KR101815001B1 - 고 입체순도를 갖는 4-치환된-5-원고리-설파미데이트-5-포스포네이트 화합물 및 이의 제조방법 - Google Patents

고 입체순도를 갖는 4-치환된-5-원고리-설파미데이트-5-포스포네이트 화합물 및 이의 제조방법 Download PDF

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서연지
김진아
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Abstract

본 발명은 신규한 4-치환된-5-원고리-설파미데이트-5-포스포네이트 화합물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 높은 광학 순도를 갖는 4-치환된-5-원고리-설파미데이트-5-포스포네이트 화합물 및 이를 입체선택적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

고 입체순도를 갖는 4-치환된-5-원고리-설파미데이트-5-포스포네이트 화합물 및 이의 제조방법 {4-Substituted-5-membered-ring-sulfamidate-5-phosphonate compounds and Method for the stereoselective preparation thereof}
본 발명은 신규한 4-치환된-5-원고리-설파미데이트-5-포스포네이트 화합물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 높은 광학 순도를 갖는 4-치환된-5-원고리-설파미데이트-5-포스포네이트 화합물 및 이를 간편하고 효율적 및 고 선택적으로 합성하는 신규한 제조방법에 관한 것이다.
높은 광학순도를 갖는 5-원고리-설파미데이트-5-포스포네이트는 간단한 반응을 통하여 키랄 아미노알콜 또는 키랄 디아민 그룹을 포함하는 인산 화합물 유도체로 변환할 수 있기 때문에 유기합성 및 의약합성에 있어서 매우 중요한 중간체 화합물이다(Org. Biomol. Chem., 2010, 8, 1505; Tetrahedron, 2003, 59, 2581).
종래에는 키랄 아미노알콜 그룹을 포함하는 인산 화합물 유도체 즉 2-amino-1-hydroxy phosphonic acid 유도체 화합물은 키랄 아미노산 또는 키랄 아미노-알데히드 화합물로부터 합성하는 방법이 알려져 있으나 고가의 키랄 아미노산 또는 키랄 아미노-알데히드 화합물을 1당량 이상 사용하여야 하는 단점이 있다(Tetrahedron: Asymmetry 2002, 13, 2509.; Tetrahedron: Asymmetry 2007, 18, 1134.; 반응식 A).
[반응식 A]
Figure 112016070403948-pat00001
또한 vinylphosphonate 화합물로부터 키랄 촉매를 사용한 비대칭 aminohydroxylation 반응을 통하여 키랄 2-amino-1-hydroxy phosphonic acid 유도체 화합물을 합성하는 방법이 보고되어 있어나 합성 수율과 생성물의 광학활성도가 그다지 높지 않은 단점이 있다(J. Org. Chem. 1999, 64, 8379.; 반응식 B).
[반응식 B]
Figure 112016070403948-pat00002
최근에 4,5-다이아릴 5-원고리 설파미데이트 (4,5-diaryl cyclic sulfamidates) 및 5-원고리-설파미데이트-5-카르복시산 (cyclic sulfamidate-5-carboxylates) 화합물을 입체선택적으로 간편하게 합성하는 방법이 보고되었다(Chem. Commun. 2011, 47, 4004., 반응식 C; Chem. Commun. 2014, 50, 13706., 반응식 D).
[반응식 C]
Figure 112016070403948-pat00003
[반응식 D]
Figure 112016070403948-pat00004
이 방법에서는 키랄 로듐촉매를 이용하고, 고압의 수소 대신에 HCO2H/Et3N 혼합물을 수소 공여체로 사용하여 상온, 상압에서 짧은 시간에 높은 광학순도의 키랄 5-원고리-설파미데이트 화합물을 제조할 수 있다. 또한 (R,R)- 또는 (S,S)-로듐촉매 모두 용이하게 구할 수 있으므로 서로 거울상 이성질체인 5-원고리-설파미데이트 화합물 모두를 선택적으로 합성할 수 있다. 그러나 키랄 4-치환된-5-원고리-설파미데이트-5-포스포네이트 화합물의 입체 선택적 합성법은 아직까지 보고된 바 없다.
입체 이성질체적으로 순수한 4-치환된-5-원고리-설파미데이트-5-포스포네이트 화합물은 유기합성 및 의약합성에 있어서 매우 중요한 중간체 화합물이기 때문에 이러한 화합물을 입체 이성질체적으로 순수하게 제조하는 방법의 개발은 매우 중요하다.
한국 등록특허 10-1446017 한국 등록특허 10-1345749
Org. Biomol. Chem., 2010, 8, 1505 Tetrahedron, 2003, 59, 2581 Tetrahedron: Asymmetry 2002, 13, 2509 Tetrahedron: Asymmetry 2007, 18, 1134 J. Org. Chem. 1999, 64, 8379 Chem. Commun. 2011, 47, 4004 Chem. Commun. 2014, 50, 13706
본 발명은 신규한 4-치환된-5-원고리-설파미데이트-5-포스포네이트 화합물을 제공하는 것으로 보다 상세하게는 입체 이성질체적으로 순수한 4-치환된-5-원고리-설파미데이트-5-포스포네이트 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 입체 이성질체적으로 순수한 4-치환된-5-원고리-설파미데이트-5-포스포네이트 화합물을 효율적으로 제조하는 방법을 제공하는 것으로, 보다 상세하게는 5-위치에 포스포네이트 치환체를 가진 5-원고리-이민 화합물로부터 입체 이성질체적으로 순수한 4-치환된-5-원고리-설파미데이트-5-포스포네이트 화합물을 보다 간단하게 제조하는 방법을 제공한다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 키랄 아미노알콜 또는 키랄 디아민 그룹을 포함하는 인산 화합물 유도체로 변환될 수 있어 유기합성 및 의약합성에 매우 중요한 중간체 화합물로 작용하는 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 4-치환된-5-원고리-설파미데이트-5-포스포네이트 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112016070403948-pat00005
상기 화학식 1에서,
R1은 -(CH2)n-R, C6~C12아릴바이닐, C3~C7사이클로알킬, C6~C12아릴 또는 C4~C12헤테로아릴이며, 상기 R1의 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, 할로C1~C7알킬, 니트로, C1~C7알킬, C1~C7알콕시 및 C1~C7알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있으며;
R은 C1~C7알킬 또는 C6~C12아릴이고;
R2는 C1~C7알킬 또는 C6~C12아릴C1~C7알킬이고;
n은 1 내지 5의 정수이고;
상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 2의 4-치환된-5-원고리-이민-5-포스포네이트 화합물을 키랄 유기금속촉매 및 수소공여체를 사용하여 비대칭 환원(asymmetric transfer hydrogenation)과 동시에 동적 속도론적 광학분할 (dynamic kinetic resolution) 을 통하여 높은 광학활성을 갖는 하기 화학식 1a 또는 1b로 표시되는 4-치환된-5-원고리-설파미데이트-5-포스포네이트 입체이성질체 화합물을 선택적으로 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식 1a]
Figure 112016070403948-pat00006
[화학식 1b]
Figure 112016070403948-pat00007
[화학식 2]
Figure 112016070403948-pat00008
상기 화학식 1a, 1b 및 2에서,
R1은 -(CH2)n-R, C6~C12아릴바이닐, C3~C7사이클로알킬, C6~C12아릴 또는 C4~C12헤테로아릴이며, 상기 R1의 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, 할로C1~C7알킬, 니트로, C1~C7알킬, C1~C7알콕시 및 C1~C7알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있으며;
R은 C1~C7알킬 또는 C6~C12아릴이고;
R2는 C1~C7알킬 또는 C6~C12아릴C1~C7알킬이고;
n은 1 내지 5의 정수이고;
상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함한다.
본 발명의 4-치환된-5-원고리-설파미데이트-5-포스포네이트 화합물은 높은 광학 순도를 갖는 입체이성질체로, 키랄 아미노알콜 또는 키랄 디아민 그룹을 포함하는 인산 화합물 유도체로 변환될 수 있어 유기합성 및 의약합성에 매우 중요한 중간체 화합물로 이용될 수 있다.
또한, 본 발명의 제조방법에 따르면, 높은 광학 순도를 갖는 4-치환된-5-원고리-설파미데이트-5-포스포네이트 입체이성질체 화합물들을 선택적으로 얻을 수 있으며 또한 이 화합물을 간편하고 효율적으로 제조할 수 있다.
본 발명에 대하여 이하 상술하나, 이때 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가지며, 하기의 설명에서 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있는 공지 기능 및 구성에 대한 설명은 생략한다.
본 발명은 키랄 아미노알콜 또는 키랄 디아민 그룹을 포함하는 인산 화합물 유도체로 변환될 수 있어 유기합성 및 의약합성에 매우 중요한 중간체 화합물로 작용하는 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 4-치환된-5-원고리-설파미데이트-5-포스포네이트 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112016070403948-pat00009
상기 화학식 1에서,
R1은 -(CH2)n-R, C6~C12아릴바이닐, C3~C7사이클로알킬, C6~C12아릴 또는 C4~C12헤테로아릴이며, 상기 R1의 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, 할로C1~C7알킬, 니트로, C1~C7알킬, C1~C7알콕시 및 C1~C7알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있으며;
R은 C1~C7알킬 또는 C6~C12아릴이고;
R2는 C1~C7알킬 또는 C6~C12아릴C1~C7알킬이고;
n은 1 내지 5의 정수이고;
상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함한다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 4-치환된-5-원고리-설파미데이트-5-포스포네이트 화합물은 하기 화학식 1a 또는 1b로 표시되는 높은 광학 순도를 갖는 입체이성질체일 수 있다.
[화학식 1a]
Figure 112016070403948-pat00010
[화학식 1b]
Figure 112016070403948-pat00011
상기 화학식 1a 및 1b에서, R1 및 R2는 상기 화학식 1에서의 정의와 동일하다.
본 발명의 용어 “알킬”은 탄소 및 수소 원자만으로 구성된 1가의 직쇄 또는 분쇄 포화 탄화수소 라디칼을 의미하는 것으로, 이러한 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 옥틸, 노닐 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 용어 “시클로알킬”은 하나 이상의 고리로 구성된 1가의 포화 카보사이클릭 라디칼을 의미한다. 시클로알킬 라디칼의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 용어 “알콕시”는 -O-알킬 라디칼을 의미하는 것으로, 여기서 ‘알킬’은 상기 정의한 바와 같다. 이러한 알콕시 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 용어 “알콕시카보닐”은 알콕시C(=O)- 라디칼을 의미하는 것으로, 여기서 ‘알콕시’는 상기 정의한 바와 같다. 이러한 알콕시카보닐 라디칼의 예는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, 이소부톡시카보닐, t-부톡시카보닐 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 용어 “할로” 또는 “할로겐”은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다.
본 발명의 용어 “할로알킬”는 할로겐이 적어도 하나 치환된 알킬 라디칼을 의미하는 것으로, 여기서 ‘알킬’은 상기 정의한 바와 같다. 이러한 할로알킬 라디칼의 예는 플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 브로모메틸, 퍼플루오로에틸 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 용어 “아릴”은 하나의 수소 제거에 의해서 방향족 탄화수소로부터 유도된 방향족 고리 1가의 유기 라디칼로, 각 고리에 적절하게는 4 내지 7개, 바람직하게는 5 또는 6개의 고리원자를 포함하는 단일 또는 융합고리계를 포함하며, 다수개의 아릴이 단일결합으로 연결되어 있는 형태까지 포함한다. 구체적인 예로 페닐, 나프틸, 비페닐, 안트릴, 인데닐(indenyl), 플루오레닐 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 용어 “아릴알킬”은 아릴이 치환된 알킬 라디칼을 의미하는 것으로, 여기서 ‘아릴’ 및 ‘알킬’은 상기 정의한 바와 같다. 이러한 아릴알킬 라디칼의 예는 벤질 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 용어 “헤테로아릴”은 방향족 고리 골격 원자로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, 나머지 방향족 고리 골격 원자가 탄소인 아릴 그룹인 헤테로방향족고리 1가의 라디칼을 의미하는 것으로, 5 내지 6원 단환 헤테로아릴, 및 하나 이상의 벤젠환과 축합된 다환식 헤테로아릴이며, 부분적으로 포화될 수도 있다. 또한, 본 발명에서의 헤테로아릴은 하나 이상의 헤테로아릴이 단일결합으로 연결된 형태도 포함한다. 상기 헤테로아릴기의 예는 피롤릴, 피라졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리딜, 피리미디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 벤조이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 티오펜일, 벤조티오펜일, 퓨릴, 벤조퓨릴 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 일 실시예에 따른 4-치환된-5-원고리-설파미데이트-5-포스포네이트 화합물에 있어서, 상기 R1은 -(CH2)n-R, -CH=CH-Ar1, 페닐, 나프틸, 퓨란일 또는 티오펜일이며, 상기 R1의 페닐, 나프틸, 퓨란일 및 티오펜일은 할로겐, 시아노, CF3, 니트로, C1~C5알킬, C1~C5알콕시 및 C1~C5알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있으며; R2는 C1~C5알킬 또는 -(CH2)m-Ar2이며; R은 C1~C5알킬 또는 페닐이고; Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로 페닐이며; n 및 m은 각각 독립적으로 1 내지 3의 정수일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 상기4-치환된-5-원고리-설파미데이트-5-포스포네이트 화합물은 하기 구조에서 선택될 수 있으나, 이에 한정이 있는 것은 아니다.
Figure 112016070403948-pat00012
또한, 본 발명은 하기 화학식 2의 4-치환된-5-원고리-이민-5-포스포네이트 화합물을 키랄 유기금속촉매 및 수소공여체를 사용하여 비대칭 환원(asymmetric transfer hydrogenation)과 동시에 동적 속도론적 광학분할 (dynamic kinetic resolution) 을 통하여 높은 광학활성 순도를 갖는 하기 화학식 1a 또는 1b로 표시되는 4-치환된-5-원고리-설파미데이트-5-포스포네이트 입체이성질체 화합물을 선택적으로 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식 1a]
Figure 112016070403948-pat00013
[화학식 1b]
Figure 112016070403948-pat00014
[화학식 2]
Figure 112016070403948-pat00015
상기 화학식 1a, 1b 및 2에서,
R1은 -(CH2)n-R, C6~C12아릴바이닐, C3~C7사이클로알킬, C6~C12아릴 또는 C4~C12헤테로아릴이며, 상기 R1의 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, 할로C1~C7알킬, 니트로, C1~C7알킬, C1~C7알콕시 및 C1~C7알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더치환될 수 있으며;
R은 C1~C7알킬 또는 C6~C12아릴이고;
R2는 C1~C7알킬 또는 C6~C12아릴C1~C7알킬이고;
n은 1 내지 5의 정수이고;
상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 제조방법에 있어서, 바람직하게 상기 화학식 1a, 1b 및 2에서 R1은 -(CH2)n-R, -CH=CH-Ar1, 페닐, 나프틸, 퓨란일 또는 티오펜일이며, 상기 R1의 페닐, 나프틸, 퓨란일 및 티오펜일은 할로겐, 시아노, CF3, 니트로, C1~C5알킬, C1~C5알콕시 및 C1~C5알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있으며; R2는 C1~C5알킬 또는 -(CH2)m-Ar2이며; R은 C1~C5알킬 또는 페닐이고; Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로 페닐이며; n 및 m은 각각 독립적으로 1 내지 3의 정수일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 제조방법에 있어서, 상기 키랄 유기금속촉매는 로듐(III), 이리듐(III) 또는 루테늄(II)계 촉매로, 바람직하게는 하기 화학식 3a 또는 3b로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 3a]
Figure 112016070403948-pat00016
[화학식 3b]
Figure 112016070403948-pat00017
상기 화학식 3a 및 3b에서,
R은 C1~C6알킬, C1~C6할로알킬 또는 C6~C18아릴이며, 상기 R의 아릴은 할로겐, 니트로, 시아노, C1~C6알킬, 할로C1~C6 및 C1~C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있으며;
X는 로듐(III), 이리듐(III) 또는 루테늄(II)이며;
L은 사이클로펜타다이엔일기, 펜타메틸사이클로펜타다이엔일기, 1-메틸-4-이소프로필페닐기, 페닐기, 1,3,5-트리메틸페닐기 또는 헥사메틸페닐기이다.
본 발명의 일 실시예에 따른 제조방법에 있어서, 상기 화학식 3a 및 3b의 키랄 유기금속촉매에서 바람직하게 X는 로듐(III)일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 제조방법에 있어서, 바람직하게 본 발명의 상기 키랄 유기금속촉매는 보다 바람직하게 하기 화학식 4a 내지 4h의 화합물에서 선택되어질 수 있다.
[화학식 4a]
Figure 112016070403948-pat00018
[화학식 4b]
Figure 112016070403948-pat00019
[화학식 4c]
Figure 112016070403948-pat00020
[화학식 4d]
Figure 112016070403948-pat00021
[화학식 4e]
Figure 112016070403948-pat00022
[화학식 4f]
Figure 112016070403948-pat00023
[화학식 4g]
Figure 112016070403948-pat00024
[화학식 4h]
Figure 112016070403948-pat00025
상기 화학식 4a 내지 4h에서, Ph는 페닐기이고, Ts는 토실기이다.
본 발명의 일 실시예에 따른 제조방법에 있어서, 상기 키랄 유기금속촉매는 1 내지 2당량의 염산/트리C1~C6알킬아민염, 염산/C3~C8사이클로알킬아민염 또는 염산/C5-C12헤테로아릴아민염을 더 포함할 수 있다. 상기 염산/트리C1~C6알킬아민염은 세 개의 선형 또는 분지형의 포화된 C1 내지 C6의 탄화수소 라디칼 사슬을 가진 아민염을 포함하며, 염산/C5-C12헤테로아릴아민염은 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 이미다졸, 트리아졸, 2-메틸이미다졸, N,N-디메틸아미노피리딘 등을 포함한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 제조방법에 있어서, 상기 키랄 유기금속촉매는 상기 화학식 2의 5-원고리 이민-5-포스포네이트 화합물에 대해 0.001 내지 50 mol% 범위로 사용할 수 있으며, 바람직하게는 0.01 내지 5.0 mol% 범위로 사용할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 제조방법에 있어서, 상기 수소공여체는 촉매 작용에 의하여 수소를 제공하는 물질로서, 포름산, 포름산의 금속염, 포름산의 암모늄염 및 포름산과 아민의 혼합물 중에서 선택되어질 수 있다.
상기 포름산과 아민의 혼합물에서 아민은 특별히 제한이 있는 것은 아니나 트리C1~C6알킬아민, C3-C8사이클로알킬아민 및 C4-C12헤테로아릴아민에서 선택되어질 수 있으며, 상기 C4-C12헤테로아릴아민은 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 이미다졸, 트리아졸, 2-메틸이미다졸 또는 N,N-디메틸아미노피리딘일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 제조방법에 있어서, 상기 수소공여체로 포름산 또는 포름산과 트리에틸아민의 혼합물을 사용하는 것이 바람직할 수 있으며, 이때 포름산 : 트리에틸아민의 몰비는 1 : 5 내지 5 : 1 일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 제조방법에 있어서, 상기 수소공여체의 사용량은 제한되지는 않으나, 상기 화학식 2의 4-치환된-5-원고리-이민-5-포스포네이트 화합물 1 당량에 대하여 1 내지 100 당량 범위로 사용할 수 있다.
보다 상세하게 본 발명에 따른 화학식 1a 및 1b로 표시되는 화합물들은 화학식 2의 4-치환된-5-원고리-이민-5-포스포네이트 화합물을 키랄 유기금속촉매를 사용하여 비대칭 수소화 반응을 통하여 제조될 수 있다.
화학식 2의 4-치환된-5-원고리-이민-5-포스포네이트 화합물을 수소화반응을 시키면 이론적으로 하기의 4가지 입체이성질체 화합물 1a, 1b, 1c, 및 1d가 합성되어질 수 있다(반응식 E).
[반응식 E]
Figure 112016070403948-pat00026
그러나 본 발명의 제조방법에 따라 키랄 유기금속촉매 존재 하에서 화학식 2의 4-치환된-5-원고리-이민-5-포스포네이트 화합물을 수소공여체와 반응시키는 경우 비대칭 환원과 동시에 동적 속도론적 광학분할을 통해 높은 광학활성을 갖는 화학식 1a 또는 1b의 4-치환된-5-원고리-설파미데이트-5-포스포네이트 입체이성질체 화합물이 선택적으로 제조됨을 확인하였다.
그러나 본 발명에 따른 방법에 따라 화학식 2의 4-치환된-5-원고리-이민-5-포스포네이트 화합물을 키랄 유기금속촉매인 3a 화합물과 수소공여체 존재 하에서 비대칭환원반응을 시키면 입체이성질체 1a가 높은 광학활성순도를 가지고 제조되어질 수 있다. 또한 화학식 2의 4-치환된-5-원고리-이민-5-포스포네이트 화합물을 키랄 유기금속촉매인 3b 화합물과 수소공여체 존재 하에서 비대칭환원반응을 시키면 입체이성질체 1b가 높은 광학활성순도를 가지고 제조되어질 수 있다(반응식 1).
[반응식 1]
Figure 112016070403948-pat00027
상기 반응식 1에서, R1, R2, R, X 및 L은 상기 화학식 1a, 1b, 2, 3a 및 3b에서의 정의와 동일하다.
본 발명에 사용된 키랄 유기금속촉매는 유기로듐촉매 (화학식 4a, 4b), 유기이리듐촉매 (화학식 4c, 4d), 유기루테늄촉매 (화학식 4e, 4f, 4g, 4h) 등이며, 이 중 유기로듐촉매인 화학식 4a 와 4b 가 가장 바람직하다.
상기 키랄 유기금속촉매는 모두 공지된 물질로서 통상의 방법에 의해 제조될 수 있다.
구체적인 예로서 로듐촉매 4a {(1R,2R)-RhCl(TsDPEN)Cp*} 는 (펜타메틸사이클로펜타디에닐)로듐(III) 디클로라이드 이량체 [RhCl2Cp*]2, 광학활성을 갖는 (1R,2R)-N-(p-톨루엔설포닐)-1,2-디페닐에틸렌-디아민(TsDPEN) 및 트리에틸아민을 디클로로메탄 (CH2Cl2) 용매에서 반응하여 얻어진 반응물을 물로 세척한 후 재결정하여 91%의 수율로 제조하는 방법이 공지되어 있다(Org. Lett., 1999, 1, 841). 여기에서 Cp* 는 펜타메틸사이클로펜타디에닐기를 나타내며 TsDPEN 은 N-(p-톨루엔설포닐)-1,2-디페닐에틸렌-디아민을 나타낸다.
또한 4a/(Et3N/HCl)2 {(1R,2R)-RhCl(TsDPEN)Cp*(Et3N/HCl)2}는 (펜타메틸사이클로펜타디에닐)로듐(III) 디클로라이드 이량체 [RhCl2Cp*]2, 광학활성을 갖는 (1R,2R)-N-(p-톨루엔설포닐)-1,2-디페닐에틸렌-디아민(TsDPEN) 및 트리에틸아민을 디클로로메탄 (CH2Cl2) 용매에서 반응하여 얻어진 반응물을 별도의 정제없이 그대로 용매를 감압 하에서 제거하고 얻어진 결과물을 촉매로 사용할 수 있다. 이 경우에는 4a에 2 당량의 트리에틸아민-염산염이 포함되어 있다(Tetrahedron:Asymmetry, 2009, 20, 2639). 상기 두 가지 제법으로 제조한 4a 또는 4a/(Et3N/HCl)2 는 촉매능에 차이가 없었다.
또한 (펜타메틸사이클로펜타디에닐)로듐(III) 디클로라이드 이량체 [RhCl2Cp*]2, 광학활성을 갖는 (1R,2R)-N-(p-톨루엔설포닐)-1,2-디페닐에틸렌-디아민(TsDPEN) 및 트리에틸아민을 디클로로메탄 (CH2Cl2) 용매에서 반응하여 얻어진 반응용액을 분리 내지는 정제하고 않고 여기에 바로 기질과 수소공여체를 첨가하여 수소화 반응을 진행할 수도 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 제조방법에 있어서, 상기 반응은 용매 하에서 또는 니트(neat)로도 이루어질 수 있으며, 상기 반응물질을 용해할 수 있는 것이라면 용매에 제한을 둘 필요는 없다. 니트(neat)라 함은 용매를 사용하지 않고 상기 화학식 2의 4-치환된-5-원고리-이민-5-포스포네이트 화합물, 키랄 유기금속촉매 및 수소공여체를 혼합하여 반응을 수행하는 것이다. 상기 반응의 용매로는 에틸아세테이트(EtOAc), 톨루엔, 메틸렌 클로라이드(CH2Cl2), 에틸렌 디클로라이드(ClCH2CH2Cl), 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 테트라히드로퓨란(THF), 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올, 물등의 용매를 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따른 제조방법에 있어서, 상기 반응은 0℃ 내지 70℃, 바람직하게는 10 내지 40℃에서 수행될 수 있으며, 반응시간은 반응물질, 용매의 종류 및 용매의 양에 따라 달라질 수 있으며, TLC 등을 통하여 출발물질인 상기 화학식 2의 4-치환된-5-원고리-이민-5-포스포네이트 화합물이 완전히 소모됨을 확인한 후 반응을 완결시킨다. 반응이 완결되면 감압 하에서 용매를 증류시킨 후, 실리카겔 크로마토그래피, 재결정 등의 통상의 방법을 통하여 목적물을 분리 정제할 수 있다.
본 발명에서 출발물질로 사용되는 화학식 2의 4-치환된-5-원고리-이민-포스포네이트 화합물은 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이 1-히드록시-2-케토 포스포네이트 화합물(화학식 A)와 클로로설파마이드 (ClSO2NH2)와의 반응을 통하여 합성할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 공지의 유기 반응을 통하여 합성될 수도 있다.
[반응식 2]
Figure 112016070403948-pat00028
상기 반응식 2에서, R1 및 R2는 상기 화학식 1a 및 1b에서의 정의와 동일하다.
본 발명의 제조법으로 만들어진 4-치환된-5-원고리-설파미데이트-5-포스포네이트 입체이성질체 화합물은 입체이성질체적으로 순수한 농약, 의약 및 정밀화학제품의 제조에 있어서 매우 중요한 중간체 화합물인 키랄 아미노알콜, 키랄 다이아민, 키랄 아미노산등의 키랄 아민유도체로 변환되어 질 수 있다.(Org. Biomol. Chem., 2010, 8, 1505; Tetrahedron, 2003, 59, 2581).
본 발명에 따른 제조방법에 의하면 종래의 어떠한 방법보다도 높은 입체화학적 순도(ee, dr)로 4-치환된-5-원고리-설파미데이트-5-포스포네이트 입체이성질체 화합물을 수득할 수 있다.
이하에서는 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 이는 본 발명의 상세한 이해를 위하여 본 발명에 따른 4-치환된-5-원고리-설파미데이트-5-포스포네이트 화합물의 입체선택적 제조방법을 설명하며, 하기의 실시예는 본 발명의 예시 목적을 위한 것으로서 본 발명의 보호 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
또한 상기 본 발명의 제조방법에 의해 제조된 화학식 1a 및 1b의 4-치환된-5-원고리-설파미데이트-5-포스포네이트 화합물은 통상의 추출, 증류, 재결정, 실리카겔 크로마토그래피 등으로 정제할 수 있으며, 생성 화합물의 광학활성순도(ee)는 다이셀(Daicel)사의 Chiralcel™ OD-H, AD-H, 또는 OJ-H를 장착한 컬럼을 이용한 HPLC로 결정할 수 있다.
본원에서 본 발명의 공정, 반응 및 실시예를 기술하는데 사용된 기호 및 규정은 최근의 과학 문헌, 예컨대 문헌 [Journal of the American Chemical Society] 에서 사용되는 것들과 일치한다. 본원에서 달리 언급하지 않는 한, 모든 출발물질들은 상업적으로 구입한 것을 추가 정제없이 사용하였다.
Ac (아세틸)
Bn (벤질)
Boc (tert-부틸옥시카보닐)
Bz (벤조일)
Cbz (벤질옥시카보닐)
Cp* (펜타메틸사이클로펜타디에닐기)
DCM 또는 MC (디클로로메탄)
DMA(N,N-디메틸아세트아마이드, N,N-dimethylacetamide)
DMAP (N,N-디메텔아미노 피리딘, N,N-dimethylaminopyridine)
DMF (N,N-다이메틸폼아미드)
DMSO (다이메틸설폭사이드)
dr (부분입체이성질체 비, diasteromeric ratio)
ee (거울상초과량, Enantiomeric excess)
EtOAc (에틸 아세테이트)
EtOH (에탄올)
HPLC (고압 액체 크로마토그래피)
Hz (Hertz)
i-PrOH (아이소프로판올)
MeOH (메탄올)
MgSO4 (황산 마그네슘)
PTSA (p-톨루엔 술폰산, p-toluenesulfonic acid)
TEA 또는 Et3N (트리에틸아민)
TFA (트라이플루오로아세트산)
THF (테트라하이드로퓨란)
TLC (박층 크로마토그래피, Thin Layer Chromatography)
TsDPEN (N-(p-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에틸렌-디아민)
본 명세서에서 염수는 포화된 NaCl 수용액을 의미한다. 달리 언급하지 않는 한 온도는 모두 ℃ 단위이다. 모든 반응은 달리 언급하지 않는 한 실온에서 불활성 대기 하에 수행하였으며, 모든 용매는 달리 언급하지 않는 한 구입한 그대로 사용하였다.
1H 또는 13C NMR은 제올(Jeol) ECX-400 또는 JNM-LA300 분광계를 이용하여 측정하였다. 화학적 이동은 "ppm(δ 단위)"으로, 결합 상수 (J)는 "Hz"로 표시하였다. 분리 패턴은 다중도를 나타내며, s(단일), d(2중), t(3중), q(4중), m(다중), br(넓음)로서 표시된다.
질량 스펙트럼은 하기 기기 중 하나를 이용하여 수득하였다 [Micromass, Quattro LC Triple Quadruple Tandem Mass Spectometer, ESI 또는 Agilent, 1100LC/MSD, ESI].
플래쉬 칼럼 크로마토그래피 분석은 머크(Merck)사의 실리카 겔 60 (230-400 메쉬)를 사용하여 수행하였다. 대부분의 반응은 0.25㎜ 실리카 겔 플레이트(60F-254)의 박층 크로마토그래피 사용하여 5% 에탄올성 포스포몰리브덴산 또는 p-아니스알데하이드 용액을 발색용액으로 사용하거나 UV로 반응의 진행정도를 모니터링하였다.
제조예 1 : 5 -원고리 이민-5- 포스포네이트 화합물 (화학식 2)의 제조
Figure 112016070403948-pat00029
100 ml 둥근 플라스크에 1-히드록시-2-케토 포스포네이트 화합물 A (5.32 mmol)을 넣고 DMA(N,N-디메틸아세트아마이드) 20 ml을 가하여 녹인 후 0℃로 냉각하고 클로로설파마이드 (chlorosulfamide) (1.3 g, 10.64 mmol)을 천천히 가하고 상온에서 2시간 동안 교반한다. EtOAc (30 ml)을 가하여 희석시키고 포화 소금물로 세척한다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시킨 후 용매를 감압증류하여 제거하고 톨루엔 (20 ml)과 PTSA (0.73 mmol)을 가하고 2 시간동안 가열환류시킨 후 상온으로 냉각시켰다. EtOAc (30 ml)을 가하여 희석시키고 포화 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시킨 후 감압증류하여 용매를 제거한 후 잔류물을 EtOAc/n-Hexane 용매로 재결정 또는 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-Hexane/EtOAc, 1:4) 정제하여 상응하는 생성물을 수득하였다.
< 제조예 1-1> 디메틸 4-페닐-5 H -[1,2,3]- 옥사티아졸 -5- 포스포네이트 -2,2- 디옥사이드(화합물 a)의 제조
Figure 112016070403948-pat00030
1-히드록시-2-케토 포스포네이트 화합물 A로 2-페닐-1-히드록시-2-옥소에틸-인산 디메틸 에스테르 (1.3 g, 5.32 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 54% (0.86 g as a white solid), mp = 160.5-162.7 oC; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.14-8.16 (m, 2H), 7.74-7.76 (m, 1H), 7.59-7.62 (m, 2H), 6.19 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 3.95 (d, 3H, J = 11.1 Hz), 3.71 (d, 3H, J = 11.1 Hz).; 13CNMR (75 MHz, CDCl3) δ 173.5, 136.0, 130.7, 129.2, 126.9, 82.7 (d, J cp = 155.3 Hz), 55.4 (d, J cp = 7.0 Hz), 55.3 (d, J cp = 6.1 Hz).; HRMS (EI): m/z calcd for C10H12NO6PS 305.0123, found 305.0096.
< 제조예 1-2> 디에틸 4-페닐-5 H -[1,2,3]- 옥사티아졸 -5- 포스포네이트 -2,2- 디옥사이드(화합물 b)의 제조
Figure 112016070403948-pat00031
1-히드록시-2-케토 포스포네이트 화합물 A로 2-페닐-1-히드록시-2-옥소에틸-인산 디에틸 에스테르를 사용하여 표제화합물을 제조하였다.
수율: 57% (0.41 g as a white solid), mp = 146.8-147.6 oC; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.01-8.12 (m, 2H), 7.69-7.72 (m, 1H), 7.53-7.56 (m, 2H), 6.10 (d, 1H, J = 10.7 Hz), 4.16-4.25 (m, 2H), 3.88-4.09 (m, 2H), 1.37 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.16 (t, 3H, J = 7.1 Hz).; 13CNMR (75 MHz, CDCl3) δ 173.8, 135.8, 130.7, 129.1, 127.1, 83.2 (d, J cp = 154.5 Hz), 65.4 (d, J cp = 7.1 Hz), 65.2 (d, J cp = 7.3 Hz), 16.3 (d, J cp = 5.7 Hz), 16.0 (d, J cp = 5.8 Hz).; HRMS (EI): m/z calcd for C12H16NO6PS 333.0436, found 333.0434.
< 제조예 1-3> 디메틸 4-(3- 메틸 -페닐)-5 H -[1,2,3]- 옥사티아졸 -5- 포스포네이트 -2,2-디옥사이드(화합물 c)의 제조
Figure 112016070403948-pat00032
1-히드록시-2-케토 포스포네이트 화합물 A로 2-(3-메틸-페닐)-1-히드록시-2-옥소에틸-인산 디메틸 에스테르를 사용하여 표제화합물을 제조하였다.
수율: 55% (0.66 g as a white solid); mp = 155.4-157.5 oC; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.89 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.45 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.12 (d, 1H, J = 10.7 Hz), 3.91 (d, 3H, J = 11.1 Hz), 3.71 (d, 3H, J = 11.1 Hz), 2.45 (s, 3H).; 13CNMR (75 MHz, CDCl3) δ 173.8, 139.3, 136.9, 130.9, 129.0, 128.0, 126.8, 82.8 (d, J cp = 155.4 Hz), 55.3 (d, J cp = 7.0 Hz), 55.2 (d, J cp = 7.3 Hz), 21.3.; HRMS (EI): m/z calcd for C11H14NO6PS 319.0279, found 319.0284.
< 제조예 1-4> 디메틸 4-(4- 메틸 -페닐)-5 H -[1,2,3]- 옥사티아졸 -5- 포스포네이트 -2,2-디옥사이드(화합물 d)의 제조
Figure 112016070403948-pat00033
1-히드록시-2-케토 포스포네이트 화합물 A로 2-(4-메틸-페닐)-1-히드록시-2-옥소에틸-인산 디메틸 에스테르를 사용하여 표제화합물을 제조하였다.
수율: 73% (0.42 g as a white solid); mp = 208.8-211.5 oC; 1HNMR (300 MHz, acetone-d 6) δ 8.10 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.48 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 3.87 (d, 3H, J = 11.1 Hz), 3.73 (d, 3H, J = 11.1 Hz), 2.49 (s, 3H).; 13CNMR (75 MHz, acetone-d 6) δ 175.4, 147.3, 130.7, 129.7, 123.9, 83.7 (d, J cp = 151.1 Hz), 54.7 (d, J cp = 6.9 Hz), 54.6 (d, J cp = 6.6 Hz), 21.5.; HRMS (EI): m/z calcd for C11H14NO6PS 319.0279, found 319.0300.
< 제조예 1-5> 디메틸 4-(4- 메톡시 -페닐)-5 H -[1,2,3]- 옥사티아졸 -5- 포스포네이트 -2,2-디옥사이드(화합물 e)의 제조
Figure 112016070403948-pat00034
1-히드록시-2-케토 포스포네이트 화합물 A로 2-(4-메톡시-페닐)-1-히드록시-2-옥소에틸-인산 디메틸 에스테르를 사용하여 표제화합물을 제조하였다.
수율: 75% (1.185 g as a white solid); mp = 178.8-180.3 oC; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.06 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.12 (d, 1H, J = 10.1 Hz), 3.98 (d, 3H, J = 11.1 Hz), 3.95 (s, 3H), 3.74 (d, 3H, J = 11.0 Hz).; 13CNMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ 174.2, 165.6, 133.4, 118.7, 114.7, 83.4 (d, J cp = 151.0 Hz), 56.0, 54.7 (d, J cp = 7.0 Hz), 54.6 (d, J cp = 6.8 Hz).; HRMS (EI): m/z calcd for C11H14NO7PS 335.0229, found 335.0234.
< 제조예 1-6> 디메틸 4-(3- 클로로 -페닐)-5 H -[1,2,3]- 옥사티아졸 -5- 포스포네이트 -2,2-디옥사이드(화합물 f)의 제조
Figure 112016070403948-pat00035
1-히드록시-2-케토 포스포네이트 화합물 A로 2-(3-클로로-페닐)-1-히드록시-2-옥소에틸-인산 디메틸 에스테르를 사용하여 표제화합물을 제조하였다.
수율: 78% (0.94 g as a white solid); mp = 176.7-180.8 oC; 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.14-8.15 (m, 1H), 8.00-8.03 (m, 1H), 7.68-7.71 (m, 1H), 7.53 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 6.10 (d, 1H, J = 10.9 Hz), 3.94 (d, 3H, J = 11.2 Hz), 3.76 (d, 3H, J = 11.1 Hz).; 13CNMR (75 MHz, acetone-d 6) δ 179.7, 140.4, 139.6, 136.0, 135.5, 134.5, 134.3, 88.9 (d, J cp = 152.8 Hz), 59.7 (d, J cp = 9.3 Hz), 59.6 (d, J cp = 6.7 Hz).; HRMS (EI): m/z calcd for C10H11ClNO6PS 338.9733, found 338.9734.
< 제조예 1-7> 디메틸 4-(4- 클로로 -페닐)-5 H -[1,2,3]- 옥사티아졸 -5- 포스포네이트 -2,2-디옥사이드(화합물 g)의 제조
Figure 112016070403948-pat00036
1-히드록시-2-케토 포스포네이트 화합물 A로 2-(4-클로로-페닐)-1-히드록시-2-옥소에틸-인산 디메틸 에스테르를 사용하여 표제화합물을 제조하였다.
수율: 83.3% (1.0 g as a white solid); mp = 174.7-177.7 oC; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.10 (d, 1H, J = 10.7 Hz), 3.94 (d, 3H, J = 11.1 Hz), 3.72 (d, 3H, J = 11.1 Hz).; 13CNMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.6, 142.9, 132.0, 129.6, 125.2, 82.6 (d, J cp = 154.9 Hz), 55.4 (d, J cp = 7.0 Hz), 55.3 (d, J cp = 7.4 Hz).; HRMS (EI): m/z calcd for C10H11ClNO6PS 338.9733, found 338.9737.
< 제조예 1-8> 디메틸 4-(4- 플루오로 -페닐)-5 H -[1,2,3]- 옥사티아졸 -5- 포스포네이트 -2,2-디옥사이드(화합물 h)의 제조
Figure 112016070403948-pat00037
1-히드록시-2-케토 포스포네이트 화합물 A로 2-(4-플루오로-페닐)-1-히드록시-2-옥소에틸-인산 디메틸 에스테르를 사용하여 표제화합물을 제조하였다.
수율: 67% (0.98 g as a white solid); mp = 138.4-142.9 oC; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.21-8.24 (m, 2H), 7.27-7.30 (m, 2H), 6.15 (d, 1H, J= 10.6 Hz), 3.98 (d, 3H, J= 11.2 Hz), 3.77 (d, 3H, J= 11.1 Hz).; 13CNMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.1, 167.4 (d, J cf = 259.5 Hz), 133.7 (d, J cf = 9.9 Hz), 123.1 (d, J cf = 3.0 Hz), 116.8 (d, J cf = 22.3 Hz), 82.5 (d, J cp = 154.7 Hz), 55.4 (d, J cp = 7.1 Hz), 55.3 (d, J cp = 7.3 Hz). ; HRMS (EI): m/z calcd for C10H11FNO6PS 323.0029, found 323.0033.
< 제조예 1-9> 디메틸 4-(2- 플루오로 -페닐)-5 H -[1,2,3]- 옥사티아졸 -5- 포스포네이트 -2,2-디옥사이드(화합물 i)의 제조
Figure 112016070403948-pat00038
1-히드록시-2-케토 포스포네이트 화합물 A로 2-(2-플루오로-페닐)-1-히드록시-2-옥소에틸-인산 디메틸 에스테르를 사용하여 표제화합물을 제조하였다.
수율: 60% (1.19 g as a white solid); mp = 117.9-118.6 oC, 1HNMR (500 MHz, CDCl3) d 8.03-8.06 (m, 1H), 7.69-7.74 (m, 1H), 7.35-7.38 (m, 1H), 7.23-2.27 (m, 1H), 6.30 (dd, 1H, J = 1.4, 151.2 Hz), 3.87 (d, 3H, J = 11.3 Hz), 3.74 (d, 3H, J = 11.1 Hz).; 13CNMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.6, 162.4 (d, J cf = 256.0 Hz), 137.5 (d, J cf = 9.6 Hz), 131.5, 125.4 (d, J cf = 3.1 Hz), 116.7 (d, J cf = 21.6 Hz), 116.4 (d, J cf = 11.0 Hz), 84.4 (dd, J cp = 11.1, 156.1 Hz), 55.2 (d, J cp = 7.3 Hz), 55.2 (d, J cp = 7.4 Hz).; HRMS (EI): m/z calcd for C10H11FNO6PS 323.0029, found 323.0029.
< 제조예 1-10> 디메틸 4-(4- 시아노 -페닐)-5 H -[1,2,3]- 옥사티아졸 -5- 포스포네이트 -2,2-디옥사이드(화합물 j)의 제조
Figure 112016070403948-pat00039
1-히드록시-2-케토 포스포네이트 화합물 A로 2-(4-시아노-페닐)-1-히드록시-2-옥소에틸-인산 디메틸 에스테르를 사용하여 표제화합물을 제조하였다.
수율: 78% (1.12 g as a white solid), mp = 158.5-161.3 oC 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.27 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.88 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 6.17 (d, 1H, J = 11.1 Hz), 3.97 (d, 3H, J = 11.1 Hz), 3.76 (d, 3H, J = 11.1 Hz).; 13CNMR (125 MHz, CDCl3) δ 172.2, 132.7, 131.0, 130.5, 118.9, 117.2, 82.7 (d, J cp = 154.8 Hz), 55.5 (d, J cp = 7.2 Hz), 55.4 (d, J cp = 7.4 Hz). ; HRMS (EI): m/z calcd for C11H11N2O6PS 330.0075, found 330.0088.
< 제조예 1-11> 디메틸 4-(4- 메톡시카르보닐 -페닐)-5 H -[1,2,3]- 옥사티아졸 -5-포스포네이트-2,2-디옥사이드(화합물 k)의 제조
Figure 112016070403948-pat00040
1-히드록시-2-케토 포스포네이트 화합물 A로 2-(4-메톡시카르보닐-페닐)-1-히드록시-2-옥소에틸-인산 디메틸 에스테르를 사용하여 표제화합물을 제조하였다.
수율: 44.4% (0.4 g as a white solid), mp = 149.5-152.9 oC; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.16-8.17 (m, 4H), 6.14 (d, 1H, J = 11.1 Hz), 3.94 (s, 3H), 3.89 (d, 3H, J = 11.2 Hz), 3.69 (d, 3H, J = 11.1 Hz).; 13CNMR (75 MHz, CDCl3) δ 173.0, 165.5, 136.2, 130.6, 130.4, 130.0, 82.9 (d, J cp = 155.3 Hz), 55.4 (d, J cp = 6.9 Hz ), 55.2 (d, J cp = 7.2 Hz), 52.8.; HRMS (EI): m/z calcd for C12H14NO8PS 363.0178, found 363.0159.
< 제조예 1-12> 디메틸 [4-(나프탈렌-2-일)-5 H -[1,2,3]- 옥사티아졸 ]-5- 포스포네이트 -2,2-디옥사이드(화합물 l)의 제조
Figure 112016070403948-pat00041
1-히드록시-2-케토 포스포네이트 화합물 A로 2-(나프탈렌-2-일)-1-히드록시-2-옥소에틸-인산 디메틸 에스테르를 사용하여 표제화합물을 제조하였다.
수율: 43% (681.7 mg as a ivory solid), mp = 219.3-220.6 oC; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.11-8.13 (m, 1H), 7.90-8.02 (m, 3H), 7.60-7.71 (m, 2H) 6.27 (d, 1H, J = 10.45 Hz), 3.95 (d, 3H, J = 11.1 Hz), 3.69 (d, 3H, J = 11.1 Hz).; 13CNMR (125 MHz, CDCl3) δ 173.2, 136.8, 134.1, 132.2, 130.3, 130.1, 129.3, 128.1, 127.7, 124.7, 124.1, 82.8 (d, J cp = 29.88 Hz), 55.44 (d, J cp = 7.16 Hz), 55.22 (d, J cp = 7.17 Hz); HRMS (EI): m/z calcd for C14H14NO6PS 355.0279, found 355.0248.
< 제조예 1-13> 디메틸 4-( 퓨란 -2-일)-5 H -[1,2,3]- 옥사티아졸 -5- 포스포네이트 -2,2-디옥사이드(화합물 m)의 제조
Figure 112016070403948-pat00042
1-히드록시-2-케토 포스포네이트 화합물 A로 2-(퓨란-2-일)-1-히드록시-2-옥소에틸-인산 디메틸 에스테르를 사용하여 표제화합물을 제조하였다.
수율: 48.4% (0.61 g as a ivory solid), mp = 138.0-142.3oC; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, 1H, J = 1.3 Hz), 7.82 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 6.72 (dd, 1H, J = 1.7, 3.8 Hz), 5.87 (d, 1H, J = 10.1 Hz), 3.94 (d, 3H, J = 11.2 Hz), 3.77 (d, 3H, J = 11.0 Hz).; 13CNMR (75 MHz, CDCl3) δ 160.7, 150.8, 143.1, 126.1, 114.3, 81.4 (d, J cp = 155.9 Hz), 55.4 (d, J cp = 3.9 Hz ), 55.3 (d, J cp = 3.7 Hz).; HRMS (EI): m/z calcd for C8H10NO7PS 294.9916, found 294.9918.
< 제조예 1-14> 디메틸 4-(티오펜-2-일)-5 H -[1,2,3]- 옥사티아졸 -5- 포스포네이트 -2,2-디옥사이드(화합물 n)의 제조
Figure 112016070403948-pat00043
1-히드록시-2-케토 포스포네이트 화합물 A로 2-(티오펜-2-일)-1-히드록시-2-옥소에틸-인산 디메틸 에스테르를 사용하여 표제화합물을 제조하였다.
수율: 43% (73.6 mg as a ivory solid), mp = 145.3-146.7 oC, 1HNMR (500 MHz, acetone-d 6) δ 8.40-8.41 (m, 1H), 8.29-8.30 (m, 1H), 7.42-7.44 (m, 1H), 6.87 (d, 1H, J = 10.6 Hz), 3.96 (d, 3H, J = 11.1 Hz), 3.79 (d, 3H, J = 11.0 Hz).; 13CNMR (75 MHz, acetone-d 6) δ 173.0, 145.5, 144.1, 135.5, 134.9, 88.2 ( d, J cp = 153.2 Hz), 59.8 (d, J cp = 7.1 Hz ), 59.7 (d, J cp = 6.6 Hz). ; HRMS (EI): m/z calcd for C8H10NO6PS2 310.9687, found 310.9689.
< 제조예 1-15> 디메틸 4-(2- 페닐에틸 )-5 H -[1,2,3]- 옥사티아졸 -5- 포스포네이트 -2,2-디옥사이드(화합물 o)의 제조
Figure 112016070403948-pat00044
1-히드록시-2-케토 포스포네이트 화합물 A로 2-(2-페닐에틸)-1-히드록시-2-옥소에틸-인산 디메틸 에스테르를 사용하여 표제화합물을 제조하였다.
수율: 67% (1.8 g as a white solid), mp = 100.5-101.4 oC, 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.23-7.33 (m, 5H), 5.33 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 3.91 (d, 3H, J = 11.2 Hz), 3.80 (d, 3H, J = 11.0 Hz), 3.24-3.31 (m, 1H), 3.03-3.18 (m, 3H).; 13CNMR (125 MHz, CDCl3) δ 181.1, 138.8, 128.8, 128.5, 126.9, 83.9 ( d, J cp = 157.4 Hz), 55.3 (d, J cp = 7.4 Hz), 55.1 (d, J cp = 6.9 Hz), 33.7, 31.4; HRMS (EI): m/z calcd for C12H16NO6PS 333.0436, found 333.0436.
< 제조예 1-16> 디메틸 4-이소부틸-5 H -[1,2,3]- 옥사티아졸 -5- 포스포네이트 -2,2-디옥사이드(화합물 p)의 제조
Figure 112016070403948-pat00045
1-히드록시-2-케토 포스포네이트 화합물 A로 2-(이소부틸)-1-히드록시-2-옥소에틸-인산 디메틸 에스테르를 사용하여 표제화합물을 제조하였다.
수율: 20% (180 mg as a yellow oil), 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.42 (d, 1H, J = 12.4 Hz), 3.95 (d, 3H, J = 11.1 Hz), 3.89 (d, 3H, J = 11 Hz), 2.76-2.8 (m, 1H), 2.63-2.68 (m, 1H), 2.29-2.30 (m, 1H), 1.03-1.06 (m, 6H).; 13CNMR (125 MHz, CDCl3) δ 180.9, 83.9 (d, J cp = 158 Hz), 55.4 (d, J cp = 7.4 Hz), 55.2 (d, J cp = 6.8 Hz), 40.5, 26.3, 22.6, 22.0.; HRMS (EI): m/z calcd for C8H16NO6PS 285.0436, found 285.0422
< 제조예 1-17> 디메틸 4-(이소프로필)-5 H -[1,2,3]- 옥사티아졸 -5- 포스포네이트 -2,2-디옥사이드(화합물 q)의 제조
Figure 112016070403948-pat00046
1-히드록시-2-케토 포스포네이트 화합물 A로 2-(이소프로필)-1-히드록시-2-옥소에틸-인산 디메틸 에스테르를 사용하여 표제화합물을 제조하였다.
수율: 9.8% (324 mg as a yellow oil), 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.58 (d, 1H, J = 12.45 Hz), 3.94 (d, 3H, J = 11.15 Hz), 3.83 (d, 3H, J = 11 Hz), 3.19-3.24 (m, 1H), 1.32-1.36 (m, 6H).; 13CNMR (125 MHz, CDCl3) δ 186.2, 82.8 (d, J cp = 158 Hz), 55.4 (d, J cp = 7.5 Hz), 55.1 (d, J cp = 6.8 Hz), 31.7, 20.7, 18.9.; HRMS (EI): m/z calcd for C7H14NO6PS 271.0279, found 271.0264
< 제조예 1-18> 디메틸 4-( 사이클로헥실 )-5 H -[1,2,3]- 옥사티아졸 -5- 포스포네이트 -2,2-디옥사이드(화합물 r)의 제조
Figure 112016070403948-pat00047
1-히드록시-2-케토 포스포네이트 화합물 A로 2-(사이클로헥실)-1-히드록시-2-옥소에틸-인산 디메틸 에스테르를 사용하여 표제화합물을 제조하였다.
수율: 48.45% (1.25 g as a yellow oil), 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.53-5.56 (m, 1H), 3.83-3.93 (m, 6H), 2.87-2.89 (m, 1H), 1.26-2.01 (m, 10H).; 13CNMR (125 MHz, CDCl3) δ 185.17 (d, J cp = 5.3 Hz), 82.74 (d, J cp = 157.8 Hz), 55.32-55.37 (d, J cp = 7.37), 55.08 (d, J cp = 6.7), 40.6, 31.5, 25.7, 28.8, 25.3, 24.8; HRMS (EI): m/z calcd for C10H18NO6PS 311.0592, found3 11.0583.
< 제조예 1-19> 디메틸 4-(t-부틸)-5 H -[1,2,3]- 옥사티아졸 -5- 포스포네이트 -2,2-디옥사이드(화합물 s)의 제조
Figure 112016070403948-pat00048
1-히드록시-2-케토 포스포네이트 화합물 A로 2-(t-부틸)-1-히드록시-2-옥소에틸-인산 디메틸 에스테르를 사용하여 표제화합물을 제조하였다.
수율: 36% (348 mg as a yellow oil), 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.61 (d, 1H, J = 12.15 Hz), 3.95 (d, 3H, J = 11.1 Hz), 3.89 (d, 3H, J = 11.1 Hz), 1.44 (s, 9H).; 13CNMR (125 MHz, CDCl3) δ 188.4, 83.5 (d, J cp = 156 Hz), 55.3 (d, J cp = 7.8 Hz), 55.0 (d, J cp = 7.0 Hz), 38.2, 28.0.; HRMS (EI): m/z calcd for C8H16NO6PS 285.0436, found285.0427.
< 제조예 1-20> 디메틸 4-( E - 스티릴 )-5 H -[1,2,3]- 옥사티아졸 -5- 포스포네이트 -2,2-디옥사이드(화합물 t)의 제조
Figure 112016070403948-pat00049
1-히드록시-2-케토 포스포네이트 화합물 A로 2-(E-스티릴)-1-히드록시-2-옥소에틸-인산 디메틸 에스테르를 사용하여 표제화합물을 제조하였다.
수율: 67% (0.57 g as a ivory solid); mp = 157.0-158.4 oC, 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 7.63-7.65 (m, 2H), 7.44-7.49 (m, 3H), 7.09 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 5.69 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 3.97 (d, 3H, J = 11.1 Hz), 3.84 (d, 3H, J = 11.0 Hz).; 13CNMR (75 MHz, CDCl3) δ 171.9, 150.3, 133.5, 132.5, 129.4, 129.3, 114.2, 82.6 ( d, J cp = 155.9 Hz), 55.5 (d, J cp = 7.2 Hz ), 55.3 (d, J cp = 7.0 Hz); HRMS (EI): m/z calcd for C12H14NO6PS 331.0279, found 331.0282.
실시예 I : 높은 광학 순도를 갖는 ( 4 S ,5 R )-4-치환된-5-원고리- 설파미데이트 -5- 포스포네이트 화합물의 제조
Figure 112016070403948-pat00050
제조예 1에서 제조한 4-치환된-5-원고리-이민-포스포네이트 화합물 (0.23 mmol)을 EtOAc (2.3 ml)에 녹인 후 키랄 유기금속촉매로 화학식 4a의 [R,R]-TsDPEN-RhCl-Cp* 촉매(기질에 대하여 0.5 mol %)를 가하고 상온에서 교반한다. HCO2H/Et3N (몰비 5:2 또는 1:1 혼합용액, 0.23 ml)을 주사기를 통하여 적가한 후 상온에서 0.5~1시간 동안 교반한다. EtOAc (10 ml)을 가하고 전체용액을 물 (10 ml)로 세척한 후 유기용액을 건조하고 용매를 감압증류하여 제거한 후 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(용리액 : CH2Cl2/MeOH, 20:1 또는 n-Hexane/EtOAc, 1:1~1:4) 및/또는 재결정(EtOAc/n-Hexane)으로 정제하여 상응하는 생성물을 수득하였다.
< 실시예 1> 디메틸 ( 4 S ,5 R )-4-(페닐)-5 H -[1,2,3]- 옥사티아졸리딘 -5- 포스포네이트 -2,2-디옥사이드의 제조
Figure 112016070403948-pat00051
화합물 a(제조예 1-1) (70 mg, 0.23 mmol)을 사용하여 표제화합물을 제조하였다.
수율: 98.6% (69.5 mg as a white solid), mp = 166.8-170.8 oC, 98% ee: Chiralpak IB, 20% ethanol/n-hexane, 1.0 ml/min, 215 nm t R(minor) = 8.9 min, t R(major) = 9.9 min; [α]D 29 = +8.49 (c 0.8, CHCl3); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.23-7.43 (m, 5H), 5.69 (brs, 1H), 5.33 (d, 1H, J = 26.4 Hz), 5.12 (dd, 1H, J = 2.3, 6.2 Hz), 3.71 (d, 3H, J = 10.7 Hz), 3.17 (d, 3H, J = 11.1 Hz).; 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ 131.2 (d, J cp = 6.0 Hz), 129.3, 128.8, 127.1, 162.8, 61.0, 55.1 (d, J cp = 6.5 Hz), 52.7 (d, J cp = 6.8 Hz).; HRMS (EI): m/z calcd for C10H14NO6PS 307.0279, found 307.0276.
< 실시예 2> 디에틸 ( 4 S ,5 R )-4-(페닐)-5 H -[1,2,3]- 옥사티아졸리딘 -5- 포스포네이트 -2,2-디옥사이드의 제조
Figure 112016070403948-pat00052
화합물 b(제조예 1-2)를 사용하여 표제화합물을 제조 하였다.
수율: 95% (31.9 mg as a white solid), mp = 172.9-176.0 oC; [α]D 22 = +116.61 (c 0.33, CHCl3); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.46 (m, 5H), 6.27-6.29 (m, 1H), 5.27-5.36 (m, 1H), 5.07 (dd, 1H, J = 2.4, 6.4 Hz), 4.01-4.12 (m, 2H), 3.71-3.76 (m, 1H), 3.42-3.47 (m, 1H), 1.21 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 0.92 (t, 3H, J = 7.1 Hz).; 13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 131.5 (d, J cp = 2.6 Hz), 129.1, 128.6, 127.3, 81.3 (d, J cp = 168.6 Hz), 64.9 (d, J cp = 6.7 Hz), 62.7 (d, J cp = 7.0 Hz), 61.2, 16.3 (d, J cp = 5.5 Hz ), 15.9 (d, J cp = 6.0 Hz); HRMS (EI): m/z calcd for C12H18NO6PS 335.0592, found 335.0591.
< 실시예 3> 디메틸 ( 4 S ,5 R )-4-(3- 메틸 -페닐)-5 H -[1,2,3]- 옥사티아졸리딘 -5-포스포네이트-2,2-디옥사이드의 제조
Figure 112016070403948-pat00053
화합물 c(제조예 1-3)를 사용하여 표제화합물을 제조하였다.
수율: 94.17% (47.19 mg as a white solid, mp = 163.3-164.4 oC; [α]D 21 = +125.40 (c 0.33, CHCl3); 1H-NMR (500 MHz, acenone-d 6) δ 7.44-7.48 (m, 2H), 7.35 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.50-5.52 (m, 1H), 5.41-5.46 (m, 1H), 3.52 (d, 3H, J = 10.8 Hz), 3.40 (d, 3H, J = 11.0 Hz), 2.40 (s, 3H).; 13C-NMR (75 MHz, acenone-d 6) δ 138.7, 134.4 (d, J cp = 3.2 Hz), 130.2, 129.4, 129.0, 125.9, 81.2 (d, J cp = 169.0 Hz), 61.7, 54.2 (d, J cp = 6.7 Hz), 53.2 (d, J cp = 6.6 Hz), 21.4.; HRMS (EI): m/z calcd for C11H16NO6PS 321.0436, found 321.0426.
< 실시예 4> 디메틸 ( 4 S ,5 R )-4-(4- 메틸 -페닐)-5 H -[1,2,3]- 옥사티아졸리딘 -5-포스포네이트-2,2-디옥사이드의 제조
Figure 112016070403948-pat00054
화합물 d(제조예 1-4)를 사용하여 표제화합물을 제조하였다.
수율: 99.6% (32 mg as a white solid), mp = 134.5-136.0 oC, 96.7% ee: Chiralpak AD-H, 20% isopropanol/n-hexane, 1.0 ml/min, 215 nm t R(major) = 9.2 min, t R(minor) = 11.8 min; [α]D 21 = +126.27 (c 0.3, CHCl3); 1H-NMR (500 MHz, acenone-d 6) δ 7.55 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.15-7.20 (brs, 1H), 5.50-5.52 (m, 1H), 5.43-5.48 (m, 1H), 3.53 (d, 3H, J = 10.8 Hz), 3.43 (d, 3H, J = 1.6 Hz), 2.40 (s, 3H).; 13C-NMR (75 MHz, acenone-d 6) δ 139.4, 131.6, 129.7, 128.8, 81.2 (d, J cp = 169.0 Hz), 61.6, 54.2 (d, J cp = 6.6 Hz), 53.2 (d, J cp = 6.6 Hz), 21.1.; HRMS (EI): m/z calcd for C11H16NO6PS 321.0436, found321.0408.
< 실시예 5> 디메틸 ( 4 S ,5 R )-4-(4- 메톡시 -페닐)-5 H -[1,2,3]- 옥사티아졸리딘 -5- 포스포네이트 -2,2- 디옥사이드의 제조
Figure 112016070403948-pat00055
화합물 e(제조예 1-5)를 사용하여 표제화합물을 제조하였다.
수율: 96% (33 mg as a white solid), mp = 132.5-134.1 oC, 96% ee: Chiralpak AD-H, 20% isopropanol/n-hexane, 1.0 ml/min, 215 nm t R(major) = 10.5 min, t R(minor) = 15.0 min; [α]D 21 = +107.68 (c 0.44, CHCl3); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.00 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 5.45 (dd, 1H, J = 3.4, 6.5 Hz), 5.40 (dd, 1H, J = 6.5, 17.2 Hz ), 3.84 (s, 3H), 3.52 (d, 3H, J = 10.8 Hz), 3.44 (d, 3H, J = 11.0 Hz).; 13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 160.1, 128.7, 123.8, 114.0, 80.9 (d, J cp = 169.8 Hz), 60.7, 55.4, 54.8 (d, J cp = 6.6 Hz), 53.0 (d, J cp = 6.9 Hz); HRMS (EI): m/z calcd for C11H16NO7PS 337.0385, found 337.0383.
< 실시예 6> 디메틸 ( 4 S ,5 R )-4-(3- 클로로 -페닐)-5 H -[1,2,3]- 옥사티아졸리딘 -5-포스포네이트-2,2-디옥사이드의 제조
Figure 112016070403948-pat00056
화합물 f(제조예 1-6)를 사용하여 표제화합물을 제조하였다.
수율: 90.9% (31 mg as a white solid), mp = 96.8-98.5 oC; [α]D 21 = +118.13 (c 0.33, CHCl3); 1H-NMR (500 MHz, acenone-d 6) δ 7.74 (s, 1H), 7.60-7.62 (m, 1H), 7.47-7.51 (m, 2H), 5.50-5.56 (m, 2H), 3.56 (d, 3H, J = 3.6 Hz), 3.53 (d, 3H, J = 3.4 Hz).; 13C-NMR (75 MHz, acenone-d 6) δ 137.7, 134.5, 130.7, 129.6, 129.1, 127.7, 80.3 (d, J cp = 169.3 Hz), 61.1, 54.2 (d, J cp = 6.7 Hz), 53.5 (d, J cp = 6.6 Hz).; HRMS (EI): m/z calcd for C10H13ClNO6PS 340.9890, found 340.9895.
< 실시예 7> 디메틸 ( 4 S ,5 R )-4-(4- 클로로 -페닐)-5 H -[1,2,3]- 옥사티아졸리딘 -5-포스포네이트-2,2-디옥사이드의 제조
Figure 112016070403948-pat00057
화합물 g(제조예 1-7)를 사용하여 표제화합물을 제조하였다.
수율: 95.6% (65.5 mg as a white solid), mp = 128.7-130.8 oC, 96.8% ee: Chiralpak AD-H, 20% isopropanol/n-hexane, 1.0 ml/min, 215 nm t R(major) = 10.0 min, t R(minor) = 13.9 min.; [α]D 25 = +60.54 (c 0.52, CHCl3); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.40 (m, 4H), 5.29 (dd, 1H, J = 6.4, 22.0 Hz), 5.16 (dd, 1H, J = 3.1, 6.3 Hz), 3.65 (d, 3H, J = 10.8 Hz), 3.37 (d, 3H, J = 10.8 Hz).; 13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 135.3, 130.5, 128.8, 128.8, 80.5 (d, J cp = 169.8 Hz), 60.5, 55.0 (d, J cp = 6.8 Hz), 53.0 (d, J cp = 7.0 Hz).; HRMS (EI): m/z calcd for C10H13ClNO6PS 340.9890, found340.9898.
< 실시예 8> 디메틸 ( 4 S ,5 R )-4-(4- 플루오로 -페닐)-5 H -[1,2,3]- 옥사티아졸리딘 -5-포스포네이트-2,2-디옥사이드의 제조
Figure 112016070403948-pat00058
화합물 h(제조예 1-8)를 사용하여 표제화합물을 제조하였다.
수율: 94% (30.5 mg as a white solid), mp = 181.0-185.4 oC, 96% ee: Chiralpak AD-H, 20% isopropanol/n-hexane, 1.0 ml/min, 215 nm t R(major) = 9.2 min, t R(minor) = 11.8 min; [α]D 22 = +100.22 (c 0.38, CHCl3); 1H-NMR (500 MHz, acetone-d 6) δ 7.68-7.72 (m, 2H), 7.40-7.41 (brs, 1H), 7.20-7.25 (m, 2H), 5.49-5.52 (m, 2H), 3.54 (d, 3H, J = 8.7 Hz), 3.45 (d, 3H, J = 8.8 Hz).; 13C-NMR (75 MHz, acetone-d 6) δ 165.4, 162.1, 131.3 (q, J cf = 8.5 Hz), 115.8 (d, J cf = 21.6 Hz), 80.6 (d, J cp = 169.9 Hz), 61.1, 54.2 (d, J cp = 6.6 Hz), 53.4 (d, J cp = 6.6 Hz); HRMS (EI): m/z calcd for C10H13FNO6PS 325.0185, found 325.0195.
< 실시예 9> 디메틸 ( 4 S ,5 R )-4-(2- 플루오로 -페닐)-5 H -[1,2,3]- 옥사티아졸리딘 -5-포스포네이트-2,2-디옥사이드의 제조
Figure 112016070403948-pat00059
화합물 i(제조예 1-9)를 사용하여 표제화합물을 제조하였다.
수율: 95.4% (47.19 mg as a ivory solid), mp = 173.1-175.8 oC, 81.4% ee: Chiralpak AD-H, 10% isopropanol/n-hexane, 1.5 ml/min, 215 nm t R(major) = 9.6 min, t R(minor) = 13.1 min; [α]D 29= + 117.6 (c 0.3, CHCl3); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.48 (m, 2H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 6.14 (brs, 1H), 5.58 (dd, 1H, J = 6.2, 30.0 Hz), 5.29-5.31 (m, 1H), 3.88 (d, 3H, J = 10.6 Hz), 3.21 (d, 3H, J = 11.0 Hz).; 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ 160.2 (d, J cf = 245.7 Hz), 131.0 (d, J cf = 8.4 Hz), 127.5 (d, J cf = 3.1 Hz), 124.7 (d, J cf = 3.2 Hz), 118.5 (d, J cf = 13.9 Hz), 115.2 (d, J cf = 20.9 Hz), 81.0 (dd, J cp = 3.4, 168.1 Hz), 55.9 (d, J cp = 4.2 Hz), 55.5 (d, J cp = 6.4 Hz), 52.6 (d, J cp = 7.1 Hz).; HRMS (EI): m/z calcd for C10H13FNO6PS 325.0185, found 325.0171.
< 실시예 10> 디메틸 ( 4 S ,5 R )-4-(4- 시아노 -페닐)-5 H -[1,2,3]- 옥사티아졸리딘 -5-포스포네이트-2,2-디옥사이드의 제조
Figure 112016070403948-pat00060
화합물 j(제조예 1-10)를 사용하여 표제화합물을 제조하였다.
수율: 95% (31.5 mg as a white solid), mp = 188.1-189.0 oC, 100% ee: Chiralpak AD-H, 20% isopropanol/n-hexane, 1.5 ml/min, 215 nm t R(minor) = 9.2 min, t R(major) = 13.8 min; [α]D 30 = +110.79 (c 0.3, CHCl3); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.56 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.02 (brs, 1H), 5.36 (dd, 1H, J = 6.2, 21.7 Hz), 5.19-5.21 (m, 1H), 3.69 (d, 3H, J = 10.7 Hz), 3.39 (d, 3H, J = 11.0 Hz).; 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ 137.0, 132.3, 128.2, 117.9, 113.3, 80.3 (d, J cp = 169.1 Hz), 60.6, 55.3 (d, J cp = 6.5 Hz), 53.0 (d, J cp = 6.9 Hz); HRMS (EI): m/z calcd for C11H13N2O6PS 332.0232, found 332.0232.
< 실시예 11> 디메틸 ( 4 S ,5 R )-4-(4- 메톡시카르보닐 -페닐)-5 H -[1,2,3]- 옥사티아졸리딘 -5- 포스포네이트 -2,2-디옥사이드의 제조
Figure 112016070403948-pat00061
화합물 k(제조예 1-11)를 사용하여 표제화합물을 제조하였다.
수율: 93.4% (46.7 mg as a white solid), mp = 153.5-156.1 oC, 99.2% ee: Chiralpak AD-H, 20% isopropanol/n-hexane, 1.0 ml/min, 215 nm t R(major) = 12.9 min, t R(minor) = 15.2 min; [α]D 20 = +91.05 (c 0.33, CHCl3); 1H-NMR (500 MHz, acenone-d 6) δ 8.07 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.77 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.45 (brs, 1H), 5.56-5.61 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.50 (d, 3H, J = 10.8 Hz), 3.47 (d, 3H, J = 11.0 Hz).; 13C-NMR (125 MHz, acenone-d 6) δ 166.8, 140.2, 131.4, 129.9, 129.3, 80.4 (d, J cp = 169.0 Hz), 61.4, 54.2 (d, J cp = 6.8 Hz), 53.4 (d, J cp = 6.6 Hz), 52.5; HRMS (EI): m/z calcd for C12H16NO8PS 365.0334, found 365.0334.
< 실시예 12> 디메틸 ( 4 S ,5 R )-4-(나프탈렌-2-일)-5 H -[1,2,3]- 옥사티아졸리딘 -5-포스포네이트-2,2-디옥사이드의 제조
Figure 112016070403948-pat00062
화합물 l(제조예 1-12)를 사용하여 표제화합물을 제조하였다.
수율: 96.6%, mp = 60.5 oC, 96.6% ee: Chiralpak IB, 20% ethanol/n-hexane, 1.0 ml/min, 215 nm, t R(minor) = 14.8 min, t R(major) = 18.3 min; [α]D 21 = +57.9 (c 1.0, CHCl3); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.83-7.89 (m, 4H), 7.53(m, 3H), 6.19 (d, 1H, J =9.5Hz) 5.44-5.53 (m, 1H), 5.22-5.24 (m, 1H), 3.64 (d, 3H, J = 10.7 Hz), 3.05 (d, 3H, J = 11.05 Hz).; 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ 133.3, 132,8,128.5, 128.2, 127.7, 127.1, 126.9, 128.4, 126.5, 124.2, 81.51 (d, J cp = 76.01 Hz), 61.2, 55.15 (d, J cp = 6.46 Hz), 52.65 (d, J cp = 6.8 Hz); HRMS (EI): m/z calcd for C14H16NO6PS 357.0436, found 357.0467.
< 실시예 13> 디메틸 ( 4 S ,5 R )-4-( 퓨란 -2-일)-5 H -[1,2,3]- 옥사티아졸리딘 -5- 포스포네이트 -2,2-디옥사이드의 제조
Figure 112016070403948-pat00063
화합물 m(제조예 1-13)를 사용하여 표제화합물을 제조하였다.
수율: 90% (45 mg as a white solid), mp = 98.0-100.2 oC, [α]D 31 = +45.2 (c 0.25, CHCl3); 1H-NMR (500 MHz, acenone-d 6) δ 7.63-7.64 (m, 1H), 6.70 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.49-6.50 (m, 1H), 5.45 (dd, 1H, J = 6.3, 13.2 Hz), 5.39 (dd, 1H, J = 4.2, 6.3 Hz), 3.69 (d, 3H, J = 10.9 Hz), 3.67 (d, 3H, J = 10.9 Hz).; 13C-NMR (75 MHz, acenone-d 6) δ 148.1, 144.2, 111.5, 111.1, 79.7 (d, J cp = 169.8 Hz), 55.9, 54.4 (d, J cp = 6.6 Hz), 53.9 (d, J cp = 6.6 Hz).; HRMS (EI): m/z calcd for C8H12NO7PS 297.0072, found 297.0076.
< 실시예 14> 디메틸 ( 4 S ,5 R )-4-(티오펜-2-일)-5 H -[1,2,3]- 옥사티아졸리딘 -5-포스포네이트-2,2-디옥사이드의 제조
Figure 112016070403948-pat00064
화합물 n(제조예 1-14)를 사용하여 표제화합물을 제조하였다.
수율: 93.9% (29.4 mg as a white solid), mp = 130.1-134.6 oC, 99% ee: Chiralpak AD-H, 20% isopropanol/n-hexane, 1.0 ml/min, 215 nm, t R(major) = 10.1 min, t R(minor) = 11.1 min; [α]D 21 = + 106.04 (c 0.46, CHCl3); 1H-NMR (500 MHz, acenone-d 6) δ 7.53-7.54 (m, 1H), 7.41-7.42 (m, 1H), 7.08-7.10 (m, 1H), 5.70 (dd, 1H, J = 6.2, 12.8 Hz), 5.44 (dd, 1H, J = 5.0, 6.2 Hz), 3.60 (d, 3H, J = 11.0 Hz), 3.55 (d, 3H, J = 10.8 Hz).; 13C-NMR (75 MHz, acenone-d 6) δ 137.6, 129.0, 127.7, 127.5, 80.7 (d, J cp = 170.0 Hz), 57.9, 54.3 (d, J cp = 6.8 Hz), 53.5 (d, J cp = 6.6 Hz).; HRMS (EI): m/z calcd for C8H12NO6PS2 312.9844, found 312.9835.
< 실시예 15> 디메틸 ( 4 S ,5 R )-4-(2- 페닐에틸 )-5 H -[1,2,3]- 옥사티아졸리딘 -5-포스포네이트-2,2-디옥사이드의 제조
Figure 112016070403948-pat00065
화합물 o(제조예 1-15)를 사용하여 표제화합물을 제조하였다.
수율: 99.4% (49.7 mg as a ivory solid), mp = 134.9-138.8 oC, 96.5% ee: Chiralpak AD-H, 10% isopropanol/n-hexane, 1.5 ml/min, 215 nm, t R(minor) = 10.3 min, t R(major) = 12.7 min; [α]D 30 = +67.61 (c 0.6, CHCl3); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.22-7.34 (m, 5H), 5.48 (brs, 1H), 4.84 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 4.10-4.13 (m, 1H), 3.94 (d, 3H, J = 10.5 Hz), 3.84 (d, 3H, J = 10.9 Hz), 2.89-2.95 (m, 1H), 2.74-2.80 (m, 1H), 2.30-2.37 (m, 1H), 2.13-2.20 (m, 1H).; 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ 139.7, 128.7, 128.5, 126.6, 80.8 (d, J cp = 166.3 Hz), 57.7, 55.6 (d, J cp = 6.7 Hz), 53.1 (d, J cp = 6.8 Hz), 32.6, 30.1 (d, J cp = 1.8 Hz); HRMS (EI): m/z calcd for C12H18NO6PS 335.0592, found 335.0593.
< 실시예 16> 디메틸 ( 4 S ,5 R )-4-(이소부틸)-5 H -[1,2,3]- 옥사티아졸리딘 -5- 포스포네이트 -2,2-디옥사이드의 제조
Figure 112016070403948-pat00066
화합물 p(제조예 1-16)를 사용하여 표제화합물을 제조하였다.
수율: 50% (90 mg as a colorless oil), [α]D 28 = +57.2 (c 0.23, CHCl3), 75% ee; 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.00 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 4.79 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 4.14-4.23 (m, 1H), 3.95 (d, 3H, J = 13.5 Hz), 3.83 (d, 3H, J = 11 Hz), 1.78-1.91 (m, 2H), 1.33-1.40 (m, 1H), 0.96-1.00 (m, 6H).; 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ 81.5 (d, J cp = 166 Hz), 57.1, 55.7 (d, J cp = 6.6 Hz), 52.9 (d, J cp = 7.4 Hz), 36.9, 25.8, 22.9, 21.8.; HRMS (EI): m/z calcd for C8H18NO6PS 287.0592, found 287.0574.
< 실시예 17> 디메틸 ( 4 S ,5 R )-4-( E - 스티릴 )-5 H -[1,2,3]- 옥사티아졸리딘 -5- 포스포네이트 -2,2-디옥사이드의 제조
Figure 112016070403948-pat00067
화합물 t(제조예 1-20)를 사용하여 표제화합물을 제조하였다.
수율: 42% (14 mg as a ivory solid), mp = 130.1-134.6 oC,: 99% ee; Chiralpak AD-H, 10% isopropanol/n-hexane, 1.5 ml/min, 215 nm, t R(minor) = 15.2 min, t R(major)=16.9 min. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.45 (m, 5H), 6.80 (d, 1H, J = 15.8 Hz), 6.43 (dd, 1H, J = 8.1, 15.7 Hz), 4.92-4.93 (m, 1H), 4.77-4.89 (m, 1H), 3.90 (d, 3H, J = 10.6 Hz), 3.73 d, 3H, J = 11.0 Hz).; 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ 137.4, 135.0, 129.0, 128.9, 126.9, 118.5 (d, J cp = 3.5 Hz), 80.7 (d, J cp = 168.8 Hz), 60.1, 55.5 (d, J cp = 6.6 Hz), 53.2 (d, J cp = 7.1 Hz); HRMS (EI): m/z calcd for C12H16NO6PS 333.0436, found 333.0441.
실시예 II : 높은 광학 순도를 갖는 ( 4 R ,5 S )-4-치환된-5-원고리- 설파미데이트 -5- 포스포네이트 화합물의 제조
Figure 112016070403948-pat00068
제조예 1에서 제조한 4-치환된-5-원고리-이민-포스포네이트 화합물 (0.23 mmol)을 EtOAc (2.3 ml)에 녹인 후 키랄 유기금속촉매로 화학식 4b의 [S,S]-TsDPEN-RhCl-Cp* 촉매(기질에 대하여 0.5 mol %)를 가하고 상온에서 교반한다. HCO2H/Et3N (몰비 5:2 또는 1:1 혼합용액, 0.23 ml)을 주사기를 통하여 적가한 후 상온에서 0.5~1시간 동안 교반한다. EtOAc (10 ml)을 가하고 전체용액을 물 (10 ml)로 세척한 후 유기용액을 건조하고 용매를 감압증류하여 제거한 후 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(용리액 : CH2Cl2/MeOH, 20:1)로 정제하여 상응하는 생성물을 수득하였다.
< 실시예 18> 디에틸 ( 4 R ,5 S )-4-(페닐)-5 H -[1,2,3]- 옥사티아졸리딘 -5- 포스포네이트 -2,2-디옥사이드의 제조
Figure 112016070403948-pat00069
화합물 b(제조예 1-2)를 사용하여 표제화합물을 제조하였다.
수율: 92.2% (28.39 mg as a white solid), mp = 173-174.2 oC, [α]D 29 = -92.26 (c 0.6, CHCl3); 1H-NMR (500 MHz, acetone-d 6) δ 7.65-7.67 (m, 2H), 7.44-7.46 (m, 3H), 5.45-5.51 (m, 2H), 3.65-4.01 (m, 4H), 1.09 (m, 3H), 1.07 (m, 3H).; 13C-NMR (75 MHz, acetone-d 6) δ 134.7 (d, J cp = 2.9 Hz), 129.5, 129.0, 129.0, 81.3 (d, J cp = 168.4 Hz), 64.1 (d, J cp = 6.6 Hz), 63.1 (d, J cp = 6.6 Hz), 61.9, 16.5 (d, J cp = 5.5 Hz ), 16.3 (d, J cp = 5.9 Hz).
< 실시예 19> 디메틸 ( 4 R ,5 S )-4-(4- 클로로 -페닐)-5 H -[1,2,3]- 옥사티아졸리딘 -5-포스포네이트-2,2-디옥사이드의 제조
Figure 112016070403948-pat00070
화합물 g(제조예 1-7)를 사용하여 표제화합물을 제조하였다.
수율: 97% (27.4 mg as a white solid), mp = 132-133.2 oC, 97.9% ee: Chiralpak AD-H, 20% isopropanol/n-hexane, 1.0 ml/min, 215 nm t R(minor) = 10.1 min, t R(major) = 12.9 min; [α]D 30 = -86.26 (c 0.5, CHCl3); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.39 (m, 4H), 6.20 (brs, 1H), 5.29 (dd, 1H, J = 6.4, 22.1 Hz), 5.16 (dd, 1H, J = 3.1, 6.3 Hz), 3.65 (d, 3H, J = 10.8 Hz), 3.37 (d, 3H, J = 10.8 Hz).; 13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 135.3, 130.5, 128.9, 128.8, 80.6 (d, J cp = 169.7 Hz), 60.5, 55.0 (d, J cp = 6.8 Hz), 53.0 (d, J cp = 7.0 Hz).; HRMS (EI): m/z calcd for C10H13ClNO6PS 340.9890, found 340.9889.
이상, 본 발명을 상기 실시예를 중심으로 하여 설명하였으나 이는 예시에 지나지 아니하며, 본 발명은 본 발명의 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 자명한 다양한 변형 및 균등한 기타의 실시예를 이하에 첨부한 청구범위 내에서 수행할 수 있다는 사실을 이해하여야 한다.

Claims (9)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 하기 화학식 4a 및 4b의 화합물에서 선택되는 키랄 유기금속촉매 존재 하에,
    하기 화학식 2의 4-치환된-5-원고리 이민-5-포스포네이트 화합물과 수소공여체를 반응시켜 광학활성을 갖는 화학식 1a 또는 1b로 표시되는 입체이성질체 화합물의 선택적 제조방법.
    [화학식 1a]
    Figure 112017077124496-pat00074

    [화학식 1b]
    Figure 112017077124496-pat00075

    [화학식 2]
    Figure 112017077124496-pat00076

    상기 화학식 1a, 1b 및 2에서,
    R1은 -(CH2)n-R, C6~C12아릴바이닐, C3~C7사이클로알킬, C6~C12아릴 또는 C4~C12헤테로아릴이며, 상기 R1의 아릴은 할로겐, 시아노, C1~C7알킬, C1~C7알콕시 및 C1~C7알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있으며;
    R은 C1~C7알킬 또는 C6~C12아릴이고;
    R2 는 C1~C7알킬이고;
    n은 1 내지 5의 정수이고;
    상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함한다.
    [화학식 4a]
    Figure 112017077124496-pat00087

    [화학식 4b]
    Figure 112017077124496-pat00088

    상기 화학식 4a 내지 4b에서, Ph는 페닐기이고, Ts는 토실기이다.
  4. 제 3항에 있어서,
    상기 R1은 -(CH2)n-R, -CH=CH-Ar1, 페닐, 나프틸, 퓨란일 또는 티오펜일이며, 상기 R1의 페닐 및 나프틸은 할로겐, 시아노, C1~C5알킬, C1~C5알콕시 및 C1~C5알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있으며; R2는 C1~C5알킬이며; R은 C1~C5알킬 또는 페닐이고; Ar1는 페닐이며; n은 1 내지 3의 정수인, 화학식 1a 또는 1b로 표시되는 입체이성질체 화합물의 선택적 제조방법.
  5. 삭제
  6. 제 3항에 있어서,
    상기 키랄 유기금속촉매는 1 내지 2당량의 염산/트리C1~C6알킬아민염, 염산/C3~C8사이클로알킬아민염 또는 염산/C5-C12헤테로아릴아민염을 더 포함하는 것인, 화학식 1a 또는 1b로 표시되는 입체이성질체 화합물의 선택적 제조방법.
  7. 삭제
  8. 제 3항에 있어서,
    상기 키랄 유기금속촉매는 상기 화학식 2의 4-치환된-5-원고리-이민-5-포스포네이트 화합물에 대해 0.001 내지 50 mol%의 범위로 사용하는 것인, 화학식 1a 또는 1b로 표시되는 입체이성질체 화합물의 선택적 제조방법.
  9. 제 3항에 있어서,
    상기 수소공여체는 포름산, 포름산의 금속염, 포름산의 암모늄염, 또는 포름산과 아민의 혼합물인, 화학식 1a 또는 1b로 표시되는 입체이성질체 화합물의 선택적 제조방법.
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