KR101837795B1 - Method for the manufacturing of naltrexone - Google Patents
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Abstract
본 발명은 노르옥시모르폰 [4,5-α-에폭시-3,14-디히드록시-모르피난-6-온] 으로부터 시클로프로필메틸 할라이드와의 알킬화에 의해 날트렉손 [17-(시클로프로필메틸)-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-모르피난-6-온] 을 제조하는 개선된 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a process for the preparation of naltrexone [17- (cyclopropylmethyl) -1,3-dihydroxy-morphinan-6-one by alkylation with cyclopropylmethyl halide from noroxymorphone [4,5- -4,5 alpha -epoxy-3,14-dihydroxy-morphinan-6-one].
Description
본 발명은 노르옥시모르폰 [4,5-α-에폭시-3,14-디히드록시-모르피난-6-온] 으로부터 시클로프로필메틸 할라이드와의 알킬화에 의해 날트렉손 [17-(시클로프로필메틸)-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-모르피난-6-온] 을 제조하는 개선된 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a process for the preparation of naltrexone [17- (cyclopropylmethyl) -1,3-dihydroxy-morphinan-6-one by alkylation with cyclopropylmethyl halide from noroxymorphone [4,5- -4,5 alpha -epoxy-3,14-dihydroxy-morphinan-6-one].
날메펜은 투여된 오피오이드 아고니스트 및 오피오이드 시스템으로부터 유래된 내생 아고니스트 둘 모두의 약리학적 영향을 억제할 수 있는 공지의 오피오이드 수용체 안타고니스트이다. 안타고니스트로서의 날메펜의 임상적 유용성은 중추신경계 및 호흡기계에서 빈번히 관찰되는 우울증을 비롯하여 이들 오피오이드 아고니스트의 영향을 신속하게 (및 선택적으로) 뒤바꿀 수 있는 그의 능력에서 기인한다.Nalmefene is a known opioid receptor antagonist capable of inhibiting the pharmacological effects of both administered opioid agonists and endogenous agonists from the opioid system. The clinical utility of nalmefene as an antagonist is due to its ability to rapidly (and selectively) reverse the effects of these opioid agonists, including depression frequently observed in the central nervous system and respiratory system.
날메펜은 주로 알코올 의존증의 관리에 사용되는 히드로클로라이드 염으로서 개발되어 왔으며, 여기서는 환자가 알코올에 대한 갈망을 경험하는 경우 10 내지 40 mg 의 투여량 복용시 양호한 효과를 나타내었다 (Karhuvaara et al., Alcohol . Clin . Exp . Res., (2007), Vol. 31 No. 7. pp 1179-1187). 더욱이, 날메펜은 또한 병적 도박 및 쇼핑 중독 등의 기타 중독의 치료를 위해 연구되어 왔다. 이들 개발 중인 프로그램에서의 약물 시험시, 날메펜은, 예컨대 주사액 (Revex™) 형태로 사용되어 왔다.Nalmefene has been developed primarily as a hydrochloride salt for use in the management of alcohol dependency, where it exerts a beneficial effect when doses of 10 to 40 mg are administered when the patient experiences cravings for alcohol (Karhuvaara et al. Alcohol . Clin . Exp . Res ., (2007), Vol. 31 No. 7 pp 1179-1187). Furthermore, Nalmefene has also been studied for the treatment of other addictions, such as morbid gambling and shopping addiction. In drug testing in these developing programs, Nalmefene has been used, for example, in the form of Revex (TM).
날메펜은 아편 길항제 날트렉손과 구조상 꽤 유사한 아편 유도체이다. 날트렉손과 비교하여 날메펜의 이점은 반감기가 더 길고, 경구 생체이용률이 더 크고 간 독성이 관찰되지 않는다는 점을 들 수 있다.Nalmefene is an opioid derivative that is quite similar in structure to the opioid antagonist naltrexone. Compared to naltrexone, the benefits of nalmefene are longer half-life, greater oral bioavailability and no liver toxicity.
날메펜은 Wittig 반응에 의해 날트렉손으로부터 제조될 수 있다. Wittig 반응에 의한 날트렉손으로부터의 날메펜의 제조 방법은 Hanh 등 (J. Med . Chem ., 18, 259-262(1975), Mallinckrodt (US 4,751,307), Meltzner 등 (US patent No. 4,535,157) 및 H. Lundbeck (WO 2010/136039) 에 의해 기재된 바 있다. 상기 언급한 방법을 이용함으로써, 날메펜의 유리 염기가 얻어지며, 이후 이는 종래 방법을 이용하여 히드로클로라이드 염으로 전환될 수 있다.Mefen can be prepared from naltrexone by the Wittig reaction. Methods for the preparation of nalmefene from naltrexone by Wittig reaction are described in Hanh et al . ( J. Med . Chem ., 18, 259-262 (1975), Mallinckrodt (US 4,751,307), Meltzner et al (US Patent No. 4,535,157) Lundbeck (WO 2010/136039). By using the above-mentioned method, the free base of nalmefene is obtained, which can then be converted to the hydrochloride salt using conventional methods.
날트렉손은 각종 직접 및 간접 알킬화 방법에 의해 노르옥시모르폰으로부터 제조될 수 있다. 한 방법은 시클로프로필메틸브로마이드와의 노르옥시모르폰의 직접 알킬화에 의한 것이다. 이 방법은 Rice 에 의한 WO 91/05768 에서 포괄적으로 개시된 바 있다. Sanofi-Avensis (WO 2008/034973) 는, 탄산수소나트륨의 존재 하에 디메틸아세트아미드 중에서 노르옥시모르폰 히드로클로라이드와 시클로프로필메틸브로마이드를 반응시킴으로써 88.6% 수율로 날트렉손을 수득하는 방법을 기재하고 있다. Cilag (WO 2008/138605) 는, 탄산수소나트륨의 존재 하에 N-메틸-피롤리돈 중에서 시클로프로필메틸브로마이드와의 노르옥시모르폰의 N-알킬화를 기재하고 있다. Mallinckrodt (WO 2010/039209) 는 양성자성 용매의 존재 하에 시클로프로필메틸브로마이드와의 노르옥시모르폰의 N-알킬화를 기재하고 있다. WO 2010/039209 내 특정 실시예에는 양성자성 용매로서 물, 이소판올 또는 에탄올의 첨가가 기재되어 있다.Naltrexone can be prepared from noroxymorphone by various direct and indirect alkylation methods. One method is by direct alkylation of the noroxymorphone with cyclopropylmethyl bromide. This method has been extensively described in WO 91/05768 by Rice. Sanofi-Avensis (WO 2008/034973) describes a process for obtaining naltrexone in 88.6% yield by reacting noroxymorphone hydrochloride with cyclopropylmethyl bromide in dimethylacetamide in the presence of sodium bicarbonate. Cilag (WO 2008/138605) describes the N-alkylation of noroxymorphone with cyclopropylmethyl bromide in N-methyl-pyrrolidone in the presence of sodium bicarbonate. Mallinckrodt (WO 2010/039209) describes N-alkylation of noroxymorphone with cyclopropylmethyl bromide in the presence of a protic solvent. WO < RTI ID = 0.0 > 2010/039209 < / RTI > describes the addition of water, isopanol or ethanol as the protic solvent.
당 분야에서는 고순도 날트렉손의 제조 방법을 개선시키는 것 및/또는 대안적인 날트렉손 제조 방법을 발견하는 것이 요구되고 있다. 특히, 공업적 규모로 용이하게 이용가능한 방법이 요구되고 있다.There is a need in the art to improve the process for producing high purity naltrexone and / or to find an alternative method for producing naltrexone. In particular, there is a demand for a method that is readily available on an industrial scale.
발명의 개요Summary of the Invention
본 발명은 이하의 스킴 1 에 제시된 바와 같이 N-에틸-2-피롤리돈 중에서 시클로프로필메틸 할라이드와의 노르옥시모르폰의 알킬화에 의한, 노르옥시모르폰 [4,5-α-에폭시-3,14-디히드록시-모르피난-6-온] 으로부터의 날트렉손 [17-(시클로프로필메틸)-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-모르피난-6-온] 의 개선된 제조 방법에 관한 것이다.The present invention relates to the synthesis of noroxymorphone [4,5- [alpha] -epoxy-3-hydroxyphenyl) propionate by alkylation of noroxymorphone with cyclopropylmethyl halide in N-ethyl- -Dihydroxy-morphinan-6-one] from the compound of formula (I), 14-dihydroxy-morphinan- And a manufacturing method thereof.
스킴 1Scheme 1
X 는 Br, Cl 및 I 로부터 선택된다.X is selected from Br, Cl and I.
한 구현예에서, 본 발명의 방법으로부터 얻어지는 날트렉손은 예컨대 Wittig 반응에 의해 날메펜으로 추가 가공된다.In one embodiment, the naltrexone obtained from the method of the present invention is further processed into a nail pollen by, for example, Wittig reaction.
한 구현예에서, 본 발명은 i) 본 발명의 방법에 의해 날트렉손을 제조하는 단계, ii) i) 로부터 수득한 날트렉손을 임의적으로는 Wittig 반응에 의해 날메펜으로 추가 가공하는 단계를 포함하는 날메펜의 제조 방법에 관한 것이다.In one embodiment, the present invention provides a process for preparing naltrexone comprising the steps of i) preparing naltrexone by the method of the present invention, ii) further processing the naltrexone obtained from i) And a method for producing the same.
한 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 방법에 의해 직접 수득되는 날트렉손에 관한 것이다.In one embodiment, the present invention relates to naltrexone obtained directly by the method of the present invention.
한 구현예에서, 본 발명은 날트렉손으로부터 수득된 날메펜에 관한 것으로서, 이때 상기 날트렉손은 본 발명의 방법에 의해 직접 수득되는 것이다.In one embodiment, the present invention relates to nalmefen obtained from naltrexone, wherein said naltrexone is obtained directly by the method of the present invention.
한 구현예에서, 본 발명은 날트렉손으로부터 수득된 날메펜을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로서, 이때 상기 날트렉손은 본 발명의 방법에 의해 직접 수득되는 것이다.In one embodiment, the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising nalmefene obtained from naltrexone, wherein said naltrexone is obtained directly by the method of the present invention.
정의Justice
명세서에 걸쳐서, 용어 "날트렉손" 및 "날메펜" 은 유리 염기 및 약학적으로 허용되는 염 등의 임의 형태의 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 유리 염기 및 약학적으로 허용되는 염으로는 무수 형태 및 수화물 등의 용매화된 형태를 포함한다. 무수 형태 및 용매화물로는 무정형 및 결정성 형태를 포함한다. 특정 구현예에서, 날트렉손은 유리 염기 형태이다. 특정 구현예에서, 날메펜은 히드로클로라이드 형태이다.Throughout the specification, the terms "naltrexone" and "nalmefene" are intended to include any form of compound such as a free base and a pharmaceutically acceptable salt. The free base and the pharmaceutically acceptable salt include solvated forms such as anhydrous form and hydrate. The anhydrous forms and solvates include amorphous and crystalline forms. In certain embodiments, naltrexone is in the free base form. In certain embodiments, nalmefene is in the hydrochloride form.
본 문맥에서, "시클로프로필메틸 할라이드" 의 예로는 시클로프로필메틸 브로마이드, 시클로프로필메틸 클로라이드, 시클로프로필메틸 요오다이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 용어 "시클로프로필메틸 할라이드" 는 시클로프로필메틸 브로마이드를 말한다.In the present context, examples of "cyclopropylmethyl halide" include cyclopropylmethyl bromide, cyclopropylmethyl chloride, and cyclopropylmethyl iodide. In certain embodiments, the term "cyclopropylmethyl halide" refers to cyclopropylmethyl bromide.
본 문맥에서, "비양성자성 용매" 란 임의의 비양성자성 용매를 말한다. 비양성자성 용매의 비제한적 예로는 탄화수소, 케톤, 에스테르 및 에테르를 포함한다. 특정 구현예에서, 용어 "비양성자성 용매" 는 톨루엔을 말한다.In this context, "aprotic solvent" refers to any aprotic solvent. Non-limiting examples of aprotic solvents include hydrocarbons, ketones, esters and ethers. In certain embodiments, the term "aprotic solvent" refers to toluene.
본 문맥에서, "산 스캐빈저 (acid scavenger)" 란 유기 및 무기 염기, 및 그 조합으로부터 선택된 화합물을 말한다. 그 예로는 보레이트 염, 포스페이트 염, 바이카르보네이트 염 (예컨대 KHCO3, NaHCO3, LiHCO3 등), 카르보네이트 염 (예컨대 K2CO3, Na2CO3, Li2CO3 등), 유기 염기 (예컨대, 피리딘, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아미노피리딘), 및 상기 중 임의의 것의 혼합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 용어 "산 스캐빈저" 란 KHCO3 를 말한다. 또다른 특정 구현예에서, 용어 "산 스캐빈저" 란 N,N-디이소프로필에틸아민을 말한다.In this context, "acid scavenger" refers to a compound selected from organic and inorganic bases, and combinations thereof. Examples thereof include borate salts, phosphate salts, bicarbonate salts (such as KHCO 3 , NaHCO 3 and LiHCO 3 ), carbonate salts (such as K 2 CO 3 , Na 2 CO 3 and Li 2 CO 3 ) The use of organic bases such as pyridine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaminopyridine, And mixtures thereof. In certain embodiments, the term "acid scavenger" refers to KHCO 3 . In another specific embodiment, the term "acid scavenger" refers to N, N-diisopropylethylamine.
본 문맥에서, 용어 "화학적으로 순수한" 은 당 분야에서의 그의 통상적인 의미와 같다. 따라서, 98% 이상 화학적으로 순수한 수득된 화합물은 2% 이하의 화학적 불순물을 포함한다. 화학적 순도는 예컨대 HPLC 에 의해 측정될 수 있다. 본 문맥에서, 화학적 순도는 %HPLC 면적에 의해 측정된다.In this context, the term "chemically pure" is equivalent to its conventional meaning in the art. Thus, 98% or more chemically pure compounds contain less than 2% of chemical impurities. The chemical purity can be measured, for example, by HPLC. In this context, chemical purity is measured by% HPLC area.
본 발명자들은 N-에틸-2-피롤리돈 중에서 시클로프로필메틸 할라이드와의 알킬화에 의한 노르옥시모르폰 [4,5-α-에폭시-3,14-디히드록시-모르피난-6-온] 으로부터의 날트렉손 [17-(시클로프로필메틸)-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-모르피난-6-온] 의 개선된 제조 방법을 발견하였다. 본 발명자들은 N-에틸-2-피롤리돈 중에서 알킬화를 진행하는 경우 반응 속도가 효율적으로 제어될 수 있고 날트렉손이 화학적으로 순수한 화합물로서 고수율로 수득된다는 것을 발견하였다.We have found that by the alkylation with cyclopropylmethyl halide in N-ethyl-2-pyrrolidone, the noroxymorphone [4,5- alpha -epoxy-3,14-dihydroxy-morphinan- (Cyclopropylmethyl) -4,5 [alpha] -epoxy-3,14-dihydroxy-morphinan-6-one]. The present inventors have found that when the alkylation is proceeded in N-ethyl-2-pyrrolidone, the reaction rate can be efficiently controlled and that naltrexone is obtained as a chemically pure compound at a high yield.
간략하게, 노르옥시모르폰을 N-에틸-2-피롤리돈 중에서 시클로프로필메틸 할라이드와 혼합한다. 바람직한 구현예에서, 상기 반응은 산 스캐빈저의 존재 하에서 실시된다. 혼합물을 30 내지 100 ℃ 의 범위, 바람직하게는 50 내지 70 ℃ 의 범위, 예컨대 50 내지 60 ℃ 의 범위의 온도로 가열한다. 합리적으로 높은 전환율을 가지도록 반응 시간을 조절한다. 임의적으로는, 추가의 시클로프로필 메틸 할라이드를 혼합물에 첨가하고, 임의적으로, 상기 혼합물을 추가로 가열하여 전환율을 증가시킨다.Briefly, the norfoxymorphone is mixed with cyclopropylmethyl halide in N-ethyl-2-pyrrolidone. In a preferred embodiment, the reaction is carried out in the presence of an acid scavenger. The mixture is heated to a temperature in the range of 30 to 100 占 폚, preferably in the range of 50 to 70 占 폚, for example in the range of 50 to 60 占 폚. The reaction time is adjusted to have a reasonably high conversion rate. Optionally, an additional cyclopropylmethyl halide is added to the mixture and, optionally, the mixture is further heated to increase conversion.
형성된 날트렉손을 이하의 단계를 포함하는 방법에 의해 단리한다:The formed naltrexone is isolated by a method comprising the steps of:
a) 반응 혼합물을 산과 혼합하는 단계a) mixing the reaction mixture with the acid
b) 반응 혼합물을 농축시키는 단계b) concentrating the reaction mixture
c) 생성된 혼합물을 물과 혼합하는 단계c) mixing the resulting mixture with water
d) 임의적으로 반응 혼합물을 산과 혼합하는 단계d) optionally mixing the reaction mixture with the acid
e) 임의적으로 혼합물을 숯으로 처리하는 단계e) optionally treating the mixture with charcoal
f) 생성된 혼합물을 염기와 혼합하는 단계f) mixing the resulting mixture with a base
g) 생성된 고체를 단리하는 단계g) isolating the resulting solid
h) 임의적으로 수중에 고체를 현탁시키고, 산과 혼합한 다음 염기와 혼합한 후, 생성된 고체를 단리하는 단계h) optionally suspending the solid in water, mixing with the acid, mixing with the base, and isolating the resulting solid
i) 고체를 건조하는 단계.i) drying the solid.
한 구현예에서, 시클로프로필메틸 할라이드와의 반응 이전에; 노르옥시모르폰을 N-에틸-2-피롤리돈 및 비양성자성 용매와 혼합하고, 그런 다음 노르옥시모르폰, N-에틸-2-피롤리돈 및 비양성자성 용매의 혼합물을 예컨대 진공 하의 증류에 의해 농축시킨다.In one embodiment, prior to reaction with the cyclopropylmethyl halide; N-ethyl-2-pyrrolidone and an aprotic solvent, and then admixing a mixture of norfoxymorphone, N-ethyl-2-pyrrolidone and an aprotic solvent, for example, under vacuum Concentrate by distillation.
본 발명의 방법은 순수한 날트렉손을 지속적으로 생성한다. 페놀성 잔기 내의 히드록실기의 알킬화로부터 나온 주요 불순물은 본 발명의 방법에 의해 제어된다. 단리된 날트렉손 중의 불순물 3-시클로프로필메틸날트렉손의 수준은 HPLC 에 의해 측정시 약 0.5% (면적 기준) 미만이다. 본 발명의 방법은 또한 단리된 날트렉손 중의 잠재적인 미반응 노르옥시모르폰의 효율적인 제거를 가능하게 한다.The method of the present invention continuously produces pure naltrexone. The major impurities from the alkylation of the hydroxyl groups in the phenolic residues are controlled by the process of the invention. The level of impurity 3-cyclopropylmethyltrexone in isolated naltrexone is less than about 0.5% (area basis) as determined by HPLC. The method of the present invention also enables efficient removal of potential unreacted noroxymorphone in isolated ntrexone.
본 발명에 기재된 방법에 따라 제조된 날트렉손은 따라서 예컨대 Wittig 반응에 의해 날메펜의 제조에 직접 사용될 수 있다. 또한 본 발명에서는 이러한 수득된 날메펜이 히드로클로라이드 염 등의 적합한 약학적으로 허용되는 염 형태로 변형될 수 있는 것도 고려된다. 특정 구현예에서, 날메펜 히드로클로라이드는 2 수화물 형태로서 수득된다.The naltrexone prepared according to the method described in the present invention can thus be used directly for the production of nalmefene, for example, by the Wittig reaction. It is also contemplated in the present invention that such nalmefene may be converted into a suitable pharmaceutically acceptable salt form, such as a hydrochloride salt. In certain embodiments, nalmefene hydrochloride is obtained in dihydrate form.
본 발명은 또한 본 발명의 방법에 의해 수득된 날트렉손으로부터 수득된 날메펜을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 상기 약학적 조성물은 추가로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제, 담체 및/또는 희석제를 포함할 수 있으며, 경구 투여를 위한 정제 등의 고체 투여 형태일 수 있다.The present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising nalmefene obtained from nalcrexone obtained by the method of the present invention. The pharmaceutical composition may further comprise one or more pharmaceutically acceptable excipients, carriers and / or diluents, and may be a solid dosage form such as tablets for oral administration.
고체 약학적 제제의 제조 방법은 당업계에 익히 공지되어 있다. 예컨대 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005) 를 참조한다. 정제 등 고체 제제는 활성 성분을 아쥬반트 및/또는 희석제 등의 통상의 담체와 혼합한 후 타정기에서 혼합물을 압착함으로써 제조할 수 있다. 아쥬반트 및/또는 희석제의 비제한적 예로는 다음을 포함한다: 옥수수 전분, 락토오스, 활석, 스테아르산마그네슘, 젤라틴, 락토오스, 검 등. 임의의 다른 적절한 아쥬반트 또는 첨가제, 예컨대 착색제, 방향제, 및 보존제가 또한 활성 성분과 혼화가능하다면 사용될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 따라서 전형적으로는 유효량의 날메펜 히드로클로라이드 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다.Methods for making solid pharmaceutical preparations are well known in the art. See, for example, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005). Solid preparations such as tablets may be prepared by mixing the active ingredient with a conventional carrier such as an adjuvant and / or diluent and then compressing the mixture in a tablet machine. Non-limiting examples of adjuvants and / or diluents include corn starch, lactose, talc, magnesium stearate, gelatin, lactose, gum, and the like. Any other suitable adjuvants or additives, such as coloring agents, fragrances, and preservatives, may also be used if they are also miscible with the active ingredient. The pharmaceutical compositions of the present invention thus typically comprise an effective amount of nalmefene hydrochloride and one or more pharmaceutically acceptable carriers.
본 발명에 따라 수득되는 날메펜 히드로클로라이드는 임의의 적합한 방식으로, 예컨대 경구적 또는 비경구적으로 투여될 수 있으며, 이러한 투여에 적합한 임의의 형태로, 예컨대 정제, 캡슐, 분말, 시럽 또는 주사용 용액 또는 분산액 형태로 제공될 수 있다. 한 구현예에서, 약학적 조성물은 날메펜을 치료적 유효량으로 포함할 것이다. 용어 "치료적 유효량" 이란 환자에 투여시 유효한 반응 (즉, 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 조사된 조직, 계통, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응) 을 생성하는데 효과적인 화합물 또는 약학적 조성물의 양/투여량을 말한다. "치료적 유효량" 은 특히 질환 및 그 중증도, 및 치료 대상 환자의 연령, 체중, 신체 상태 및 반응성에 따라 달라질 것이다. 더욱이, "치료적 유효량" 은 본 발명의 화합물이 하나 이상의 화합물과 조합될 경우 달라질 수 있다: 이 경우, 주어진 화합물의 양이 예컨대 유효량 아래로 낮아질 수 있다. 바람직하게는, 단위 투여 형태 내 약학적 조성물 중의 날메펜 히드로클로라이드의 양은 약 10 mg 내지 약 100 mg, 예컨대 약 10 mg 내지 약 60 mg, 예컨대 약 10 mg 내지 약 40 mg, 또는 약 20 mg 의 양이다.The nalmefene hydrochloride obtained according to the present invention may be administered in any suitable manner, for example, orally or parenterally, and may be in any form suitable for such administration, for example, as tablets, capsules, powders, syrups or injectable solutions Or in the form of a dispersion. In one embodiment, the pharmaceutical composition will comprise a therapeutically effective amount of nalmefene. The term "therapeutically effective amount" is intended to mean a compound or pharmaceutical effective to produce a response that is effective upon administration to a patient (i. E., Biological or medical response of a tissue, strain, animal or human examined by a researcher, veterinarian, Refers to the amount / dose of the composition. "Therapeutically effective amount" will vary depending upon, among other things, the disease and its severity, and the age, weight, physical condition, and responsiveness of the subject being treated. Furthermore, "therapeutically effective amount" may vary if the compound of the present invention is combined with one or more compounds: in this case, the amount of a given compound may be lowered e.g. Preferably, the amount of nalmefene hydrochloride in the pharmaceutical composition in a unit dosage form is from about 10 mg to about 100 mg, such as from about 10 mg to about 60 mg, such as from about 10 mg to about 40 mg, to be.
한 구현예에서, 본 발명에 따라 수득되는 날메펜 히드로클로라이드는 정제 내에 활성 성분을 구성하며, 이때 상기 정제는 추가로 락토오스 무수물, 크로스포비돈, 미세결정질 셀룰로오스, 스테아르산마그네슘 및 Opadry OY-S-28849 를 포함하는 것이다.In one embodiment, the nalmefene hydrochloride obtained according to the present invention constitutes the active ingredient in a tablet, wherein the tablet further comprises lactose anhydrous, crospovidone, microcrystalline cellulose, magnesium stearate and Opadry OY-S-28849 .
예시적 구현예에서, 본 발명에 따라 수득되는 날메펜 히드로클로라이드는 표 1 의 조성으로 정제 내 활성 성분을 구성한다.In an exemplary embodiment, the nalmefene hydrochloride obtained according to the present invention constitutes the active ingredient in the tablet in the composition of Table 1.
마크로골 400
이산화티탄 (E171)
로 이루어진, Opadry OY -S-28849 White Hypromellose (5 mPa.S)
Macrogol 400
Titanium dioxide (E171)
, Opadry OY- S-28849 White
특히, 본 발명의 약학적 조성물이 알코올 의존증 환자에게 있어서 알코올 소비의 감소를 위해 사용될 수 있다는 것이 고려된다. 한 구현예에서, 본 방법에 의해 수득된 날메펜 HCl 을 포함하는 조성물은 알코올 의존증 환자에게 있어서 알코올 소비의 감소를 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.In particular, it is contemplated that the pharmaceutical composition of the present invention may be used for the reduction of alcohol consumption in an alcohol dependent patient. In one embodiment, a composition comprising nalmefene HCl obtained by the present method can be used in the manufacture of a medicament for the reduction of alcohol consumption in an alcohol dependent patient.
또다른 구현예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본 방법에 의해 수득된 날메펜 HCl 또는 그의 약학적 조성물을 알코올 의존증의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 알코올 의존증의 치료 방법에 관한 것이다.In another embodiment, the present invention relates to a method of treating alcohol dependency comprising administering to a patient in need of such treatment a therapeutically effective amount of nalmefene HCl or a pharmaceutical composition thereof, will be.
용어 "알코올 의존증" 은 당업자에게 통상 공지된 용어이다. 정신장애에 대한 진단 및 통계 편람 (DSM-IVTR) 의 제 4 차 개정판 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition text revision, American Psychiatric Publishing, 2000) 에서, 용어 "알코올 의존증" 은 동일한 12 개월 기간 안에 알코올과 관련된 7 개 영역의 삶 저해 중 3 개 이상이 존재하는 것으로서 정의된다. 이들 저하로는 내성, 알코올이 중단되거나 섭취가 감소된 경우의 금단 증후군의 증거, 알코올을 이용하는데 많은 시간을 소비하는 것과 연관된 삶 기능의 잠재적 방해, 및 신체적 또는 정신적 문제의 증거에도 불구하고 다시 이용하게 되는 것을 포함한다.The term "alcohol dependence" is a conventionally known term for a person skilled in the art. The fourth edition of Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IVTR) ( Diagnostic and Statistical Manual of Mental The term "alcohol dependence" is defined as the presence of three or more of the seven alcohol-related life impairments in the same 12-month period in the Disorders , 4th edition text revision, American Psychiatric Publishing, These deterioration include re-use despite evidence of resistance, evidence of withdrawal syndrome when alcohol is stopped or reduced, potential interruption of life function associated with consuming too much time to use alcohol, and evidence of physical or mental problems .
본원에 인용된 간행물, 특허 출원 및 특허를 비롯한 모든 참조문헌은, 본원의 어디서나 이루어진 특정 문헌의 임의의 개별적으로 제공된 인용과 상관없이, 본원에서 각 참조문헌이 참조로 인용되는 것으로 개별적으로 및 구체적으로 지시되었고 그 전체 내용이 개시되었던 것과 동일한 범위로 (법이 허용하는 최대 범위로) 그들의 전체 내용이 참조로 인용된다.All references, including publications, patent applications, and patents, cited herein, are hereby incorporated by reference in their entirety for all purposes to the same extent as if each reference were individually and specifically indicated to be incorporated by reference herein, Are hereby incorporated by reference in their entirety to the same extent as if indicated and to the full extent of the disclosure (to the full extent permitted by law).
본 발명의 설명과 관련하여 단수형의 용어 및 유사 지시대상은 본원에서 달리 지시하지 않거나 내용상 명백히 상충되지 않는 한 단수형 및 복수형 모두를 포함하는 것으로 해석된다. 예를 들어, "화합물" 이란 문구는, 달리 지시하지 않는 한, 본 발명 또는 구체적인 기재 양태의 각종 "화합물들" 을 지칭하는 것으로 이해된다.The singular terms and similar referents in the context of describing the invention are to be construed to cover both the singular and the plural, unless otherwise indicated herein or otherwise clearly contradicted by context. For example, the phrase "compound" is understood to refer to various "compounds" of the invention or of the specific embodiments thereof, unless otherwise indicated.
본원에서 "포함하는", "갖는", "비롯한" 또는 "함유하는" 등의 용어를 이용한 임의의 양태 또는 본 발명의 양태의 기재는, 달리 지시하지 않거나 내용상 명백히 상충되지 않는 한, 그 특정 요소 또는 요소들 "로 이루어진", "로 본질적으로 이루어진" 또는 "을 포함하는" 유사한 양태 또는 본 발명의 양태에 대한 지지를 제공하도록 의도된다 (예컨대, 특정 요소를 포함하는 것으로 본원에 기재된 조성물은 본원에서 달리 지시하지 않거나 내용상 명백히 상충되지 않는 한 그 요소로 이루어진 조성물도 또한 기재하는 것으로 이해되어야 한다).The use of terms such as " comprising ", "comprising ", or" containing ", as used herein, unless otherwise indicated or clearly contradicted by context, Or "comprising ", or " comprising ", or " comprising, " or " consisting essentially of, " Unless otherwise indicated or explicitly contradicted by context).
본원에 언급된 본 발명의 각종 양태, 구현예, 이행 및 특징은 개별적으로, 또는 임의의 조합으로 청구될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.It is to be understood that the various aspects, implementations, implementations and features of the invention referred to herein may be claimed individually or in any combination.
본 발명에 따른 According to the invention 구현예Example
이하에서, 본 발명의 구현예를 개시한다. 제 1 구현예는 E1, 제 2 구현예는 E2, 등으로 명한다.In the following, embodiments of the present invention are disclosed. The first embodiment is labeled E1, the second embodiment is labeled E2, and so on.
E1. N-에틸-2-피롤리돈의 존재 하에 노르옥시모르폰을 시클로프로필메틸 할라이드와 반응시키는 것을 포함하는, 날트렉손의 제조 방법.E1. A process for preparing naltrexone comprising reacting noroxymorphone with cyclopropylmethyl halide in the presence of N-ethyl-2-pyrrolidone.
E2. 반응이 산 스캐빈저의 존재 하에 일어나는, 구현예 1 에 따른 방법.E2. The method according to embodiment 1, wherein the reaction occurs in the presence of an acid scavenger.
E3. 산 스캐빈저가 무기 또는 유기 염기 또는 그 혼합물인, 구현예 2 에 따른 방법.E3. The method according to embodiment 2, wherein the acid scavenger is an inorganic or organic base or a mixture thereof.
E4. 산 스캐빈저가 N,N-디이소프로필에틸아민인, 구현예 2 내지 3 중 어느 하나에 따른 방법.E4. The method according to any one of embodiments 2 to 3, wherein the acid scavenger is N, N-diisopropylethylamine.
E5. 산 스캐빈저가 중탄산칼륨인, 구현예 2 내지 3 중 어느 하나에 따른 방법.E5. The method according to any one of embodiments 2 to 3 wherein the acid scavenger is potassium bicarbonate.
E6. 시클로프로필메틸 할라이드가 시클로프로필메틸 브로마이드인, 구현예 1 내지 5 중 어느 하나에 따른 방법.E6. The method according to any one of embodiments 1 to 5, wherein the cyclopropylmethyl halide is cyclopropylmethyl bromide.
E7. 반응이 비양성자성 용매의 존재 하에 일어나는, 구현예 1 내지 6 중 어느 하나에 따른 방법.E7. The method according to any one of embodiments 1-6, wherein the reaction occurs in the presence of an aprotic solvent.
E8. 시클로프로필메틸 할라이드와의 반응 이전에; 노르옥시모르폰을 N-에틸-2-피롤리돈 및 비양성자성 용매와 혼합하고, 그런 다음 노르옥시모르폰, N-에틸-2-피롤리돈 및 비양성자성 용매의 혼합물을 농축시키는, 구현예 1 내지 7 중 어느 하나에 따른 방법.E8. Before reaction with cyclopropylmethyl halide; N-ethyl-2-pyrrolidone and an aprotic solvent, and then concentrating the mixture of noroxymorphone, N-ethyl-2-pyrrolidone and an aprotic solvent, The method according to any one of embodiments 1-7.
E9. 상기 노르옥시모르폰, N-에틸-2-피롤리돈 및 비양성자성 용매를 진공 하에 증류에 의해 농축시키는, 구현예 8 에 따른 방법.E9. The process according to embodiment 8, wherein the noroxymorphone, N-ethyl-2-pyrrolidone and aprotic solvent are concentrated by distillation under vacuum.
E10. 비양성자성 용매가 톨루엔인, 구현예 7 내지 9 중 어느 하나에 따른 방법.E10. The process according to any one of embodiments 7 to 9, wherein the aprotic solvent is toluene.
E11. N-에틸-2-피롤리돈이 노르옥시모르폰에 대해 중량비 0.5:1 내지 10:1 에 의한 중량으로 사용되는, 구현예 1 내지 10 중 어느 하나에 따른 방법.E11. The process according to any one of embodiments 1 to 10, wherein N-ethyl-2-pyrrolidone is used in a weight ratio of from 0.5: 1 to 10: 1 by weight with respect to noroxymorphone.
E12. N-에틸-2-피롤리돈이 노르옥시모르폰에 대해 중량비 1:1 내지 5:1 에 의한 중량으로 사용되는, 구현예 11 에 따른 방법.E12. The process according to embodiment 11, wherein the N-ethyl-2-pyrrolidone is used in a weight ratio of 1: 1 to 5: 1 by weight with respect to noroxymorphone.
E13. N-에틸-2-피롤리돈이 노르옥시모르폰에 대해 중량비 약 3:1 에 의한 중량으로 사용되는, 구현예 12 에 따른 방법.E13. The process according to embodiment 12, wherein the N-ethyl-2-pyrrolidone is used in a weight ratio of about 3: 1 to the norfoxymorphone.
E14. 노르옥시모르폰과 산 스캐빈저 간의 몰 관계가 약 1:0.5 내지 약 1:2 인, 구현예 1 내지 13 중 어느 하나에 따른 방법.E14. The method according to any one of embodiments 1 to 13, wherein the molar relationship between noroxymorphone and acid scavenger is from about 1: 0.5 to about 1: 2.
E15. 노르옥시모르폰과 산 스캐빈저 간의 몰 관계가 약 1:1 내지 약 1:2 인, 구현예 14 에 따른 방법.E15. The process according to embodiment 14 wherein the molar relationship between noroxymorphone and acid scavenger is from about 1: 1 to about 1: 2.
E16. 노르옥시모르폰과 산 스캐빈저 간의 몰 관계가 약 1:1 내지 약 1:1.5 인, 구현예 15 에 따른 방법.E16. The method according to embodiment 15 wherein the molar relationship between noroxymorphone and acid scavenger is from about 1: 1 to about 1: 1.5.
E17. 노르옥시모르폰과 시클로프로필메틸 할라이드 간의 몰 관계가 약 1:1 내지 약 1:2 인, 구현예 1 내지 16 중 어느 하나에 따른 방법.E17. The method according to any one of embodiments 1 to 16, wherein the molar relationship between noroxymorphone and cyclopropylmethyl halide is from about 1: 1 to about 1: 2.
E18. 노르옥시모르폰과 시클로프로필메틸 할라이드 간의 몰 관계가 약 1:1 내지 약 1:1.5 인, 구현예 17 에 따른 방법.E18. The process according to embodiment 17, wherein the molar relationship between noroxymorphone and cyclopropylmethyl halide is from about 1: 1 to about 1: 1.5.
E19. 반응 온도가 약 30 - 100 ℃ 의 범위인, 구현예 1 내지 18 중 어느 하나에 따른 방법.E19. The process according to any one of embodiments 1 to 18, wherein the reaction temperature is in the range of about 30 to 100 占 폚.
E20. 반응 온도가 약 50 - 70 ℃ 의 범위, 예컨대 50 - 55 ℃ 또는 55 - 60 ℃ 또는 60 - 65 ℃ 또는 65 - 70 ℃ 의 범위인, 구현예 19 에 따른 방법.E20. The process according to embodiment 19, wherein the reaction temperature is in the range of about 50-70 占 폚, e.g., 50-55 占 폚 or 55-60 占 폚 or 60-65 占 폚 or 65-70 占 폚.
E21. 반응 온도가 약 50 - 60 ℃ 의 범위인, 구현예 19 내지 20 중 어느 하나에 따른 방법.E21. The process according to any one of embodiments 19-20, wherein the reaction temperature is in the range of about 50-60 < 0 > C.
E22. 반응이 8 시간 이상; 예컨대 8 - 48 시간, 8 - 12 시간, 12 - 16 시간, 16 - 20 시간, 20 - 24 시간, 24 - 28 시간, 28 - 32 시간, 32 - 36 시간, 36 - 40 시간, 40 - 44 시간 또는 44 - 48 시간의 범위 동안 진행되는, 구현예 1 내지 21 중 어느 하나에 따른 방법.E22. The reaction is more than 8 hours; For example 8-48 hours, 8-12 hours, 12-16 hours, 16-20 hours, 20-24 hours, 24-28 hours, 28-32 hours, 32-36 hours, 36-40 hours, 40-44 hours Or 44 to 48 hours. ≪ RTI ID = 0.0 > 21. < / RTI >
E23. 반응이 약 12 - 24 시간의 범위 동안 진행되는, 구현예 22 에 따른 방법.E23. The process according to embodiment 22, wherein the reaction proceeds for a range of about 12 to 24 hours.
E24. 반응이 약 16 - 20 시간의 범위 동안 진행되는, 구현예 23 에 따른 방법.E24. The process according to embodiment 23, wherein the reaction is run for a range of about 16-20 hours.
E25. 형성된 날트렉손을 이하의 단계를 포함하는 방법에 의해 단리하는, 구현예 1 내지 24 중 어느 하나에 따른 방법:E25. The method according to any one of embodiments 1 to 24, wherein the formed naltrexone is isolated by a method comprising the steps of:
a) 반응 혼합물을 산과 혼합하는 단계a) mixing the reaction mixture with the acid
b) 반응 혼합물을 농축시키는 단계b) concentrating the reaction mixture
c) 생성된 혼합물을 물과 혼합하는 단계c) mixing the resulting mixture with water
d) 임의적으로 반응 혼합물을 산과 혼합하는 단계d) optionally mixing the reaction mixture with the acid
e) 임의적으로 혼합물을 숯으로 처리하는 단계e) optionally treating the mixture with charcoal
f) 생성된 혼합물을 염기와 혼합하는 단계f) mixing the resulting mixture with a base
g) 생성된 고체를 단리하는 단계g) isolating the resulting solid
h) 임의적으로 수중에 고체를 현탁시키고, 산과 혼합한 다음 염기와 혼합한 후, 생성된 고체를 단리하는 단계h) optionally suspending the solid in water, mixing with the acid, mixing with the base, and isolating the resulting solid
i) 고체를 건조하는 단계.i) drying the solid.
E26. 단계 a), d) 및 h) 에서의 산이 염산인, 구현예 25 에 따른 방법.E26. The process according to embodiment 25, wherein the acid in step a), d) and h) is hydrochloric acid.
E27. 단계 f) 및 h) 에서의 염기가 수산화암모늄인, 구현예 25 내지 26 중어느 하나에 따른 방법.E27. The process according to one of the embodiments 25-26, wherein the base in steps f) and h) is ammonium hydroxide.
E28. 3-시클로프로필메틸-날트렉손의 형성이 약 0.5% (면적 기준) 미만인, 구현예 1 내지 27 중 어느 하나에 따른 방법.E28. The method according to any one of embodiments 1 to 27, wherein the formation of 3-cyclopropylmethyl-naltrexone is less than about 0.5% (area basis).
E29. 노르옥시모르폰이 그의 유리 염기 또는 그의 히드로클로라이드 염 형태로 출발 물질로서 사용되는, 구현예 1 내지 28 중 어느 하나에 따른 방법.E29. 28. The method according to any one of embodiments 1-28, wherein the norfoxymorphone is used as a starting material in the form of its free base or its hydrochloride salt.
E30. 날트렉손이 유리 염기로서 수득되는, 구현예 1 내지 29 중 어느 하나에 따른 방법.E30. 29. The method according to any one of embodiments 1-29, wherein the naltrexone is obtained as the free base.
E31. 날트렉손 유리 염기가 수화물로서 수득되는, 구현예 30 에 따른 방법.E31. The method according to embodiment 30, wherein the naltrexone free base is obtained as a hydrate.
E32. 날트렉손 유리 염기 수화물이 1 수화물인, 구현예 31 에 따른 방법.E32. The method according to embodiment 31, wherein the naltrexone free base hydrate is monohydrate.
E33. 날트렉손 유리 염기 1 수화물이 결정성 형태로 수득되는, 구현예 32 에 따른 방법.E33. The method according to embodiment 32, wherein the naltrexone free base monohydrate is obtained in crystalline form.
E34. 상기 방법으로부터 수득되는 날트렉손을 추가 가공하여 날메펜을 수득하는, 구현예 1 내지 33 중 어느 하나에 따른 방법.E34. The method according to any one of embodiments 1-33, wherein the naltrexone obtained from the above process is further processed to obtain nalmepen.
E35. 상기 방법으로부터 수득되는 날트렉손을 Wittig 반응에 의해 추가 가공하여 날메펜을 수득하는, 구현예 34 에 따른 방법.E35. The process according to embodiment 34, wherein the naltrexone obtained from the above process is further processed by Wittig reaction to obtain naltrespene.
E36. 이하의 단계를 포함하는 날메펜의 제조 방법:E36. A process for preparing nalmefene comprising the steps of:
i) 구현예 1 내지 33 중 어느 하나에 따른 방법에 의한 날트렉손의 제조 단계i) Preparation of naltrexone by the method according to any one of < RTI ID = 0.0 >
ii) i) 로부터 수득한 날트렉손을 임의적으로는 Wittig 반응에 의해 날메펜으로 추가 가공하는 단계.ii) further processing of the naltrexone obtained from i), optionally by means of Wittig reaction, into nepheline.
E37. 이하의 후속 단계를 포함하는 구현예 36 에 따른 방법:E37. A method according to embodiment 36 comprising the following steps:
iii) 날메펜을 약학적으로 허용되는 염으로서 석출시키는 단계iii) precipitating nalmefene as a pharmaceutically acceptable salt
iv) 임의적으로 수득된 날메펜 염을 정제하는 단계.iv) purifying the nalapen salt optionally obtained.
E38. 날메펜이 히드로클로라이드로서 수득되는, 구현예 34 내지 37 중 어느 하나에 따른 방법.E38. The method according to any one of embodiments 34 to 37, wherein the mefenphene is obtained as a hydrochloride.
E39. 날메펜 히드로클로라이드가 2 수화물로서 수득되는, 구현예 38 에 따른 방법.E39. 38. The process according to embodiment 38, wherein the nephene hydrochloride is obtained as a dihydrate.
E40. 날메펜 히드로클로라이드 2 수화물이 결정성 형태로 수득되는, 구현예 39 에 따른 방법.E40. The method according to embodiment 39, wherein the naphthene hydrochloride dihydrate is obtained in crystalline form.
E41. 약학적 조성물이 구현예 34 내지 40 중 어느 하나에 따른 방법으로부터 수득되는 날메펜을 포함하는, 약학적 조성물의 제조 방법.E41. Wherein the pharmaceutical composition comprises a haremepen obtained from a method according to any one of < RTI ID = 0.0 > 34-40. ≪ / RTI >
E42. 구현예 1 내지 33 중 어느 하나에 따른 방법으로부터 직접 수득되는 날트렉손.E42. Naltrexone obtained directly from the method according to any one of embodiments 1-33.
E43. 구현예 34 내지 40 중 어느 하나에 따른 방법으로부터 직접 수득되는 날메펜.E43. Date Mefen obtained directly from the method according to any one of embodiments 34 to 40.
E44. 구현예 34 내지 40 중 어느 하나에 따른 방법으로부터 수득되는 날메펜을 포함하는 약학적 조성물.E44. A pharmaceutical composition comprising nalmefene obtained from a method according to any one of embodiments 34 to 40.
실시예Example
이하의 비제한적 실시예에 의해 본 발명을 설명한다.The present invention is illustrated by the following non-limiting examples.
HPLCHPLC 크로마토그래피 조건 Chromatographic conditions
칼럼:..............Zorbax Eclipse XDB, 150 × 4.6 mm, 5 μm 또는 균등물Column: .............. Zorbax Eclipse XDB, 150 × 4.6 mm, 5 μm or equivalent
이동상 A:..........완충액Mobile phase A: .......... Buffer
이동상 B:..........아세토니트릴Mobile phase B: .......... Acetonitrile
완충액:............H3PO4 로 pH 가 2.3 으로 조정된, 물 1L 에 용해된 나트륨 옥탄술포네이트 1.1 gBuffer: 1.1 g of sodium octanesulfonate dissolved in 1 L of water, pH adjusted to 2.3 with H 3 PO 4
칼럼 온도:.........35 ℃Column temperature: ......... 35 ° C
검출기:............230 nm 에서의 UVDetector: UV at 230 nm
유량:..............1.2 ml/분Flow rate: 1.2 ml / min
주입량:............20 μlInjection amount: ............ 20 μl
분석 시간:.........45 분Analysis time: ......... 45 minutes
실시예Example 1: One:
노르옥시모르폰 (52.7 g), N-에틸-2-피롤리돈 (100 ml) 및 톨루엔 (100 ml) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 진공 하에 농축시켰다. 혼합물을 톨루엔 (100 ml) 으로 희석하고, 다시 농축시켰다. 현탁액을 N-에틸-2-피롤리돈 (50 ml) 으로 희석하였다. 중탄산칼륨 (24.4 g) 및 시클로프로필메틸 브로마이드 (29.3 g) 를 첨가하고, 혼합물을 23 시간 동안 55 ℃ 까지 가열하였다. 반응 혼합물의 조성을 HPLC (면적%) 에 의해 확인하였다: 날트렉손 97.3%, 노르옥시모르폰 1.4%, 3-시클로프로필메틸날트렉손 0.4%.A mixture of noroxymorphone (52.7 g), N-ethyl-2-pyrrolidone (100 ml) and toluene (100 ml) was concentrated under vacuum at 80 < 0 > C. The mixture was diluted with toluene (100 ml) and concentrated again. The suspension was diluted with N-ethyl-2-pyrrolidone (50 ml). Potassium bicarbonate (24.4 g) and cyclopropylmethyl bromide (29.3 g) were added and the mixture was heated to 55 [deg.] C for 23 hours. The composition of the reaction mixture was confirmed by HPLC (area%): naltrexone 97.3%, norfoxymorphone 1.4%, 3-cyclopropylmethyltrexone 0.4%.
실시예Example 2: 2:
N-에틸-2-피롤리돈 (168 ml) 및 톨루엔 (100 ml) 중의 노르옥시모르폰 (51.5 g) 을 80 내지 85 ℃ 에서 진공 하에 농축시켰다. 톨루엔을 첨가하고 (200 ml), 진공 증류를 반복하였다. 중탄산칼륨 (24.4 g) 및 시클로프로필메틸 브로마이드 (29.3 g) 를 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 까지 가열하고, 그 온도에서 22 시간 동안 유지하였다. 추가의 시클로프로필메틸 브로마이드 (2.3 g) 를 충전하고, 60 ℃ 에서 추가의 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 조성을 HPLC 에 의해 확인하였다: 노르옥시모르폰 1.5%, 날트렉손 97.4% 및 3-시클로프로필메틸 날트렉손 0.3%. 반응 혼합물을 HCl 10% (88.9 g) 로 처리하고, 진공 하에 농축시켰다. 혼합물을 냉각하고, 물 (1580 g) 로 희석하였다. 수중의 수산화암모늄 4% 를 3 시간에 걸쳐 첨가하여 현탁액을 수득하였다 (pH 9.3). 현탁액을 교반한 후, 여과하였다. 고체를 물로 세정하고, 60 ℃ 에서 진공 하에 건조하여 55.9 g 의 날트렉손을 수득하였다. HPLC 분석 (면적%): 날트렉손 99.0%, 노르옥시모르폰 0.1%, 3-시클로프로필메틸 날트렉손 0.3%.N-Ethyl-2-pyrrolidone (168 ml) and noroxymorphone (51.5 g) in toluene (100 ml) were concentrated under vacuum at 80-85 ° C. Toluene was added (200 ml) and the vacuum distillation was repeated. Potassium bicarbonate (24.4 g) and cyclopropylmethyl bromide (29.3 g) were added and the mixture was heated to 60 < 0 > C and held at that temperature for 22 hours. Additional cyclopropylmethyl bromide (2.3 g) was charged and stirred for an additional 5 h at 60 < 0 > C. The composition of the reaction mixture was confirmed by HPLC: Noroxymorphone 1.5%, naltrexone 97.4% and 3-cyclopropylmethyltrexone 0.3%. The reaction mixture was treated with 10% HCl (88.9 g) and concentrated in vacuo. The mixture was cooled and diluted with water (1580 g). Ammonium hydroxide 4% in water was added over 3 hours to obtain a suspension (pH 9.3). The suspension was stirred and then filtered. The solid was washed with water and dried at 60 < 0 > C under vacuum to give 55.9 g of naltrexone. HPLC analysis (area%): naltrexone 99.0%, noroxymorphone 0.1%, 3-cyclopropylmethyltrexone 0.3%.
실시예Example 3: 3:
N-에틸-2-피롤리돈 (150 ml) 중의 노르옥시모르폰 (52.7 g), 중탄산칼륨 (24.4 g) 및 시클로프로필메틸 브로마이드 (30.5 g) 의 혼합물을 17 시간 동안 60 ℃ 까지 가열하였다. 반응 혼합물의 조성을 HPLC (면적%) 에 의해 확인하였다: 날트렉손 95.7%, 노르옥시모르폰 2.9%, 3-시클로프로필메틸날트렉손 0.3%.A mixture of noroxymorphone (52.7 g), potassium bicarbonate (24.4 g) and cyclopropylmethyl bromide (30.5 g) in N-ethyl-2-pyrrolidone (150 ml) was heated to 60 <0> C for 17 h. The composition of the reaction mixture was confirmed by HPLC (area%): naltrexone 95.7%, noroxymorphone 2.9%, 3-cyclopropylmethyltrexone 0.3%.
실시예Example 4: 4:
N-에틸-2-피롤리돈 (100 ml) 및 톨루엔 (100 ml) 중의 노르옥시모르폰 (52.7 g) 을 진공 하에 농축시켰다. 톨루엔을 첨가하고 (100 ml), 진공 증류를 2 회 더 반복하였다. 혼합물을 N-에틸-2-피롤리돈으로 희석하였다. 시클로프로필메틸 브로마이드 (30.5 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (29.2 g) 을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 까지 가열하고, 그 온도에서 17 시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물의 조성을 HPLC (면적%) 에 의해 확인하였다: 날트렉손 95.0%, 노르옥시모르폰 3.3%, 3-시클로프로필메틸 날트렉손 0.3%.N-Ethyl-2-pyrrolidone (100 ml) and noroxymorphone (52.7 g) in toluene (100 ml) were concentrated in vacuo. Toluene was added (100 ml) and the vacuum distillation was repeated two more times. The mixture was diluted with N-ethyl-2-pyrrolidone. Cyclopropyl methyl bromide (30.5 g) and N, N-diisopropylethylamine (29.2 g) were added and the mixture was heated to 60 < 0 > C and held at that temperature for 17 hours. The composition of the reaction mixture was confirmed by HPLC (area%): naltrexone 95.0%, noroxymorphone 3.3%, 3-cyclopropylmethyltrexone 0.3%.
실시예Example 5: 5:
노르옥시모르폰 (60 Kg, 0.209 Kmol), N-에틸-2-피롤리돈 (180 kg), 시클로프로필메틸 브로마이드 (36.6 kg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (35.1 kg) 의 혼합물을 20 시간 10 분 동안 52 내지 57 ℃ 로 가열하였다. 그 후, 혼합물을 염산 37% (29 kg) 및 물 (79 kg) 을 혼합하여 제조한 용액으로 희석하였다. 저비점 화합물을 온도를 70 ℃ 미만으로 유지하면서 진공 하에 증류에 의해 제거하였다. 25 내지 30 ℃ 로 냉각 후, 혼합물을 물 (1910 kg) 로 추가 희석하였다. 그 후, 수산화암모늄 4% (199 kg) 를 3 시간에 걸쳐 pH = 9 - 10 이 될 때까지 첨가하여 생성물을 석출시켰다. 고체를 여과하고, 물 (2×120 kg) 로 세정하고, 60 ℃ 에서 진공 하에 건조하여 68.5 kg 의 날트렉손 (몰 수율 93.2%) 을 수득하였다. HPLC 분석 (면적%): 날트렉손 99.1%, 노르옥시모르폰 0.11%, 3-시클로프로필메틸날트렉손 0.41%A mixture of noroxymorphone (60 Kg, 0.209 Kmol), N-ethyl-2-pyrrolidone (180 kg), cyclopropylmethyl bromide (36.6 kg) and N, N- diisopropylethylamine Was heated to 52-57 < 0 > C for 20 h 10 min. The mixture was then diluted with a solution prepared by mixing 37% hydrochloric acid (29 kg) and water (79 kg). The low boiling point compound was removed by distillation under vacuum while the temperature was kept below 70 < 0 > C. After cooling to 25-30 < 0 > C, the mixture was further diluted with water (1910 kg). Then, 4% (199 kg) of ammonium hydroxide was added over 3 hours to pH = 9 - 10 to precipitate the product. The solid was filtered, washed with water (2 x 120 kg) and dried under vacuum at 60 캜 to give 68.5 kg of naltrexone (molar yield 93.2%). HPLC analysis (area%): naltrexone 99.1%, norfoxymorphone 0.11%, 3-cyclopropylmethyltrexone 0.41%
실시예Example 6: 6:
노르옥시모르폰 (60 Kg, 0.209 Kmol), N-에틸-2-피롤리돈 (180 kg), 시클로프로필메틸 브로마이드 (36.6 kg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (35.1 kg) 의 혼합물을 18 시간 30 분 동안 52 내지 57 ℃ 로 가열하였다. 그 후, 혼합물을 염산 37% (29 kg) 및 물 (79 kg) 을 혼합하여 제조한 용액으로 희석하였다. 저비점 화합물을 온도를 70 ℃ 미만으로 유지하면서 진공 하에 증류에 의해 제거하였다. 25 내지 30 ℃ 로 냉각 후, 혼합물을 물 (1910 kg) 로 추가 희석하였다. 그 후, 수산화암모늄 4% (199 kg) 을 3 시간에 걸쳐 pH = 9 - 10 이 될 때까지 첨가하여 생성물을 석출시켰다. 고체를 여과하고, 물 (2×120 kg) 로 세정하고, 60 ℃ 에서 진공 하에 건조하여 69 kg 의 날트렉손 (몰 수율 89.7%) 을 수득하였다. HPLC 분석 (면적%): 날트렉손 99.1%, 노르옥시모르폰 0.09%, 3-시클로프로필메틸날트렉손 0.41%A mixture of noroxymorphone (60 Kg, 0.209 Kmol), N-ethyl-2-pyrrolidone (180 kg), cyclopropylmethyl bromide (36.6 kg) and N, N- diisopropylethylamine Was heated to 52-57 < 0 > C for 18 h 30 min. The mixture was then diluted with a solution prepared by mixing 37% hydrochloric acid (29 kg) and water (79 kg). The low boiling point compound was removed by distillation under vacuum while the temperature was kept below 70 < 0 > C. After cooling to 25-30 < 0 > C, the mixture was further diluted with water (1910 kg). Then, 4% (199 kg) of ammonium hydroxide was added over 3 hours to pH = 9 - 10 to precipitate the product. The solid was filtered, washed with water (2 x 120 kg) and dried under vacuum at 60 캜 to yield 69 kg of naltrexone (molar yield 89.7%). HPLC analysis (area%): naltrexone 99.1%, norfoxymorphone 0.09%, 3-cyclopropylmethyltrexone 0.41%
실시예Example 7: 7:
노르옥시모르폰 (62 Kg), N-에틸-2-피롤리돈 (186 kg), 시클로프로필메틸 브로마이드 (37.8 kg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (36.2 kg) 의 혼합물을 24 시간 45 분 동안 52 내지 57 ℃ 로 가열하였다. 그 후, 혼합물을 염산 37% (30 kg) 및 물 (82 kg) 을 혼합하여 제조한 용액으로 희석하였다. 저비점 화합물을 온도를 70 ℃ 미만으로 유지하면서 진공 하에 증류에 의해 제거하였다. 25 내지 30 ℃ 로 냉각 후, 혼합물을 물 (1975 kg) 로 추가 희석하였다. 그 후, 수산화암모늄 4% (206 kg) 를 3 시간에 걸쳐 pH = 9 - 10 이 될 때까지 첨가하여 생성물을 석출시켰다. 고체를 여과하고, 물 (2×124 kg) 로 세정하고, 60 ℃ 에서 진공 하에 건조하여 71.3 kg 의 날트렉손 (몰 수율 89.6%) 을 수득하였다. HPLC 분석 (면적%): 날트렉손 99.45%, 노르옥시모르폰 0.16%, 3-시클로프로필메틸날트렉손 0.28%
A mixture of noroxymorphone (62 Kg), N-ethyl-2-pyrrolidone (186 kg), cyclopropylmethyl bromide (37.8 kg) and N, N-diisopropylethylamine (36.2 kg) Lt; RTI ID = 0.0 > 52-57 C. < / RTI > The mixture was then diluted with a solution prepared by mixing 37% hydrochloric acid (30 kg) and water (82 kg). The low boiling point compound was removed by distillation under vacuum while the temperature was kept below 70 < 0 > C. After cooling to 25-30 < 0 > C, the mixture was further diluted with water (1975 kg). Then, 4% (206 kg) of ammonium hydroxide was added over 3 hours to pH = 9 - 10 to precipitate the product. The solid was filtered, washed with water (2 x 124 kg) and dried under vacuum at 60 [deg.] C to yield 71.3 kg of naltrexone (molar yield 89.6%). HPLC analysis (area%): naltrexone 99.45%, noroxymorphone 0.16%, 3-cyclopropylmethyltrexone 0.28%
Claims (16)
a) 제 1 항에 따른 반응 혼합물을 산과 혼합하는 단계
b) 생성된 혼합물을 농축시키는 단계
c) 생성된 혼합물을 물과 혼합하는 단계
f) 생성된 혼합물을 염기와 혼합하는 단계
g) 생성된 고체를 단리하는 단계
i) 고체를 건조하는 단계.The method of claim 1, wherein the naltrexone formed in accordance with claim 1 is further isolated by a method comprising the steps of:
a) mixing the reaction mixture according to claim 1 with an acid
b) concentrating the resulting mixture
c) mixing the resulting mixture with water
f) mixing the resulting mixture with a base
g) isolating the resulting solid
i) drying the solid.
i) 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의한 날트렉손의 제조 단계
ii) i) 로부터 수득한 날트렉손을 날메펜으로 추가 가공하는 단계.A process for preparing nalmefene comprising the steps of:
i) the step of preparing naltrexone by the method according to any one of claims 1 to 11
ii) further processing naltrexone obtained from i) into nalmefene.
iii) 날메펜을 약학적으로 허용되는 염으로서 석출시키는 단계.13. The method of claim 12 comprising the following steps:
iii) precipitating nalmefene as a pharmaceutically acceptable salt.
iv) 수득된 날메펜 염을 정제하는 단계.14. The method of claim 13, comprising the following steps:
iv) purifying the obtained hirâmepen salt.
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