KR101881441B1 - 다중 약리단 특성에 기반한 비정상적 아디포넥틴 관련 질환 치료용 조성물 - Google Patents

다중 약리단 특성에 기반한 비정상적 아디포넥틴 관련 질환 치료용 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR101881441B1
KR101881441B1 KR1020170010023A KR20170010023A KR101881441B1 KR 101881441 B1 KR101881441 B1 KR 101881441B1 KR 1020170010023 A KR1020170010023 A KR 1020170010023A KR 20170010023 A KR20170010023 A KR 20170010023A KR 101881441 B1 KR101881441 B1 KR 101881441B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
purin
diol
tetrahydrothiophene
iodobenzylamino
Prior art date
Application number
KR1020170010023A
Other languages
English (en)
Inventor
정낙신
노민수
Original Assignee
서울대학교산학협력단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 서울대학교산학협력단 filed Critical 서울대학교산학협력단
Priority to KR1020170010023A priority Critical patent/KR101881441B1/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101881441B1 publication Critical patent/KR101881441B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 A3 AR 조절자, PPARγ 부분 효능제, 및 PPARδ 길항제의 다중 약리단 프로필을 갖는 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 비정상적 아디포넥틴 수준과 연관된 질환을 치료하기 위한 조성물에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 A3 AR, PPARγ 및 PPARδ에 대한 다중 약리단 효능에 의해 아디포넥틴을 증가시키고, 인슐린-감수성을 증가시킬 수 있으므로, 염증, 죽상동맥경화, 심장 질환, 자가면역 질환, 감염성 질환, 알러지, 신장 질환, 간 질환, 암, 비만 또는 당뇨를 포함한 비정상적 아디포넥틴 수준과 연관된 질환의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

다중 약리단 특성에 기반한 비정상적 아디포넥틴 관련 질환 치료용 조성물{Composition based on a polypharmacophore profile for treating diseases associated with abnormal adiponectin levels}
본 발명은 비정상적인 아디포넥틴과 관련된 질환을 치료할 수 있는 A3 AR 조절자, PPARγ 부분 효능제, 및 PPARδ 길항제의 다중 약리단 프로필을 갖는 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 조성물, 및 상기 다중 약리단 프로필을 이용하여 혈중 아디포넥틴 수준을 증가시킬 수 있는 화합물에 관한 것이다.
항 당뇨 및 항 비만 약물을 개발하기 위해, 인간 골수 중간엽 줄기 세포(human bone marrow mesenchymal stem cell; hBM-MSC)의 지방 세포 분화 및 지질형성 모델에 기반된 표현형 분석법은 아디포넥틴 및 지질 축적을 동시에 측정하는 방식을 활용한다 (Biochem Pharmacol 83(5):661-670, Biochem Pharmacol 77(1):125-133). 아디포넥틴은 지방세포에서 주요하게 생산되는 아디포시토킨(adipocytokine)으로서, 대사성 질환에서 진단적 바이오마커로서 사용되는데, 주목할 점은 재조합 아디포넥틴이 인간 대사성 질환의 다양한 동물모델에서 치료적으로 유리한 점을 보이는 것이다 (Trends Pharmacol Sci 30(5):234-239). 지방세포에서 주로 생산되는 아디포넥틴(adiponectin)은 혈중 포도당 수준을 조절하고 지방산 분해에 관여하는 것으로 알려져 있다. 이와 관련하여, 술포닐우레아 계열 항당뇨병 약물 및 PPARγ(peroxisome proliferator activated receptor γ) 효능제는 hBM-MSC-기반된 표현형 분석 시스템에서 아디포넥틴 생합성 및 지질 축적을 증가시킨다 (Biochem Pharmacol 83(5):661-670, J Biol Chem 280(25):23653-23659). 종래의 연구에서, 아스피린, 이부프로펜 및 인도메타신과 같은 비-스테로이드성 항염증약(nonsteroidal anti-inflammatory drug, NSAID)들도 hBM-MSC에서 지방형성 중 아디포넥틴 생산을 증진시키나, 이부프로펜과 인도메타신은 높은 농도에서 PPARγ와 직접적으로 결합하는 것으로 알려졌으나(J Biol Chem 272(6):3406-3410), 아스피린은 PPARγ에 결합하지 않는 것을 보인바 있어 NSAID류의 아디포넥틴 분비 촉진 효과의 정확한 기전은 명확하지 않다. 또한 PPARγ의 기능과 관련하여, PPARδ가 과발현시키거나 또는 전사 활성을 증가시킨 경우 PPARγ의 활성을 저해하여, PPARδ가 PPARγ 기능에서 조절자 역할을 할 수 있음이 보고된 바 있다 (Proc Natl Acad Sci USA 99(5):2613-2618). 그러나 아디포넥틴과 관련된 질환에서 PPARδ의 기능에 대해서는 여전히 논쟁의 여지가 남아있다.
따라서, 표현형-기반 접근법(Phenotype-based approach)은 약물 개발에서 알려진 분자에 대한 표적-기반 접근법의 성공적인 대안으로서 매우 유용하고(Proc Natl Acad Sci USA 111(13):5048-5053), 2형 당뇨병 및 비만과 같은, 다수의 유전적 요소와 후성유전체적 요인이 작용하여 나타나는 복합 만성 질환에 대해 표적-기반 접근(target-based approach)과 비교하여 장점이 있음에도 불구하고, 표현형 분석법으로부터 발견된 생리 활성 물질들은 이들의 직접적인 표적 분자를 확인하고 증명하기 위한 추가적인 연구를 요한다.
최근 비선택적 AR 길항제인 카페인은 hMSC에서 지방형성을 억제하는 것으로 알려진 바 있다 (Int J Obes ( Lond ) 36(3):397-406, FASEB J 27(9):3446-3454, Toxicol In Vitro 27(6):1830-1837). 그러나, AR 효능제들에 대한 hMSC의 지방분화에 대한 효과는 불명확하다.
본 발명자들은 A3 AR 효능제로 알려져 있는 IB-MECA (N 6 -(3-iodobenzyl)adenosine-5'-N-methyluronamide)는 hBM-MSC 모델에서 지방분화 유도 형성 동안 아디포넥틴 생산 (adiponectin)을 유의하게 증가시킴을 발견하였다. IB-MECA의 유도체를 분류하고, 지방형성 중 아디포넥틴 생산을 촉진시킬 수 있는 A3 AR 리간드를 연구하는 중, 기존의 연구 및 본 발명자들의 예상과 달리, IB-MECA와 구조적으로 유사한 A3 AR 길항제가 A3 AR 효능제인 IB-MECA와 같이 아디포넥틴 생산을 촉진시키는 것을 발견하였다. 이에, IB-MECA와 구조적으로 유사한 A3 AR 리간드가 PPARγ 및 PPARδ에도 친화력 및 활성화 능력을 갖는지 측정하여, A3 AR 리간드가 PARγ 부분 효능제 및 PPARδ 길항제의 약리학적 특성을 모두 가져 지방세포에서 아디포넥틴 분비를 증가시키고 이에 따라 당뇨병을 포함한 비정상적 아디포넥틴과 연관된 질환을 효과적으로 예방 및 치료할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
일 양상은 하기의 화학식 Ⅰ 또는 화학식 Ⅱ로 표시되는 화합물, 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 포함하는, 비정상적 아디포넥틴 수준과 연관된 질환을 치료하기 위한 조성물을 제공한다:
[화학식 Ⅰ]
Figure 112017007417911-pat00001
[화학식 Ⅱ]
Figure 112017007417911-pat00002
상기 식에서,
X는 S 또는 O이고,
Y는 수소 또는 할로겐이고,
R1은 비치환되거나 독립적으로 또는 선택적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환된 벤질이고,
R2는 비치환되거나 독립적으로 또는 선택적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환된, 분지 또는 비분지된 C1-6알킬 또는 -(CH2)n-C3-6시클로알킬이고,
상기 n은 0 내지 3의 정수이다.
일 양상은 하기의 화학식 Ⅰ 또는 화학식 Ⅱ로 표시되는 화합물, 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 포함하는, 비정상적 아디포넥틴 수준과 연관된 질환을 치료하기 위한 조성물을 제공한다:
[화학식 Ⅰ]
Figure 112017007417911-pat00003
[화학식 Ⅱ]
Figure 112017007417911-pat00004
상기 식에서,
X는 S 또는 O이고,
Y는 수소 또는 할로겐이고,
R1은 비치환되거나 독립적으로 또는 선택적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환된 벤질이고,
R2는 비치환되거나 독립적으로 또는 선택적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환된, 분지 또는 비분지된 C1-6알킬 또는 -(CH2)n-C3-6시클로알킬이고,
상기 n은 0 내지 3의 정수이다.
일 구체예에서, 상기 X는 S 이다.
상기 할로겐은 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.
또한 일 구체예에서, 상기 Y는 H 또는 Cl이고, 상기 R1은 비치환되거나 독립적으로 또는 선택적으로 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환된 벤질이고, 상기 R2는 비치환되거나 독립적으로 또는 선택적으로 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환된 메틸, 에틸, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 또는 시클로부틸이다.
또한 일 구체예에서, 상기 R1은 3-요오도벤질, 2-클로로벤질, 또는 3-클로로벤질이고, 상기 R2는 메틸, 에틸, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 또는 시클로부틸이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 Ⅰ 또는 화학식 Ⅱ로 표시되는 화합물의 일례는 하기와 같다.
1) 5-메틸아미노카보닐-2-(6-(3-요오도벤질아미노)-퓨린-9-일)테트라히드로퓨란-3,4-디올;
2) 5-메틸아미노카보닐-2-(2-클로로-6-(3-요오도벤질아미노)-퓨린-9-일)테트라히드로퓨란-3,4-디올;
3) 5-메틸아미노카보닐-2-(6-(3-요오도벤질아미노)-퓨린-9-일)테트라히드로티오펜-3,4-디올;
4) 5-메틸아미노카보닐-2-(2-클로로-6-(3-요오도벤질아미노)-퓨린-9-일)테트라히드로티오펜-3,4-디올;
5) 5-에틸아미노카보닐-2-(6-(3-요오도벤질아미노)-퓨린-9-일)테트라히드로티오펜-3,4-디올;
6) 5-시클로프로필아미노카보닐-2-(6-(3-요오도벤질아미노)-퓨린-9-일)테트라히드로티오펜-3,4-디올;
7) 5-시클로프로필메틸아미노카보닐-2-(6-(3-요오도벤질아미노)-퓨린-9-일)테트라히드로티오펜-3,4-디올;
8) 5-시클로부틸아미노카보닐-2-(6-(3-요오도벤질아미노)-퓨린-9-일)테트라히드로티오펜-3,4-디올;
9) 2-(2-클로로-6-(3-요오도벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)테트라히드로티오펜-3,4-디올;
10) 2-(2-클로로-6-(3-클로로벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)테트라히드로티오펜-3,4-디올;
11) 2-(2-클로로-6-(2-클로로벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)테트라히드로티오펜-3,4-디올; 또는
12) 2-(6-(3-클로로벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)테트라히드로티오펜-3,4-디올.
또한 본 발명에 따른 상기 화학식 Ⅰ 또는 화학식 Ⅱ로 표시되는 화합물의 일례는 하기와 같다.
1) (2R,3R,4R)-5-메틸아미노카보닐-2-(6-(3-요오도벤질아미노)-퓨린-9-일)테트라히드로퓨란-3,4-디올;
2) (2R,3R,4R)-5-메틸아미노카보닐-2-(2-클로로-6-(3-요오도벤질아미노)-퓨린-9-일)테트라히드로퓨란-3,4-디올;
3) (2R,3R,4S)-5-메틸아미노카보닐-2-(6-(3-요오도벤질아미노)-퓨린-9-일)테트라히드로티오펜-3,4-디올;
4) (2R,3R,4S)-5-메틸아미노카보닐-2-(2-클로로-6-(3-요오도벤질아미노)-퓨린-9-일)테트라히드로티오펜-3,4-디올;
5) (2R,3R,4S)-5-에틸아미노카보닐-2-(6-(3-요오도벤질아미노)-퓨린-9-일)테트라히드로티오펜-3,4-디올;
6) (2R,3R,4S)-5-시클로프로필아미노카보닐-2-(6-(3-요오도벤질아미노)-퓨린-9-일)테트라히드로티오펜-3,4-디올;
7) (2R,3R,4S)-5-시클로프로필메틸아미노카보닐-2-(6-(3-요오도벤질아미노)-퓨린-9-일)테트라히드로티오펜-3,4-디올;
8) (2R,3R,4S)8)-5-시클로부틸아미노카보닐-2-(6-(3-요오도벤질아미노)-퓨린-9-일)테트라히드로티오펜-3,4-디올;
9) (2R,3R,4S)-2-(2-클로로-6-(3-요오도벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)테트라히드로티오펜-3,4-디올;
10) (2R,3R,4S)-2-(2-클로로-6-(3-클로로벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)테트라히드로티오펜-3,4-디올;
11) (2R,3R,4S)-2-(2-클로로-6-(2-클로로벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)테트라히드로티오펜-3,4-디올; 또는
12) (2R,3R,4S)-2-(6-(3-클로로벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)테트라히드로티오펜-3,4-디올.
본 발명에 따른 화합물의 결합 친화도 및 효과를 평가한 결과, A3 아데노신 수용체(adenosine receptor; AR)에 높은 결합 친화도 및 선택성을 나타내고, PPARδ, PPARγ 또는 이들의 조합에도 높은 결합 친화도를 갖는 것을 확인할 수 있었다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 PPARδ에 대해 길항제(antagonist)로서 작용하며, PPARγ에 대해 부분 효능제(partial agonist)로서 작용하는 것을 확인할 수 있었다.
용어 "부분 효능제"는 표적 수용체 및 단백질에 결합하나, 완전 효능제(full agonist)에 비해 상대적으로 부분적인 활성만 갖는 것을 의미하며, 완전 효능제의 작용에 대해서는 길항하는 효과를 갖는다. 상기 본 발명에 따른 화합물은 PPARγ에 대해 완전 효능제(full agonist)를 기준으로 100% 미만의 활성 효과를 갖는 것으로서, 일 구체예에서 60% 이하의 활성을 갖는 것일 수 있다. 상기 PPARγ에 대한 완전 효능제는 GW1929, 로지글리타존(rosiglitazone), 트로글리타존(troglitazone), 또는 글리벤클라미드(glibenclamide)일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
따라서, 일 구체예에서 본 발명에 따른 화합물은 A3 아데노신 수용체 리간드이면서 동시에 PPARγ 부분 효능제 활성 및 PPARδ 길항제 활성을 갖는 것일 수 있다. A3 아데노신 수용체 작용제로 알려진 화학식 Ⅱ의 화합물 뿐 아니라, A3 아데노신 수용체 길항제로 알려진 화학식 Ⅰ의 화합물 또한 예상치 못하게 지방세포로부터 아디포넥틴 생산을 증가시키는 것을 확인하였다. 따라서, 상기 A3 아데노신 수용체 리간드는 A3 아데노신 수용체에 대해 작용제인 것 및 길항제인 것을 모두 포함하는 것일 수 있다.
일 구체예에서 본 발명에 따른 화합물의 구조는 상기 A3 아데노신 수용체 리간드, PPARγ 부분 효능제 및 PPARδ 길항제 활성에 대한 다중약리단(polypharmacophore) 모핵(moiety)을 포함하는 것일 수 있다. 용어 '다중약리단'은 생물학적 활성을 나타낼 수 있는 다수의 분자에 대해 리간드로서 결합하여 생물학적 활성을 나타내기 위해 필수적인 분자적 또는 화학 구조적 특징을 의미한다. 따라서 본 발명에 따른 화합물은 상기 A3 아데노신 수용체, PPARγ 및 PPARδ에 대한 다중약리단 구조를 포함하여, 상기 세 가지 수용체에 대해 리간드로 인지될 수 있고, 상기 세 가지 수용체에 동시적, 순차적 또는 개별적으로 결합하여 PPARγ 부분 효능제 및 PPARδ 길항제로서 활성을 나타내는 것일 수 있다. 일 구체예에서 상기 다중약리단 모핵은 본 발명에 따른 화학식 Ⅰ 또는 화학식 Ⅱ로 표시되는 화합물의 구조일 수 있다. 다른 구체예에서 상기 다중약리단 모핵은 본 발명에 따른 화합물의 구조일 수 있다.
일 구체예에서 본 발명에 따른 화합물은 비정상적 아디포넥틴 수준과 관련된 질환의 치료 또는 예방을 위한 것일 수 있다. 상기 비정상적 아디포넥틴 수준은 비만, 당뇨, 암, 염증성 질환 등 질병을 갖지 않는 개체의 평균 혈중 농도 또는 인간을 포함한 포유동물의 정상 지방 세포로부터 평균적으로 분비되는 수준을 의미하는 것일 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 지방세포를 포함하는 아디포넥틴을 생산할 수 있는 세포에서 아디포넥틴 생산 및 분비를 증가시키는 것을 확인할 수 있었다. 따라서, 일 구체예에서 본 발명에 따른 화합물은 감소된 아디포넥틴 수준과 관련된 질환의 치료 또는 예방을 위한 것일 수 있다. 또한 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 지방 세포로부터 아디포넥틴의 분비를 증가시켜 비정상적 아디포넥틴 수준과 관련된 질환을 치료 또는 예방하는 것일 수 있다.
본 발명의 화합물은 PPARδ에 대해 길항제 활성을 가지므로, 상기 PPARδ 길항제 활성에 의해 지방 세포로부터 아디포넥틴의 분비를 증가시키는 것일 수 있다. 또한 본 발명의 화합물은 A3 아데노신 수용체, PPARγ 및 PPARδ에 대해 다중약리단 구조를 포함하므로, 상기 다중약리단의 A3 아데노신 수용체 리간드, PPARγ 부분 효능제 및 PPARδ 길항제 활성 작용에 의해 지방 세포로부터 아디포넥틴의 분비를 증가시키는 것일 수 있다.
일 구체예에서 상기 비정상적 아디포넥틴 수준과 관련된 질환은 염증성 질환, 죽상동맥경화, 심장 질환, 자가면역 질환, 감염성 질환, 알러지, 신장 질환, 간 질환, 암, 비만 또는 당뇨를 포함하는 것일 수 있다. 상기 염증성 질환은 변질성 염증, 삼출성 염증, 화농성 염증, 출혈성 염증 또는 증식성 염증일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "질환의 예방 또는 치료"란, 상기 질환의 예방, 완전한 또는 부분적인 치료를 의미한다. 이는 또한 증상의 감소, 증상의 개선, 증상의 고통 경감, 질환의 발생율 감소를 포함한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용가능한 염"이란, 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 Ⅰ 또는 화학식 Ⅱ의 화합물의 이로운 효능을 떨어뜨리지 않는 화학식 Ⅰ 또는 화학식 Ⅱ의 화합물의 어떠한 유기 또는 무기 부가염을 의미한다. 이들 염은 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 질산, 황산, 과염소산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 말레산, 푸마린산, 글루콘산, 메탄설폰산, 글리콘산, 숙신산, 타타르산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산, 아스파르트산, 옥살산, (D) 또는 (L) 말산, 말레산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 4-톨루엔술폰산, 살리실산, 시트르산, 벤조산 또는 말론산 등을 사용할 수 있다. 또한, 이들 염은 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등) 및 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염 등) 등을 포함한다. 예를 들면, 산부가염으로는 아세테이트, 아스파테이트, 벤즈에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포메이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루큐로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 하이벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오디드/요오디드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/이수소 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트, 알루미늄, 알기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글라이신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올아민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민, 아연염 등이 포함될 수 있으며, 이들 중 하이드로클로라이드 또는 트리플루오로아세테이트일 수 있다.
본 발명의 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 상기 조성물은 경구 또는 비경구의 여러가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제,습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환자, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함될 수 있으며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 사용될 수 있는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 개체 또는 시료 내 목적 조직 또는 세포에 도달할 수 있는 임의의 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 상기 투여는 전식적 또는 국부적 투여를 포함할 수 있으며, 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여 등을 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 상기 조성물의 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있다.
상기 조성물 및 방법에서 언급된 용어 또는 요소 중 청구된 조성물에 대한 설명에서 언급된 것과 같은 것인, 조성물에 대한 설명에서 언급된 바와 같은 것으로 이해된다.
일 양상에 따른 화학식 Ⅰ 또는 화학식 Ⅱ로 표시되는 화합물, 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 포함하는, 비정상적 아디포넥틴 수준과 연관된 질환을 치료하기 위한 조성물에 의하여, 염증성 질환, 암, 비만 또는 당뇨와 같은 아디포넥틴 수준을 증가시켜 치료 효과를 기대할 수 있는 질환의 치료에 사용할 수 있다.
도 1은 아데노신, 카페인, CCPA, NECA, CGS21680, 및 IB-MECA 처리에 의한 아디포넥틴 수준을 ELISA로 나타낸 것이다. (평균 ± SD (n = 3). * p ≤ 0.05 및 ** p ≤ 0.01)
도 2A는 hBM-MSC에서 IB-MECA-관련 A3 AR 리간드를 IDX 배지와 함께 처리한 경우 화합물에 따른 아디포넥틴 수준을 ELISA로 평가한 것을 나타낸다. 도 2B는 IB-MECA, 티오-IBMECA, MRS5698, MRE3008F20 및 글리벤클라미드 처리에 의한 아디포넥틴 생산의 상대적인 수준을 평가한 것을 나타낸다. (평균 ± SD (n = 3). * p ≤ 0.05 및 ** p ≤ 0.01)
도 3은 아데노신 수용체 리간드의 화학식을 보여준다.
도 4A는 트로글리타존, 글리벤클라미드, IB-MECA, Cl-IB-MECA, 티오-IB-MECA, 및 화합물 5의 PPARγ에 대한 결합, 도 4B는 PPARδ에 대한 결합을 TR-FRET 경쟁적 결합 분석한 결과를 나타낸다. 도 4C는 도 2A의 화합물들의 20μM에서의 PPARγ, 도 4D는 2μM에서의 PPARδ에 대한 결합 친화도 및 상대적인 아디포넥틴 수준 간의 상관계수를 나타낸 것이다. 도 4E는 트로글리타존, IB-MECA, 티오-IB-MECA, 및 화합물 5의 PPARγ 전사 활성화 효과를 루시퍼라제 분석한 결과를 나타낸 것이다. 도 4F는 GW501516, GSK0660, IB-MECA, 티오-IB-MECA, 및 화합물 5의 PPARδ 공동활성화 효과에 대해 TR-FRET PPARδ 공동활성자 분석한 결과를 나타낸 것이다. (평균 ± SD (n = 3). * p ≤ 0.05 및 ** p ≤ 0.01)
도 5A는 GW501516 (0.03 μM)로 유도된 PPARδ 공동활성화 효과에 대한 IB-MECA, 티오-IB-MECA, 화합물 5, 및 GSK0660 (1 μM)의 TR-FRET 결과를 나타낸 것이다. 도 5B는 GW501516 (0.1 μM) 존재 유무에 따른 GSK0660, GSK3787, 및 화합물 5 (1μM)의 PPARδ 공동억제 효과에 대한 TR-FRET 결과를 나타낸 것이다. 도 5C는 GSK0660, GSK3787, 화합물 5 및 티오-IB-MECA의 농도에 따른 PPARδ 공동억제 효과에 대한 TR-FRET 결과를 나타낸 것이다. 도 5D는 GW501516, GSK0660, 및 화합물 5에 의한 ANGPTL4, 도 5E는 PDK4의 상대적인 mRNA 수준을 Q-RT-PCR 결과로 나타낸 것이다. 도 5F는 트로글리타존, 글리벤클라미드, GSK0660, GSK3787, 및 화합물 5의 아디포넥틴 수준에 대한 효과를 ELISA 결과로 나타낸 것이다. (평균 ± SD (n = 3). * p ≤ 0.05 및 ** p ≤ 0.01)
도 6A는 STZ-유도된 당뇨병 마우스 모델에서 글리벤클라미드, IB-MECA, 티오-IB-MECA, 및 화합물 5의 처리에 따른 혈청 당 수준, 도 6B는 중성지방 수준, 도 6C는 젖산 수준을 그래프로 나타낸 것이고, 도 6D는 STZ-유도된 당뇨병 마우스 모델에서 화합물 5 투여에 따른 혈청 당 수준을 투여 후 시간에 따라 측정한 것으로 그래프로 나타낸 것이다. (평균 ± SD (n = 3). * p ≤ 0.05 및 ** p ≤ 0.01)
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: IB - MECA 및 이에 관련된 A 3 AR 리간드 아디포넥틴 수준 증가 효과의 확인
1-1. IB - MECA 및 A 3 AR 리간드의 합성
IB-MECA, Cl-IB-MECA, 티오-IB-MECA, 티오-Cl-IB-MECA, 및 이에 관련된 A3 AR 리간드인 화합물 1 내지 8을 본 발명자들이 종래에 개시한 바에 따라 합성하였고 (Bioorg Med Chem 17(23):8003-8011, J Med Chem 50(14):3159-3162, Nat Rev Mol Cell Biol 7(12):885-896), 상기 화합물들의 구조는 도 2A에 나타낸 바와 같다. 또한 글리벤클라미드 및 AR 리간드인 NECA, CCPA, CGS21680, 및 카페인은 Sigma.Aldrich (St. Louis, MO, USA)에서, MRS5698, MRE3008F20은 Tocris Bioscience (Bristol, UK)에서 구입하였다.
1-2. IB - MECA 및 A 3 AR 리간드의 아디포넥틴 수준 증가 효과 분석
실시예 1-1의 화합물의 아디포넥틴 수준을 증가시키는 효과를 분석하기 위하여, 아디포넥틴 수준에 대한 ELISA를 수행하였다.
구체적으로 hBM-MSC 세포를 인슐린, 덱사메타손 및 이소부틸메틸잔틴(IDX)으로 구성된 지방형성-유도 배지에 실시예 1-1의 화합물을 각 20μM 또는 30μM, 및 4μM로 처리하고, 7일간 인큐베이션하였다. 그 후 세포 상등액을 수확하여 QuantikineTM immunoassay kit (R&D Systems, Minneapolis, MN, USA)를 사용해, 제조자의 지시에 따라 아디포넥틴 농도를 결정하였다.
그 결과, 도 3에 도시한 화학식을 갖는 내재적 AR 리간드인 아데노신, 비선택적 AR 효능제인 NECA, A1 AR 효능제인 CCPA, 및 A2A AR 효능제인 CGS21680의 경우 도 1에서 알 수 있는 바와 같이 hBM-MSC에서 지방형성에 아무런 영향이 없었던 반면, 도 2A에 도시한 화학식을 갖는 A3 AR 리간드들은 아디포넥틴의 생산을 증가시켰다. 특히 예상과는 달리 A3 AR 리간드 중 A3 AR 길항제로 분류된 화합물 또한 아디포넥틴의 생산을 증가시켰다.
이와 일치하여, IB-MECA, Thio-IBMECA 및 IB-MECA와 상이한 구조를 갖는 A3 AR 효능제인 MRS5698 및 A3 AR 길항제인 MRE3008F20에 대해 아디포넥틴 수준을 평가한 결과, IB-MECA와 구조적으로 유사한 화합물만이 유의하게 hBM-MSC에서 아디포넥틴 수준을 증가시킴을 알 수 있었다 (도 2B 참조)
실시예 2: IB - MECA 및 이와 연관된 A 3 AR 리간드의 PPARγ 및 PPARδ에 대한 결합 활성의 확인
2-1. TR-FRET (time-resolved fluorescence resonance energy transfer)-기반 수용체 분석
IB-MECA-관련 A3 AR 리간드의 표현형적 활성과 직접적으로 관련된 분자를 규명하기 위하여 TR-FRET-기반된 수용체 결합 분석을 수행하였다.
구체적으로, LanthascreenTM competitive binding assay kits (Invitrogen)를 이용하여 PPARγ 및 PPARδ에 대한 리간드(IB-MECA, Cl-IB-MECA, 티오-IB-MECA, 티오-Cl-IB-MECA, 화합물 5, 트로글리타존, 및 글리벤클라미드)의 결합 능력을 도 4A 및 도 4B에 기재된 농도에 따라 평가하였다. 또한 IB-MECA 및 IB-MECA-관련 A3 AR 리간드의 결합 능력을 평가하였고, 그 결과는 하기의 표 1 및 2에 나타낸 바와 같다.
Figure 112017007417911-pat00005
상기 표 1은 PPARγ 결합 능력에 대한 결과를 나타낸다. 양성 대조군인 GW1929의 Ki 값은 0.0497 ± 0.0115 μM이었고, 트로글리타존 및 글리벤클라미드는 10μM에서 각각 96.2% 및 77.5%의 결합력을 보인다. 여기서 Cl-IBMECA, 및 화합물 5의 Ki 값은 각각 2.18 및 3.42 μM로서, PPARγ 효능제인 GW1929만큼 강력하지 않았다.
Figure 112017007417911-pat00006
상기 표 2는 PPARδ 결합 능력에 대한 결과를 나타낸다. 양성 대조군인 GW501516의 Ki 값은 0.0480 ± 0.0014 μM이었고, 트로글리타존 및 글리벤클라미드는 10μM에서 GW501516에 비해 각각 23.4% 및 21.5%의 결합력을 보인다. 여기서, A3 AR 길항제와 같은 특징을 갖는 화합물 5 및 6의 PPARδ 결합의 Ki 값은 각각 4.8 및 10.2 nM였다. 상기 값은 모두 평균 ± SD (n = 3), * p ≤ 0.05 및 ** p ≤ 0.01을 나타낸다.
그 결과, 도 4A 및 도 4B에 나타낸 바와 같이 PPARγ 효능제인 GW1929 및 PPARδ 효능제인 GW501516와 비교하여 IB-MECA-관련 A3 AR 리간드는 농도 의존적으로 PPARγ 및 PPARδ 리간드를 경쟁적으로 대체하는 것으로 보였으나, PPARγ에 대해서는 PPARδ 효능제와 같은 완전한 능력을 보여주진 않았다.
상기 TR-FRET에서의 결과를 RStudio® software를 이용하여 20μM에서의 PPARγ 리간드 결합 및 2μM에서의 PPARδ 리간드 결합의 저해 수준 각각을 hBM-MSC에서의 아디포넥틴-촉진 활성와의 상관계수 (Correlation coefficients (r2))로 평가한 결과, PPARγ 및 PPARδ에서 모두 IB-MECA 및 IB-MECA-관련 A3 AR 리간드 사이에 유의한 결과가 관찰되었다 (도 4C 및 도 4D).
2-2. PPARγ 전사 활성화 평가
IB-MECA-관련 A3 AR 리간드의 PPARγ의 전사 활성화에 미치는 영향을 평가하기 위해 각 화합물의 농도에 따른 루시퍼라제-활성을 측정하였다.
구체적으로, CV-1 세포에 PPARγ 발현 벡터 및 PPARγ 반응 요소(PPARγ responsive elements; PPRE)-루시퍼라제 리포터를 일시적으로 형질주입한 후, 트로글리타존, IB-MECA, 티오-IB-MECA, 또는 화합물 5를 도 4E에 표시된 농도로 처리하고 종래에 알려진 바에 따라 측정하였다 (Biochem Pharmacol 77(1):125-133).
그 결과, 도 4E에 나타낸 바와 같이 10 μM IB-MECA, 티오-IB-MECA 및 화합물 5에서, 각각 29.9%, 46.9%, 및 54.3%까지 증가시키는 것으로 관찰되었으나, 화합물 5는 30μM에서 트로글리타존, PPARγ 완전 효능제와 비교하여 PPARγ의 전사활성의 최대값을 달성하지 못하는 것을 알 수 있었다 (도 4A).
2-3. PPARδ 공동활성화 평가
IB-MECA-관련 A3 AR 리간드의 PPARδ의 전사 활성화에 미치는 영향을 평가하기 위해 각 화합물에 따른 TR-FRET-기반된 분석법을 이용한 PPARδ 공동 활성자 분석을 수행하였다.
구체적으로, 플루로세인-C33 공동활성자 펩티드(서열: HVEMHPLLMGLLMESQWGA)을 이용하여, GW501516, GSK0660, IB-MECA, 티오-IB-MECA 및 화합물 5의 도 4F에 표시된 농도에 대해서 LanthascreenTM PPARδ 공동활성자 분석하였다 (Mol Cell Endocrinol 19(12):8226-8239). 그 후, CLARIOstar (BMG LABTECH, Ortenberg, Germany)를 이용하여 공동활성화 수준을 측정하였다.
그 결과, 도 4F에 나타낸 바와 같이, 선택적인 PPARδ 효능자인 GW501516는 농도-의존적으로 활성화된 PPARδ과 관련된 신호를 증가시켰는데, 이를 PPARδ 길항제인 GSK0660와 같이 IB-MECA, 티오-IB-MECA 및 화합물 5는 PPARδ 공동활성화 신호를 보이지 않았다.
실시예 3: IB - MECA 및 이와 연관된 A 3 AR 리간드의 PPARδ 길항 효과의 확인
3-1. TR-FRET-기반 PPARδ 공동활성 및 공동억제 효과 분석
IB-MECA-관련 A3 AR 리간드의 PPARδ에 결합한 후 갖는 효과에 대해 규명하기 위하여 TR-FRET-기반된 PPARδ 공동활성 및 공동억제 효과 분석을 수행하였다.
구체적으로, PPARδ 공동활성 분석을 위해, GW501516 (0.03 μM)로 플루오르세인-C33 공동활성자 펩티드(서열: HVEMHPLLMGLLMESQWGA) 및 PPARδ LBD(ligand binding domain) 간의 유도된 상호작용에 대해, IB-MECA, Thio-IB-MECA, 화합물 5, 및 GSK0660 1μM의 효과를 TR-FRET으로 측정하였다. 반면, PPARδ 공동억제 분석을 위해, GSK0660, GSK3787, 및 화합물 5의 1μM에 대해 GW501516 0.1 μM의 존재 유무에 따라 활성이 억제되는지 SMRT-ID2 펩티드 (서열: HASTNMGLEAHRKALMGKYDQW)를 이용하여 TR-FRET으로 측정하였다. 모든 분석을 CLARIOstar (BMG LABTECH, Ortenberg, Germany)를 이용하여 각 수준에 대해 평가하였다.
그 결과, IB-MECA 및 Thio-IB-MECA 모두 저해 효과가 통계적으로 유의하진 않았으나, GW501516의 효과를 각각 14% 및 22%까지 저해하는 것으로 보였고, 화합물 5는 PPARδ 공동활성자 모집에 대한 GW501516의 효과를 57%까지 유의하게 감소시켰다 (도 5A). 이와 일치하여, GW501516에 의해 유발된 PPARδ 및 공동억제자 펩티드 사이의 감소된 상호작용을 PPARδ 길항제인 GSK0660 및 GSK3787의 효과와 유사하게 화합물 5가 농도 의존적으로 PPARδ에 의한 공동억제자 펩티드의 모집을 유의하게 촉진시켰다 (도 5B 및 도 5C).
3-2. PPARδ 전사활성 억제 효과 분석
IB-MECA-관련 A3 AR 리간드의 PPARδ에 결합한 후 갖는 효과에 대해 규명하기 위하여 PPARδ의 전사활성 분석을 수행하였다.
구체적으로, hBM-MSC 세포를 IDX 배지에서 분화시키고, 상기 배지에 GW501516, GSK0660, 또는 화합물 5를 도 5D 및 도 5E에 표시된 농도와 같이 처리하였다. 그 후 3일 동안 인큐베이션하고, 세포를 수확하여 총 RNA를 추출한 뒤, TaqMan Universal Master Mix II 및 Q-RT-PCR 프라이머 세트(Applied Biosystems, Foster City, CA, USA)를 제조사의 지침에 따라 사용하여, ANGPTL4(angiopoietin-like 4, Hs01101127_m1) 및 PDK4(pyruvate dehydrogenase kinase, isozyme 4, Hs01037712_m1)의 전사 수준을 결정하고, GAPDH(4333764F) 수준을 이용하여 값을 조정하였다 (Biochem Pharmacol 77(1):125-133). Q-RT-PCR은 Applied Biosystems 7500 Real-Time PCR System (Applied Biosystems)을 이용하여 수행하였다. 상대적인 유전자 발현 수준은 Pfaffl에 의해 개발된 수학적 모델로부터의 방정식을 이용해 정량하였다 (Nucleic Acids Res 30(9):e36).
그 결과, 도 5D 및 도 5E에 나타낸 바와 같이, PPARδ 효능제인 GW501516은 ANGPLT4 및 PDK4 유전자 전사를 유의하게 증가시킨 반면, 화합물 5는 PPARδ 길항제인 GSK0660 및 GSK3787과 유사하였다.
3-3. PPARδ 길항작용 및 아디포넥틴 생산과의 관계 분석
IB-MECA-관련 A3 AR 리간드의 PPARδ에 대해 길항작용하는 것이 아디포넥틴 생산과 상관관계를 갖는지 규명하기 위하여 아디포넥틴에 대해 ELISA를 수행하였다. ELISA는 IDX 환경 하에 hBM-MSC에 GSK0660, GSK3787, 및 화합물 5를 도 5F에 표시된 농도로 처리 후, 7일간 인큐베이션 하여 실시예 1-2와 같이 ELISA를 수행하여 아디포넥틴 수준을 평가하였다.
그 결과, GSK0660 및 GSK3787과 유사하게 hBM-MSC에서 화합물 5가 아디포넥틴 생산을 촉진시켰다. 따라서, PPARδ 길항제가 아디포넥틴 생산을 촉진시킬 수 있고, 화합물 5가 PPARδ에 대해 길항제 활성을 가짐을 알 수 있다.
결론적으로, IB-MECA 및 관련된 A3 AR 리간드는 A3 AR 리간드, PPARγ 부분효능제, 및 PPARδ 길항제의 다중 약리단을 갖는 것을 알 수 있다.
실시예 4: STZ -유도된 당뇨 모델 마우스에서의 IB - MECA -관련 A 3 AR 리간드의 치료효과 평가
4-1. STZ -유도된 당뇨 모델 마우스의 제작 및 효과 분석
IB-MECA-관련 A3 AR 리간드가 아디포넥틴을 증가시키고, PPARγ 부분 효능제 및 PPARδ 길항제 효과를 가지므로, 당뇨병 모델에서 당뇨 치료효과를 갖는지 여부를 평가하기 위해 STZ-유도된 당뇨 모델을 제작하여 각 약물의 효과를 분석하였다.
구체적으로, 스트렙토조토신(streptozotocin; STZ) 180 mg/kg을 5주령 C57BL/6J 마우스에 복강경 주사로 주입하였다. 7일 후, 휴대용 당 측정 기계인 Accu-Check Active (Boehringer-Mannheim Biochemicals, Indianapolis, IN, USA)를 이용하여 혈청 당 농도를 측정하였다. 혈청 당 농도가 300 mg/dl보다 높은 경우 당뇨병에 걸린 것으로 간주하였다. 약물을 투여하기 전 공복시킨 후 2시간 후에 혈청 당 농도를 측정하고, 5일 동안 구강으로 항당뇨 약물을 투여하였다. 5일 후, 약물 투여 직전, 약물 투여 후 1시간 및 4시간 째에 혈청 당 수준을 측정하였다. 혈액 시료를 헤파린화한 시린지를 이용하여 꼬리 정맥으로부터 수득하였다. 혈청 중성지방은 Serum Triglyceride Determination Kit (TR0100, Sigma-Aldrich)로, 젖산 수준은 Lactate Assay Kit (MAK064, Sigma-Aldrich)로 측정하여 정량하였다.
그 결과, 도 6에 도시한 바와 같이, IB-MECA-관련 A3 AR 리간드가 젖산 수준을 감소시키는 정도는 유의하진 않았으나, 혈청 당 수준 및 혈청 중성지방 수준은 유의하게 하향조절하는 것을 알 수 있고, 특히 화합물 5는 가장 좋은 효과를 보였다. 특히, 화합물 5에 대해 STZ-유도된 당뇨 모델에서 혈당 조절 효과를 시간에 따라 글리벤클라미드와 비교한 결과 당-감소 효과에 있어 농도 구배 적이고, 인슐린-감수성을 증가시키는 효과를 제공함을 알 수 있다.
따라서, A3 AR 조절자, PPARγ 부분 효능제, 및 PPARδ 길항제의 다중 약리단 프로필을 갖는 화합물은 STZ-유도된 당뇨병 마우스에서 인슐린-민감성 활성을 갖는다.

Claims (13)

  1. 하기의 화학식 Ⅰ 또는 화학식 Ⅱ로 표시되는 화합물, 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 포함하는, 비만 또는 당뇨를 치료하기 위한 조성물:
    [화학식 Ⅰ]
    Figure 112018016528252-pat00007

    [화학식 Ⅱ]
    Figure 112018016528252-pat00008

    상기 식에서,
    X는 S 또는 O이고,
    Y는 수소 또는 할로겐이고,
    R1은 비치환되거나 독립적으로 또는 선택적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환된 벤질이고,
    R2는 비치환되거나 독립적으로 또는 선택적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환된, 분지 또는 비분지된 C1-6알킬 또는 -(CH2)n-C3-6시클로알킬이고,
    상기 n은 0 내지 3의 정수이다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 Y는 H 또는 Cl이고,
    상기 R1은 비치환되거나 독립적으로 또는 선택적으로 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환된 벤질이고,
    상기 R2는 비치환되거나 독립적으로 또는 선택적으로 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환된 메틸, 에틸, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 또는 시클로부틸인 것인 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 R1은 3-요오도벤질, 2-클로로벤질, 또는 3-클로로벤질이고,
    상기 R2는 메틸, 에틸, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 또는 시클로부틸인 것인 조성물.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 Ⅰ 또는 화학식 Ⅱ의 화합물은
    1) 5-메틸아미노카보닐-2-(6-(3-요오도벤질아미노)-퓨린-9-일)테트라히드로퓨란-3,4-디올;
    2) 5-메틸아미노카보닐-2-(2-클로로-6-(3-요오도벤질아미노)-퓨린-9-일)테트라히드로퓨란-3,4-디올;
    3) 5-메틸아미노카보닐-2-(6-(3-요오도벤질아미노)-퓨린-9-일)테트라히드로티오펜-3,4-디올;
    4) 5-메틸아미노카보닐-2-(2-클로로-6-(3-요오도벤질아미노)-퓨린-9-일)테트라히드로티오펜-3,4-디올;
    5) 5-에틸아미노카보닐-2-(6-(3-요오도벤질아미노)-퓨린-9-일)테트라히드로티오펜-3,4-디올;
    6) 5-시클로프로필아미노카보닐-2-(6-(3-요오도벤질아미노)-퓨린-9-일)테트라히드로티오펜-3,4-디올;
    7) 5-시클로프로필메틸아미노카보닐-2-(6-(3-요오도벤질아미노)-퓨린-9-일)테트라히드로티오펜-3,4-디올;
    8) 5-시클로부틸아미노카보닐-2-(6-(3-요오도벤질아미노)-퓨린-9-일)테트라히드로티오펜-3,4-디올;
    9) 2-(2-클로로-6-(3-요오도벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)테트라히드로티오펜-3,4-디올;
    10) 2-(2-클로로-6-(3-클로로벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)테트라히드로티오펜-3,4-디올;
    11) 2-(2-클로로-6-(2-클로로벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)테트라히드로티오펜-3,4-디올; 또는
    12) 2-(6-(3-클로로벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)테트라히드로티오펜-3,4-디올인 것인 조성물.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 PPARδ 길항제(antagonist) 활성을 갖는 것인 조성물.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 PPARγ 부분 효능제(partial agonist) 활성을 갖는 것인 조성물.
  7. 청구항 6에 있어서, 상기 PPARγ 부분 효능제 활성은 완전 효능제(full agonist)를 기준으로 60% 이하의 활성인 것인 조성물.
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 A3 아데노신 수용체 리간드이면서 동시에 PPARγ 부분 효능제 활성 및 PPARδ 길항제 활성을 갖는 것인 조성물.
  9. 청구항 8에 있어서, 상기 화합물의 구조는 상기 A3 아데노신 수용체 리간드, PPARγ 부분 효능제 및 PPARδ 길항제 활성에 대한 다중약리단(polypharmacophore) 모핵을 포함하는 것인 조성물.
  10. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 지방 세포로부터 아디포넥틴의 분비를 증가시키기 위한 것인 조성물.
  11. 청구항 5에 있어서, 상기 화합물은 상기 PPARδ 길항제 활성에 의해 지방 세포로부터 아디포넥틴의 분비를 증가시키는 것인 조성물.
  12. 청구항 9에 있어서, 상기 화합물은 상기 화합물의 다중약리단에 의해 지방 세포로부터 아디포넥틴의 분비를 증가시키는 것인 조성물.
  13. 삭제
KR1020170010023A 2017-01-20 2017-01-20 다중 약리단 특성에 기반한 비정상적 아디포넥틴 관련 질환 치료용 조성물 KR101881441B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020170010023A KR101881441B1 (ko) 2017-01-20 2017-01-20 다중 약리단 특성에 기반한 비정상적 아디포넥틴 관련 질환 치료용 조성물

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020170010023A KR101881441B1 (ko) 2017-01-20 2017-01-20 다중 약리단 특성에 기반한 비정상적 아디포넥틴 관련 질환 치료용 조성물

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR101881441B1 true KR101881441B1 (ko) 2018-07-24

Family

ID=63059147

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020170010023A KR101881441B1 (ko) 2017-01-20 2017-01-20 다중 약리단 특성에 기반한 비정상적 아디포넥틴 관련 질환 치료용 조성물

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR101881441B1 (ko)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020141535A1 (en) * 2019-01-06 2020-07-09 Can-Fite Biopharma Ltd. An a3 adenosine receptor ligand for use for achieving a fat loss effect
WO2022124859A1 (ko) * 2020-12-11 2022-06-16 서울대학교산학협력단 1'-호모아데노신 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 저아디포넥틴혈증 관련 질환 또는 건선의 예방 또는 치료용 약학 조성물
WO2023286963A1 (ko) * 2021-07-15 2023-01-19 퓨쳐메디신 주식회사 아데노신 유도체를 포함하는 담관염(cholangitis) 또는 담관염에 의한 간 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
EP4186514A1 (en) * 2021-11-24 2023-05-31 Future Medicine Co., Ltd. Pharmaceutical composition for preventing or treating cholangitis or liver disease caused by cholangitis comprising adenosine derivative
KR102667692B1 (ko) * 2020-12-11 2024-05-21 서울대학교산학협력단 1'-호모아데노신 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 저아디포넥틴혈증 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013111132A1 (en) * 2012-01-23 2013-08-01 Can-Fite Biopharma Ltd. Treatment of liver conditions
KR101709307B1 (ko) * 2016-10-31 2017-02-23 퓨쳐메디신 주식회사 아데노신 유도체를 포함하는 비알콜성 지방간염, 간섬유증 및 간경변증 예방 및 치료용 약학적 조성물

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013111132A1 (en) * 2012-01-23 2013-08-01 Can-Fite Biopharma Ltd. Treatment of liver conditions
KR101709307B1 (ko) * 2016-10-31 2017-02-23 퓨쳐메디신 주식회사 아데노신 유도체를 포함하는 비알콜성 지방간염, 간섬유증 및 간경변증 예방 및 치료용 약학적 조성물

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Br J Pharmacol., 2012.10., Vol.167, No.3, pp 561-575 *
JOURNAL OF CELLULAR PHYSIOLOGY., Vol.226, No.9, pp 2438-2447 *
PURINERGIC SIGNALLING., 2016.12., Vol.12, No.4, pp 673-685* *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020141535A1 (en) * 2019-01-06 2020-07-09 Can-Fite Biopharma Ltd. An a3 adenosine receptor ligand for use for achieving a fat loss effect
CN113543790A (zh) * 2019-01-06 2021-10-22 坎-菲特生物药物有限公司 用于实现减脂效果的用途的a3腺苷受体配体
JP2022517753A (ja) * 2019-01-06 2022-03-10 キャン－ファイト バイオファーマ リミテッド 脂肪減少効果の達成に使用するためのａ３アデノシン受容体リガンド
WO2022124859A1 (ko) * 2020-12-11 2022-06-16 서울대학교산학협력단 1'-호모아데노신 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 저아디포넥틴혈증 관련 질환 또는 건선의 예방 또는 치료용 약학 조성물
KR102667692B1 (ko) * 2020-12-11 2024-05-21 서울대학교산학협력단 1'-호모아데노신 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 저아디포넥틴혈증 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물
WO2023286963A1 (ko) * 2021-07-15 2023-01-19 퓨쳐메디신 주식회사 아데노신 유도체를 포함하는 담관염(cholangitis) 또는 담관염에 의한 간 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
EP4186514A1 (en) * 2021-11-24 2023-05-31 Future Medicine Co., Ltd. Pharmaceutical composition for preventing or treating cholangitis or liver disease caused by cholangitis comprising adenosine derivative

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101881441B1 (ko) 다중 약리단 특성에 기반한 비정상적 아디포넥틴 관련 질환 치료용 조성물
O'callaghan et al. Treatment of pulmonary arterial hypertension with targeted therapies
Tang et al. Effects of angiotensin II receptor blocker on myocardial endothelial-to-mesenchymal transition in diabetic rats
AU2007220047B2 (en) Inhibition of JAK2 as a treatment of pulmonary arterial hypertension
US11278549B2 (en) Method of treating obesity
JP7181004B2 (ja) 心筋症、収縮期心機能不全及びうっ血性心不全症状の治療のためのプロベネシド
KR20190108141A (ko) 조합 치료요법용 약학 조성물
Wang et al. Apelin attenuates TGF-β1-induced epithelial to mesenchymal transition via activation of PKC-ε in human renal tubular epithelial cells
CN107072972B (zh) 用伊非曲班治疗心脏纤维化的组合物和方法
CN110869030B (zh) 用于预防及治疗糖尿病性肾病的包含腺苷衍生物的药学组合物
KR20070100261A (ko) 염증 치료법
US9937173B2 (en) Method of treating obesity
KR20190019171A (ko) 섬유증 치료에서 사용하기 위한 wnt 억제제
JP2020090532A (ja) 異所性脂肪蓄積治療用ａ３アデノシン受容体リガンド
Biala et al. Cardiovascular effects of the combination of levosimendan and valsartan in hypertensive Dahl/Rapp rats
Kumar et al. Effects of adenosine and adenosine A2A receptor agonist on motor nerve conduction velocity and nerve blood flow in experimental diabetic neuropathy
Zhang et al. Effects of carvedilol on ventricular remodeling and the expression of β3-adrenergic receptor in a diabetic rat model subjected myocardial infarction
US9387210B2 (en) Inhibitors of phosphodiesterase type 5A for treating or preventing muscle disease or the symptoms thereof in a patient
JP2019510061A (ja) 高脂肪食関連疾患を阻害する方法
CN114450067A (zh) 人受试者的心力衰竭的治疗
EP3386510B1 (fr) Derives phosphores pour la prevention ou le traitement des myopathies et traumatismes musculaires
CN113143922B (zh) Dhc在制备动脉粥样硬化治疗制剂中的应用
JP2010513414A (ja) アリスキレン及びアボセンタンを使用する医薬組成物
US20100273752A1 (en) Mequitazine for treating or preventing pathologies involving histamine h4 receptors
Padi et al. Role of cyclooxygenase-2 in lipopolysaccharide-induced hyperalgesia in formalin test

Legal Events

Date Code Title Description
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant