KR101844623B1 - 안정성이 향상된 오타믹사반 제제 - Google Patents

안정성이 향상된 오타믹사반 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 메틸(2R,3R)-2-{3-[아미노(이미노)메틸]벤질}-3-{[4-(1-옥시도피리딘-4-일)벤조일]아미노}부타노에이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과, 약제학적으로 허용되는 산성 반응 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 또는 상기 조성물의 수용액 또는 분산액은 물론, 그 제조 방법, 제Xa인자 억제제의 투여를 통해 호전될 수 있는 병태를 앓고 있는 대상을 치료하기 위한 상기 조성물의 사용법에 관한 것이다.

Description

안정성이 향상된 오타믹사반 제제{OTAMIXABAN FORMULATIONS WITH IMPROVED STABILITY}
본 발명은 메틸(2R,3R)-2-{3-[아미노(이미노)메틸]벤질}-3-{[4-(1-옥시도피리딘-4-일)벤조일]아미노}부타노에이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과, 약제학적으로 허용되는 산성 반응 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 또는 상기 조성물의 수용액 또는 분산액은 물론, 그 제조 방법, 제Xa인자 억제제의 투여를 통해 호전될 수 있는 병태를 앓고 있는 대상을 치료하기 위한 상기 조성물의 사용법에 관한 것이다.
메틸(2R,3R)-2-{3-[아미노(이미노)메틸]벤질}-3-{[4-(1-옥시도피리딘-4-일)벤조일]아미노}부타노에이트(CAS 번호 193153-04-7)는 국제일반명이 오타믹사반이며 하기 화학식 I의 구조를 나타낸다:
Figure 112013097390837-pct00001
화학식 I
제Xa인자 억제제의 투여를 통해 호전될 수 있는 병태를 앓고 있거나 겪고 있는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에 사용되는 메틸(2R,3R)-2-{3-[아미노(이미노)메틸]벤질}-3-{[4-(1-옥시도피리딘-4-일)벤조일]아미노}부타노에이트에 대해 WO97/24118에 개시되어 있다.
제Xa인자는 응고 다단에서 최종 전단계의 효소이다. 제Xa(fXa)인자는 혈액응고 다단의 내인성 경로와 외인성 경로가 합류되는 곳에 위치하는 중요한 세린 프로테아제이다. fXa는 프로트롬비나제 복합체를 통해 프로트롬빈이 트롬빈으로 전환되는 것에 촉매작용을 한다. fXa는 혈전 형성에 미치는 잠재적 효과와 더불어 트롬빈 생성에서의 유일무이한 역할로 인해 치료적 개입의 매력적인 목표 대상이다.
유리된 제Xa인자 및 프로트롬비나제 복합체(제Xa인자, 제Va인자, 칼슘 및 인지질)에 응집된 제Xa인자 둘 다 오타믹사반에 의해 억제된다. 제Xa인자의 억제는 억제제와 효소 사이에 직접적인 복합체가 형성됨으로써 실현되며, 따라서 혈장 보조인자 항트롬빈 III과는 별개이다. 효과적인 제Xa인자 억제는 오타믹사반 화합물을 연속 정맥 주입, 급속 정맥 투여 또는 임의의 다른 비경구 경로에 의해 투여함으로써 달성되며, 이에 따라 프로트롬빈으로부터 트롬빈의 제Xa인자 유도 형성을 막는 바람직한 효과가 달성된다. 생체내 실험을 통해, 오타믹사반이 설치류, 개 및 돼지 혈전증 모델에 상당히 효력있다는 것이 입증되었다. 또한, 최근의 임상 결과는, 오타믹사반이 사람에 효력이 있고, 안전하며, 양호한 내약성을 보임에 따라 급성 관상동맥 증후군의 치료에 상당한 잠재능을 갖고 있음을 제시하였다(K.R. Guertin 및 Yong-Mi Choi; 2007; Current Medicinal Chemistry, Vol.14, No.23; p.2471-2481). 최상의 약 용량을 결정하는 임상 시험에서의 임상 결과는 최고 용량 요법에서 오타믹사반이, 미분획 헤파린보다, 프로트롬빈 단편 1+2를 상당히 감소시켰음을 제시하였지만(Cohen et al., Circulation, Vol.115, No.20, May 2007, pages 2642-2651), 상기 임상 결과는 연령 또는 신장 손상을 비교한 어떠한 데이터도 보여주지 않고 있다. 더구나, 임상 시험들을 통해, 일반적 병용투약을 받고 있으며 일부는 미약한 신장 손상을 나타내는 안정형 관상 동맥 질환 환자들에서, 오타믹사반이 용량-의존적이고, 신속하며, 직접적인 제Xa인자 억제를 유도한다는 것이 입증되었다(Hinder et al., Clinical Pharmacology and Therapeutics, Vol. 80, No.6, 2006, pages 691-702).
임상 연구에 이용하기 위해 메틸(2R,3R)-2-{3-[아미노(이미노)메틸]벤질}-3-{[4-(1-옥시도피리딘-4-일)벤조일]아미노}부타노에이트에 대한 주사 및 주입 약제학적 조성물을 개발하였다. 사후 멸균(오토클레이브 처리) 및 안정성 연구가 진행되는 동안 관찰된 사항들 중 하나는 두 가지 분해물이 크게 증가하였다는 점이다. 상기 분해물들 중 하나는 (2R,3R)-2-(3-카바미미도일-벤질)-3-[4-(1-옥시-피리딘-4-일) 벤조일아미노]-부티르산이며, 하기 화학식 II에 예시된 구조를 가진다:
Figure 112013097390837-pct00002
화학식 II
상기 분해물들 중 다른 하나는 (2R,3R)-2-(3-카바모일-벤질)-3-[4-(1-옥시-피리딘-4-일) 벤조일아미노]-부티르산 메틸 에스테르이며, 하기 화학식 III에 예시된 구조를 가진다:
Figure 112013097390837-pct00003
화학식 III
권장되는 보관 조건에서, 메틸(2R,3R)-2-{3-[아미노(이미노)메틸]벤질}-3-{[4-(1-옥시도피리딘-4-일)벤조일]아미노}부타노에이트를 함유한 수성 약제학적 조성물 내에서의 (2R,3R)-2-(3-카바미미도일-벤질)-3-[4-(1-옥시-피리딘-4-일) 벤조일아미노]-부티르산 및 (2R,3R)-2-(3-카바모일-벤질)-3-[4-(1-옥시-피리딘-4-일) 벤조일아미노]-부티르산 메틸 에스테르의 수준(농도) 또한 증가된다.
본 발명의 목적은 사후 멸균 또는 장기 보관시에 (2R,3R)-2-(3-카바미미도일-벤질)-3-[4-(1-옥시-피리딘-4-일) 벤조일아미노]-부티르산 또는 (2R,3R)-2-(3-카바모일-벤질)-3-[4-(1-옥시-피리딘-4-일) 벤조일아미노]-부티르산 메틸 에스테르의 농도 증가라는 단점이 없는 메틸(2R,3R)-2-{3-[아미노(이미노)메틸]벤질}-3-{[4-(1-옥시도피리딘-4-일)벤조일]아미노}부타노에이트를 위해 장기간 안정적인 약제학적 조성물을 발견하는 데에 있다.
의약품의 장기 보관시 (2R,3R)-2-(3-카바미미도일-벤질)-3-[4-(1-옥시-피리딘-4-일) 벤조일아미노]-부티르산 또는 (2R,3R)-2-(3-카바모일-벤질)-3-[4-(1-옥시-피리딘-4-일) 벤조일아미노]-부티르산 메틸 에스테르의 형성은 반대 효과들에 의해 정해진다:
- 오토클레이브 처리시, (2R,3R)-2-(3-카바모일-벤질)-3-[4-(1-옥시-피리딘-4-일) 벤조일아미노]-부티르산 메틸 에스테르의 수준은 액상 약제학적 조성물의 pH 증가에 따라 현저하게 증가하는 반면, 오토클레이브 처리시 상기 액상 제제의 pH는 (2R,3R)-2-(3-카바미미도일-벤질)-3-[4-(1-옥시-피리딘-4-일) 벤조일아미노]-부티르산의 형성에 강한 영향을 미치지 않는 것으로 관찰되었다. 결론을 맺자면, 약제학적 조성물의 pH가 낮을수록 좋다.
- 장기 보관시, (2R,3R)-2-(3-카바미미도일-벤질)-3-[4-(1-옥시-피리딘-4-일) 벤조일아미노]-부티르산의 수준은 액상 약제학적 조성물의 pH 감소에 따라 현저하게 증가하는 반면, 장기 보관시 상기 액상 제제의 pH는 (2R,3R)-2-(3-카바모일-벤질)-3-[4-(1-옥시-피리딘-4-일) 벤조일아미노]-부티르산 메틸 에스테르의 형성에 강한 영향을 미치지 않는 것으로 관찰되었다. 결론을 맺자면, 약제학적 조성물의 pH가 높을수록 좋다.
오토클레이브 처리 또는 장기 보관에 의한 영향이 상반되게 나타나는 (2R,3R)-2-(3-카바미미도일-벤질)-3-[4-(1-옥시-피리딘-4-일) 벤조일아미노]-부티르산 및 (2R,3R)-2-(3-카바모일-벤질)-3-[4-(1-옥시-피리딘-4-일) 벤조일아미노]-부티르산 메틸 에스테르의 증가를 제한시키는 것과 관련하여 pH 5 미만의 메틸(2R,3R)-2-{3-[아미노(이미노)메틸]벤질}-3-{[4-(1-옥시도피리딘-4-일)벤조일]아미노}부타노에이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 대한 액상 약제학적 조성물이 유리하다는 것이 밝혀졌다.
pH가 5 미만이면, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 (i) 장기간 안정적인 약제학적 조성물 및 (ii) 멸균용으로 간단하면서 경제적이고 안전한 방법인 오토클레이브 처리(스팀 멸균)에 의한 멸균 주사액이라는 명확한 장점들을 갖게 된다.
본 발명은 메틸(2R,3R)-2-{3-[아미노(이미노)메틸]벤질}-3-{[4-(1-옥시도피리딘-4-일)벤조일]아미노}부타노에이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과, 약제학적으로 허용되는 산성 반응 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 메틸(2R,3R)-2-{3-[아미노(이미노)메틸]벤질}-3-{[4-(1-옥시도피리딘-4-일)벤조일]아미노}부타노에이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과, 약제학적으로 허용되는 산성 반응 화합물을 포함하는 멸균 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 메틸(2R,3R)-2-{3-[아미노(이미노)메틸]벤질}-3-{[4-(1-옥시도피리딘-4-일)벤조일]아미노}부타노에이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과, 약제학적으로 허용되는 산성 반응 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
여기에 사용된 용어들은 본 명세서에서 정의되는 의미를 지닌다.
"약제학적으로 허용되는 산성 반응 화합물"은 메틸(2R,3R)-2-{3-[아미노(이미노)메틸]벤질}-3-{[4-(1-옥시도피리딘-4-일)벤조일]아미노}부타노에이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 수용액 또는 현탁액의 pH를 5 미만으로 형성할 수 있는 비독성 화합물을 가리킨다. 산성 반응 화합물의 예로, 시트르산, 아세트산, 글리콜산, 아디프산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 글루쿠론산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 아스코르브산, 말레인산, 하이드록시말레인산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 히알루론산(hyaluronic acid), 아세틸 살리실산, 또는 미네랄산, 이를테면 염화수소산 또는 미네랄산염, 이를테면 인산이수소칼륨 또는 글리신과 같은 아미노산 및 그의 염, 또는 상기 산성 반응 화합물들 중 1종 이상의 화합물이 있다. 바람직하게, 산성 반응 화합물은 시트르산이다. 메틸(2R,3R)-2-{3-[아미노(이미노)메틸]벤질}-3-{[4-(1-옥시도피리딘-4-일)벤조일]아미노}부타노에이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 수용액 또는 현탁액의 pH를 5 미만으로 형성하는데 필요한 약제학적으로 허용되는 산성 반응 화합물의 양은 각 화합물에 따라 좌우되며, 예컨대, 약 1 mg의 메틸(2R,3R)-2-{3-[아미노(이미노)메틸]벤질}-3-{[4-(1-옥시도피리딘-4-일)벤조일]아미노}부타노에이트를 약 1 mL의 정제수에 현탁 또는 용해시킨 후, 상청액에서 측정되는 pH가 5 미만이 될 때까지 충분한 양의 약제학적으로 허용되는 산성 반응 화합물을 첨가하는 등으로 당업자에 의해 정해질 수 있다. 상청액의 pH는 pH 미터기 또는 pH 표시기로 구한다.
"버퍼 용액"은 약산과 그의 짝염기의 혼합물, 또는 약염기와 그의 짝산의 혼합물로 구성된 수용액이다. 소량의 강산 또는 강염기가 첨가되었을 때 용액의 pH가 매우 적게 변화된다는 특징이 있다. 버퍼 용액은 매우 다양한 화학적 응용분야에서 pH를 거의 일정하게 유지시키는 수단으로서 사용된다.
"분해물"은 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 제조한 후에 생성되는 모든 약물-기반 물질들을 가리킨다. 불순물 및 분해물의 분석은 당해 기술분야에 알려져 있는 바와 같이 시료 상에 역상 HPLC 기법을 사용함으로써 행해진다.
"동결건조법"으로도 알려져 있는"냉동-건조법"은 탈수 공정을 가리킨다. 냉동-건조법은 물질을 냉동시킨 후, 주변 압력을 감소시키고, 충분한 열을 가함으로써, 물질 내의 결빙수가 고체상으로부터 기체상으로 바로 승화될 수 있게 한다.
"i.v."는 정맥내 주사 또는 주입을 가리키며, 정맥에 액상 물질을 직접 제공한다. 정맥내란 용어는 단순히 "정맥 속"을 의미한다.
"장기"는 1개월 내지 3개월을 가리킨다.
"장기 보관"은 약제학적 조성물을 40℃, 상대습도 75%에서 1개월 내지 3개월 동안 보관하는 것을 가리킨다.
"매우 긴 기간"은 3개월 내지 6개월을 가리킨다.
"매우 긴 기간 동안의 보관"은 약제학적 조성물을 40℃, 상대습도 75%에서 3개월 내지 6개월 동안 보관하는 것을 가리킨다.
"mL"은 1 리터의 1000분의 1로 정의된 밀리리터를 가리키며, 종종 SI 유도 단위명으로 입방 센티미터로도 지칭된다.
"ST 비상승 심근 경색"은 ACC/AHA, ESC 및 WHF의 합의 사항을 기초로 한 심근 경색의 정의를 가리킨다; ST 비상승 급성 관상 동맥 증상의 진단 및 치료를 위한 가이드라인; Eur Heart J, 2007, 28(13); 1598-1660을 또한 참조한다.
"생리식염수" 또는 "등장성 식염수"는 혈장과 대략 같은 오스몰농도(몰삼투압농도)를 나타내는, 약 308 mOsmol/L의 오스몰농도를 지닌 0.9% 염화나트륨 수용액을 가리킨다.
"오타믹사반"은 메틸(2R,3R)-2-{3-[아미노(이미노)메틸]벤질}-3-{[4-(1-옥시도피리딘-4-일)벤조일]아미노}부타노에이트의 국제일반명을 가리킨다.
"환자"는 인간 또는 온혈 동물, 이를테면 가령, 랫트, 마우스, 개, 고양이 또는 기니피그와 같은 영장 동물을 의미한다.
"병적 상태(pathological condition)"는 특히 제Xa인자가 역할을 할 가능성이 있는 환자의 질환, 장애 또는 병태를 가리킨다.
"pH"는 용액의 산성도 또는 염기도의 측정치이다. pH는 근사치이며, 용해된 수소 이온(H+)의 몰농도의 음수의 로그값(로그의 밑: 10)인 p[H]과는 다르다. 본 발명에 다른 고상 약제학적 조성물의 pH 측정은 상기 약제학적 조성물의 오타믹사반 약 1 mg을 정제수 약 1 mL에 현탁시키거나 용해시켜 수행된다. 상청액의 pH는 pH 미터기 또는 pH 표시기로 구한다. pH는 용액 또는 pH 스트립 형태의 페놀프탈레인과 같은 pH 표시기를 사용하거나, 전위차법을 이용하여 측정가능하다. 0.2 내지 0.5 pH 단위의 정확도가 요구될 때에는 스트립이 아주 유용하다. 더 높은 정확도가 요구되는 경우에는, pH 미터기가 유일한 방법이다. 전위차법에서는, 이미 알고 있는 기준 전극의 전위와 측정 대상 pH 전극의 전위 사이의 차이를 측정한다. pH 전극의 전위는 하이드로늄(옥소늄) 이온의 활성도에 따라 좌우된다. 이러한 의존도는 네른스트(Nernst) 식으로 설명된다. 따라서, 일단 전위를 측정하면 활성도를 계산할 수 있다. 첫 번째 근사법으로 활성도는 이온 농도와 동일하다. pH 미터기는 전위차 pH 측정을 위해 사용되는 장치이다. pH 미터기는 다름아닌 pH 전극에 연결된 정밀 전압계이며, 측정된 전위가 아닌 기존의 pH값을 표시하도록 눈금이 정해져 있다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 임상전 또는 임상 용도를 위한 약제학적 조성물로 투여될 수 있는 염기 화합물 메틸(2R,3R)-2-{3-[아미노(이미노)메틸]벤질}-3-{[4-(1-옥시도피리딘-4-일)벤조일]아미노}부타노에이트의 모든 산 염이다. 적합한 염을 형성하는 무기산의 예로, 미네랄산, 이를테면, 염산, 인산 및 술팜산; 및 유기산, 이를테면, 아세트산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 말론산, 벤조에이트, 아미노산 등이 있다. 바람직하게는, 미네랄산, 바람직하게는 염산으로부터 유도되는 산부가염이다.
"RH"는 상대 습도를 가리킨다. 공기-물 혼합물의 상대 습도는 소정의 온도에서 물의 포화 수증기압에 대한 상기 혼합물 내 수증기 분압의 비로 정의된다.
"멸균"은 약제학적 조성물 내의 곰팡이, 박테리아, 바이러스 또는 포자 형태를 효과적으로 죽이거나 제거하는 임의의 과정을 가리킨다. 멸균은 예컨대 열, 화학물질, 방사선, 고압 또는 여과법, 또는 이들의 조합법을 적용함으로써 달성될 수 있다.
"스팀 멸균"은 오토클레이브에서의 열 멸균을 위해 널리 이용되는 방법을 가리킨다. 오토클레이브는 흔히 121℃ 내지 134℃로 가열된 스팀을 사용한다. 무균 상태를 얻기 위해, 121℃에서 15분 이상 또는 134℃에서 3분 이상의 효과적 지속 시간이 필요하다. 적절한 오토클레이브 처리는 내성이 강할 수 있는 모든 곰팡이, 박테리아, 바이러스는 물론 박테리아성 포자도 비활성화시킬 수 있다.
"여과를 통한 멸균"은 열, 방사선 또는 화학적 멸균에 의해 손상될 수 있는 액체를 위해 일반적으로 이용되는 방법을 가리킨다. 기공 크기가 0.2 μm인 필터는 박테리아를 효과적으로 제거할 수 있다. 바이러스 역시 제거해야 한다면, 약 20 nm의 훨씬 더 작은 기공 크기가 필요하다.
"치료 유효량"은 명명된 장애 또는 병태를 치료하는데 효과적인 화합물의 양을 의미한다.
"삼투성(tonicity)"은 반투과막에 의해 격리된 두 용액의 삼투압(두 용액의 수분전위로 정의됨)의 측정치를 의미한다. 외부 용액에 침지된 생세포들의 반응을 설명할 때 흔히 사용된다. 삼투압처럼, 삼투성은 막을 통과할 수 없는 용질(삼투압을 가하는 유일한 물질)에 의해서만 영향을 받는다. 막을 자유롭게 통과할 수 있는 용질은 삼투성에 영향을 미치지 않는데, 이는 막의 양측 상에서 농도가 일정 시간 후에 같아지게 되기 때문이다.
"치료" 또는 "치료법"은, 비제한적으로, 명명된 장애 또는 병태와 관련하여 증세의 완화, 일시적으로 또는 영구적으로 증세의 원인 제거, 또는 증세의 출현 및 발전을 예방 또는 지연하는 것을 포함한 모든 치료를 의미한다
메틸(2R,3R)-2-{3-[아미노(이미노)메틸]벤질}-3-{[4-(1-옥시도피리딘-4-일)벤조일]아미노}부타노에이트의 합성법이 개시되었으며, 당업자가 잘 숙지하고 있는 방법을 통해 이루어진다. 예를 들어, 국제특허출원 WO97/24118에 합성 방법들이 개시되어 있다.
산성 반응 화합물의 예로, 유기산, 이를테면 시트르산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 글루쿠론산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 아스코르브산, 말레인산, 하이드록시말레인산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 히알루론산, 아세틸 살리실산, 신남산, 살리실산, 2-페녹시벤조산, p-톨루엔설폰산 및 설폰산, 이를테면 메탄설폰산 및 2-하이드록시에탄설폰산 또는 그의 염, 또는 상기 유기산 및 그의 염 중 1종 이상의 혼합물이 있다. 산성 반응 화합물의 추가 예로, 미네랄산, 이를테면 염화수소산 또는 인산, 또는 미네랄산염, 이를테면 인산이수소칼륨 또는 아미노산 및 그의 염, 또는 상기 미네랄산 또는 아미노산 및 그의 염 중 1종 이상의 혼합물이 있다. 바람직하게, 산성 반응 화합물은 시트르산 또는 시트르산나트륨 또는 그의 혼합물이다.
본 발명의 추가 구현예에서는, 산성 반응 화합물을 오타믹사반에 첨가하여, 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 pH를 약 pH 3 내지 약 pH 4.5, 또는 약 pH 3.7 내지 약 pH 4.3, 약 pH 3.8 내지 약 pH 4.3, 약 pH 4.0 내지 약 pH 4.2, 또는 약 pH 4.0로 만든다. pH 측정은 상기 약제학적 조성물로부터 시료를 취한 후에 수행된다. pH는 pH 미터기 또는 pH 표시기로 구한다.
추가 구현예에서, 본 발명은
a) 0.1 mg/mL 내지 60 mg/mL, 또는 1.5 mg/mL 내지 50 mg/mL 또는 5 mg/mL 내지 25 mg/mL의 메틸(2R,3R)-2-{3-[아미노(이미노)메틸]벤질}-3-{[4-(1-옥시도피리딘-4-일)벤조일]아미노}부타노에이트,
b) 1 mMol/L 내지 1000 mMol/L, 또는 20 mMol 내지 25 mMol, 또는 4 mMol 내지 6 mMol의 산성 반응 화합물 또는 그의 염 또는 그 혼합물을 함유하고,
c) pH가 5.0 미만인, 주사용 수성 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가 구현예에서, 본 발명은 0.8 mg/mL 내지 30 mg/mL, 또는 0.9 mg/mL 내지 26 mg/mL 또는 0.9 mg/mL 내지 6 mg/mL의 메틸(2R,3R)-2-{3-[아미노(이미노)메틸]벤질}-3-{[4-(1-옥시도피리딘-4-일)벤조일]아미노}부타노에이트를 함유하는 수성 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 2.0 mg/mL 내지 30 mg/mL, 또는 2.0 mg/mL 내지 25 mg/mL 또는 16 mg/mL 내지 25 mg/mL, 또는 3.0 mg/mL 내지 6 mg/mL의 메틸(2R,3R)-2-{3-[아미노(이미노)메틸]벤질}-3-{[4-(1-옥시도피리딘-4-일)벤조일]아미노}부타노에이트를 함유하는 수성 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가 구현예에서, 본 발명은 메틸(2R,3R)-2-{3-[아미노(이미노)메틸]벤질}-3-{[4-(1-옥시도피리딘-4-일)벤조일]아미노}부타노에이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 수용액 또는 현탁액의 pH를 5 미만으로 형성할 수 있는 산성 반응 화합물로서 버퍼 용액을 사용하는 수성 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 추가 구현예에서는, 버퍼 용액을 오타믹사반에 첨가하여, 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 pH를 약 pH 3 내지 약 pH 5.0, 또는 약 pH 3 내지 약 pH 4.7, 약 pH 3.5 내지 약 pH 4.6, 약 pH 3.6 내지 약 pH 4.3, 또는 약 pH 3.6 내지 약 pH 4.2, 또는 약 pH 3.6 내지 약 pH 4.1로 만든다.
대표적 예의 적합한 버퍼는 완충용 물질, 이를테면 시트르산 및 그의 나트륨염 또는 칼륨염, 인산 및 그의 나트륨염 또는 칼륨염 또는 수소인산염, 또는 이염기성 인산나트륨, 아세트산 및 그의 나트륨염, 락트산 및 그의 염, 숙신산 및 그의 염, 타르타르산 및 그의 염, 아스코르브산 및 그의 염, 아스파르트산 및 그의 염, 벤조산 및 그의 염, 아디프산 및 그의 염, 글루쿠론산 및 그의 염, 또는 미네랄산, 이를테면 염화수소산 또는 그의 염, 아미노산 또는 그의 염(예컨대, 글리신 또는 세린), 또는 이러한 완충용 물질들의 혼합물을 함유한다. 바람직한 예는 시트르산과 시트르산 나트륨의 혼합물이다. 이러한 혼합물의 예로, 시트르산과 시트르산나트륨(시트르산일나트륨, 시트르산이나트륨)의 혼합물, 및 시트르산 또는 인산이수소칼륨과 인산수소와의 혼합물이 있다.
본 발명의 추가 구현예에서, 수성 약제학적 조성물의 pH를 5.0 미만으로 형성하는 버퍼 용액의 농도는 1 mMol/L 내지 1000 mMol/L, 또는 20 mMol 내지 25 mMol, 또는 4 mMol 내지 6 mMol이다.
본 발명의 추가 구현예에 의하면, 본 발명에 다른 액상 약제학적 제제에 추가 삼투성 조절제를 첨가하여, 혈장의 오스몰농도와 대략 동일하거나 유사한 260 mOsmol/L 내지 350 mOsmol/L 또는 약 308 mOsmol/L의 오스몰농도를 나타내는 용액을 수득한다.
대표적인 예의 삼투성 조절제로는, 염화나트륨과 같은 염, 또는 글루코오스와 같은 당, 또는 만니톨과 같은 당알코올이 있다. 오토클레이브 처리로 멸균하는 경우, 염 또는 당알코올(이를테면, 만니톨)이 바람직하다. 염의 농도는 오타믹사반의 농도와 산성 반응 화합물의 농도에 따라 0 mg/mL 내지 20 mg/mL일 수 있다. 글루코오스 또는 당알코올(이를테면, 만니톨)의 농도는 오타믹사반의 농도와 산성 반응 화합물의 농도에 따라 0 mg/mL 내지 60 mg/mL일 수 있다. 전체 용액의 삼투성은 260 mOsmol/L 내지 350 mOsmol/L의 오스몰농도를 초과하지 않게 된다.
본 발명에 따른 수성 약제학적 조성물은, 물에서, 메틸(2R,3R)-2-{3-[아미노(이미노)메틸]벤질}-3-{[4-(1-옥시도피리딘-4-일)벤조일]아미노}부타노에이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과 산성 반응 화합물의 각 요구량을, 요구되는 대로, 본원에 열거되는 다양한 기타 성분들과 혼입한 후, 적절한 시간 동안 혼합함으로써 제조가능하다.
추가 구현예에서, 메틸(2R,3R)-2-{3-[아미노(이미노)메틸]벤질}-3-{[4-(1-옥시도피리딘-4-일)벤조일]아미노}부타노에이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과, 약제학적으로 허용되는 산성 반응 혼합물을 포함하는 멸균 약제학적 조성물, 또는 상기 조성물의 수용액 또는 현탁액에 관한 것이다.
추가 구현예에서, 본 발명은 메틸(2R,3R)-2-{3-[아미노(이미노)메틸]벤질}-3-{[4-(1-옥시도피리딘-4-일)벤조일]아미노}부타노에이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과, 약제학적으로 허용되는 산성 반응 혼합물과, pH 5 미만의 물을 포함하는 멸균 약제학적 조성물 또는 상기 조성물의 현탁액에 관한 것이다.
멸균 약제학적 조성물은 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 멸균시킴으로써 제조가능하다. 멸균은 약제학적 조성물 내의 곰팡이, 박테리아, 바이러스 또는 포자 형태를 효과적으로 죽이거나 제거하는 임의의 과정을 가리킨다. 멸균은 열, 화학물질, 방사선, 고압 또는 여과법을 적용함으로써 달성될 수 있다. 스팀 멸균은 하나의 바람직한 멸균법이며, 오토클레이브에서의 열 멸균을 위한 방법을 가리킨다. 오토클레이브는 흔히 121℃ 내지 134℃로 가열된 스팀을 사용한다. 무균 상태를 얻기 위해, 121℃에서 15분 이상 또는 134℃에서 3분 이상의 지속 시간이 필요하다. 용액 또는 분말이 담긴 약병(vial)이 추가로 직물층들에 포장되었다면, 요구되는 온도에 이르기까지 더 오래 걸릴 수 있으므로, 액체 및 기구를 위해 추가 멸균 시간이 요구될 수 있다.
본 발명에 따른 멸균 액상 약제학적 조성물은, 물에서, 메틸(2R,3R)-2-{3-[아미노(이미노)메틸]벤질}-3-{[4-(1-옥시도피리딘-4-일)벤조일]아미노}부타노에이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과 약제학적으로 허용되는 산성 반응 화합물의 각 요구량을, 선택적으로는, 요구되는 대로, 본원에 열거되는 다양한 기타 성분들과 혼입한 후, 이를 멸균시킴으로써 제조가능하다. 멸균은 열, 화학물질, 방사선, 고압 또는 여과법을 적용함으로써 달성될 수 있다.
일반적으로, 분산액은 메틸(2R,3R)-2-{3-[아미노(이미노)메틸]벤질}-3-{[4-(1-옥시도피리딘-4-일)벤조일]아미노}부타노에이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과 약제학적으로 허용되는 산성 반응 화합물을, 분산 매질과 본원에 열거되는 다양한 기타 성분들이 함유된 멸균 비히클 내로 혼입함으로써 제조가능하다.
주사 또는 주입용 분말은 메틸(2R,3R)-2-{3-[아미노(이미노)메틸]벤질}-3-{[4-(1-옥시도피리딘-4-일)벤조일]아미노}부타노에이트 및 약제학적으로 허용되는 산성 반응 화합물을 포함하는 고체의 멸균 물질들 또는 이들 물질의 혼합물이며, 상기 분말은 그 최종 용기에 분배되며, 처방된 부피의 처방된 멸균액과 함께 교반되는 경우, 투명하고 실질적으로 입자가 없는 용액을 신속하게 형성한다. 용해된 후의 분말은 주사 또는 주입에 대한 요구조건들을 충족시킨다. 상기 물질들의 혼합 조작은 당해 기술분야에 공지된 혼합 기법들 중 임의의 것을 이용하여 수행될 수 있다.
주사 또는 주입용 분말로, 비경구 용도의 냉동-건조 제품들이 고려된다.
오타믹사반 및 약제학적으로 허용되는 산성 반응 화합물을 고체 형태로 제공하는데 있어서, 오타믹사반과, 약제학적으로 허용되는 산성 반응 화합물과, 그리고 선택적으로는 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 추가 구성성분들을 분말 형태로 혼합시킬 수 있다. 이러한 혼합 조작은 당해 기술분야에 공지된 혼합 기법들 중 임의의 것을 이용하여 수행될 수 있다. 혼합 조작은 바람직하게 고전단 믹서, V-블렌더(또는 다른 트윈쉘 블렌더), 빈 블렌더 또는 관형 믹서-쉐이커를 사용하여 수행된다. 통상적으로, 블렌딩 조작은 완전한 혼합을 확실히 하게 위해 충분한 시간 동안 수행된다. 일단 블렌드가 만들어지면, 당해 기술분야에 공지된 절차에 의해 고체 형태를 제조한다.
멸균 약제학적 조성물의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 이를테면 사전에 멸균 여과된 용액 또는 그의 스팀 멸균된 용액으로부터, 메틸(2R,3R)-2-{3-[아미노(이미노)메틸]벤질}-3-{[4-(1-옥시도피리딘-4-일)벤조일]아미노}부타노에이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과, 약제학적으로 허용되는 산성 반응 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 그리고 선택적으로는 본원에 열거되는 임의의 추가 성분들의 분말을 생성할 수 있는 진공 건조 및 냉동 건조 기법을 포함할 수 있다. 멸균은 열, 화학물질 또는 방사선을 적용함으로써 달성될 수 있다. 스팀 멸균은 하나의 바람직한 멸균법이며, 오토클레이브에서의 열 멸균을 위한 방법을 가리킨다. 적합한 약병 또는 비히클에서 분말을 멸균처리한다.
멸균 분말은, 사전멸균시킨 적합한 용액(이를테면, 물)을 첨가한 후, 조성물을 혼합하여 멸균 주사가능 용액이 제조될 때까지 보관가능하다. 사전멸균시킨 적합한 용매를 첨가하고, 제조된 액상 약제학적 조성물을 보관하는 것도 가능하다.
추가 구현예에서, 본 발명은 장기 보관 후 최대 불순물 수준이 약 8.0%를 초과하지 않는 (2R,3R)-2-(3-카바미미도일-벤질)-3-[4-(1-옥시-피리딘-4-일) 벤조일아미노]-부티르산을 함유한 주사용 수성 약제학적 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, (2R,3R)-2-(3-카바미미도일-벤질)-3-[4-(1-옥시-피리딘-4-일) 벤조일아미노]-부티르산의 최대 불순물 수준은 0.3% 내지 4.0%, 또는 0.4% 내지 3.0%, 또는 0.4% 내지 1.8%, 또는 0.4% 내지 0.8%, 또는 0.43% 내지 0.7%이다.
추가 구현예에서, 본 발명은 장기 보관 후 최대 불순물 수준이 약 5.0%를 초과하지 않는 (2R,3R)-2-(3-카바모일-벤질)-3-[4-(1-옥시-피리딘-4-일) 벤조일아미노]-부티르산 메틸 에스테르를 함유한 주사용 수성 약제학적 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, (2R,3R)-2-(3-카바모일-벤질)-3-[4-(1-옥시-피리딘-4-일) 벤조일아미노]-부티르산 메틸 에스테르의 최대 불순물 수준은 0.7% 내지 4.5%, 또는 0.8% 내지 4.0%, 또는 0.9% 내지 3.5%, 또는 1.2% 내지 2.2%, 또는 1.4% 내지 2.0%이다.
추가 구현예에서, 본 발명은 최대 총 불순물 수준이 약 13%를 초과하지 않는 주사용 수성 약제학적 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 총 불순물 수준은 1.0% 내지 8.5%, 또는 1.1% 내지 8.0%, 또는 1.3% 내지 6.0%, 또는 1.6% 내지 4.0%, 또는 1.8% 내지 3.5%이다.
메틸(2R,3R)-2-{3-[아미노(이미노)메틸]벤질}-3-{[4-(1-옥시도피리딘-4-일)벤조일]아미노}부타노에이트 및 그 염에서의 산 반대이온의 상대적 양들은 다양할 수 있으며, 예를 들면, 상기 염을 제조하는데 있어서 선택된 특정 산 및 이용되는 방법들에 따라 좌우된다. 바람직하게, 본 발명의 염은 약 1 당량의 메틸(2R,3R)-2-{3-[아미노(이미노)메틸]벤질}-3-{[4-(1-옥시도피리딘-4-일)벤조일]아미노}부타노에이트에 대해 약 1 당량의 산을 포함한다.
메틸(2R,3R)-2-{3-[아미노(이미노)메틸]벤질}-3-{[4-(1-옥시도피리딘-4-일)벤조일]아미노}부타노에이트의 산부가염은, 적절한 산이 함유되어 있거나 적절한 산이 첨가되는 수용액, 수성 알코올 용액 또는 다른 적합한 용매에 유리 염기를 용해시킨 후, 용매를 증발시키거나 또는 유리 염기와 산을 유기 용매 중에서 반응시켜 염을 단리시킴으로써(이 경우에는, 염을 직접 분리시킬 수 있고/있거나 용액을 농축시켜 얻을 수 있음) 제조될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 제Xa인자를 억제하는데 유용할 수 있다. 이에 따라, 본 발명은 제Xa인자의 생성을 억제시켜 조절될 수 있는 병적 상태를 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물을 사용하여 치료될 수 있는 병적 상태의 예로, 가령, 급성 심근 경색(AMI), ST 비상승 심근 경색, 불안정 협심증, 혈전 색전증, 혈전 용해 치료와 관련된 급성 혈관 폐쇄, 경피적 관상 동맥 성형술(PTCA), 일과성 허혈 발작, 뇌졸증, 간헐성 파행, 및 재협착증이 있다.
따라서 본원에 기술되는 약제학적 조성물은, 특히, 트롬빈 보다는 응고 다단, 제Xa인자에서 끝에서 두 번째의 효소를 억제시키는 일반적 능력때문에 혈관 응고를 억제하는데 특히 유용할 수 있다. 생체내 시험 및 생체외 시험을 비롯한, 문헌에 기술된 시험들에 따르면, 본 발명의 범주 내의 약제학적 조성물은 뛰어난 약물학적 활성을 나타낼 수 있다. 여기서, 생체외 시험은 인간 및 다른 포유동물에서의 약물학적 활성와 연관성이 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 유리된 제Xa인자 및 프로트롬비나제 복합체(제Xa인자, 제Va인자, 칼슘 및 인지질)에 응집된 제Xa인자 둘 다 억제될 수 있다. 제Xa인자의 억제는 억제제와 효소 사이에 직접적인 복합체가 형성됨으로써 실현될 수 있으며, 따라서 혈장 보조인자 항트롬빈 III과는 별개이다. 효과적인 제Xa인자 억제는 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 연속 정맥 주입, 급속 정맥 투여 또는 임의의 다른 비경구 경로에 의해 투여함으로써 달성되며, 이에 따라 프로트롬빈으로부터 트롬빈의 제Xa인자 유도 형성을 막는 바람직한 효과가 달성된다.
항응혈제 치료에 사용하는 것 외에도, 제Xa인자 억제제는 트롬빈 생성이 병리학적 역할을 할 수 있는 다른 질환의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 예를 들어, 트롬빈은, 세포 표면 트롬빈 수용체의 특정 난할 및 활성화를 통해 많은 다양한 세포 유형을 조절할 수 있는 능력으로 인해, 관절염, 암, 죽상동맥경화증 및 알쯔하이머병과 같은 만성 퇴행성 질환의 이환율(morbidity) 및 사망률에 일조하는 것으로 제시되었다. 제Xa인자의 억제는 트롬빈 생성을 효과적으로 차단시킬 수 있으며, 이에 따라 다양한 세포 유형에 미치는 트롬빈의 모든 병리학적 영향을 무력화시킬 수 있다.
이러한 주사가능 수성 약제학적 조성물을 비경구적으로 전달하는 방법들이 당해 기술분야에 알려져 있다. 예를 들면, 주사가능 수성 약제학적 조성물은 특정 제형으로 정맥내에 전달될 수 있다. 상기 제형은 정맥내 주입 용량으로 전달가능하다.
일반적으로 성인 집단의 경우, 메틸(2R,3R)-2-{3-[아미노(이미노)메틸]벤질}-3-{[4-(1-옥시도피리딘-4-일)벤조일]아미노}부타노에이트의 적합한 주입 용량은 0.07 ㎎/체중㎏/h 내지 0.14 ㎎/체중㎏/h 범위일 수 있다. 또 다른 적합한 용량은 0.08 ㎎/체중㎏/h 내지 0.12 ㎎/체중㎏/h 범위일 수 있다. 상기 제형은 또한 정맥내 일회분 용량으로 전달될 수도 있다. 일반적으로 성인 집단의 경우, 메틸(2R,3R)-2-{3-[아미노(이미노)메틸]벤질}-3-{[4-(1-옥시도피리딘-4-일)벤조일]아미노}부타노에이트의 적합한 주입 용량은 0.07 ㎎/체중㎏ 내지 0.14 ㎎/체중㎏ 범위일 수 있다. 또한, 환자의 안전과 효능이 균형을 이루는 용량은 약 0.08 ㎎/체중㎏의 정맥내 급속 주입 후 0.1 ㎎/체중㎏/h에 가까운 용량이다.
상기 주사가능 제형을 당단백질 IIb/IIa 억제제, 미분획된 헤파린, 저분자량 헤파린, 에녹사파린, 또는 클로피도그렐과 같은 다른 약물 제품들과 함께 투여할 수 있다. 대안으로는, 상기 주사가능 제형을 비제한적으로 쿠마딘, 와파린 또는 아스피린을 비롯한 혈액 희석제와 함께 병용할 수 있다.
본 발명에 따른 액상 주사가능 약제학적 조성물은 물에서, 메틸(2R,3R)-2-{3-[아미노(이미노)메틸]벤질}-3-{[4-(1-옥시도피리딘-4-일)벤조일]아미노}부타노에이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과 산성 반응 화합물 또는 버퍼의 각 요구량을, 선택적으로는, 요구되는 대로, 본원에 열거되는 다양한 기타 성분들과 혼입한 후, 적절한 시간 동안 혼합함으로써 제조가능하다.
액상 약제학적 조성물은 약제학적 조성물을 제형화하는데 통상적으로 사용되는 다른 구성성분들을 또한 함유할 수 있다. 이러한 구성성분의 한 가지 예는 레시틴이다. 본 발명의 조성물 중에 유화제로서 레시틴의 사용량은 약 0.05 내지 약 1 중량%의 범위, 및 이들 범위의 모든 조합예 및 하부 조합예, 그리고 특정 양일 수 있다. 더 바람직하게는, 유화제를 약 0.1 내지 약 0.5 중량%의 양으로 사용할 수 있다. 사용가능한 구성성분의 다른 예로, 항균보존제(이를테면, 벤조산 또는 파라벤), 현탁제(이를테면, Polysorbate 80)가 있다. 이와 같은 선택적 구성성분들의 선택 및 이들 성분이 본 발명의 조성물에 사용되는 양은 당해 기술분야의 기술 수준에 속하며 이하 제공되는 실시예들로부터 훨씬 더 잘 이해될 것이다.
일반적으로, 액상 약제학적 조성물을 위해, 물, 적합한 오일, 염수, 및 글리콜(이를테면, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜)이 적합한 용매일 수 있다. 액상 약제학적 조성물에 적합한 용액은 이러한 용매에 메틸(2R,3R)-2-{3-[아미노(이미노)메틸]벤질}-3-{[4-(1-옥시도피리딘-4-일)벤조일]아미노}부타노에이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과 산성 반응 화합물을 용해시키고, 필요하다면 완충용 물질들을 첨가시킴으로써 제조가능하다. 항산화제, 이를테면, 중아황산나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산을 단독으로 또는 이들의 조합물 형태로 추가로 첨가할 수 있다. 나트륨 EDTA도 사용가능하다.
메틸(2R,3R)-2-{3-[아미노(이미노)메틸]벤질}-3-{[4-(1-옥시도피리딘-4-일)벤조일]아미노}부타노에이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는데 유용한 약제학적 제형을 다음과 같이 예시할 수 있다:
주입제
1 mL 내지 200 mL의 물에서, 중량 기준으로 1 mg 내지 300 mg/mL의 메틸(2R,3R)-2-{3-[아미노(이미노)메틸]벤질}-3-{[4-(1-옥시도피리딘-4-일)벤조일]아미노}부타노에이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 교반시키고, 혼합 조건 하에 중량 기준으로 2 mg/mL 내지 4 mg/mL의 시트르산나트륨, 2 mg/mL 내지 4 mg/mL의 시트르산 일수화물 및 5 mg/mL 내지 8 mg/mL의 염화나트륨을 첨가함으로써, 주사로 투여하기에 적합한 비경구 조성물을 제조할 수 있다. 마지막으로, 수산화나트륨 또는 염산을 첨가하여 pH를 pH 4로 조절하였다. 이렇게 제조된 용액을 여과시키고, 적절한 약병에 넣었다. 용액과 약병을 오토클레이브에서의 스팀 멸균에 의해 멸균시켰다. 통상 오토클레이브는 121℃ 내지 134℃까지 가열된 스팀을 사용한다. 무균 상태를 얻기 위해, 15분 이상의 지속 시간을 사용할 수 있다.
아래의 비제한적 실시예들에는 본 발명의 약제학적 조성물을 제조 및 사용하는데 있어서 본 발명가가 선호하는 방법들을 예시하였다.
실시예
실시예 1 - 화합물(V)의 제조
Figure 112013097390837-pct00004
TsOH는 화학식 CH3C6H4SO3H의 p-톨루엔설폰산이다. TsOH는 일수화물을 가리킨다. 반응기에 화합물(IV)(100.0 g)과 무수 테트라하이드로퓨란(THF)(320 g)을 투입하였다. 생성된 현탁액을 -20±3℃로 냉각시키고, 리튬 헥사메틸디실라지드(LiHMDS)(475.6 g, THF에 용해된 1.3M 용액)를 55분에 걸쳐 첨가한 다음, -20±3℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, THF(181 g)에 용해된 α-브로모-m-톨루니트릴(65.1 g)의 용액을 -20±3℃의 온도를 유지하면서 반응기에 40분에 걸쳐 투입하고 추가로 30분 동안 교반하였다. 반응기에 벤조산(126.6 g)을 고체 상태로 투입하였다. 그런 다음 물(1000 g)을 첨가하고 혼합물을 65±3℃ 재킷 온도 및 200 내지 233 mbar 진공 하에 증류시켰다. 57℃의 일정 포트 온도 및 45℃의 일정 헤드 온도에서 증류한 후 증류 조작을 중단하였다. 이렇게 뜨거워진 용액에 톨루엔(432 g)을 첨가하고 10±2℃까지 냉각시키면서 교반했다. 그런 후에는, 생성된 현탁액을 여과시키고, 여과 케이크를 물(250 g)과 톨루엔(432 g)으로 세척하였다. 화합물(V)의 중량이 일정할 때까지 질소 기류 하에 약 350 mbar 진공, 45 내지 50℃에서 24시간 동안 건조시켰다. 단리된 고형물의 중량은 76.0 g(62.0%의 수율)이었다.
실시예 2 - 화합물(VII)의 제조
Figure 112013097390837-pct00005
화합물(V)을 디클로로메탄과 수성 탄산나트륨으로 분리하였다. 유기상 (화합물(V)의 유리 염기를 함유)을 추가의 수성 탄산나트륨으로 세척하고 감압 하에 증류시킨 다음 용매를 디메틸포름아미드(DMF)로 교체하였다. 이 용액의 화합물(V) wt/wt 함량을 분석하였다. DMF 중의 (VI)의 현탁액(1.0 당량 대 (V))에 2 당량의 4-메틸모르폴린과 1.1 당량의 O-벤즈트리아졸-1-일-N,N, N' , N'-테트라메틸우로늄 테트라플루로오보레이트(TBTU)를 첨가하였다. 에스테르 활성화가 종료될 때까지(약 90분) 상기 혼합물을 상온에서 교반하였다. 화합물(V)(1 당량)의 DMF 용액을 첨가하고, 생성된 용액을 밤새 교반하고 나자, HPLC는 반응이 종료된 것으로 표시하였다. 75℃의 물을 첨가하고 혼합물을 냉각시켜 생성물을 결정화시켰다. 혼합물을 5℃까지 냉각시키고, 여과한 다음, 여과 케이크를 물로 세척하였다. 생성물을 70℃에서 감압 건조시켰다.
실시예 3 - 화합물(VIII)의 제조
Figure 112013097390837-pct00006
교반식 반응기에서, 디클로로메탄 450 Ml 중의 화합물(VII) 45 g을 물 450 g 중의 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트 61 g(가용 산소를 기준으로 66.4%, 1.5 당량)과, 적어도 5시간 동안, 반응이 완료될 때까지 반응시켰다. 상들을 분리하고, 유기상을 등량의 물, 5% 중탄산나트륨 수용액 및 물로 연속하여 세척하였다. 생성된 용액을 약 40 중량% 용액으로 농축시키고, 180 g의 메틸 이소부틸 케톤(MIBK)으로 희석시켰다. 추가로 증류시켜 잔여 디클로로메탄을 제거한 다음, 적당한 결정으로 시딩(seeding)하고 냉각시켜 결정 고형물 형태의 생성물을 수득하였다. 이들 결정을 여과하고, 30 g의 MIBK로 세정한 다음, 감압 하에 50℃에서 건조시켜 41.8 g의 화합물(VIII)(89.3%의 수율)을 수득하였다.
실시예 4 - 화합물(IX)의 제조
Figure 112013097390837-pct00007
200 mL 재킷식 반응 플라스크에 화합물(VIII)(50.0 g, 116 mmol)과 메탄올(50 mL)을 투입하였다. 이 혼합물을 -5℃까지 냉각시키고, 부분 진공(약 100 torr) 상태로 만든 후 밀봉하였다. 반응 온도를 0℃ 미만으로 유지하면서 무수 HCl(52.2 g, 1.43 mol)을 첨가하였다. 밀폐된 조건 하에 반응액을 0±1℃에서 교반했다. 16시간이 지나자 반응이 완료되었다(HPLC에서 2 A% 미만의 (VIII)). 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 중간 생성물 용액에 무수 메탄올(100 mL)을 첨가하였다. 온도를 0℃로 유지하면서 용액을 NH3(27.7 g, 1.62 mol)으로 처리하였다. 혼합물이 중온 내지 실온으로 가온되기 전에 초순수에 용해된 분액의 pH를 확인하였다(8 내지 10의 pH는 암모니아가 충분히 투입되었음을 가리킴). 반응액을 20℃에서 밤새 교반하였으며 이 시점에서 반응이 완료되었다.
실시예 5 - 액상 약제학적 조성물의 제조 방법
액상 약제학적 조성물을 다음과 같이 제조하였다:
I. (표 1에 제시된 양의) 메틸(2R,3R)-2-{3-[아미노(이미노)메틸]벤질}-3-{[4-(1-옥시도피리딘-4-일)벤조일]아미노}부타노에이트를 비활성 물질(예컨대, 스테인레스강 또는 유리)로 만들어진 반응조에서 교반 하에 주사액(water for injection)에 용해시켰다.
II. (표 1에 제시된 양의) 염화나트륨, 시트르산 일수화물, 및 시트르산나트륨(이수화물)을 비활성 물질(예컨대, 스테인레스강 또는 유리)로 만들어진 반응조에서 교반 하에, 완전히 용해될 때까지 주사액에 용해시켰다. 이 용액에, I 단계로부터의 메틸(2R,3R)-2-{3-[아미노(이미노)메틸]벤질}-3-{[4-(1-옥시도피리딘-4-일)벤조일]아미노}부타노에이트 용액을 교반하면서 첨가하였다. 필요하다면, 수산화나트륨 용액(예컨대, 1M 수산화나트륨) 또는 희석된 염산(예컨대, 1M 염산)을 사용하여 pH값을 조절하였다. 최종 중량을 조절하기 위해 주사액을 첨가하였다.
III. 입자 부하량 감소를 위한 여과
II 단계로부터의 용액을 공칭 기공크기 0.2 μm의 멸균된 멤브레인 필터(예컨대, 폴리비닐리덴 디플루오라이드, 폴리에테르 설폰 또는 폴리아미드)를 사용하여 여과하였다.
IV. III 단계로부터의 용액을 멸균된 무색 주사 약병에 채웠다.
밀봉 디스크 또는 주입 스토퍼가 삽입되어 있는 멸균된 플립-오프형 마개 및 뜯어버릴 수 있는 뚜껑을 가진 플랜지 마개로 주사 약병들을 밀폐시켰다.
V. 밀봉된 용기들을 Ph. Eur. / USP (예컨대, + 121℃ 이상의 온도에서 15분 이상)에 따라 오토클레이브에서 멸균 스팀으로 멸균시켰다.
VI. 조대 오염물질, 온전한 밀봉 상태, 그리고 입자와 관련하여, 상기 멸균된 용기들을 검사하였다.
사용된 장비를 위한 멸균법
(생성물과 직접 접촉되는 장비의 일부로서) 여과 장비, 주입 스토퍼, 및 밀봉 디스크가 삽입되어 있는 플립-오프형 마개를 스팀으로, 예컨대, 121℃ 이상의 온도에서 15분 이상 동안(Ph. Eur. / USP) 멸균시켰다.
이에 제조된 액상 약제학적 조성물의 조성을 표 1에 제공하였다:
표 1:
Figure 112013097390837-pct00008
실시예 6 - pH 및 오토클레이브 반복 처리에 대한 불순물 수준의 의존도
실시예 5에 기술된 바와 같은 오타믹사반 1 mg/mL를 함유하는 액상 약제학적 조성물들을 제조하였다. 수산화나트륨 용액(예컨대, 1M 수산화나트륨) 또는 희석된 염산(예컨대, 1M 염산)을 사용하여 적절한 pH값으로 조절하였다.
(2R,3R)-2-(3-카바모일-벤질)-3-[4-(1-옥시-피리딘-4-일) 벤조일아미노]-부티르산 메틸 에스테르 및 (2R,3R)-2-(3-카바미미도일-벤질)-3-[4-(1-옥시-피리딘-4-일) 벤조일아미노]-부티르산의 함량을 HPLC로 분석하고, 그 결과를 표 2와 표 3에 나타내었다.
표 2: (2R,3R)-2-(3-카바모일-벤질)-3-[4-(1-옥시-피리딘-4-일) 벤조일아미노]-부티르산 메틸 에스테르의 증가; HPLC로 증가치를 측정하여 % 단위로 나타내었다.
Figure 112013097390837-pct00009
표 3: (2R,3R)-2-(3-카바미미도일-벤질)-3-[4-(1-옥시-피리딘-4-일) 벤조일아미노]-부티르산의 증가; HPLC로 증가치를 측정하여 % 단위로 나타내었다.
Figure 112013097390837-pct00010
(2R,3R)-2-(3-카바모일-벤질)-3-[4-(1-옥시-피리딘-4-일) 벤조일아미노]-부티르산 메틸 에스테르의 수준은 최저 pH에서 가장 낮았던 반면에, (2R,3R)-2-(3-카바미미도일-벤질)-3-[4-(1-옥시-피리딘-4-일) 벤조일아미노]-부티르산의 수준은 pH 4에서 최소값을 나타내었다.
사후 멸균
15분 이상, +121℃ 이상의 표준 조건으로, 오토클레이브에서 사후 멸균을 수행하였다.
구배(gradient) 고성능 액체 크로마토그래피 시스템(HPLC)을 통해, 오타믹사반, (2R,3R)-2-(3-카바모일-벤질)-3-[4-(1-옥시-피리딘-4-일) 벤조일아미노]-부티르산 메틸 에스테르 및 (2R,3R)-2-(3-카바미미도일-벤질)-3-[4-(1-옥시-피리딘-4-일) 벤조일아미노]-부티르산을 다음과 같이 측정하였다:
Figure 112013097390837-pct00011
이동상 A
통상, 8.16 g의 무수 인산이수소칼륨을 유리 비이커에 넣었다. 2000 mL의 물을 첨가하고, 인산(약 4 mL)을 사용하여 pH 미터기로 pH를 2.15로 조절하였다. 1.5 μm 필터를 통해 이동상을 여과하였다.
이동상 A의 안정성: 실온에서 1개월
이동상 B
통상, 500 mL의 이동상 A를 500 mL의 아세토니트릴에 첨가하였다. 혼합하고 탈기처리하였다.
이동상 B의 안정성: 실온에서 1개월
구배:
Figure 112013097390837-pct00012
표준 분석 및 시스템 적합성 시험(블랭크는 제외)을 위해 구배를 하기 방식으로 줄일 수 있다:
Figure 112013097390837-pct00013
절차
Figure 112013097390837-pct00014
실시예 7 - 오타믹사반 농도 및 오토클레이브 처리에 대한 불순물 수준의 의존도
실시예 5에 기술된 바와 같은 오타믹사반 1, 5 또는 50 mg/mL를 함유하는 액상 약제학적 조성물들을 제조하였다. 수산화나트륨 용액(예컨대, 1M 수산화나트륨) 또는 희석된 염산(예컨대, 1M 염산)을 사용하여 적절한 pH값으로 조절하였다.
(2R,3R)-2-(3-카바모일-벤질)-3-[4-(1-옥시-피리딘-4-일) 벤조일아미노]-부티르산 메틸 에스테르의 함량을 실시예 6에 기재된 바와 같이 HPLC로 분석하고, 그 결과를 표 4에 나타내었다.
표 4: (2R,3R)-2-(3-카바모일-벤질)-3-[4-(1-옥시-피리딘-4-일) 벤조일아미노]-부티르산 메틸 에스테르의 증가; HPLC로 증가치를 측정하여 % 단위로 나타내었다.
Figure 112013097390837-pct00015
n.t.는 시험을 수행하지 않았음을 의미한다.
(2R,3R)-2-(3-카바모일-벤질)-3-[4-(1-옥시-피리딘-4-일) 벤조일아미노]-부티르산 메틸 에스테르의 수준은 오타믹사반의 농도 또는 약병 부피와 무관하였다. 추가 오토클레이브 처리는, 오타믹사반의 농도 또는 약병 부피에 좌우하지 않았던 (2R,3R)-2-(3-카바모일-벤질)-3-[4-(1-옥시-피리딘-4-일) 벤조일아미노]-부티르산 메틸 에스테르의 수준을 증가시킨다.
실시예 8 - pH 및 보관 시간에 대한 불순물 수준의 의존도
실시예 5에 기술된 바와 같은 오타믹사반 1 mg/mL를 함유하는 액상 약제학적 조성물들을 제조하였다. 수산화나트륨 용액(예컨대, 1M 수산화나트륨) 또는 희석된 염산(예컨대, 1M 염산)을 사용하여 적절한 pH값으로 조절하였다. 마련된 약병을 한 번 오토클레이브 처리한 후, 40℃, 75% RH(상대 습도)에 보관하였다.
(2R,3R)-2-(3-카바모일-벤질)-3-[4-(1-옥시-피리딘-4-일) 벤조일아미노]-부티르산 메틸 에스테르 및 (2R,3R)-2-(3-카바미미도일-벤질)-3-[4-(1-옥시-피리딘-4-일) 벤조일아미노]-부티르산의 함량을 실시예 6에 기재된 바와 같이 HPLC로 분석하고, 그 결과를 표 5와 표 6에 나타내었다.
표 5: (2R,3R)-2-(3-카바모일-벤질)-3-[4-(1-옥시-피리딘-4-일) 벤조일아미노]-부티르산 메틸 에스테르의 증가; HPLC로 증가치를 측정하여 % 단위로 나타내었다.
Figure 112013097390837-pct00016
표 6: (2R,3R)-2-(3-카바미미도일-벤질)-3-[4-(1-옥시-피리딘-4-일) 벤조일아미노]-부티르산의 증가; HPLC로 증가치를 측정하여 % 단위로 나타내었다.
Figure 112013097390837-pct00017
(2R,3R)-2-(3-카바미미도일-벤질)-3-[4-(1-옥시-피리딘-4-일) 벤조일아미노]-부티르산의 수준은 pH가 낮을수록 더 빨리 증가한 반면에, (2R,3R)-2-(3-카바모일-벤질)-3-[4-(1-옥시-피리딘-4-일) 벤조일아미노]-부티르산 메틸 에스테르의 수준은 여러 상이한 pH값에서 유사성을 나타내면서, 보관 시간에 걸쳐 같은 기울기 및 증가율을 나타내었다.
실시예 9 - 산성 반응 화합물 및 보관 시간에 대한 불순물 수준의 의존도
기본적으로 실시예 5에 기술된 바와 같은 오타믹사반 1 mg/mL를 함유하는 액상 약제학적 조성물들을 제조하였다. 실시예 5에서 사용된 것과 같은 시트르산 일수화물과 시트르산트륨 이수화물 대신에, 타르타르산, 숙신산, 말산 및 인산을 22.8 mMol/L의 수준으로 사용하였다. 비교를 위해, 산성 반응 화합물가 비함유된 시료들도 포함하였다. 수산화나트륨 용액(예컨대, 1M 수산화나트륨) 또는 희석된 염산(예컨대, 1M 염산)을 사용하여 모든 시료("비함유"시료들도 포함함)의 pH를 적절한 pH값으로 조절하였다. 마련된 약병을 한 번 오토클레이브 처리한 후, 40℃, 75% RH(상대 습도)에 보관하였다.
사후 멸균
15분 이상, +121℃ 이상의 표준 조건으로, 오토클레이브에서 사후 멸균을 수행하였다.
구배(gradient) 고성능 액체 크로마토그래피 시스템(HPLC)을 통해, 오타믹사반, (2R,3R)-2-(3-카바모일-벤질)-3-[4-(1-옥시-피리딘-4-일) 벤조일아미노]-부티르산 메틸 에스테르 및 (2R,3R)-2-(3-카바미미도일-벤질)-3-[4-(1-옥시-피리딘-4-일) 벤조일아미노]-부티르산을 다음과 같이 측정하였다:
Figure 112013097390837-pct00018
이동상 A
6.8 g의 무수 인산이수소칼륨을 유리 비이커에 넣고, 2000 mL의 물을 첨가하였다. 인산(약 0.5 mL)을 사용하여 pH 미터기로 pH를 3.1로 조절하였다.
이동상 B
200 mL의 이동상 A를 800 mL의 아세토니트릴에 첨가한 후, 혼합하고 탈기처리하였다.
이동상 B의 안정성: 실온에서 1개월
구배:
Figure 112013097390837-pct00019
절차
Figure 112013097390837-pct00020
표 7: 초기때와 1개월 후의, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물 수준; HPLC로 측정하여 그 값을 % 단위로 나타내었다.
Figure 112013097390837-pct00021
표 8: 초기때와 2개월 후의, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물 수준; HPLC로 측정하여 그 값을 % 단위로 나타내었다.
Figure 112013097390837-pct00022
표 9: 초기때와 3개월 후의, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물 수준; HPLC로 측정하여 그 값을 % 단위로 나타내었다.
Figure 112013097390837-pct00023
(2R,3R)-2-(3-카바미미도일-벤질)-3-[4-(1-옥시-피리딘-4-일) 벤조일아미노]-부티르산의 수준은 pH가 높을수록/낮을수록 더 빨리 증가한 반면에, (2R,3R)-2-(3-카바모일-벤질)-3-[4-(1-옥시-피리딘-4-일) 벤조일아미노]-부티르산 메틸 에스테르의 수준은 여러 상이한 pH값에서 유사성을 나타내면서, 보관 시간에 걸쳐 같은 기울기 및 증가율을 나타내었다. 이들 경향 모두는 사용된 산성 반응 화합물과 무관하였다.
실시예 10 - 시트르산 및 보관 시간에 대한 불순물 수준의 의존도
실시예 9에 기술된 바와 같은 오타믹사반 1 mg/mL를 함유하는 액상 약제학적 조성물들을 제조하였다. 22.8 mmol/L의 시트르산을 사용하였다. 수산화나트륨 용액(예컨대, 1M 수산화나트륨) 또는 희석된 염산(예컨대, 1M 염산)을 사용하여 적절한 pH값으로 조절하였다. 마련된 약병을 한 번 오토클레이브 처리한 후, 40℃, 75% RH(상대 습도)에 보관하였다.
(2R,3R)-2-(3-카바미미도일-벤질)-3-[4-(1-옥시-피리딘-4-일) 벤조일아미노]-부티르산(화학식 II) 및 (2R,3R)-2-(3-카바모일-벤질)-3-[4-(1-옥시-피리딘-4-일) 벤조일아미노]-부티르산 메틸 에스테르(화학식 III)의 함량을 실시예 9에 기재된 바와 같이 HPLC로 분석하고, 그 결과를 표 9에 나타내었다.
표 10: 초기때와 1개월 후의, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물 수준; HPLC로 측정하여 그 값을 % 단위로 나타내었다.
Figure 112013097390837-pct00024
표 11: 초기때와 2개월 후의, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물 수준; HPLC로 측정하여 그 값을 % 단위로 나타내었다.
Figure 112013097390837-pct00025
표 12: 초기때와 3개월 후의, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물 수준; HPLC로 측정하여 그 값을 % 단위로 나타내었다.
Figure 112013097390837-pct00026
실시예 11 - 산성 반응 화합물, pH 및 오토클레이크 반복 처리에 대한 불순물 수준의 의존도
기본적으로 실시예 5에 기술된 바와 같은 오타믹사반 1 mg/mL를 함유하는 액상 약제학적 조성물들을 제조하였다. 실시예 5에서 사용된 것과 같은 시트르산 일수화물과 시트르산트륨 이수화물 대신에, 타르타르산, 숙신산, 말산 및 인산을 22.8 mMol/L의 수준으로 사용하였다. 비교를 위해, 산성 반응 화합물가 비함유된 시료들도 포함하였다. 수산화나트륨 용액(예컨대, 1M 수산화나트륨) 또는 희석된 염산(예컨대, 1M 염산)을 사용하여 pH를 적절한 pH값으로 조절하였다. 마련된 약병을 한 번 오토클레이브 처리한 후, 두 번 사후 멸균처리하였다. 15분 이상, +121℃ 이상의 표준 조건으로, 오토클레이브에서 사후 멸균을 수행하였다.
(2R,3R)-2-(3-카바미미도일-벤질)-3-[4-(1-옥시-피리딘-4-일) 벤조일아미노]-부티르산(화학식 II) 및 (2R,3R)-2-(3-카바모일-벤질)-3-[4-(1-옥시-피리딘-4-일) 벤조일아미노]-부티르산 메틸 에스테르(화학식 III)의 함량을 실시예 9에 기재된 바와 같이 HPLC로 분석하고, 그 결과를 표 10과 표 11에 나타내었다.
표 13: 초기때와 한 번 또는 두 번 오토클레이브 처리한 후의, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물 수준; HPLC로 측정하여 그 값을 % 단위로 나타내었다.
Figure 112013097390837-pct00027
"<"는 미만을 의미함, * 바깥(이상) 데이터
표 14: 초기때와 한 번 또는 두 번 오토클레이브 처리한 후의, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물 수준; HPLC로 측정하여 그 값을 % 단위로 나타내었다.
Figure 112013097390837-pct00028
화학식 III의 화합물 수준은 화학식 II의 화합물 수준보다 높았으며, 오토클레이브 처리의 횟수에 대해 대략 선형 의존도를 나타내면서 증가하였다. 화학식 II 및 화학식 III의 화합물에 대한 불순물 수준은 시험된 액상 약제학적 조성물의 pH에 좌우되지만, 사용된 산성 반응 화합물과는 무관하였다.

Claims (15)

  1. a) 0.1 mg/mL 내지 60 mg/mL의 메틸(2R,3R)-2-{3-[아미노(이미노)메틸]벤질}-3-{[4-(1-옥시도피리딘-4-일)벤조일]아미노}부타노에이트,
    b) 시트르산, 타르타르산, 숙신산, 말산 또는 인산, 또는 상기 산의 염, 또는 이들 중 1종 이상의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는, 1 mMol/L 내지 1000 mMol/L의 산성 반응 화합물 또는 그의 염 또는 그 혼합물을 함유하고,
    c) 상기 산성 반응 화합물의 첨가에 의해 pH가 pH 3 내지 pH 5.0으로 조절된, 주사용 수성 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 산성 반응 화합물은 시트르산, 시트르산나트륨, 또는 이들의 혼합물 중에서 선택되는 것인 수성 약제학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 1.0 mg/mL 내지 50 mg/mL의 메틸(2R,3R)-2-{3-[아미노(이미노)메틸]벤질}-3-{[4-(1-옥시도피리딘-4-일)벤조일]아미노}부타노에이트, 및 20 mMol/L 내지 25 mMol/L의 산성 반응 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 혼합물을 포함하는 수성 약제학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 1.0 mg/mL 내지 5 mg/mL의 메틸(2R,3R)-2-{3-[아미노(이미노)메틸]벤질}-3-{[4-(1-옥시도피리딘-4-일)벤조일]아미노}부타노에이트, 및 20 mMol/L 내지 25 mMol/L의 산성 반응 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 혼합물을 포함하는 수성 약제학적 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 수성 약제학적 조성물은 약제학적 조성물의 수용액 또는 분산액에 대해 pH 3 내지 pH 4.7의 pH를 갖는 것인 수성 약제학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 산성 반응 화합물은 pH 3.7 내지 pH 4.3의 pH를 형성하는 것인 수성 약제학적 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 상기 산성 반응 화합물은 pH 4.0 내지 pH 4.2의 pH를 형성하는 것인 수성 약제학적 조성물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 장기 보관 후의 최대 불순물 수준이 8.0%를 초과하지 않는 (2R,3R)-2-(3-카바미미도일-벤질)-3-[4-(1-옥시-피리딘-4-일) 벤조일아미노]-부티르산을 함유하는 수성 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 최대 불순물 수준은 0.3% 내지 4.0%인 수성 약제학적 조성물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 장기 보관 후의 최대 불순물 수준이 5.0%를 초과하지 않는 (2R,3R)-2-(3-카바모일-벤질)-3-[4-(1-옥시-피리딘-4-일) 벤조일아미노]-부티르산 메틸 에스테르를 함유하는 수성 약제학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 최대 불순물 수준은 0.7% 내지 4.5%인 수성 약제학적 조성물.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 멸균 상태인 수성 약제학적 조성물.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 급성 심근 경색, ST 비상승 심근 경색, 불안정 협심증, 혈전 색전증, 혈전 용해 치료와 관련된 급성 혈관 폐쇄, 경피적 관상 동맥 성형술, 일과성 허혈 발작, 뇌졸증, 간헐성 파행 및 재협착증의 치료에 사용되는 것인 수성 약제학적 조성물.
  14. 제9항에 있어서, 상기 최대 불순물 수준은 0.4% 내지 1.8%인 수성 약제학적 조성물.
  15. 제11항에 있어서, 상기 최대 불순물 수준은 0.9% 내지 3.5%인 수성 약제학적 조성물.
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