KR101816798B1 - 피페라실린 또는 그의 염, 타조박탐 또는 그의 염 및 덱사메타손 포스페이트 또는 그의 염을 포함하는 국소투여용 약학 조성물 - Google Patents
피페라실린 또는 그의 염, 타조박탐 또는 그의 염 및 덱사메타손 포스페이트 또는 그의 염을 포함하는 국소투여용 약학 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 피페라실린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 타조박탐 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 덱사메타손 포스페이트 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및 안정화제로서 아세트산염 또는 아세트산과 그의 염을 포함하는, 국소투여용 약학 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 재구성 제제(reconstitutable formulation)의 형태로 제제화될 수 있으며, 신속한 재구성(reconstitution)을 통하여 냉장 조건에서도 장기간(예를 들어, 약 2주) 동안 유연물질의 발생이 최소화됨으로써 우수한 안정성을 가지며, 장기간 동안 복수회로 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 피페라실린 또는 그의 염, 타조박탐 또는 그의 염, 덱사메타손 포스페이트 또는 그의 염을 포함하는 국소투여용 약학 조성물에 관한 것이다.
피페라실린(또는 피페라실린 나트륨)과 타조박탐(또는 타조박탐 나트륨)을 함유하는 약학 조성물이 ZosynTM 으로 사용되고 있다. 상기 조성물은 입원 환자용 항생제로서 정맥내 투여용으로 유용하며, 동결건조 주사제 형태를 갖는다. 상기 동결건조 주사제는 주사용수, 생리식염수 및 포도당 등에 용해시켜 사용되며, 조제한 용액은 냉장 조건(2∼8℃)에서 24시간 이내에 사용할 것을 필요로 한다.
미국특허 제6,207,661호는 피페라실린 나트륨, 타조박탐 나트륨 및 완충제로서 구연산나트륨을 함유하는 액형 사전 혼합 제제(Premix 제제)를 개시하고 있다. 상기 액형 사전 혼합물은 동결 보관되고, 해동 후, 필요에 따라 희석제를 첨가한 다음, 환자에게 비경구 투여된다. 또한, 국제특허공개 제WO2004/091666호는 피페라실린 나트륨 및 타조박탐 나트륨에 추가로 아미노카복실산 킬레이트제, 예를 들어 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 또는 그의 염과 완충제로서 구연산염 및 선택적으로 아미노글리코사이드를 포함하는 약제학적 조성물을 개시한 바 있다.
한편, 덱사메타손 포스페이트(dexamethasone phosphate)는 코르티코스테로이드로서 강력한 항염증작용을 가지며, 특히 알레르기성 질환, 피부질환, 염증성 안질환 및 외이/중이염 등의 치료에 유용하게 사용된다. 항생제와 스테로이드의 조합치료는 다양한 연구에서 치료학적 개선을 야기하는 것으로 보고된 바 있다(Baum JL, et al., Am J Ophthalmol 1974;80:513-7; Barza M. et al., Infect Dis Clin North Am 1989;3:533-49; Schulman JA, et al., Retina 1992; 12:336-40; Meredith TA, et al., Ophthalmology 1990;108:857-60; Maxwell DP Jr, et al., Ophthalmology 1990;98:1370-5 등). 따라서 피페라실린(또는 그의 염), 타조박탐(또는 그의 염), 및 덱사메타손 포스페이트(또는 그의 염)을 유효성분으로서 함유한 약학적 제제는 눈, 귀, 코, 피부에 적용하기 위한 세균 감염의 치료 또는 억제를 위한 국소 투여용 제제로서 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다.
그러나, 피페라실린(또는 그의 염), 타조박탐(또는 그의 염), 및 덱사메타손 포스페이트(또는 그의 염)을 동시에 포함하는 국소투여용 약학적 제제를 설계하기 위해서는, 주사용수, 생리식염수 및 포도당 등의 수성 매질 중에서 치료기간 동안 안정성을 가질 것이 요구된다. 그러나, 피페라실린(또는 그의 염), 타조박탐(또는 그의 염), 및 덱사메타손 포스페이트(또는 그의 염)을 수성 매질 중에서 서로 혼합하여 냉장 조건에서 보관할 경우, 약 일주일의 기간이 소요되면 유연물질이 기준치를 벗어나게 되어 치료기간 내 재사용이 곤란하다.
본 발명자들은 피페라실린(또는 그의 염), 타조박탐(또는 그의 염), 및 덱사메타손 포스페이트(또는 그의 염)을 포함하는 국소투여용 약학적 제제로서, 치료기간 내에 유연물질의 발생이 최소화된 안정한 약학적 제제를 개발하기 위하여 다양한 연구를 수행하였다. 본 발명자들은 다양한 연구를 통하여 피페라실린 또는 그의 염, 타조박탐 또는 그의 염, 덱사메타손 포스페이트 또는 그의 염을 함유하는 제제의 안정성이 안정화제(혹은 완충제)에 따라 크게 영향을 받는다는 것을 발견하였다. 특히, 본 발명자들은 안정화제로서 아세트산염 또는 아세트산과 그의 염을 사용하여, 두개의 컴파트먼트(예를 들어, 제1 바이알 및 제2 바이알)로 구성된 재구성 제제(reconstitutable formulation)의 형태로 제제화할 경우, 신속한 재구성(reconstitution)을 달성함과 동시에 냉장 조건에서도 장기간(예를 들어, 약 2주) 동안 유연물질의 발생이 최소화됨으로써, 우수한 안정성을 달성할 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 피페라실린 또는 그의 염, 타조박탐 또는 그의 염, 덱사메타손 포스페이트 또는 그의 염을 유효성분으로 포함하고, 안정화제로서 아세트산염 혹은 아세트산과 그의 염을 포함하는, 안정한 국소투여용 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 피페라실린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 타조박탐 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 덱사메타손 포스페이트 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및 안정화제로서 아세트산염 또는 아세트산과 그의 염을 포함하는, 국소투여용 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 약학 조성물은 피페라실린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 타조박탐 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 덱사메타손 포스페이트 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 안정화제로서 아세트산염 또는 아세트산과 그의 염을 포함하는 제1 컴파트먼트; 및 물을 포함하는 제2 컴파트먼트로 구성된 단위 투여 형태를 가질 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에서, 상기 약학 조성물은 피페라실린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 타조박탐 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 덱사메타손 포스페이트 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1 컴파트먼트; 및 물과 안정화제로서 아세트산염 또는 아세트산과 그의 염을 포함하는 제2 컴파트먼트로 구성된 단위 투여 형태를 가질 수 있다.
피페라실린 또는 그의 염, 타조박탐 또는 그의 염, 덱사메타손 포스페이트 또는 그의 염을 함유하는 제제의 안정성이 안정화제(혹은 완충제)에 따라 크게 영향을 받는다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 특히, 안정화제로서 아세트산염 또는 아세트산과 그의 염을 사용하여, 두개의 컴파트먼트(예를 들어, 제1 바이알 및 제2 바이알)로 구성된 재구성 제제(reconstitutable formulation)의 형태로 제제화할 경우, 신속한 재구성(reconstitution)을 달성함과 동시에 냉장 조건에서도 장기간(예를 들어, 약 2주) 동안 유연물질의 발생이 최소화됨으로써, 우수한 안정성을 달성할 수 있다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 따라서, 본 발명에 따른 약학 조성물은 단회 사용뿐만 아니라, 냉장(약 2∼8℃)에서 보관하면서 장기간 동안 복수회로 유용하게 사용될 수 있는 장점을 갖는다.
본 발명은 피페라실린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 타조박탐 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 덱사메타손 포스페이트 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및 안정화제로서 아세트산염 또는 아세트산과 그의 염을 포함하는, 국소투여용 약학 조성물을 제공된다.
피페라실린 또는 그의 염, 타조박탐 또는 그의 염, 덱사메타손 포스페이트 또는 그의 염을 함유하는 제제의 안정성이 안정화제(혹은 완충제)에 따라 크게 영향을 받는다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 즉, 안정화제로서 아세트산염 또는 아세트산과 그의 염을 함유할 경우, 수성 매질에서 유연물질의 증가가 현저하게 억제된다. 본 발명에 따른 국소 투여용 약학 조성물은 눈, 귀, 코, 피부 등에 적용될 수 있으며, 바람직하게는 귀에 적용되는 이과용 제제(otic formulation)의 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 국소투여용 약학 조성물에 있어서, 상기 피페라실린의 약학적으로 허용가능한 염은 나트륨염을 포함한 통상의 산부가염일 수 있으며, 바람직하게는 피페라실린 나트륨염일 수 있다. 상기 피페라실린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 함량은 치료학적으로 유효한 함량범위일 수 있으며, 바람직하게는 총 조성물에 대하여 1.0 ∼ 20.0 %(w/v)의 범위일 수 있다. 피페라실린의 함량이 20 %(w/v)를 초과할 경우, 실온에서 보관시 갈변 혹은 침전의 발생과 같은 물리적 성상의 변화가 발생할 수 있다.
상기 타조박탐의 약학적으로 허용가능한 염은 나트륨염을 포함한 통상의 산부가염일 수 있으며, 바람직하게는 타조박탐 나트륨염일 수 있다. 상기 타조박탐 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 함량은 치료학적으로 유효한 함량범위일 수 있으며, 바람직하게는 총 조성물에 대하여 0.125 ∼ 2.5 %(w/v)의 범위일 수 있다. 일반적으로 타조박탐은 피페라실린 대비 약 1/8의 비율로 사용될 수 있다.
또한, 상기 덱사메타손 포스페이트의 약학적으로 허용가능한 염은 덱사메타손 모노소디움 포스페이트, 덱사메타손 디소디움 포스페이트 등의 통상의 금속염일 수 있으며, 바람직하게는 덱사메타손 디소디움 포스페이트일 수 있다. 상기 덱사메타손 포스페이트 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 함량은 치료학적으로 유효한 함량범위일 수 있으며, 바람직하게는 총 조성물에 대하여 0.05 ∼ 0.5 %(w/v)의 범위일 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 피페라실린 나트륨; 타조박탐 나트륨; 및 덱사메타손 디나트륨 포스페이트; 및 안정화제로서 아세트산염 또는 아세트산과 그의 염을 포함할 수 있다.
상기 아세트산염은 아세트산 나트륨염, 아세트산 칼슘염, 아세트산 칼륨염 등의 통상의 염을 포함하며, 각각의 무수물, 1수화물, 2수화물 및 3수화물 형태를 제한 없이 포함한다. 상기와 같은 안정화제를 사용하여 얻어지는, 본 발명에 따른 약학 조성물의 pH는 5.5 내지 7.0의 범위일 수 있다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 필요에 따라 pH 조절제로서 염산 또는 수산화나트륨을 추가로 포함할 수 있다.
상기한 바와 같이 안정화제로서 아세트산염 또는 아세트산과 그의 염을 사용하여, 두개의 컴파트먼트(예를 들어, 제1 바이알 및 제2 바이알)로 구성된 재구성 제제(reconstitutable formulation)의 형태로 제제화할 경우, 신속한 재구성(reconstitution)을 달성함과 동시에 냉장 조건에서도 장기간(예를 들어, 약 2주) 동안 유연물질의 발생이 최소화됨으로써, 우수한 안정성을 달성할 수 있다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 따라서, 본 발명에 따른 약학 조성물은 단회 사용뿐만 아니라, 냉장(약 2∼8℃)에서 보관하면서 장기간 동안 복수회로 유용하게 사용될 수 있는 장점을 갖는다.
따라서, 본 발명의 일 구현예에서, 상기 약학 조성물은 피페라실린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 타조박탐 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 덱사메타손 포스페이트 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 안정화제로서 아세트산염 또는 아세트산과 그의 염을 포함하는 제1 컴파트먼트; 및 물을 포함하는 제2 컴파트먼트로 구성된 단위 투여 형태를 가질 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에서, 상기 약학 조성물은 피페라실린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 타조박탐 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 덱사메타손 포스페이트 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1 컴파트먼트; 및 물과 안정화제로서 아세트산염 또는 아세트산과 그의 염을 포함하는 제2 컴파트먼트로 구성된 단위 투여 형태를 가질 수 있다.
상기 제1 컴파트먼트는 바이알(vial) 형태일 수 있으며, 제2 컴파트먼트는 플라스틱 용기형태를 가질 수 있다.
상기 제1 컴파트먼트는 피페라실린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 타조박탐 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 덱사메타손 포스페이트 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 아세트산염 또는 아세트산과 그의 염의 단순 혼합물(simple mixture)을 함유하거나; 혹은 피페라실린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 타조박탐 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 덱사메타손 포스페이트 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 단순 혼합물을 함유할 수 있다.
또한, 피페라실린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 타조박탐 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 덱사메타손 포스페이트 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염(및 아세트산염 혹은 아세트산과 그의 염)의 함량을 정확히 조절할 수 있도록, 상기 제1 컴파트먼트는 이들의 동결건조물 형태를 함유할 수 있다. 즉, 상기 제1 컴파트먼트는 피페라실린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 타조박탐 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 덱사메타손 포스페이트 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 아세트산염 또는 아세트산과 그의 염을 포함하는 수용액을 동결건조하여 얻어진 고형물을 포함하거나; 혹은 피페라실린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 타조박탐 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 덱사메타손 포스페이트 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 수용액을 동결건조하여 얻어진 고형물을 포함할 수 있다.
상기 제2 컴파트먼트는, 물(예를 들어, 주사용수) 또는 물(예를 들어, 주사용수)과 아세트산염 또는 아세트산과 그의 염에 추가하여, pH 조절제로서 염산 또는 수산화나트륨을 추가로 포함할 수 있다. 또한, 상기 제2 컴파트먼트는 총 조성물에 대하여 0.001 내지 0.18 %(w/v)의 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 상기 보존제는 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤(이소프로필파라벤 포함), 이소부틸파라벤 등으로부터 1종 이상 선택될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 총 조성물에 대한 하기 함량으로, 하기 제1 컴파트먼트; 및 제2 컴파트먼트로 구성된 국소투여용 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 구현예에서, 총 조성물에 대한 하기 함량으로, 하기 제1 컴파트먼트; 및 제2 컴파트먼트로 구성된 국소투여용 약학 조성물이 제공된다:
본 발명의 또다른 구현예에서, 총 조성물에 대한 하기 함량으로, 하기 제1 컴파트먼트; 및 제2 컴파트먼트로 구성된 국소투여용 약학 조성물이 제공된다:
본 발명의 또다른 구현예에서, 총 조성물에 대한 하기 함량으로, 하기 제1 컴파트먼트; 및 제2 컴파트먼트로 구성된 국소투여용 약학 조성물이 제공된다:
본 발명의 또다른 구현예에서, 총 조성물에 대한 하기 함량으로, 하기 제1 컴파트먼트; 및 제2 컴파트먼트로 구성된 국소투여용 약학 조성물이 제공된다:
본 발명의 또다른 구현예에서, 총 조성물에 대한 하기 함량으로, 하기 제1 컴파트먼트; 및 제2 컴파트먼트로 구성된 국소투여용 약학 조성물이 제공된다:
본 발명의 또다른 구현예에서, 총 조성물에 대한 하기 함량으로, 하기 제1 컴파트먼트; 및 제2 컴파트먼트로 구성된 국소투여용 약학 조성물이 제공된다:
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명이 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
1. 제1
컴파트먼트
및 제2
컴파트먼트로
구성된 약학 조성물의 제조
하기 표 1의 성분 및 함량에 따라 피페라실린 나트륨, 타조박탐 나트륨, 덱사메타손 디소듐 포스페이트 및 아세트산과 그의 염을 포함하는 국소투여용 제제를 제조하였다. 하기 표 1의 함량은 제1 컴파트먼트 및 제2 컴파트먼트를 혼합하여 얻어진 용액을 기준으로 한 함량[%(w/v)]을 의미한다.
| 컴파트먼트 |
성분 |
함량 [%(w/v)] | ||||
| 1-1 | 1-2 | 1-3 | 1-4 | 1-5 | ||
| 제1 컴파트먼트 |
피페라실린 나트륨 | 4.0 | 5.0 | 8.0 | 20.0 | 4.0 |
| 타조박탐 나트륨 | 0.5 | 0.625 | 1.0 | 2.5 | 0.5 | |
| 덱사메타손 디나트륨 포스페이트 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | |
| 아세트산 | 0.003 | 0.003 | 0.003 | 0.003 | 0.003 | |
| 아세트산 나트륨염 | 0.128 | 0.128 | 0.128 | 0.128 | 0.128 | |
| 제2 컴파트먼트 |
메틸파라벤 | 0.026 | 0.026 | 0.026 | 0.026 | 0.026 |
| 프로필파라벤 | 0.014 | 0.014 | 0.014 | 0.014 | 0.014 | |
| 염산 또는 수산화나트륨 | - | - | - | - | 적량 | |
| 주사용수 | 잔량 | 잔량 | 잔량 | 잔량 | 잔량 | |
| pH | 5.98 | 5.99 | 5.90 | 5.88 | 6.06 | |
<제1 컴파트먼트의 제조>
주사용수 900 mL에 피페라실린 나트륨 및 타조박탐 나트륨을 완전히 용해시켰다. 얻어진 용액을 교반하면서, 덱사메타손 디소디움 포스페이트를 넣고 완전히 용해시켰다. 얻어진 용액을 교반하면서, 아세트산과 아세트산 나트륨염을 넣고 완전히 용해시켰다. 주사용수로 1,000 mL이 되도록 조절한 다음, 약 30분간 교반하였다. 얻어진 용액을 무균 여과한 후, 멸균된 바이알에 분주한 후 동결건조하였다. 각각의 바이알을 고무 마개(Rubber stopper)로 밀봉한 후 원터치 알루미늄캡으로 실링했다.
<제2 컴파트먼트의 제조>
주사용수 900 mL를 약 90℃로 가온한 후, 프로필파라벤 및 메틸파라벤을 용해시켰다. 얻어진 용액을 실온으로 냉각한 후 주사용수로 1,000 mL이 되도록 조절한 다음, 약 30분간 교반하였다. 실시예 1-5는 0.01N 염산과 0.01N 수산화나트륨으로 최종 pH를 약 6.0으로 조절하였다. 얻어진 용액을 무균 여과한 후, 멸균된 플라스틱 용기에 분주한 후, 멸균된 플라스틱 마개로 밀봉하였다.
실시예
2. 제1
컴파트먼트
및 제2
컴파트먼트로
구성된 약학 조성물의 제조
하기 표 2의 성분 및 함량에 따라 피페라실린 나트륨, 타조박탐 나트륨, 덱사메타손 디소듐 포스페이트 및 아세트산과 그의 염을 포함하는 국소투여용 제제를 제조하였다. 하기 표 2의 함량은 제1 컴파트먼트 및 제2 컴파트먼트를 혼합하여 얻어진 용액을 기준으로 한 함량[%(w/v)]을 의미한다.
| 컴파트먼트 |
성분 |
함량 [%(w/v)] | |
| 2-1 | 2-2 | ||
| 제1 컴파트먼트 | 피페라실린 나트륨 | 4.0 | 4.0 |
| 타조박탐 나트륨 | 0.5 | 0.5 | |
| 덱사메타손 디나트륨 포스페이트 | 0.1 | 0.1 | |
| 제2 컴파트먼트 |
아세트산 | 0.003 | 0.003 |
| 아세트산 나트륨염 | 0.128 | 0.128 | |
| 메틸파라벤 | 0.026 | 0.026 | |
| 프로필파라벤 | 0.014 | 0.014 | |
| 염산 또는 수산화나트륨 | - | 적량 | |
| 주사용수 | 잔량 | 잔량 | |
| pH | 5.98 | 6.06 | |
<제1 컴파트먼트의 제조>
주사용수 900 mL에 피페라실린 나트륨 및 타조박탐 나트륨을 완전히 용해시켰다. 얻어진 용액을 교반하면서, 덱사메타손 디소디움 포스페이트를 넣고 완전히 용해시켰다. 주사용수로 1,000 mL이 되도록 조절한 다음, 약 30분간 교반하였다. 얻어진 용액을 무균 여과한 후, 멸균된 바이알에 분주한 후 동결건조하였다. 각각의 바이알을 고무 마개(Rubber stopper)로 밀봉한 후 원터치 알루미늄캡으로 실링했다.
<제2 컴파트먼트의 제조>
주사용수 900 mL를 약 90℃로 가온한 후, 프로필파라벤 및 메틸파라벤을 용해시켰다. 얻어진 용액을 실온으로 냉각한 후, 얻어진 용액을 교반하면서, 아세트산과 아세트산 나트륨염을 넣고 완전히 용해시켰다. 주사용수로 1,000 mL이 되도록 조절한 다음, 약 30분간 교반하였다. 실시예 2-2는 0.01N 염산과 0.01N 수산화나트륨으로 최종 pH를 약 6.0으로 조절하였다. 얻어진 용액을 무균 여과한 후, 멸균된 플라스틱 용기에 분주한 후, 멸균된 플라스틱 마개로 밀봉하였다.
실시예
3.
안정화제에
따른 안정성 평가
하기 표 3에 나타낸 바와 같이, 상이한 종류의 안정화제(및 pH에 영향을 미칠 수 있는 다른 첨가제)를 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 제1 컴파트먼트를 제조하였다. 얻어진 각각의 제1 컴파트먼트에 주사용수를 가하여 용해시켰다. 표 2에서 각각의 농도는 주사용수를 가했을 때 얻어진 최종 제제의 농도를 나타낸다. 각각의 용액의 피페라실린의 초기 유연물질의 함량을 측정한 다음, 냉장조건(약 2∼8 ℃)에서 1주 및 2주 동안 보관 후 피페라실린의 유연물질의 함량을 다시 측정하였다. 그 결과는 하기 표 3과 같다. 타조박탐과 덱사메타손은 유연물질 값의 유의성 있는 변화는 관찰되지 않았다.
상기 표 3의 결과로부터, 구연산/구연산염, 황산/황산염 등의 다른 안정화제를 사용한 경우 피페라실린의 유연물질이 크게 증가함을 알 수 있다. 이에 반하여, 본 발명에 따라 안정화제로서 아세트산/아세트산염을 사용한 경우에는 피페라실린의 유연물질의 증가가 현저하게 감소하였다.
실시예
4.
pH
범위에 따른 안정성 평가
하기 표 4에 나타낸 바와 같이, pH범위를 조절하여 실시예 1과 동일한 방법으로 제1 컴파트먼트를 제조하였다. 얻어진 각각의 제1 컴파트먼트에 제2 컴파트먼트를 가하여 용해시켰다. 표 4에서 각각의 농도는 제2 컴파트먼트를 가했을 때 얻어진 최종 제제의 농도를 나타낸다. 각각의 용액의 피페라실린의 초기 유연물질의 함량을 측정한 다음, 냉장조건(약 2∼8 ℃)에서 2주 동안 보관 후 피페라실린의 유연물질의 함량을 다시 측정하였다. 그 결과는 하기 표 4와 같다. 타조박탐과 덱사메타손은 유연물질 값의 유의성 있는 변화는 관찰되지 않았다.
상기 표 4의 결과로부터, pH가 5.5부터 7.0까지 범위에서는 유연물질이 USP기준[Pharmacopeial Forum, 37(2) In-Process Revision, Piperacillin and Tazobactam for Injection, Procedure 2] (총 유연물질 4.0% 이내)에 적합하였으나, 그 이외의 pH범위에서는 부적합함을 알 수 있다.
Claims (23)
- 피페라실린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 타조박탐 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 덱사메타손 포스페이트 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및 안정화제로서 아세트산염 또는 아세트산과 그의 염을 포함하는, 국소투여용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 피페라실린 나트륨; 타조박탐 나트륨; 및 덱사메타손 디나트륨 포스페이트; 및 안정화제로서 아세트산염 또는 아세트산과 그의 염을 포함하는 국소투여용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 피페라실린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 함량이 총 조성물에 대하여 1.0 ∼ 20.0 %(w/v)인 것을 특징으로 하는 국소투여용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 타조박탐 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 함량이 총 조성물에 대하여 0.125 ∼ 2.5 %(w/v)인 것을 특징으로 하는 국소투여용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 덱사메타손 포스페이트 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 함량이 총 조성물에 대하여 0.05 ∼ 0.5 %(w/v)인 것을 특징으로 하는 국소투여용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 아세트산염이 아세트산 나트륨염, 아세트산 칼슘염, 또는 아세트산 칼륨염인 것을 특징으로 하는 국소투여용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물의 pH가 5.5 내지 7.0의 범위인 것을 특징으로 하는 국소투여용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, pH 조절제로서 염산 또는 수산화나트륨을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 국소투여용 약학 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학 조성물이 피페라실린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 타조박탐 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 덱사메타손 포스페이트 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 안정화제로서 아세트산염 또는 아세트산과 그의 염을 포함하는 제1 컴파트먼트; 및 물을 포함하는 제2 컴파트먼트로 구성된 단위 투여 형태를 갖는 것을 특징으로 하는 국소투여용 약학 조성물.
- 제9항에 있어서, 상기 제1 컴파트먼트가 피페라실린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 타조박탐 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 덱사메타손 포스페이트 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 아세트산염 또는 아세트산과 그의 염을 포함하는 수용액을 동결건조하여 얻어진 고형물을 포함하는 것을 특징으로 하는 국소투여용 약학 조성물.
- 제9항에 있어서, 상기 제2 컴파트먼트가 pH 조절제로서 염산 또는 수산화나트륨을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 국소투여용 약학 조성물.
- 제9항에 있어서, 상기 제2 컴파트먼트가 총 조성물에 대하여 0.001 내지 0.18 %(w/v)의 보존제를 추가로 포함하는 국소투여용 약학 조성물.
- 총 조성물에 대한 하기 함량으로, 하기 제1 컴파트먼트; 및 제2 컴파트먼트로 구성된 국소투여용 약학 조성물:
- 총 조성물에 대한 하기 함량으로, 하기 제1 컴파트먼트; 및 제2 컴파트먼트로 구성된 국소투여용 약학 조성물:
- 총 조성물에 대한 하기 함량으로, 하기 제1 컴파트먼트; 및 제2 컴파트먼트로 구성된 국소투여용 약학 조성물:
- 총 조성물에 대한 하기 함량으로, 하기 제1 컴파트먼트; 및 제2 컴파트먼트로 구성된 국소투여용 약학 조성물:
- 총 조성물에 대한 하기 함량으로, 하기 제1 컴파트먼트; 및 제2 컴파트먼트로 구성된 국소투여용 약학 조성물:
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학 조성물이 피페라실린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 타조박탐 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 덱사메타손 포스페이트 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1 컴파트먼트; 및 물과 안정화제로서 아세트산염 또는 아세트산과 그의 염을 포함하는 제2 컴파트먼트로 구성된 단위 투여 형태를 갖는 것을 특징으로 하는 국소투여용 약학 조성물.
- 제18항에 있어서, 상기 제1 컴파트먼트가 피페라실린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 타조박탐 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 덱사메타손 포스페이트 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 수용액을 동결건조하여 얻어진 고형물을 포함하는 것을 특징으로 하는 국소투여용 약학 조성물.
- 제18항에 있어서, 상기 제2 컴파트먼트가 pH 조절제로서 염산 또는 수산화나트륨을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 국소투여용 약학 조성물.
- 제18항에 있어서, 상기 제2 컴파트먼트가 총 조성물에 대하여 0.001 내지 0.18 %(w/v)의 보존제를 추가로 포함하는 국소투여용 약학 조성물.
- 총 조성물에 대한 하기 함량으로, 하기 제1 컴파트먼트; 및 제2 컴파트먼트로 구성된 국소투여용 약학 조성물:
- 총 조성물에 대한 하기 함량으로, 하기 제1 컴파트먼트; 및 제2 컴파트먼트로 구성된 국소투여용 약학 조성물:
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