KR101872770B1 - 신규한 셀레노벤젠 화합물을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규한 셀레노벤젠 화합물을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 셀레노벤젠 화합물은 젖산 탈수소효소의 활성을 억제하고, 암세포 성장을 억제하는 효과가 우수하여, 암의 예방, 개선 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 신규한 셀레노벤젠 화합물을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
보통 '종양(tumor)'이라 하면 신체 조직의 자율적인 과잉 성장에 의해 비정상적으로 자라난 덩어리를 의미하며, 양성종양(benign tumor)과 악성종양(malignant tumor)으로 구분할 수 있다. 양성종양이 비교적 성장 속도가 느리고 전이(metastasis; 종양이 원래 발생한 곳에서 멀리 떨어진 곳으로 이동함)되지 않는 것에 반해 악성종양은 주위 조직에 침윤하면서 빠르게 성장하고 신체 각 부위에 확산되거나 전이되어 생명을 위협하게 된다. 따라서 악성종양을 암과 동일한 의미로 생각할 수 있다.
신체를 구성하는 가장 작은 단위인 세포(cell)는 정상적으로는 세포 자체의 조절 기능에 의해 분열 및 성장하고, 수명이 다하거나 손상되면 스스로 사멸(죽어 없어짐)하여 전반적인 수의 균형을 유지한다. 그러나 여러 가지 원인에 의해 이러한 세포 자체의 조절 기능에 문제가 생기면 정상적으로는 사멸해야 할 비정상 세포들이 과다 증식하게 되며, 경우에 따라 주위 조직 및 장기에 침입하여 종괴(덩어리)를 형성하고 기존의 구조를 파괴하거나 변형시키는데, 이러한 상태를 암(cancer)으로 정의할 수 있다.
정상적인 세포가 TCA cycle을 통해서 에너지원인 ATP를 생성하는데 비하여 암세포는 TCA cycle을 거치지 않고 주로 해당과정을 이용하여 저산소 상태에서도 대량의 ATP를 생성하는 특이적 대사과정을 가진 것으로 알려져 있으며, 이러한 암세포 특이적 대사과정은 호기성 상태뿐만 아니라 척박한 산소 결핍 상태에서도 암세포의 성장을 이롭게 한다(Tennant et al. Nat Rev Cancer. 2010). 또한 암세포는 이러한 특이적 대사과정을 통하여 해당과정을 통해 만들어진 피루브산(pyruvate)을 젖산 발효를 통하여 다량의 젖산(lactate)을 생성함으로써 암세포 주위의 조직을 산성화시켜 암세포에 이로운 환경을 만드는 것으로 제시되고 있으며, 특히 암세포 주변으로 배출된 젖산은 암세포의 중요한 특성인 침윤, 이동에 필요한 세포외 기질 분해 유도 그리고 면역세포 활성 억제 즉, NK 세포(natural killer cell)의 활성을 저해하고, 세포독성 T 림프구(cytotoxic T lymphocyte, CTL)의 증식 및 사이토카인 생성 그리고 활성을 억제한다. 또한 저산소 유도 인자(hypoxia-inducible factor, HIF)를 활성화하여 암전이와 혈관신생을 증진시켜 악성종양의 특성을 지니게 한다. 암대사의 과정 중 피루브산은 암과 정상세포의 대사를 구분하는 관문의 역할을 하기 때문에, 피루브산의 대사에 핵심적인 젖산 탈수소효소(lactate dehydrogenase, LDH)의 기능 저하가 암 대사에 중요한 생화학적 핵심으로 알려져 있다. 따라서 젖산 탈수소효소의 기능을 저해함으로써 암세포를 굶겨 죽이는 새로운 개념의 암치료제를 개발하려는 연구가 최근 활발히 진행되고 있다(Le et al. Clin Cancer Res. 2012).
본 발명자들은 효과적으로 암세포 증식을 막고 세포사멸을 촉진시킬 수 있는 방법에 대해 연구하던 중, 신규하게 합성된 1-(페닐셀레노)-4-(트리플루오로메틸)벤젠 및 이의 유사체들이 젖산 탈수소효소의 활성을 억제하고, 암세포 성장을 억제하는 효과가 우수함을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
D. Alves, C. G. Santos, M. W. Paixao, L. C. Soares, D. Souza, O. E. D. Rodrigues, A. L. Braga, Tetrahedron Lett. 2009, 50, 6635-6638.
A. Kumar, S. Kumar, Tetrahedron 2014, 70, 1763-1772.
본 발명의 목적은 신규한 셀레노벤젠 화합물을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에 있어서,
R은 R'로 치환된 페닐, 페닐에테닐 또는 테트라하이드로티오페닐(tetrahydrothiophenyl)이고,
R'는 H, 할로, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, -Ph, -Se-Ph, -CF3 또는 -COOEt이며,
m은 0 또는 1이다.
본 발명에 따른 신규한 셀레노벤젠 화합물은 젖산 탈수소효소의 활성을 억제하고, 암세포 성장을 억제하는 효과가 우수하여, 암의 예방, 개선 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 셀레노벤젠 화합물 처리 후 젖산 탈수소효소 A의 활성을 시험관 내에서 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 2는 본 발명의 1-(페닐셀레노)-4-(트리플루오로)벤젠을 농도별로 처리 후 젖산 탈수소효소 A의 활성을 시험관 내에서 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 3은 본 발명의 1-(페닐셀레노)-4-(트리플루오로)벤젠 처리 후 젖산 탈수소효소 A의 활성을 세포 내에서 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 4는 본 발명의 1-(페닐셀레노)-4-(트리플루오로)벤젠 처리 후 대장암 세포의 성장 억제 효과를 세포 생존률을 통해 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 5는 본 발명의 1-(페닐셀레노)-4-(트리플루오로)벤젠 처리 후 폐암, 유방암, 간암 세포의 성장 억제 효과를 세포 생존률을 통해 확인 및 비교한 결과를 나타낸 도이다.
도 2는 본 발명의 1-(페닐셀레노)-4-(트리플루오로)벤젠을 농도별로 처리 후 젖산 탈수소효소 A의 활성을 시험관 내에서 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 3은 본 발명의 1-(페닐셀레노)-4-(트리플루오로)벤젠 처리 후 젖산 탈수소효소 A의 활성을 세포 내에서 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 4는 본 발명의 1-(페닐셀레노)-4-(트리플루오로)벤젠 처리 후 대장암 세포의 성장 억제 효과를 세포 생존률을 통해 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 5는 본 발명의 1-(페닐셀레노)-4-(트리플루오로)벤젠 처리 후 폐암, 유방암, 간암 세포의 성장 억제 효과를 세포 생존률을 통해 확인 및 비교한 결과를 나타낸 도이다.
본 발명은 신규한 셀레노벤젠 화합물을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 약학적 조성물 또는 식품 조성물을 포함한다.
이하 본 발명에 관하여 상세히 설명한다.
본 발명의 유효성분인 신규한 셀레노벤젠 화합물은 하기 화학식 1로 표시될 수 있다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에 있어서,
R은 R'로 치환된 페닐, 페닐에테닐 또는 테트라하이드로티오페닐(tetrahydrothiophenyl)이고,
R'는 H, 할로, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, -Ph, -Se-Ph, -CF3 또는 -COOEt이며,
m은 0 또는 1이다.
상기 셀레노벤젠 화합물은 하기 화학식 2 내지 13으로 표시될 수 있으며, 바람직하게는 화학식 3으로 표시될 수 있다.
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
[화학식 8]
[화학식 9]
[화학식 10]
[화학식 11]
[화학식 12]
[화학식 13]
상기 화학식 2 내지 13으로 표시되는 화합물은 각각 하기와 같다.
화학식 2의 화합물: 1-브로모-4-(페닐셀레노)벤젠(1-bromo-4-(phenylseleno)benzene)
화학식 3의 화합물: 1-(페닐셀레노)-4-(트리플루오로메틸)벤젠(1-(phenylseleno)-4-(trifluoromethyl)Benzene)
화학식 4의 화합물: 4-(페닐셀레노)벤조산 에틸에스터(4-(phenylseleno)benzoic acid ethyl ester)
화학식 5의 화합물: 1-메틸-4-(페닐셀레노)벤젠(1-methyl-4-(phenylseleno)benzene)
화학식 6의 화합물: 1-메톡시-4-(페닐셀레노)벤젠(1-methoxy-4-(phenylseleno)benzene)
화학식 7의 화합물: 1,4-비스(페닐셀레노)벤젠(1,4-bis(phenylseleno)benzene)
화학식 8의 화합물: 4-페닐셀레노)-1,1'-바이페닐(4-(phenylseleno)-1,1'-biphenyl)
화학식 9의 화합물: 3-(페닐셀레노)테트라히드로티오펜(3-(phenylseleno)tetrahydrothiophene)
화학식 10의 화합물: [[(1E)-2-페닐에테닐]셀레노]벤젠([[(1E)-2-phenylethenyl]seleno]benzene)
화학식 11의 화합물: 1-메톡시-4-[[(1E)-2-페닐에테닐]셀레노]벤젠(1-methoxy-4-[[(1E)-2-phenylethenyl]seleno]benzene)
화학식 12의 화합물: 1-메톡시-4-[(페닐메틸)셀레노]벤젠(1-methoxy-4-[(phenylmethyl)seleno]benzene)
화학식 13의 화합물: (E)-1-(벤질셀레노)-2-(페닐)에텐((E)-1-(benzylseleno)-2-(phenyl)ethene)
상기 화합물들은 유기 합성적인 방법으로 합성하여 사용될 수 있으며, 바람직하게는 교차-커플링 반응에 의해 제조될 수 있다.
교차-커플링 반응은 공정이 간단하고, 온건한 반응 조건하에서 다양한 기질들에 대하여 호환되며, 촉매의 활성이 줄어들지 않으면서도 재사용성이 우수한 이점을 갖는다.
셀레노벤젠 화합물의 합성에 있어 효율적인 비균일성 촉매로서 구리 나노입자가 사용될 수 있으며, 이는 간단하고 저렴하며 넓은 표면적을 가져 유리하다.
본 발명의 셀레노벤젠 화합물은 젖산 탈수소효소의 기능을 억제한다.
젖산 탈수소효소는 암의 당대사에 중요한 역할을 하는 것으로, 젖산 탈수소효소 A(LDHA)의 발현은 MYC나 HIF-1과 같은 전사조절 단백질에 의해 증가하고 이는 젖산의 생산을 증가시킨다. 젖산 탈수소효소의 기능이 억제되면 젖산의 생산이 감소하고 미토콘드리아에서 활성 산소의 생산이 증가하며 암세포 사멸이 증가한다.
따라서, 본 발명의 셀레노벤젠 화합물은 암의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
상기 암의 종류로는 뇌종양, 양성성상세포종, 악성성상세포종, 뇌하수체 선종, 뇌수막종, 뇌림프종, 핍지교종, 두개내인종, 상의세포종, 뇌간종양, 두경부 종양, 후두암, 구인두암, 비강암, 부비동암, 비인두암, 침샘암, 하인두암, 갑상선암, 흉부종양, 소세포성 폐암, 비소세포성 폐암, 흉선암, 종격동 종양, 식도암, 유방암, 남성유방암, 복부종양, 위암, 간암, 담낭암, 담도암, 췌장암, 소장암, 대장암, 항문암, 방광암, 신장암, 남성생식기종양, 음경암, 요도암, 전립선암, 여성생식기종양, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 자궁육종, 질암, 여성외부생식기암, 여성요도암, 피부암, 골수종, 백혈병 및 악성림프종 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 조성물은 상기 셀레노벤젠 화합물과 함께 항암 효과를 갖는 공지의 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은, 투여를 위해서 상기 기재한 유효성분 이외에 추가로 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다. 본 발명에서 사용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등을 들 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제할 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물은 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 사용하여 조제할 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제 등도 사용할 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등의 제형으로 제제화할 수 있고, 여기에는 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 더 나아가 당분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 개체에 소정의 본 발명의 조성물을 제공하는 것을 의미한다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 상기 셀레노벤젠 화합물의 투여량은 0.1 내지 100 mg/㎡/day이다. 이를 주 2회 1~4 주기로 투여하는 것이 바람직하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학적 조성물은 개체에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 암의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명의 유효성분은 암의 예방 또는 개선을 목적으로 식품에 첨가될 수 있다. 본 발명에서,‘식품’이란 질병의 예방 및 개선, 생체방어, 면역, 병후의 회복, 노화 억제 등 생체조절기능을 가지는 식품을 말하는 것으로, 장기적으로 복용하였을 때 인체에 무해하여야 한다.
본 발명의 셀레노벤젠 화합물을 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 셀레노벤젠 화합물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 사용 목적 (예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조 시에 본 발명의 유효성분은 원료에 대하여 15중량 % 이하, 바람직하게는 10 중량 % 이하의 양으로 첨가된다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 수프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 포함할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토오스, 수크로오스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ml 당 일반적으로 약 0.01 내지 10 g, 바람직하게는 약 0.01 내지 0.1 g 이다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 포함할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일주스, 과일주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 포함할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.01 내지 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실험예를 제시한다. 그러나 하기의 실험예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실험예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예
1.
셀레노벤젠
화합물의 제조
1-1. [Cu
3
(
BTC
)
2
] 의 합성
용매열 합성법(solvothermal method)을 이용하여 [Cu3(BTC)2] 입자를 합성하였다. 먼저, Cu(NO3)2·2.5H2O(10 g, 43 mmol)와 H3BTC(BTC = Benzene-1,3,5-tricarboxylate)(5 g, 23 mmol)를 DMF/EtOH/H2O(250 mL, 1:1:1)를 혼합한 혼합용매에 넣고 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 85℃에서 20시간 동안 반응시킨 후, 상온에서 식히고 10000 rpm에서 20분 동안 원심분리하였다. 그 후, 모액을 가만히 따라내어 고체 생성물을 제거하고, DMF로 세척한 후 3일 이내에 디클로로메탄으로 세 번 세척하였다. 생성물을 고진공에서 건조시켜 파란색 결정체인 [Cu3(BTC)2]를 수득하였다.
1-2. 탄소 고정된 구리 나노입자의 제조
상기 실시예 1-1에서 제조된 [Cu3(BTC)2]는 화학환원법에 의해 환원되어 구리 나노입자의 제조를 위한 전구체로 사용하였다. 먼저, 상온에서 물 용매(20 mL) 내의 [Cu3(BTC)2](0.5 g, 0.8266 mmol)에 물 용매(5 mL) 내의 NaBH4(0.312 g, 82.66 mmol)를 적가하면서 10분간 교반하여 환원시켰다. 추가 30분간 더 교반시킨 후 10000 rpm에서 20분 동안 원심분리하였다. 그 후 모액을 가만히 따라내고 수득된 고체 검정색 침전물을 다량의 탈이온수로 세척하고 에탄올로 세척하였으며, 고진공하에서 건조시켜 검정색 분말을 수득하였다. 수득된 검정색 분말형태인 환원된 구리 입자를 에틸 알콜과 활성탄의 혼합물에 첨가한 후 상온에서 30분 동안 초음파 처리 후, 강한 자기 교반하에 6시간동안 환류반응 시켰다. 이어서, 에탄올로 10000 rpm에서 20분 동안 세 번 원심분리하였다. 활성탄에 고정화된 구리 나노입자들을 진공에서 건조시켰으며, 합성된 활성탄에 고정화된 구리 나노입자를 디페닐 디셀레
나이드와 페닐보론산의 교차-커플링 반응의 불균일 촉매로 사용하여 하기 반응을 진행하였다.
1-3.
디페닐
디셀레나이드와
페닐보론산의
교차-커플링 반응
셀레노벤젠 화합물을 제조하기 위하여, 하기와 같이 디페닐 디셀레나이드와 페닐보론산의 교차-커플링 반응을 수행하였다.
먼저, 디페닐 디셀레나이드(Diphenyl diselenide)(0.32 mmol, 100 mg), 페닐보론산(phenylboronic acid)(0.71 mmol, 86 mg) 및 상기 실시예 1-2에서 제조된 구리 나노입자(디페닐 디셀레나이드에 대하여 4 mol%)와 용매로서 DMSO(1 mL)를 알루미늄 캡핑된 10mL 바이알(vial)에 넣었다. 혼합물을 실온에서 5분간 초음파 처리한 후 100℃로 예열된 오일 배쓰(oil bath)에서 자기 교반시켰다. 그 후 반응물을 실온으로 냉각시킨 후 디에틸에테르로 정제하고 셀라이트 베드를 통해 여과시켰으며, 여과물을 물 및 KOH 용액으로 세척하여 초과의 페닐보론산을 제거하였다. 그 후 상기 용액을 에테르로 추출하고 필요한 경우 브롬수로 세척하였으며, 조합된 에테르 층을 무수황산마그네슘으로 건조 및 여과시키고 회전식 증발기(rotary evaporator)를 사용하여 증발시킨 후 고 진공하에서 건조시켰다.
사용된 디셀레나이드 화합물 및 보론산에 따라 셀레노벤젠 화합물 1 내지 13을 각각 제조하였으며, 이를 하기 표 1에 나타내었다.
[표 1]
실험예
1. 본 발명의
셀레노벤젠
화합물의 젖산 탈수소효소의 활성 억제 효과 확인
1-1. 시험관 내에서 확인
본 발명의 셀레노벤젠 화합물이 젖산 탈수소효소의 활성을 저해하는지를 확인하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
먼저, 시험관 내에 완충용액에 용해된 젖산 탈수소효소 A(LDHA)에 피루빈산(pyruvate) 및 NADH를 첨가하고, 상기 실시예 1-3에서 제조된 셀레노벤젠 화합물 1 내지 12를 1 μM의 농도로 처리하였으며, 30℃의 항온수조에서 30분간 반응시켰다. 그 후 형광분광계를 이용하여 NADH의 소모량을 측정함으로써 LDHA의 활성을 확인하였으며, LDHA의 저해제인 옥사메이트(oxamate) 50 mM을 양성대조군으로 이용하였다. 그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 셀레노벤젠 화합물의 LDHA의 활성 억제 효과를 확인하였으며, 1-(페닐셀레노)-4-(트리플루오로메틸)벤젠의 효과가 가장 현저하였다.
1-2. 시험관 내에서 농도별 효과 확인
상기 실험예 1-1에서 가장 효과가 현저한 것으로 나타난 1-(페닐셀레노)-4-(트리플루오로메틸)벤젠의 LDHA의 활성 억제 효과를 확인하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
먼저, 시험관 내에 완충용액에 용해된 젖산 탈수소효소 A(LDHA)에 피루빈산 및 NADH를 첨가하고, 1-(페닐셀레노)-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 농도별로(0, 20.6, 41.2, 123.5, 205.9 μM) 처리하였으며, 30℃의 항온수조에서 30분간 반응시켰다. 그 후 형광분광계를 이용하여 NADH의 소모량을 측정함으로써 LDHA의 활성을 확인하였으며, LDHA의 저해제인 옥사메이트(oxamate) 50 mM을 양성대조군으로 이용하였다. 그 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2에 나타낸 바와 같이, 1-(페닐셀레노)-4-(트리플루오로메틸)벤젠이 농도의존적으로 LDHA의 활성을 억제함을 확인하였다.
1-3. 세포 내에서 확인
1-(페닐셀레노)-4-(트리플루오로메틸)벤젠이 실제 세포 내에서도 젖산 탈수소효소의 활성을 저해하는지를 확인하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
먼저, 인간 대장암 세포인 HT29를 배양한 후 1-(페닐셀레노)-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 농도별로(0, 41.2, 123.5, 205.9 μM) 처리하고 24시간 동안 배양하였다. 그 후 피루빈산 및 NADH를 포함하는 완충용액에 세포를 파쇄한 용해물을 일정량 첨가하였다. 그 후 형광분광계를 이용하여 NADH의 소모량을 측정함으로써 LDHA의 활성을 확인하였으며, LDHA의 저해제인 옥사메이트(oxamate) 50 mM을 양성대조군으로 이용하였다. 그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3에 나타낸 바와 같이, 1-(페닐셀레노)-4-(트리플루오로메틸)벤젠이 대장암 세포에서 농도의존적으로 LDHA의 활성을 억제함을 확인하였다.
실험예
2. 1-(
페닐셀레노
)-4-(
트리플루오로메틸
)벤젠의 암세포에 대한 세포성장 억제 효과
2-1. 대장암 세포주에서 확인
1-(페닐셀레노)-4-(트리플루오로메틸)벤젠의 대장암 세포에 대한 세포성장 억제 효과를 확인하기 위하여, 대장암 세포주(HT29)를 96 웰 플레이트에 접종하고, 1-(페닐셀레노)-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 농도별로(0, 20.6, 41.2, 123.5, 205.9 μM) 처리하고 24시간 또는 48시간 동안 세포를 배양하였다. 그 후 MTT 분석을 통해 세포 생존율을 측정하였으며, 그 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4에 나타낸 바와 같이, 1-(페닐셀레노)-4-(트리플루오로메틸)벤젠이 농도의존적으로 대장암 세포주(HT29)의 성장을 억제함을 확인하였으며, 48시간 처리시 그 효과가 더욱 현저하였다.
2-2. 기타 암 세포주에서 확인
대장암 세포주 이외의 암세포에 대한 1-(페닐셀레노)-4-(트리플루오로메틸)벤젠의 세포성장 억제 효과를 확인하기 폐암 세포주(NCI-H460 및 A549), 유방암 세포주(MCF7) 및 간암 세포주(Hep3B)를 96 웰 플레이트에 접종하고, 1-(페닐셀레노)-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 농도별로(0, 41.2, 123.5, 205.9 μM) 처리하고 48시간 동안 세포를 배양하였다. 그 후 MTT 분석을 통해 세포 생존율을 측정하였으며, 그 결과를 도 5에 나타내었다.
도 5에 나타낸 바와 같이, 1-(페닐셀레노)-4-(트리플루오로메틸)벤젠이 농도의존적으로 다양한 암세포의 성장을 억제하며, 123.5 μM에서도 그 효과가 매우 현저함을 확인하였다.
이상의 실험 결과를 통하여, 본 발명에 따른 셀레노벤젠 화합물이 젖산 탈수소효소의 활성을 억제하고, 암세포 성장을 억제하는 효과가 우수함을 확인하였다.
이하 본 발명의 상기 조성물을 포함하는 약학적 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명을 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예
1. 약학적 제제의 제조
1-1. 정제의 제조
본 발명의 셀레노벤젠 화합물 3.5㎎
암로디핀 4mg
옥수수전분 100㎎
유 당 100㎎
스테아르산 마그네슘 2㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라 타정하여 정제를 제조하였다.
1-2. 캡슐제의 제조
본 발명의 셀레노벤젠 화합물 3.5㎎
암로디핀 4mg
옥수수전분 50㎎
유 당 50㎎
스테아르산 마그네슘 2㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
1-3. 주사제의 제조
본 발명의 셀레노벤젠 화합물 3.5㎎
암로디핀 4mg
소듐 메타비설파이트 3.0㎎
메틸파라벤 0.8㎎
프로필파라벤 0.1㎎
주사용 멸균 증류수 적량
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2㎖) 상기의 성분을 혼합하여 주사제를 제조하였다.
제제예
2. 식품 제제의 제조
2-1. 건강식품의 제조
본 발명의 셀레노벤젠 화합물 100 mg
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 g
비타민 E 1.0 mg
비타민 B1 0.13 mg
비타민 B2 0.15 mg
비타민 B6 0.5 mg
비타민 B12 0.2 g
비타민 C 10 mg
비오틴 10 g
니코틴산아미드 1.7 mg
엽산 50 g
판토텐산 칼슘 0.5 mg
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 mg
산화아연 0.82 mg
탄산마그네슘 25.3 mg
제1인산칼륨 15 mg
제2인산칼슘 55 mg
구연산칼륨 90 mg
탄산칼슘 100 mg
염화마그네슘 24.8 mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
2-2.
건강음료의
제조
본 발명의 셀레노벤젠 화합물 100 mg
비타민 C 15 g
비타민 E(분말) 100 g
젖산철 19.75 g
산화아연 3.5 g
니코틴산아미드 3.5 g
비타민 A 0.2 g
비타민 B1 0.25 g
비타민 B2 0.3g
물 정량
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2 L용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
Claims (8)
- 제1항에 있어서, 상기 암은 뇌종양, 양성성상세포종, 악성성상세포종, 뇌하수체 선종, 뇌수막종, 뇌림프종, 핍지교종, 두개내인종, 상의세포종, 뇌간종양, 두경부 종양, 후두암, 구인두암, 비강암, 부비동암, 비인두암, 침샘암, 하인두암, 갑상선암, 흉부종양, 소세포성 폐암, 비소세포성 폐암, 흉선암, 종격동 종양, 식도암, 유방암, 남성유방암, 복부종양, 위암, 간암, 담낭암, 담도암, 췌장암, 소장암, 대장암, 항문암, 방광암, 신장암, 남성생식기종양, 음경암, 요도암, 전립선암, 여성생식기종양, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 자궁육종, 질암, 여성외부생식기암, 여성요도암, 피부암, 골수종, 백혈병 및 악성림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서 상기 셀레노벤젠 화합물은 젖산 탈수소효소의 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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