KR101829102B1 - 크로마논 2-카르복실산 유도체, 크로만 2-카르복실산 유도체 및 이의 제조방법 - Google Patents

크로마논 2-카르복실산 유도체, 크로만 2-카르복실산 유도체 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 현재 시판되고 있는 의약 유효성분의 중간체로 이용 가능한 크로마논 2-카르복실산 유도체, 크로만 2-카르복실산 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명에 따른 화학식 A로 표시되는 중간체는 현재 임상에서 사용되고 있는 의약("Fidarestat", "repinotan", "nebivolol" 등)의 유효성분 제조에 유용하게 사용될 수 있고, 특히 본 발명에 따른 크로마논 또는 크로만 2-카르복실산 유도체의 제조방법은 그 제조공정이 간단할 뿐만 아니라, 키랄촉매 사용 없이도 광학적 순수한 형태로 목적화합물을 제조할 수 있는 효과가 있다.

Description

크로마논 2-카르복실산 유도체, 크로만 2-카르복실산 유도체 및 이의 제조방법{Preparation method of chromanone 2-carboxylic acid or chroman 2-carboxylic acid derivatives}
본 발명은 현재 시판되고 있는 의약 유효성분의 중간체로 이용 가능한 크로마논 2-카르복실산 유도체, 크로만 2-카르복실산 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 종래 제조방법에 비해 제조공정이 간단하고, 키랄촉매를 사용하지 않고도 광학적으로 순수한 중간체를 얻을 수 있는 장점이 있다.
본 발명은 의약품의 합성에 중요한 원료물질로 널리 사용될 수 있는 다음 화학식 A로 표시되는 크로마논 2-카르복실산 유도체 및 크로만 2-카르복실산 유도체를 라세미 형태 또는 광학적으로 순수한 형태로 제조하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 A]
Figure 112015093768968-pat00001
상기 화학식 A에서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시를 나타내고,
R3는 수소, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 벤질을 나타내고,
X는 수소, 또는 산소를 나타내고,
Figure 112015093768968-pat00002
은 단일결합으로서, R-form 또는 S-form의 거울상 이성질체를 나타낸다.
상기 화학식 A로 표시되는 화합물은 C-2 위치에 키랄 중심이 있는 화합물로서 라세미 형태 또는 광학적으로 순수한 상태로 제조될 수 있다. 라세미 또는 광학적으로 순수한 형태의 크로마논 2-카르복실산 및 크로만 2-카르복실산 유도체 모두가 여러 가지 의약품의 합성반응에서 중요한 원료물질로서 공지되어 있다. 크로마논 2-카르복실산 유도체인 6-플루오로-크로마논-4-옥소-2-카복실산은 당뇨병성 신경통증 및 망막병증의 증상 완화에 효과적인 "Fidarestat"의 원료물질로 사용되었으며 [Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 1474.], 크로마논 2-카르복실산은 5-HT1A 수용체의 강력한 길항제로 뇌졸중으로 인한 뇌손상 완화에 효과적인 "repinotan" 등의 원료물질로 사용되었다 [J. Med. Chem. 2011, 54, 7986]. 고혈압 치료제로 현재 임상에서 사용 중인 "nebivolol" 역시 크로만 2-카르복실산 유도체인 6-플루오로-크로만-2-카복실산으로부터 제조되었다.
이외에도 크로만 2-카르복실산 유도체는 항암, 항균, 항염증, 항산화 활성을 나타내는 다양한 화합물들의 제조에도 유용한 핵심물질로 사용되었다. [항암 작용: Chem. Biol. Drug Des. 2011, 78, 62; 항균 작용: Eur. J. Med. Chem. 2006, 41, 599.; 항염증 작용: Arch. Pharm. Res. 2008, 31, 133.; 항산화 작용: Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 2745.]
특히, "fidarestat"과 "repinotan"은 화합물 구조에 입체중심이 고정되어 있는 키랄 화합물로 광학적으로 순수한 형태의 크로마논-카르복실산 또는 라세미 형태의 크로만 2-카르복실산을 원료물질로 하여 제조되었다. 또한, 크로마논-카르복실산 및 라세미 형태의 크로만 2-카르복실산을 가지는 동일한 골격의 화합물이라도 입체구조에 따라 약효가 매우 다르게 나타나는 경우가 많으므로 광학적으로 순수한 형태의 크로마논-2-카르복실산 및 라세미 형태의 크로만-2-카르복실산의 합성은 의약화학 및 유기합성 측면에서 매우 중요하다.
하기에 광학적으로 순수한 형태의 크로마논 2-카르복실산 또는 크로만 2-카르복실산을 핵심골격 구조로 가지는 의약품의 예시를 나타내었다.
Figure 112015093768968-pat00003
일반적으로 라세미 형태의 크로마논-카르복실산 유도체들은 2-하이드록시아세토페논을 다이에틸 옥살레이트와 축합하여 크로몬-카르복실산 에틸에스터(ethyl ester chromone 2-카르복실레이트)를 합성하고, 이를 Pd/C 촉매 하에서 환원반응하여 얻는다[Arch. Pharm. Res. 2008, 31, 133.]. 이렇게 제조된 라세미 형태의 크로만 2-카르복실산 유도체들은 효소를 이용하여 광학분리하거나 [J. Med. Chem. 2011, 54, 7986.], 키랄 아민 보조제와 반응한 후 선택적 결정화를 통하여 광학적으로 순수한 형태의 크로만-카르복실산 유도체들을 얻는데[Tetrahedron Lett. 2003, 44. 8563], 이 방법들은 최대 수율이 50%를 넘지 않을 뿐만 아니라 거울상 이성질체를 폐기해야하는 단점이 있다.
D-만니톨을 출발물질로 한 비대칭합성을 통한 광학적으로 순수한 형태의 크로마논 2-카르복실산 유도체의 합성 또한 보고되었으나 중간체가 두 개의 구조이성질체(diasteromer)가 혼합물로 얻어짐으로 인해 [Synthetic Communications 2007, 37, 3773], 광학적으로 순수한 형태의 6-플루오로-크로만-2-카르복실산이 낮은 수율로 얻어졌다. 비대칭 합성법을 이용하거나 [Tetrahedron 2000, 56, 6339] 키랄 촉매를 이용하여 [Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 2555], 크로만 2-카르복실산 유도체들을 광학적으로 순수하게(enantiomerically pure) 합성하는 방법 또한 보고되었으나 이 방법들은 반응 경로가 길거나, 복잡한 구조를 가지는 키랄 촉매의 제조공정이 까다로운 등 단점이 있다.
이에, 본 발명자들은 의약품 합성에 중요한 원료물질로 널리 사용될 수 있는 크로마논 2-카르복실산 및 크로만 2-카르복실산 유도체를 효과적으로 합성할 수 있는 제조공정을 제공하고자 하며, 나아가서는 크로마논 2-카르복실산 및 크로만 2-카르복실산 유도체의 입체구조가 의약학적 활성에 매우 중요한 역할을 하므로, 크로마논-2-카르복실산 및 크로만-2-카르복실산 유도체를 광학적으로 순수한 형태로 효과적으로 제조하는 공정을 제공하고자 한다.
Tetrahedron 2000, 56, 6339-6344 Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 2555-2558
본 발명의 목적은 현재 시판되고 있는 의약 유효성분의 중간체로 이용 가능한 크로마논 2-카르복실산 유도체 및 크로만 2-카르복실산 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 크로마논 2-카르복실산 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 크로만 2-카르복실산 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 하기 화학식 A로 표시되는 중간체를 제공한다.
[화학식 A]
Figure 112015093768968-pat00004
상기 화학식 A에서
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시를 나타내고;
R3는 수소, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 벤질을 나타내고;
X는 수소, 또는 산소를 나타내고;
Figure 112015093768968-pat00005
은 단일결합으로서, R-form 또는 S-form의 거울상 이성질체를 나타낸다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
L-말산에 아세틸클로라이드를 가하여 2-아세틸숙신산무수물을 형성한 다음 R3-OH를 가하여 알코올리시스(alcoholysis) 후 염화티오닐을 가하여 화합물 3a를 얻는 단계 (단계 1);
화합물 3b와 염화알루미늄을 이용한 Fridel-Crafts 아실화를 통해 화합물 4를 얻는 단계(단계 2);
화합물 4를 유기용매에 용해시키고, AlCl3를 투입하고 교반시켜 디메틸화된 화합물 5를 얻는 단계(단계 3);
트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카르복실레이트를 유기용매에 투입하여 얻은 용액에, 상기 단계 3에서 얻은 화합물 5를 투입하고 교반하는 미쯔노부 반응조건으로 고리화반응시켜 화합물 1을 얻는 단계(단계 4);를 포함하는 화학식 1로 표시되는 크로마논 2-카르복실산 유도체의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112015093768968-pat00006
상기 반응식 1에서,
R1 내지 R3 및
Figure 112015093768968-pat00007
은 제1항의 화학식 A에서 정의한 바와 같고,
화학식 1로 표시되는 크로마논 2-카르복실산 유도체는 상기 화학식 A로 표시되는 중간체에 포함된다.
나아가, 본 발명은 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이,
화학식 1로 표시되는 크로마논 2-카르복실산 유도체를 유기용매에 투입한 다음, 트리에틸실란 또는 팔라듐/챠콜(palladium/charcoal) 존재 하에서 수소를 투입하여, 화학식 1로 표시되는 크로마논 2-카르복실산 유도체의 4번 위치의 카르보닐기를 환원하여 화학식 2로 표시되는 크로만 2-카르복실산 유도체를 제조하는 단계를 포함하는 화학식 2로 표시되는 크로만 2-카르복실산 유도체의 제조방법을 제공한다.
[반응식 2]
Figure 112015093768968-pat00008
상기 반응식 2에서,
R1 내지 R3 및
Figure 112015093768968-pat00009
은 제1항의 화학식 A에서 정의한 바와 같고,
화학식 2로 표시되는 크로만 2-카르복실산 유도체는 상기 화학식 A로 표시되는 중간체에 포함된다.
본 발명에 따른 화학식 A로 표시되는 중간체는 현재 임상에서 사용되고 있는 의약("Fidarestat", "repinotan", "nebivolol" 등)의 유효성분 제조에 유용하게 사용될 수 있고, 특히 본 발명에 따른 크로마논 또는 크로만 2-카르복실산 유도체의 제조방법은 그 제조공정이 간단할 뿐만 아니라, 키랄촉매 사용 없이도 광학적 순수한 형태로 목적화합물을 제조할 수 있는 효과가 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 A로 표시되는 중간체를 제공한다.
[화학식 A]
Figure 112015093768968-pat00010
상기 화학식 A에서
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시를 나타내고;
R3는 수소, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 벤질을 나타내고;
X는 수소, 또는 산소를 나타내고;
Figure 112015093768968-pat00011
은 단일결합으로서, R-form 또는 S-form의 거울상 이성질체를 나타낸다.
본 발명에 따른 화학식 A로 표시되는 중간체는 현재 임상에서 사용되고 있는 의약의 유효성분으로서 "Fidarestat"(화학식 B), "repinotan"(화학식 C), "nebivolol"(화학식 D) 등의 제조에 사용될 수 있다.
[화학식 B]
Figure 112015093768968-pat00012
[화학식 C]
Figure 112015093768968-pat00013
[화학식 D]
Figure 112015093768968-pat00014
제법 1: 크로마논 2- 카르복실산 유도체의 제조방법
본 발명에 따른 제법 1은 출발물질로서 광학적으로 순수한 D-말산 또는 L-말산을 사용하여, 기술적 특징을 갖는 간단한 제조공정으로, 키랄촉매 사용없이도 목적화합물인 화학식 1로 표시되는 크로마논 2-카르복실산 유도체를 광학적으로 순수한 형태로 제조할 수 있는 효과가 있다.
본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
L-말산에 아세틸클로라이드를 가하여 2-아세틸숙신산무수물을 형성한 다음 R3-OH를 가하여 알코올리시스(alcoholysis) 후 염화티오닐을 가하여 화합물 3a를 얻는 단계(단계 1);
화합물 3b와 염화알루미늄을 이용한 Fridel-Crafts 아실화를 통해 화합물 4를 얻는 단계(단계 2);
화합물 4를 유기용매에 용해시키고, AlCl3를 투입하고 교반시켜 디메틸화된 화합물 5를 얻는 단계(단계 3);
트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카르복실레이트를 유기용매에 투입하여 얻은 용액에, 상기 단계 3에서 얻은 화합물 5를 투입하고 교반하는 미쯔노부 반응조건으로 고리화반응시켜 화합물 1을 얻는 단계(단계 4);를 포함하는 화학식 1로 표시되는 크로마논 2-카르복실산 유도체의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112015093768968-pat00015
상기 반응식 1에서,
R1 내지 R3 및
Figure 112015093768968-pat00016
은 상기 화학식 A에서 정의한 바와 같고,
화학식 1로 표시되는 크로마논 2-카르복실산 유도체는 상기 화학식 A로 표시되는 중간체에 포함된다.
상기 반응식 1에서, 화합물 3a의 치환기 R3을 목적화합물에서 얻고자 하는 치환기로 바로 치환하여 사용할 수도 있고, 또는 화합물 3a의 치환기 R3이 메틸기인 화합물을 사용하여 목적화합물을 얻고, 목적화합물의 R3 치환기에 해당하는 메틸기를 다른 치환기로 치환하는 과정을 추가로 포함할 수도 있다.
본 발명에 따른 제법 1에 있어서, 단계 1은 L-말산에 아세틸클로라이드를 가하여 2-아세틸숙신산무수물을 형성한 다음 R3-OH를 가하여 알코올리시스(alcoholysis) 후 염화티오닐을 가하여 화합물 3a를 얻는 단계이다.
본 발명에 따른 제법 1에 있어서, 단계 2는 화합물 3b와 염화알루미늄을 이용한 Fridel-Crafts 아실화를 통해 화합물 4를 얻는 단계이다.
본 발명에 따른 제법 1에 있어서, 단계 3은 화합물 4를 유기용매에 용해시키고, AlCl3를 투입하고 교반시켜 디메틸화된 화합물 5를 얻는 단계이다.
상기 유기용매는 디클로로메탄(DCM), 테트라하이드로퓨란(THF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 아세토니트릴(ACN), 메탄올, t-부탄올, 다이에틸에티르, 다이페닐에테르, 다이이소프로필에테르(DIPE), 다이메틸포름아마이드(DMF), 다이메틸아세트아마이드(DMA), 클로로벤젠, 벤젠, 톨루엔, 카본테트라클로라이드(CCl4), 아세톤, 트리플루오로아세트산, 염산 수용액, 클로로포름(CHCl3) 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있고, 바람직하게는 디클로로메탄(DCM)을 사용할 수 있다.
상기 단계 3의 반응온도는 0-30 ℃, 바람직하게는 0-10 ℃일 수 있고, 반응시간은 10-180분일 수 있다.
본 발명에 따른 제법 1에 있어서, 단계 4는 트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카르복실레이트를 유기용매에 투입하여 얻은 용액에, 상기 단계 3에서 얻은 화합물 5를 투입하고 교반하는 미쯔노부 반응조건으로 고리화반응시켜 화합물 1을 얻는 단계이다.
여기서, 화합물 5의 벤젠고리에 위치한 2'-하이드록시기는 입체 선택적인 SN2 반응을 경유하는 분자내 미쯔노부 고리화(intramolecular Mitsunobu cyclization)를 거쳐 2번 위치에 입체중심(stereocenter)이 도입된 광학적 순수한 크로마논 골격의 화합물 1을 얻을 수 있게 한다. 상기 분자내 미쯔노부 고리화는 마일드한 반응 조건으로 출발물질(malic acid) 본래의 광학 순도를 유지하면서 크로마논 골격의 2번 위치에 입체중심을 입체특이적(stereospecific)으로 도입할 수 있는 핵심 반응이다.
즉, 본 발명의 제조방법을 사용하면 광학적 순수한 L-malic acid로부터 2S 형태의 광학적 순수한 형태로, 또는 D-malic acid로부터 2R 형태의 광학적 순수한 형태로 크로마논 2-카르복실레이트 (화학식 1) 및 크로만 2-카르복실레이트 (화학식 2)를 모두 합성 가능하다.
상기 트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카르복실레이트의 중량비는 1:0.5-2, 바람직하게는 1:1일 수 있다.
상기 유기용매는 디클로로메탄(DCM), 테트라하이드로퓨란(THF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 아세토니트릴(ACN), 메탄올, t-부탄올, 다이에틸에티르, 다이페닐에테르, 다이이소프로필에테르(DIPE), 다이메틸포름아마이드(DMF), 다이메틸아세트아마이드(DMA), 클로로벤젠, 벤젠, 톨루엔, 카본테트라클로라이드(CCl4), 아세톤, 트리플루오로아세트산, 염산 수용액, 클로로포름(CHCl3) 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있고, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란(THF)을 사용할 수 있다.
상기 단계 4의 반응온도는 0-30 ℃, 바람직하게는 0-10 ℃일 수 있고, 반응시간은 10-180분일 수 있다.
제법 2: 크로만 2- 카르복실산 유도체의 제조방법
본 발명에 따른 제법 2는 상기 제법 1에서 얻어지는 화합물 1의 4번 위치의 카르보닐기를 환원하여 크로만 2-카르복실산 유도체를 제조하는 방법에 관한 것으로, 본 제법 2는 상기 제법 1의 후속 단계로 이해될 수 있다.
본 발명은 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이,
화학식 1로 표시되는 크로마논 2-카르복실산 유도체를 유기용매에 투입한 다음, 트리에틸실란 또는 팔라듐/챠콜(palladium/charcoal) 존재 하에서 수소를 투입하여, 화학식 1로 표시되는 크로마논 2-카르복실산 유도체의 4번 위치의 카르보닐기를 환원하여 화학식 2로 표시되는 크로만 2-카르복실산 유도체를 제조하는 단계를 포함하는 화학식 2로 표시되는 크로만 2-카르복실산 유도체의 제조방법을 제공한다.
[반응식 2]
Figure 112015093768968-pat00017
상기 반응식 2에서,
R1 내지 R3 및
Figure 112015093768968-pat00018
은 상기 화학식 A에서 정의한 바와 같고,
화학식 2로 표시되는 크로만 2-카르복실산 유도체는 상기 화학식 A로 표시되는 중간체에 포함된다.
본 발명에 따른 제법 2에 있어서, 상기 유기용매는 디클로로메탄(DCM), 테트라하이드로퓨란(THF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 아세토니트릴(ACN), 메탄올, t-부탄올, 다이에틸에티르, 다이페닐에테르, 다이이소프로필에테르(DIPE), 다이메틸포름아마이드(DMF), 다이메틸아세트아마이드(DMA), 클로로벤젠, 벤젠, 톨루엔, 카본테트라클로라이드(CCl4), 아세톤, 트리플루오로아세트산, 염산 수용액, 클로로포름(CHCl3) 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있고, 바람직하게는 메탄올을 사용할 수 있다.
상기 트리에틸실란 또는 팔라듐/챠콜(palladium/charcoal)은 1-10%(w/w)로 투입할 수 있고, 바람직하게는 4-6%(w/w)로 투입할 수 있다.
상기 트리에틸실란 또는 팔라듐/챠콜(palladium/charcoal)은 1-10% 농도의 염산 수용액과 함께 투입할 수 있고, 바람직하게는 4-6%(w/w) 농도의 염산 수용액과 함께 투입할 수 있다.
상기 수소는 0.5-3 기압(atm)으로 투입할 수 있고, 바람직하게는 0.8-1.2 기압(atm)으로 투입할 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법으로 제조되는 화학식 1로 표시되는 크로마논 2-카르복실산 유도체 또는 화학식 2로 표시되는 크로만 2-카르복실산 유도체는, 출발물질의 광학 형태에 따라서 순수한 광학 이성질체만을 선택적으로 제조할 수 있다(실험예 1 참조).
따라서, 본 발명에 따른 화학식 A로 표시되는 중간체는 현재 임상에서 사용되고 있는 의약("Fidarestat", "repinotan", "nebivolol" 등)의 유효성분 제조에 유용하게 사용될 수 있고, 특히 본 발명에 따른 크로마논 또는 크로만 2-카르복실산 유도체의 제조방법은 그 제조공정이 간단할 뿐만 아니라, 키랄촉매 사용 없이도 광학적 순수한 형태로 목적화합물을 제조할 수 있는 효과가 있다.
이하, 본 발명을 하기의 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1a-1e> 크로마논 유도체의 제조 (화합물 1a-1e)
Figure 112015093768968-pat00019
단계 1: 아세톡시 - 클로로 -4-옥소- 부타노에이트 ( 3a 1 )의 제조
L-Malic acid에 과량의 염화 아세틸을 가한 후 50 ℃에서 2시간 동안 교반하여 2-아세틸숙신산무수물을 형성한다. 이후 과량의 메탄올을 가한 후 상온에서 5시간 동안 교반하여 메탄올리시스 반응을 일으킨 다음 과량의 염화 티오닐을 가하여 목적 화합물 3a1를 얻었다.
단계 2: 화합물 4a-4e의 제조
상기 단계 1에서 얻은 화합물 3a (1.0 eq)에 화합물 3ba-3be (4.0 eq)와 디클로로메탄을 투입하고 0-5 ℃으로 냉각하고, AlCl3 (8.4 eq)을 천천히 투입하고 실온에서 교반하였다. 다음으로, 얼음물과 진한 염산을 천천히 투입하여 유기층을 분리하고 수층은 디클로로메탄으로 세척한 후 분리한 유기층을 합하고 포화 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고, 여과하여 감압하에 용매를 제거하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-hexane:ethyl acetate = 2:1)로 정제하여 목적화합물 4a-4e를 얻었다.
메틸 (S)-4-(2,5-디메톡시페닐)-2-하이드록시-4-옥소-부타노에이트 (4e)
화합물 3a로부터 83%의 수율로 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.57 (dd, J = 18.4, 4.0 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 18.4, 6.0 Hz, 1H), 3.15 (br s, 1H).
단계 3: 화합물 5a-5e의 제조
상기 단계 2에서 얻은 화합물 4a-4e (1.0 eq)에 디클로로메탄을 투입하고 0-5 ℃으로 냉각하고, AlCl3 (8.4 eq)을 천천히 투입하고 실온에서 교반하였다. 다음으로, 얼음물과 진한 염산을 천천히 투입하여 유기층을 분리하고 수층은 디클로로메탄으로 세척한 후 분리한 유기층을 합하고 포화 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고, 여과하여 감압하에 용매를 제거하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-hexane:ethyl acetate = 4:1)로 정제하여 목적화합물 5a-5e를 얻었다.
L-malic acid로부터 얻어진 화합물 4로부터 얻어진 화합물들은 2S 입체중심을 가지는 화합물이며, D-malic acid로부터 얻어진 화합물 4로부터 얻어진 화합물들은 2R 입체중심을 가지는 화합물이며, 이들 화합물들의 HPLC 상 retention time(t R)들을 화합물들의 분석 데이터에 각각 표시하였다. 아래의 모든 실시예 및 제조예는 L-malic acid를 출발물질로 하여 제조된 화합물들의 반응을 예시로 나타내었다.
메틸 (S)-4-(5- 플루오로 -2- 하이드록시페닐 )-2- 하이드록시 -4-옥소- 부타노에 이트 (5a)
화합물 4a로부터 84%의 수율로 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.66 (s, 1H), 7.39 (dd, 3 J H -F = 8.8, 4 J = 3.0 Hz, 1H), 7.25 (ddd, 3 J = 9.1, 3 J H -F = 7.7, 4 J = 3.0 Hz, 1H), 6.97 (dd, 3 J = 9.1, 4 J H-F = 4.6 Hz, 1H),4.69 (dd, J = 6.0, 4.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.55 (dd, J = 17.6, 4.0 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 17.6, 6.0 Hz, 1H), 1.60 (br s, 1H);
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 202.1 (4 J C -F = 2.7 Hz), 173.9, 158.8 (4 J C -F = 1.4 Hz), 154.9 (1 J C -F = 237.8 Hz), 124.7 (2 J C -F = 23.5 Hz), 120.0 (3 J C -F = 7.3 Hz), 118.7 (3 J C -F = 6.2 Hz), 114.8 (2 J C -F = 23.2 Hz), 66.6, 52.9, 41.9;
[α]20 D = +13.8 (c 2.0, CHCl3);
ee > 99%, Chiralpak IA column, n-hexane/ethanol = 60:40, flow rate = 1.0 mL/min, t R = 8.95(S), 11.11 min(R);
HRMS calcd for C11H12FO5 + [M+H]+, 243.0663. Found 243.0658.
메틸 ( S )-4-(5- 클로로 -2- 하이드록시페닐 )-2- 하이드록시 -4-옥소- 부타노에이트 (5b)
화합물 4b로부터 88%의 수율로 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.8 (s, 1H), 7.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 6.0, 4.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.56 (dd, J = 17.6, 4.0 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 17.6, 6.0 Hz, 1H), 1.61 (br s, 1H);
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 202.1, 174.0, 161.0, 136.8, 129.1, 123.8, 120.3, 119.8, 66.5, 52.9, 41.9;
[α]20 D = +16.8 (c 1.0, CHCl3);
ee > 99%, Chiralpak IA column, n-hexane/ethanol = 60:40, flow rate = 1.0 mL/min, t R = 7.88(S), 9.66 min(R);
HRMS calcd for C11H12ClO5 + [M+H]+, 259.0369. Found 259.0386.
메틸 ( S )-4-(5- 브로모 -2- 하이드록시페닐 )-2- 하이드록시 -4-옥소- 부타노에이 트 (5c)
화합물 4c로부터 77%의 수율로 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.82 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 6.0, 4.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.55 (dd, J = 17.6, 4.0 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 17.6, 6.0 Hz, 1H), 1.57 (br s, 1H);
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 202.0, 173.9, 161.4, 139.5, 132.1, 120.4, 110.7, 66.5, 52.9, 41.9;
[α]20 D = +15.4 (c 1.0, CHCl3);
ee > 99%, Chiralpak IA column, n-hexane/ethanol = 60:40, flow rate = 1.0 mL/min, t R = 7.73(S), 9.13 min(R);
HRMS calcd for C11H12BrO5 + [M+H]+ , 302.9863. Found 302.9874.
메틸 ( S )-4-(4- 메톡시 -2- 하이드록시페닐 )-2- 하이드록시 -4-옥소- 부타노에이트 (5d)
화합물 4d로부터 55%의 수율로 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.38 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 6.0, 4.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.51 (dd, J = 17.6, 4.0 Hz, 1H ), 3.42 (dd, J = 17.6, 6.0 Hz, 1H);
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 200.9, 174.2, 166.5, 165.4, 131.6, 113.4, 108.0, 100.9, 67.0, 55.6, 52.8, 41.4;
[α]20 D = +26.5 (c 0.3, CHCl3);
ee > 99%, Chiralpak IA column, n-hexane/ethanol = 60:40, flow rate = 1.0 mL/min, t R = 9.59(S), 15.04 min(R);
HRMS calcd for C12H15O6 + [M+H]+, 255.0863. Found 255.0863.
메틸 ( S )-4-(5- 메톡시 -2- 하이드록시페닐 )-2- 하이드록시 -4-옥소- 부타노에이 트 (5e)
화합물 4e로부터 51%의 수율로 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.52 (s, 1H), 7.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H ), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 6.0, 4.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.57 (dd, J = 17.6, 4.0 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 17.6, 6.0 Hz, 1H);
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 202.6, 174.3, 157.2, 152.1, 125.1, 119.8, 118.9, 112.5, 66.9, 56.2, 53.1, 42.1;
[α]20 D = +8.8 (c 0.14, CHCl3);
ee > 98%, Chiralpak IA column, n-hexane/ethanol = 60:40, flow rate = 1.0 mL/min, t R = 8.11(R), 11.40min (S);
HRMS calcd for C12H15O6 + [M+H]+, 255.0863. Found 255.0854.
단계 4: 화합물 1a-1e의 제조
THF, 트리페닐포스핀 (1.5 eq)와 디에틸 아조디카복실레이트 (1.5 eq)을 투입하고 0-5 ℃로 냉각하고 15분 동안 교반한 다음, 상기 단계 3에서 얻은 화합물 5a-5e의 화합물들을 THF에 녹인 용액을 반응액에 천천히 투입하고 0-5 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 용매를 제거하고 농축액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-hexane:ethyl acetate = 3:1)로 정제하여 목적 화합물 1a-1e를 얻었다.
메틸 ( R )-6- 플루오로 -4- 옥소크로만 -2- 카르복실레이트 (1a)
화합물 5a로부터 60%의 수율로 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (dd, 3 J H -F = 8.1, 4 J = 3.1 Hz, 1H), 7.25 (ddd, 3 J = 9.1,3 J H -F = 7.7, 4 J = 3.1, 1H), 7.10 (dd, 3 J = 9.1, 4 J = 4.2 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.083.05 (m, 2H);
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 188.8 (4 J C -F = 1.9 Hz), 168.9, 157.6 (1 J C -F = 241.7 Hz), 156.3 (4 J C -F =1.8 Hz), 124.0 (4 J C -F = 24.5 Hz), 121.4 (3 J C -F = 6.5 Hz), 119.9 (3 J C -F = 7.4 Hz), 112.1 (2 J C -F = 23.4 Hz), 75.3, 52.9, 39.2;
[α]20 D = -38.26 (c 0.85, CHCl3);
ee > 99%, Chiralcel ODH column, n-hexane/ethanol = 98:2, flow rate = 0.8 mL/min, t R = 24.98(R), 25.13 min(S);
HRMS calcd for C11H10FO4 + [M+H]+ , 225.0558. Found 225.0571.
메틸 ( R )-6- 클로로 -4- 옥소크로만 -2- 카르복실레이트 (1b)
화합물 5b로부터 80%의 수율로 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.083.05 (m, 2H);
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 188.6, 169.0, 158.7, 136.5, 128.0, 126.5, 121.8, 120.1, 75.1, 53.2, 39.4;
[α]20 D = -50.2 (c 1.5, CHCl3);
ee > 99%, Chiralcel ODH column, n-hexane/ethanol = 98:2, flow rate = 0.8 mL/min, t R = 25.13(R), 26.56 min(S);
HRMS calcd for C11H10ClO4 + [M+H]+, 241.0262. Found 241.0254.
메틸 ( R )-6- 브로모 -4- 옥소크로만 -2- 카르복실레이트 (1c)
화합물 5c로부터 55%의 수율로 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.063.05 (m, 2H);
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 188.4, 169.0, 159.2, 139.3, 129.6, 122.3, 120.4, 115.2, 75.4, 53.2, 39.4;
[α]20 D = -47.8(c 1.5, CHCl3);
ee > 99%, Chiralcel ODH column, n-hexane/ethanol = 98:2, flow rate = 0.8 mL/min, t R = 26.37(S), 27.73 min (R);
HRMS calcd for C11H10BrO4 + [M+H]+, 284.9757. Found 284.9711.
메틸 ( R )-7- 메톡시 -4- 옥소크로만 -2- 카르복실레이트 (1d)
화합물 5d로부터 74%의 수율로 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.012.99 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 2H);
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 188.1, 169.2, 166.4, 162.1, 128.7, 114.7, 110.8, 101.0, 75.4, 55.7, 52.9, 39.1;
[α]20 D = +12.5 (c 2.16, CHCl3);
ee > 99%, Chiralcel ODH column, n-hexane/2-propanol = 90:10, flow rate = 0.8 mL/min, t R = 23.63(S), 28.20 min(R);
HRMS calcd for C12H13O5 + [M+H]+, 237.0758. Found 237.0756.
메틸 ( R )-6- 메톡시 -4- 옥소크로만 -2- 카르복실레이트 (1e)
화합물 5e로부터 56%의 수율로 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.05 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.053.03 (d, J = 7.6 Hz, 2H);
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 189.6, 169.2, 154.7, 154.6, 125.5, 120.7, 119.4, 107.4, 75.3, 55.8, 52.9, 39.5;
[α]20 D = -67.3 (c 0.09, CHCl3);
ee > 99%; Chiralcel ODH column, n-hexane/2-propanol = 90:10, flow rate = 0.8 mL/min, t R = 15.83(S), 18.64 min(R);
HRMS calcd for C12H13O5 + [M+H]+, 236.0758. Found 237.0745.
< 실시예 2a, 2d, 2f> 크로만 유도체의 제조 (화합물 2a, 2d, 2f)
Figure 112015093768968-pat00020
상기 실시예 1에서 얻은 화합물 1a, 1b 또는 1d을 메탄올에 녹인 후 5% w/w 염산 수용액, 5% palladium/charcoal (5% w/w)을 투입하고 실온에서 5시간 동안 수소 반응(1기압)을 실시하였다. 반응액을 여과한 후 여액을 감압하에서 농축하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-hexane:ethyl acetate = 4:1)로 정제하여 목적화합물 2a, 2d 및 2f를 얻었다.
메틸 ( R) -6- 플루오로크로만 -2- 카르복실레이트 (2a)
화합물 1a로부터 85%의 수율로 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.886.79 (m, 2H), 6.74 (dd, 3 J = 8.8, 4 J H -F = 2.9 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 7.6, 3.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.862.69 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 2.17 (m, 1H);
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.4, 157.3 (1 J C -F = 237.4 Hz), 149.6 (4 J C -F = 2.1 Hz), 122.5 (3 J C -F = 7.6 Hz), 118.1 (3 J C -F = 8.1 Hz), 115.5 (2 J C -F = 22.6 Hz), 114.6 (2 J C -F = 23.1 Hz), 73.9, 52.7, 24.5, 23.7 (4 J C -F = 1 Hz);
[α]20 D = -10.30 (c 0.5, CHCl3);
ee > 99%, Chiralpak ODH column, n-hexane/2-propanol = 90:10, flow rate = 0.8 mL/min, t R = 7.65(S), 13.38 min(R);
HRMS calcd for C11H11FO3 + [M]+, 210.0687. Found 210.0681.
메틸 ( R )-7- 메톡시크로만 -2- 카르복실레이트 (2d)
화합물 1d로부터 88%의 수율로 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.4, 1H), 6.47 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 7.6, 3.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.772.65 (m, 2H), 2.252.11 (m, 2H);
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 171.3, 159.1, 154.0, 129.8, 113.2, 108.0, 101.5, 73.8, 55.2, 54.4, 24.8, 22.6;
[α]20 D = +11.6 (c 1.8, CHCl3);
ee > 99%, Chiralcel ODH column, n-hexane/2-propanol = 90:10, flow rate = 0.8 mL/min, t R = 13.98 (S), 56.99 min(R);
HRMS calcd for C12H15O4 + [M+H]+, 223.0965. Found 223.0963.
메틸 ( R )- 크로만 -2- 카르복실레이트 (2f)
화합물 1b로부터 80%의 수율로 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11 (t, J = 7.6, 1H) 7.01 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 7.6, 3.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.832.74 (m, 2H), 2.302.12 (m, 2H);
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.3, 153.3, 129.3, 127.5, 121.2, 120.8, 116.9, 73.7, 52.3, 24.6, 23.3;
[α]20 D = -6.9 (c 3.0, CHCl3);
ee > 99%, Chiralcel ODH column, n-hexane/2-propanol = 90:10, flow rate = 0.8 mL/min, t R = 7.63(S), 10.67 min(R);
HRMS calcd for C11H13O3 + [M+H]+, 193.0859. Found 193.0858.
< 실시예 2b, 2c, 2e> 크로만 유도체의 제조 (화합물 2b, 2c, 2e)
Figure 112015093768968-pat00021
화합물 1b,1c 또는 1e (1.0 eq)에 트리플로로아세트산 (20.0 eq)과 트리에틸실란(4.0 eq)을 투입하였다. 반응액을 55 ℃에서 가열하고 동일 온도에서 6시간 가열한 후 실온으로 냉각하였다. 고체 중탄산나트륨을 천천히 반응액에 투입하여 중화한 후 정제수 및 디에틸에테르를 투입하였다. 유기층을 분리하고 무수 MgSO4로 건조한 후 여과하고 감압하에서 용매를 제거하였다. 농축액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-hexane:ethyl acetate = 4:1)로 정제하여 목적화합물 2b, 2c 및 2e를 얻었다.
메틸 ( R )-6- 클로로크로만 -2- 카르복실레이트 (2b)
화합물 1b로부터 51%의 수율로 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.05 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.4 Hz), 4.72 (dd, J = 7.6, 3.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.872.70 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 2.16 (m, 1H);
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.0, 152.0, 128.9, 127.5, 125.5, 122.7, 118.2, 73.7, 52.3, 24.1, 23.1;
[α]20 D = -6.9 (c 3.0, CHCl3);
ee > 99%, Chiralcel ODH column, n-hexane/2-propanol = 90:10, flow rate = 0.8 mL/min, t R = 7.68(S), 10.88 min(R);
HRMS calcd for C11H11ClO3 + [M]+, 226.0391. Found 226.0403.
메틸 ( R )-6- 브로모크로만 -2- 카르복실레이트 (2c)
화합물 1c로부터 54%의 수율로 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 7.6, 3.5 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.852.68 (m, 2H), 2.232.15 (m, 2H);
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.2, 152.7, 132.1, 130.7, 123.5, 118.9, 113.1, 73.9, 52.7, 24.3, 23.2;
[α]20 D = -7.1 (c 0.5, CHCl3);
ee > 98%, Chiralcel ODH column, n-hexane/2-propanol = 90:10, flow rate = 0.8 mL/min, t R = 7.87(S), 10.54 min(R);
HRMS calcd for C11H11BrO3 + [M]+, 269.9886. Found 269.9879.
메틸 ( R )-6- 메톡시크로만 -2- 카르복실레이트 (2e)
화합물 1e로부터 35%의 수율로 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.6, 3.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.872.70 (m, 2H), 2.302.12 (m, 2H);
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.5, 153.6, 147.3, 121.7, 117.5, 113.9, 113.5, 73.8, 55.6, 52.3, 24.7, 23.6;
[α]20 D = -5.6 (c 0.2, CHCl3);
ee > 99%, Chiralcel ODH column, n-hexane/2-propanol = 90:10, flow rate = 1.0 mL/min, t R = 9.14(S) and 73.01 min(R);
HRMS calcd for C12H14O4 +[M]+,222.0887.Found222.0892.
< 실시예 2g-2l> 크로만 2- 카복실산 유도체의 제조 (화합물 2g-2l)
Figure 112015093768968-pat00022
화합물 2a-2f에 THF (2mL), 메탄올 (1mL)을 투입하였다. 0.25 M LiOH 수용액 (1.05 eq)을 천천히 투입하고 실온에서 2시간 동안 교반한 후 감압하에서 농축하였다. 희석한 염산 수용액과 에틸아세테이트을 투입하고 유기층을 분리한 후 감압 농축하였다. 농축액을 헥산으로 결정화하여 목적화합물 2g-2l을 얻었다.
( R )-6-플루오로크로만-2-카르복실산 (2g)
화합물 2a로부터 96%의 수율로 목적 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 6.886.80 (m, 2H), 6.75 (dd, 3 J = 8.7, 4 J H -F = 2.6 Hz, 1H), 4.74 (dd, 1H, J = 7.6, 3.5 Hz), 2.902.75 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 2.18 (m, 1H);
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 175.8, 157.2 (1 J C -F = 237.9 Hz), 148.9 (4 J C -F = 2.1Hz), 122.3 (3 J C -F = 7.5Hz), 117.8 (3 J C -F = 8.1 Hz), 114.8 (2 J C -F = 22.7 Hz), 73.2, 24.1, 23.4 (4 J C -F = 1.1 Hz);
[α]20 D = -12.6 (c 1.0, DMF);
ee > 99%, Chiralcel ODH column, n-hexane/2-propanol/trifluoroacetic acid = 90:10:0.5, flow rate = 1.0 mL/min, t R = 6.92(S), 9.62 min(R);
HRMS calcd for C10H9FO3 + [M]+, 196.0530. Found 196.0531.
( R )-6- 클로로크로만 -2-카르복실산 (2h)
화합물 2b로부터 97%의 수율로 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 7.6, 3.5 Hz, 1H), 2.902.74 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.18 (m, 1H);
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 175.8, 151.5, 129.0, 127.9, 125.9, 122.6, 118.2, 73.2, 24.1, 23.1;
[α]20 D = -15.5 (c 1.0, MeOH);
ee > 98%, Chiralcel ODH column, n-hexane/2-propanol/trifluoroacetic acid = 90:10:0.5, flow rate = 1.0 mL/min, t R = 6.66(S), 8.14 min(R);
HRMS calcd for C10H9ClO3 + [M]+, 212.0235. Found 212.0242.
( R )-6-브로모크로만-2-카르복실산 (2i)
화합물 2c로부터 92%의 수율로 목적 화합물을 얻었다. \
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.23 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H ), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 7.6, 3.5 Hz, 1H), 2.882.74 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 2.18 (m, 1H);
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 174.9, 152.5, 132.1, 130.6, 125.9, 123.6, 118.6, 73.2, 24.0, 23.0;
[α]20 D = -7.8 (c 0.5, CHCl3);
ee > 99%, Chiralcel ODH column, n-hexane/2-propanol/trifluoroacetic acid = 90:10:0.5, flow rate = 1.0 mL/min, t R = 6.79(S), 8.07 min(R);
HRMS calcd for C10H9BrO3 + [M]+, 255.9730. Found 255.9738.
( R )-7-메톡시크로만-2-카르복실산 (2j)
화합물 2d로부터 89%의 수율로 목적 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 7.6, 3.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.812.74 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 2.16 (m, 1H);
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 175.8, 159.2, 153.5, 129.9, 113.1, 108.3, 101.5, 73.3, 55.3, 24.6, 22.7;
[α]20 D = +54.5 (c 1.25, CHCl3);
ee > 98%, Chiralcel ODH column, n-hexane/2-propanol/trifluoroacetic acid = 90:10:0.5, flow rate = 1.0 mL/min, t R = 13.28(S), 31.90 min(R);
HRMS m/z calcd for C11H13O4 + [M+H]+, 209.0808. Found 209.0808.
( R )-6-메톡시크로만-2-카르복실산 (2k)
화합물 2e로부터 80%의 수율로 목적 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.6, 3.5 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.752.91 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.16 (m, 1H);
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 175.4, 153.9, 146.9, 121.7, 117.5, 113.9, 113.7, 73.2, 55.6, 24.6, 23.8;
[α]20 D = -11.2 (c 1.35, CHCl3);
ee > 99%, Chiralcel ODH column, n-hexane/2-propanol/trifluoroacetic acid = 90:10:0.5, flow rate= 1.0 mL/min, t R = 10.41(S), 38.36 min(R);
HRMS calcd for C11H12O4 + [M]+, 208.0730. Found 208.0741.
( R )-크로만-2-카르복실산 (2l)
화합물 2f로부터 86%의 수율로 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.55 (brs, 1H), 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 7.6, 3.5 Hz, 1H), 2.902.75 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 2.19 (m, 1H);
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 176.3, 152.9, 129.5, 127.7, 121.1, 116.8, 73.2, 24.4, 23.3;
[α]20 D = -6.3 (c 1.05, MeOH);
ee > 99%, Chiralcel ODH column, n-hexane/2-propanol/trifluoroacetic acid = 90:10:0.5, flow rate = 1.0 mL/min, t R = 6.68(S), 8.19 min(R);
HRMS calcd for C10H11O3 + [M+H]+, 179.0703. Found 179.0731.
< 실험예 1> 합성된 화합물의 키랄 HPLC 분석결과
L-malic acid로부터 얻어진 화합물 4로부터 얻어진 목적화합물들은 2S 입체중심을 가지는 화합물이며, D-malic acid로부터 얻어진 화합물 4로부터 얻어진 목적화합물들은 2R 입체중심을 가지는 화합물이며, 이들 화합물들의 HPLC 상 retention time(t R)들을 상기 실시예에서 화합물들의 분석 데이터에 각각 표시하였다. 합성된 화합물의 키랄 HPLC 분석 결과를 모아서 하기 표 1에 정리하였다.
[표 1]
Figure 112015093768968-pat00023
상기 표 1에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 제조방법은 제조공정이 까다롭고 고가인 키랄촉매를 사용하지 않고고 목적화합물을 광학적으로 순수하게 얻을 수 있는 효과가 있다.

Claims (14)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
    L-말산 또는 D-말산에 아세틸클로라이드를 가하여 2-아세틸숙신산무수물을 형성한 다음 R3-OH를 가하여 알코올리시스(alcoholysis) 후 염화티오닐을 가하여 화합물 3a를 얻는 단계 (단계 1);
    화합물 3b와 염화알루미늄을 이용한 Fridel-Crafts 아실화를 통해 화합물 4를 얻는 단계(단계 2);
    화합물 4를 유기용매에 용해시키고, AlCl3를 투입하고 교반시켜 디메틸화된 화합물 5를 얻는 단계(단계 3); 및
    트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카르복실레이트를 유기용매에 투입하여 얻은 용액에, 상기 단계 3에서 얻은 화합물 5를 투입하고 교반하여 미쯔노부 반응조건으로 고리화반응시켜 화합물 1을 얻는 단계(단계 4);를 포함하는 화학식 1로 표시되는 크로마논 2-카르복실산 유도체의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure 112017067167492-pat00035

    (상기 반응식 1에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시를 나타내고;
    R3는 수소, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 벤질을 나타내고;
    Figure 112017067167492-pat00036
    은 단일결합으로서, R-form 또는 S-form의 거울상 이성질체를 나타낸다).
  4. 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이,
    L-말산 또는 D-말산에 아세틸클로라이드를 가하여 2-아세틸숙신산무수물을 형성한 다음 R3-OH를 가하여 알코올리시스(alcoholysis) 후 염화티오닐을 가하여 화합물 3a를 얻는 단계 (단계 1);
    화합물 3b와 염화알루미늄을 이용한 Fridel-Crafts 아실화를 통해 화합물 4를 얻는 단계(단계 2);
    화합물 4를 유기용매에 용해시키고, AlCl3를 투입하고 교반시켜 디메틸화된 화합물 5를 얻는 단계(단계 3);
    트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카르복실레이트를 유기용매에 투입하여 얻은 용액에, 상기 단계 3에서 얻은 화합물 5를 투입하고 교반하여 미쯔노부 반응조건으로 고리화반응시켜 화합물 1을 얻는 단계(단계 4); 및
    화학식 1로 표시되는 크로마논 2-카르복실산 유도체를 유기용매에 투입한 다음, 트리에틸실란을 투입하거나 또는 팔라듐/챠콜(palladium/charcoal) 존재 하에서 수소를 투입하여, 화학식 1로 표시되는 크로마논 2-카르복실산 유도체의 4번 위치의 카르보닐기를 환원하여 화학식 2로 표시되는 크로만 2-카르복실산 유도체를 제조하는 단계(단계 5);를 포함하는 화학식 2로 표시되는 크로만 2-카르복실산 유도체의 제조방법:
    [반응식 2]
    Figure 112017067167492-pat00037

    (상기 반응식 2에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시를 나타내고;
    R3는 수소, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 벤질을 나타내고;
    Figure 112017067167492-pat00038
    은 단일결합으로서, R-form 또는 S-form의 거울상 이성질체를 나타낸다).
  5. 제3항에 있어서,
    상기 단계 3 및 단계 4의 유기용매는 독립적으로 디클로로메탄(DCM), 테트라하이드로퓨란(THF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 아세토니트릴(ACN), 메탄올, t-부탄올, 다이에틸에티르, 다이페닐에테르, 다이이소프로필에테르(DIPE), 다이메틸포름아마이드(DMF), 다이메틸아세트아마이드(DMA), 클로로벤젠, 벤젠, 톨루엔, 카본테트라클로라이드(CCl4), 아세톤, 트리플루오로아세트산, 염산 수용액 및 클로로포름(CHCl3)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제3항에 있어서,
    상기 단계 3의 반응온도는 0-30 ℃이고, 반응시간은 10-180분인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제3항에 있어서,
    상기 단계 4의 반응온도는 0-10 ℃이고, 반응시간은 10-180분인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제3항에 있어서,
    상기 단계 4에서 상기 트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카복실레이트의 중량비는 1:0.5-2인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제3항에 있어서,
    상기 제조방법은 화학식 1로 표시되는 크로마논 유도체를 광학적 순수한 형태로 제조하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제4항에 있어서,
    상기 유기용매는 디클로로메탄(DCM), 테트라하이드로퓨란(THF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 아세토니트릴(ACN), 메탄올, t-부탄올, 다이에틸에티르, 다이페닐에테르, 다이이소프로필에테르(DIPE), 다이메틸포름아마이드(DMF), 다이메틸아세트아마이드(DMA), 클로로벤젠, 벤젠, 톨루엔, 카본테트라클로라이드(CCl4), 아세톤, 트리플루오로아세트산, 염산 수용액 및 클로로포름(CHCl3)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제4항에 있어서,
    상기 트리에틸실란 또는 팔라듐/챠콜(palladium/charcoal)은 1-10%(w/w)로 투입하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제4항에 있어서,
    상기 트리에틸실란 또는 팔라듐/챠콜(palladium/charcoal)은 1-10% 농도의 염산 수용액과 함께 투입하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 제4항에 있어서,
    상기 수소는 0.5-3 기압(atm)으로 투입하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  14. 제4항에 있어서,
    상기 제조방법은 화학식 2로 표시되는 크로만 유도체를 광학적 순수한 형태로 제조하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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