KR101821847B1 - Ｎ-술포닐-치환된 옥신돌의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, N-술포닐-치환된 3-트리아지닐 옥신돌로의, 옥신돌의 선택적 N-술포닐화 방법, 특히 3-트리아지닐 옥신돌의 N-술포닐화 방법, 및 제약 및 농업 분야에서의 정밀 화학 물질 및 활성 물질의 합성을 위한 중간체 생성물로서의 N-술포닐-치환된 옥신돌 및 N-술포닐-치환된 3-트리아지닐 옥신돌의 용도, 및 농업 분야에서의 활성 물질로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

Ｎ-술포닐-치환된 옥신돌의 제조 방법 {METHOD FOR PRODUCING N-SULFONYL-SUBSTITUTED OXINDOLES}
본 출원은 옥신돌의 선택적 N-술포닐화 공정, 특히 3-트리아지닐옥신돌의 N-술포닐화 공정, 및 또한 농업 분야에서의 정밀 화학 물질 및 활성 성분의 합성을 위한 중간체로서의 그의 용도에 관한 것이다.
더욱이, 본 발명은 N-술포닐-치환된 3-트리아지닐옥신돌 및 농업 분야에서의 정밀 화학 물질의 합성을 위한 중간체로서의 그의 용도에 관한 것이다.
종래 기술에 공지된 옥신돌의 N-술포닐화 공정은 종종 반응을 산업적 규모로 수행하는 것을 목표로 하지 않는다. 따라서, 지금까지 공지된 공정을 위해 사용되는 활성화제, 특히 탈양성자화에 사용되는 염기를 사용하는 것은 반응을 산업적 규모로 수행하는데 적합하지 않다.
더욱이, 종래 기술에서는 N-술포닐-치환된 옥신돌을 가능한 한 선택적으로 제조하는 것에 대한 일반적 원리가 개시되어 있지 않다. 옥신돌의 술포닐화 반응을 반응 조건에 따라 비선택적으로 수행할 수 있다는 것이 공지되어 있는데, 여기서는 (원하는 N-술포닐화 옥신돌 대신에), O-술포닐화 생성물, 또는 디술포닐화된, 즉 산소 및 질소 상에서 술포닐화된 생성물이 형성될 수 있다.
옥신돌의 술포닐화의 비교적 낮은 선택성을 보여주는 예를 예를 들어 문헌 [Synthetic Commun. (1992) 22, 2987] 또는 문헌 [Org. Biomol. Chem. (2009) 7, 3413]에서 찾을 수 있다. 이와 관련해서, 특히 3번 위치의 치환기들 중 하나 이상이 수소인 옥신돌의 경우에 O-술포닐화 생성물의 형성 가능성이 증가한다고 생각된다.
탈양성자화
술포닐화 전에 수행되는 1번 위치에서의 옥신돌의 탈양성자화가 아마도 술포닐화의 선택성을 위한 중요한 전제조건이다. 더욱이, 옥신돌 주쇄의 치환, 그러나 특히 활성화제로서 작용하는 염기의 존재도 역시 술포닐화의 진행에서 결정적일 수 있다.
지방족, 방향족 또는 헤테로방향족 화합물 내의 헤테로원자 상의 수소는 관능성 치환기, 예컨대 예를 들어 술포닐기에 의해 치환될 수 있다는 것이 공지되어 있다. 역시 N-치환되지 않거나 N-일치환된 아미드는 염기의 존재 하에서 술포닐 클로라이드와 같은 술포닐화제와 반응하여 N-술포닐아미드를 형성한다는 것도 공지되어 있다.
아미드 술포닐화를 약염기, 예컨대 예를 들어 피리딘 또는 트리에틸아민을 사용하여 수행할 수도 있는 반면에, 기재의 탈양성자화를 강염기, 예컨대 예를 들어 수소화나트륨, 부틸리튬 또는 리튬 헥사메틸디실라잔을 사용하여 수행하는 경우에, 그 반응은 대부분의 경우에 보다 성공적이라는 것이 일반적으로 공지되어 있고, 이 경우에는 탈양성자화를, 탈양성자화로 인해 형성된 친핵성 아미드 음이온에 술포닐화제를 첨가하기 전에, 수행한다(문헌 [Blakemore, P.R.: N-Sulfonylation of Amides, Science of Synthesis, 21(2005), p.879]).
N-술포닐-치환된 옥신돌
이전의 단락에서 명시된 방식으로 제조될 수 있는 화합물은 예를 들어, 1번 위치에서 수소가 술포닐 치환기에 의해 치환된, 임의로 치환된 옥신돌(1,3-디히드로-2H-인돌-2-온)이다. 이러한 화합물은 N-술포닐-치환된 옥신돌이라고 지칭된다.
페닐-치환된 옥신돌
N-술포닐-치환된 옥신돌의 부분군은 3번 위치에서 페닐 치환기를 갖는 옥신돌이다. 1번 위치에서 수소가 술포닐 치환기에 의해 치환된, 이러한 화합물의 합성예를 예를 들어 FR 2714378, US 1997/5594023, US 2004/180878, US 2005/70718, WO 2006/110917, WO 2006/072458, WO 2006/100080, WO 2006/100081, WO 2006/100082, WO 2008/107399, WO 2008/025735, US 2008/318923, US 2009/318406, 및 문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett. (1998), 8, 175]; [Chem. Commun. (2009) 26, 3955]에서 찾을 수 있다.
전술된 종래 기술에서 개시된 반응들의 공통적인 특징은 강염기, 예컨대 수소화나트륨 또는 칼륨 tert-부틸레이트를 술포닐화에 사용한다는 것이다. 그런, 이러한 강염기는 물에 민감하고, 따라서 수성 후처리 후에 분해되지 않은 상태로 회수될 수 없다. 더욱이, 이러한 강염기는 불리하게도 동몰량의 수소 원소를 형성하고 따라서 비용이 많이 든다. 따라서, 이러한 염기를 산업적으로 사용하는 것은 유리하지 않다.
3번 위치에서 페닐로 치환된 옥신돌의 술포닐화에 약염기인 트리에틸아민 및 또한 이미다졸-1-일을 사용하는 것에 대한 임의의 예는 종래 기술에서 아주 드물게 존재한다(문헌 [European Journal of Medicinal Chemistry(1981), 16, 373]). 그러나 전술된 문헌에 기술된 술포닐화 반응의 화학적 수율은 단지 12%이고, 따라서 산업적 규모로 사용하기에 적합하지 않다(실시예 1의 변형양태 F).
헤타릴-치환된 옥신돌
3번 위치에서 헤타릴 치환기를 갖는 옥신돌은 N-술포닐-치환된 옥신돌의 추가의 부분군을 형성한다. 1번 위치의 수소가 술포닐 치환기에 의해 치환된, 3번 위치에서 6-고리 헤타릴 치환기를 갖는 N-술포닐-치환된 옥신돌을 수득하기 위한 반응의 예는 3-(3-피리딜)-치환된 옥신돌(US 2005/70718, WO 2009/083559, WO 2008/80970), 또는 3-(3,5-피리미딜)-치환된 옥신돌(US 2005/70718)이다. 그러나, 전술된 종래 기술에서 개시된 반응들의 공통적인 특징은, 술포닐화를 위해서, 강염기, 예컨대 수소화나트륨 또는 칼륨 tert-부틸레이트를 사용하는 것이고, 이를 산업적 규모로 사용하는 것은 상기에서 기술된 단점을 갖는다.
탄산나트륨을 사용한 페닐-치환된 옥신돌의 N-술포닐화
반응식 1은 치환기로서 3번 위치에서 페닐 고리를 갖는 옥신돌의 N-술포닐화를 위한 공지된 공정을 요약한다(문헌 [J. Chem. Soc. (1957), 4789 - 4798]). 이러한 공정은, 강염기, 예컨대 수소화나트륨 또는 칼륨 tert-부틸레이트를 사용하는 전술된 종래 기술에서 개시된 반응처럼 수행되지 않고, 염기로서 물/아세톤 중의 탄산나트륨을 사용하여 수행된다는 사실에 있어 주목할만하다. 상기 3-페닐옥신돌 A와 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드의 반응의 경우에, 생성물 B로서 3-페닐-1-톨루엔-p-술포닐옥신돌이 생성되고 41%의 수율이 달성된다.
<반응식 1>
3-페닐옥신돌과 술포닐화제로서의 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드의 반응
Figure 112013065149317-pct00001
비교를 위해, 술포닐화제로서 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드, 및 염기로서 물/아세톤 중 탄산나트륨을 사용한 3-페닐-옥신돌의 반응에 대해 문헌 [J. Chem. Soc. (1957), 4789 - 4798]의 4796 페이지에 기술된 조건에서, 반응을 수행하였다. 생성물의 단리 후, NMR 분석을 통해, 이러한 반응에서, 형성된 주성분은, 가정된 바와 같이, N-술포닐화 생성물 B가 아니라, O-술포닐화 생성물 C라는 것이 입증되었다(실시예 11). 따라서, 문헌 [J. Chem. Soc. (1957) 4789]을 통해 공지된 공정은 N-술포닐-치환된 3-(페닐)옥신돌의 제조에 적합하지 않다.
N-술포닐-치환된 3-트리아지닐옥신돌
3번 위치에서 헤타릴-치환된 N-술포닐-치환된 옥신돌의 추가의 부분군을 형성하는 N-술포닐-치환된 3-트리아지닐옥신돌은 종래 기술에 기술되어 있지 않다. 이는 N-술포닐-치환된 3-트리아지닐옥신돌의 제조를 위한 공정에서도 그러하다.
경제적 관점에서 특히 중요한 N-술포닐-치환된 3-트리아지닐옥신돌의 한 군은, N-술포닐기의 치환기로서 완전히 또는 부분적으로 플루오린으로 치환된 C1-C6 알킬기, 특히 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸, 또는 (C3-C7)-시클로알킬기를 갖는 화합물들이다. 이러한 화합물은 제약 또는 농업 분야에서의 활성 성분으로서 또는 제약 또는 농업 분야에서의 정밀 화학 물질 및 활성 성분의 제조를 위한 중간체로서 적합하다.
역시 비교를 위해, 문헌 [J. Chem. Soc. (1957), 4789 - 4798]의 4796 페이지에 기술된 조건을 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드와의 반응 동안에 3-(트리아지닐)옥신돌에도 적용하였다. 그러나, UV 흡수도 및 NMR 분석을 통해, 역시, N-술포닐화 생성물이 아니라 O-술포닐화 생성물이 형성되었음을 확인하였다(실시예 13). 따라서, 상기 공정도 역시 N-술포닐-치환된 3-트리아지닐옥신돌의 제조에 적합하지 않다.
수소화나트륨을 사용한 페닐-치환된 옥신돌의 N-술포닐화
US 2009/0318406에는, 3번 위치에서의 치환기로서, 치환된 페닐 고리 또는 치환된 피페라진 고리를 갖는, 옥신돌의 1번 위치에서의 술포닐화 공정이 개시되어 있다. 이 공정은 0℃에서 용매로서의 테트라히드로푸란에서 염기로서 수소화나트륨을 사용하여 수행된다.
역시 비교를 위해, US 2009/0318406의 19 페이지 243 번째 단락에 기술된 조건을 역시 3-트리아지닐옥신돌과 디플루오로메탄술포닐 클로라이드의 반응에 적용하였다. 그러나, 12 시간의 반응 시간 후, 원하는 생성물로의 전환이 실질적으로 일어나지 않았음이 입증되었다(실시예 1의 변형양태 D). 따라서, US 2009/0318406에 기술된 공정은, 적어도 디플루오로메탄술포닐 클로라이드를 술포닐화제로서 사용하는 경우에, N-술포닐-치환된 3-트리아지닐옥신돌을 산업적 규모로 제조하는데에 적합하지 않다.
칼륨 tert-부틸레이트를 사용한 페닐-치환된 옥신돌의 N-술포닐화
US 2010/69384에는, 3번 위치에서의 치환기로서, 치환된 페닐 고리 및 메틸기를 갖는 옥신돌의 1번 위치에서의 술포닐화 공정이 개시되어 있다. 이 공정은 -30℃에서 용매로서 테트라히드로푸란에서 염기로서 칼륨 tert-부틸레이트를 사용하여 수행된다.
역시 비교를 위해, US 2010/69384의 15 페이지의 실시예 7A에 기술된 조건을 역시 3-(트리아지닐)옥신돌과 디플루오로메탄술포닐 클로라이드의 반응에 적용하였다. 그러나, 12 시간의 반응 시간 후, 원하는 생성물로의 전환이 실질적으로 일어나지 않았음이 입증되었다(실시예 1의 변형양태 E). 따라서, US 2010/69384에 기술된 공정도 역시, 적어도 디플루오로메탄술포닐 클로라이드를 술포닐화제로서 사용하는 경우에, N-술포닐-치환된 3-트리아지닐옥신돌의 제조에 적합하지 않다.
문헌 [European Journal of Medicinal Chemistry(1981), 16, 373]에 개시된, 3번 위치에서 페닐로 치환된 옥신돌 및 또한 이미다졸-1-일의 술포닐화 공정이 이미 논의되었다. 이 공정은 염기로서 트리에틸아민을 사용하고 용매로서 디클로로메탄을 사용한다는 점에서 주목할만하다.
역시 비교를 위해, 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry(1981), 16, 373]에 기술된 조건을 역시 3-(트리아지닐)옥신돌과 디플루오로메탄술포닐 클로라이드의 반응에 적용하였다. 그러나, 3 시간의 반응 시간 및 15 시간 동안의 정치 후, 원하는 생성물로의 전환이 실질적으로 일어나지 않았음이 입증되었다(실시예 1의 변형양태 F). 따라서, 상기 공정은, 적어도 디플루오로메탄술포닐 클로라이드를 술포닐화제로서 사용하는 경우에, N-술포닐-치환된 3-트리아지닐옥신돌의 제조에 적합하지 않다.
이러한 배경에 반하여, 본 발명의 목적은 3번 위치에서 6-원 헤테로아릴 라디칼을 갖는 N-술포닐-치환된 옥신돌을 산업적 규모로 수득하기 위한 가장 선택적인 가능한 공정을 제공하는 것이다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러, 1번 위치에서 치환된 이미다졸 또는 1번 위치에서 치환된 이미다졸과 3급 아민 염기의 혼합물 또는 1번 위치에서 치환된 이미다졸과 치환된 피리딘 염기의 혼합물의 존재 하에서, 화학식 1의 임의로 치환된 3-트리아지닐옥신돌의 1번 위치의 수소 원자를, 적합한 이탈기 X를 갖는 화학식 2의 술포닐 화합물로써 치환함으로써, 화학식 3-1의 N-술포닐-치환된 3-트리아지닐옥신돌을 우수한 내지 매우 우수한 선택도를 갖고서 제조할 수 있다는 것이 밝혀졌다(반응식 2).
<반응식 2>
화학식 3-1의 N-술포닐-치환된 3-트리아지닐옥신돌의 합성
Figure 112013065149317-pct00002
(1) = 3-(트리아지닐)옥신돌
(2) = 술포닐화제
B = 1번 위치에서 치환된 이미다졸 염기 또는 1번 위치에서 치환된 이미다졸 염기를 포함하는 염기 혼합물
이미다졸은, 염기로서의 그의 효과에 있어서, 특히 물의 존재 하에서 분해되지 않고 더욱이 동몰량의 수소를 형성하지 않기 때문에, 산업적 규모로 사용되기에 적합하다는 이점을 갖는다.
따라서,
- 1번 위치에서 치환된 이미다졸 염기, 또는
- 1번 위치에서 치환된 이미다졸 염기 하나 이상을 포함하는 염기 혼합물
의 존재 하에서, 용매에서 하기 화학식 1의 옥신돌 화합물을 하기 화학식 2의 술포닐 화합물과 반응시킴에 의한, 3번 위치에서 6-고리 헤테로아릴 치환기(Q)를 갖는 하기 화학식 3의 N-술포닐-치환된 옥신돌의 제조 방법에 의해 상기 목적이 달성된다:
<화학식 1>
Figure 112013065149317-pct00003
<화학식 2>
Figure 112013065149317-pct00004
<화학식 3>
Figure 112013065149317-pct00005
상기 식에서,
R1a 내지 R1d는, 서로 독립적으로, 수소, 플루오린, 염소, 브로민, 아이오딘, 및 또한
분지형 또는 비분지형이고 치환되지 않거나 플루오린, 염소, (C1-C4)-알콕시 또는 (C3-C7)-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬,
치환되지 않거나 플루오린, 염소, (C1-C4)-알킬 또는 (C3-C7)-시클로알킬 또는 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 (C3-C7)-시클로알킬,
분지형 또는 비분지형이고 치환되지 않거나 플루오린, 염소, (C1-C4)-알콕시 또는 (C3-C7)-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 (C1-C6)-알콕시,
치환되지 않거나 플루오린, 염소, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 (C3-C7)-시클로알콕시,
분지형 또는 비분지형이고 치환되지 않거나 플루오린, 염소, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬티오,
치환되지 않거나 플루오린, 염소, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 (C3-C7)-시클로알킬티오, 및
아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이 치환되지 않거나 플루오린, 염소, 브로민, 아이오딘, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시 또는 (C3-C7)-시클로알킬 또는 (C1-C4)-알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 것인, 페닐 또는 1-나프틸 또는 2-나프틸, 또는 서로 독립적으로 O 또는 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2 개의 헤테로원자를 갖는 5-원 또는 6-원 헤테로방향족 고리
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R2는 치환되지 않거나 플루오린으로 완전히 또는 부분적으로 치환된 (C1-C6)-알킬, 또는
치환되지 않거나 플루오린으로 완전히 또는 부분적으로 치환된 (C3-C7)-시클로알킬이고,
R3은 수소, 또는
분지형 또는 비분지형이고 치환되지 않거나 플루오린, 염소, (C1-C4)-알콕시 또는 (C3-C7)-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬,
치환되지 않거나 플루오린, 염소, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬티오이고,
Q는 치환되지 않거나 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시 또는 (C3-C7)-시클로알킬 또는 (C3-C7)-시클로알콕시 또는 (C1-C4)-알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된, 1 내지 3 개의 질소 원자를 갖는 6-원 헤테로방향족 고리이고,
X는 이탈기로서, 플루오린, 염소, 브로민, 1-이미다졸릴, 1H-벤조트리아졸릴옥시, 1H-벤조트리아졸릴 또는 O-SO2-R7(여기서 R7은 R2와 같이 정의되고, R2와 R7은 동일하거나 상이함), 또는 N(R8)SO2R9(여기서 R8은 카르보닐이고 R9는 치환되지 않거나 치환된 페닐이고, R8과 R9는 서로 결합되거나 결합되지 않음)이다.
화학식 1에서 Q의 정의에 속하는 헤테로아릴은 특히 1,3,5-트리아진-2-일을 포함한다.
본 발명에 따른 공정에서 사용되는 N-술포닐-치환된 3-트리아지닐옥신돌 및 3-트리아지닐옥신돌은 각각의 경우에 트리아진 라디칼 외에 라디칼 R2를 가짐을 특징으로 하고, 이는 본 발명의 화합물의 공통적인 특징을 나타낸다.
사용되는 염기는 물의 존재 하에서 분해되지 않고, 예를 들어 수소화나트륨의 경우에서와 같이, 반응 동안에 수소(H2)를 방출하지 않는다.
전환
더욱이, 특히 1번 위치에서 치환된 이미다졸 염기는 3번 위치에서 6-원 헤테로아릴 라디칼을 갖는 옥신돌의 O-술포닐화에 비해 N-술포닐화의 선택성을 현저히 개선한다는 것은 놀라운 일이다. 이는 특히 N-술포닐-치환된 3-트리아지닐옥신돌을 수득하는 경우에 그러하다.
본 발명의 공정과 관련해서 이미다졸 염기를 사용하는 것의 특별한 이점은, 이 염기가, 반응 과정에서 주성분 또는 부성분으로서 형성된 O-술포닐화 헤타릴-치환된 옥신돌(D) 또는 또 다른 중간체를 완전히 또는 부분적으로 전환시켜 원하는 상응하는 N-술포닐화 옥신돌(C)을 형성하는 반응을 촉진시킬 수 있다는 것이라는 것이 밝혀졌다.
3-트리아지닐옥신돌을 위한 전환은 반응식 3 및 표 1 및 표 2에 의해 나타내어져 있고, 또한 실시예 1의 변형양태 B에 의해 예시되어 있다.
<반응식 3>
3-트리아지닐옥신돌의 술폰화 동안의 전환
Figure 112013065149317-pct00006
형성된 O-술포닐화 3-트리아지닐옥신돌(D)을 전환시켜 원하는 N-술포닐화 3-트리아지닐옥신돌(C)을 형성하는 반응을
- 직접적으로 수행하거나, 즉 원하는 N-술포닐화 3-트리아지닐옥신돌(C)을 직접 형성하거나(실시예 1의 변형양태 B),
- 간접적으로 수행하거나, 즉 출발 물질(A)의 역-형성 후에 원하는 N-술포닐화 3-트리아지닐옥신돌(C)을 형성한다.
O-술포닐화 3-트리아지닐옥신돌(D)을 전환시켜 원하는 N-술포닐화 3-트리아지닐옥신돌(C)을 형성하는 반응을 입증하기 위해서, 우선 62% O-술포닐화 3-트리아지닐옥신돌(D) 및 30% N-술포닐화 3-트리아지닐옥신돌(C)로 이루어진 혼합물을 단리시킨다(전체 혼합물 내의 화합물 A, C, D의 분율은 HPLC에 의해 결정됨).
단리된 혼합물의 절반을 술포닐화제 디플루오로메탄술포닐 클로라이드(B)의 존재 하에서 이미다졸 염기 1-메틸-1H-이미다졸과 반응시킨다(표 1을 참고).
비교를 위해, 62% O-술포닐화 3-트리아지닐옥신돌(D) 및 30% N-술포닐화 3-트리아지닐옥신돌(C)을 포함하는 단리된 혼합물의 나머지 절반을 1-메틸-1H-이미다졸 없이 술포닐화제 디플루오로메탄술포닐 클로라이드(B)의 부재 하에서 0℃에서 교반한다(표 2를 참고).
Figure 112013065149317-pct00007
표 1에 요약된 결과는, 1-메틸-1H-이미다졸의 존재 하에서, O-술포닐화 3-트리아지닐옥신돌(D)이 전환되어 원하는 N-술포닐화 3-트리아지닐옥신돌(C)을 형성하는 반응이 일어난다는 것을 보여준다.
원하는 N-술포닐화 3-트리아지닐옥신돌(C)의 함량은 30%로부터 58%로 증가하며, 즉 이미다졸-촉진된 전환에 의해 N-술포닐화 3-트리아지닐옥신돌(C)은 거의 2배가 된다.
Figure 112013065149317-pct00008
표 2에 요약된 결과는, 1-메틸-1H-이미다졸을 첨가하지 않으면, O-술포닐화 3-트리아지닐옥신돌(D)이 전환되어 원하는 N-술포닐화 3-트리아지닐옥신돌(C)을 형성하는 원하는 반응이 일어나지 않는다는 것을 보여준다.
본 발명에 따른 화합물과 관련해서, 상기 및 하기에서 사용되는 명칭은 요약해서 설명된다. 이는 해당 분야의 숙련자에게 잘 알려져 있고 특히 하기에서 설명되는 의미를 갖는다.
본 출원에서 "3-트리아지닐옥신돌"이 언급되는 경우에, 이는 화학식 1-1에 포함되는 화합물들 중 하나를 언급하는 것이다.
출발 물질로서 바람직하게 사용되는 하기 화학식 1-1의 3-트리아지닐옥신돌은 해당 분야의 숙련자에게 공지된 공정에 의해 제조될 수 있다:
<화학식 1-1>
Figure 112013065149317-pct00009
상기 식에서, 라디칼 R1a 내지 R1d, R3, R4 및 R5는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 출원에서 "술포닐 화합물"이 언급되는 경우에, 이는 하기 화학식 2에 포함되는 화합물들 중 하나를 언급하는 것이다:
<화학식 2>
Figure 112013065149317-pct00010
화학식 2의 화합물에서, R2 및 X는 상기에서 정의되는 바와 같다. 출발 물질로서 사용되는 화학식 2의 술포닐 화합물은 공지되어 있거나 해당 분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 출원에서 "3급 아민 염기"가 언급되는 경우에, 이는 하기 화학식 4에 포함되는 화합물들 중 하나를 언급하는 것이다:
<화학식 4>
Figure 112013065149317-pct00011
상기 식에서,
R10a, R10b 및 R10c는, 서로 독립적으로, 분지형 또는 비분지형 (C1-C6)-알킬이고, 비-말단 위치의 치환기 R10a, R10b 및 R10c 중 하나 이상은 추가의 헤테로원자, 예컨대 산소 또는 황 또는 기 NR10d(여기서 R10d는 (C1-C6)-알킬임)를 함유하거나,
R10b와 R10c는 서로 3-원 내지 10-원 고리에 결합되고, 고리는 하나 이상의 추가의 헤테로원자, 예컨대 산소 또는 황 또는 기 NR10d(여기서 R10d는 (C1-C6)-알킬임)를 함유할 수 있거나,
R10a와 R10b와 R10c는 함께 비사이클을 형성하고, 여기서 화학식 4에 존재하는 질소 원자는 다리목(bridgehead) 원자를 형성하고, 기타 다리목 원자는 탄소 또는 질소일 수 있고, 기타 다리목 원자가 탄소인 경우에, 고리들 중 하나 또는 둘 다는 하나 이상의 추가의 헤테로원자, 예컨대 산소 또는 황 또는 기 NR10d(여기서 R10d는 (C1-C6)-알킬임)를 함유할 수도 있고, 고리 원자는 이중결합을 통해 결합될 수도 있다.
화합물 4의 화합물이 하나 초과의 헤테로원자를 함유하는 경우에, 헤테로원자는 그 다음 원자와 직접 결합할 수 없다.
본 출원에서 "치환된 피리딘 염기"가 언급되는 경우에, 이는 하기 화학식 5에 포함되는 화합물들 중 하나를 언급하는 것이다:
<화학식 5>
Figure 112013065149317-pct00012
상기 식에서,
R11a, R11b, R11c, R11d 및 R11e는, 서로 독립적으로, 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고, 치환기 R11a, R11b, R11c, R11d 및 R11e 중 하나 이상은 수소가 아니다.
"할로겐"이라는 명칭은, 예를 들어, 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘을 의미한다. 이러한 명칭이 라디칼에 대해 사용되는 경우에, "할로겐"은, 예를 들어, 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자를 의미한다.
알킬은 직쇄형 또는 분지형의 개방 쇄(open-chain) 구조의 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다.
"(C1-C4)알킬"이라는 표현은 탄소 원자에 대해 언급된 범위에 상응하는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 줄여 쓴 것이고, 즉 이는 라디칼 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸프로필 또는 tert-부틸을 포함한다. 따라서, 보다 넓게 언급된 범위의 탄소 원자를 갖는 일반적인 알킬 라디칼, 예를 들어 "(C1-C6)알킬"은 또한 보다 많은 개수의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬 라디칼, 즉 상기 예에 따르면 5개 및 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 포함한다.
시클로알킬은 바람직하게는 3 내지 8 개의 고리 탄소 원자를 갖는 카르보시클릭 포화 고리 시스템, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 의미한다. 임의로 치환된 시클로알킬의 경우에, 치환기를 갖는 시클릭 시스템이 포함되고, 이 경우에는 시클로알킬 라디칼 상에 이중결합을 갖는 치환기, 예를 들어 메틸리덴과 같은 알킬리덴기도 포함된다.
임의로 치환된 시클로알킬의 경우에, 폴리시클릭 지방족 시스템, 예컨대, 예를 들어, 비시클로[1.1.0]부탄-1-일, 비시클로[1.1.0]부탄-2-일, 비시클로[2.1.0]펜탄-1-일, 비시클로[2.1.0]펜탄-2-일, 비시클로[2.1.0]펜탄-5-일, 비시클로[2.2.1]헵트-2-일(노르보르닐), 아다만탄-1-일 및 아다만탄-2-일도 포함된다.
치환된 시클로알킬의 경우에, 스피로시클릭 지방족 시스템, 예컨대, 예를 들어, 스피로[2.2]펜트-1-일, 스피로[2.3]헥스-1-일, 스피로[2.3]헥스-4-일, 3-스피로[2.3]헥스-5-일도 포함된다.
아릴은 바람직하게는 6 내지 14 개, 특히 6 내지 10 개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노-, 비- 또는 폴리시클릭 방향족 시스템, 예를 들어 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트레닐 등, 바람직하게는 페닐을 의미한다.
"임의로 치환된 아릴"라는 용어에는 폴리시클릭 시스템, 예컨대 테트라히드로나프틸, 인데닐, 인다닐, 플루오레닐, 비페닐릴도 포함되고, 여기서 결합 부위는 방향족 시스템 상에 존재한다.
분류학의 관점에서 보자면, 아릴도 통상적으로 "임의로 치환된 페닐"이라는 용어에 포함된다.
알콕시는 산소 원자를 통해 결합된 알킬 라디칼을 의미하고, 알케닐옥시는 산소 원자를 통해 결합된 알케닐 라디칼을 의미하고, 알키닐옥시는 산소 원자를 통해 결합된 알키닐 라디칼을 의미하고, 시클로알킬옥시는 산소 원자를 통해 결합된 시클로알킬 라디칼을 의미하고, 시클로알케닐옥시는 산소 원자를 통해 결합된 시클로알케닐 라디칼을 의미한다.
알킬티오는 황 원자를 통해 결합된 알킬 라디칼을 의미하고, 알케닐티오는 황 원자를 통해 결합된 알케닐 라디칼을 의미하고, 알키닐티오는 황 원자를 통해 결합된 알키닐 라디칼을 의미하고, 시클로알킬티오는 황 원자를 통해 결합된 시클로알킬 라디칼을 의미하고, 시클로알케닐티오는 황 원자를 통해 결합된 시클로알케닐 라디칼을 의미한다.
할로알킬, 할로알케닐 및 할로알키닐은 각각 동일하거나 상이한 할로겐 원자에 의해 부분적으로 또는 완전히 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 예를 들어 모노할로알킬, 예컨대 CH2CH2Cl, CH2CH2F, CHClCH3, CHFCH3, CH2Cl, CH2F; 퍼할로알킬, 예컨대 CCl3 또는 CF3 또는 CF2CF3; 폴리할로알킬, 예컨대 CHF2, CH2F, CH2CHFCl, CHCl2, CF2CF2H, CH2CF3를 의미하고; 할로알콕시는 예를 들어 OCF3, OCHF2, OCH2F, OCF2CF3, OCH2CF3 및 OCH2CH2Cl이고, 이는 할로알케닐 및 할로겐에 의해 치환된 기타 라디칼에도 적용된다.
달리 정의되지 않은 한, "하나 이상의 라디칼로 치환된"이라는 정의는, 서로 독립적으로, 본체로서의 하나의 사이클 상의 둘 이상의 라디칼들이 하나 이상의 고리를 형성할 수 있는, 하나 이상의 동일하거나 상이한 라디칼을 의미한다.
치환된 라디칼, 예컨대 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 페닐, 벤질, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 라디칼은, 예를 들어, 치환되지 않은 본체로부터 유도된 치환된 라디칼을 의미하고, 여기서 치환기는, 예를 들어, 하나 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 히드록시, 아미노, 니트로, 카르복시 또는 카르복시기와 동등한 기, 시아노, 이소시아노, 아지도, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐, 포르밀, 카르바모일, 모노- 및 디알킬아미노카르보닐, 치환된 아미노, 예컨대 아실아미노, 모노- 및 디알킬아미노, 트리알킬실릴 및 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴(마지막으로 언급된 각각의 시클릭 기는 헤테로원자 또는 명시된 알킬 라디칼의 경우에서와 같이 2가 관능기를 통해 결합될 수 있음), 및 알킬술피닐(알킬술피닐기의 거울상이성질체 둘 다를 포함), 알킬술포닐, 알킬포스피닐, 알킬포스포닐의 군으로부터의 라디칼이고, 시클릭 라디칼(= "시클릭 본체")의 경우에, 또한 알킬, 할로알킬, 알킬티오알킬, 알콕시알킬, 임의로 치환된 모노- 및 디알킬아미노알킬 및 히드록시알킬을 의미한다.
"치환된 라디칼"이라는 용어, 예컨대 치환된 알킬 등에는, 명시된 포화 탄화수소-함유 라디칼 외에도, 상응하는 불포화 지방족 및 방향족 라디칼, 예컨대 임의로 치환된 알케닐, 알키닐, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알케닐티오, 알키닐티오, 알케닐옥시카르보닐, 알키닐옥시카르보닐, 알케닐카르보닐, 알키닐카르보닐, 모노- 및 디알케닐아미노카르보닐, 모노- 및 디알키닐아미노카르보닐, 모노- 및 디알케닐아미노, 모노- 및 디알키닐아미노, 트리알케닐실릴, 트리알키닐실릴, 임의로 치환된 시클로알케닐, 임의로 치환된 시클로알키닐, 페닐, 페녹시 등도 치환기로서 포함된다. 고리 내에 지방족 잔기를 갖는 치환된 시클릭 라디칼의 경우에, 이중결합을 통해 고리에 결합된 치환기를 갖는, 예를 들어 알킬리덴기, 예컨대 메틸리덴 또는 에틸리덴 또는 옥소기, 이미노기 또는 치환된 이미노기로 치환된 시클릭 시스템도 포함된다.
각각의 경우에 치환되지 않거나 치환된 라디칼은 분지형 또는 비분지형일 수 있다. 따라서, 예를 들어, "C4-알킬"이라고 지칭된 라디칼은, 비분지형 부틸 라디칼 뿐만 아니라, tert-부틸을 포함하는 모든 기타 C4 이성질체를 포함한다.
둘 이상의 라디칼들이 하나 이상의 고리를 형성하는 경우에, 이것들은 카르보시클릭, 헤테로시클릭, 포화, 부분 포화, 불포화, 예를 들어 또한 방향족이거나 임의로 추가로 치환될 수 있다. 융합된 고리는 바람직하게는 5-원 또는 6-원 고리이고, 벤조융합된 사이클이 특히 바람직하다.
바람직한 실시양태에서, R2는 플루오린으로 완전히 또는 부분적으로 치환된 (C1-C6)-알킬 또는 (C3-C7)-시클로알킬이고, 여기서 R1a가 플루오린이고 R2가 2,2-디플루오로에틸 또는 1,1,1-트리플루오로에틸인 화학식 3-1의 화합물은 제외되는데, 왜냐하면 이러한 특정 화합물의 형성은 본 출원에서 기술된 반응 조건에서 입증될 수 없기 때문이다. 그러나, 예를 들어 기본 혼합물의 조성을 변경시키거나 반응 동안의 우세한 반응 온도 및 압력을 변경시킴으로써 이러한 화합물을 제조할 수 있다는 사실을 배제하려는 것은 아니다.
전술된 바람직한 실시양태에서,
R4 및 R5는, 서로 독립적으로, 각각의 경우에
수소,
치환되지 않거나 플루오린, 염소, (C1-C4)-알콕시 또는 (C3-C7)-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬,
분지형 또는 비분지형이고 치환되지 않거나 플루오린, 염소, (C1-C4)-알콕시 또는 (C3-C7)-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 (C1-C6)-알콕시이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, R3은 H이다. 이 경우에, 화학식 3-1의 화합물은 완전히 또는 부분적으로 호변이성질 엔올 형태 또는 하기 화학식 3-1a의 염으로서 존재할 수 있다:
<화학식 3-1a>
Figure 112013065149317-pct00013
상기 식에서,
R1a 내지 R1d, 및 R2, R4 및 R5는 상기에서 정의된 바와 같고,
M은 Li, Na, K, Cs, Ba, Mg, Ca, Zn 또는 N(Rc)4(여기서 Rc는 H 또는 C1-C6-알킬임)이고, 반대이온 M+의 개수는 화학식 3-1a의 화합물이 전체적으로 중성이도록 특정 전하에 의해 결정된다.
가장 바람직한 실시양태에서, 디플루오로메탄술포닐 클로라이드가 술포닐화제로서 사용되고, 즉 R2는 디플루오로메틸이다.
본 발명에 따라 사용되는 이미다졸 염기는 바람직하게는
- 1-(C1-C6)-알킬-1H-이미다졸,
- 1-(C1-C7)-시클로알킬-1H-이미다졸,
- 1-벤질-1H-이미다졸,
- 1-아릴-1H-이미다졸,
- 1-헤타릴-1H-이미다졸, 또는
- 명시된 1번 위치에서 치환된 이미다졸 염기들 중 둘 이상을 포함하는 혼합물이다.
이미다졸 염기는 특히 바람직하게는 1-메틸-1H-이미다졸, 1-부틸-1H-이미다졸 또는 1-벤질-1H-이미다졸이고, 이것들은 개별적으로 또는 혼합물로서 사용될 수 있고, 1-메틸-1H-이미다졸을 사용하는 것이 매우 특히 바람직하다.
기타 염기, 예컨대 예를 들어 종래 기술에서 기술된 염기 수소화나트륨 또는 칼륨 tert-부틸레이트와 비교해보면, 이러한 염기는 동몰량의 수소를 형성하지 않고, 또는 물과 접촉 시에 분해되지 않으므로 산업적 규모로 사용하기에 적합하다는 이점을 갖는다.
3급 아민 염기 또는 치환된 피리딘 염기는 그 자체로는 출발 물질의 N-술포닐화를 초래하지 않는다. 예를 들어, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 및 염기로서 1-메틸-1H-이미다졸을 사용하여 술포닐화시키는 동안에는 N-술포닐화 생성물이 형성되는 반면에(실시예 9), 염기로서 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO)를 사용하면 우선적으로 O-술포닐화 생성물이 생성된다(실시예 10)는 것이 밝혀졌다. 생성물의 UV 흡수도를 결정함으로써 N-술포닐화와 O-술포닐화를 구별할 수 있다. N-술포닐화 생성물은 360 ㎚에서 최대 흡수도를 나타내는 반면에 O-술포닐화 생성물은 그렇지 않다.
오로지 1-메틸-1H-이미다졸만을, 사용되는 3-트리아지닐옥신돌을 기준으로 1당량 미만의 양으로 사용한다면, 수율이 감소될 것으로 예측된다.
그러나, 본 발명에 이르러 놀랍게도, 1-알킬-1H-이미다졸 및 3급 시클릭 아민 염기, 예컨대 디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 메틸모르폴린, 1-에틸모르폴린, N,N-디메틸피페라진 또는 1,2-비스(디메틸아미노)에탄 또는 치환된 피리딘 염기, 예컨대 5-에틸-2-메틸피리딘으로 이루어지고, 사용되는 3-트리아지닐옥신돌을 기준으로 1당량 미만의 1-메틸-1H-이미다졸을 포함하는 혼합물을 사용해도, 출발 물질의 선택적 N-술포닐화가 가능하다는 것이 밝혀졌다(실시예 1의 변형양태 C).
1번 위치에서 치환된 이미다졸 염기 외에도, 상이한 유형의 염기들의 혼합물을 사용하는 것도 본 발명의 범주에 포함되고, 이 경우에 하나의 유형의 염기는 1번 위치에서 치환된 이미다졸 염기이다.
- 3급 아민 염기 또는
- 치환된 피리딘 염기, 및
추가로 하나 이상의 하기 1번 위치에서 치환된 이미다졸 염기인
- 1-(C1-C6)알킬-1H-이미다졸,
- 1-시클로알킬-1H-이미다졸,
- 1-벤질-1H-이미다졸,
- 1-아릴-1H-이미다졸, 또는
- 1-헤타릴-1H-이미다졸
중 하나 이상을 포함하는 염기 혼합물이 바람직하다.
사용되는 3급 아민 염기는 바람직하게는 디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1-메틸모르폴린, 1-에틸모르폴린, N,N-디메틸피페라진 또는 1,2-비스(디메틸아미노)에탄이다.
하나 이상의 1-알킬-1H-이미다졸과의 혼합물에서, 치환된 피리딘 염기로서, 5-에틸-2-메틸피리딘 또는 3-메틸피리딘 또는 이 둘의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다.
한 중요한 측면은 반응이 수행되는 용매를 선택하는 것에 관한 것이다. 반응을
- 극성 용매,
- 비극성 용매, 또는
- 극성 용매와 비극성 용매의 혼합물에서 수행할 수 있다.
사용될 수 있는 비극성 용매는
- 방향족류, 특히 톨루엔, 크실렌 또는 클로로벤젠이다.
사용될 수 있는 극성 유기 용매는
- 할로알칸, 특히 디클로로메탄 또는 디클로로에탄; 또는
- 케톤, 특히 부탄온, 2-메틸부탄온;
- 니트릴, 특히 아세토니트릴, 부티로니트릴, 이소부틸니트릴;
- 에테르, 특히 디옥산, 2-메틸테트라히드로푸란, tert-부틸 메틸 에테르, 시클로프로필 메틸 에테르, 디메톡시에탄 또는 테트라히드로푸란; 또는
- 에스테르, 특히 에틸 아세테이트, n-부틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트이다.
명시된 극성 용매를 단독으로 또는 기타 용매와의 혼합물로서, 바람직하게는 기타 극성 유기 용매와의 혼합물로서 사용할 수 있다.
디클로로메탄, 2-메틸테트라히드로푸란 또는 에틸 아세테이트를 용매로서 사용하거나 전술된 특히 바람직한 용매들 중 하나 이상을 포함하는 혼합물을 사용하여 공정을 수행하는 것이 특히 바람직하다.
화학식 3의 화합물의 제조를 위한 본 발명에 따른 공정은, 적합한 용매에서 3-트리아지닐옥신돌(1당량)은 술포닐 화합물 및 이미다졸 염기, 또는 이미다졸 염기를 포함하는 혼합물과 반응한다는 사실에 근거를 두고 있다. 여기서, 술포닐 화합물은 동몰량 또는 과량으로 사용된다(1.0 내지 6 당량, 바람직하게는 1.2 내지 2 당량). 염기는, 단독으로 또는 둘 이상의 염기들의 혼합물로서, 역시 동몰량 또는 과량으로 사용된다(1.0 내지 7 당량, 바람직하게는 1.4 내지 2.5 당량).
반응물들을 24시간 이하, 바람직하게는 6시간 이하, 특히 3분 내지 6시간의 기간에 걸쳐 하나 이상의 부분으로 나누어 첨가할 수 있다.
술포닐화의 반응 온도는 -100℃ 내지 50℃의 범위, 바람직하게는 -20℃ 내지 +10℃의 범위이다.
반응을 임의로 압력 하에서 수행할 수 있다.
우수한 생성물 수율을 위해서, 우선 3-트리아지닐옥신돌을 염기(총량 또는 부분량)와 함께 초기 충전물로서 적합한 용매에 혼입시키고, 이어서 술포닐 화합물 및 임의로 추가량의 동일한 염기 또는 또 다른 염기 또는 상이한 염기들의 혼합물을 하나 이상의 부분으로 나누어 첨가하는 것이 유리하다.
첨가의 변형양태는 3-트리아지닐옥신돌 및 술포닐 화합물을 초기 충전물로서 적합한 용매에 혼입시키고, 이어서 염기 또는 상이한 염기들의 혼합물을 하나 이상의 부분으로 나누어 첨가하는 것을 포함한다. 또 다르게는, 3-트리아지닐옥신돌을 하나 이상의 부분으로 나누어서 술포닐 화합물과 염기의 초기 충전물에 첨가할 수도 있다.
3-트리아지닐옥신돌을 염으로서 반응 혼합물에 첨가하는 것은 본 발명의 범주에 포함된다. 이 경우에, 임의로 염기를 덜 사용할 수 있다.
모든 반응물들을 반응 혼합물에 순수한 형태로 또는 서로 예비혼합한 형태로 또는 용매 또는 용매 혼합물에 용해 또는 현탁시킨 형태로 첨가할 수 있다. 반응 과정에서, 반응물들을 보다 잘 혼합하기 위해서, 추가의 용매를 첨가할 수 있다.
사용되는 반응 조건에 따라, 모든 반응물들을 첨가한 후의 후-교반 시간은 96 시간 이하의 범위, 바람직하게는 3분 내지 24시간의 범위이다.
후-교반 시간은 특히 R3이 H인 경우에 유리한데, 왜냐하면 특히 이 경우에는, 술포닐화 반응 동안에, O-술포닐화 생성물도 적어도 부분적으로 형성될 수 있고, 이것은 다시, 상기에서 설명된 바와 같이, 이미다졸 염기의 영향을 받아 원하는 화학식 3의 N-술포닐화 생성물로 전환되고/되거나 추가로 반응할 수 있기 때문이다.
원하는 화학식 3의 생성물의 후처리 및 단리를 다양한 방식으로 수행할 수 있고, 이는 예를 들어 용매의 선택에 따라 달라지거나 생성물이 고체인지 또는 액체인지에 따라서도 달라진다.
화학식 3 또는 화학식 3-1의 고체 생성물을 포함하는 반응 혼합물을 여과한다. 이렇게 수득된 고체 생성물을 적합한 용매 및/또는 수성 산으로써 세척할 수 있다.
더욱이, 화학식 3의 생성물을 포함하는 반응 혼합물에, 생성물을 보다 덜 용해시키는 또 다른 보다 고-비등점의 용매를 첨가하고, 보다 저-비등점의 용매를 완전히 또는 부분적으로 증류시킨다. 이어서 고체로서 존재하는 생성물을 여과하고 적합한 용매 및/또는 수성 산으로써 세척할 수 있다.
더욱이, 여과 및 임의적 세척 후에 수득된 생성물을, 보다 높은 순도를 달성하기 위해서, 교반함으로써, 적합한 용매 또는 둘 이상의 용매들의 혼합물로부터 추출하는 것은 본 발명의 범주에 포함된다.
더욱이, 반응 혼합물 내에 존재하는 화학식 3 또는 화학식 3-1의 생성물 또는 그의 화학식 3-1a의 염을 단리하지 않고 추가로 반응시켜 연속 생성물을 수득하는 것도 제공된다.
본 발명은 또한, 이러한 화합물의 제조의 본질과는 상관없이, 화학식 3-1의 N-술포닐-치환된 3-트리아지닐옥신돌 또는 그의 화학식 3-1a의 염을 제공한다.
따라서 하기 화학식 3-1의 N-술포닐-치환된 3-트리아지닐옥신돌 및 그의 하기 화학식 3-1a의 염이 포함된다:
<화학식 3-1>
Figure 112013065149317-pct00014
<화학식 3-1a>
Figure 112013065149317-pct00015
상기 식에서, 각각의 경우에,
R1a 내지 R1d는, 서로 독립적으로, 수소, 플루오린, 염소, 브로민, 아이오딘, 및 또한
분지형 또는 비분지형이고 치환되지 않거나 플루오린, 염소, (C1-C4)-알콕시 또는 (C3-C7)-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬,
치환되지 않거나 플루오린, 염소, (C1-C4)-알킬 또는 (C3-C7)-시클로알킬 또는 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 (C3-C7)-시클로알킬,
분지형 또는 비분지형이고 치환되지 않거나 플루오린, 염소, (C1-C4)-알콕시 또는 (C3-C7)-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 (C1-C6)-알콕시,
치환되지 않거나 플루오린, 염소, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 (C3-C7)-시클로알콕시,
분지형 또는 비분지형이고 치환되지 않거나 플루오린, 염소, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬티오,
치환되지 않거나 플루오린, 염소, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 (C3-C7)-시클로알킬티오, 및
아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이 치환되지 않거나 플루오린, 염소, 브로민, 아이오딘, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시 또는 (C3-C7)-시클로알킬 또는 (C1-C4)-알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 것인, 페닐 또는 1-나프틸 또는 2-나프틸, 또는 서로 독립적으로 O 또는 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2 개의 헤테로원자를 갖는 5-원 또는 6-원 헤테로방향족 고리
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R2는 플루오린으로 완전히 또는 부분적으로 치환된 메틸, 또는
플루오린으로 완전히 또는 부분적으로 치환된 (C3-C7)-시클로알킬이고,
R3은 수소, 또는
분지형 또는 비분지형이고 치환되지 않거나 플루오린, 염소, (C1-C4)-알콕시 또는 (C3-C7)-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬,
치환되지 않거나 플루오린, 염소, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬티오이고,
R4 및 R5는, 서로 독립적으로, 각각의 경우에
수소,
치환되지 않거나 플루오린, 염소, (C1-C4)-알콕시 또는 (C3-C7)-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬,
분지형 또는 비분지형이고 치환되지 않거나 플루오린, 염소, (C1-C4)-알콕시 또는 (C3-C7)-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 (C1-C6)-알콕시이고,
화학식 3-1a의 염에서, M은 Li, Na, K, Cs, Ba, Mg, Ca, Zn 또는 N(Rc)4(여기서 Rc는 H 또는 C1-C6-알킬임)이고, 반대이온 M+의 개수는 전체적으로 중성인 화학식 3-1a의 화합물이 형성되도록 특정 전하에 의해 결정된다.
적용가능하다면, 모든 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체 및 다형 형태도 화학식 3-1 및 화학식 3-1a에 포함된다.
R1a 내지 R1d가, 서로 독립적으로, 수소, 플루오린, 염소, 및 또한
분지형 또는 비분지형인 (C1-C6)-알킬, 또는
분지형 또는 비분지형인 (C1-C6)-알콕시
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R2가 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이고,
R3이 수소이고,
R4 및 R5가, 서로 독립적으로, 각각의 경우에,
분지형 또는 비분지형인 (C1-C4)-알킬,
분지형 또는 비분지형인 (C1-C4)-알콕시이고,
화학식 3-1a의 염에서 M이 Na 및 K인,
화학식 3-1의 화합물 또는 화학식 3-1a의 염이 특히 바람직하다.
R1a 내지 R1d가, 서로 독립적으로, 수소, 플루오린, 염소, 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R2가 디플루오로메틸이고,
R3이 수소이고,
R4 및 R5가, 서로 독립적으로, 각각의 경우에 메톡시인,
화학식 3-1의 화합물 또는 그의 화학식 3-1a의 염이 매우 특히 바람직하다.
R1a 내지 R1d가, 서로 독립적으로, 수소 및 플루오린으로 이루어진 군으로부터 선택된, 화학식 3-1의 화합물 또는 그의 화학식 3-1a의 염이 가장 바람직하다.
본 발명은 또한, 제약 또는 농업 분야에서의 활성 성분으로서의, 및 또한 농업 분야에서의 활성 성분의 제조 또는 농업 분야에서의 정밀 화학 물질 및 활성 성분의 제조를 위한 중간체의 제조에 있어서의, 본 발명에 따라 제조된 화학식 3 또는 화학식 3-1의 화합물 또는 그의 화학식 3-1a의 염의 용도를 제공한다.
살진균제 또는 제초제로서의, 및/또는 살진균제 및 제초제의 제조에 있어서의, 및/또는 살진균제 및 제초제의 제조를 위한 중간체로서의, 명시된 화합물의 용도가 특히 바람직하다.
제초제로서의, 및/또는 제초제의 제조에 있어서의, 명시된 화합물의 용도가 매우 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 공정에 의해 제조된 화학식 3-1 및 화학식 3-1a의 N-술포닐-치환된 3-트리아지닐옥신돌 및 또한 화학식 3의 기타 N-술포닐-치환된 3-헤테로아릴옥신돌은 농업 분야에서의 정밀 화학 물질 및 활성 성분의 제조를 위한 중간체로서 적합하다.
이로부터, 화학식 4-1의 N-알킬-N-[2-(1,3,5-트리아진-2-일카르보닐)페닐]알칸술폰아미드를 제조할 수 있고(하기 반응식 4를 참고), 그의 제초 활성(WO 2007/031208 A2를 참고) 및 살진균 활성(WO 2006/008159 A1을 참고)이 두 언급된 공개 명세서에 명시되어 있다.
화학식 3의 화합물은 N-술포닐-치환된 3-트리아지닐옥신돌이다.
하기 반응식 4에서, N-술포닐-치환된 3-트리아지닐옥신돌은 화학식 3-1로 나타내어져 있다.
반응식 4는 신규한 다단계 합성 공정을 보여주며, 이에 따르면, 전체 5-단계 반응에서 화학식 7-1의 3-(알킬술파닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온으로부터의 출발하여, 화학식 4-1의 N-알킬-N-[2-(1,3,5-트리아진-2-일카르보닐)페닐]알칸-술폰아미드를 제조할 수 있고, 그의 제초 활성(WO 2007/031208 A2를 참고) 및 살진균 활성(WO 2006/008159A1을 참고)은 이미 비교적 오래 전부터 공지되어 있다.
<반응식 4>
특히 작물 보호에 적합한 제초제로서의, 화학식 4-1의 N-알킬-N-[2-(1,3,5-트리아진-2-일카르보닐)페닐]알칸-술폰아미드의 제조를 위한 다단계 공정
Figure 112013065149317-pct00016
화학식 4-1의 N-알킬-N-[2-(1,3,5-트리아진-2-일카르보닐)페닐]알칸-술폰아미드의 제조를 위한 반응식 4에 따른 다단계 공정은 하기 부분 단계들로 이루어진다:
- 화학식 7-1의 치환되거나 치환되지 않은 3-(알킬술파닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 환원시켜 화학식 6-1의 치환되거나 치환되지 않은 1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 형성하는 단계. 이러한 공정은 산업적 규모로 수행될 수 있고 출원번호가 EP 10162381.7인 특허출원에 기술되어 있다.
- 화학식 6-1의 치환되거나 치환되지 않은 1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 아릴화시켜 화학식 5-1의 트리아지닐-치환된 옥신돌을 형성하는 단계. 이러한 공정은 산업적 규모로 수행될 수 있고 출원번호가 EP 10196205.8인 특허출원에 기술되어 있다.
- 본 발명에 따른 본 술포닐화 공정에 따라 화학식 5-1의 트리아지닐-치환된 옥신돌을 술포닐화시켜 화학식 3-1의 N-술포닐-치환된 3-트리아지닐옥신돌을 형성하는 단계.
- 화학식 3-1의 N-술포닐-치환된 3-트리아지닐옥신돌을 산화적 고리-개방 반응시켜 화학식 1-1의 2-(트리아지닐카르보닐)술폰아닐리드를 형성하는 단계. 이러한 공정은 산업적 규모로 수행될 수 있고 특허출원 DE 102011086382.6에 기술되어 있다.
- 화학식 1-1의 2-(트리아지닐카르보닐)술폰아닐리드를 알킬화시켜 화학식 4-1의 N-알킬-N-[2-(1,3,5-트리아진-2-일카르보닐)페닐]알칸술폰아미드를 형성하는 단계. 이러한 공정은 출원번호가 WO 2006/008159 A1인 특허출원에 기술되어 있다.
화학식 4-1의 N-알킬-N-[2-(1,3,5-트리아진-2-일카르보닐)페닐]알칸술폰아미드 및 화학식 1-1의 2-(트리아지닐카르보닐)술폰아닐리드의 제조를 위한 이전에 공지된 공정과 비교해보면, 반응식 4에 나타내어진 다단계 공정은 옥신돌 화합물을 출발 물질 및/또는 중간체로서 사용한다는 사실에 있어 주목할만하다. 이는, 이전에 공지된 공정과는 대조적으로, 공정을 산업적 규모로 수행할 수 있고, 이와 동시에 높은 수율을 달성할 수 있다는 이점이 있다.
반응식 4에 요약된 공정을 수행하는 방식은 하기에 상세하게 기술되어 있다. 반응식 4에서 전체 5-단계 공정의 첫 번째 반응 단계를 지칭하는 환원 단계를 하기에서 독립적인 예비 단계 B)로서 수행한다. 따라서 하기에서 상세하게 기술된 공정 A)는 아릴화, 술포닐화, 산화 및 알킬화 단계만을 포함한다.
A) 하기 화학식 4-1의 N-알킬-N-[2-(1,3,5-트리아진-2-일카르보닐)페닐]알칸술폰아미드의 제조 공정
<화학식 4-1>
Figure 112013065149317-pct00017
상기 식에서,
R1a 내지 R1d는, 서로 독립적으로, 수소, 플루오린, 염소, 브로민, 아이오딘, 및 또한
치환되지 않거나 플루오린, 염소, (C1-C4)-알콕시 또는 (C3-C7)-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬,
치환되지 않거나 플루오린, 염소, (C1-C4)-알킬 또는 (C3-C7)-시클로알킬 또는 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 (C3-C7)-시클로알킬,
치환되지 않거나 플루오린, 염소, (C1-C4)-알콕시 또는 (C3-C7)-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 (C1-C6)-알콕시,
치환되지 않거나 플루오린, 염소, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 (C3-C7)-시클로알콕시,
치환되지 않거나 플루오린, 염소, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬티오,
치환되지 않거나 플루오린, 염소, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 (C3-C7)-시클로알킬티오, 및
아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이 치환되지 않거나 플루오린, 염소, 브로민, 아이오딘, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시 또는 (C3-C7)-시클로알킬 또는 (C1-C4)-알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 것인, 페닐 또는 1-나프틸 또는 2-나프틸, 또는 서로 독립적으로 O 또는 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2 개의 헤테로원자를 갖는 5-원 또는 6-원 헤테로방향족 고리
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R2는 치환되지 않거나 플루오린으로 완전히 또는 부분적으로 치환된 (C1-C6)-알킬, 또는
치환되지 않거나 플루오린으로 완전히 또는 부분적으로 치환된 (C3-C7)-시클로알킬이고,
R4 및 R5는, 서로 독립적으로, 각각의 경우에
수소,
치환되지 않거나 플루오린, 염소, (C1-C4)-알콕시 또는 (C3-C7)-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬,
분지형 또는 비분지형이고 치환되지 않거나 플루오린, 염소, (C1-C4)-알콕시 또는 (C3-C7)-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 (C1-C6)-알콕시이고,
R8은 치환되지 않거나 플루오린으로 완전히 또는 부분적으로 치환된 (C1-C6)-알킬,
각각 치환되지 않거나 플루오린으로 완전히 또는 부분적으로 치환된 (C1-C6)-시클로알킬, (C1-C6)-알케닐 또는 (C1-C6)-알콕시알킬이다.
이 공정에서는 하기 화학식 6-1의 1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 첫 번째 단계에서 아릴화를 통해 반응시켜 하기 화학식 5-1의 트리아지닐-치환된 옥신돌을 형성하고, 화학식 5-1의 아릴화 생성물을 두 번째 단계에서 술포닐화를 통해 반응시켜 하기 화학식 3-1의 N-술포닐-치환된 3-트리아지닐옥신돌을 형성하고, 화학식 3-1의 술포닐화 생성물을 세 번째 단계에서 산화적 고리-개방 반응을 통해 반응시켜 하기 화학식 1-1의 2-(트리아지닐카르보닐)술폰아닐리드를 형성하고, 화학식 1-1의 산화 생성물을 네 번째 단계에서 알킬화를 통해 반응시켜 하기 화학식 4-1의 N-알킬-N-[2-(1,3,5-트리아진-2-일카르보닐)페닐]알칸술폰아미드를 형성하며, 여기서 사용되는 알킬화제는
- X-R8(여기서 X는 염소, 브로민 또는 아이오딘이고, R8은 상기에서 화학식 4-1에 대해 정의된 바와 같음) 또는
- (R8)2SO4(여기서 R8은 상기에서 화학식 4-1에 대해 정의된 바와 같음)이다:
<화학식 6-1>
Figure 112013065149317-pct00018
상기 식에서,
R1a 내지 R1d는 화학식 4-1에 대해 정의된 바와 같고,
R3은 수소이고,
R7은 수소이다.
<화학식 5-1>
Figure 112013065149317-pct00019
상기 식에서,
R1a 내지 R1d 및 R4 및 R5는 화학식 4-1에 대해 정의된 바와 같고, R3 및 R7은 화학식 6-1에 대해 정의된 바와 같다.
<화학식 3-1>
Figure 112013065149317-pct00020
상기 식에서,
R1a 내지 R1d, R2 및 R4 및 R5는 화학식 4-1에 대해 정의된 바와 같고, R3은 화학식 6-1에 대해 정의된 바와 같다.
<화학식 1-1>
Figure 112013065149317-pct00021
상기 식에서,
R1a 내지 R1d, R2 및 또한 R4 및 R5는 화학식 4-1에 대해 정의된 바와 같다.
<화학식 4-1>
Figure 112013065149317-pct00022
상기 식에서,
R1a 내지 R1d, R2, R4, R5 및 R8은 상기에서 화학식 4-1에 대해 정의된 바와 같다.
술포닐화를, 본 발명의 교시에 따라, 즉
- 1번 위치에서 치환된 이미다졸 염기, 또는
- 1번 위치에서 치환된 이미다졸 염기 하나 이상을 포함하는 염기 혼합물
의 존재 하에서 수행한다.
특히 바람직한 이미다졸 염기는 1-메틸-1H-이미다졸, 1-부틸-1H-이미다졸 또는 1-벤질-1H-이미다졸이고, 이것들은 개별적으로 또는 혼합물로서 사용될 수 있고, 1-메틸-1H-이미다졸을 사용하는 것이 매우 특히 바람직하다.
B) 화학식 4-1의 N-알킬-N-[2-(1,3,5-트리아진-2-일카르보닐)페닐]알칸술폰아미드의 제조 공정
이러한 공정에서는 출발 물질로서 사용되는 하기 화학식 6-1의 화합물을 이전의 공정 단계에서 제조하는데, 이러한 단계에서는, 하기 화학식 7-1의 3-(알킬술파닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온으로부터 출발하여, 이것을 환원을 통해 전환시켜 화학식 6-1의 1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 형성한다:
<화학식 7-1>
Figure 112013065149317-pct00023
상기 식에서,
R1a 내지 R1d는 화학식 4-1에 대해 정의된 바와 같고,
R3은 수소이고,
R7은 수소이고,
R6는 치환되지 않거나 치환된 (C1-C14)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬, 벤질 또는 CH2-C(O)O-(C1-C6)-알킬이다.
<화학식 6-1>
Figure 112013065149317-pct00024
상기 식에서, R1a 내지 R1d, R3 및 R7는 화학식 7-1에 대해 정의된 바와 같다.
환원을 수행할 때에는,
a) 화학식 7-1의 화합물을 극성 용매에 용해 또는 현탁시키고,
b) 황-함유 염을 용액 또는 현탁액에 첨가하고,
c) 반응 혼합물을 극성 용매의 비등 온도 이하에 상응하는 온도에서 환류 가열한다.
특히 바람직한 황-함유 염은 아황산수소나트륨, 아황산나트륨, 나트륨 티오나이트, 나트륨 디티오나이트 및 티오황산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 나트륨염이다.
화학식 4-1의 N-알킬-N-[2-(1,3,5-트리아진-2-일카르보닐)페닐]알칸술폰아미드의 제초 효과(WO 2007/031208 A2를 참고) 및 살진균 효과(WO 2006/008159A1을 참고)는, 이미 언급된 바와 같이, 비교적 오래 전부터 공지되어 있다.
따라서, 반응식 4 및 공정 A) 및 B)를 수행하는 방식은 화학식 3의 헤테로아릴-치환된 옥신돌, 및 화학식 3-1의 트리아지닐-치환된 옥신돌 또는 그의 화학식 3-1a의 염이 작물 보호 조성물, 특히 제초제 및 살진균제의 제조를 위한 중간체로서 적합하다는 것을 보여준다.
화학식 3 또는 화학식 3-1의 화합물 또는 그의 화학식 3-1a의 염의, N-[2-(1,3,5-트리아진-2-일카르보닐)페닐]알킬술폰아미드의 제조를 위한 중간체로서의 용도가 가장 바람직하다.
<실시예>
하기 실시예는 본 발명을 보다 상세하게 예시하지만, 본 발명의 특허대상을 이러한 실시예로만 제한하지는 않는다.
하기 실시예에서, 정량적 데이터는, 달리 구체적으로 정의되지 않는 한, 중량을 기준으로 한다(설명에서, 중량%와 중량 기준%는 이러한 이유로 유사하게 사용되었음). 측정 단위, 물리적 변수 등의 경우에, 통상적인 약어가 사용되며, 예를 들어 h는 시간(들)이고, m.p.는 융점이고, ℓ는 리터이고, ㎖는 밀리리터이고, g는 그램이고, min은 분(들)이고, "진공 중에서"는 "진공에서" 및 "감압 하에서"이고, "이론값"은 "이론에 따른% 수율"이고, RT는 실온이고, eq.는 당량이다.
NMR 스펙트럼에서 커플링 패턴은 이것들이 어떻게 나타나는지를 보여준다.
달리 언급이 없는 한, HPLC 분석에서 분율은 상대 면적%로서 나타내어진다.
LCMS 분석에서%는 크로마토그램에서의 각각의 성분의 상대 분율을 지칭한다.
실시예 1:
1-[(디플루오로메틸)술포닐]-3-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-7-플루오로-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 제조
Figure 112013065149317-pct00025
변형양태 A:
3-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-7-플루오로-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온(95.7 g) 및 1-메틸-1H-이미다졸(53.1 g)을 초기 충전물로서 에틸 아세테이트 1120 ㎖에 혼입시키고, 질소 중에서 0℃로 냉각시킨다. 격렬하게 교반하면서, 디플루오로메탄술포닐 클로라이드(73.7 g)를 0℃ 내지 5℃에서 30 분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 3시간 30분 동안 후-교반한다. 추가의 디클로로메탄술포닐 클로라이드(4.9 g)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 1시간 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물 500 ㎖와 섞고 격렬하게 혼합한다. 유기 용매를 진공 중에서 대부분 증류 제거하고 잔사를 여과한다. 고체 생성물을 각각의 경우에 물 250 ㎖로써 두 번 세척하고, 교반함으로써 에틸 아세테이트/헵탄(1:1) 400 ㎖로부터 추출하고, 여과하고, 에틸 아세테이트/헵탄(1:1) 100 ㎖로써 세척한다. 이렇게 해서 표준물에 대해 96%의 순도를 갖는 고체로서의 표제 화합물을 수득한다(123.1 g, 이론값의 91%). 자외선 흡수도(360 ㎚에서 최대값)를 통해 생성물의 N-술포닐화를 검증한다.
Figure 112013065149317-pct00026
변형양태 B:
3-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-7-플루오로-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온(100 g) 및 1-메틸-1H-이미다졸(44.8 g)을 초기 충전물로서 디클로로메탄 670 ㎖에 혼입시키고, 질소 중에서 -10℃로 냉각시킨다. 격렬하게 교반하면서, 디플루오로메탄술포닐 클로라이드(72.6 g)를 -12℃ 내지 -3℃에서 35 분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 -10℃ 내지 -5℃에서 4시간 30분 동안 후-교반한다. 1시간 및 3시간 후에 HPLC를 통해 검사하여, 반응이 끝날 즈음에 원하는 생성물로 실질적으로 완전히 전환되는, 중간체로서 형성된 O-술포닐화 출발 물질의 존재를 확인한다. 반응 혼합물을 물 500 ㎖와 섞고 격렬하게 혼합한다. 유기 용매를 진공 중에서 대부분 증류 제거하고 잔사를 여과한다. 고체 생성물을 각각의 경우에 5% 농도 염산 100 ㎖로써 두 번 세척하고, 각각의 경우에 물 100 ㎖로써 두 번 세척하고, 진공 건조함에서 건조시킨다. 이렇게 해서 표준물에 대해 93%의 순도를 갖는 고체로서의 표제 화합물을 수득한다(136 g, 이론값의 93%). 생성물의 NMR 신호는 변형양태 A에 따라 수득된 생성물의 신호와 일치한다.
변형양태 C:
3-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-7-플루오로-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온(10 g; 33 mmol)을 초기 충전물로서 디클로로메탄 40 ㎖에 혼입시키고, -20℃로 냉각시킨다. 1-메틸-1H-이미다졸(0.84 g; 10 mmol) 및 4-에틸모르폴린(5.5 g, 47 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 잠시 교반한다. 격렬하게 교반하면서, 디플루오로메탄술포닐 클로라이드(6.2 g)를 -20℃ 내지 -10℃에서 적가하고, 혼합물을 -20℃ 내지 -10℃에서 3시간 동안 후-교반한다. 이것을 디클로로메탄 50 ㎖와 섞고 1시간 동안 후-교반한다. 디플루오로메탄술포닐 클로라이드(0.5 g)를 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 후-교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 가열하고, 교반 플라스크에 옮기고, 물 100 ㎖와 섞는다. 유기 용매를 진공 중에서 대부분 증류 제거하고 잔사를 여과한다. 고체 생성물을 각각의 경우에 50 ㎖의 5% 농도 염산, 물 및 2-프로판올로써 세척하고, 진공 건조함에서 건조시킨다. 이렇게 해서 98.8%의 HPLC 순도를 갖는 고체로서의 표제 화합물을 수득한다(13.3 g, 이론값의 97%). 생성물의 NMR 신호는 변형양태 A에 따라 수득된 생성물의 신호와 일치한다.
변형양태 D(= 비교 실시예 1D):
3-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-7-플루오로-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온(3.0 g)을 초기 충전물로서 테트라히드로푸란 60 ㎖에 혼입시키고, 0℃로 냉각시키고, 수소화나트륨(0.52 g, 광유 중 60%)을 첨가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 디플루오로메탄술포닐 클로라이드(1.7 g)를 0℃에서 적가하고, 혼합물을 0℃에서 12시간 동안 후-교반한다. HPLC 분석을 수행하여 출발 물질(72%), 원하는 생성물(8%) 및 추가의 성분을 확인한다.
변형양태 E(= 비교 실시예 1E):
3-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-7-플루오로-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온(3.0 g)을 초기 충전물로서 테트라히드로푸란 60 ㎖에 혼입시키고, -30℃로 냉각시키고, 칼륨 tert-부틸레이트(1.26 g)를 첨가한다. 이어서 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃로 가온하고, 이어서 -60℃로 냉각시키고, 디플루오로메탄술포닐 클로라이드(1.7 g)를 적가하고, 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 12시간 동안 후-교반한다. HPLC 분석을 수행하여 출발 물질(61%), 원하는 생성물(6%) 및 추가의 성분을 확인한다.
변형양태 F(= 비교 실시예 1F):
3-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-7-플루오로-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온(3.0 g)을 초기 충전물로서 디클로로메탄 30 ㎖에 혼입시키고, -15℃로 냉각시키고, 트리에틸아민(1.86 g)을 첨가한다. 반응 혼합물을 잠시 교반하고, 디플루오로메탄술포닐 클로라이드(2.2 g)를 적가하고, 혼합물을 -15 내지 -10℃에서 3 시간 동안 후-교반한다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 정치시킨다. HPLC 분석을 수행하여 출발 물질(53%), 원하는 생성물(약 3%) 및 추가의 성분을 확인한다.
변형양태 G:
3-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-7-플루오로-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온(3 g; 10 mmol)을 초기 충전물로서 디클로로메탄 50 ㎖에 혼입시킨다. 1-메틸-1H-이미다졸(0.17 g; 2.0 mmol) 및 5-에틸-2-메틸피리딘(2.0 g, 16 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시키고 잠시 교반한다. 격렬하게 교반하면서, 디플루오로메탄술포닐 클로라이드(2.5 g, 16 mmol)를 -20℃ 내지 -5℃에서 적가하고, -20℃ 내지 -5℃에서 7시간 동안 후-교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 교반 플라스크에 옮기고, 물 30 ㎖와 섞는다. 유기 용매를 진공 중에서 대부분 증류 제거하고 잔사를 여과한다. 고체 생성물을 각각의 경우에 30 ㎖의 5% 농도 염산, 물 및 2-프로판올로써 세척하고, 진공 건조함에서 건조시킨다. 이렇게 해서 94%의 HPLC 순도를 갖는 고체로서의 표제 화합물을 수득한다(3.7 g, 이론값의 84%).
실시예 2:
1-[(디플루오로메틸)술포닐]-7-플루오로-3-(4-메톡시-6-메틸-1,3,5-트리아진-2-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 제조
Figure 112013065149317-pct00027
7-플루오로-3-(4-메톡시-6-메틸-1,3,5-트리아진-2-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온(1.20 g) 및 1-메틸-1H-이미다졸(0.97 g)을 초기 충전물로서 디클로로메탄 10 ㎖에 혼입시키고, 질소 중에서 0℃로 냉각시킨다. 교반하면서, 디플루오로메탄술포닐 클로라이드(1.21 g)를 2 부분으로 나누어 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온한다. 5시간 후, 1-메틸-1H-이미다졸(0.32 g) 및 디플루오로메탄술포닐 클로라이드(0.61 g)를 첨가하고 혼합물을 16시간 동안 교반한다. 물 및 약간의 염산을 첨가한 후, 고체를 여과하고, 디클로로메탄 및 물로써 세척하고, 건조시킨다. 이렇게 해서 91%의 HPLC 순도를 갖는 고체로서의 표제 화합물을 수득한다(1.54 g, 이론값의 92%). 자외선 흡수도(360 ㎚에서 최대값)를 통해 생성물의 N-술포닐화를 검증한다.
Figure 112013065149317-pct00028
실시예 3:
1-[(디플루오로메틸)술포닐]-3-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 제조
Figure 112013065149317-pct00029
3-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온(10 g) 및 1-메틸-1H-이미다졸(5.4 g)을 초기 충전물로서 디클로로메탄 100 ㎖에 혼입시키고, 질소 중에서 -5℃로 냉각시킨다. 교반하면서, 디플루오로메탄술포닐 클로라이드(7.03 g)를 -5℃ 내지 0℃에서 20분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 이 온도에서 2시간 30분 동안 후-교반한다. 반응 혼합물을 물 50 ㎖와 섞고 잘 혼합한다. 유기 용매를 진공 중에서 대부분 증류 제거하고 잔사를 여과한다. 고체 생성물을 물 및 아세토니트릴로써 세척하고 진공함에서 건조시킨다. 이렇게 해서 93%의 HPLC 순도를 갖는 고체로서의 표제 화합물을 수득한다(12.5 g, 이론값의 92%). 자외선 흡수도(360 ㎚에서 최대값)를 통해 생성물의 N-술포닐화를 검증한다.
Figure 112013065149317-pct00030
실시예 4:
1-[(디플루오로메틸)술포닐]-3-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-5-플루오로-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 제조
Figure 112013065149317-pct00031
3-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-5-플루오로-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온(50 g) 및 1-메틸-1H-이미다졸(30.5 g)을 초기 충전물로서 디클로로메탄 430 ㎖에 혼입시키고, 질소 중에서 -10℃로 냉각시킨다. 교반하면서, 디클로로메탄 70 ㎖ 중 디플루오로메탄술포닐 클로라이드(41.8 g)의 용액을 -15℃ 내지 -5℃에서 30분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 -15℃ 내지 0℃에서 4시간 동안 후-교반한다. 1-메틸-1H-이미다졸(2.7 g) 및 디플루오로메탄술포닐 클로라이드(4.9 g)를 반응 혼합물에 첨가하고 0℃에서 2시간 동안 교반한다. 얼음으로써 냉각시키면서, 물 300 ㎖를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 후-교반하고, 유기 용매를 진공 중에서 대부분 증류 제거한다. 잔사를 여과하고, 고체 생성물을 물 150 ㎖로써 두 번 세척하고 아세토니트릴 40 ㎖로써 두 번 세척하고 건조시킨다. 이렇게 해서 96%의 HPLC 순도를 갖는 고체로서의 표제 화합물을 수득한다(63.9 g, 이론값의 95%). 자외선 흡수도(360 ㎚에서 최대값)를 통해 생성물의 N-술포닐화를 검증한다.
Figure 112013065149317-pct00032
실시예 5:
3-(4,6-디에톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-1-[(디플루오로메틸)술포닐]-7-플루오로-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 제조
Figure 112013065149317-pct00033
3-(4,6-디에톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-7-플루오로-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온(1.0 g) 및 1-메틸-1H-이미다졸(0.51 g)을 초기 충전물로서 디클로로메탄 10 ㎖에 혼입시키고, 질소 중에서 0℃로 냉각시킨다. 교반하면서, 디플루오로메탄술포닐 클로라이드(0.46 g)를 적가하고, 혼합물을 0℃ 내지 6℃에서 2시간 동안 후-교반한다. 1-메틸-1H-이미다졸(0.25 g) 및 디플루오로메탄술포닐 클로라이드(0.23 g)를 첨가한 후, 혼합물을 0℃ 내지 10℃에서 2시간 동안 교반한다. 물 5 ㎖를 첨가한 후, 혼합물을 10% 농도 염산을 사용하여 pH 2로 조절하고, 유기 용매를 진공 중에서 대부분 증류 제거하고, 고체를 여과하고, 물 및 헵탄으로써 세척하고, 건조시킨다. 이렇게 해서 93%의 HPLC 순도를 갖는 고체로서의 표제 화합물을 수득한다(1.19 g, 이론값의 83%). 자외선 흡수도(360 ㎚에서 최대값)를 통해 생성물의 N-술포닐화를 검증한다.
Figure 112013065149317-pct00034
실시예 6:
1-[(디플루오로메틸)술포닐]-3-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-5,7-디플루오로-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 제조
Figure 112013065149317-pct00035
3-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-5,7-디플루오로-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온(1.0 g), 1-메틸-1H-이미다졸(0.74 g) 및 디플루오로메탄술포닐 클로라이드(1.09 g)을 실시예 5와 유사하게 디클로로메탄 8 ㎖에서 반응시킨다. 후처리를 위해, 물을 첨가하고 교반하고, 고체를 여과하고, 묽은 염산 및 물로써 세척하고 건조시킨다. 이렇게 해서 97%의 HPLC 순도를 갖는 고체로서의 표제 화합물을 수득한다(1.08 g, 이론값의 82%). 자외선 흡수도(360 ㎚에서 최대값)를 통해 생성물의 N-술포닐화를 검증한다.
Figure 112013065149317-pct00036
실시예 7:
1-[(디플루오로메틸)술포닐]-3-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-5-메톡시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 제조
Figure 112013065149317-pct00037
3-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-5-메톡시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온(1.0 g) 및 1-메틸-1H-이미다졸(0.51 g)을 초기 충전물로서 디클로로메탄 8 ㎖에 혼입시키고 질소 중에서 -10℃로 냉각시킨다. 교반하면서, 디플루오로메탄술포닐 클로라이드(0.66 g)를 2 부분으로 나누어서 적가하고 혼합물을 -5℃ 내지 -10℃에서 2시간 30분 동안 교반한다. 후처리를 위해, 물을 첨가하고 혼합물을 교반하고, 고체를 여과하고, 묽은 염산 및 물로써 세척하고 건조시킨다. 이렇게 해서 99%의 HPLC 순도를 갖는 고체로서의 표제 화합물을 수득한다(0.91 g, 이론값의 70%). 자외선 흡수도(360 ㎚에서 최대값)를 통해 생성물의 N-술포닐화를 검증한다.
Figure 112013065149317-pct00038
실시예 8:
1-[(디플루오로메틸)술포닐]-3-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-7-메톡시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 제조
Figure 112013065149317-pct00039
3-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-7-메톡시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온(1.0 g) 및 1-메틸-1H-이미다졸(0.47 g)을 초기 충전물로서 디클로로메탄 8 ㎖에 혼입시키고 질소 중에서 -15℃로 냉각시킨다. 교반하면서, 디플루오로메탄술포닐 클로라이드(0.62 g)를 2 부분으로 나누어서 적가하고 혼합물을 2시간 30분 동안 10℃로 가열한다. 이것을 0℃로 냉각시키고, 1-메틸-1H-이미다졸(0.24 g) 및 디플루오로메탄술포닐 클로라이드(0.35 g)를 첨가하고, 혼합물을 3시간에 걸쳐 실온으로 가온하고, 4시간 동안 후-교반하고, 48시간 동안 정치시킨다. 후처리를 위해, 물을 첨가하고 혼합물을 교반하고, 고체를 여과하고, 묽은 염산 및 물로써 세척하고 건조시킨다. 이렇게 해서 91%의 HPLC 순도를 갖는 고체로서의 표제 화합물을 수득한다(0.52 g, 이론값의 39%). 자외선 흡수도(360 ㎚에서 최대값)를 통해 생성물의 N-술포닐화를 검증한다.
Figure 112013065149317-pct00040
실시예 9:
3-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-7-플루오로-1-[(트리플루오로메틸)-술포닐]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 제조
Figure 112013065149317-pct00041
3-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-7-플루오로-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온(1.0 g) 및 1-메틸-1H-이미다졸(1.09 g)을 초기 충전물로서 디클로로메탄 10 ㎖에 혼입시키고 질소 중에서 0℃로 냉각시킨다. 교반하면서, 트리플루오로메탄술폰산 무수물(1.89 g)을 0 내지 10℃의 내부 온도에서 4 부분으로 나누어 첨가한다. 혼합물을 최고 15℃에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 얼음욕에서 다시 냉각시키고, 물을 첨가하고, 염산을 사용하여 pH 2로 조절하고 상을 분리한다. 유기상을 물로써 세척하고, 건조시키고, 증발 농축시킨다. 이렇게 해서 68%의 HPLC 순도를 갖는 고체로서의 표제 화합물을 수득한다(1.38 g, 이론값의 67%). 자외선 흡수도(360 ㎚에서 최대값)를 통해 생성물의 N-술포닐화를 검증한다.
Figure 112013065149317-pct00042
실시예 10:
3-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-7-플루오로-1H-인돌-2-일 트리플루오로메탄술포네이트의 제조
Figure 112013065149317-pct00043
3-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-7-플루오로-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온(1.0 g) 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(0.82 g)을 초기 충전물로서 디클로로메탄 10 ㎖에 혼입시키고 질소 중에서 -10℃로 냉각시킨다. 교반하면서, 트리플루오로메탄술폰산 무수물(1.42 g)을 적가하고 혼합물을 4시간 30분 동안 실온으로 가온한다. 혼합물을 15시간 동안 정치시킨다. 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(0.48 g) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물(0.94 g)을 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 교반하고, 묽은 염산을 사용하여 pH 1 내지 2로 조절한다. 고체를 여과하고, 디클로로메탄 및 물로써 세척하고, 건조시킨다. 이렇게 해서 88%의 HPLC 순도를 갖는 고체로서의 표제 화합물을 수득한다(0.45 g, 이론값의 28%). 자외선 흡수도(360 ㎚에서 최대값)를 통해 생성물의 O-술포닐화를 검증한다.
Figure 112013065149317-pct00044
실시예 11(= 비교 실시예 11):
3-페닐-1H-인돌-2-일-4-메틸벤젠술포네이트의 제조
Figure 112013065149317-pct00045
3-페닐옥신돌(1.15 g), 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드(1.06 g) 및 탄산나트륨(0.41 g)을 초기 충전물로서 물 5.5 ㎖ 및 아세톤 11 ㎖에 혼입시키고 예열된 유욕에서 교반하면서 80℃로 가열한다. 20분 후, 아세톤 5 ㎖ 및 물 1 ㎖를 첨가하고 혼합물을 추가로 30분 동안 가열한다. 뜨거운 용액을 여과하고, 고체를 20 ㎖의 물/아세톤(1:1) 및 메탄올로써 세척하고, 진공 중에서 건조시킨다. 이렇게 해서 98%의 HPLC 순도를 갖는 생성물 0.59 g을 수득한다(이론값의 29%). NMR을 사용하여 구조를 결정함으로써 이것이 O-술폰화 생성물임을 검증한다. 40%의 HPLC 순도를 갖는 추가의 생성물 0.67 g을 여과액으로부터 단리시킬 수 있다(이론값의 13%).
Figure 112013065149317-pct00046
실시예 12:
1-[(디플루오로메틸)술포닐]-3-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-7-플루오로-3-메틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 제조
Figure 112013065149317-pct00047
단계 (a): 3-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-7-플루오로-3-메틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
3-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-7-플루오로-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온(5.0 g)을 초기 충전물로서 아세토니트릴 225 ㎖에 혼입시키고, 수소화나트륨(0.73 g, 광유 중 60%)을 첨가하고, 점성의 현탁액이 형성될 때까지 혼합물을 후-교반한다. 요오도메탄(7.0 g)을 첨가한 후, 혼합물을 60℃로 가열하고 60℃에서 11 시간 동안 교반한다. 유기 용매를 진공 중에서 대부분 증류 제거한다. 2-프로판올을 부분 결정질 잔사에 첨가하고 생성물을 여과한다. 이렇게 해서 93%의 HPLC 순도를 갖는 고체로서의 중간체를 수득한다(3.46 g, 이론값의 64%). 구조를 NMR 분광법을 사용하여 확인할 수 있다.
Figure 112013065149317-pct00048
단계 (b): 1-[(디플루오로메틸)술포닐]-3-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-7-플루오로-3-메틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
변형양태 A:
3-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-7-플루오로-3-메틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온(0.50 g) 및 1-메틸-1H-이미다졸(0.37 g)을 초기 충전물로서 디클로로메탄 5 ㎖에 혼입시키고 -20℃로 냉각시킨다. 교반하면서, 디플루오로메탄술포닐 클로라이드(0.58 g)를 적가하고 혼합물을 서서히 실온으로 가온한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. HPLC 분석을 통해 출발 물질(67%), 원하는 생성물(25%) 및 추가의 성분을 확인한다. 혼합물을 물 10 ㎖에 첨가하고, 상들을 분리하고, 유기상을 진공 중에서 증발 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피로써 정제하고 생성물을 미반응 출발 물질로부터 분리한다. 이렇게 해서 86%의 HPLC 순도를 갖는 표제 화합물을 수득한다(0.16 g, 이론값의 22%). 2D-NMR을 사용하여 구조가 N-술포닐화 화합물임을 확인할 수 있다.
Figure 112013065149317-pct00049
변형양태 B:
3-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-7-플루오로-3-메틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온(5.0 g)을 디클로로메탄 40 ㎖에 현탁시킨다. 1-메틸-1H-이미다졸(6.47 g) 및 1,4-디메틸피페라진(1.78 g)을 첨가하고 용액을 45℃에서 30분 동안 질소 중에서 교반한다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 20 ㎖ 중 디플루오로메탄술포닐 클로라이드(11.9 g)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하고, 그 동안에 온도를 0℃로 유지한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 후-교반한다. 디클로로메탄 200 ㎖를 첨가한 후, 유기상을 200 ㎖의 염산(2%) 및 물로써 세척한다. 아세토니트릴 100 ㎖ 및 N,N-디메틸포름아미드 몇 방울을 유기상에 첨가하고, 수산화칼륨(3%)의 수용액 200 ㎖ 부분과 물로써 교대로 여러 번 세척한다. 용매를 진공 중에서 대부분 증류 제거한다. 잔사를 톨루엔 50 ㎖에 용해시키고 물로써 세 번 세척한다. 용매를 진공 중에서 증류 제거한다. 이렇게 해서 93%의 HPLC 순도를 갖는 표제 화합물을 수득한다(4.06 g, 이론값의 58%).
생성물의 NMR 신호는 변형양태 A에 따라 수득된 생성물의 신호와 일치한다.
실시예 13(= 비교 실시예 13)
3-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-7-플루오로-1H-인돌-2-일 4-메틸-벤젠술포네이트의 제조
Figure 112013065149317-pct00050
3-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-7-플루오로-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온(1.15 g), 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드(1.06 g) 및 탄산나트륨(0.41 g)을 초기 충전물로서 물 5.5 ㎖ 및 아세톤 11 ㎖에 혼입시키고, 교반하면서, 예열된 유욕에서 80℃로 가열한다. 45분 후, 뜨거운 용액을 여과하고, 고체를 20 ㎖의 물/아세톤(1:1) 및 메탄올로써 세척하고, 진공 중에서 건조시킨다. 이렇게 해서 97%의 HPLC 순도를 갖는 생성물 0.76 g을 수득한다(이론값의 42%). NMR을 사용하여 구조를 결정함으로써 이것이 O-술폰화 생성물임을 검증한다. 추가로 89%의 HPLC 순도를 갖는 생성물 0.41 g을 여과액으로부터 단리시킬 수 있다(이론값의 21%).
Figure 112013065149317-pct00051
실시예 14:
7-클로로-1-[(디플루오로메틸)술포닐]-3-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 제조
Figure 112013065149317-pct00052
7-클로로-3-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온(6.0 g)을 초기 충전물로서 디클로로메탄 150 ㎖에 혼입시킨다. 1-메틸-1H-이미다졸(6.3 g) 및 1,4-디메틸피페라진(4.4 g)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 질소 중에서 -60℃로 냉각시키고, 디플루오로메탄술포닐 클로라이드(14.4 g)을 교반하면서 서서히 적가하고, 그 동안에 온도를 -50℃ 미만으로 유지한다. 혼합물을 -15℃로 가열하고, 이따금씩 교반하면서 2일 동안 이러한 온도에 둔다. 후처리를 위해, 물 50 ㎖를 첨가하고 유기 용매를 진공 중에서 대부분 증류 제거한다. 잔사를 여과하고, 물로써 세척하고, 2-프로판올 100 ㎖에 흡수시키고, 1시간 동안 후-교반하고, 여과하고, 2-프로판올 및 메탄올로써 세척하고, 건조시킨다. 이렇게 해서 99%의 HPLC 순도를 갖는 고체로서의 표제 화합물을 수득한다(5.2 g, 이론값의 65%). 자외선 흡수도(360 ㎚에서 최대값) 및 또한 2D-NMR 스펙트럼을 통해 생성물의 N-술포닐화를 검증한다.
Figure 112013065149317-pct00053

Claims (18)

  1. - 1번 위치에서 치환된 이미다졸 염기, 또는
    - 1번 위치에서 치환된 이미다졸 염기 하나 이상을 포함하는 염기 혼합물
    의 존재 하에서, 용매에서 하기 화학식 1의 옥신돌 화합물을 하기 화학식 2의 술포닐 화합물과 반응시킴에 의한, 3번 위치에서 6-고리 헤테로아릴 치환기(Q)를 갖는 하기 화학식 3의 N-술포닐-치환된 옥신돌의 제조 방법:
    <화학식 1>
    Figure 112017093205696-pct00054

    <화학식 2>
    Figure 112017093205696-pct00055

    <화학식 3>
    Figure 112017093205696-pct00056

    상기 식에서,
    R1a 내지 R1d는, 서로 독립적으로, 수소, 플루오린, 염소, 브로민, 아이오딘, 및 또한
    분지형 또는 비분지형이고 치환되지 않거나 플루오린, 염소, (C1-C4)-알콕시 또는 (C3-C7)-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬,
    치환되지 않거나 플루오린, 염소, (C1-C4)-알킬 또는 (C3-C7)-시클로알킬 또는 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 (C3-C7)-시클로알킬,
    분지형 또는 비분지형이고 치환되지 않거나 플루오린, 염소, (C1-C4)-알콕시 또는 (C3-C7)-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 (C1-C6)-알콕시,
    치환되지 않거나 플루오린, 염소, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 (C3-C7)-시클로알콕시,
    분지형 또는 비분지형이고 치환되지 않거나 플루오린, 염소, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬티오,
    치환되지 않거나 플루오린, 염소, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 (C3-C7)-시클로알킬티오, 및
    아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이 치환되지 않거나 플루오린, 염소, 브로민, 아이오딘, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시 또는 (C3-C7)-시클로알킬 또는 (C1-C4)-알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 것인, 페닐 또는 1-나프틸 또는 2-나프틸, 또는 서로 독립적으로 O 또는 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2 개의 헤테로원자를 갖는 5-원 또는 6-원 헤테로방향족 고리
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R2는 치환되지 않거나 플루오린으로 완전히 또는 부분적으로 치환된 (C1-C6)-알킬, 또는
    치환되지 않거나 플루오린으로 완전히 또는 부분적으로 치환된 (C3-C7)-시클로알킬이고,
    R3은 수소, 또는
    분지형 또는 비분지형이고 치환되지 않거나 플루오린, 염소, (C1-C4)-알콕시 또는 (C3-C7)-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬, 또는
    치환되지 않거나 플루오린, 염소, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬티오이고,
    Q는 치환되지 않거나 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시 또는 (C3-C7)-시클로알킬 또는 (C3-C7)-시클로알콕시 또는 (C1-C4)-알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된, 1 내지 3 개의 질소 원자를 갖는 6-원 헤테로방향족 고리이고,
    X는 이탈기로서, 플루오린, 염소, 브로민, 1-이미다졸릴, 1H-벤조트리아졸릴옥시, 1H-벤조트리아졸릴 또는 O-SO2-R7, 또는 N(R8)SO2R9이며, 여기서 R7은 R2와 같이 정의되고, R2와 R7은 동일하거나 상이하고, R8은 카르보닐이고 R9는 치환되지 않거나 치환된 페닐이고, R8과 R9는 서로 결합되거나 결합되지 않는다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 3-1의 N-술포닐-치환된 3-트리아지닐옥신돌의 제조 방법:
    <화학식 3-1>
    Figure 112017093205696-pct00057

    상기 식에서,
    R1a 내지 R1d 및 R3은 제1항에서 정의된 바와 같고,
    R2는 플루오린으로 완전히 또는 부분적으로 치환된 (C1-C6)-알킬 또는 (C3-C7)-시클로알킬이고,
    R4 및 R5는, 서로 독립적으로, 각각의 경우에
    수소, 또는
    치환되지 않거나 플루오린, 염소, (C1-C4)-알콕시 또는 (C3-C7)-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬, 또는
    분지형 또는 비분지형이고 치환되지 않거나 플루오린, 염소, (C1-C4)-알콕시 또는 (C3-C7)-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 (C1-C6)-알콕시이며,
    여기서 R1a가 플루오린이고, R2가 2,2-디플루오로에틸 또는 1,1,1-트리플루오로에틸인 화학식 3-1의 화합물은 제외된다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3이 수소인 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 디플루오로메탄인 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 1번 위치에서 치환된 이미다졸 염기가
    - 1-(C1-C6)-알킬-1H-이미다졸,
    - 1-(C1-C7)-시클로알킬-1H-이미다졸,
    - 1-벤질-1H-이미다졸,
    - 1-아릴-1H-이미다졸,
    - 1-헤타릴-1H-이미다졸, 또는
    - 명시된 1번 위치에서 치환된 이미다졸 염기들 중 둘 이상을 포함하는 혼합물인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 개별적으로 또는 혼합물로서 사용되는, 1번 위치에서 치환된 이미다졸 염기가 1-메틸-1H-이미다졸, 1-부틸-1H-이미다졸 또는 1-벤질-1H-이미다졸인 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 염기 혼합물이 1번 위치에서 치환된 이미다졸 염기 하나 이상을 포함하고,
    - 하기 화학식 4의 3급 아민 염기 또는
    - 하기 화학식 5의 치환된 피리딘 염기 또는
    - 화학식 4의 3급 아민 염기와 화학식 5의 치환된 피리딘 염기의 혼합물
    중 하나 이상을 추가로 포함하는 것인 방법.
    <화학식 4>
    Figure 112017093205696-pct00058

    상기 식에서, R10a, R10b 및 R10c는 서로 독립적으로 분지형 또는 비분지형 (C1-C6)-알킬이고, 비-말단 위치의 치환기 R10a, R10b 및 R10c 중 하나 이상은 추가의 헤테로원자 또는 기 NR10d를 함유하거나, 여기서 R10d는 (C1-C6)-알킬이고,
    R10b와 R10c는 서로 3-원 내지 10-원 고리에 결합되고, 고리는 하나 이상의 추가의 헤테로원자 또는 기 NR10d를 함유할 수 있거나, 여기서 R10d는 (C1-C6)-알킬이고,
    R10a와 R10b와 R10c는 함께 비사이클을 형성하고, 여기서 화학식 4에 존재하는 질소 원자는 다리목(bridgehead) 원자를 형성하고, 기타 다리목 원자는 탄소 또는 질소일 수 있고, 기타 다리목 원자가 탄소인 경우에, 고리들 중 하나 또는 둘 다는 하나 이상의 추가의 헤테로원자 또는 기 NR10d를 함유할 수도 있고, 여기서 R10d는 (C1-C6)-알킬이고, 고리 원자는 이중결합을 통해 결합될 수도 있음
    <화학식 5>
    Figure 112017093205696-pct00059

    상기 식에서,
    R11a, R11b, R11c, R11d 및 R11e는, 서로 독립적으로, 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고, 치환기 R11a, R11b, R11c, R11d 및 R11e 중 하나 이상은 수소가 아님.
  8. 제7항에 있어서, 3급 아민 염기가
    - 디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO),
    - 1-메틸모르폴린,
    - 1-에틸모르폴린,
    - N,N-디메틸피페라진 및
    - 1,2-비스(디메틸아미노)에탄
    을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  9. 제7항에 있어서, 사용되는 피리딘 염기가 5-에틸-2-메틸피리딘 또는 3-메틸피리딘인 방법.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 용매인
    - 디클로로메탄,
    - 2-메틸테트라히드로푸란, 또는
    - 에틸 아세테이트, 또는
    - 명시된 용매들의 혼합물
    에서 반응을 수행하는 것인 방법.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 반응물들을 한 번에 전부 첨가하거나 3분 내지 6시간에 걸쳐 둘 이상의 부분으로 나누어 첨가하는 것인 방법.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 술포닐화의 반응 온도가 -20℃ 내지 +10℃의 범위인 방법.
  13. 하기 화학식 3-1의 N-술포닐-치환된 3-트리아지닐옥신돌 또는 그의 하기 화학식 3-1a의 염:
    <화학식 3-1>
    Figure 112017093205696-pct00060

    <화학식 3-1a>
    Figure 112017093205696-pct00061

    상기 식에서, 각각의 경우에,
    R1a 내지 R1d는, 서로 독립적으로, 수소, 플루오린, 염소, 브로민, 아이오딘, 및 또한
    분지형 또는 비분지형이고 치환되지 않거나 플루오린, 염소, (C1-C4)-알콕시 또는 (C3-C7)-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬,
    치환되지 않거나 플루오린, 염소, (C1-C4)-알킬 또는 (C3-C7)-시클로알킬 또는 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 (C3-C7)-시클로알킬,
    분지형 또는 비분지형이고 치환되지 않거나 플루오린, 염소, (C1-C4)-알콕시 또는 (C3-C7)-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 (C1-C6)-알콕시,
    치환되지 않거나 플루오린, 염소, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 (C3-C7)-시클로알콕시,
    분지형 또는 비분지형이고 치환되지 않거나 플루오린, 염소, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬티오,
    치환되지 않거나 플루오린, 염소, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 (C3-C7)-시클로알킬티오, 및
    아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이 치환되지 않거나 플루오린, 염소, 브로민, 아이오딘, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시 또는 (C3-C7)-시클로알킬 또는 (C1-C4)-알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 것인, 페닐 또는 1-나프틸 또는 2-나프틸, 또는 서로 독립적으로 O 또는 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2 개의 헤테로원자를 갖는 5-원 또는 6-원 헤테로방향족 고리
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R2는 플루오린으로 완전히 또는 부분적으로 치환된 메틸, 또는
    플루오린으로 완전히 또는 부분적으로 치환된 (C3-C7)-시클로알킬이고,
    R3은 수소, 또는
    분지형 또는 비분지형이고 치환되지 않거나 플루오린, 염소, (C1-C4)-알콕시 또는 (C3-C7)-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬, 또는
    치환되지 않거나 플루오린, 염소, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬티오이고,
    R4 및 R5는, 서로 독립적으로, 각각의 경우에
    수소, 또는
    치환되지 않거나 플루오린, 염소, (C1-C4)-알콕시 또는 (C3-C7)-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬, 또는
    분지형 또는 비분지형이고 치환되지 않거나 플루오린, 염소, (C1-C4)-알콕시 또는 (C3-C7)-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 (C1-C6)-알콕시이고,
    화학식 3-1a의 염에서, M은 Li, Na, K, Cs, Ba, Mg, Ca, Zn 또는 N(Rc)4이고, 여기서 Rc는 H 또는 C1-C6-알킬이고, 반대이온 M+의 개수는 전체적으로 중성인 화학식 3-1a의 화합물이 형성되도록 특정 전하에 의해 결정된다.
  14. 제13항에 있어서,
    R1a 내지 R1d가, 서로 독립적으로,
    수소, 플루오린, 염소, 및 또한
    분지형 또는 비분지형인 (C1-C6)-알킬, 또는
    분지형 또는 비분지형인 (C1-C6)-알콕시
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R2가 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이고,
    R3이 수소이고,
    R4 및 R5가, 서로 독립적으로, 각각의 경우에,
    분지형 또는 비분지형인 (C1-C4)-알킬, 또는
    분지형 또는 비분지형인 (C1-C4)-알콕시이고,
    화학식 3-1a의 염에서 M이 Na 및 K인,
    화학식 3-1의 N-술포닐-치환된 3-트리아지닐옥신돌 또는 화학식 3-1a의 염.
  15. 제14항에 있어서,
    R1a 내지 R1d가, 서로 독립적으로, 수소, 플루오린, 염소, 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R2가 디플루오로메틸이고,
    R3이 수소이고,
    R4 및 R5가, 서로 독립적으로, 각각의 경우에 메톡시인,
    화학식 3-1의 N-술포닐-치환된 3-트리아지닐옥신돌 또는 화학식 3-1a의 염.
  16. 제15항에 있어서, R1a 내지 R1d가, 서로 독립적으로, 수소 및 플루오린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화학식 3-1의 N-술포닐-치환된 3-트리아지닐옥신돌 또는 화학식 3-1a의 염.
  17. 제1항에 따라 제조된 화학식 3의 화합물을 사용하거나 또는 제13항 따른 화학식 3-1의 화합물 또는 그의 화학식 3-1a의 염을 중간체로서 사용하는, 작물 보호 조성물의 제조 방법.
  18. 삭제
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US61/425,349 2010-12-21
EP10196205 2010-12-21
US201161467598P 2011-03-25 2011-03-25
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