KR101813214B1 - '3-(5-치환 옥시-2,4-디니트로-페닐)-2-옥소-프로피온산 에스테르' 화합물, 그 방법 및 활용 - Google Patents
'3-(5-치환 옥시-2,4-디니트로-페닐)-2-옥소-프로피온산 에스테르' 화합물, 그 방법 및 활용 Download PDFInfo
- Publication number
- KR101813214B1 KR101813214B1 KR1020167000247A KR20167000247A KR101813214B1 KR 101813214 B1 KR101813214 B1 KR 101813214B1 KR 1020167000247 A KR1020167000247 A KR 1020167000247A KR 20167000247 A KR20167000247 A KR 20167000247A KR 101813214 B1 KR101813214 B1 KR 101813214B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid
- alkyl
- branched
- Prior art date
Links
- 0 *OC(c([n]c1c2)cc1cc(O*)c2N)=O Chemical compound *OC(c([n]c1c2)cc1cc(O*)c2N)=O 0.000 description 2
- FOWXIRIJHSFCRC-UHFFFAOYSA-N Cc(c([N+]([O-])=O)c1)cc(C)c1[N+]([O-])=O Chemical compound Cc(c([N+]([O-])=O)c1)cc(C)c1[N+]([O-])=O FOWXIRIJHSFCRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJJUKMLWQCEDBH-UHFFFAOYSA-N OC(c([nH]c1c2)cc1cc(O)c2N(CC(N1)=O)S1(=O)=O)=O Chemical compound OC(c([nH]c1c2)cc1cc(O)c2N(CC(N1)=O)S1(=O)=O)=O DJJUKMLWQCEDBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMXZSJMASHPLLR-UHFFFAOYSA-N OC(c1cc(C(C(c2nc(C(O)=O)cc(C(O)=O)c2-2)=O)=O)c-2[nH]1)=O Chemical compound OC(c1cc(C(C(c2nc(C(O)=O)cc(C(O)=O)c2-2)=O)=O)c-2[nH]1)=O MMXZSJMASHPLLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/07—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms
- C07C205/11—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C205/12—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings the six-membered aromatic ring or a condensed ring system containing that ring being substituted by halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
- C07C201/06—Preparation of nitro compounds
- C07C201/08—Preparation of nitro compounds by substitution of hydrogen atoms by nitro groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
- C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Abstract
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 그 수득 방법에 관한 것이다. 상기 화학식 (I)의 화합물은 피롤로퀴놀린 퀴논 (PQQ), 4,5-디옥소-4,5-디하이드로-1H-피롤로[2,3-f]퀴놀린-2,7,9-트리카복시산 2-알릴 에스테르, 5-에톡시-5-하이드록시-4-옥소-4,5-디하이드로-1H-피롤로[2,3-f]퀴놀린-2,7,9-트리카복시산, 5-하이드록시-6-(1,1,4-트리옥소-1 람다* 6*-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-1H-인돌-2-카복시산 및 그 약학적 허용염의 합성에 이용된다. 중간물질로서 화학식 (I)의 화합물을 통한 상기 화합물들의 합성은 보다 짧은 방법이라는 결과를 낳는 최소 숫자의 단계를 이용하고 많은 다른 이점과 함께 효율을 향상시켰다.
Description
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그 수득 방법에 관한 것이다. 상기 화학식 I의 화합물은 여러 가지로 활용되는데, 특히 피롤로퀴놀린 퀴논 (PQQ), 4,5-디옥소-4,5-디하이드로-1H-피롤로[2,3-f]퀴놀린-2,7,9-트리카복시산 2-알릴 에스테르, 5-에톡시-5-하이드록시-4-옥소-4,5-디하이드로-1H-피롤로[2,3-f]퀴놀린-2,7,9-트리카복시산, 5-하이드록시-6-(1,1,4-트리옥소-1람다*6*-1,2,5-티아디아졸리딘-2-yl)-1H-인돌-2-카복시산 및 그 약학적 허용염의 합성에 활용된다.
또한, PQQ 및 그 염의 합성은 하기 나타낸 바와 같이 중간물질로서 화학식 I의 화합물들을 통하여 수행된다:
화학식 I PQQ
식 중, R1 및 R2는 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알키닐, 아랄킬, 치환 아랄킬, 헤테로아랄킬, 치환 헤테로아랄킬을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 그들 각각은 필요에 따라 치환될 수 있다.
유사하게, 4,5-디옥소-4,5-디하이드로-1H-피롤로[2,3-f]퀴놀린-2,7,9-트리카복시산 2-알릴 에스테르, 5-에톡시-5-하이드록시-4-옥소-4,5-디하이드로-1H-피롤로[2,3-f]퀴놀린-2,7,9-트리카복시산, 5-하이드록시-6-(1,1,4-트리옥소-1람다*6*-1,2,5-티아디아졸리딘-2-yl)-1H-인돌-2-카복시산 및 그의 염의 합성이 중간물질로서 화학식 I의 화합물들을 통하여 수행된다.
화학식 I의 화합물을 통한 상기 PQQ, 4,5-디옥소-4,5-디하이드로-1H-피롤로[2,3-f]퀴놀린-2,7,9-트리카복시산 2-알릴 에스테르, 5-에톡시-5-하이드록시-4-옥소-4,5-디하이드로-1H-피롤로[2,3-f]퀴놀린-2,7,9-트리카복시산, 5-하이드록시-6-(1,1,4-트리옥소-1람다*6*-1,2,5-티아디아졸리딘-2-yl)-1H-인돌-2-카복시산의 합성은 최소 숫자의 단계를 이용하는 보다 짧은 방법을 결과하고 다른 이점들 중에서 효율 향상 및 고수율이라는 결과를 낳는다.
피롤로퀴놀린 퀴논 (PQQ)은 자연 산물이고 메톡사틴으로도 알려져 있다. 많은 활용법 중에서도, PQQ의 주요 용도는 산화 스트레스로부터 미토콘드리아를 보호하는 것이고, 신경방어 및 심장방어를 제공한다. 일반적인 PQQ의 식품원은 파슬리, 피망 (green pepper), 녹차, 파파야, 키위 및 우유이다. 그러나, 식품원 중 PQQ의 이용가능한 농도는 단지 피코몰 (pM) 내지 나노몰 (nM) 수준이다. 이는 많은 양의 PQQ를 생성할 수 있는 화학적 방법의 개발을 필요로 하는 것이다.
최초의 온전한 PQQ 합성은 Corey et al. [J. Am . Chem . Soc . 103 (1981), 5599 -5600]에 의하여 보고되었다. Corey 문헌에 따르면, PQQ는 밀리그램 (mg) 규모로 합성되었고 시판 출발물질로부터 그 PQQ 합성에 포함되는 단계 수는 10개였다.
후에, 9개 단계법에 의한 PQQ의 합성이 문헌 [Martin et al., Helv , Chem , Acta 76 (1993), 1667]에 의하여 보고되었다. 그러나, 여기에 기술된 합성 경로는 상술한 Corey의 경로와 매우 흡사하고 최종 화합물의 단리가 매우 복잡하고 노동 집약적인 검사 과정을 포함하고 있다.
Kempf et al. (WO2006/102642A1)은 PQQ의 합성을 기술하고 있다. 이 출원은 주로 Corey의 경로 및 Martin의 경로의 조합을 통하여 PQQ의 대규모 합성을 개시하고 있다. 이 출원은 또한, 황산을 이용한 최종 화합물의 정제를 청구하고 있다. 그러나, 그 합성 방법은 많은 수의 단계들을 포함하고 후기 중간물질들의 단리는 또한 지리한 검사 과정을 포함한다.
따라서, 피롤로퀴놀린 퀴논 (PQQ) 및 관련 화합물들을 수득하기 위한 보다 우수하고 간단한 합성 경로에 대한 매우 큰 수요가 있다. 본 발명은 종래 기술의 단점을 극복하려는 목적이며 PQQ 및 관련 화합물의 합성에 이용될 수 있는 화학식 I의 화합물을 제공한다. 따라서, 본 발명은 상기 화합물들의 생산을 위한 최소한의 단계를 갖는 개선되고 비용 효율적인 합성 경로를 제공할 수 있다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 염, 이성질체, 유사체 또는 유도체에 관한 것이고
화학식 I
식 중, R1 및 R2는 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알키닐, 아랄킬, 치환 아랄킬, 알카릴, 치환 알카릴, 헤테로아랄킬, 치환 헤테로아랄킬을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 그들 각각은 필요에 따라 치환될 수 있으며;
화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 염, 이성질체, 유사체 또는 유도체를 수득하는 방법에 관한 것이고
화학식 I
식 중, R1 및 R2는 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알키닐, 아랄킬, 치환 아랄킬, 알카릴, 치환 알카릴, 헤테로아랄킬, 치환 헤테로아랄킬을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 그들 각각은 필요에 따라 치환될 수 있고,
상기 방법은 화학식 III의 화합물을 에스테르 및 염기와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는데,
화학식 III
식 중, R3는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메탄술포닐옥시, 톨루엔술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 알킬옥시, 아릴옥시, 아롤킬 옥시, 헤테로아릴옥시를 포함하는 군으로부터 선택되고 그들 각각은 필요에 따라 치환될 수 있고;
화학식 I을 통하여 화학식 IV의 화합물 또는 그 호변이성질체, 염, 이성질체, 유사체 또는 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이고,
화학식 IV
식 중, R1 및 R2는 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알키닐, 아랄킬, 치환 아랄킬, 알카릴, 치환 알카릴, 헤테로아랄킬, 치환 헤테로아랄킬을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 그들 각각은 필요에 따라 치환될 수 있고,
상기 방법은:
a. 화학식 II의 화합물을 니트로화 혼합물과 반응시켜 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계로서,
화학식 II 화학식 III
식 중, R3는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메탄술포닐옥시, 톨루엔술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 알킬옥시, 아릴옥시, 아롤킬 옥시, 헤테로아릴옥시를 포함하는 군으로부터 선택되고, 그들 각각은 필요에 따라 치환될 수 있는 것인 단계;
b. 화학식 III의 화합물을 에스테르 및 염기와 반응시켜 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 염, 이성질체, 유사체 또는 유도체를 얻는 단계로서,
화학식 I
식 중, R1 및 R2는 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알키닐, 아랄킬, 치환 아랄킬, 알카릴, 치환 알카릴, 헤테로아랄킬, 치환 헤테로아랄킬을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 그들 각각은 필요에 따라 치환될 수 있는 것인 단계;
c. 화학식 I의 화합물을 환원제와 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 얻는 단계로서,
화학식 IV
식 중, R1 및 R2는 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알키닐, 아랄킬, 치환 아랄킬, 알카릴, 치환 알카릴, 헤테로아랄킬, 치환 헤테로아랄킬을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 그들 각각은 필요에 따라 치환될 수 있는 것인 단계
를 포함한다.
도면의 간단한 설명
도 1은 4,5-디옥소-4,5-디하이드로-1H-피롤로[2,3-f]퀴놀린-2,7,9-트리카복시산 (PQQ) 및 대응하는 염을 합성하는 본 발명의 방법을 보여준다.
도 2는 단축된 (truncated) PQQ 형성을 위한 합성 경로를 보여준다.
도 3은 5-하이드록시-6-(1,1,4-트리옥소-1람다*6*-1,2,5-티아디아졸리딘-2-yl)-1H-인돌-2-카복시산 및 대응하는 염을 합성하는 본 발명의 방법을 보여준다.
도 4는 4,5-디옥소-4,5-디하이드로-1H-피롤로[2,3-f]퀴놀린-2,7,9-트리카복시산 2-알릴 에스테르 및 대응하는 염을 합성하는 본 발명의 방법을 보여준다.
도 5는 5-에톡시-5-하이드록시-4-옥소-4,5-디하이드로-1H-피롤로[2,3-f]퀴놀린-2,7,9-트리카복시산 및 대응하는 염을 합성하는 본 발명의 방법을 보여준다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 염, 이성질체, 유사체 또는 유도체에 관한 것이다.
화학식 I
식 중, R1 및 R2는 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알키닐, 아랄킬, 치환 아랄킬, 알카릴, 치환 알카릴, 헤테로아랄킬, 치환 헤테로아랄킬을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 그들 각각은 필요에 따라 치환될 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 염, 이성질체, 유사체 또는 유도체를 수득하는 방법에 관한 것으로서,
화학식 I
식 중, R1 및 R2는 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알키닐, 아랄킬, 치환 아랄킬, 알카릴, 치환 알카릴, 헤테로아랄킬, 치환 헤테로아랄킬을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 그들 각각은 필요에 따라 치환될 수 있고,
상기 방법은 화학식 III의 화합물을 에스테르 및 염기와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는데,
화학식 III
식 중, R3는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메탄술포닐옥시, 톨루엔술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 알킬옥시, 아릴옥시, 아롤킬 옥시, 헤테로아릴옥시를 포함하는 군으로부터 선택되고 그들 각각은 필요에 따라 치환될 수 있다.
본 발명의 한 가지 구현예에 있어서, 상술한 에스테르는 디메틸 옥살레이트, 디알릴 옥살레이트, 디에틸 옥살레이트, 디벤질 옥살레이트, 디이소프로필 옥살레이트 및 디-tert-부틸 옥살레이트를 포함하는 군, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 옥살산 에스테르이고; 염기는 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 소듐 벤질옥사이드, 포타슘 하이드록사이드, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 하이드라이드 및 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔을 포함하는 군, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택된다.
본 발명의 한 가지 구현예에 있어서, 상기 방법은 약 -20℃ 내지 약 100℃, 좋기로는 약 0℃ 내지 약 40℃ 범위의 온도 및 약 60 분 내지 약 72 시간 범위의 시간 동안, 좋기로는 약 60 분 내지 약 16 시간 동안 수행된다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 방법은 또한 화학식 I의 화합물의 단리를 포함하고; 상기 단리는 퀀칭 (quenching), 여과 및 추출을 포함하는 군으로부터 선택되는 작용 또는 임의 순서로 그 작용들의 임의의 조합에 의하여 수행된다.
또한, 본 발명은 화학식 I을 통하여 화학식 IV의 화합물 또는 그 호변이성질체, 염, 이성질체, 유사체 또는 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이고,
화학식 IV
식 중, R1 및 R2는 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알키닐, 아랄킬, 치환 아랄킬, 알카릴, 치환 알카릴, 헤테로아랄킬, 치환 헤테로아랄킬을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 그들 각각은 필요에 따라 치환될 수 있고,
상기 방법은:
a. 화학식 II의 화합물을 니트로화 혼합물과 반응시켜 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계로서,
화학식 II 화학식 III
식 중, R3는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메탄술포닐옥시, 톨루엔술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 알킬옥시, 아릴옥시, 아롤킬 옥시, 헤테로아릴옥시를 포함하는 군으로부터 선택되고, 그들 각각은 필요에 따라 치환될 수 있는 것인 단계;
b. 화학식 III의 화합물을 에스테르 및 염기와 반응시켜 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 염, 이성질체, 유사체 또는 유도체를 얻는 단계로서,
화학식 I
식 중, R1 및 R2는 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알키닐, 아랄킬, 치환 아랄킬, 알카릴, 치환 알카릴, 헤테로아랄킬, 치환 헤테로아랄킬을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 그들 각각은 필요에 따라 치환될 수 있는 것인 단계;
c. 화학식 I의 화합물을 환원제와 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 얻는 단계로서,
화학식 IV
식 중, R1 및 R2는 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알키닐, 아랄킬, 치환 아랄킬, 알카릴, 치환 알카릴, 헤테로아랄킬, 치환 헤테로아랄킬을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 그들 각각은 필요에 따라 치환될 수 있는 것인 단계
를 포함한다.
본 발명의 한 가지 구현예에 있어서, 전술된 니트로화 혼합물은 질산 및 황산, 칼슘 니트레이트 및 아세트산, 및 tert-부틸 니트라이트의 혼합물을 포함하는 군, 또는 그 혼합물의 임의의 조합으로부터 선택되고; 단계 (b)의 에스테르는 디메틸 옥살레이트, 디알릴 옥살레이트, 디에틸 옥살레이트, 디-tert-부틸 옥살레이트, 및 디이소프로필 옥살레이트를 포함하는 군, 또는 그 임의의 조합으로부터 선택되는 옥살산 에스테르이며; 단계 (b)의 염기는 소듐 메톡사이드, 소듐 벤질옥사이드, 소듐 에톡사이드, 포타슘 하이드록사이드, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 하이드라이드 및 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔을 포함하는 군, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되고; 단계 (c)의 환원제는 팔라듐, 탄소 상의 팔라듐, 니켈, 소듐 디티오나이트, 철/염산, 아연/아세트산 및 틴 클로라이드/염산을 포함하는 군, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 전술한 방법의 단계 c)는 또한,
i. 커플링제의 존재 하에서 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물로 변환하는 것
화학식 V
식 중, R1 및 R2는 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알키닐, 아랄킬, 치환 아랄킬, 알카릴, 치환 알카릴, 헤테로아랄킬, 치환 헤테로아랄킬을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 그들 각각은 필요에 따라 치환될 수 있고; R4는 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알키닐, 아랄킬, 치환 아랄킬, 헤테로아랄킬, 치환 헤테로아랄킬을 포함하는 군으로부터 선택되지만 이에 국한되는 것은 아니고, 그들 각각은 필요에 따라 치환될 수 있는 것;
ii. 화학식 V의 화합물을 산화제와 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 얻는 것
화학식 VI
식 중, R2는 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알키닐, 아랄킬, 치환 아랄킬, 알카릴, 치환 알카릴, 헤테로아랄킬, 치환 헤테로아랄킬을 포함하는 군으로부터 선택되고, 그들 각각은 필요에 따라 치환될 수 있고; R4는 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알키닐, 아랄킬, 치환 아랄킬, 헤테로아랄킬, 치환 헤테로아랄킬을 포함하는 군으로부터 선택되고, 그들 각각은 필요에 따라 치환될 수 있는 것; 및
iii. 화학식 VI의 화합물을 가수분해하여 4,5-디옥소-4,5-디하이드로-1H- 피롤로[2,3-f]퀴놀린-2,7,9-트리카복시산 (PQQ) 또는 4,5-디옥소-4,5-디하이드로-1H-피롤로[2,3-f]퀴놀린-2,7,9-트리카복시산 2-알릴 에스테르 또는 그의 염을 수득하는 것
의 작용을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 전술한 방법의 단계 c)는 또한,
i. 클로로술포닐 이소시아네이트의 존재 하에서 화학식 IV의 화합물을 화학식 VII의 화합물로 변환하는 것
화학식 VII
식 중, R1 및 R2는 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알키닐, 아랄킬, 치환 아랄킬, 알카릴, 치환 알카릴, 헤테로아랄킬, 치환 헤테로아랄킬을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 그들 각각은 필요에 따라 치환될 수 있고; R4는 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알키닐, 아랄킬, 치환 아랄킬, 헤테로아랄킬, 치환 헤테로아랄킬을 포함하는 군으로부터 선택되지만 이에 국한되는 것은 아니고, 이들 각각은 필요에 따라 치환될 수 있는 것; 및
ii. 화학식 VII의 화합물을 에틸 브로모아세테이트 및 탄소 상의 팔라듐과 함께 반응시켜 5-하이드록시-6-(1,1,4-트리옥소-1람다*6*-1,2,5-티아디아졸리딘-2-yl)-1H-인돌-2-카복시산 화합물 또는 그의 염을 수득하는 것
의 작용을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 전술한 방법의 단계 c)는 또한,
i. 커플링제의 존재 하에서 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물로 변환하는 것
화학식 V
식 중, R1 및 R2는 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알키닐, 아랄킬, 치환 아랄킬, 알카릴, 치환 알카릴, 헤테로아랄킬, 치환 헤테로아랄킬을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 그들 각각은 필요에 따라 치환될 수 있고; R4는 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알키닐, 아랄킬, 치환 아랄킬, 헤테로아랄킬, 치환 헤테로아랄킬을 포함하는 군으로부터 선택되지만 이에 국한되는 것은 아니고, 그들 각각은 필요에 따라 치환될 수 있는 것;
ii. 화학식 V의 화합물을 산화제와 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 얻는 것
화학식 VI
식 중, R2는 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알키닐, 아랄킬, 치환 아랄킬, 알카릴, 치환 알카릴, 헤테로아랄킬, 치환 헤테로아랄킬을 포함하는 군으로부터 선택되고, 그들 각각은 필요에 따라 치환될 수 있고; R4는 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알키닐, 아랄킬, 치환 아랄킬, 헤테로아랄킬, 치환 헤테로아랄킬을 포함하는 군으로부터 선택되고, 그들 각각은 필요에 따라 치환될 수 있는 것;
iii. 화학식 VI의 화합물을 가수분해하여 4,5-디옥소-4,5-디하이드로-1H- 피롤로[2,3-f]퀴놀린-2,7,9-트리카복시산 (PQQ) 또는 그의 염을 수득하는 것; 및
iv. 에탄올의 존재 하에서 4,5-디옥소-4,5-디하이드로-1H-피롤로[2,3-f]퀴놀린-2,7,9-트리카복시산 (PQQ)을 환류시켜 5-에톡시-5-하이드록시-4-옥소-4,5-디하이드로-1H-피롤로[2,3-f]퀴놀린-2,7,9-트리카복시산 또는 그의 염을 수득하는 것
의 작용을 포함한다.
본 발명의 하나의 구현예에 있어서, 4,5-디옥소-4,5-디하이드로-1H-피롤로[2,3-f]퀴놀린-2,7,9-트리카복시산 (PQQ), 4,5-디옥소-4,5-디하이드로-1H-피롤로[2,3-f]퀴놀린-2,7,9-트리카복시산 2-알릴 에스테르, 5-에톡시-5-하이드록시-4-옥소-4,5-디하이드로-1H-피롤로[2,3-f]퀴놀린-2,7,9-트리카복시산 및 5-하이드록시-6-(1,1,4-트리옥소-1람다*6*-1,2,5-티아디아졸리딘-2-yl)-1H-인돌-2-카복시산의 염은 글루코사민, 소듐, 칼슘 및 포타슘을 포함하는 군, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상술한 커플링제는 4-옥소-펜트-2-엔디오익산 디메틸 에스테르, 코퍼 아세테이트, 4-옥소-펜트-2-엔디오익산 디에틸 에스테르, 4-옥소-펜트-2-엔디오익산 디이소프로필 에스테르 및 4-옥소-펜트-2-엔디오익산 디-tert-부틸 에스테르를 포함하는 군, 또는 그 임의의 조합으로부터 선택되고; 상기 산화제는 세릭 암모늄 니트레이트이며; 상기 가수분해는 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 소듐 하이드록사이드 및 리튬 하이드록사이드를 포함하는 군, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 방법은 물, 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 벤질 알코올, 에탄올, 터셔리 부탄올, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아마이드 및 아세트산을 포함하는 군, 또는 그 임의의 조합으로부터 선택되는 용매의 존재 하에서 수행된다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 전술한 4,5-디옥소-4,5-디하이드로-1H-피롤로[2,3-f]퀴놀린-2,7,9-트리카복시산 (PQQ), 4,5-디옥소-4,5-디하이드로-1H-피롤로[2,3-f]퀴놀린-2,7,9-트리카복시산 2-알릴 에스테르 및 5-에톡시-5-하이드록시-4-옥소-4,5-디하이드로-1H-피롤로[2,3-f]퀴놀린-2,7,9-트리카복시산의 합성 중 단계 (i)은 염산, 트리플루오로아세트산 및 p-톨루엔술폰산, 포름산을 포함하는 군, 또는 그 임의의 조합으로부터 선택되는 산의 존재 하에서 수행된다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 전술한 화학식 IV, 4,5-디옥소-4,5-디하이드로-1H-피롤로[2,3-f]퀴놀린-2,7,9-트리카복시산 (PQQ), 4,5-디옥소-4,5-디하이드로-1H-피롤로[2,3-f]퀴놀린-2,7,9-트리카복시산 2-알릴 에스테르, 5-에톡시-5-하이드록시-4-옥소-4,5-디하이드로-1H-피롤로[2,3-f]퀴놀린-2,7,9-트리카복시산 및 5-하이드록시-6-(1,1,4-트리옥소-1람다*6*-1,2,5-티아디아졸리딘-2-yl)-1H-인돌-2-카복시산의 합성은 약 -20℃ 내지 약 150℃, 좋기로는 약 -10℃ 내지 약 100℃ 범위의 온도에서, 약 30 분 내지 약 72 시간, 좋기로는 약 30 분 내지 약 24 시간 범위의 시간 동안 수행된다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 전술한 화학식 IV, 4,5-디옥소-4,5-디하이드로-1H-피롤로[2,3-f]퀴놀린-2,7,9-트리카복시산 (PQQ), 4,5-디옥소-4,5-디하이드로-1H-피롤로[2,3-f]퀴놀린-2,7,9-트리카복시산 2-알릴 에스테르, 5-에톡시-5-하이드록시-4-옥소-4,5-디하이드로-1H-피롤로[2,3-f]퀴놀린-2,7,9-트리카복시산 및 5-하이드록시-6-(1,1,4-트리옥소-1람다*6*-1,2,5-티아디아졸리딘-2-yl)-1H-인돌-2-카복시산의 합성은 수득되는 대응 화합물의 침전 또는 단리 또는 그 조합으로 이루어지는 작용을 더 포함하고; 상기 단리는 수 첨가, 퀀칭, 여과 및 추출을 포함하는 군, 또는 임의의 순서로 그 임의의 조합으로부터 선택되는 작용에 의하여 수행된다.
본 발명의 한 가지 목적에 있어서, 화학식 I의 화합물 및 그 호변이성질체, 염, 이성질체, 유사체 또는 유도체들이 제공되는데, 상기 화합물들은 PQQ 및 그의 염의 합성과 같이 다양하게 활용되어 이용된다. 또한, 본 발명은 상기 화학식 I 화합물의 합성 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 목적에 있어서, 화학식 I의 화합물은 몇 가지 약학적으로 유의한 화합물들, 예컨대:
1) 5-하이드록시-6-(1,1,4-트리옥소-1람다*6*-1,2,5-티아디아졸리딘-2-yl)-1H-인돌-2-카복시산 (11)
2) 4,5-디옥소-4,5-디하이드로-1H-피롤로[2,3-f]퀴놀린-2,7,9-트리카복시산 2-알릴 에스테르 (16)
3) 5-에톡시-5-하이드록시-4-옥소-4,5-디하이드로-1H-피롤로[2,3-f]퀴놀린-2,7,9-트리카복시산 (18)
및 그의 대응 염
의 효율적인 합성을 위한 공업적으로 유용한 출발 화합물로서 기여한다.
본 발명의 한 가지 구현예에 있어서, 화학식 I의 호변이성질형은 또한 하기와 같이 제공된다:
케토형 에놀형
화학식 I의 케토-에놀 호변이성질형
식 중, R1 및 R2는 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알키닐, 아랄킬, 치환 아랄킬, 알카릴, 치환 알카릴, 헤테로아랄킬, 치환 헤테로아랄킬을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 그들 각각은 필요에 따라 치환될 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적에 있어서, 중간물질 화합물로서 화학식 I [3-(5-치환 옥시-2, 4-디니트로-페닐)-2-옥소-프로피온산 에스테르]를 이용하는 피롤로퀴놀린 퀴논 (PQQ)의 합성이 제공된다. 본 발명은 또한 PQQ의 염 (예컨대, 소듐염)의 합성 방법을 제공한다. 더 구체적으로, 상기 화학식 I의 중간물질 화합물을 이용하는 PQQ의 합성은 오직 6개 단계로 수행되어 보다 적은 시간 및 저비용으로 순수한 화합물을 얻는다. PQQ를 만드는 본 발명의 합성은 환경 친화적이고, 안전하며 비용 효율적이다. 본 발명의 구현예들이 특정 실시 구현예를 참조하여 설명되었지만, 상기 여러 가지 구현예의 광의의 핵심 및 범위로부터 동떨어짐 없이 이들 구현예들에 다양한 변경 및 변화가 이루어질 수 있다는 것은 명백할 것이다.
전술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 피롤로퀴놀린 퀴논 (PQQ) 및 그의 염의 합성을 위하여 이용된다. 특히, 피롤로퀴놀린 퀴논 (PQQ) 및 그의 염의 제조를 위한 합성 방법은 화학식 I의 화합물을 중간물질로서 포함한다. 또한, 본 발명에서 기재되는 PQQ 및 각각의 염의 제조를 위한 상기 방법은 비용-효율적이고, 효과적이다.
본 발명의 한 가지 구현예에 있어서, 본 발명에서 개시되는 다양한 화학적 화합물 및 중간물질들은 다음과 같다:
화학식 I
[3-(5-치환 옥시-2,4-디니트로-페닐)-2-옥소-프로피온산 에스테르]
식 중, R1 및 R2는 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알키닐, 아랄킬, 치환 아랄킬, 알카릴, 치환 알카릴, 헤테로아랄킬, 치환 헤테로아랄킬을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되지만 이에 국한되는 것은 아니며, 그들 각각은 필요에 따라 치환될 수 있다.
화학식 II
식 중, R3는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메탄술포닐옥시, 톨루엔술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 알킬옥시, 아릴옥시, 아롤킬 옥시, 헤테로아릴옥시를 포함하는 군으로부터 선택되지만 이에 국한되는 것은 아니며, 그들 각각은 필요에 따라 치환될 수 있다.
화학식 III
식 중, R3는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메탄술포닐옥시, 톨루엔술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 알킬옥시, 아릴옥시, 아롤킬 옥시, 헤테로아릴옥시를 포함하는 군으로부터 선택되지만 이에 국한되는 것은 아니며, 그들 각각은 필요에 따라 치환될 수 있다.
화학식 IV
식 중, R1 및 R2는 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알키닐, 아랄킬, 치환 아랄킬, 알카릴, 치환 알카릴, 헤테로아랄킬, 치환 헤테로아랄킬을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되지만 이에 국한되는 것은 아니며, 그들 각각은 필요에 따라 치환될 수 있다.
화학식 V
식 중, R1 및 R2는 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알키닐, 아랄킬, 치환 아랄킬, 알카릴, 치환 알카릴, 헤테로아랄킬, 치환 헤테로아랄킬을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되지만 이에 국한되는 것은 아니며, 그들 각각은 필요에 따라 치환될 수 있고; 및 R4는 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C1-8 알키닐, 아랄킬, 치환 아랄킬, 헤테로아랄킬, 치환 헤테로아랄킬을 포함하는 군으로부터 선택되지만 이에 국한되는 것은 아니고, 그들 각각은 필요에 따라 치환될 수 있다.
화학식 VI
식 중, R2는 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알키닐, 아랄킬, 치환 아랄킬, 알카릴, 치환 알카릴, 헤테로아랄킬, 치환 헤테로아랄킬을 포함하는 군으로부터 선택되지만 이에 국한되는 것은 아니며, 그들 각각은 필요에 따라 치환될 수 있고; R4는 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알키닐, 아랄킬, 치환 아랄킬, 헤테로아랄킬, 치환 헤테로아랄킬을 포함하는 군으로부터 선택되지만 이에 국한되는 것은 아니며, 그들 각각은 필요에 따라 치환될 수 있다.
화학식 VII
식 중, R1 및 R2는 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알키닐, 아랄킬, 치환 아랄킬, 알카릴, 치환 알카릴, 헤테로아랄킬, 치환 헤테로아랄킬을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 그들 각각은 필요에 따라 치환될 수 있고; R4는 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알키닐, 아랄킬, 치환 아랄킬, 헤테로아랄킬, 치환 헤테로아랄킬을 포함하는 군으로부터 선택되지만 이에 국한되는 것은 아니며, 그들 각각은 필요에 따라 치환될 수 있다.
피롤로퀴놀린 퀴논 (PQQ)
5-하이드록시-6-(1,1,4-트리옥소-1람다*6*-1,2,5-티아디아졸리딘-2-yl)-1H-인돌-2-카복시산
4,5-디옥소-4,5-디하이드로-1H-피롤로[2,3-f]퀴놀린-2,7,9-트리카복시산 2-알릴 에스테르
5-에톡시-5-하이드록시-4-옥소-4,5-디하이드로-1H-피롤로[2,3-f]퀴놀린-2,7,9-트리카복시산
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 피롤로퀴놀린 퀴논 (PQQ)의 제조를 위한 전체적인 합성 모식도는 하기의 6개 단계를 포함한다:
단계 1
화학식 III의 화합물은 약 -10℃ 내지 약 80℃의 온도에서, 약 30 분 내지 약 48 시간 범위의 시간 동안 적절한 용매의 존재 하에서 적절한 니트로화 혼합물로 화학식 II의 화합물을 처리함으로써 제조된다. 좋기로는, 상기 반응은 약 -10℃ 내지 약 50℃의 온도에서, 약 30 분 내지 약 2 시간의 시간 동안 수행된다.
본 발명의 한 가지 구현예에 있어서, 적절한 니트로화 혼합물은 질산 및 황산, 칼슘 니트레이트 및 아세트산, tert-부틸 니트라이트 등등의 혼합물로부터 선택되지만 이에 국한되는 것은 아니다. 또한, 상기 반응을 위한 적절한 용매는 물, 아세트산 등등으로부터 선택되지만 이에 국한되는 것은 아니다. 반응 완료 후, 화학식 III의 화합물은 상기 반응 혼합물의 물로의 첨가 및 상기 화학식 III의 침전된 화합물의 여과와 같은 적절한 기법에 의하여 단리된다.
또한, 화학식 II 및 화학식 III의 R3는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메탄술포닐옥시, 톨루엔술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 알킬옥시, 아릴옥시, 아롤킬 옥시, 헤테로아릴옥시를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되지만 이에 국한되는 것은 아니며, 그들 각각은 필요에 따라 치환될 수 있다.
단계 2
화학식 I의 화합물은 약 -20℃ 내지 약 100℃의 온도에서, 약 60 분 내지 약 72 시간 범위의 시간 동안 용매의 존재 하에서 적절한 옥살산 에스테르 및 적절한 염기로 화학식 III의 화합물의 반응에 의하여 직접 합성된다. 상기 반응은 좋기로는 약 0℃ 내지 약 40℃의 온도에서, 약 1 시간 내지 약 36 시간의 시간 동안 수행된다.
본 발명의 한 가지 구현예에 있어서, 적절한 옥살산 에스테르는 디메틸 옥살레이트, 디에틸 옥살레이트 등등으로부터 선택되지만 이에 국한되는 것은 아니다. 또한, 적절한 염기는 .소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 포타슘 하이드록사이드 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 하이드라이드, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔 등등으로부터 선택되지만 이에 국한되는 것은 아니다. 추가로, 상기 반응을 위한 적절한 용매는 메탄올, 벤질 알코올, 터셔리 부탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 디메틸 포름아마이드 등등으로부터 선택되지만 이에 국한되는 것은 아니다.
다른 구현예에 있어서, 반응 완료 후, 화학식 I의 화합물은 상기 반응 화합물을 산으로 퀀칭, 여과, 용매로 추출하는 등의 적절한 기법으로 단리되거나 그렇게 다음 단계로 진행된다. 상기 산물의 추출을 위한 용매는 에스테르나 할로겐화 용매로부터 선택되지만 이에 국한되는 것은 아니다. 좋기로는, 상기 용매는 에틸 아세테이트나 디클로로메탄이 사용된다.
또한, 화학식 I의 R1 및 R2는 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알키닐, 아랄킬, 치환 아랄킬, 헤테로아랄킬, 치환 헤테로아랄킬을 포함하는 군으로부터 선택되지만 이에 국한되는 것은 아니며, 그들 각각은 필요에 따라 치환될 수 있다.
단계 3
화학식 IV의 화합물은 화학식 I의 화합물을 약 -10℃ 내지 약 80℃의 온도에서 약 60 분 내지 약 72 시간 범위의 시간 동안 적절한 용매 내에서 적절한 환원제로 처리함으로써 제조된다. 상기 반응은 좋기로는 약 0℃ 내지 약 50℃의 온도에서 약 1 시간 내지 약 16 시간 동안 수행된다.
화학식 (I) 화학식 (IV)
본 발명의 한 가지 구현예에 있어서, 적절한 환원제는 탄소 상의 팔라듐 또는 수소압 하의 레이니 니켈 (Raney-nickel), 팔라듐, 소듐 디티오나이트, 철/염산, 아연/아세트산, 틴 클로라이드/염산 등등으로부터 선택되지만 이에 국한되는 것은 아니다. 상기 반응을 위한 적절한 용매는 메탄올, 벤질 알코올, 에탄올, 터셔리 부탄올, 메탄올 및 디클로로메탄의 혼합물, N,N-디메틸포름아마이드, 아세트산 등등, 또는 그 임의의 조합으로부터 선택되지만 이에 국한되는 것은 아니다. 또 다른 구현예에 있어서, 반응 완료 후, 화학식 IV의 화합물은 용매로의 여과와 같은 적절한 기법에 의하여 단리되거나 그렇게 다음 단계를 위하여 진행된다. 또한, 상기 산물의 여과를 위한 용매는 에탄올, 메탄올 등등으로부터 선택되지만 이에 국한되는 것은 아니다.
또한, 화학식 IV의 R1 및 R2는 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알키닐, 아랄킬, 치환 아랄킬, 알카릴, 치환 알카릴, 헤테로아랄킬, 치환 헤테로아랄킬을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되지만 이에 국한되는 것은 아니며, 그들 각각은 필요에 따라 치환될 수 있다.
단계 4
화학식 V의 화합물은 화학식 IV의 화합물을, -10℃ 내지 약 80℃의 온도에서 약 60 분 내지 72 시간 동안 적절한 용매 내에서 적절한 산의 존재 하에서 커플링제로서 적절한 4-옥소-펜트-2-엔디오익산 에스테르와 함께 커플링시킴으로써 제조된다. 상기 반응은 좋기로는 약 0℃ 내지 약 50℃의 온도에서 약 1시간 내지 약 24 시간 범위의 시간 동안 수행된다.
화학식 (IV) 화학식 (V)
한 가지 구현예에 있어서, 적절한 커플링제는 4-옥소-펜트-2-엔디오익산 디메틸 에스테르, 코퍼 아세테이트, 4-옥소-펜트-2-엔디오익산 디에틸 에스테르, 등등으로부터 선택되지만 이에 국한되는 것은 아니다. 또한, 상기 반응을 위한 적절한 용매는 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴 등등으로부터 선택되지만 이에 국한되는 것은 아니다. 또 다른 구현예에 있어서, 반응의 완료 후, 화학식 V의 화합물은 용매로의 여과와 같은 적절한 기법에 의하여 단리되거나 그렇게 다음 단계를 위하여 진행된다. 또한, 상기 산물의 여과를 위한 용매는 에탄올, 메탄올 등등으로부터 선택되지만 이에 국한되는 것은 아니다.
또한, 화학식 V 하에서, R1 및 R2는 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알키닐, 아랄킬, 치환 아랄킬, 알카릴, 치환 알카릴, 헤테로아랄킬, 치환 헤테로아랄킬을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되지만 이에 국한되는 것은 아니며, 그들 각각은 필요에 따라 치환될 수 있고; R4는 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알키닐, 아랄킬, 치환 아랄킬, 헤테로아랄킬, 치환 헤테로아랄킬을 포함하는 군으로부터 선택되지만 이에 국한되는 것은 아니고, 그들 각각은 필요에 따라 치환될 수 있다.
단계 5
화학식 VI의 화합물은 화학식 V의 화합물을, 약 -10℃ 내지 약 80℃의 온도에서 약 30 분 내지 약 48 시간의 시간 동안 적절한 용매 내에서 적절한 산화제로 산화적 탈메틸화시킴으로써 제조된다. 상기 반응은 좋기로는 약 -10℃ 내지 약 0℃의 온도에서 약 1 시간 내지 약 4 시간의 시간 동안 수행된다.
화학식 (V) 화학식 (VI)
한 가지 구현예에 있어서, 적절한 산화제는 세릭 암모늄 니트레이트 또는 등등으로부터 선택되지만 이에 국한되는 것은 아니다. 상기 반응을 위한 적절한 용매는 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴 및 디클로로메탄의 혼합물 등등으로부터 선택되지만 이에 국한되는 것은 아니다. 반응 완료 후, 화학식 VI의 화합물은 용매로의 여과, 용매로의 추출과 같은 적절한 기법들에 의하여 단리되거나 그렇게 다음 단계를 위하여 진행된다. 또한, 상기 산물의 추출을 위한 용매는 디클로로메탄, 클로로포름 등등으로부터 선택되지만 이에 국한되는 것은 아니다. 추가로, 상기 산물의 여과를 위한 용매는 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 물 등등으로부터 선택되지만 이에 국한되는 것은 아니다.
또한, 화학식 VI 하에서, R2는 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알키닐, 아랄킬, 치환 아랄킬, 알카릴, 치환 알카릴, 헤테로아랄킬, 치환 헤테로아랄킬을 포함하는 군으로부터 선택되지만 이에 국한되는 것은 아니며, 그들 각각은 필요에 따라 치환될 수 있고; R4는 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -8 알키닐, 아랄킬, 치환 아랄킬, 헤테로아랄킬, 치환 헤테로아랄킬을 포함하는 군으로부터 선택되지만 이에 국한되는 것은 아니고 그들 각각은 필요에 따라 치환될 수 있다.
단계 6
화학식 (VI) PQQ
피롤로퀴놀린 퀴논 (PQQ) 화합물은 화학식 VI의 화합물을, 약 10℃ 내지 약 150℃의 온도에서 약 60 분 내지 약 72 시간 범위의 시간 동안 적절한 용매에서 적절한 염기로 염기 가수분해시킴으로써 제조된다. 상기 반응은 좋기로는 약 10℃ 내지 약 100℃의 온도에서 약 1 시간 내지 약 24 시간 동안 수행된다.
4,5-디옥소-4,5-디하이드로-1H-피롤로[2,3-f]퀴놀린-2,7,9-트리카복시산 (PQQ)
한 가지 구현예에 있어서, 적절한 염기는 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트 등등으로부터 선택되지만 이에 국한되는 것은 아니다. 상기 반응을 위한 적절한 용매는 물, 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 벤질 알코올, 터셔리 부탄올, 에탄올, 물 및 에탄올의 혼합물 등등으로부터 선택되지만 이에 국한되는 것은 아니다. 반응 완료 후, 화합물 PQQ는 상기 반응 매쓰를 적절한 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 인산 등등으로 쿼칭시킴으로써 침전된다. 상기 침전된 PQQ는 용매로의 여과와 같은 적절한 기법에 의하여 단리된다. 상기 침전 PQQ의 여과를 위한 용매는 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 물 등등으로부터 선택되지만 이에 국한되는 것은 아니다.
단계 6' (
PQQ
의 염 합성)
PQQ 염은 화학식 VI의 화합물을, 적정 반응 조건 하에서, 적절한 용매계 (물, 에탄올, 메탄올 또는 상기 용매들의 혼합물)에서 적절한 염기 (소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 포타슘 카보네이트, 리튬 하이드록사이드)로 염기 가수분해함으로써 제조된다. 예컨대, 화합물 피롤로퀴놀린 퀴논 (PQQ) 디소듐염은 화학식 VI의 화합물을, 약 10℃ 내지 약 150℃의 온도에서 약 60 분 내지 약 72 시간 범위의 시간 동안 적절한 용매 내에서 소듐 카보네이트나 소듐 하이드록사이드 용액 적절한 염기로 염기 가수분해함으로써 제조된다. 상기 반응은 좋기로는 약 10℃ 내지 약 100℃의 온도에서 약 1 시간 내지 약 24 시간 동안 수행된다.
여기서, n=1, m=2이고 R5는 Na+.
4,5-디옥소-4,5-디하이드로-1H-피롤로[2,3-f]퀴놀린-2,7,9-트리카복시산 (PQQ) 디소듐
한 가지 구현예에 있어서, 적절한 염기는 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 소듐 하이드록사이드 등등으로부터 선택되지만 이에 국한되는 것은 아니다. 상기 반응을 위한 적절한 용매는 물, 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 벤질 알코올, 터셔리 부탄올, 에탄올, 물 및 에탄올의 혼합물 등등으로부터 선택되지만 이에 국한되는 것은 아니다. 반응 완료 후, 화합물 PQQ 디소듐은 상기 반응 매쓰를, 염산, 브롬화수소산, 인산 등등과 같은 적절한 산으로 pH (pH=3.0 내지 3.5) 조정함으로써 침전된다. 상기 침전된 PQQ 디소듐은 용매로의 여과와 같은 적절한 기법으로 단리된다. 침전된 PQQ 디소듐의 여과를 위한 용매는 아세토니트릴, 물 등등으로부터 선택되지만 이에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 한 가지 구현예에 있어서, 중간물질 화합물 3: (3-(5-치환 옥시-2, 4-디니트로-페닐)-2-옥소-프로피온산 에스테르)를 이용하는 상기 PQQ 합성의 단축된 방법은 도 2에 제공된다. 다른 구현예에 있어서, 상기 중간물질 화합물 3은 화합물 1 (3-플루오로 톨루엔)을 이용하여 두 단계로 합성된다.
일련의 6개 단계가 전술한 바와 같이 PQQ 합성을 위하여 이용된다. 특정 화합물/중간물질을 이용하는 합성 모식도가 도 1에 제공된다. 한 가지 구현예에 있어서, '단계 1'을 위한 출발 물질은 반응 1에서 특정 시간에 특정 온도에서 특정 농도로 니트로화 혼합물에 첨가되는 특정 농도의 1-플루오로-3-메틸-벤젠이다. 상기 반응 혼합물은 산물을 침전시키기 위하여 냉각되는데, 이는 추가로 여과, 진공하에서 건조되고 불순물을 제거하기 위하여 헥산으로 수세되어 화합물 2를 얻는다.
다른 구현예에 있어서, 화합물 2는 용매 (예컨대, 메탄올)에서 현탁되어 특정 온도와 특정 농도로 소듐 메톡사이드 및 디에틸 옥살레이트와 반응되어 본 발명에서 화합물 3으로 부르는 중간물질 화합물을 얻는다. 한 가지 예시적 실시예에 있어서, 화합물 3에 대한 화학적 명칭은 '3-(5-메톡시-2,4-디니트로-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르'이다.
한 가지 구현예에 있어서, 화합물 3은 수소 환경 하에서 특정 비율로 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 내에서 10% Pd/C와 반응하게 되어 화합물 4를 얻는다.
또 다른 구현예에 있어서, 본 발명의 상세한 설명에서 상술하는 바와 같이, 일련의 반응들은 디클로로메탄에 용해된 특정 화학물질 및 화합물 4를 이용하여 수행되어 화합물 5를 얻는다. 또 다른 구현예에 있어서, 화합물 6은 본 출원의 상세한 설명에서 언급되는 바와 같이 화합물 5를 아세토니트릴에 용해시켜 특정 농도를 갖는 일련의 용액들과 특정 시간 동안 반응시켜 얻는다. 예시적 구현예에 있어서, 화합물 3은 출발물질로서 이용되어 화합물 4, 화합물 5 및 화합물 6를 생성하므로, 제6 단계에서 PQQ를 합성하게 된다.
또 다른 구현예에 있어서, PQQ의 소듐염은 소듐 카보네이트 및/또는 소듐 하이드록사이드를 이용하여 제조된다.
한 가지 예시적 구현예에 있어서, 화학식 I은 중간물질로서 이용되어 화합물들, 예컨대 5-하이드록시-6-(1,1,4-트리옥소-1람다*6*-1,2,5-티아디아졸리딘-2-yl)-1H-인돌-2-카복시산, 4,5-디옥소-4,5-디하이드로-1H-피롤로[2,3-f]퀴놀린-2,7,9-트리카복시산 2-알릴 에스테르, 5-에톡시-5-하이드록시-4-옥소-4,5-디하이드로-1H-피롤로[2,3-f]퀴놀린-2,7,9-트리카복시산 및 그의 염을 합성하게 된다. 상기 화합물들의 합성은 도 3, 4 및 5에 각각 도시된다.
본 발명에서 개시되는 중간물질 화합물 PQQ, 5-하이드록시-6-(1,1,4-트리옥소-1람다*6*-1,2,5-티아디아졸리딘-2-yl)-1H-인돌-2-카복시산, 4,5-디옥소-4,5-디하이드로-1H-피롤로[2,3-f]퀴놀린-2,7,9-트리카복시산 2-알릴 에스테르, 5-에톡시-5-하이드록시-4-옥소-4,5-디하이드로-1H-피롤로[2,3-f]퀴놀린-2,7,9-트리카복시산 및 그 대응 염의 화합물, 제조 공정 및 방법은 다양한 측면을 달성하기 위한 임의의 수단으로 시행될 수 있고, 상기 화합물들을 대규모로 제조하는데 실행될 수 있다. 동반된 도면 및 상세한 설명으로부터 다른 특징들이 명확할 것이다.
본 발명은 또한 하기의 실시예들을 빌어 더 설명된다. 그러나, 그 실시예들이 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 아니된다.
실시예
실시예
1: 1-
플루오로
-5-
메틸
-2,4-
디니트로
-벤젠 [화학식
III
,
R3
은 F인 경우]의 제조
질산 67% (약 250 mL, 5.6 mol)을 약 25-30℃의 온도에서 기계적 교반기가 구비된 3-넥 둥근 바닥 플라스크에 충전시킨다. 농축 황산 (약 360 mL. 6.75 mol)을 그 후 약 30 분에 걸쳐 약 0℃에서 적가한다. 얻어진 니트로화 혼합물에, 약 20 분에 걸쳐 약 10-20℃ 범위의 온도에서 1-플루오로-3-메틸-벤젠 [화학식 II, R3는 F인 경우] (약 100 mL, 0.9 mol)을 적가한다.
결과하는 반응 혼합물을 약 30 분 시간에 걸쳐 약 20-25℃ 범위의 온도에서 교반되도록 둔다. 반응 완료를 얇은-막 크로마토그래피 (TLC)로 모니터링한다 (용매계로서 페트롤리움 에테르 중의 10% 에틸 아세테이트). 그 후, 반응 혼합물을 분쇄 얼음에 넣어 (약 3.0 L) 산물을 침전시킨다. 침전된 산물을 여과하고 하우스 진공 (house vacuum) 하에서 (약 2 시간 동안) 건조한다. 얻어진 산물을 수세를 위하여 n-헵탄 (약 1.0 L)에 현탁하여 여과한다. 동일한 헥산 수세를 약 2회 반복하여 (약 2 X 1.0 L) 비극성 불순물을 제거한다. 여과로 얻어진 산물 [1-플루오로-5-메틸-2,4-디니트로-벤젠] (약 129 g, 71%)를 다음 단계로 취하였다.
1 H NMR ( DMSO - d 6 , 300 MHz ): 2.63 (s, 3H), 7.86 (d, J=12.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J=6.9 Hz, 1H).
LC - MS ( ESI ): 199.0 (M-H).
실시예
2
실시예
2A: 3-(5-
메톡시
-2,4-
디니트로
-
페닐
)-2-옥소-프로피온산
메틸
에스테르 [화학식 I,
R1
은 -
CH
3
이고
R2
는 -
CH
3
인 경우]의 제조
메탄올 (약 1.5 L) 중의 1-플루오로-5-메틸-2,4-디니트로-벤젠 (약 100.0 g, 0.5 mol) 현탁액에, 소듐 메톡사이드 (약 108 g, 1.9 mol) 및 디에틸 옥살레이트 (약 136 mL, 1.0 mol)를 약 -10℃의 온도에서 첨가한다. 결과물 오렌지 색 현탁액을 천천히 약 2 시간 내에 약 15-20℃의 온도에 도달하도록 하고 약 15-20℃의 온도에서 약 16 시간에 걸쳐 연속 교반을 수행한다. 반응 혼합물을 1.5 N HCl (약 200 mL)로 반응 종결시키고, 얻어진 침전된 고체를 여과 및 하우스 진공에서 건조하여 옅은 황색 고체로서의 산물 [3-(5-메톡시-2,4-디니트로-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르]를 얻는다 (약 125 g, 85%).
1 H NMR ( CDCl 3 , 300 MHz ): 3.98 (s, 3H), 4.11 (s, 3H), 4.65 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 8.84 (s, 1H);
LC - MS ( ESI ): 297.0 (M-H);
HPLC 순도: 99.12%
녹는점 범위: 142.7도-143.2도
IR (KBr, Cm-1): 1732, 1649, 1614, 1588, 1520, 1355, 1282, 1070 및 840
분석의
HPLC
방법:
1.1 크로마토그래피 조건
컬럼 : INERTSIL C8, 150mm X 4.6 mm, 3 μm
이동상 A : 수중 20 mM 암모늄 디하이드로겐 포스페이트 (pH-2.1),
이동상 B : 아세토니트릴
유속 : 0.8 mL/분.
주입 부피 : 5 μl
컬럼 온도 : 25도
검출 파장 : 210 nm
희석액 : 아세토니트릴 100%
운전시간 : 30 분
1.2
구배
프로그래밍
1.3
이동상
제조
- 이동상 A (수중 20 mM 암모늄 디하이드로겐 포스페이트 (pH-2.1))의 제조
약 2.3 g의 암모늄 디하이드로겐 포스페이트를 1000 mL 물을 담고 있는 깨끗하고 건조된 1 리터 이동상 보틀에 정확히 칭량하여 오르소인산으로 pH를 2.1로 조정한다. 0.45 μm 멤브레인 필터를 통하여 소니케이션 및 여과하고 탈가스한다.
- 이동상 B (아세토니트릴)의 제조
1000 mL의 아세토니트릴을 깨끗하고 건조한 1 리터 이동상 보틀에 옮긴다.
1.4 시료 제조
약 20 mg의 시료를 정확히 칭량하여 100 mL 볼륨 플라스크에 옮기고, 40 mL의 희석액을 첨가하여 용해시키고 동일한 희석액으로 부피를 채운다.
실시예
2B: 3-(5-
메톡시
-2,4-
디니트로
-
페닐
)-2-옥소-프로피온산
메틸
에스테르 [화학식 I
소듐염
,
R1
은 -
CH
3
이고
R2
는 -
CH
3
인 경우]
메탄올 (약 50 mL) 중의 1-플루오로-5-메틸-2,4-디니트로-벤젠 (약 4.0g, 16.0 mmol) 현탁액에, 소듐 메톡사이드 (약 4.3 g, 76 mmol) 및 디에틸 옥살레이트 (약 5.4 mL, 37 mmol)를 약 0℃에서 첨가한다. 결과물 오렌지 색 현탁액을 천천히 약 2 시간 내에 약 15-20℃의 온도에 도달하도록 하고 약 15-20℃의 온도에서 약 16 시간에 걸쳐 연속 교반을 수행한다. 반응 완료를 TLC로 모니터링하였다. 얻어진 침전된 고체를 여과 및 하우스 진공에서 건조하여 갈색 고체로서의 산물 [2-하이드록시-3-(5-메톡시-2,4-디니트로-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르의 소듐염] (약 5.0 g, 86%)을 얻는다.
1 H NMR ( DMSO - d 6 , 400 MHz ): 3.66 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.87 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.12 (s, 1H); LC - MS ( ESI ): 297.0 (M-H);
HPLC 순도: 95 %
녹는점 범위: 250.7도-259.8도
IR (KBr, Cm-1): 3400, 1731, 1653, 1614, 1547, 1331, 1270, 1208 및 780
실시예
2C: 3-(5-
에톡시
-2,4-
디니트로
-
페닐
)-2-옥소-프로피온산 에틸 에스테르 [화학식 I,
R1
은 -
CH
2
CH
3
이고
R2
는 -
CH
2
CH
3
인 경우]의 제조
에탄올 (약 1.5 L) 중의 1-플루오로-5-메틸-2,4-디니트로-벤젠 (약 100.0 g, 0.5 mol) 현탁액에, 소듐 에톡사이드 (약 136 g, 1.9 mol) 및 디에틸 옥살레이트 (약 136 mL, 1.0 mol)를 약 0℃의 온도에서 첨가한다. 결과물 오렌지 색 현탁액을 천천히 약 2 시간 내에 약 15-20℃의 온도에 도달하도록 하고 약 15-20℃의 온도에서 약 24 시간에 걸쳐 연속 교반을 수행한다. 반응 혼합물을 1.5 N HCl (약 200 mL)로 반응 종결시키고, 얻어진 침전된 고체를 여과 및 하우스 진공에서 건조하여 옅은 황색 고체로서의 산물 [3-(5-에톡시-2,4-디니트로-페닐)-2-옥소-프로피온산 에틸 에스테르] (약 126 g, 76%)을 얻는다.
1 H NMR ( DMSO - d 6 , 400 MHz ): 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.55 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 4.32 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 8.81 (s, 1H); LC - MS ( ESI ): 325.0 (M-H);
HPLC 순도: 98 %
실시예
2D: 3-(5-
메톡시
-2,4-
디니트로
-
페닐
)-2-옥소-프로피온산 에틸 에스테르 [화학식 I,
R1
은 -
CH
3
이고
R2
는 -
CH
2
CH
3
인 경우]의 제조
메탄올 (0.5 mL) 중의 1-플루오로-5-메틸-2,4-디니트로-벤젠 (100 g, 0.5 mol) 현탁액에 25-30℃에서 KOH (56 g, 0.1 mmol)를 적가하였다. 그 후, 결과물 현탁액을 실온에서 30 분에 걸쳐 교반하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 물로 반응 종결시켰고, 반응 혼합물을 여과 및 진공에서 건조하여 미백색 (off-white) 고체로서의 1-메톡시-5-메틸-2,4-디니트로-벤젠 (101 g, 95%)을 얻었다.
1 H NMR ( DMSO - d6 , 300 MHz ): 2.67 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 7.52 (s, 1H), 8.65 (s, 1H);
LC - MS ( ESI ): 211.0 (M-H);
N,N-디메틸포름아마이드 (500 mL) 중의 1-메톡시-5-메틸-2,4-디니트로-벤젠 (100 g, 0.47 mol) 용액에 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔 (143 g, 0.94 mol) 및 디에틸 옥살레이트 (129 mL, 0.94 mol)를 -10℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 25-30℃에서 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 1.5 N HCl (pH=2.0)로 반응 종결시키고 디클로로메탄 (1.5 L)으로 희석하였다. 유기층을 분리하여 브라인으로 수세, 소듐 술페이트 상에서 건조하고 감압하에서 증발시켰다. 용매의 증발로 얻어진 잔여물을 메틸 tert-부틸 에테르로 수세하여 황색 고체로서의 3-(5-메톡시-2,4-디니트로-페닐)-2-옥소-프로피온산 에틸 에스테르를 수득하였다 (117 g, 80%).
1 H NMR ( DMSO - d6 , 300 MHz ): 1.28-1.34 (m, 3H), 4.02 & 4.04 (2s, 3H), 4.27-4.34 (m, 2H), 4.74 (s, 1H), 6.83 (s, 0.5 H), 7.57 (s, 0.5 H), 8.05 (s, 0.5 H), 8.63 (s, 0.5 H), 8.75 (s, 0.5H), 10.83 (bs, 0.5H);
LC - MS ( ESI ): 311.0 (M-H);
실시예
3
실시예
3A: 6-아미노-5-
메톡시
-1H-인돌-2-
카복시산
메틸
에스테르 [화학식 IV,
R1
은 -
CH
3
이고
R2
는 -
CH
3
인 경우]의 제조
디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (약 1.5 L) 중의 3-(5-메톡시-2,4-디니트로-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르 (약 100.0g, 0.32 mol)에, 10% Pd/C (약 30 g, 50% 습윤)를 약 25℃에서 첨가한다. 반응 혼합물을 약 4 시간에 걸쳐 약 25℃의 온도에서 수소 조건 하에서 교반한다. 결과물 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고 감압 하에서 농축하여 황색 고체로서의 산물 [6-아미노-5-메톡시-1H-인돌-2-카복시산 메틸 에스테르]를 수득한다 (약 59 g, 80%).
1 H NMR ( DMSO - d 6 , 300 MHz ): 3.78 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.99 (bs, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 11.90 (s, 1H); LC - MS ( ESI ): 221.1; HPLC 순도: 98%
실시예
3B: 6-아미노-5-
메톡시
-1H-인돌-2-
카복시산
메틸
에스테르 [화학식 IV,
R1
은 -
CH
3
이고
R2
는 -
CH
3
인 경우]의 제조
에틸 아세테이트 (20 L, 20 vol) 중의 3-(5-메톡시-2,4-디니트로-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르 (1. 0 kg, 1 eq, 3.353 moles) 용액에 레이니 니켈 (1.0 Kg, 100%)을 첨가하였는데, 이것은 메탄올 및 에틸 아세테이트로 미리 수세된 것이다. 약 6 시간 동안 2 kg/cm2 H2 압력으로 약 25 내지 35℃에서 상기 반응 혼합물을 교반하였다. 반응 종결을 HPLC로 모니터링하였다. 반응 매쓰를 셀라이트 패드를 통하여 여과, 감압하에서 2 vol로 농축하여 헥산 (6L)을 첨가하여 산물을 침전시켰다. 침전물을 여과하고 약 45 내지 50℃에서 8 시간 동안 건조하였다 (600 g, 80%).
1 H NMR ( DMSO - d 6 , 300 MHz ): 3.78 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.99 (bs, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 11.90 (s, 1H); LC - MS ( ESI ): 221.1; HPLC에 의한 순도: 97.5%
실시예
4: 5-
메톡시
-1H-
피롤로[2,3-f]퀴놀린
-2,7,9-
트리카복시산
트리메틸
에스테르 [화학식 V,
R1
은 -
CH
3
이고
R2
는 -
CH
3
이고
R4
는
CH
3
인 경우]의 제조
디클로로메탄 (약 2.64 L) 중의 6-아미노-5-메톡시-1H-인돌-2-카복시산 메틸 에스테르 (약 264.0 g, 1.18 mol) 용액에, 4-옥소-펜트-2-엔디오익산 디메틸 에스테르 (약 227.0 g, 1.3 mol)을 약 25℃에서 첨가한다. 반응 혼합물을 약 16 시간에 걸쳐 약 25℃에서 교반되도록 한다. 그 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 부피를 최소화하고 (500 mL) 반응 매쓰를 헥산으로 침전시키고 여과한다.
여과로 얻어진 침전물을 포름산 (1.2 L)에 용해시켰고, 구리(II)아세테이트 일수화물 (119 g, 0.59 mol)을 반응 매쓰에 첨가하여 약 48 시간 동안 약 25℃에서 교반되도록 하였다. 15 내지 20℃에서 상기 반응 매쓰를 물 (2.5 L)에 천천히 첨가하고 고체를 여과하였다. 얻어진 고체를 메탄올 (2.5 L) 및 암모니아 수용액 (300 mL)의 혼합물로 수세하고 감압하 45 내지 50℃에서 12 시간 동안 건조하여 옅은 황색 고체로서의 산물 [5-메톡시-1H-피롤로[2,3-f]퀴놀린-2,7,9-트리카복시산 트리메틸 에스테르]를 얻었다 (약 350 g, 80%).
1 H NMR ( DMSO - d 6 , 300 MHz ): 3.94 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.11 (s, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 12.01 (s, 1H); LC - MS (ESI): 371.0 (M-H).
실시예
5
실시예
5A: 4, 5-
디옥소
-4,5-
디하이드로
-1H-
피롤로[2,3-f]퀴놀린
-2,7,9-
트리카복시산
트리메틸
에스테르 [화학식
VI
,
R2
는 -
CH
3
이고
R4
는 -
CH
3
인 경우]의 제조
아세토니트릴 (ACN) (약 7.5 L) 중의 5-메톡시-1H-피롤로[2,3-f]퀴놀린-2,7,9-트리카복시산 트리메틸 에스테르 (약 250g, 0.67 mol) 현탁액에, 약 2.25 L의 물 중의 세릭 암모늄 니트레이트 용액 (약 1.83 kg, 3.35 mol)을 약 -5℃에서 약 30 분에 걸쳐 첨가한다. 반응 혼합물을 약 1.5 시간에 걸쳐 약 -5℃에서 교반한다. 그 후, 결과물 반응 매쓰를 여과, 물로 수세 및 건조하여 밝은 오렌지색 고체로서의 산물 [4,5-디옥소-4,5-디하이드로-1H-피롤로[2,3-f]퀴놀린-2,7,9-트리카복시산 트리메틸 에스테르]를 얻는다 (약 145 g, 58%).
1 H NMR ( DMSO - d 6 , 300 MHz ): 3.90 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 7.29 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 12.52 (s, 1H); LC - MS ( ESI ): 373.0 (M-H).
실시예
5B: 4, 5-
디옥소
-4,5-
디하이드로
-1H-
피롤로[2,3-f]퀴놀린
-2,7,9-
트리
카복시산
트리메틸
에스테르 [화학식
VI
,
R2
는 -
CH
3
이고
R4
는 -
CH
3
인 경우]의 제조
아세토니트릴 (10 L) 및 DCM (10 L) 중의 5-메톡시-1H-피롤로[2,3-f]퀴놀린-2,7,9-트리카복시산 트리메틸 에스테르 (1.0 kg, 1 eq, 2.686 moles) 용액에, 세릭 암모늄 니트레이트 (CAN) 용액 (5.89 kg, 4.0 eq, 10.74 moles, 6 L 물에 용해)을 약 -25 내지 -20℃에서 천천히 첨가하고 약 1 시간 동안 동일 온도에서 교반하였다. 반응 매쓰를 DCM (30 L, 30 vol)으로 희석하였다. 물 (10 L, 10 vol)을 상기 반응 매쓰에 첨가하고 층을 분리하였다. 유기층을 1.5N HCl 용액 (5L, 5 vol) 및 물 (5L, 5 vol)로 2회 수세하였다. 유기 층을 소듐 술페이트 상에서 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트 (4 L, 4 vol)로 현탁하고 여과 및 45 내지 50℃에서 8 시간 동안 감압 하에서 건조하여 밝은 오렌지색 고체로서의 산물을 얻었다 (550 g, 55%)
1 H NMR ( DMSO - d 6 , 300 MHz ): 3.90 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 7.29 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 12.52 (s, 1H); LC - MS ( ESI ): 373.0 (M-H).
실시예
6: 4,5-
디옥소
-4,5-
디하이드로
-1H-
피롤로[2,3-f]퀴놀린
-2,7,9-
트리카
복시산 (
PQQ
)의 제조
물 (약 4.5 L) 중에 포타슘 카보네이트 (약 439 g, 3.18 mol) 용액에, 4,5-디옥소-4,5-디하이드로-1H-피롤로[2,3-f]퀴놀린-2,7,9-트리카복시산 트리메틸 에스테르 (약 200 g, 0.53 mol)를 약 25℃에서 첨가한다. 반응 혼합물을 약 12 시간에 걸쳐서 약 80℃에서 교반되도록 둔다. 반응 완료를 HPLC로 모니터링한다. 그 후, 반응 혼합물을 1 N 염산으로 산성화하여 (pH: 2.5) 진한 적색 고체로서의 산물 [4,5-디옥소-4,5-디하이드로-1H-피롤로[2,3-f]퀴놀린-2,7,9-트리카복시산]을 침전시켰다 (약 160 g, 91%).
1 H NMR ( DMSO - d 6 , 300 MHz ): 7.21 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 13.42 (s, 1H); LC-MS ( ESI ): 329 (M-H), HPLC 순도: 98%
분석
HPLC
방법:
1.1 방법 개요
이 방법은 고성능 액체 크로마토그래피에 의한 백분율 순도 (면적%) 결정에 이용가능하다. 이 방법은 역상 HPLC를 이용한다.
1.2. 크로마토그래피 조건
컬럼 : Atlantis C18, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm
이동상 A : 수중 0.1% 트리플루오로아세트산 in 물
이동상 B : 메탄올
유속 : 1.0 mL/분.
주입 부피 : 20 μl
컬럼 온도 : 25℃
검출 파장 : 250 nm
희석액 : 물:아세토니트릴: :80:20
운전 시간 : 40 분
1.3.
구배
프로그래밍
1.4
이동상
제조
- 이동상 A의 제조 (수중 0.1% TFA)
1 mL의 트리플루오로아세트산을 1000 mL 물을 담은 1000 mL의 깨끗하고 건조한 1 리터 이동상 보틀로 옮긴다. 소니케이션하고 0.45 μm 멤브레인을 통하여 여과하고 탈가스한다.
- 이동상 B의 제조 (메탄올)
1000 mL의 메탄올을 1000 mL의 깨끗하고 건조한 1 리터 이동상 보틀로 옮긴다.
- 희석액 제조
400 mL의 물 및 100 mL 아세토니트릴을 깨끗하고 건조한 1 리터 이동상 보틀로 옮긴다. 격렬하게 흔들어 혼합하고 소니케이션한다.
1.5 시료 제조
약 50 mg의 시료를 정확히 칭량하여 100 mL 볼륨 플라스크로 옮기고, 용해를 위하여 40 mL의 희석액을 첨가하고 동일한 희석액으로 부피를 채운다.
실시예
7:
(A) 4,5-
디옥소
-4,5-
디하이드로
-1H-
피롤로[2,3-f]퀴놀린
-2,7,9-
트리카복시산
디소듐 (
PQQ
.2
Na
)의 제조
여기서, n=1, m=2이고 R5는 Na+.
10% 소듐 카보네이트 용액 (15 Vol) 중의 4,5-디옥소-4,5-디하이드로-1H-피롤로[2,3-f]퀴놀린-2,7,9-트리카복시산 트리메틸 에스테르 (1.0 kg, 1 eq, 2.686 moles) 용액을 약 16 시간에 걸쳐 약 70 내지 75℃로 가열한다. 반응 완료를 HPLC로 모니터링한다. 그 후, 반응 혼합물을 1 N 염산으로 산성화하여 (pH: 3.0-3.5) 진한 적색 고체로서의 산물 [4,5-디옥소-4,5-디하이드로-1H-피롤로[2,3-f]퀴놀린-2,7,9-트리카복시산 디소듐]을 침전시킨다 (약 0.85 Kg, 85%).
1 H NMR ( D 2 O , 300 MHz ): 6.84 (s, 1H), 8.48 (s, 1H); LC - MS ( ESI ): 329 (M-H), HPLC 순도: 98.6%. IR ( ATR , cm -1 ) υ: 3407, 1719, 1666, 1621, 1580, 1537, 1497, 1356, 1243, 975 및 731.
(B) 4,5-
디옥소
-4,5-
디하이드로
-1H-
피롤로[2,3-f]퀴놀린
-2,7,9-
트리카복시산
디소듐 (
PQQ
.2
Na
)의 제조
여기서, n=1, m=2이고 R5는 Na+.
3.5% 소듐 하이드록사이드 용액 (15 Vol) 중의 4,5-디옥소-4,5-디하이드로-1H-피롤로[2,3-f]퀴놀린-2,7,9-트리카복시산 트리메틸 에스테르 (1.0 kg, 1 eq, 2.68 mol) 용액을 약 3 시간에 걸쳐 약 25℃에서 교반한다. 반응 완료를 HPLC로 모니터링한다. 그 후, 반응 혼합물을 약 1 시간에 걸쳐 12 N 염산으로 산성화하여 (pH: 3.0-3.5) 진한 적색 고체로서의 산물 [4,5-디옥소-4,5-디하이드로-1H-피롤로[2,3-f]퀴놀린-2,7,9-트리카복시산 디소듐]을 침전시킨다 (약 0.88 Kg, 88%).
1 H NMR ( D 2 O , 300 MHz ): 6.84 (s, 1H), 8.48 (s, 1H); LC - MS ( ESI ): 329 (M-H), HPLC 순도: 99.4 %. IR ( ATR , cm -1 ) υ: 3423, 2558, 1717, 1674, 1611, 1543, 1502, 1235, 1147, 938 및 718.
상술한 실시예 1-7에 기초하여, 중간물질 화합물 (화학식 I), PQQ, 및 PQQ의 소듐염의 다양한 합성 단계들은 다양한 용매 및 염을 달성하기 위한 수단을 이용하여 구현될 수 있음이 이해될 것이다. 따라서, 본 발명의 설명 및 도면은 제한적인 관점보다는 설명적인 관점으로 간주되는 것이다.
실시예
8
선행 기술을 이용한 본 발명의
PQQ
합성 방법의 비교 연구
표 2는 공지의 PQQ 합성 공정들에 대하여 본 발명의 PQQ 합성의 이점을 보여주는 비교를 제공한다.
표 2
상기 표에 기초하여, PQQ를 합성하는 본 발명의 방법은 선행 기술 방법들과 비교할 때 신속하고, 유의하게 순환 시간을 줄이며, 비용-효율적이고, 환경-친화적이고, 안전하다.
결론적으로, 본 발명은 화학식 I의 화합물과 그 호변이성질체, 염, 이성질체, 유사체 또는 유도체를 제공하는데, 여기서 상기 화합물은 예컨대 몇몇 약학적 화합물들의 효율적인 합성용 공업적으로 유용한 출발 물질로서 기여하는 등 다양한 활용 방법에서 대단히 유용하다. 특정 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 I을 통한 피롤로퀴놀린 퀴논 (PQQ), 5-하이드록시-6-(1,1,4-트리옥소-1람다*6*-1,2,5-티아디아졸리딘-2-yl)-1H-인돌-2-카복시산, 4,5-디옥소-4,5-디하이드로-1H-피롤로[2,3-f]퀴놀린-2,7,9-트리카복시산 2-알릴 에스테르, 5-에톡시-5-하이드록시-4-옥소-4,5-디하이드로-1H-피롤로[2,3-f]퀴놀린-2,7,9-트리카복시산 및 그의 대응염의 합성을 목적한다. 또한, 본 발명은 특정 화합물 - 피롤로퀴놀린 퀴논 (PQQ) 및 그 염을 수득하기 위한 최소한의 단계 (6 단계) 합성 방법을 개시한다. 본 발명에 기재되는 상기 합성 경로는 개선되고, 비용-효율적이고 효과적이다. 마지막으로, 본 발명의 방법에 의하여 합성되는 상기 특정 화합물 - PQQ는 신경보호, 심장보호, 미토콘드리아 생신생, 기억, 주의 및 인지 향상, 식이 보충제 (기능식품) 등등에 있어서 다수 활용이 가능하다.
Claims (16)
- 화학식 I의 화합물 또는 그 호변이성질체, 염 또는 이성질체:
화학식 I
식 중, R1 및 R2 각각은 직쇄 또는 분지쇄 C1-8 알킬인 화학식 I의 화합물 또는 그 호변이성질체, 염 또는 이성질체. - 화학식 I의 화합물 또는 그 호변이성질체, 염 또는 이성질체를 수득하는 방법:
화학식 I
식 중, R1 및 R2 각각은 직쇄 또는 분지쇄 C1-8 알킬이고,
상기 방법은 화학식 III의 화합물을 에스테르 및 염기와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하며,
화학식 III
식 중, R3은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 방법. - 제2항에 있어서, 상기 에스테르는 디메틸 옥살레이트, 디알릴 옥살레이트, 디에틸 옥살레이트, 디벤질 옥살레이트, 디이소프로필 옥살레이트 및 디-tert-부틸 옥살레이트를 포함하는 군, 또는 그 임의의 조합으로부터 선택되는 옥살산 에스테르이고; 상기 염기는 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 소듐 벤질옥사이드, 포타슘 하이드록사이드, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 하이드라이드 및 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔를 포함하는 군, 또는 그 임의의 조합으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 방법은 -20℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서 및 60 분 내지 72 시간 범위의 시간 동안 수행되는 것인 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 방법은 화학식 I의 화합물의 단리를 더 포함하고, 상기 단리는 퀀칭, 여과 및 추출을 포함하는 군으로부터 선택되는 작용 또는 임의의 순서로 그 작용들의 임의의 조합에 의하여 수행되는 것인 방법.
- 화학식 I을 통하여 화학식 IV의 화합물, 또는 그 호변이성질체, 염 또는 이성질체를 제조하는 방법:
화학식 IV
식 중, R1 및 R2 각각은 직쇄 또는 분지쇄 C1-8 알킬이고,
상기 방법은,
a. 화학식 II의 화합물을 니트로화 혼합물과 반응시켜 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계로서,
화학식 II 화학식 III
식 중, R3는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 단계;
b. 화학식 III의 화합물을 에스테르 및 염기와 반응시켜 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 염 또는 이성질체를 얻는 단계로서,
화학식 I
식 중, R1 및 R2 각각은 직쇄 또는 분지쇄 C1-8 알킬인 것인 단계;
c. 화학식 I의 화합물을 환원제와 반응시켜 상기 화학식 IV의 화합물을 얻는 단계로서,
화학식 IV
식 중, R1 및 R2 각각은 직쇄 또는 분지쇄 C1-8 알킬인 것인 단계
를 포함하는 방법. - 제6항에 있어서, 상기 단계 (a)의 니트로화 혼합물은 질산 및 황산, 칼슘 니트레이트 및 아세트산, 및 tert-부틸 니트라이트의 혼합물을 포함하는 군, 또는 그 혼합물의 임의의 조합으로부터 선택되고; 단계 (b)의 에스테르는 디메틸 옥살레이트, 디알릴 옥살레이트, 디에틸 옥살레이트, 디-tert-부틸 옥살레이트, 및 디이소프로필 옥살레이트를 포함하는 군, 또는 그 임의의 조합으로부터 선택되는 옥살산 에스테르이며; 단계 (b)의 염기는 소듐 메톡사이드, 소듐 벤질옥사이드, 소듐 에톡사이드, 포타슘 하이드록사이드, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 하이드라이드 및 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔을 포함하는 군, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되고; 단계 (c)의 환원제는 팔라듐, 탄소 상의 팔라듐, 니켈, 소듐 디티오나이트, 철/염산, 아연/아세트산 및 틴 클로라이드/염산을 포함하는 군, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 단계 c)는:
i. 커플링제의 존재 하에서 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물로 변환하는 것으로서
화학식 V
식 중, R1 및 R2 각각은 직쇄 또는 분지쇄 C1-8 알킬이고; R4는 직쇄 또는 분지쇄 C1-8 알킬인 것;
ii. 화학식 V의 화합물을 산화제와 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 얻는 것으로서
화학식 VI
식 중, R2는 직쇄 또는 분지쇄 C1-8 알킬이고; R4는 직쇄 또는 분지쇄 C1-8 알킬인 것; 및
iii. 화학식 VI의 화합물을 가수분해하여 4,5-디옥소-4,5-디하이드로-1H- 피롤로[2,3-f]퀴놀린-2,7,9-트리카복시산 (PQQ) 또는 4,5-디옥소-4,5-디하이드로-1H-피롤로[2,3-f]퀴놀린-2,7,9-트리카복시산 2-알릴 에스테르 또는 그의 염을 수득하는 것
의 작용을 더 포함하는 것인 방법. - 제6항에 있어서, 상기 단계 c)는:
i. 클로로술포닐 이소시아네이트의 존재 하에서 화학식 IV의 화합물을 화학식 VII의 화합물로 변환하는 것으로서
화학식 VII
식 중, R1 및 R2 각각은 직쇄 또는 분지쇄 C1-8 알킬이고; R4는 직쇄 또는 분지쇄 C1-8 알킬인 것; 및
ii. 화학식 VII의 화합물을 에틸 브로모아세테이트 및 탄소 상의 팔라듐과 함께 반응시켜 5-하이드록시-6-(1,1,4-트리옥소-1람다*6*-1,2,5-티아디아졸리딘-2-yl)-1H-인돌-2-카복시산 화합물 또는 그의 염을 수득하는 것
의 작용을 더 포함하는 것인 방법. - 제6항에 있어서, 상기 단계 c)는:
i. 커플링제의 존재 하에서 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물로 변환하는 것으로서
화학식 V
식 중, R1 및 R2 각각은 직쇄 또는 분지쇄 C1-8 알킬이고; R4는 직쇄 또는 분지쇄 C1-8 알킬인 것;
ii. 화학식 V의 화합물을 산화제와 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 얻는 것으로서
화학식 VI
식 중, R2는 직쇄 또는 분지쇄 C1-8 알킬이고; R4는 직쇄 또는 분지쇄 C1-8 알킬인 것;
iii. 화학식 VI의 화합물을 가수분해하여 4,5-디옥소-4,5-디하이드로-1H- 피롤로[2,3-f]퀴놀린-2,7,9-트리카복시산 (PQQ) 또는 그의 염을 수득하는 것; 및
iv. 에탄올의 존재 하에서 4,5-디옥소-4,5-디하이드로-1H-피롤로[2,3-f]퀴놀린-2,7,9-트리카복시산 (PQQ)을 환류시켜 5-에톡시-5-하이드록시-4-옥소-4,5-디하이드로-1H-피롤로[2,3-f]퀴놀린-2,7,9-트리카복시산 또는 그의 염을 수득하는 것
의 작용을 더 포함하는 것인 방법. - 제8항, 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 염은 글루코사민, 소듐, 칼슘 또는 포타슘을 포함하는 군, 또는 그 임의의 조합으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제8항 또는 제10항에 있어서, 상기 커플링제는 4-옥소-펜트-2-엔디오익산 디메틸 에스테르, 코퍼 아세테이트, 4-옥소-펜트-2-엔디오익산 디에틸 에스테르, 4-옥소-펜트-2-엔디오익산 디이소프로필 에스테르 및 4-옥소-펜트-2-엔디오익산 디-tert-부틸 에스테르를 포함하는 군 또는 그 임의의 조합으로부터 선택되고; 상기 산화제는 암모늄 니트레이트이고; 상기 가수분해는 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 소듐 하이드록사이드 및 리튬 하이드록사이드를 포함하는 군 또는 그 임의의 조합으로부터 선택되는 염기의 존재 하에서 수행되는 것인 방법.
- 제6항, 제8항, 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 방법은 물, 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 벤질 알코올, 에탄올, 터셔리 부탄올, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아마이드 및 아세트산을 포함하는 군, 또는 그 임의의 조합으로부터 선택되는 용매의 존재 하에서 수행되는 것인 방법.
- 제8항 또는 제10항에 있어서, 상기 단계 (i)은 염산, 트리플루오로아세트산 및 p-톨루엔술폰산, 포름산을 포함하는 군, 또는 그 임의의 조합으로부터 선택되는 산의 존재 하에서 수행되는 것인 방법.
- 제6항, 제8항, 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 방법은 -20℃ 내지 150℃ 범위의 온도에서 및 30 분 내지 72 시간 범위의 시간 동안 수행되는 것인 방법.
- 제6항, 제8항, 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 단계들은 상기 얻어진 대응 화합물의 침전 또는 단리 또는 그 조합의 작용을 더 포함하고; 상기 단리는 수 첨가, 퀀칭, 여과 및 추출을 포함하는 군 또는 그 작용들의 임의 순서의 임의의 조합으로부터 선택되는 작용들에 의하여 수행되는 것인 방법.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN2466/CHE/2013 | 2013-06-06 | ||
| IN2466CH2013 | 2013-06-06 | ||
| PCT/IB2014/061980 WO2014195896A1 (en) | 2013-06-06 | 2014-06-05 | Compounds of '3-(5-sustituted oxy-2,4-dinitro-phenyl)-2-oxo-propionic acid ester', process and applications thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20160017061A KR20160017061A (ko) | 2016-02-15 |
| KR101813214B1 true KR101813214B1 (ko) | 2017-12-29 |
Family
ID=51022932
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020167000247A KR101813214B1 (ko) | 2013-06-06 | 2014-06-05 | '3-(5-치환 옥시-2,4-디니트로-페닐)-2-옥소-프로피온산 에스테르' 화합물, 그 방법 및 활용 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9115128B2 (ko) |
| EP (1) | EP3004047B1 (ko) |
| JP (1) | JP6114881B2 (ko) |
| KR (1) | KR101813214B1 (ko) |
| CN (1) | CN105473544B (ko) |
| AU (1) | AU2014276394B2 (ko) |
| BR (1) | BR112015030527B1 (ko) |
| ES (1) | ES2623295T3 (ko) |
| HK (1) | HK1217479A1 (ko) |
| MX (1) | MX2015016674A (ko) |
| NZ (1) | NZ714747A (ko) |
| WO (1) | WO2014195896A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA201508750B (ko) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106565522A (zh) * | 2016-09-29 | 2017-04-19 | 福格森（武汉）生物科技股份有限公司 | 一种由氟代芳香化合物制备烷氧基芳香化合物的方法 |
| CN108191858B (zh) | 2017-05-11 | 2019-11-26 | 山东康迈祺生物科技有限公司 | 一种制备吡咯喹啉醌的中间体及制备方法 |
| CN110981873A (zh) * | 2019-12-31 | 2020-04-10 | 江西农业大学 | 一种五步法合成吡咯喹啉醌的制备方法 |
| CN111087395A (zh) * | 2019-12-31 | 2020-05-01 | 江西农业大学 | 一种四步法合成吡咯喹啉醌的制备方法 |
| EP4118066A4 (en) * | 2020-03-13 | 2023-09-06 | The University of Adelaide | TREATMENT OF DISEASES RELATED TO OXIDATIVE STRESS AND COMPOUNDS THEREOF |
| CN114890999B (zh) * | 2022-05-27 | 2023-10-24 | 江苏信佑生物有限公司 | 一种pqq的制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996021644A1 (en) | 1995-01-10 | 1996-07-18 | Smithkline Beecham S.P.A. | Indole derivatives useful in the treatment of osteoporosis |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070072894A1 (en) * | 2005-03-24 | 2007-03-29 | Kempf J V | Synthesis of pyrroloquinoline quinone (PQQ) |
| CN101193888A (zh) * | 2005-03-24 | 2008-06-04 | Clf医疗技术加速程序有限公司 | 吡咯喹啉醌（pqq）的合成方法 |
| CN101544567B (zh) * | 2008-03-28 | 2012-07-25 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一步法合成二硝基甲苯的硝化方法 |
| CN102432524A (zh) * | 2011-11-18 | 2012-05-02 | 苏州诚和医药化学有限公司 | 一种制备2－羧酸吲哚的方法 |
-
2014
- 2014-03-18 US US14/218,244 patent/US9115128B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-06-05 BR BR112015030527-0A patent/BR112015030527B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2014-06-05 AU AU2014276394A patent/AU2014276394B2/en not_active Ceased
- 2014-06-05 NZ NZ714747A patent/NZ714747A/en not_active IP Right Cessation
- 2014-06-05 WO PCT/IB2014/061980 patent/WO2014195896A1/en active Application Filing
- 2014-06-05 EP EP14733718.2A patent/EP3004047B1/en active Active
- 2014-06-05 CN CN201480044415.7A patent/CN105473544B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-06-05 ES ES14733718.2T patent/ES2623295T3/es active Active
- 2014-06-05 JP JP2016517723A patent/JP6114881B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-06-05 MX MX2015016674A patent/MX2015016674A/es unknown
- 2014-06-05 KR KR1020167000247A patent/KR101813214B1/ko active IP Right Grant
-
2015
- 2015-11-30 ZA ZA2015/08750A patent/ZA201508750B/en unknown
-
2016
- 2016-05-13 HK HK16105533.5A patent/HK1217479A1/zh not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996021644A1 (en) | 1995-01-10 | 1996-07-18 | Smithkline Beecham S.P.A. | Indole derivatives useful in the treatment of osteoporosis |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Synlett(2012) 저널의 vol.23, no.9, p1315-1320 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ714747A (en) | 2017-03-31 |
| JP2016521703A (ja) | 2016-07-25 |
| ZA201508750B (en) | 2017-11-29 |
| EP3004047B1 (en) | 2017-02-22 |
| CN105473544A (zh) | 2016-04-06 |
| AU2014276394B2 (en) | 2018-10-04 |
| EP3004047A1 (en) | 2016-04-13 |
| JP6114881B2 (ja) | 2017-04-12 |
| BR112015030527B1 (pt) | 2020-12-01 |
| ES2623295T3 (es) | 2017-07-10 |
| US20140364613A1 (en) | 2014-12-11 |
| US9115128B2 (en) | 2015-08-25 |
| BR112015030527A2 (pt) | 2017-07-25 |
| HK1217479A1 (zh) | 2017-01-13 |
| MX2015016674A (es) | 2016-07-15 |
| CN105473544B (zh) | 2017-10-31 |
| KR20160017061A (ko) | 2016-02-15 |
| AU2014276394A1 (en) | 2015-12-24 |
| WO2014195896A1 (en) | 2014-12-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101813214B1 (ko) | '3-(5-치환 옥시-2,4-디니트로-페닐)-2-옥소-프로피온산 에스테르' 화합물, 그 방법 및 활용 | |
| CZ280492A3 (en) | Imidazo-annellated iso cycles and hetero cycles, process of their preparation, pharmaceutical composition containing said compounds and their use | |
| CA2954167C (en) | Process for the preparation of 4-alkoxy-3-hydroxypicolinic acids | |
| JP6901976B2 (ja) | キサンチンをベースとする化合物の調製方法 | |
| JP2016531925A (ja) | ペメトレキセド製造のための中間体製造方法及びこれを用いて高純度ペメトレキセドを製造する方法 | |
| CA2960473A1 (en) | Processes for the preparation of tadalafil and intermediates thereof | |
| CA2722818C (en) | Preparation of 1,7´-dimethyl-2´-propyl-2,5´-bi-1h-benzimidazole | |
| TWI617562B (zh) | 用於由４－胺基－２，５－二甲氧基嘧啶製備２－胺基－５，８－二甲氧基［１，２，４］***并［１，５－ｃ］嘧啶的改良方法 | |
| Liu et al. | Synthesis and antifungal activities of novel strobilurin derivatives containing quinolin-2 (1 H)-one moiety | |
| TW201100388A (en) | Process and intermediates for the preparation of benzimidazolecarboxylic acids | |
| CN106866560B (zh) | 一种Lesinurad的合成方法 | |
| CN101514201A (zh) | (4,7-顺)-八氢-吡咯并[3,4-b]吡啶和莫西沙星的制备方法 | |
| JP2994220B2 (ja) | ヘキサヒドロアゼピノンおよびヘキサヒドロアゼピノールの製造方法 | |
| CN105037374B (zh) | N‑丁基‑9H‑嘧啶并[4,5‑b]吲哚‑2‑甲酰胺的制备方法 | |
| CN114874232B (zh) | 一种含有乙基萘结构的噻吩并嘧啶酮类化合物的制备方法与应用 | |
| IT202100020591A1 (it) | Preparazione di un intermedio di un agente per il trattamento dell'anemia | |
| IT202100020609A1 (it) | Metodo di preparazione di agente adatto per il trattamento dell'anemia | |
| CN106083852A (zh) | 一种他达拉非的新杂质及其合成方法 | |
| JP3749275B2 (ja) | オキサゼピノピリドインドール誘導体及びその製造方法 | |
| CN114560862A (zh) | 一种吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5h)-酮及其衍生物的合成方法 | |
| CN105732632B (zh) | 一种制备替格瑞洛的方法 | |
| Ahmed et al. | A straightforward and mild method of tethering monosaccharides to thieno [2, 3-d] pyrimidinones via the copper (I)-catalyzed azide-alkyne ‘Click Chemistry’ | |
| CA2480096A1 (en) | Process for producing triterpene derivatives | |
| CN103130799A (zh) | 一种2-羟基吡啶并6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂卓衍生物的制备方法 | |
| Zhang et al. | Synthesis of an impurity in crude roflumilast |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant |