, 옥시메타졸린은 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 또는 1.0 중량 퍼센트의 농도, 또는 이들 사이의 임의의 농도로 존재할 수 있다. 한 구체예에서, 옥시메타졸린은 0.1 중량 퍼센트의 농도로 존재한다.

한 구체예에서, 페닐에프린은 0.15 내지 1.5 중량 퍼센트의 농도로 존재한다. 따라서, 다양한 구체예에서, 페닐에프린은 0.15, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 또는 1.5 중량 퍼센트의 농도, 또는 이들 사이의 임의의 농도로 존재할 수 있다. 한 구체예에서, 페닐에프린은 0.25 중량 퍼센트의 농도로 존재한다.

본 발명의 한 양태는 국소 안과 용도로 제형화된, 옥시메타졸린, 단기-작용 알파 아드레날린 효능제, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물이다. 한 구체예에서, 옥시메타졸린은 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어, 옥시메타졸린 하이드로클로라이드로 제공된다. 한 구체예에서, 단기-작용 알파 아드레날린 효능제는 페닐에프린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어, 페닐에프린 하이드로클로라이드이다.

약학적 조성물은 임의로 적어도 하나의 추가 활성제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 한 구체예에서, 약학적 조성물은 항산화제를 추가로 포함한다. 항산화제는 다른 분자의 산화를 억제할 수 있는 분자이다. 산화는 물질로부터 산화제로 전자를 전달하는 화학 반응이다. 산화 반응은 자유 라디칼을 발생시킬 수 있다. 차례로, 상기 라디칼은 세포를 손상시키는 연쇄 반응을 시작시킬 수 있다. 항산화제는 자유 라디칼 중간체를 제거함으로써 상기 연쇄 반응을 종결시키고, 다른 산화 반응을 억제한다. 이들은 자신이 산화됨으로써 상기를 수행하고, 이에 항산화제는 종종 티올, 아스코르브산 또는 폴리페놀과 같이 환원제이다. 항산화제는 이들이 수용성(친수성)이거나 지용성(소수성)인지의 여부에 따라 2개의 광범위한 부류로 분류된다. 일반적으로, 수용성 항산화제는 세포 세포질 및 혈장에서 산화제와 반응하는 한편, 지용성 항산화제는 지질 과산화로부터 세포막을 보호한다. 수용성 항산화제는 아스코르브산(비타민 C), 글루타티온, 리포산, 및 요산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 지용성 항산화제는 카로틴(예를 들어, 알파-카로틴, 베타-카로틴), 알파-토코페롤(비타민 E), 및 유비퀴놀(보조효소 Q)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

한 구체예에서, 항산화제는 N-아세틸카르노신이다. 한 구체예에서, 항산화제는 소듐 메타타바이설파이트이다.

한 추가 예로서, 한 구체예에서, 약학적 조성물은 비타민 A(레티놀)를 추가로 포함한다. 망막(레틴알데하이드) 형태로 전환되는 경우, 비타민 A는 시력에 필수적이며, 레티노산으로 전환되는 경우, 이는 피부 건강 및 뼈 성장에 필수적이다. 이들 화학적 화합물은 집합적으로 레티노이드로 공지되어 있으며, 이들의 구조에서 공통의 특징으로서 모두-트랜스 레티놀의 구조 모티프를 갖는다. 예를 들어, 레티닐 팔미테이트 0.05 퍼센트를 함유하는 안구 점적 형태의 국소 비타민 A는 건성 안구(건성각막결막염, 안구건조증, 및 건성안증후군으로도 공지됨)에 대한 효과적인 치료로 보고되어 있다. 문헌[Kim et al. (2009) Am J Ophthalmol 147:206-13] 참조. 비타민 A는 또한 안과 용도를 위해 50,000 유닛/mL의 강도로 제형화되었다.

한 구체예에서, 약학적 조성물은 수렴제를 추가로 포함한다. 수렴제는 위치 하젤(witch hazel), 아연 설페이트, 은 설페이트, 식물 탄닌, 오크 나무껍질 추출물, 버드 체리(bird cherry) 추출물, 및 자연 플라비노이드(flavinoid)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 구체예에서, 수렴제는 캐나다의 노바 스코샤로부터 온타리오, 및 미국의 플로리다 및 텍사스 남부에서 자연 성장하는 북아메리카 위치 하젤 관목(하마멜리스 버지니아나(Hamamelis virginiana))의 잎 및 나무껍질로부터 생성된 수렴제인 위치 하젤이다. 위치 하젤은 Dickinson's 및 Henry Thayer를 포함하는 다수의 상업적 공급업체로부터 용이하게 이용가능하다.

약학적 조성물은 임의로 하나 이상의 추가 불활성 또는 비-활성 작용제를 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 약학적 조성물은 윤활제를 추가로 포함한다. 안과용 윤활제는 안구를 가습화시키기 위해 제형화된 용액, 젤, 또는 연고이다. 안과용 윤활제 중에서 인공 눈물, 예를 들어, 다양한 상업적 공급업체 중 임의의 상업적 공급업체로부터 이용가능한 인공 눈물이 포함된다. 특정 구체예에서, 상기 윤활제는 통상적으로 다가알콜(폴리올), 예를 들어, 폴리비닐 알콜, 보레이트, 및 완충제의 수용액을 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 안과용 윤활제는 백색 바셀린(white petrolatum) 및 광유(mineral oil)를 포함할 수 있다.

한 구체예에서, 약학적 조성물은 청색 염료, 예를 들어, 메틸렌 블루를 추가로 포함한다. 청색 염료는 공막에 대해 라이트닝(lightening) 또는 표백 효과를 제공함으로써, "피곤한 안구"를 덜 피곤해 보이게 만든다.

구 "약학적으로 허용되는 담체"는 당 분야에 인지되어 있고, 이는, 예를 들어, 신체의 한 기관 또는 일부로부터 신체의 또 다른 기관 또는 일부로 임의의 보충물 또는 조성물 또는 이들의 성분을 운반하거나 수송하는 것과 관련된 약학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예를 들어, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 피막화 물질을 나타낸다. 각각의 담체는 보충물의 다른 성분과 상용성이고, 환자에게 유해하지 않은 의미에서 "허용"되어야 한다. 특정 구체예에서, 약학적으로 허용되는 담체는 비-발열성이다. 약학적으로 허용되는 담체로 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 발열원-비함유 물; 수용액, 현탁액, 및 연고; 등장성 염수; 링거액; 인산염 완충 용액; 보레이트 용액; 당, 예를 들어, 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예를 들어, 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스, 및 이의 유도체, 예를 들어, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말화된 트래거캔쓰(powdered tragacanth); 맥아; 젤라틴; 탤크(talc); 부형제, 예를 들어, 코코아 버터 및 좌약 왁스; 오일, 예를 들어, 땅콩 오일, 면실유, 해바라기 오일, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예를 들어, 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예를 들어, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예를 들어, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 아가; 완충제, 예를 들어, 마그네슘 하이드록사이드 및 알루미늄 하이드록사이드; 알긴산; 에틸 알콜; 및 약학적 제형에서 사용되는 다른 비독성의 상용성 물질을 포함한다.

안검하수증 및/또는 "피곤한 안구"의 치료 또는 예방을 위한 약학적으로 허용되는 담체 중 유효량의 하나 이상의 활성제를 포함하는 신규한 국소 약학적 조성물이 특정된다. 이러한 제형은 안구에 주입되는 경우에 편안한 제형을 제공한다. 하나 이상의 활성제는 알파 아드레날린 효능제, 및 임의로, 하나 이상의 수렴제, 항산화제, 비타민 A, 및 이들의 임의의 조합물을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.

한 구체예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 수용액 중에 제형화된 하나 이상의 활성 성분을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 약학적 조성물은 미국 특허 번호 6,806,364호에 기재된 제형을 포함하는, 용액, 현탁액, 오일, 점성 또는 반-점성 젤, 에멀젼, 리포솜, 로션, 연고, 크림, 젤, 고약, 분말, 및 지속형 또는 서방형, 또는 다른 유형의 고체 또는 반고체 조성물로서 국소 투여용으로 제형화될 수 있다. 조성물은 또한 분무가능한 형태로 국소 투여될 수 있다.

한 구체예에서, 약학적 조성물은 눈물 대체제를 포함한다. 폴리올, 예를 들어, 글리세롤, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 글리콜 400, 폴리소르베이트 80, 프로필렌 글리콜, 및 에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알콜, 포비돈, 및 폴리비닐피롤리돈; 셀룰로스 유도체, 예를 들어, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(하이프로멜로스로도 공지됨), 카르복시 메틸셀룰로스 소듐, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 및 메틸셀룰로스; 덱스트란, 예를 들어, 덱스트란 70; 수용성 단백질, 예를 들어, 젤라틴; 카르보머, 예를 들어, 카르보머 934P, 카르보머 941, 카르보머 940 및 카르보머 974P; 및 검, 예를 들어, HP-구아를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 다양한 눈물 대체제가 당 분야에 공지되어 있다. 셀룰로스 에스테르, 예를 들어, Bion Tears®, Celluvisc®, Genteal®, OccuCoat®, Refresh®, Teargen II®, Tears Naturale®, Tears Naturale 118®, Tears Naturale Free®, 및 TheraTears®; 및 폴리비닐 알콜, 예를 들어, Akwa Tears®, HypoTears®, Moisture Eyes®, Murine Lubricating®, 및 Visine Tears®을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 많은 상기 눈물 대체제가 상업적으로 이용가능하다. 다른 구체예에서, 눈물 대체제는 전체내용이 본원에 참조로서 명백히 포함되는 미국 특허 번호 6,806,364호에 기재된 것이다. 미국 특허 번호 6,806,364호에 기재된 제형은 0.2 내지 2.5(예를 들어, 0.5 내지 0.8) 중량 퍼센트의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 0.045 내지 0.065(예를 들어, 0.05 내지 0.06) 중량 퍼센트의 칼슘염, 및 0.14 내지 1.4(예를 들어, 0.3 내지 1.2) 중량 퍼센트의 포스페이트 염을 함유한다. 미국 특허 번호 6,806,364호에 기재된 제형은 20 내지 150(예를 들어, 50 내지 90)의 센티푸아즈의 점도를 갖고, 이는 포스페이트 염 또는 다른 적합한 염과 함께 pH 5.5 내지 8.5(예를 들어, 6 내지 8)로 완충된다. 이는 0.5 내지 1.0 중량 퍼센트의 글리세롤, 0.5 내지 1.0 중량 퍼센트의 프로필렌글리세롤, 0.005 내지 0.05 중량 퍼센트의 글리신, 0.006 내지 0.08 중량 퍼센트의 소듐 보레이트, 0.025 내지 0.10 중량 퍼센트의 마그네슘 클로라이드, 및 0.001 내지 0.01 중량 퍼센트의 아연 클로라이드의 성분 중 하나 이상을 추가로 함유할 수 있다.

눈물 대체제는 또한 파라핀, 예를 들어, 상업적으로 이용가능한 Lacri-Lube® 연고로 구성될 수 있다. 눈물 대체제로 사용되는 다른 상업적으로 이용가능한 연고는 Lubrifresh PM®, Moisture Eyes PM®, 및 Refresh PM®을 포함한다.

약학적 조성물은 미국 특허 번호 6,806,364호에 기재된 제형을 포함하는, 용액, 현탁액, 오일, 점성 또는 반-점성 젤, 에멀젼, 리포솜, 로션, 연고, 크림, 젤, 고약, 분말, 및 지속형 또는 서방형, 또는 다른 유형의 고체 또는 반고체 조성물로서 국소 투여용으로 제형화될 수 있다. 조성물은 또한 분무가능한 형태로 국소 투여될 수 있다.

물, 물 및 물-혼화성 용매의 혼합물, 비제한적인 예로, C1- 내지 C7-알칸올, 0.5 내지 5%의 비독성의 수용성 중합체를 포함하는 식물성 오일 또는 광유, 자연 생성물, 예를 들어, 젤라틴, 알기네이트, 펙틴, 트래거캔쓰, 카라야 검, 잔탄 검, 카라기난, 아가 및 아카시아, 전분 유도체, 예를 들어, 전분 아세테이트 및 하이드록시프로필 전분, 및 또한 다른 합성 생성물, 예를 들어, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 메틸 에테르, 폴리에틸렌 옥사이드, 바람직하게는 가교된 폴리아크릴산, 예를 들어, 중성 카르보폴, 또는 상기 중합체의 혼합물을 포함하는 다양한 담체 중 임의의 담체가 본 발명의 제형에서 사용될 수 있다. 담체의 농도는 통상적으로 활성 성분의 농도의 1 내지 100,000배이다.

제형에 포함될 수 있는 추가 성분은 긴장성 향상제, 보존제, 용해화제, 비독성 부형제, 완화제, 격리제, pH 조정제, 공용매 및 점도 형성제(viscosity building agent)를 포함한다.

pH, 바람직하게는 생리학적 pH로의 조정을 위해, 완충제가 특히 유용할 수 있다. 본 발명의 용액의 pH는 4.0 내지 8.0, 더욱 바람직하게는 약 4.0 내지 6.0, 더욱 바람직하게는 약 6.5 내지 7.8의 범위 내에서 유지되어야 한다. 적합한 완충제, 비제한적인 예로, 붕산, 소듐 보레이트, 포타슘 시트레이트, 시트르산, 소듐 바이카르보네이트, TRIS, 및 다양한 혼합된 포스페이트 완충제(Na₂HP0₄, NaH₂P0₄, 및 KH₂PO₄의 조합물을 포함함) 및 이들의 혼합물이 첨가될 수 있다. 일반적으로, 완충제는 약 0.05 내지 2.5 중량 퍼센트, 바람직하게는 0.1 내지 1.5 퍼센트 범위의 양으로 사용될 것이다.

필요시, 긴장성은 통상적으로 긴장성 향상제에 의해 조정된다. 상기 작용제는, 예를 들어, 이온성 및/또는 비-이온성 유형일 수 있다. 이온성 긴장성 향상제의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리토금속 할라이드, 예를 들어, CaCl₂, KBr, KCl, LiCl, NaI, NaBr, NaCl, Na₂SO₄, 또는 붕산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 비-이온성 긴장성 향상제는, 예를 들어, 우레아, 글리세롤, 소르비톨, 만니톨, 프로필렌 글리콜, 또는 덱스트로스이다. 이들 작용제는 또한 특정 구체예에서 활성제로 작용할 수 있다. 본 발명의 수용액은 통상적으로 소듐 클로라이드의 0.9% 용액 또는 글리세롤의 2.5% 용액과 동등한 일반적인 눈물 유체의 삼투압에 근접시키기 위해 긴장성 작용제로 조정된다. 약 225 내지 400 mOsm/kg의 삼투질농도(osmolality)가 바람직하고, 280 내지 320 mOsm이 더욱 바람직하다.

특정 구체예에서, 국소 제형은 추가로 보존제를 포함한다. 보존제는 통상적으로 4차 암모늄 화합물, 예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드 (N-벤질-N-(C8-C18 알킬)-N,N-디메틸암모늄 클로라이드), 벤즈옥소늄 클로라이드 등으로부터 선택될 수 있다. 4차 암모늄 염과 상이한 보존제의 예는 티오살리실산의 알킬-수은 염, 예를 들어, 티메로살(티오메르살로도 공지됨), 페닐머큐릭 니트레이트, 페닐머큐릭 아세테이트 또는 페닐머큐릭 보레이트, 소듐 퍼보레이트, 소듐 클로라이트, 파라벤, 예를 들어, 메틸파라벤 또는 프로필파라벤, 알콜, 예를 들어, 클로로부탄올, 벤질 알콜 또는 페닐 에탄올, 구아니딘 유도체, 예를 들어, 클로로헥시딘 또는 폴리헥사메틸렌 바이구아니드, 소듐 퍼보레이트, Germal® II 또는 소르브산이다. 바람직한 보존제는 4차 암모늄 화합물, 특히 벤즈알코늄 클로라이드 또는 이의 유도체, 예를 들어, Polyquad(U.S. Pat. No. 4,407,791 참조), 알킬-수은 염 및 파라벤이다. 적절한 경우, 박테리아 및 진균에 의해 야기되는 사용 동안의 이차 오염에 대한 보호를 보장하기 위해 안과 조성물에 충분한 양의 보존제가 첨가된다.

또 다른 구체예에서, 본 발명의 국소 제형은 보존제를 포함하지 않는다. 상기 제형은 컨택트 렌즈를 착용한 환자, 또는 여러 국소 안과용 점적을 사용하는 환자, 및/또는 보존제에 대한 제한된 노출이 요망될 수 있는 이미 손상된 안구 표면(예를 들어, 건성 안구)을 갖는 환자에 유용할 것이다.

국소용 제형은, 특히 활성 또는 불활성 성분이 현탁액 또는 에멀젼을 형성하는 경향이 있는 경우에 용해화제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 관련된 조성물에 적합한 용해화제는, 예를 들어, 틸록사폴, 지방산 글리세롤 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, 지방산 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 에테르, 사이클로덱스트린(예를 들어, 알파-, 베타- 또는 감마-사이클로덱스트린, 예를 들어, 알킬화되거나, 하이드록시알킬화되거나, 카르복시알킬화되거나, 알킬옥시카르보닐-알킬화된 유도체, 또는 모노- 또는 디글리코실-알파-, 베타- 또는 감마-사이클로덱스트린, 모노- 또는 디말토실-알파-, 베타- 또는 감마-사이클로덱스트린, 또는 파노실-사이클로덱스트린), 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 또는 상기 화합물의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택된다. 한 구체예에서, 용해화제는 피마자유 및 에틸렌 옥사이드의 반응 생성물, 예를 들어, 상업적 제품 Cremophor EL® 또는 Cremophor RH40®이다. 피마자유 및 에틸렌 옥사이드의 반응 생성물은 안구에 의해 매우 잘 용인되는 특히 우수한 용해화제인 것으로 입증되었다. 또 다른 바람직한 용해화제는 틸록사폴 및 사이클로덱스트린으로부터 선택된다. 사용되는 농도는 특히 활성 성분의 농도에 좌우된다. 첨가되는 양은 통상적으로 활성 성분을 용해화시키기에 충분하다. 예를 들어, 한 구체예에서, 용해화제의 농도는 활성 성분의 농도의 0.1 내지 5000배이다.

제형은 추가의 비독성 부형제, 예를 들어, 유화제, 습윤제 또는 충전제, 예를 들어, 200, 300, 400 및 600으로 표시되는 폴리에틸렌 글리콜, 또는 1000, 1500, 4000, 6000 및 10000으로 표시되는 카르보왁스를 포함할 수 있다. 첨가되는 부형제의 양 및 유형은 특정 필요조건에 따르며, 이는 일반적으로 약 0.0001 내지 약 90 중량%의 범위 내이다.

담체의 점도를 증가시키기 위해 다른 화합물이 또한 본 발명의 제형에 첨가될 수 있다. 점도 향상제의 예는 다당류, 예를 들어, 히알루론산 및 이의 염, 콘드로이틴 설페이트 및 이의 염, 덱스트란, 셀룰로스 패밀리의 다양한 중합체; 비닐 중합체; 및 아크릴산 중합체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본 발명의 임의의 화합물의 투여량은 환자의 증상, 연령, 및 다른 신체적 특징, 치료되거나 예방되는 장애의 특성 및 중증도, 요망되는 편안함의 정도, 투여 경로, 및 약제의 형태에 따라 다양할 것이다. 본 발명의 제형 중 임의의 제형이 단일 용량 또는 나누어진 용량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 제형의 투여량은 당업자에게 공지되거나 본원에 교시된 바와 같은 기술에 의해 용이하게 결정될 수 있다.

유효 용량 또는 유효량, 및 제형의 투여 시기에 대한 임의의 가능한 효과가 본 발명의 임의의 특정 제형에 대해 확인될 필요가 있을 수 있다. 이는 본원에 기재된 바와 같은 통상적 실험에 의해 달성될 수 있다. 치료 또는 예방의 임의의 제형 및 방법의 효과는 제형을 투여하고, 본원에 기재된 바와 같은 작용제의 효능 및 환자에 대한 편안함의 정도와 관련된 하나 이상의 지표를 측정하고, 상기 지표의 처리 후 값과 처리 전 동일 지표의 값을 비교하거나, 상기 지표의 처리 후 값과 상이한 제형을 이용한 동일 지표의 값을 비교함으로써 투여의 효과를 평가함으로써 평가될 수 있다.

제공된 환자에서 가장 효과적인 치료를 발생시키는 임의의 특정 제형의 정확한 투여 시기 및 양은 특정 화합물의 활성, 약동학, 및 생체이용률, 환자의 생리학적 상태(연령, 성별, 질병 유형 및 단계, 일반적인 신체적 상태, 약제의 제공된 투여량 및 유형에 대한 반응성) 등에 좌우될 것이다. 본원에 제공된 지침은 치료를 최적화시키기 위해, 예를 들어, 투여의 최적 시간 및/또는 양을 결정하기 위해 이용될 수 있고, 이는 피검체를 모니터하고 투여량 및/또는 시기를 조정하는 것으로 구성되는 통상적인 실험 이상을 필요로 하지 않을 것이다.

본 발명의 조성물로 제형화된 여러 작용제의 조합된 사용은 임의의 개별적 성분에 대해 필요한 투여량을 감소시킬 수 있는데, 이는 다양한 성분의 효과의 발생 및 기간이 보충되거나 심지어 상승작용할 수 있기 때문이다. 이러한 조합 요법에서, 다양한 작용제가 함께 또는 별개로, 및 동시에 또는 하루 내에 상이한 시간에 전달될 수 있다.

본 발명의 제형은 단일-용량 제품 또는 다용량 제품으로 패키징될 수 있다. 단일-용량 제품은 패키지의 개봉 전에 멸균되고, 패키지 내의 모든 조성물은 환자의 하나의 안구 또는 둘 모두의 안구로의 단일 적용으로 소모되는 것으로 예정된다. 패키지가 개봉된 후의 조성물의 멸균을 유지시키기 위한 항미생물 보존제의 사용은 선택적이다.

다용량 제품은 또한 패키지의 개봉 전에 멸균된다. 그러나, 조성물에 대한 용기가 용기 내의 모든 조성물이 소모되기 전에 여러 차례 개봉될 수 있으므로, 용기의 반복된 개봉 및 취급의 결과로서 미생물에 의해 조성물이 오염되지 않는 것을 보장하기 위해 다용량 제품은 통상적으로 충분한 항미생물 활성을 갖는다. 상기 목적에 필요한 항미생물 활성의 수준은 당업자에게 널리 공지되어 있고, 이는 미국 약전("USP")과 같은 공식 간행물, 미식품의약국(Food and Drug Administration)에 의한 기타 간행물, 및 다른 국가의 상응하는 간행물에 상술되어 있다. 미생물 오염에 대한 안과용 약학적 제품의 보존 및 특정 제형의 보존 효능을 평가하기 위한 절차에 대한 명세의 상세한 설명이 상기 간행물에 제공된다. 미국에서, 보존 효능 표준은 일반적으로 "USP PET" 필요조건(약어 "PET"는 "보존 효능 시험"을 나타냄)으로 언급된다.

단일-용량 패키징 배열의 사용은 의학적 시각에서 유의한 장점인 조성물에서의 항미생물 보존제의 필요를 배제시키는데, 이는 안과용 조성물을 보존시키는데 사용되는 통상적인 항미생물 작용제(예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드)가 특히 건성 안구 질환 또는 미리 존재하는 안구 자극으로 고통받는 환자에서 안구 자극을 야기시킬 수 있기 때문이다. 그러나, "형성시키고, 충전시키고, 밀봉시키는" 것으로 공지된 방법에 의해 제조되는 작은 부피의 플라스틱 바이얼과 같이 현재 이용가능한 단일-용량 패키징 배열은 제조업자 및 소비자 입장에서 여러 불이익을 갖는다. 단일-용량 패키징 시스템의 주요 불이익은 훨씬 많은 양의 패키징 물질이 요구된다는 점이며, 이는 낭비적이고 고비용이며, 소비자 입장에서 불편하다. 또한, 소비자가 안구로의 1개 또는 2개의 점적의 적용 후에 단일-용량 용기를 폐기하지 않는 위험이 존재하는데, 이는 이들이 그렇게 하도록 교육받고, 그 대신 개방된 용기 및 이후의 사용을 위한 상기 용기에 남아있는 임의의 조성물을 절감하기 때문이다. 이러한 단일-용량 제품의 부적절한 사용은 단일-용량 제품의 미생물 오염의 위험 및 오염된 조성물이 안구에 적용되는 경우에 안구 감염의 관련된 위험을 발생시킨다.

본 발명의 제형은 바람직하게는 "사용 준비된" 수용액으로 제형화되나, 대안적 제형이 본 발명의 범위 내에서 고려된다. 따라서, 예를 들어, 활성 성분, 계면활성제, 염, 킬레이트제, 또는 안과용 용액의 기타 성분, 또는 이들의 혼합물은 동결건조되거나 물(예를 들어, 탈이온수 또는 증류수)에 용해 준비된 건조 분말 또는 정제로서 달리 제공될 수 있다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 본원에 기재된 제형의 패키징 및/또는 저장 및/또는 사용을 위한 키트, 뿐만 아니라 본원에 기재된 방법의 실시를 위한 키트를 제공한다. 따라서, 예를 들어, 키트는 본 발명의 하나 이상의 안과용 제조물, 정제, 또는 캡슐을 함유하는 하나 이상의 용기를 포함할 수 있다. 키트는 적하, 사용, 및 저장의 하나 이상의 양태를 촉진하도록 설계될 수 있다.

키트는 임의로 키트에 제공된 제형의 사용 수단을 교시하는 지시(즉, 프로토콜)를 함유하는 설명 자료를 포함할 수 있다. 설명 자료는 통상적으로 서면 또는 인쇄 자료를 포함하나, 이들은 이에 제한되지는 않는다. 상기 설명서를 저장할 수 있고, 이들을 최종 사용자에게 전달할 수 있는 임의의 매체가 본 발명에 의해 고려된다. 상기 자료는 전자 저장 매체(예를 들어, 자기 디스크, 테이프, 카트리지, 칩), 광학 매체(예를 들어, CD ROM) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 매체는 상기 설명 자료를 제공하는 인터넷 사이트 주소를 포함할 수 있다.

실시예

전반적으로 기재된 본 발명은 하기 실시예를 참조로 하여 보다 용이하게 이해될 수 있으며, 이러한 실시예는 단지 본 발명의 특정 양태 및 구체예의 예시 목적으로 포함되며, 본 발명을 어떠한 방식으로든 제한하고자 하는 것이 아니다.

실시예 1

한쪽 안검하수증을 갖는 피검체에서의 0.1% 옥시메타졸린을 이용한 맹검되지 않은 비대조 연구

본 실시예에서, 0.1% 옥시메타졸린 용액의 단일 점적을 한쪽 안검하수증을 갖는 5명의 성인 인간 피검체 각각의 병에 걸린 안구에 배치시켰다. 기준선(처리전), 및 이후 처리 30분 후 및 4시간 후에 안검열을 측정하였다. 측정은 미세 포인트 미터자를 이용하여 안검열의 중심 직경을 측정(즉, 동공의 중심을 가로질러 시상면으로 측정)(mm)하여 수행하였다. 결과는 표 1에 제시되어 있다. "OD"는 우측 안구를 나타내고; "OS"는 좌측 안구를 나타낸다. "Rx"는 안구가 처리된 것을 나타낸다. "% Δ (4시간)"은 처리 4시간 후의 변화 퍼센트이다. 모든 측정은 mm로 보고된다. 표 1에 제시된 바와 같이, 0.1% 옥시메타졸린은 5/5(100%)의 피검체에서 안검열을 수직으로 넓혔고, 이러한 효과는 적어도 4시간 지속되었다. 기준선으로부터 처리 4시간 후의 평균 증가는 2 mm 또는 31.4%였다.

표 1. 한쪽 안검하수증을 갖는 피검체

실시예 2

정상 피검체에서의 0.1% 옥시메타졸린 대 비히클 단독을 이용한 이중 맹검의 무작위화 대조 연구

본 실시예에서, 0.1% 옥시메타졸린 용액의 단일 점적을 5명의 정상 성인 인간 피검체 각각의 한쪽 안구에 배치되도록 무작위로 할당하였고; 비히클 단독(음성 대조군)의 단일 점적을 각각의 피검체의 나머지 안구에 배치시켰다. 기준선(처리전), 및 이후 처리 1시간 후 및 4시간 후에 안검열을 측정하였다. 측정은 미세 포인트 미터자를 이용하여 안검열의 중심 직경을 측정(즉, 동공의 중심을 가로질러 시상면으로 측정)(mm)하여 수행하였다. 결과는 표 2에 제시되어 있다. "OD"는 우측 안구를 나타내고; "OS"는 좌측 안구를 나타낸다. "Rx"는 처리를 나타낸다. "Oxy"는 옥시메타졸린을 나타내고; "V"는 비히클을 나타낸다. "% Δ (4시간)"은 처리 4시간 후의 변화 퍼센트이다. 모든 측정은 mm로 보고된다. 표 2에 제시된 바와 같이, 0.1% 옥시메타졸린은 5/5(100%)의 피검체에서 안검열을 수직으로 넓혔고, 이러한 효과는 적어도 4시간 지속되었다. 기준선으로부터 처리 4시간 후의 평균 증가는 1.4 mm 또는 15.4%였다.

표 2. 정상 피검체

실시예 3

정상 피검체에서의 0.1% 옥시메타졸린 대 Visine ® L.R.®을 이용한 이중 맹검의 무작위화 대조 연구

본 실시예에서, 0.1% 옥시메타졸린 용액의 단일 점적을 10명의 정상 성인 인간 피검체 각각의 한쪽 안구에 배치되도록 무작위로 할당하였고; 0.025% 옥시메타졸린(Visine® L.R.®, 양성 대조군)의 단일 점적을 각각의 피검체의 나머지 안구에 배치시켰다. 기준선(처리전), 및 이후 처리 30분 후 및 3시간 후에 안검열을 측정하였다. 측정은 미세 포인트 미터자를 이용하여 안검열의 중심 직경을 측정(즉, 동공의 중심을 가로질러 시상면으로 측정)(mm)하여 수행하였다. 결과는 표 3에 제시되어 있다. "OD"는 우측 안구를 나타내고; "OS"는 좌측 안구를 나타낸다. "Rx"는 처리를 나타낸다. "Oxy"는 0.1% 옥시메타졸린을 나타내고; "Vis"는 Visine® L.R.®(0.025% 옥시메타졸린)을 나타낸다. "% Δ (3시간)"은 처리 3시간 후의 변화 퍼센트이다. 모든 측정은 mm로 보고된다. 표 3에 제시된 바와 같이, 0.1% 옥시메타졸린은 9/10(90%)의 피검체에서 0.025% 옥시메타졸린(Visine® L.R.®)이 넓힌 것보다 크게 안검열을 수직으로 넓혔다. 0.1% 옥시메타졸린을 이용한 기준선으로부터 처리 3시간 후의 평균 변화는 1 mm 또는 11.2%였다. 0.025% 옥시메타졸린을 이용한 기준선으로부터 처리 3시간 후의 평균 변화는 -0.1 mm 또는 -0.8%였다.

0.025% 옥시메타졸린을 투여받은 피검체에 대한 음성 평균 변화는 동일 신경분포의 헤링씨 법칙(Hering's Law of equal innervation)을 반영하고, 이에 의해 보다 약한 자극(예를 들어, 0.025% 옥시메타졸린)을 갖는 윗눈꺼풀은 하강하는 경향이 있을 반면, 보다 강한 자극(예를 들어, 0.1% 옥시메타졸린)을 갖는 눈꺼풀은 상승할 것이다.

표 3. 정상 피검체

실시예 4

0.1% 옥시메타졸린의 단일 점적 투여 대 0.025% 옥시메타졸린(Visine® L.R. ®)의 반복 투여

둘 모두의 눈꺼풀의 현저한 안검하수증을 갖는 피검체를 각각의 안구에 Visine® L.R.®의 단일 점적으로 처리하고, 15분 후에 각각의 안구에 Visine® L.R.®의 두번째 단일 점적을 투여하였다. 첫번째 및 두번째 처리 전 및 다시 첫번째 투여 30분 후에 피검체의 안면의 사진을 찍었다. 첫번째 또는 두번째 처리에 대해 반응이 거의 없거나 반응이 없었다. 수일 후에, 동일 피검체를 각각의 안구에 옥시메타졸린 0.1%의 단일 점적을 처리하였다. 처리 전 및 이후 처리 몇분 후에 피검체의 안면의 사진을 찍었다. 결과는 도 1에 제시된다. 상부 패널은 각각의 안구에 0.1% 옥시메타졸린의 단일 점적을 투여하기 전의 피검체를 나타낸다. 중간 패널은 각각의 안구에 0.1% 옥시메타졸린의 단일 점적을 투여한지 30분 후의 피검체를 나타낸다. 하부 패널은 각각의 안구에 0.1% 옥시메타졸린의 단일 점적을 투여한지 90분 후의 피검체를 나타낸다. 본 실시예는 0.1% 옥시메타졸린의 단일 점적을 이용한 처리가 0.025% 옥시메타졸린의 반복 투여보다 극적으로 더욱 효과적인 것을 나타낸다.

실시예 5

0.1% 옥시메타졸린의 단일 점적 투여

좌측 눈꺼풀의 중등 안검하수증을 갖는 피검체를 좌측 안구로 국소 투여되는 0.1% 옥시메타졸린의 단일 점적으로 처리하였다. 처리 전 및 처리 25분 후 및 처리 3.5시간 후에 피검체의 안면의 사진을 찍었다. 결과가 도 2에 제시된다. 도면에 제시된 바와 같이, 0.1% 옥시메타졸린의 단일 점적을 이용한 처리 후에 안검하수증이 극적으로 개선되었고, 사실 관찰 기간 동안 본질적으로 해소되었다. 도 2에 제시되지 않았으나, 효과는 적어도 6시간 지속되었다.

실시예 6

옥시메타졸린 및 페닐에프린의 조합물

정상 성인 인간 피검체에 둘 모두의 안구에 0.1% 옥시메타졸린 및 1.25% 페닐에프린의 조합 제형의 단일 점적을 처리하였다. 처리 전 및 처리 30분 후 및 처리 45분 후에 피검체의 안면의 사진을 찍었다. 처리 30분 및 45분 후에 둘 모두의 안구가 넓어졌고, 둘 모두의 동공이 약간 확장되었다.

두번째 정상 성인 인간 피검체에 우측 안구에 0.1% 옥시메타졸린의 단일 점적, 및 좌측 안구에 0.1% 옥시메타졸린 및 1.25% 페닐에프린의 조합 제형의 단일 점적을 처리하였다. 처리 전 및 처리 30분 후 및 처리 45분 후에 피검체의 안면의 사진을 찍었다. 처리 30분 및 45분 후에 둘 모두의 안구가 넓어졌고, 좌측 안구가 우측 안구보다 뚜렷이 더 넓었다. 좌측 안구의 동공은 처리 전 및 처리 후의 우측의 동공에 비해 처리 후에 약간 확장되었다.

실시예 7

정상 피검체에서의 0.1% 옥시메타졸린을 이용한 동공 크기에 대한 효과의 부재

본 실시예에서, 0.1% 옥시메타졸린 용액의 단일 점적을 6명의 정상 피검체의 각각의 안구에 배치시켰다. 기준선 및 옥시메타졸린의 투여 30분 후에 동공을 측정하였다. 결과는 표 4에 제시된다. "OD"는 우측 안구를 나타내고; "OS"는 좌측 안구를 나타낸다. "기준선"은 처리 전을 나타낸다. "30분"은 0.1% 옥시메타졸린의 투여 30분 후를 나타낸다. 모든 측정은 mm로 보고된다.

표 4. 정상 피검체에서의 동공 크기(mm)에 대한 옥시메타졸린 0.1%의 효과

표 4에 제시된 결과로부터 명백한 바와 같이, 0.1% 옥시메타졸린은 본 실시예에서 연구된 정상 피검체 중 어떠한 피검체에서도 동공 크기에 영향을 미치지 않았다. 상기 동공 크기에 대한 효과의 결핍은 안구에 국소적으로 투여되는 다른 알파 효능제로 일반적으로 수득되는 동공 확장(동공확대)와 현저히 대조적이다.

실시예 8

0.1% 옥시메타졸린/0.25% 페닐에프린 조합물을 이용한 상승작용적 눈꺼풀 상승 효과

본 실시예에서, 옥시메타졸린 0.1% 및 페닐에프린 0.25%의 조합물이 이들의 단독의 성분 중 어느 하나 보다 안검열을 넓히는데 더욱 효능이 있는지의 여부를 평가하기 위한 연구를 수행하였다. 전체 7명의 환자를 연구하였고, 3명은 안검하수증을 가졌고, 4명은 안검하수증을 갖지 않았다. 첫째날에, 각각의 환자에 한쪽 안구에 단일 조합 점적, 및 나머지 안구에 옥시메타졸린 0.1% 단독을 투여하였다. 둘째날에, 각각의 피검체에 한쪽 안구에 동일한 단일 조합 점적 및 나머지 안구에 페닐에프린 0.25%를 투여하였다. 이러한 방법은 두 안구 사이의 "1 대 1(head to head)" 비교를 가능케 하였다. 눈꺼풀의 분리(mm) 및 동공 직경(mm)을 처리 전 및 이후 처리 30분 후(페닐에프린 효과에 대한 최적 시간)에 매번 측정하였다. 이전 실시예에서와 같이 측정을 수행하였다. 결과는 표 5 및 표 6에 제시된다.

표 5. 옥시메타졸린 0.1% 및 페닐에프린 0.25%의 조합물 대 옥시메타졸린 0.1% 단독

표 6. 옥시메타졸린 0.1% 및 페닐에프린 0.25%의 조합물 대 페닐에프린 0.25% 단독

표 5 및 6에 제시된 결과는 다음과 같이 요약될 수 있다. 모든 환자에 대해, 옥시메타졸린 0.1% 및 페닐에프린 0.25%의 조합물("combo")은 눈꺼풀 구멍에서 20% 증가를 야기시켰고; 대조적으로, 옥시메타졸린 0.1% 단독("oxy")은 눈꺼풀 구멍에서 7% 증가를 야기시켰고, 페닐에프린 0.25% 단독("phe")은 눈꺼풀 구멍에서 단지 2% 증가를 야기시켰다. 안검하수증을 갖는 환자에 대해, 옥시메타졸린 0.1% 및 페닐에프린 0.25%의 조합물은 눈꺼풀 구멍에서 21% 증가를 야기시킨 반면, 옥시메타졸린 0.1% 단독은 눈꺼풀 구멍에서 3% 증가를 야기시켰고, 페닐에프린 0.25% 단독은 눈꺼풀 구멍에서 4% 증가를 야기시켰다. 안검하수증을 갖지 않는 환자에 대해, 옥시메타졸린 0.1% 및 페닐에프린 0.25%의 조합물은 눈꺼풀 구멍에서 19% 증가를 야기시킨 반면, 옥시메타졸린 0.1% 단독은 눈꺼풀 구멍에서 10% 증가를 야기시켰고, 페닐에프린 0.25% 단독("phe")은 눈꺼풀 구멍에서 변화를 야기시키지 않았다(0% 증가).

표 5에서 옥시메타졸린 단독을 이용한 눈꺼풀 구멍 확장은 헤링씨 법칙으로 인해 다른 실시예에 비해 덜한 것이 지적되어야 한다(반대 안구에서의 더욱 효능있는 조합물은 옥시메타졸린 단독으로 처리된 안구에서의 효과를 감소시킬 것이다).

또한, 모든 환자에 대해, 옥시메타졸린 0.1% 및 페닐에프린 0.25%의 조합물을 이용한 평균 동공 변화는 0.4 mm였고; 대조적으로, 옥시메타졸린 0.1% 단독에 대한 평균 동공 변화는 0 mm였고, 페닐에프린 0.25% 단독에 대한 평균 동공 변화는 0.4 mm였다.

표 5 및 6으로부터 관찰될 수 있는 바와 같이, 조합물 점적은 2개의 성분 단독 중 어느 것보다 눈꺼풀 분리에 대해 더욱 현저한 효과를 발휘하였다. 사실, 조합물 점적은 2개의 성분 단독의 효과의 합계보다 눈꺼풀 분리에 대해 더욱 현저한 효과를 발휘하였고, 즉, 옥시메타졸린 0.1% 및 페닐에프린 0.25%의 조합물은 상승작용 효과를 발휘하였다.

실시예 7과 일치하게, 옥시메타졸린 단독을 이용한 처리는 동공 확장(동공확대)을 야기시키지 않았다. 옥시메타졸린 단독을 이용한 처리와 대조적으로, 옥시메타졸린/페닐에프린 조합물을 이용하여 약간의 동공 확대가 있었다. 그러나, 0.25% 페닐에프린과 함께 연구된 조합물은 임상적으로 유의한 동공확대를 야기시키지 않았다.

실시예 9

안검하수증을 갖는 피검체에서의 0.1% 옥시메타졸린을 이용한 시야의 개선

시야는 망막으로 투영되고, 안구에 의해 감지되는 영역을 나타낸다. 시야 시험에서, 환자는 작은 "돔(dome)"에 그의 안면을 두고, 중앙의 빛을 응시한다. 보다 작은 표적의 빛이 돔의 주위 부분을 비추고, 환자는 그가 표적 빛을 볼 때마다 버튼을 누른다. 컴퓨터는 관찰된 스폿 대 관찰되지 않은 스폿의 수(및 위치)를 기록한다. 각각의 안구의 시야의 맵을 제공하는 것에 더하여, 상기 시험은 각각의 안구에 의해 관찰된 표적 빛의 퍼센트로 요약될 수 있다. 예를 들어, 36개의 표적 빛을 이용한 시야 시험에서, 좌측 안구에 대해 25%의 스코어는 표적 빛의 단지 1/4(9개)이 좌측 안구에 의해 관찰된 것을 나타낸다.

10명의 환자를 적어도 1일 간격으로 두 날짜에 시험하였고, 첫번째 날짜의 시험은 0.1% 옥시메타졸린으로 시험하고, 또 다른 날짜의 시험은 Visine® L.R.®로 시험하였다. 전체 14개의 안구를 시험하였다. 환자 중 9명에서, 소정의 날짜에 0.1% 옥시메타졸린을 한쪽 안구(또는 둘 모두의 안구)에 배치하였고, Visine® L.R.®을 별개의 날짜에 동일 안구(들)에 배치하였다. 한 환자는 첫번째 날짜에 한쪽 안구에 Visine® L.R.® 및 나머지 안구에 0.1% 옥시메타졸린을 배치하였고, 이후 두번째 날짜에 반대쪽 안구에 Visine® L.R.® 및 0.1% 옥시메타졸린을 배치하였다.

점적의 투여 전 및 투여 후에 시야를 측정하였다. 결과는 표 7에 제시되며, 대표적 맵이 도 3A-C에 제시된다. 투여 후에 상이한 시간에 시야 시험을 연속적으로 수행하였다. 표 7의 결과는 "최적" 결과를 나타낸다.

표 7. 시야에 대한 0.1% 옥시메타졸린 및 Visine® L.R.®의 효과

간단히, "음성 대조군 안구"(즉, 어떠한 점적도 투여되지 않은 안구)는 8% 개선을 나타내었다. Visine® L.R.®로 처리된 안구는 11% 개선을 나타내었고, 0.1% 옥시메타졸린으로 처리된 안구는 35% 개선을 나타내었다. 0.1% 옥시메타졸린의 효과는 음성 대조군 결과를 공제함으로써 조정되는 경우에도 현저하게 유지된다.

실시예 10

안검하수증 및 녹내장을 갖는 피검체에서 0.1% 옥시메타졸린을 이용한 시야의 개선

양쪽 안검하수증 및 녹내장으로 인한 둘 모두의 안구에서의 심한 아래 시야 결함을 갖는 78세의 여성 노인의 각각의 안구에 0.1% 옥시메타졸린의 단일 점적을 투여하였다. 환자는 본질적으로 녹내장(비가역적)으로부터 그의 시력의 아래 절반, 및 안검하수증으로부터 그의 시력의 위 절반이 상실되었다. 0.1% 옥시메타졸린을 이용한 처리는 환자의 양쪽 안검하수증을 경감시킴으로써 그의 시야의 윗 부분을 일시적으로 회복시켰다.

균등물

본 발명은 본원에서 광범위하고 포괄적으로 기재되었다. 당업자는 본원에 기재된 기능을 수행하고/하거나, 결과 및/또는 장점 중 하나 이상을 수득하기 위한 다양한 다른 수단 및/또는 구조를 용이하게 구상할 것이며, 상기 변화 및/또는 변형 각각은 본 발명의 범위 내인 것으로 간주된다. 더욱 일반적으로, 당업자는 본원에 기재된 모든 파라미터, 치수, 물질, 및 형태가 예시적인 것을 의미하고, 실제 파라미터, 치수, 물질, 및/또는 형태가 본 발명의 교시내용이 이용되는 특정 적용 또는 적용들에 좌우될 것을 용이하게 인지할 것이다. 당업자는 통상적인 것을 초과하지 않는 실험을 이용하여 본원에 기재된 본 발명의 특정 구체예에 대한 많은 동등부를 인지하거나, 확인할 수 있을 것이다. 따라서, 전술한 구체예는 단지 예시로 제시되며, 첨부된 청구항 및 이에 대한 동등부의 범위 내에서 본 발명이 특별히 기재되고 청구된 것과는 달리 실시될 수 있음이 이해되어야 한다. 본 발명은 본원에 기재된 각각의 개별적 특징, 시스템, 물품, 물질, 키트, 및/또는 방법에 관한 것이다. 또한, 2개 이상의 상기 특징, 시스템, 물품, 물질, 키트, 및/또는 방법의 임의의 조합은, 상기 특징, 시스템, 물품, 물질, 키트, 및/또는 방법이 상호 부조화되지 않는 경우 본 발명의 범위 내에 포함된다. 추가로, 포괄적 개시 내에 속하는 보다 한정된 종 및 아속의 그룹화(subgeneric grouping) 각각이 또한 본 발명의 일부를 형성한다. 이는 삭제된 요소가 본원에 특별히 상술되거나 그렇지 않은 간에 상관 없이, 상기 속(genus)으로부터 임의의 주제를 배제하는 조건부 또는 부정적 한정을 갖는 본 발명의 포괄적 기재를 포함한다.

참조의 포함

본원에 언급되거나 인용된 기사, 특허, 및 특허 출원, 및 모든 다른 문헌 및 전자적으로 이용가능한 정보의 내용은, 각각의 개별적 간행물이 참조로서 포함되는 것으로 특별히 개별적으로 표시되는 것과 동일한 정도로 이들의 전체내용이 참조로서 본원에 포함된다. 출원인은 임의의 상기 기사, 특허, 특허 출원, 또는 다른 실제 및 전자 문헌으로부터의 임의의 자료 및 정보 및 모든 자료 및 정보를 본 출원에 실제로 포함시키는 권리를 갖는다.

Claims

동공 크기에 영향을 미치지 않고 피검체에서 안검하수증(ptosis)의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 상기 조성물은 옥시메타졸린(oxymetazoline)을 포함하고, 유효량의 옥시메타졸린을 피검체의 안구의 외부면에 투여하는 것인 약학적 조성물.
제 1항에 있어서, 유효량의 투여가 안구의 윗눈꺼풀 및 아래눈꺼풀의 수직 분리에서 적어도 10 퍼센트의 증가를 발생시키는 약학적 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 조성물이 안과적으로 허용되는 담체 중 적어도 0.05 중량 퍼센트의 옥시메타졸린을 포함하는 약학적 조성물.
제 3항에 있어서, 상기 조성물은 안과적으로 허용되는 담체 중 0.1 중량 퍼센트의 옥시메타졸린을 포함하는 약학적 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 조성물이 옥시메타졸린의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 조성물은 옥시메타졸린의 유효량이 단일 점적으로 투여될 수 있도록 제형화되는 약학적 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 조성물이 매일 적어도 1회 투여하기 위한 약학적 조성물.
제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 피검체가 옥시메타졸린을 이용한 안구의 치료를 필요로 하는 알레르기 안구 질환을 갖지 않고, 눈꺼풀 종창을 갖지 않고, 안구 굴절교정수술을 겪지 않은 약학적 조성물.
동공 크기에 영향을 미치지 않고 안검하수증(ptosis)을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 상기 조성물은 옥시메타졸린(oxymetazoline)을 포함하고, 유효량의 옥시메타졸린을 피검체의 안구의 외부면에 투여하는 것인 약학적 조성물.
제 9항에 있어서, 상기 조성물은 안과적으로 허용되는 담체 중 적어도 0.05 중량 퍼센트의 옥시메타졸린을 포함하는 약학적 조성물.
제 10항에 있어서, 상기 조성물은 안과적으로 허용되는 담체 중 0.1 중량 퍼센트의 옥시메타졸린을 포함하는 약학적 조성물.
제 9항에 있어서, 상기 조성물이 옥시메타졸린의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물.
제 9항에 있어서, 상기 조성물은 옥시메타졸린의 유효량이 단일 점적으로 투여될 수 있도록 제형화되는 약학적 조성물.
제 9항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 조성물이 피검체에서 안검하수증의 치료를 위한 것이고, 상기 피검체가 옥시메타졸린으로 치료 가능한 알레르기 안구 질환을 갖지 않고, 눈꺼풀 종창을 갖지 않고, 안구 굴절교정수술을 겪지 않은 약학적 조성물.
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