KR101832115B1 - Improved methods for making linazolides - Google Patents

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Abstract

본 발명은 리네졸리드를 제조하는 개선된 방법에 관한 것이다. 보다 상세하게, 본 발명은 리네졸리드의 제조에서 사용되는, (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-모르폴리닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]프탈이미드 및 (S)-글리시딜 프탈이미드 중간체를 제조하는 개선된 방법에 관한 것이다.The present invention relates to an improved process for preparing a linezolid. More particularly, the present invention relates to a process for the preparation of (S) -N - [[3- [3-fluoro-4- Oxazolidinyl] methyl] phthalimide and (S) -glycidyl phthalimide intermediates.

Description

리네졸리드를 제조하는 개선된 방법Improved methods for making linazolides

본 발명은 리네졸리드(Linezolid)를 제조하는 개선된 방법에 관한 것이다. 보다 상세하게, 본 발명은 리네졸리드의 제조에서 사용되는, (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-모르폴리닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]프탈이미드 및 (S)-글리시딜프탈이미드 중간체를 제조하는 개선된 방법에 관한 것이다.The present invention relates to an improved process for preparing Linezolid. More particularly, the present invention relates to a process for the preparation of (S) -N - [[3- [3-fluoro-4- Oxazolidinyl] methyl] phthalimide and (S) -glycidyl phthalimide intermediates.

리네졸리드는 스트렙토코쿠스(streptococcus) 및 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스(MRSA; methicillin-resistant Staphylococcus aureus)를 포함하는 다중-내성 박테리아(multi-resistant bacteria)에 의해 야기된 감염증의 치료를 위해 사용되는, 첫번째 옥사졸리디논 부류인 합성 항생제이다. 옥사졸리디논의 항박테리아 효과는 리보솜(ribosome)에 대한 N-포르밀메티오닐-t-RNA의 결합을 포함하는 초기 단계를 타겟화하는, 단백질 합성 억제제로서의 작용에 의한 것이다.Linzolide is a treatment for infections caused by multi-resistant bacteria including streptococcus and methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) , The first class of oxazolidinones. The antimicrobial effect of oxazolidinone is due to its action as an inhibitor of protein synthesis, targeting an initial step involving the binding of N-formylmethionyl-t-RNA to the ribosome.

리네졸리드는 Pfizer에 의해 상표명 "Zyvox"로 시판되고 있는 것으로서, 이는 화학적으로 하기 화학식 (I)을 갖는 (S)-N-[[3-(3-플루오로-4-모르폴리닐페닐)-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드로서 알려져 있다: Rinezolide is marketed by Pfizer under the tradename "Zyvox ", which is chemically known as (S) -N- [[3- (3-fluoro-4-morpholinylphenyl) - Oxo-5-oxazolidinyl] methyl] acetamide: < EMI ID =

리네졸리드는 미국특허번호 제5,688,792호에서 최초로 개시되었으며, 후속 단계에서 다양한 중간 화합물로 변환되고 최종적으로 리네졸리드를 형성시키는, (R)-N-[[3-[3-플루오로-4-모르폴리닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메탄올의 형성을 야기시키는 R-글리시딜부티레이트의 사용에 의한 이의 공정이 기재되어 있다. 하기에 제공되는 반응식-I에 도시된 상기 공정은, 또한, 중간 아지드 화합물을 포함하는데, 이는 산업적 수준에서 조작하기 어렵다:Rinezolide was first disclosed in U.S. Patent No. 5,688,792 and was converted to various intermediate compounds in the next step and finally (R) -N- [[3- [3-fluoro-4- Morpholinyl] phenyl] -2-oxo-5-oxazolidinyl] methanol is described. The process shown in Scheme-I provided below also includes intermediate azide compounds which are difficult to manipulate at the industrial level:

Figure 112017100653377-pct00002
Figure 112017100653377-pct00002

반응식-IScheme-I

WO 1999/24393 A1호에는 하기에 제공되는 반응식-II에 도시된, 옥사졸리디논 유도체의 제조방법이 기재되어 있다:WO 1999/24393 A1 describes a process for the preparation of oxazolidinone derivatives as shown in Scheme-II provided below:

Figure 112017100653377-pct00003
Figure 112017100653377-pct00003

반응식-IIScheme-II

상기 식에서, Roxa는 하나의 플루오로 및 하나의 치환된 아미노 기로 치환된 페닐이며, 여기서, 치환된 아미노 기는 4-(벤질옥시카보닐)-1-피페라지닐, 4-모르폴리닐 및 4-히드록시아세틸피페라지닐을 포함하며, Wherein R oxa is phenyl substituted with one fluoro and one substituted amino group, wherein the substituted amino group is selected from 4- (benzyloxycarbonyl) -1-piperazinyl, 4-morpholinyl and 4 - < / RTI > hydroxyacetyl piperazinyl,

X1은 C1-C20 알킬이며,X 1 is C 1 -C 20 alkyl,

X2는 Cl, Br이며,X < 2 > is Cl, Br,

RN은 C1-C5 알킬이며,R N is C 1 -C 5 alkyl,

#는 (#)이 표시된 원자들이 서로 결합되어 고리 형성을 야기시키는 것을 지시하며,# Indicates that atoms marked with ( # ) are bonded to each other to cause ring formation,

RNG는

Figure 112017100653377-pct00004
이다.The RNG
Figure 112017100653377-pct00004
to be.

그러나, WO' 393호에는 리네졸리드를 제조하기 위한 임의 특정 예 또는 적합한 조건이 기재되어 있지 않다.However, WO ' 393 does not describe any particular example or suitable conditions for preparing the linezolid.

WO 2005/099353 A2호에는 하기에 제공되는 반응식-III에 도시된, 리네졸리드를 제조하는 방법이 기재되어 있다:WO 2005/099353 A2 describes a process for preparing a linezolid as shown in Scheme-III provided below:

반응식-III Scheme-III

WO 2006/008754 A1호에는 하기에 제공된 반응식-IV에 도시된, 리네졸리드의 제조 방법이 기재되어 있다:WO 2006/008754 Al describes a process for preparing a linezolid, shown in Scheme IV, provided below:

Figure 112017100653377-pct00006
Figure 112017100653377-pct00006

반응식-IV Scheme-IV

WO2007116284호에는 하기 반응식-V에 도시된, 주변 온도 내지 약 65℃의 온도 범위에서 구조 (1)의 화합물을 구조 (2)의 화합물과 반응시켜 구조 (3)의 화합물을 제공하고, 이를 가수분해하고 후속하여 아실화하여 리네졸리드를 수득함으로써 리네졸리드를 제조하는 방법이 기재되어 있다:WO 2007116284 provides a compound of structure (3) by reacting a compound of structure (1) with a compound of structure (2) in a temperature range from ambient temperature to about 65 ° C, shown in Scheme-V below, And subsequent acylation to give a linezolid, is described: < RTI ID = 0.0 >

Figure 112017100653377-pct00007
Figure 112017100653377-pct00007

이러한 방법의 단점은 구조 (1)의 화합물의 제조를 위한 추가적인 반응을 포함한다는 점이다. 시프(Schiff) 염기는 물에 민감하여, 순수한 화합물 (1)의 형성에 이르지 못할 수 있는데, 이는 불순물 및 부산물 형성을 향상시킨다.A disadvantage of this method is that it involves an additional reaction for the preparation of the compound of structure (1). The Schiff base is water sensitive and may not reach the formation of pure compound (1), which improves the formation of impurities and byproducts.

대안적으로 화학식 (IX)의 2-[(2S)-옥시란-2-일메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온으로서 알려진 (S)-글리시딜 프탈이미드는 리네졸리드의 모든 합성 경로에서 사용되는 중요한 중간체이다.Alternatively, (S) -glycidyl phthalimide, known as 2- [(2S) -oxiran-2-ylmethyl] -1H-isoindol-1,3 (2H) It is an important intermediate used in all synthetic routes of Jolide.

Figure 112017100653377-pct00008
Figure 112017100653377-pct00008

2-[(2)-옥시란-2-일메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(I)은 또한, 가스상 또는 수성 히드로할로겐 산의 존재 하에 칼륨 프탈이미드와 에피브로모히드린의 반응을 포함하는 2-[(2)-옥시란-2-일메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온의 제조 공정이 기재되어 있는 문헌[Compt . rend. 1930, 190, 495- 6]에서 최초로 기술되어 있다. 이러한 공정은 하기에서 개략적으로 도시되어 있다:2 (2H) -dione (I) can also be prepared by reacting potassium phthalimide with epithiophene in the presence of a gaseous or aqueous hydrohalogenic acid. 2-ylmethyl] -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione containing the reaction of bromohydrin is described in the literature [ Compt . rend. 1930, are first described in 190, 495- 6. This process is schematically illustrated below:

Figure 112017100653377-pct00009
Figure 112017100653377-pct00009

미국특허번호 제5,608,110호에는 NaH/THF의 존재 하에 환형화되는 (S)-1-클로로-3-프탈이미도-2-프로판올을 수득하기 위해, 질소 대기 하에서 에틸 아세테이트/헥산 중에서 환류 하에서 프탈이미드와 (S)-(+)-에피클로로히드린의 반응을 포함하는 2-[(2S)-옥시란-2-일메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(I)의 제조 공정이 기재되어 있다.U.S. Patent No. 5,608,110 discloses a process for the preparation of (S) -1-chloro-3-phthalimido-2-propanol which is cyclized in the presence of NaH / THF under a nitrogen atmosphere at reflux in ethyl acetate / 2-ylmethyl] -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione (I) containing the reaction of (S) - (+) - epichlorohydrin ) Is described.

상기 공정은 하기에 개략적으로 도시되어 있다:The process is schematically illustrated below:

Figure 112017100653377-pct00010
Figure 112017100653377-pct00010

미국특허번호 제6,875,875호에는 금속 알콕사이드의 존재 하에 환형화되는, (S)-1-클로로-3-프탈이미도-2-프로판올을 수득하기 위해, 알칼리 금속 카보네이트, 알칼리 금속 하이드로겐 카보네이트 또는 4차 암모늄 염의 존재 하에 프탈이미드와 (S)-에피클로로히드린의 반응을 포함하는, 2-[(2S)-옥시란-2-일메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(I)의 제조 공정이 기재되어 있다. 이러한 공정은 하기와 같이 도식적으로 도시되어 있다:U.S. Patent No. 6,875,875 discloses a process for the preparation of (S) -1-chloro-3-phthalimido-2-propanol which is cyclized in the presence of a metal alkoxide in the presence of an alkali metal carbonate, an alkali metal hydrogencarbonate or a quaternary (2S) -oxiran-2-ylmethyl] -1H-isoindole-1, 3 (2H) -quinolinone, which comprises the reaction of phthalimide with (S) -epichlorohydrin in the presence of an ammonium salt. The production process of dione (I) is described. This process is schematically illustrated as follows:

Figure 112017100653377-pct00011
Figure 112017100653377-pct00011

상기 종래 기술 방법들에 따르면, 광학 순도가 낮고, 용매 량의 광학적 활성 에피클로로히드린을 환류시킬 수 있기 때문에, 얻어진 생성물의 광학 순도가 감소된다는 문제점이 존재한다. 종래 기술 방법에서 폐기물은 대량으로 발생되며, 이를 수득하기 위해, 순수한 요망되는 생성물을 제거함으로써, 정제 공정이 복잡하게 되는데, 예를 들어, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피는 필수적인 것으로서, 이는 산업적으로 이를 형성시키기 어렵다.According to the above-mentioned prior art methods, there is a problem that the optical purity of the obtained product is reduced because the optical purity is low and solvent amount of the optically active epichlorohydrin can be refluxed. In the prior art process, waste is generated in large quantities, and purification process is complicated by removing the pure desired product to obtain it. For example, silica gel column chromatography is essential, which is industrially difficult to form .

이에 따라, 가스상 또는 수성 히드로할로겐 산 또는 알칼리 금속 카보네이트, 알칼리 금속 하이드로겐 카보네이트, 또는 4차 암모늄 염의 사용은 (S)-글리시딜 프탈이미드의 제조에서의 산업적 생산을 위해 실행 가능하지 않고 경제적이지 않을 수 있다.Thus, the use of gaseous or aqueous hydrohalogenic acids or alkali metal carbonates, alkali metal hydrogencarbonates or quaternary ammonium salts is not feasible for industrial production in the production of (S) -glycidylphthalimide, It may not be.

(S)-글리시딜 프탈이미드를 제조하기 위한 환경 친화적인 산업적 실행 가능한 공정을 평가하기 위하여, 본 발명자들은 놀랍게도, 축합 반응에서 2차 아민을 사용하는 것을 발견하였다.(S) -glycidyl phthalimide, the present inventors have surprisingly found that secondary amines are used in the condensation reaction.

상기 종래 기술 방법들에는 1차 유기 염기 또는 2차 유기 염기의 사용이 교시되거나 제시되어 있지 않다.The prior art methods do not teach or suggest the use of primary organic bases or secondary organic bases.

그 결과, 상기에 기술되는 문제점들을 포함하지 않는, 리네졸리드 및 이의 중간체를 제조하는 대안적인 방법이 요구되고 있다. As a result, there is a need for alternative methods of making linezolid and its intermediates, which do not involve the problems described above.

이에 따라, 당해 분야에는 리네졸리드에 대한 단순하고 수월한 공정이 요구되고 있으며, 본 발명자들은 비용-효과적이고 산업적으로 실행 가능한 리네졸리드를 제조하는 방법을 개발하였다.Accordingly, there is a need in the art for a simple and straightforward process for linezolid, and the inventors have developed a method for making cost-effective and industrially viable linezolids.

본 발명의 목적Object of the Invention

본 발명의 주요 목적은 리네졸리드를 제조하기 위한 비용-효과적이고 상업적으로 실행 가능한 방법을 제공하기 위한 것이다.A primary object of the present invention is to provide a cost-effective and commercially viable method for making linezolid.

본 발명의 다른 목적은 저렴하고, 용이하게 입수 가능하고, 환경 친화적인 시약을 이용하는, (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-모르폴리닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]프탈이미드 및 (S)-글리시딜 프탈이미드 중간체를 제조하는 방법을 제공하기 위한 것이다.Another object of the present invention is to provide a process for the preparation of (S) -N- [[3- [3-fluoro-4- [4-morpholinyl] phenyl] 2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] phthalimide and (S) -glycidylphthalimide intermediates.

본 발명의 개요Summary of the Invention

일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (IV)의 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-모르폴리닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]프탈이미드를 제조하는 개선된 방법으로서,In one aspect, the present invention provides a process for the preparation of (S) -N- [[3- [3-fluoro-4- [4-morpholinyl] phenyl] -2-oxo- ] ≪ / RTI > methyl] phthalimide,

알칼리 금속 요오다이드 (또는) 금속 하이드라이드의 존재 하에, (또는) 하기 화학식 (III)의 카바메이트 화합물을 기준으로 하여 0.2 내지 0.4 몰 당량 범위의 리튬 3차 부톡사이드의 존재 하에, 하기 화학식 (III)의 카바메이트 화합물을 하기 화학식 (IX)의 (S)-글리시딜 프탈이미드와 반응시키는 것을 포함하는 방법을 제공한다:In the presence of an alkali metal iodide (or) metal hydride and / or in the presence of a lithium tertiary butoxide in a range of 0.2 to 0.4 molar equivalents based on the carbamate compound of formula (III) III) with a (S) -glycidylphthalimide of the formula (IX): < EMI ID =

Figure 112017100653377-pct00012
Figure 112017100653377-pct00012

Figure 112017100653377-pct00013
Figure 112017100653377-pct00013

Figure 112017100653377-pct00014
Figure 112017100653377-pct00014

상기 식에서, R은 수소, C1-C5 알킬, 아릴, 아르알킬을 나타낸다.Wherein R represents hydrogen, C 1 -C 5 alkyl, aryl, aralkyl.

다른 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 개선된 방법으로서,In another aspect, the present invention provides an improved method of making a compound of formula (I)

a) 알칼리 금속 요오다이드 (또는) 금속 하이드라이드의 존재 하에 화학식 (III)의 화합물을 화학식 (IX)의 (S)-글리시딜 프탈이미드와 반응시켜 화학식 (VI)의 화합물을 수득하는 단계;a) reacting a compound of formula (III) with an (S) -glycidylphthalimide of formula (IX) in the presence of an alkali metal iodide (or) metal hydride to obtain a compound of formula (VI) step;

b) 화학식 (VI)의 화합물을 수성 메틸 아민 또는 히드라진 수화물로 처리하는 단계;b) treating the compound of formula (VI) with aqueous methylamine or hydrazine hydrate;

c) 단계 (b)의 생성물을 아실화하는 단계; 및c) acylating the product of step (b); And

d) 화학식 (I)의 화합물을 단리시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.d) isolating the compound of formula (I).

상기 합성 방법은 하기 반응식에 따라 예시된다:The synthesis method is illustrated by the following scheme:

Figure 112017100653377-pct00015
Figure 112017100653377-pct00015

또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 (IX)의 2-[(2S)-옥시란-2-일메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온을 제조하는 개선된 방법으로서,In another aspect, the present invention provides an improved process for preparing 2 - [(2S) -oxiran-2-ylmethyl] -1H-isoindol-1,3 (2H) -dione of formula (IX)

a) 유기 용매 중에서, 유기 염기의 존재 하에, 1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 또는 프탈이미드를 (S)-에피클로로히드린과 반응시켜, (S)-1-클로로-3-프탈이미도-2-프로판올을 수득하는 단계로서, 유기 염기가 C1-C5 탄소 원자를 갖는 1차 또는 2차 알킬 아민인 단계:a) reacting 1H-isoindole-1,3 (2H) -dione or phthalimide with (S) -epichlorohydrin in an organic solvent in the presence of an organic base to give (S) Step of obtaining 3-phthalimido-2-propanol, wherein the organic base is a primary or secondary alkylamine having C 1 -C 5 carbon atoms:

Figure 112017100653377-pct00016
Figure 112017100653377-pct00016

b) 알칼리 금속 알콕사이드의 존재 하에서 (S)-1-클로로-3-프탈이미도-2-프로판올을 환형화시켜 2-[(2S)-옥시란-2-일메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온을 수득하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:b) cyclizing (S) -1-chloro-3-phthalimido-2-propanol in the presence of an alkali metal alkoxide to give 2 - [(2S) -oxiran- 1,3 (2H) -dione. ≪ RTI ID = 0.0 >

Figure 112017100653377-pct00017
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일 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 (IV)의 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-모르폴리닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]프탈이미드를 제조하는 개선된 방법으로서,In one embodiment, the present invention provides a process for preparing (S) -N- [[3- [3-fluoro-4- [4-morpholinyl] phenyl] -2-oxo- ≪ RTI ID = 0.0 > vinyl] methyl] phthalimide,

알칼리 금속 요오다이드 (또는) 금속 하이드라이드의 존재 하에, (또는) 화학식 (III)의 카보네이트 화합물을 기준으로 하여 0.2 내지 0.4 mol 당량 범위로 사용되는 리튬 3차 부톡사이드의 존재 하에, 하기 화학식 (III)의 카바메이트 화합물을 하기 화학식 (IX)의 (S)-글리시딜 프탈이미드와 반응시키는 것을 포함하는 방법을 제공한다:In the presence of an alkali metal iodide (or) metal hydride and / or in the presence of lithium tertiary butoxide used in an amount of 0.2 to 0.4 mol equivalents based on the carbonate compound of formula (III) III) with a (S) -glycidylphthalimide of the formula (IX): < EMI ID =

Figure 112017100653377-pct00018
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Figure 112017100653377-pct00019
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Figure 112017100653377-pct00020
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상기 식에서, R은 수소, C1-C5 알킬, 아릴, 아르알킬을 나타낸다.Wherein R represents hydrogen, C 1 -C 5 alkyl, aryl, aralkyl.

다른 구현예에서, 이러한 반응은, 알칼리 금속 요오다이드를 사용하고 60 내지 120℃ 범위의 온도에서 용매의 존재 또는 부재 하에서, 수행된다. 이러한 반응은 10 내지 14시간의 기간 동안 수행된다.In another embodiment, this reaction is carried out using alkali metal iodide and in the presence or absence of a solvent at a temperature in the range of from 60 to 120 < 0 > C. This reaction is carried out for a period of 10 to 14 hours.

다른 구현예에서, 반응은 40 내지 100℃ 범위의 온도에서 적합한 용매의 존재 하에서 0.2 내지 0.4 몰 당량 범위로 사용되는 리튬 3차 부톡사이드를 사용하여 수행된다. 반응은 4 내지 12시간의 기간 동안 수행된다. In other embodiments, the reaction is carried out using lithium tertiary butoxide used in the range of 0.2 to 0.4 molar equivalents in the presence of a suitable solvent at a temperature ranging from 40 to 100 < 0 > C. The reaction is carried out for a period of 4 to 12 hours.

본 발명의 구현예에 따르면, 사용되는 적합한 알칼리 금속 요오다이드는 리튬 요오다이드, 소듐 요오다이드, 칼륨 요오다이드, 등으로부터 선택되며; 사용되는 적합한 용매는 알코올, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 등, 또는 이들의 혼합물; 케톤, 예를 들어, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 에틸 케톤, n-부타논, 등; 할로겐화된 용매, 예를 들어, 디클로로메탄, 에틸렌 디클로라이드, 클로로포름, 등; 에스테르, 예를 들어, 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 등; 탄화수소 용매, 예를 들어, 톨루엔, 자일렌, 시클로헥산, 등; 에테르, 예를 들어, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 등; 및 아미드, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸 아세트아미드, 등 또는 디메틸설폭사이드 또는 이러한 용매들의 혼합물로부터 선택된다.According to an embodiment of the invention, suitable alkali metal iodides used are selected from lithium iodide, sodium iodide, potassium iodide, and the like; Suitable solvents used include alcohols, such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, etc., or mixtures thereof; Ketones such as methyl isobutyl ketone, methyl ethyl ketone, n-butanone, etc .; Halogenated solvents such as dichloromethane, ethylene dichloride, chloroform, etc .; Esters such as ethyl acetate, n-propyl acetate, isopropyl acetate, and the like; Hydrocarbon solvents such as toluene, xylene, cyclohexane, etc .; Ethers such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, etc.; And amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, etc., or dimethylsulfoxide or mixtures of such solvents.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 개선된 방법으로서,In yet another embodiment, the present invention provides an improved method of making a compound of formula (I)

a) 알칼리 금속 요오다이드 또는 금속 히드라이드의 존재 하에 화학식 (III)의 화합물을 화학식 (IX)의 (S)-글리시딜 프탈이미드와 반응시켜 화학식 (VI)의 화합물을 수득하는 단계;a) reacting a compound of formula (III) with (S) -glycidylphthalimide of formula (IX) in the presence of an alkali metal iodide or a metal hydride to obtain a compound of formula (VI);

b) 화학식 (VI)의 화합물을 수성 메틸 아민 또는 히드라진 수화물로 처리하는 단계;b) treating the compound of formula (VI) with aqueous methylamine or hydrazine hydrate;

c) 단계 b)의 생성물을 아실화하는 단계; 및c) acylating the product of step b); And

d) 화학식 (I)의 화합물을 분리시키는 단계를 포함하는 개선된 방법을 제공한다.d) isolating the compound of formula (I).

본 발명의 구현예에 따르면, 화학식 (III)과 화학식 (IX)의 (S)-글리시딜 프탈이미드 간의 반응은 적합한 온도에서 적합한 알칼리 금속 요오다이드 (또는) 금속 히드라이드, 및 용매의 존재 하에서 수행되어 화학식 (VI)의 화합물을 수득하며; 추가로 이러한 화합물은 히드라진 수화물 (또는) 수성 메틸 아민으로 탈보호화되어 (S)-5-아미노메틸-3-(3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐)-옥사졸리딘-2-온을 수득하고, 이는 후속하여 아세트산 무수물 또는 아세틸 클로라이드로 아실화되어 화학식 I의 (S)-N-[[3-(3-플루오로-4-모르폴리닐페닐)-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드(리네졸리드)를 수득한다.According to an embodiment of the present invention, the reaction between (S) -glycidylphthalimide of formula (III) and (S) -glycidylphthalimide of formula (III) is carried out at a suitable temperature with a suitable alkali metal iodide (or) metal hydride, (VI), < / RTI > In addition, these compounds can be deprotected with hydrazine hydrate (or) aqueous methylamine to give (S) -5-aminomethyl-3- (3-fluoro-4-morpholin- 2-one, which is subsequently acylated with acetic anhydride or acetyl chloride to give (S) -N- [[3- (3-fluoro-4-morpholinylphenyl) 5-oxazolidinyl] methyl] acetamide (linezolid).

본 발명의 구현예에 따르면, 화학식 (III)과 화학식 (IX)의 (S)-글리시딜 프탈이미드 간의 반응은 적합한 온도에서 적합한 금속 히드라이드 및 용매의 존재 하에서 수행되어 화학식 (VI)의 화합물을 수득하며; 이러한 반응은 보다 짧은 기간 내에 완료되고, 고순도와 함께 양호한 양의 수율을 제공한다.According to an embodiment of the invention, the reaction between (S) -glycidylphthalimide of the formula (III) and the compound of the formula (IX) is carried out in the presence of a suitable metal hydride and a solvent at a suitable temperature, Compound; This reaction is completed in a shorter period of time and provides a good amount of yield with high purity.

구현예에 따르면, 알칼리 금속 요오다이드는 리튬 요오다이드, 소듐 요오다이드, 칼륨 요오다이드, 등으로부터 선택되며; 금속 히드라이드는 소듐 히드라이드, 리튬 히드라이드, 또는 마그네슘 히드라이드로부터 선택된다.According to an embodiment, the alkali metal iodide is selected from lithium iodide, sodium iodide, potassium iodide, and the like; The metal hydride is selected from sodium hydride, lithium hydride, or magnesium hydride.

구현예에 따르면, 사용되는 적합한 용매는 알코올, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 등, 또는 이들의 혼합물; 케톤, 예를 들어, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 에틸 케톤, n-부탄온, 등; 할로겐화된 용매, 예를 들어, 디클로로메탄, 에틸렌 디클로라이드, 클로로포름, 등; 에스테르, 예를 들어, 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 등; 탄화수소 용매, 예를 들어, 톨루엔, 자일렌, 시클로헥산, 등; 에테르, 예를 들어, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 등; 및 아미드, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸 아세트아미드, 등, 또는 디메틸 설폭사이드 또는 이러한 용매들의 혼합물로부터 선택된다.According to embodiments, suitable solvents used include alcohols such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, etc., or mixtures thereof; Ketones such as methyl isobutyl ketone, methyl ethyl ketone, n-butanone, and the like; Halogenated solvents such as dichloromethane, ethylene dichloride, chloroform, etc .; Esters such as ethyl acetate, n-propyl acetate, isopropyl acetate, and the like; Hydrocarbon solvents such as toluene, xylene, cyclohexane, etc .; Ethers such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, etc.; And amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, etc., or dimethyl sulfoxide or mixtures of such solvents.

일 구현예에서, 본 발명은 화학식 (VI)의 화합물의 화학식 (I)의 리네졸리드로의 변환을 추가로 포함하며, 이는 화학식 (VI)의 프탈이미드 화합물의 아민으로의 변환, 이후, 당해 분야에 공지된 통상적인 방법을 이용하여 리네졸리드를 수득하기 위한 아실화를 포함한다.In one embodiment, the invention further comprises the conversion of a compound of formula (VI) to a linezolid of formula (I), which comprises converting the phthalimide compound of formula (VI) to an amine, And acylation to obtain a linezolid using conventional methods known in the art.

구현예에 따르면, 아실화는 아세트산 무수물 또는 아세틸 클로라이드의 존재 하에 수행된다.According to an embodiment, the acylation is carried out in the presence of acetic anhydride or acetyl chloride.

반응은 사용되는 용매의 비등 온도에서 또는 그 미만에서, 바람직하게, 10℃ 내지 사용되는 용매의 비등 온도에서, 더욱더 바람직하게, 사용되는 용매의 비등 온도에서 수행된다. 반응의 완료를 위해 요구되는 시간은 사용되는 용매, 및 반응이 수행되는 온도와 같은 인자에 따른다.The reaction is preferably carried out at or below the boiling temperature of the solvent used, preferably at a boiling temperature of the solvent used from 10 占 폚, even more preferably at the boiling temperature of the solvent used. The time required for completion of the reaction depends on factors such as the solvent used and the temperature at which the reaction is carried out.

구현예에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 IX의 2-[(2S)-옥시란-2-일메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온을 제조하는 개선된 방법으로서,According to an embodiment, the present invention provides an improved process for preparing 2 - [(2S) -oxiran-2-ylmethyl] -1H-isoindol-1,3 (2H)

a) 60℃의 온도에서 유기 용매 중에서 유기 염기의 존재 하에 프탈이미드를 (S)-(+)-에피클로로히드린과 반응시켜 (S)-1-클로로-3-프탈이미도-2-프로판올을 수득하는 단계로서, 여기서, 유기 염기가 C1-C5 탄소 원자를 갖는 1차 또는 2차 알킬 아민인 단계; 및a) reacting the phthalimide with (S) - (+) - epichlorohydrin in the presence of an organic base in an organic solvent at a temperature of 60 ° C to form (S) Propanol, wherein the organic base is a primary or secondary alkylamine having C 1 -C 5 carbon atoms; And

Figure 112017100653377-pct00021
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b) 알칼리 금속 알콕사이드의 존재 하에 (S)-1-클로로-3-프탈이미도-2-프로판올을 환형화시켜 2-[(2S)-옥시란-2-일메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온을 수득하는 단계를 포함하는 개선된 방법에 관한 것이다:b) cyclizing (S) -1-chloro-3-phthalimido-2-propanol in the presence of an alkali metal alkoxide to give 2 - [(2S) -oxiran- 1,3 (2H) -dione, < / RTI >

Figure 112017100653377-pct00022
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유기 염기는 C1-C5 탄소 원자를 갖는 1차 또는 2차 알킬 아민, 예를 들어, 메틸아민, 에틸아민, 에틸 메틸아민, 디에틸아민, 디프로필아민, 디부틸아민, 바람직하게, 디에틸아민으로부터 선택된다.The organic base can be a primary or secondary alkylamine having C 1 -C 5 carbon atoms, such as methylamine, ethylamine, ethylmethylamine, diethylamine, dipropylamine, dibutylamine, preferably di Ethylamine.

유기 용매는 C1-C4 탄소 원자를 갖는 알코올, 에테르, 에스테르, 니트릴; 바람직하게, 알코올을 포함하는 군으로부터 선택된다.The organic solvent may include alcohols having C 1 -C 4 carbon atoms, ethers, esters, nitriles; Preferably, it is selected from the group comprising alcohols.

알코올은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올로부터 선택되며; 에테르 용매는 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 등으로부터 선택되며; 에스테르 용매는 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 등으로부터 선택되며; 니트릴은 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 등으로부터 선택된다.The alcohol is selected from methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol; The ether solvent is selected from diethyl ether, tetrahydrofuran, and the like; The ester solvent is selected from ethyl acetate, methyl acetate, and the like; The nitrile is selected from acetonitrile, propionitrile, butyronitrile, and the like.

(S)-1-클로로-3-프탈이미드-2-프로판올의 환형화는 2-[(2S)-옥시란-2-일메틸]-1H-이소인돌-1,3-(2H)-디온을 형성시킬 것이다.The cyclization of (S) -1-chloro-3-phthalimide-2-propanol was carried out in the same manner as in Example 1, except that 2 - [(2S) Dione.

환형화는 미국특허번호 제6,875,875호에 기술된 절차로서 알칼리 금속 알콕사이드의 존재 하에서 수행된다.The cyclization is carried out in the presence of an alkali metal alkoxide as the procedure described in U.S. Patent No. 6,875,875.

본 발명에 따라 형성된 리네졸리드는 비정질 형태 또는 결정질 형태 I 또는 II로 존재할 수 있다.The linzolides formed according to the present invention may exist in amorphous form or in crystalline form I or II.

본 발명에 따르면, 화학식 (I)의 화합물 또는 리네졸리드는 99% 이상의 HPLC 순도를 갖는다.According to the present invention, the compound of formula (I) or the linzolide has an HPLC purity of at least 99%.

본 발명의 장점Advantages of the Invention

1. 본 발명은 단순하고, 작업 친화적이고, 산업적으로 적용 가능한 방법이다.1. The present invention is a simple, work-friendly and industrially applicable method.

2, 본 방법은 상업적으로 실행 가능하고, 고수율로 화합물을 제공하는데, 이는 본 방법을 비용 효과적으로 만든다.2, the process is commercially viable and provides compounds at high yields, which makes the process cost effective.

3. 본 발명의 반응은 보다 짧은 기간에 수행된다.3. The reaction of the present invention is carried out in a shorter period.

4. 본 발명은 훨씬 적은 불순물 프로파일(impurity profile)을 갖는 고순도의 화학식 (I), 화학식 (VI) 및 화학식 (IX)의 화합물을 제공한다.4. The present invention provides compounds of formula (I), (VI) and (IX) in high purity with much less impurity profile.

본 발명의 방법 세부사항들은 하기에 제공되는 실시예에서 제공되며, 이러한 실시예는 단지 예시로서 제공되고, 이에 따라, 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 해석되지 않아야 한다.The method details of the present invention are provided in the examples provided below and these examples are provided by way of illustration only and thus should not be construed as limiting the scope of the invention.

실험 절차:Experimental procedure:

실시예 1:Example 1:

2-[(2S)-2 - [(2S) - 옥시란Oxirane -2--2- 일메틸Yl methyl ]-1H-] -1H- 이소인돌Isoindole -1,3(2H)--1,3 (2H) - 디온의Dion's 제조: Produce:

이소프로판올(200 ml) 중 1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(100 g, 0.68 mole) 및 메틸아민(10 g)의 현탁액에, S-에피클로로히드린(100 g, 1.08 mole)을 첨가하고, 혼합물을 60℃로 가열하고, 동일한 온도에서 5시간 동안 유지하였다. 메탄올 중 30% 소듐 메톡사이드(160 g)를 10 내지 15℃에서 반응 물질(reaction mass)에 조금씩 첨가하고, 온도를 25 내지 30℃까지 상승시키고, 반응 물질을 동일한 온도에서 2 내지 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후에, 물(600 ml)을 첨가하고, 10분 동안 교반하고, 고형물을 여과하고, 물로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다. S-epichlorohydrin (100 g, 1.08 mole) was added to a suspension of 1H-isoindole-1,3 (2H) -dione (100 g, 0.68 mole) and methylamine (10 g) in isopropanol (200 ml) Was added and the mixture was heated to 60 < 0 > C and held at the same temperature for 5 hours. 30% sodium methoxide in methanol (160 g) is added in small portions to the reaction mass at 10-15 ° C, the temperature is raised to 25-30 ° C and the reaction is stirred at the same temperature for 2-3 hours Respectively. After completion of the reaction, water (600 ml) was added, stirred for 10 minutes, the solid was filtered and washed with water to give the title compound.

중량: 107 g(77.5%)Weight: 107 g (77.5%)

실시예 2Example 2

2-[(2S)-옥시란-2-일메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온의 제조Preparation of 2 - [(2S) -oxiran-2-ylmethyl] -1H-isoindol-1,3 (2H) -dione

에탄올(200 ml) 중 1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(100 g, 0.68 mole) 및 디에틸 아민(10 g)의 현탁액에, S-에피클로로히드린(100 g 1.08 mole)을 첨가하고, 혼합물을 60℃로 가열하고, 동일한 온도에서 5시간 동안 유지하였다. 메탄올 중 30% 소듐 메톡사이드(160 g)를 10 내지 15℃에서 반응 물질에 조금씩 첨가하고, 온도를 25 내지 30℃까지 상승시키고, 반응 물질을 동일한 온도에서 2 내지 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후에, 물(600 ml)을 첨가하고, 10분 동안 교반하고, 고형물을 여과하고, 물로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다.S-epichlorohydrin (100 g 1.08 mole) was added to a suspension of 1H-isoindole-1,3 (2H) -dione (100 g, 0.68 mole) and diethylamine (10 g) Was added and the mixture was heated to 60 < 0 > C and held at the same temperature for 5 hours. 30% sodium methoxide in methanol (160 g) was added in small portions to the reaction material at 10-15 ° C, the temperature was raised to 25-30 ° C, and the reaction material was stirred at the same temperature for 2-3 hours. After completion of the reaction, water (600 ml) was added, stirred for 10 minutes, the solid was filtered and washed with water to give the title compound.

중량: 107 g(77.5%)Weight: 107 g (77.5%)

실시예 3:Example 3:

(S)-2-[3-(3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-이소인돌-1,3-디온의 제조(S) -2- [3- (3-fluoro-4-morpholin-4-yl-phenyl) -2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl] -isoindole- Produce

에틸 아세테이트(100 ml) 중 메틸 (3-플루오로-4-모르폴리노페닐)카바메이트(50 g, 0.196 mole)의 혼합물을 25 내지 30℃에서 10분 동안 교반하였다. 2-[(2S)-옥시란-2-일메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(50 g, 0.246 mole) 및 리튬 3차 부톡사이드(5.0 g, 0.0624 mole)를 25 내지 30℃에서 1 로트(lot)에서 교반하고, 온도를 70 내지 75℃까지 서서히 상승시키고, 동일한 온도에서 약 6 내지 8시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 주변 온도까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트(50 ml)를 첨가하고, 얻어진 슬러리를 25 내지 30℃에서 30분 동안 교반하고, 고형물을 여과하였다. 얻어진 미정제 고형물을 25 내지 30℃에서 에틸 아세테이트(250 ml)에 첨가하고, 70 내지 75℃까지 가열하고, 15 내지 20분 동안 교반하고, 슬러리를 25 내지 30℃까지 냉각시키고, 30분 동안 교반하였다. 수득된 고형물을 여과하고, 에틸 아세테이트(50 ml)로 세척하여 순수한 (5S)-2-[3-(3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-이소인돌-1,3-디온을 수득하였다. 수율: 70 g(이론치에 대해 85% 수율)A mixture of methyl (3-fluoro-4-morpholinophenyl) carbamate (50 g, 0.196 mole) in ethyl acetate (100 ml) was stirred at 25-30 ° C for 10 minutes. (50 g, 0.246 mole) and lithium tertiary butoxide (5.0 g, 0.0624 mole) were added to a solution of 2 - [(2S) -oxirane-2-ylmethyl] The mixture was stirred in one lot at 25 to 30 DEG C, the temperature was gradually increased to 70 to 75 DEG C, and maintained at the same temperature for about 6 to 8 hours. The reaction mixture was cooled to ambient temperature, ethyl acetate (50 ml) was added, the resulting slurry was stirred at 25-30 < 0 > C for 30 min, and the solid was filtered. The resulting crude solid was added to ethyl acetate (250 ml) at 25-30 ° C, heated to 70-75 ° C, stirred for 15-20 minutes, the slurry was cooled to 25-30 ° C and stirred for 30 minutes Respectively. The resulting solid was filtered and washed with ethyl acetate (50 ml) to give pure (5S) -2- [3- (3-fluoro-4-morpholin- Di-isoindole-l, 3-dione. Yield: 70 g (85% yield based on theory)

실시예 4:Example 4:

(S)-2-[3-(3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-이소인돌-1,3-디온의 제조(S) -2- [3- (3-fluoro-4-morpholin-4-yl-phenyl) -2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl] -isoindole- Produce

디메틸 포름아미드(75 ml) 중 메틸 (3-플루오로-4-모르폴리노페닐)카바메이트(50 g, 0.196 mole), 2-[(2S)-옥시란-2-일메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(50 g, 0.246 mole) 및 리튬 3차 부톡사이드(5.0 gm, 0.0624 mole)의 혼합물을 70 내지 75℃로 가열하고, 동일한 온도에서 약 4 내지 6시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 26℃에서 냉각시키고, 메탄올(250 ml)을 첨가하고, 슬러리를 25 내지 30℃에서 30분 동안 교반하였다. 얻어진 고형물을 여과하고, 메탄올(50 ml)로 세척하였다. 수득된 미정제 고형물을 에틸 아세테이트로 재결정화하여 순수한 (5S)-2-[3-(3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-이소인돌-1,3-디온을 수득하였다. 수율: 65 g(77.7%) To a solution of methyl (3-fluoro-4-morpholinophenyl) carbamate (50 g, 0.196 mole), 2 - [(2S) A mixture of isoindole-1,3 (2H) -dione (50 g, 0.246 mole) and lithium tertiary butoxide (5.0 gm, 0.0624 mole) was heated to 70-75 ° C and maintained at the same temperature for about 4 to 6 hours Respectively. The reaction mixture was cooled at 26 [deg.] C, methanol (250 ml) was added and the slurry was stirred at 25-30 [deg.] C for 30 min. The resulting solid was filtered and washed with methanol (50 ml). The resulting crude solid was recrystallized from ethyl acetate to give pure (5S) -2- [3- (3-fluoro-4-morpholin- -1,3-dione. Yield: 65 g (77.7%)

실시예 5:Example 5:

(S)-2-[3-(3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-이소인돌-1,3-디온의 제조(S) -2- [3- (3-fluoro-4-morpholin-4-yl-phenyl) -2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl] -isoindole- Produce

디메틸 포름아미드(200 ml) 중의 메틸 (3-플루오로-4-모르폴리노페닐)카바메이트(100 g, 0.392 mole), 2-[(2S)-옥시란-2-일메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(100 g, 0.492 mole) 및 리튬 3차 부톡사이드(5.0 gm, 0.0625 mole)의 혼합물을 25 내지 30℃에서 한 번에 첨가하고, 80 내지 85℃까지 상승시키고, 동일한 온도에서 약 4 내지 6시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 주변 온도까지 냉각시키고, 이후에, 정제수(500 ml)를 첨가하고, 25 내지 30℃에서 30분 동안 교반하였다. 얻어진 고형물을 여과하고, 정제수(100 ml)로 세척하였다. 수득된 미정제 고형물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 순수한 (5S)-2-[3-(3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-이소인돌-1,3-디온을 수득하였다.To a solution of methyl (3-fluoro-4-morpholinophenyl) carbamate (100 g, 0.392 mole), 2- [(2S) A mixture of isoindole-1,3 (2H) -dione (100 g, 0.492 mole) and lithium tertiary butoxide (5.0 gm, 0.0625 mole) was added in one portion at 25-30 & And maintained at the same temperature for about 4 to 6 hours. The reaction mixture was allowed to cool to ambient temperature, after which time purified water (500 ml) was added and stirred at 25-30 < 0 > C for 30 min. The resulting solid was filtered and washed with purified water (100 ml). The resulting crude solid was recrystallized from ethyl acetate to give pure (5S) -2- [3- (3-fluoro-4-morpholin- -1,3-dione.

수율: 140 g(85%)Yield: 140 g (85%)

실시예 6:Example 6:

(S)-2-[3-(3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-이소인돌-1,3-디온의 제조(S) -2- [3- (3-fluoro-4-morpholin-4-yl-phenyl) -2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl] -isoindole- Produce

메틸-(3-플루오로-4-모르폴리노페닐)카바메이트(20 g, 0.0784 mole), 2-[(2S)-옥시란-2-일메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(20 g, 0.0984 mole), 디메틸 포름아미드(80 ml), 및 소듐 요오다이드(4.0 g)의 혼합물을 25 내지 30℃에서 한 번에 첨가하고, 온도를 110 내지 115℃까지 서서히 상승시켰다. 반응 혼합물을 110 내지 115℃에서 약 6 내지 8시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 주변 온도까지 냉각시키고, 물(200 ml)을 첨가하고, 25 내지 30℃에서 30분 동안 교반하고, 고형물을 여과하였다. 수득된 미정제 고형물을 메탄올(20 ml)로 재결정화하여 순수한 (5S)-2-[3-(3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-이소인돌-1,3-디온을 수득하였다. 수율: 25 g(75%) Methyl- (3-fluoro-4-morpholinophenyl) carbamate (20 g, 0.0784 mole), 2- [ 2H) -dione (20 g, 0.0984 mole), dimethylformamide (80 ml), and sodium iodide (4.0 g) was added in one portion at 25-30 ° C and the temperature was raised to 110-115 ° C It slowly rose. The reaction mixture was maintained at 110-115 < 0 > C for about 6-8 hours. The reaction mixture was cooled to ambient temperature, water (200 ml) was added, stirred at 25-30 < 0 > C for 30 min, and the solid was filtered. The resulting crude solid was recrystallized from methanol (20 ml) to give pure (5S) -2- [3- (3-fluoro-4-morpholin-4-yl- phenyl) -2- oxo-oxazolidine -Isoindole-l, 3-dione. Yield: 25 g (75%)

실시예 7:Example 7:

(S)-2-[3-(3-(S) -2- [3- (3- 플루오로Fluoro -4-모르폴린-4-일-페닐)-2-옥소--4-morpholin-4-yl-phenyl) -2-oxo- 옥사졸리딘Oxazolidine -5--5- 일메틸Yl methyl ]-이소인돌-1,3-디온의 제조] - isoindole-1,3-dione

테트라히드로푸란(50 ml) 중 메틸 (3-플루오로-4-모르폴리노페닐)카바메이트(25 g, 0.098 mole), 2-[(2S)-옥시란-2-일메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(25 g, 0.123 mole)의 혼합물을 첨가하고, 25 내지 30℃에서 10분 동안 교반하고, 이후에, 25 내지 30℃에서 소듐 히드라이드(1.2 gm, 0.05 mole)를 로트 방식(lot wise)으로 첨가하였다. 반응 혼합물 온도를 50 내지 60℃까지 서서히 상승시키고, 동일한 온도에서 약 2 내지 3 시간 동안 유지하였다. 반응 물질을 20℃ 미만까지 냉각시키고, 25 ml의 메탄올로 켄칭시켜 과량의 소듐 히드라이드를 분해시키고, 용매를 증류시키고, 메탄올(125 ml)을 첨가하였다. 얻어진 슬러리를 25 내지 30℃에서 30분 동안 교반하고, 여과하였다. 수득된 고형물을 에틸 아세테이트(125 ml)로 취하고, 70 내지 75℃까지 가열하고, 15 내지 20분 동안 교반하고, 슬러리를 25 내지 30℃까지 냉각시키고, 여과하고, 에틸 아세테이트(25 ml)로 세척하여 순수한 (5S)-2-[3-(3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-이소인돌-1,3-디온을 수득하였다. 수율: 34 g(77%) To a solution of methyl (3-fluoro-4-morpholinophenyl) carbamate (25 g, 0.098 mole), 2- [(2S) (25 g, 0.123 mole) was added and stirred at 25-30 C for 10 min and then at 25-30 C sodium hydride (1.2 gm, < RTI ID = 0.0 > 0.05 mole) was added in lot wise. The reaction mixture temperature was slowly raised to 50-60 < 0 > C and held at the same temperature for about 2-3 hours. The reaction material was cooled to below 20 < 0 > C and quenched with 25 ml methanol to decompose excess sodium hydride, the solvent was distilled off and methanol (125 ml) was added. The resulting slurry was stirred at 25 to 30 DEG C for 30 minutes and filtered. The resulting solid was taken up in ethyl acetate (125 ml), heated to 70-75 C, stirred for 15-20 min, the slurry was cooled to 25-30 C, filtered and washed with ethyl acetate (25 ml) To give pure (5S) -2- [3- (3-fluoro-4-morpholin-4-yl-phenyl) -2-oxo-oxazolidin- isoindol-1,3-dione. Yield: 34 g (77%)

실시예 8:Example 8:

(S)-2-[3-(3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-이소인돌-1,3-디온의 제조(S) -2- [3- (3-fluoro-4-morpholin-4-yl-phenyl) -2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl] -isoindole- Produce

N,N-디메틸 포름아미드(50 ml) 중 메틸 (3-플루오로-4-모르폴리노페닐)카바메이트(25 g, 0.098 mole), 2-[(2S)-옥시란-2-일메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(25 g, 0.123 mole)의 혼합물을 첨가하고, 25 내지 30℃에서 10분 동안 교반하고, 이후에, 25 내지 30℃에서 소듐 히드라이드(1.2 gm, 0.05 mole)를 로트 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물 온도를 50 내지 60℃까지 서서히 상승시키고, 동일한 온도에서 약 2 내지 3시간 동안 유지하였다. 반응 물질을 20℃ 미만까지 냉각시키고, 25 ml 메탄올로 켄칭시켜 과량의 소듐 히드라이드를 분해하고, 추가로 메탄올(125 ml)을 첨가하고, 얻어진 슬러리를 25 내지 30℃에서 30분 동안 교반하고, 여과하였다. 수득된 고형물을 에틸 아세테이트(125 ml)로 취하고, 70 내지 75℃까지 가열하고, 15 내지 20분 동안 교반하고, 슬러리를 25 내지 30℃까지 냉각시키고, 여과하고, 에틸 아세테이트(25 ml)로 세척하여 순수한 (5S)-2-[3-(3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-이소인돌-1,3-디온을 수득하였다. 수율: 32 g(75%)To a solution of methyl (3-fluoro-4-morpholinophenyl) carbamate (25 g, 0.098 mole), 2 - [(2S) ] -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione (25 g, 0.123 mole) was added and stirred at 25-30 ° C for 10 min and then at 25-30 ° C sodium hydride (1.2 gm, 0.05 mole) was added in a lot system. The reaction mixture temperature was slowly raised to 50-60 < 0 > C and held at the same temperature for about 2-3 hours. The reaction material is cooled to below 20 ° C and quenched with 25 ml methanol to decompose excess sodium hydride, addition of methanol (125 ml) and the resulting slurry is stirred at 25-30 ° C for 30 minutes, Filtered. The resulting solid was taken up in ethyl acetate (125 ml), heated to 70-75 C, stirred for 15-20 min, the slurry was cooled to 25-30 C, filtered and washed with ethyl acetate (25 ml) To give pure (5S) -2- [3- (3-fluoro-4-morpholin-4-yl-phenyl) -2-oxo-oxazolidin- isoindol-1,3-dione. Yield: 32 g (75%)

실시예 9:Example 9:

N-({(5S)-3-[3-플루오로-4-(모르폴린-4-일)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)아세트아미드(리네졸리드)의 제조Phenyl) -2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl} methyl) acetamide (prepared from ≪ / RTI >

메탄올(100 ml), DM 수(400 ml) 및 (S) 2-[3-(3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-이소인돌-1,3-디온(100 g, 0.212 mole)의 혼합물에, 메틸 아민 용액(47 g)을 25 내지 30℃에서 첨가하고, 교반하고, 온도를 80 내지 85℃까지 서서히 상승시키고, 80 내지 85℃에서 2 내지 3시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 25 내지 30℃까지 냉각시키고, 디클로로메탄(500 ml)을 여기에 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 두 개의 층들을 분리하였다. MDC를 대기압 하에서 완전히 증류하여 잔부 생성물 (5S)-5-(아미노 메틸)-3-[3-플루오로-4-(모르폴린-4-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온을 수득하였다. 디클로로메탄(400 ml)을 잔부에 첨가하고, 아세트산 무수물(25 g)을 60분의 시간에 걸쳐 25 내지 30℃에서 서서히 첨가하였다. 완료 후에, 5% 소듐 비카보네이트 수용액을 반응 혼합물에 서서히 첨가하고, 15분 동안 교반하고, 두 개의 층을 분리하였다. 디클로로메탄 층을 DM 수(200 ml)로 세척하였다. 디클로로메탄 층을 hyflo를 통해 여과하고, 디클로로메탄을 진공 하에서, 40℃ 미만에서 완전히 증류하였다. 시클로헥산(500 ml)을 잔부에 첨가하고, 45 내지 50℃까지 가열하였다. 수득된 슬러리를 20 내지 25℃까지 냉각시키고, 60분 동안 교반하고, 고형물을 여과하고, 시클로헥산(200 ml)으로 세척하고, 고형물을 45 내지 55℃에서 건조시켜, 순수한 결정질의 N-({(5S)-3-[3-플루오로-4-(모르폴린-4-일)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)아세트아미드(리네졸리드)(53 g 75%)를 수득하였다.(100 ml), DM water (400 ml) and (S) 2- [3- (3-Fluoro-4-morpholin- Methyl isoindol-1,3-dione (100 g, 0.212 mole), methylamine solution (47 g) was added at 25 to 30 DEG C, stirred, and the temperature was gradually raised to 80 to 85 DEG C And maintained at 80 to 85 캜 for 2 to 3 hours. The reaction mixture was cooled to 25-30 &lt; 0 &gt; C, dichloromethane (500 ml) was added thereto, the reaction mixture was stirred for 15 minutes and the two layers were separated. The MDC was completely distilled under atmospheric pressure to give the remainder product, (5S) -5- (aminomethyl) -3- [3-fluoro-4- (morpholin-4-yl) phenyl] -1,3-oxazolidin- -One. &Lt; / RTI &gt; Dichloromethane (400 ml) was added to the remainder, and acetic anhydride (25 g) was added slowly at 25-30 ° C over a period of 60 minutes. After completion, a 5% aqueous sodium bicarbonate solution was slowly added to the reaction mixture, stirred for 15 minutes, and the two layers were separated. The dichloromethane layer was washed with DM water (200 ml). The dichloromethane layer was filtered through hyflo and the dichloromethane was completely distilled under vacuum at <40 ° C. Cyclohexane (500 ml) was added to the remainder and heated to 45-50 [deg.] C. The resulting slurry was cooled to 20-25 ° C, stirred for 60 minutes, the solid filtered off, washed with cyclohexane (200 ml) and the solids dried at 45-55 ° C to give pure crystalline N - ({ (5S) -3- [3- fluoro-4- (morpholin-4-yl) phenyl] -2-oxo-1,3-oxazolidin-5- yl} methyl) acetamide (53 g 75%).

실시예 10: Example 10:

N-({(5S)-3-[3-플루오로-4-(모르폴린-4-일)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)아세트아미드(리네졸리드)의 제조Phenyl) -2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl} methyl) acetamide (prepared from &Lt; / RTI &gt;

메탄올(100 ml), DM 수(400 ml) 및 (S)-2-[3-(3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-이소인돌-1,3-디온(100 g, 0.212 mole)의 혼합물에, 히드라진 수화물(50 g)을 25 내지 30℃에서 첨가하고, 교반하고, 온도를 70 내지 75℃까지 서서히 상승시키고, 70 내지 75℃에서 2 내지 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25 내지 30℃까지 냉각시키고, 디클로로메탄(250 ml)을 여기에 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 두 개의 층을 분리하였다. MDC를 대기압 하에서 완전히 증류시켜 잔부 산물 (5S)-5-(아미노메틸)-3-[3-플루오로-4-(모르폴린-4-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온을 수득하였다. 디클로로메탄(200 ml)을 잔부에 첨가하고, 아세트산 무수물(13 g)을 60분의 시간에 걸쳐 25 내지 30℃에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 내지 30℃에서 60분 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후에, 5% 소듐 비카보네이트 수용액을 반응 혼합물에 서서히 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 두 개의 층을 분리하였다. 디클로로메탄 층을 물(100 ml)로 세척하였다. 디클로로메탄 층을 hyflo를 통해 여과하고, 디클로로메탄을 진공 하에서, 40℃ 미만에서 완전히 증류하였다. 시클로헥산(250 ml)을 잔부에 첨가하고, 45 내지 50℃까지 가열하였다. 수득된 슬러리를 20 내지 25℃까지 냉각시키고, 60분 동안 교반하였다. 고형물을 여과하고, 시클로헥산(100 ml)으로 세척하고, 고형물을 45 내지 55℃에서 건조시켜 순수한 결정질의 55 g의 N-({(5S)-3-[3-플루오로-4-(모르폴린-4-일)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)아세트아미드(리네졸리드)를 수득하였다.(100 ml), DM water (400 ml) and (S) -2- [3- (3-fluoro-4-morpholin- Hydrazine hydrate (50 g) was added at 25 to 30 占 폚, stirred, and the temperature was gradually raised to 70 to 75 占 폚 And stirred at 70 to 75 ° C for 2 to 3 hours. The reaction mixture was cooled to 25-30 &lt; 0 &gt; C, dichloromethane (250 ml) was added thereto, and the reaction mixture was stirred for 15 minutes and the two layers were separated. The MDC was completely distilled under atmospheric pressure to give the residue, (5S) -5- (aminomethyl) -3- [3-fluoro-4- (morpholin-4-yl) phenyl] -1,3- oxazolidin- -One. &Lt; / RTI &gt; Dichloromethane (200 ml) was added to the remainder, and acetic anhydride (13 g) was added slowly at 25-30 ° C over a period of 60 minutes. The reaction mixture was stirred at 25-30 &lt; 0 &gt; C for 60 min. After the reaction was completed, a 5% aqueous sodium bicarbonate solution was slowly added to the reaction mixture and stirred for 15 minutes. The two layers were separated. The dichloromethane layer was washed with water (100 ml). The dichloromethane layer was filtered through hyflo and the dichloromethane was completely distilled under vacuum at <40 ° C. Cyclohexane (250 ml) was added to the remainder and heated to 45-50 ° C. The resulting slurry was cooled to 20 to 25 DEG C and stirred for 60 minutes. The solids were filtered, washed with cyclohexane (100 ml) and the solids were dried at 45-55 ° C to obtain 55 g of pure crystalline N - ({(5S) -3- [3-fluoro- Yl) phenyl] -2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl} methyl) acetamide (linezolid).

실시예 11Example 11

N-({(5S)-3-[3-플루오로-4-(모르폴린-4-일)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)아세트아미드(리네졸리드)의 제조Phenyl) -2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl} methyl) acetamide (prepared from &Lt; / RTI &gt;

메틸 아민 용액(50 g)을 25 내지 30℃에서 메탄올(100 ml), DM 수(400 ml) 및 (5S)-2-[3-(3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-이소인돌-1,3-디온(100 g 0.235 mole)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 80 내지 85℃까지 서서히 상승시키고, 80 내지 85℃에서 2 내지 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25 내지 30℃까지 냉각시키고, 이후에 디클로로메탄(500 ml)을 첨가하고, 15분 동안 교반하여 층들을 분리하였다. 정제수(500 ml)를 MDC 층에 첨가하고, 혼합물을 묽은 염산으로 pH 2.0 내지 3.0까지 산성화시키고, 10 내지 15분 동안 교반하고, 두 개의 층을 분리하고, 다시 수성 암모니아로 pH 10.0 내지 11.0까지 염기성화시켜 MDC 층을 분리하고, 이를 대기압 하에서 완전히 증류시켜 (5S)-5-(아미노 메틸)-3-[3-플루오로-4-(모르폴린-4-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온의 잔부 산물을 수득하였다. 디클로로메탄(400 ml)을 잔부에 첨가하고, 아세트산 무수물(25 g)을 60분의 시간에 걸쳐 25 내지 30℃에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 내지 30℃에서 60분 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후에, 5% 소듐 비카보네이트 수용액을 반응 혼합물에 서서히 첨가하고, 15분 동안 교반하고, 두 개의 층을 분리하였다. 디클로로메탄 층을 DM 수(200 ml)로 세척하였다. 디클로로메탄 층을 하이-플로우(hi-flow)를 통해 여과하고, 디클로로메탄을 진공 하에, 40℃ 미만에서 증류하였다. 시클로헥산(500 ml)을 잔부에 첨가하고, 45 내지 50℃까지 가열하였다. 수득된 슬러리를 20 내지 25℃까지 냉각시키고, 60분 동안 교반하고, 수득된 고형물을 여과하고, 시클로헥산(200 ml)으로 세척하고, 45 내지 55℃에서 건조시켜, 순수한 결정질의 N-({(5S)-3-[3-플루오로-4-(모르폴린-4-일)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)아세트아미드(리네졸리드)(53 g, 75%)를 수득하였다.Methylamine solution (50 g) was added at 25-30 占 to methanol (100 ml), DM water (400 ml) and (5S) -2- [3- (3-fluoro- Phenyl) -2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl] -isoindole-l, 3-dione (100 g 0.235 mole). The reaction mixture was stirred, slowly raised to 80 to 85 ° C and stirred at 80 to 85 ° C for 2 to 3 hours. The reaction mixture was cooled to 25-30 &lt; 0 &gt; C, after which dichloromethane (500 ml) was added and the layers were separated by stirring for 15 minutes. Purified water (500 ml) is added to the MDC layer, the mixture is acidified with dilute hydrochloric acid to pH 2.0 to 3.0, stirred for 10 to 15 minutes, the two layers are separated and again aqueous ammonia is added to pH 10.0-11.0 The MDC layer was separated and completely distilled under atmospheric pressure to give (5S) -5- (aminomethyl) -3- [3-fluoro-4- (morpholin- Oxazolidin-2-one. &Lt; / RTI &gt; Dichloromethane (400 ml) was added to the remainder, and acetic anhydride (25 g) was added slowly at 25-30 ° C over a period of 60 minutes. The reaction mixture was stirred at 25-30 &lt; 0 &gt; C for 60 min. After completion of the reaction, a 5% aqueous sodium bicarbonate solution was slowly added to the reaction mixture, stirred for 15 minutes, and the two layers were separated. The dichloromethane layer was washed with DM water (200 ml). The dichloromethane layer was filtered through hi-flow and the dichloromethane was distilled under vacuum at less than 40 &lt; 0 &gt; C. Cyclohexane (500 ml) was added to the remainder and heated to 45-50 [deg.] C. The resultant slurry was cooled to 20 to 25 DEG C and stirred for 60 minutes and the resulting solid was filtered and washed with cyclohexane (200 ml) and dried at 45 to 55 DEG C to obtain pure crystalline N - ({ (5S) -3- [3- fluoro-4- (morpholin-4-yl) phenyl] -2-oxo-1,3-oxazolidin-5- yl} methyl) acetamide (53 g, 75%).

Claims (7)

하기 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
a) 알칼리 금속 요오다이드 또는 금속 히드라이드의 존재 하에, 하기 화학식 (III)의 화합물을 하기 화학식 (IX)의 (S)-글리시딜프탈이미드와 반응시켜 하기 화학식 (VI)의 화합물을 수득하는 단계,
b) 화학식 (VI)의 화합물을 수성 메틸 아민 또는 히드라진 수화물로 처리하는 단계,
c) 단계 b)의 생성물을 아실화제로 아실화하는 단계, 및
d) 화학식 (I)의 화합물을 분리시키는 단계를 포함하는 방법:
Figure 112017130281658-pct00028

Figure 112017130281658-pct00029

Figure 112017130281658-pct00030

Figure 112017130281658-pct00031

상기 식에서, R은 메틸기를 나타낸다.A process for preparing a compound of formula (I)
(a) reacting a compound of the formula (III) with an (S) -glycidylphthalimide of the formula (IX), in the presence of an alkali metal iodide or a metal hydride, ;
b) treating the compound of formula (VI) with aqueous methylamine or hydrazine hydrate,
c) acylating the product of step b) with an acylating agent, and
d) separating the compound of formula (I)
Figure 112017130281658-pct00028

Figure 112017130281658-pct00029

Figure 112017130281658-pct00030

Figure 112017130281658-pct00031

In the above formula, R represents a methyl group. 제1항에 있어서, 알칼리 금속 요오다이드가 리튬 요오다이드, 소듐 요오다이드 및 칼륨 요오다이드로 이루어진 군으로부터 선택되며; 금속 히드라이드가 리튬 히드라이드, 소듐 히드라이드 및 마그네슘 히드라이드로 이루어진 군으로부터 선택되며; 아실화제가 아세트산 무수물 및 아세틸 클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.The process of claim 1, wherein the alkali metal iodide is selected from the group consisting of lithium iodide, sodium iodide, and potassium iodide; Wherein the metal hydride is selected from the group consisting of lithium hydride, sodium hydride, and magnesium hydride; Wherein the acylating agent is selected from the group consisting of acetic anhydride and acetyl chloride. 제1항에 있어서, 단계 a)가 알코올, 케톤, 할로겐화된 용매, 에스테르, 탄화수소 용매, 에테르, 아미드, 및 디메틸 설폭사이드로 이루어진 군으로부터 선택된 용매의 존재 하에 수행되는 방법.The process according to claim 1, wherein step a) is carried out in the presence of a solvent selected from the group consisting of an alcohol, a ketone, a halogenated solvent, an ester, a hydrocarbon solvent, an ether, an amide, and a dimethylsulfoxide. 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete
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