KR101789707B1 - Endoscope system - Google Patents
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Abstract
내시경 시스템이 제공된다. 상기 내시경 시스템은,카메라가 내장된 내시경 및 상기 내시경 위에 배치되는 그래핀 바이오 전자 장치를 포함한다. 상기 그래핀 바이오 전자 장치는 상기 카메라 위에 배치되고, 상기 카메라는 상기 그래핀 바이오 전자 장치를 투과하여 촬영할 수 있다.An endoscopic system is provided. The endoscope system includes an endoscope having a built-in camera and a graphene bio-electronic device disposed on the endoscope. The graphene bioelectronic device is disposed on the camera, and the camera can photograph the graphene bioelectronic device through transmission.
Description
본 발명은 내시경 시스템에 관한 것이다.The present invention relates to an endoscopic system.
최근에 스트레스, 불규칙한 식사 습관 등 다양한 이유로 대장암 등 위장관 질병이 증가하고 있다. 위장관 질병의 진단 및 치료를 위해 위장관 내부에서의 이미징과 치료를 결합한 개선된 내시경이 제안되고 있다. 그러나, 이러한 내시경은 기형과 암을 감지하고 치료하기 위해 필요한 충분한 해상도에서의 다중 모드형 감진, 진단, 및 치료가 어렵다. Recently, gastrointestinal diseases such as colorectal cancer are increasing for various reasons such as stress and irregular eating habits. Improved endoscopes combining imaging and therapy within the gastrointestinal tract for the diagnosis and treatment of gastrointestinal diseases have been proposed. However, such endoscopes are difficult to multimode detect, diagnose, and treat at sufficient resolution to detect and treat malformations and cancers.
상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여, 본 발명은 치료 및 진단 효과가 우수한 내시경 시스템을 제공한다.In order to solve the above problems, the present invention provides an endoscopic system excellent in therapeutic and diagnostic effects.
본 발명은 고집적 내시경 시스템을 제공한다.The present invention provides a highly integrated endoscope system.
본 발명의 다른 목적들은 다음의 상세한 설명과 첨부한 도면으로부터 명확해 질 것이다.Other objects of the present invention will become apparent from the following detailed description and the accompanying drawings.
본 발명의 실시예들에 따른 내시경 시스템은, 카메라가 내장된 내시경 및 상기 내시경 위에 배치되는 그래핀 바이오 전자 장치를 포함한다.An endoscope system according to embodiments of the present invention includes an endoscope having a camera and a graphene bioelectronic device disposed on the endoscope.
상기 그래핀 바이오 전자 장치는 상기 카메라 위에 배치되고, 상기 카메라는 상기 그래핀 바이오 전자 장치를 투과하여 촬영할 수 있다.The graphene bioelectronic device is disposed on the camera, and the camera can photograph the graphene bioelectronic device through transmission.
상기 내시경은, 상기 카메라 및 상기 그래핀 바이오 전자 장치에 인접하게 배치되고, 상기 내시경이 투입된 생체 내부에 레이저를 제공하는 레이저 제공부를 포함할 수 있다.The endoscope may include a laser providing unit disposed adjacent to the camera and the graphene bioelectronic device and providing a laser inside the living body into which the endoscope is inserted.
상기 레이저 제공부는, 상기 생체 내부에 적색 레이저 및 근적외선 레이저 중에서 하나 이상의 레이저를 제공할 수 있다. 상기 레이저는 상기 생체 내부에 투입된 치료진단 나노입자에게 제공되고, 상기 치료진단 나노입자는 상기 레이저에 의해 활성화될 수 있다.The laser providing unit may provide at least one of a red laser and a near-infrared laser to the inside of the living body. The laser is provided to therapeutic diagnostic nanoparticles injected into the living body, and the therapeutic diagnostic nanoparticles can be activated by the laser.
상기 치료진단 나노입자는, 금속 나노막대, 상기 금속 나노막대를 둘러싸는 다공성 쉘, 및 상기 다공성 쉘을 둘러싸고, 감열성을 갖는 고분자 캡슐층을 포함하고, 상기 다공성 쉘은 광역학 염료, 형광 염료, 및 화학 약물 중에서 하나 이상을 포함할 수 있다.Wherein the therapeutic diagnostic nanoparticle comprises a metal nanorod, a porous shell surrounding the metal nanorod, and a polymer capsule layer surrounding the porous shell and having a thermosensitive property, wherein the porous shell comprises a photodynamic dye, a fluorescent dye, And a chemical agent.
상기 금속 나노막대는 상기 근적외선 레이저의 조사에 의해 활성화되어 광열 치료를 유도할 수 있고, 상기 광역학 염료는 적색 레이저의 조사에 의해 활성 산소종을 발생시킬 수 있다.The metal nanorods may be activated by irradiation of the near-infrared laser to induce photothermal therapy, and the photodynamic dye may generate active oxygen species by irradiation with a red laser.
상기 고분자 캡슐층은 상기 근적외선 레이저의 조사에 의해 발생된 열을 받으면 부피가 감소하여 상기 화학 약물을 방출시킬 수 있다.When the polymer capsule layer receives heat generated by the irradiation of the near-infrared laser, the volume of the polymer capsule layer may be reduced to release the chemical.
상기 그래핀 바이오 전자 장치는 둘 이상의 그래핀층을 포함하는 그래핀 복합층을 포함할 수 있다. 상기 그래핀 복합층은, 제1 그래핀층, 상기 제1 그래핀층 위에 배치되는 은 나노와이어층, 및 상기 은 나노와이어층 위에 배치되는 제2 그래핀 층을 포함할 수 있다. 상기 그래핀 바이오 전자 장치는 상기 제2 그래핀층 위에 이격되어 배치되는 복수개의 금속 산화물층을 더 포함할 수 있다.The graphene bioelectronic device may comprise a graphene composite layer comprising at least two graphene layers. The graphene composite layer may include a first graphene layer, a silver nanowire layer disposed on the first graphene layer, and a second graphene layer disposed on the silver nanowire layer. The graphene bioelectronic device may further include a plurality of metal oxide layers disposed on the second graphene layer.
본 발명의 실시예들에 따른 그래핀 바이오 전자 장치는 내시경 팁 부분에 배치되어 생체 내부를 진단하고 치료하는 기능을 수행할 수 있다. 그래핀 바이오 전자 장치는 투명도가 높아 카메라 위에 배치될 수 있다. 이에 의해, 내시경 팁의 표면적을 증가시키지 않고도 그래핀 바이오 전자 장치가 내시경에 배치될 수 있고, 내시경 시스템이 고집적화 될 수 있다. 그래핀 바이오 전자 장치는 지속적이고 정확한 종양 센싱 및 pH 센싱이 가능하고, 어블레이션 치료 및 피드백 모니터링이 가능하여 치료 및 진단 효과가 우수하다. 상기 그래핀 바이오 전자 장치는 초박막으로 형성될 수 있어 우수한 기계적 변형 능력과 우수한 기계적 안정성을 가질 수 있다. 또, 상기 그래핀 바이오 전자 장치는 우수한 열적 안정성과 전기적 안정성을 가질 수 있다.The graphene bioelectronic device according to embodiments of the present invention may be disposed at an endoscope tip portion to perform a function of diagnosing and treating the inside of a living body. The graphene bioelectronic device can be placed on the camera with high transparency. Thereby, the graphene bioelectronic device can be placed in the endoscope without increasing the surface area of the endoscope tip, and the endoscope system can be highly integrated. Graphene bioelectronic devices provide continuous and accurate tumor sensing and pH sensing, and ablation therapy and feedback monitoring enable excellent therapeutic and diagnostic efficacy. The graphene bioelectronic device can be formed as an ultra thin film and can have excellent mechanical deformation capacity and excellent mechanical stability. In addition, the graphene bioelectronic device can have excellent thermal stability and electrical stability.
본 발명의 실시예들에 따른 치료진단 나노입자는 광역학 치료, 광열 치료, 및 화학 치료의 복합 치료가 가능하여 치료 효과가 우수하다. 상기 치료진단 나노입자에 로딩된 화학 약물의 방출을 제어할 수 있어 표적화된 치료가 가능하고 부작용을 최소화할 수 있다. 또, 암세포 등의 이미징에 의한 추가적인 진단이 가능하고, 능동적 표적화에 의해 치료 효과를 향상시킬 수 있다. Therapeutic diagnostic nanoparticles according to the embodiments of the present invention can be combined treatment of photodynamic therapy, photothermal therapy, and chemotherapy, and thus have excellent therapeutic effects. It is possible to control the release of the chemical drug loaded on the therapeutic diagnostic nanoparticles, thus enabling targeted treatment and minimizing side effects. In addition, additional diagnosis by imaging of cancer cells and the like is possible, and the therapeutic effect can be improved by active targeting.
본 발명의 실시예들에 따르면, 투명한 그래핀 바이오 전자 장치를 채용함으로써 치료 및 진단 효과가 우수한 고집적 내시경 시스템이 구현될 수 있다. 상기 내시경 시스템은 적색 레이저와 근적외선 레이저에 의해 상기 치료진단 나노입자의 활성화를 제어함으로써 치료 및 진단 효과를 최적화할 수 있다.According to embodiments of the present invention, by adopting a transparent graphene bioelectronic device, a highly integrated endoscope system having excellent therapeutic and diagnostic effects can be realized. The endoscopic system can optimize treatment and diagnostic effects by controlling activation of the therapeutic diagnostic nanoparticles by a red laser and a near infrared laser.
도 1은 본 발명의 실시예들에 따른 내시경 시스템을 개략적으로 나타낸다.
도 2는 본 발명의 실시예들에 따른 그래핀 바이오 전자 장치의 평면도를 나타낸다.
도 3은 도 2의 I-I'라인을 따라 취해진 단면도이다.
도 4 내지 도 10은 본 발명의 실시예들에 따른 그래핀 바이오 전자 장치의 제조 방법을 나타낸다.
도 11은 본 발명의 일 실시예에 따른 그래핀 바이오 전자 장치의 제조 공정의 흐름도를 개략적으로 나타낸다.
도 12는 본 발명의 일 실시예에 따른 그래핀 바이오 전자 장치의 제조 공정에서 금 도핑의 효과를 나타낸다.
도 13은 본 발명의 실시예들에 따른 따른 치료진단 나노입자를 개략적으로 나타낸다.
도 14는 본 발명의 일 실시예에 따른 치료진단 나노입자의 구조 및 제조 공정을 나타낸다.
도 15는 본 발명의 일 실시예에 따른 치료진단 나노입자의 생체 내 독성 시험 결과를 나타낸다.
도 16은 본 발명의 일 실시예에 따른 내시경 시스템의 개략적인 구조와 대응 이미지를 나타낸다.
도 17은 내시경 위에 그래핀 바이오 전자 장치의 집적 과정을 나타낸다.
도 18은 내시경 위에 설치되는 그래핀 바이오 전자 장치의 외부 연결을 나타낸다.
도 19는 본 발명의 일 실시예에 따른 그래핀 바이오 전자 장치의 투명도 및 세부 디자인을 나타낸다.
도 20은 본 발명의 일 실시예에 따른 그래핀 바이오 전자 장치의 열적 안정성을 나타낸다.
도 21은 본 발명의 일 실시예에 따른 그래핀 바이오 전자 장치의 기계적 안정성을 나타낸다.
도 22는 본 발명의 일 실시예에 따른 그래핀 바이오 전자 장치의 재료 특성을 나타낸다.
도 23은 본 발명의 일 실시예에 따른 그래핀 바이오 전자 장치의 전기적 안정성을 나타낸다.
도 24는 본 발명의 일 실시예에 따른 그래핀 바이오 전자 장치의 종양 센싱 특성을 나타낸다.
도 25는 본 발명의 일 실시예에 따른 그래핀 바이오 전자 장치의 pH 센싱 특성을 나타낸다.
도 26은 본 발명의 일 실시예에 따른 그래핀 바이오 전자 장치의 고주파 어블레이션 특성을 나타낸다.
도 27은 본 발명의 일 실시예에 따른 그래핀 바이오 전자 장치의 접촉 센싱 및 온도 센싱 특성을 나타낸다.
도 28은 본 발명의 일 실시예에 따른 그래핀 바이오 전자 장치의 세포 생존력 센싱 특성을 나타낸다.
도 29는 본 발명의 일 실시예에 따른 치료진단 나노입자의 표적화, 이미징, 및 치료 특성을 나타낸다.
도 30은 본 발명의 일 실시예에 따른 내시경 시스템을 이용한 종양 치료 과정을 개략적으로 나타낸다.
도 31은 본 발명의 일 실시예에 따른 내시경 시스템을 이용한 생체 내 대장암 치료를 설명하기 위한 도면이다.1 schematically shows an endoscope system according to embodiments of the present invention.
Figure 2 shows a top view of a graphene bioelectronic device according to embodiments of the present invention.
3 is a cross-sectional view taken along line I-I 'of Fig.
4 to 10 illustrate a method of manufacturing a graphene bioelectronic device according to embodiments of the present invention.
11 schematically shows a flow chart of a manufacturing process of a graphene bioelectronic device according to an embodiment of the present invention.
12 illustrates the effect of gold doping in the fabrication process of a graphene bioelectronic device according to an embodiment of the present invention.
Figure 13 schematically illustrates the therapeutic diagnostic nanoparticles according to embodiments of the present invention.
14 shows the structure and manufacturing process of the therapeutic diagnostic nanoparticles according to an embodiment of the present invention.
Figure 15 shows the in vivo toxicity test results of the therapeutic diagnostic nanoparticles according to one embodiment of the present invention.
16 shows a schematic structure and a corresponding image of an endoscope system according to an embodiment of the present invention.
17 shows the integration process of the graphene bioelectronic device on the endoscope.
18 shows an external connection of a graphene bioelectronic device installed on an endoscope.
Figure 19 illustrates the transparency and detail design of a graphene bioelectronic device in accordance with an embodiment of the present invention.
Figure 20 shows the thermal stability of a graphene bioelectronic device according to an embodiment of the present invention.
Figure 21 shows the mechanical stability of a graphene bioelectronic device according to an embodiment of the present invention.
22 illustrates material properties of a graphene bioelectronic device according to an embodiment of the present invention.
23 shows the electrical stability of a graphene bioelectronic device according to an embodiment of the present invention.
24 shows tumor sensing characteristics of a graphene bioelectronic device according to an embodiment of the present invention.
25 shows the pH sensing characteristic of a graphene bioelectronic device according to an embodiment of the present invention.
26 shows high frequency ablation characteristics of a graphene bioelectronic device according to an embodiment of the present invention.
27 illustrates contact sensing and temperature sensing characteristics of a graphene bioelectronic device according to an embodiment of the present invention.
28 shows the cell viability sensing characteristic of a graphene bioelectronic device according to an embodiment of the present invention.
Figure 29 shows the targeting, imaging, and therapeutic properties of therapeutic diagnostic nanoparticles in accordance with one embodiment of the present invention.
30 schematically shows a tumor treatment process using an endoscopic system according to an embodiment of the present invention.
31 is a view for explaining in vivo colorectal cancer treatment using an endoscope system according to an embodiment of the present invention.
이하, 실시예들을 통하여 본 발명을 상세하게 설명한다. 본 발명의 목적, 특징, 장점은 이하의 실시예들을 통해 쉽게 이해될 것이다. 본 발명은 여기서 설명되는 실시예들에 한정되지 않고, 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 여기서 소개되는 실시예들은 개시된 내용이 철저하고 완전해질 수 있도록 그리고 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 본 발명의 사상이 충분히 전달될 수 있도록 하기 위해 제공되는 것이다. 따라서, 이하의 실시예들에 의하여 본 발명이 제한되어서는 안 된다.Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to examples. The objects, features and advantages of the present invention will be easily understood by the following embodiments. The present invention is not limited to the embodiments described herein, but may be embodied in other forms. The embodiments disclosed herein are provided so that the disclosure may be thorough and complete, and that those skilled in the art will be able to convey the spirit of the invention to those skilled in the art. Therefore, the present invention should not be limited by the following examples.
본 명세서에서 제1, 제2 등의 용어가 다양한 요소들(elements)을 기술하기 위해서 사용되었지만, 상기 요소들이 이 같은 용어들에 의해서 한정되어서는 안 된다. 이러한 용어들은 단지 상기 요소들을 서로 구별시키기 위해서 사용되었을 뿐이다. 또, 어떤 요소가 다른 요소 위에 있다고 언급되는 경우에 그것은 다른 요소 위에 직접 형성될 수 있거나 또는 그들 사이에 제3의 요소가 개재될 수도 있다는 것을 의미한다. Although the terms first, second, etc. are used herein to describe various elements, the elements should not be limited by such terms. These terms are only used to distinguish the elements from each other. In addition, when an element is referred to as being on another element, it may be directly formed on the other element, or a third element may be interposed therebetween.
도면들에서 요소의 크기, 또는 요소들 사이의 상대적인 크기는 본 발명에 대한 더욱 명확한 이해를 위해서 다소 과장되게 도시될 수 있다. 또, 도면들에 도시된 요소의 형상이 제조 공정상의 변이 등에 의해서 다소 변경될 수 있을 것이다. 따라서, 본 명세서에서 개시된 실시예들은 특별한 언급이 없는 한 도면에 도시된 형상으로 한정되어서는 안 되며, 어느 정도의 변형을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.The sizes of the elements in the figures, or the relative sizes between the elements, may be exaggerated somewhat for a clearer understanding of the present invention. In addition, the shape of the elements shown in the drawings may be somewhat modified by variations in the manufacturing process or the like. Accordingly, the embodiments disclosed herein should not be construed as limited to the shapes shown in the drawings unless specifically stated, and should be understood to include some modifications.
[내시경 시스템][Endoscopic System]
도 1은 본 발명의 실시예들에 따른 내시경 시스템을 개략적으로 나타낸다.1 schematically shows an endoscope system according to embodiments of the present invention.
도 1을 참조하면, 내시경 시스템(10)은 내시경(100)과 그래핀 바이오 전자 장치(200)를 포함할 수 있다.Referring to FIG. 1, the
내시경(100)은 레이저 제공부(110), 카메라(120), 및 식염수 제공부(130)를 포함할 수 있다. 레이저 제공부(110)는 적색 레이저 및 근적외선 레이저 중 적어도 하나 이상을 제공할 수 있다. 예를 들어, 레이저 제공부(110)는 적색 레이저와 근적외선 레이저를 동시에 연속적으로 제공할 수 있다. 상기 적색 레이저는 670nm의 파장을 가질 수 있고, 상기 근적외선 레이저는 808nm의 파장을 가질 수 있다. 카메라(120)는 내시경(100) 내부에 배치되어 대장 등의 생체 내부를 촬영할 수 있고, 촬영된 영상은 내시경(100)에 연결된 디스플레이 장치(미도시)에 표시될 수 있다. 식염수 제공부(130)는 외부에서 공급되는 식염수를 제공하여 내시경(100)의 팁 표면을 클리닝하거나, 대장 등의 생체 내부를 소독 및 클리닝할 수 있다.The
그래핀 바이오 전자 장치(200)는 내시경(100) 팁 부분에 배치되어 생체 내부를 진단하고 치료하는 기능을 수행할 수 있다. 그래핀 바이오 전자 장치(200)는 종양 센서(201), 접촉 센서(203), 온도 센서(204), 생존력 센서(205) 등 다양한 센서와 어블레이션 전극(202)을 포함할 수 있다. 그래핀 바이오 전자 장치(200)는 제1 영역(A), 제2 영역(B), 제3 영역(C), 및 제4 영역(D)을 포함할 수 있고, 센서들(201,203,204,205)과 어블레이션 전극(202)은 제1 내지 제4 영역들(A,B,C,D)에 구분되어 배치될 수 있다. 그래핀 바이오 전자 장치(200)는 투명도가 높아 카메라(120) 위에 배치될 수 있다. 이에 의해, 내시경(100) 팁의 표면적을 증가시키지 않고도 그래핀 바이오 전자 장치(200)가 내시경(100)에 배치될 수 있고, 내시경 시스템(10)이 고집적화 될 수 있다.The
[그래핀 바이오 전자 장치][GRAPHIN BIO ELECTRONICS]
도 2는 본 발명의 실시예들에 따른 그래핀 바이오 전자 장치의 평면도를 나타내고, 도 3은 도 2의 I-I'라인을 따라 취해진 단면도이다.FIG. 2 is a plan view of a graphene bioelectronic device according to embodiments of the present invention, and FIG. 3 is a cross-sectional view taken along line I-I 'of FIG.
도 2 및 도 3을 참조하면, 그래핀 바이오 전자 장치(200)는 종양 센서(201), 접촉 센서(203), 온도 센서(204), 생존력 센서(205) 등 다양한 센서와 어블레이션 전극(202)을 포함할 수 있다. 그래핀 바이오 전자 장치(200)는 제1 영역(A), 제2 영역(B), 제3 영역(C), 및 제4 영역(D)을 포함할 수 있다. 종양 센서(201)는 제1 영역(A)에 배치될 수 있고, 어블레이션 전극(202)은 제2 영역(B)에 배치될 수 있고, 접촉 센서(203)와 온도 센서(204)는 제3 영역(C)에 배치될 수 있으며, 생존력 센서(205)는 제4 영역(D)에 배치될 수 있다. 종양 센서(201), 어블레이션 전극(202), 접촉 센서(203), 온도 센서(204), 및 생존력 센서(205)는 생체 내부의 진단 및 치료의 최적화에 요구되는 개수로 배치될 수 있고, 그래핀 바이오 전자 장치(200)의 투명도가 최대화되도록 서로 다른 영역에 구분되어 배치될 수 있다.2 and 3, the
그래핀 바이오 전자 장치(200)는 제1 보호층(211), 그래핀 복합층(220), 및 금속 도핑층(231), 금속 산화물층(232), 및 제2 보호층(212)를 포함할 수 있다. The
제1 보호층(211)은 그래핀 복합층(220) 아래에 배치되어, 그래핀 복합층(220)을 보호하고 지지하는 기능을 수행할 수 있다. 제1 보호층(211)은 에폭시와 같은 투명한 소재로 형성될 수 있다.The first
그래핀 복합층(220)은 제1 보호층(211) 위에 배치된다. 그래핀 복합층(220)은 제1 그래핀층(221), 은 나노와이어층(222), 및 제2 그래핀층(223)을 포함할 수 있다. 제1 그래핀층(221) 및 제2 그래핀층(223)은 그래핀 바이오 전자 장치(200)의 투명도를 향상시킬 수 있고, 은 나노와이어층(222)은 그래핀 복합층(220)의 전기 전도도를 향상시킬 수 있다. 그래핀 복합층(220)은 전력 공급과 데이터 송수신 등을 위해 외부 배선에 전기적으로 연결될 수 있다. The
제2 보호층(212)은 그래핀 복합층(220) 위에 배치되어, 그래핀 복합층(220)을 보호하고 지지하는 기능을 수행할 수 있다. 제2 보호층(211)은 에폭시와 같은 투명한 소재로 형성될 수 있다. 제2 보호층(212)은 활성 위치에 대응하는 그래핀 복합층(220)의 상부면을 노출시킬 수 있다.The second
금속 도핑층(231)은 제2 보호층(212)에 의해 노출되는 그래핀 복합층(220) 위에 배치된다. 금속 도핑층(231)은 예를 들어, 금 도핑층일 수 있다. The
금속 산화물층(232)은 금속 도핑층(231) 위에 배치된다. 금속 산화물층(232)은 금속 도핑층(231)에 의해 그래핀 복합층(220) 위에 용이하게 형성될 수 있다. 금속 산화물층(232)은 예를 들어, 이리듐 산화물층일 수 있다.A
종양 센서(201), 어블레이션 전극(202), 접촉 센서(203), 및 생존력 센서(205)는 활성 위치에서 적층된 그래핀 복합층(220), 금속 도핑층(231), 및 금속 산화물층(232)을 포함할 수 있다. 온도 센서(204)는 활성 위치에 배치된 제2 그래핀층만을 포함할 수 있다. 온도 센서(204)의 온도 모니터링의 민감도를 향상시키기 위해서 온도 센서(204)가 배치되는 활성 위치에서 제2 그래핀층(223) 아래의 은 나노와이어층(222)과 제1 그래핀층(221)은 제거될 수 있다. 온도는 온도 센서(204)의 저항 변화를 측정하는 것에 의해 모니터링될 수 있고, 온도 센서(204)의 저항을 증가시키기 위해 온도 센서(204)를 구성하는 제2 그래핀층(223)은 패터닝될 수 있다. 또, 온도 센서(204)는 그 상부면이 노출되지 않고 제2 보호층(212)에 의해 덮히게 되고, 금속 도핑층(231)과 금속 산화물층(232)을 포함하지 않는다. The
도 4 내지 도 10은 본 발명의 실시예들에 따른 그래핀 바이오 전자 장치의 제조 방법을 나타낸다.4 to 10 illustrate a method of manufacturing a graphene bioelectronic device according to embodiments of the present invention.
도 4를 참조하면, 베이스 기판(250) 위에 제1 희생층(260)이 형성된다. 예를 들어, 베이스 기판(250)은 실리콘 기판일 수 있고, 제1 희생층(260)은 열 증착 공정을 이용하여 니켈로 형성될 수 있다. Referring to FIG. 4, a first
제1 희생층(260) 위에 제1 보호층(211)이 형성된다. 제1 보호층(211)은 에폭시와 같은 투명한 소재로 제1 희생층(260) 위에 층을 형성한 후 패터닝하는 것에 의해 형성될 수 있다. A
제1 보호층(211) 위에 그래핀층(221a)이 형성된다. 그래핀층(221a)은 화학기상증착 공정을 이용하여 구리 포일(Cu foil) 위에 형성된 후 제1 보호층(211) 위로 전사되는 것에 의해 형성될 수 있다. A
그래핀층(221a) 위에 은 나노와이어층(222a)이 형성된다. 은 나노와이어층(222a)은 은 나노와이어 용액을 그래핀층(221a) 위에 스핀 코팅한 후 어닐링하는 것에 의해 형성될 수 있다. A
도 5를 참조하면, 포토리소그래피 공정을 수행하여 그래핀층(221a)과 나노와이어층(222a)이 패터닝되고, 제1 그래핀층(221)과 은 나노와이어층(222)이 형성된다. 이때, 온도 센서의 활성 위치에 있는 은 나노와이어층(222a)과 그래핀층(221a)이 선택적으로 제거될 수 있다.Referring to FIG. 5, a photolithography process is performed to pattern the
도 6을 참조하면, 그래핀층(미도시)이 나노와이어층(222) 위에 전사된 후 패터닝되고, 제2 그래핀층(223)이 형성된다. 이에 의해, 제1 그래핀층(221), 은 나노와이어층(222), 및 제2 그래핀층(223)을 포함하는 그래핀 복합층(220)이 형성된다. 이때, 온도 센서의 활성 위치에 있는 제2 그래핀층(223)은 온도 센서의 저항을 높이기 위해 패터닝될 수 있다. Referring to FIG. 6, a graphene layer (not shown) is transferred onto the
도 7을 참조하면, 그래핀 복합층(220) 위에 제2 보호층(212)이 형성된다. 제2 보호층(212)은 에폭시와 같은 투명한 소재로 그래핀 복합층(220) 위에 층을 형성한 후 패터닝하는 것에 의해 형성될 수 있다. 제2 보호층(212)은 온도 센서를 제외한 다른 센서와 어블레이션 전극이 형성되는 활성 위치에 대응하는 그래핀 복합층(220)의 상부면을 노출시킨다.Referring to FIG. 7, a
도 8을 참조하면, 제2 보호층(212) 위에 제2 희생층(270)이 형성된다. 제2 희생층(270)은 PMMA(Poly(methyl methacrylate))으로 형성될 수 있다. 제2 희생층(270) 위에 스탬프(280)가 배치된다. 스탬프(280)는 PDMS(Polydimethylsiloxane) 스탬프일 수 있다. Referring to FIG. 8, a second
도 9를 참조하면, 습식 식각 공정을 수행하여 제1 희생층(260)이 제거되어, 베이스 기판(250)이 제1 보호층(211)으로부터 분리된다. 제1 보호층(211), 그래핀 복합층(220), 및 제2 보호층(212)은 스탬프(280)에 의해 픽업되어 지지층(240) 위로 전사된다. 지지층(240)은 PDMS와 같은 투명한 소재로 형성될 수 있다. Referring to FIG. 9, the first
도 10을 참조하면, 습식 식각 공정을 수행하여 제2 희생층(270)이 제거되어, 제2 보호층(212)으로부터 스탬프(280)가 분리된다. 그래핀 복합층(220)이 금속 염화물 용액에 담겨지고, 제2 보호층(212)에 의해 노출된 그래핀 복합층(220)의 상부면에 금속 도핑층(231)이 형성된다. 예를 들어, 상기 금속 염화물 용액은 삼염화 금을 포함할 수 있고, 금속 도핑층(231)은 금 도핑층일 수 있다. Referring to FIG. 10, the wet etching process is performed to remove the second
금속 도핑층(231) 위에 금속 산화물층(232)이 형성된다. 금속 산화물층(232)은 전기 도금 공정을 이용하여 금속 산화물 용액으로 형성될 수 있다. 예를 들어, 상기 금속 산화물은 이리듐 산화물(IrOx)일 수 있다. 금속 산화물층(232)은 금속 도핑층(231)에 의해 균일하게 형성될 수 있다. A
이에 의해, 그래핀 복합층(220)을 포함하는 그래핀 바이오 전자 장치(200)가 형성된다. 그래핀 바이오 전자 장치(200)는 지지층(240)에 의해 지지되어 내시경(도 1의 100 참조)에 부착될 수 있다.Thereby, the
도 11은 본 발명의 일 실시예에 따른 그래핀 바이오 전자 장치의 제조 공정의 흐름도를 개략적으로 나타낸다.11 schematically shows a flow chart of a manufacturing process of a graphene bioelectronic device according to an embodiment of the present invention.
도 11을 참조하면, 실리콘 기판 위에 열 증착을 이용하여 니켈 희생층(100nm)이 형성된다. 니켈 희생층 위에 에폭시층을 형성한 후 패터닝하여 하부 에폭시층(Bottom epoxy)이 형성된다. 하부 그래핀층(Bottom graphene)은 화학기상증착 과정을 통해 구리 포일(Cu foil) 위에 형성된 후 구리 포일이 습식 식각에 의해 제거되고 PMMA에 의해 상기 실리콘 기판으로 전사된다. 은 나노와이어층(Ag NW)은 나노와이어 용액(0.5wt%)을 2000rpm으로 스핀 코팅하고, 1분 동안 어닐링하는 것에 의해 형성된다. Ag NW/GP층들은 포토리소그래피 공정에 의해 패터닝된다. 온도 센서의 활성 위치에 있는 은 나노와이어는 온도 모니터링 민감도를 향상시키기 위해 선택적으로 제거된다. 또 다른 GP층이 Ag NW/GP층들 위로 전사된다. 상부 그래핀층(Top graphene)은 패터닝된 후 상부 에폭시층(Top epoxy)에 의해 인캡슐레이션된다. 상기 상부 에폭시층은 활성 위치에서 GP/Ag NW/GP 전극을 노출시키도록 패터닝될 수 있다.Referring to FIG. 11, a nickel sacrifice layer (100 nm) is formed on a silicon substrate by thermal evaporation. An epoxy layer is formed on the nickel sacrificial layer and patterned to form a bottom epoxy. The bottom graphene is formed on the copper foil through a chemical vapor deposition process, and then the copper foil is removed by wet etching and transferred to the silicon substrate by PMMA. The silver nanowire layer (Ag NW) is formed by spin coating a nanowire solution (0.5 wt%) at 2000 rpm and annealing for 1 minute. The Ag NW / GP layers are patterned by a photolithography process. Silver nanowires in the active position of the temperature sensor are selectively removed to improve temperature monitoring sensitivity. Another GP layer is transferred over the Ag NW / GP layers. The top graphene is patterned and then encapsulated by a top epoxy. The top epoxy layer may be patterned to expose the GP / Ag NW / GP electrode in the active location.
니켈 식각액에 의해 니켈 희생층이 제거되고, GP/Ag NW/GP 전극은 PMMA와 PDMS에 의해 픽업된 후 얇은 PDMS층으로 전사된다. GP/AgNW/GP 전극은 20mM AuCl3 용액에 10분 동안 담겨지고 상기 활성 위치의 노출된 부분에 금 도핑층이 형성된다. 전기 도금을 이용하여 금 도핑층 위에 이리듐 산화물층이 형성된다. 금 도핑층에 의해 이리듐 산화물층 증착의 균일성이 향상될 수 있다.The nickel sacrificial layer is removed by a nickel etchant and the GP / Ag NW / GP electrode is picked up by PMMA and PDMS and then transferred to a thin PDMS layer. GP / AgNW / GP electrode is immersed for 10 minutes in 20mM AuCl 3 solution is a gold-doped layer is formed on the exposed portion of the active site. An iridium oxide layer is formed on the gold-doped layer by electroplating. The uniformity of the iridium oxide layer deposition can be improved by the gold doping layer.
전기 도금을 위한 이리듐 산화물 용액은 150mg의 이리듐 4염화물을 100mL의 초고순도 증류수에 20분간 저어 용해시킴으로써 준비될 수 있다. 30% H2O2 수용액 1mL의 부분 표본(aliquot)을 첨가하고, 10분 동안 저어준다. 이어서, 500mg의 옥살산 2수화물을 첨가하고, 또 10분 동안 저어준다. 마지막으로, 무수 탄산칼륨을 이용하여 상기 용액의 pH가 10.5로 조절된다. 상기 용액은 이리듐 이온을 안정화하기 위해 상온에서 1주 동안 저장되고, 밝은 보라색을 갖는 용액이 형성된다. 전기 증착(electrodeposition)은 전기화학 분석 장치를 이용하여 3전극 방법에 의해 수행된다. 대시간 전위차법(Chronopotentiometry)은 이리듐 산화물 용액 내 Ag/AgCl 기준 전극, 그래핀 하이브리드 작업 전극 및 백금선 상대 전극을 가로질러 0.7V에서 5분 동안 수행된다.The iridium oxide solution for electroplating can be prepared by stirring and dissolving 150 mg of iridium tetrachloride in 100 mL of ultra-high purity distilled water for 20 minutes. Add 1 mL aliquot of 30% H 2 O 2 aqueous solution and stir for 10 minutes. Then 500 mg of oxalic acid dihydrate is added and stirred for another 10 minutes. Finally, the pH of the solution is adjusted to 10.5 using anhydrous potassium carbonate. The solution is stored at room temperature for one week to stabilize the iridium ions, and a solution having a light purple color is formed. Electrodeposition is performed by a three-electrode method using an electrochemical analyzer. Chronopotentiometry is performed at 0.7 V across the Ag / AgCl reference electrode, graphene hybrid working electrode and platinum counter electrode in an iridium oxide solution for 5 minutes.
그래핀 위에 전기 증착된 이리듐 산화물층은 낮은 계면 임피던스, 최소 부피 팽창, 및 높은 pH 민감도를 가진다. 그러므로 이리듐 산화물층은 작은 전기 신호의 감지, 어블레이션 에너지 전달, pH 변화의 측정, 및 조직으로의 전하 주입에 적합하다. Iridium oxide layers electrodeposited on graphene have low interface impedances, minimum volume swell, and high pH sensitivity. Thus, the iridium oxide layer is suitable for sensing small electrical signals, measuring ablation energy transfer, measuring pH changes, and injecting charges into tissues.
도 12는 본 발명의 일 실시예에 따른 그래핀 바이오 전자 장치의 제조 공정에서 금 도핑의 효과를 나타낸다. 도 12에서 왼쪽에 정렬된 도면은 금 도핑을 하지 않은 경우를 나타내고, 오른쪽에 정렬된 도면은 금 도핑을 한 경우를 나타낸다.12 illustrates the effect of gold doping in the fabrication process of a graphene bioelectronic device according to an embodiment of the present invention. In FIG. 12, the left-aligned drawing shows a case where gold doping is not performed, and the right-aligned drawing shows a case where gold doping is performed.
도 12를 참조하면, GP/Ag Nw/GP 구조의 금 도핑은 물 접촉각을 감소시키고 이리듐 산화물 전구체를 포함하는 수용액에서의 표면 적심(wetting)을 향상시킨다. 이에 의해 도면에서 나타나는 바와 같이 이리듐 산화물의 균일한 코팅이 이루어진다. 또, 이리듐 산화물 증착에 의해 형성되는 낮은 임피던스 성질이 신호 대 잡음 비와 그래핀 바이오 전자 장치의 전하 주입 효율을 향상시킨다.Referring to FIG. 12, gold doping of the GP / Ag Nw / GP structure reduces the water contact angle and improves surface wetting in an aqueous solution comprising an iridium oxide precursor. This results in a uniform coating of the iridium oxide as shown in the figure. Also, the low impedance properties formed by iridium oxide deposition improve the signal-to-noise ratio and the charge injection efficiency of the graphene bioelectronic device.
[치료진단 나노입자][Therapeutic Diagnosis Nanoparticles]
도 13은 본 발명의 실시예들에 따른 따른 치료진단 나노입자를 개략적으로 나타낸다.Figure 13 schematically illustrates the therapeutic diagnostic nanoparticles according to embodiments of the present invention.
도 13을 참조하면, 치료진단 나노입자(300)는 금속 나노막대(310), 다공성 쉘(320), PDT(photodynamic, 광역학) 염료(321), 형광 염료(322), 화학 약물(323), 고분자 캡슐층(330), 및 항체(331)를 포함할 수 있다. 13, the
금속 나노막대(310)은 근적외선 레이저의 조사에 의해 활성화될 수 있는 소재, 예를 들어, 금으로 형성될 수 있고, 근적외선 레이저의 조사에 의해 PTT(photothermal, 광열) 치료를 유도할 수 있다.The
다공성 쉘(320)은 금속 나노막대(310)와 함께 코어-쉘 구조체를 형성하고, 금속 나노막대(310)를 둘러쌀 수 있다. 다공성 쉘(320)은 금속 나노막대(310)와 반응하여 그 표면에서 성장할 수 있는 소재, 예를 들어, 다공성 실리카로 형성될 수 있다. PDT(Photodynamic) 염료(321), 형광 염료(322), 및 화학 약물(323)은 다공성 쉘(320)에 로딩될 수 있다. PDT 염료(321)는, 예를 들어, 클로린 e6(chlorin e6; Ce6)을 포함할 수 있고, 적색 레이저의 조사에 의해 활성 산소종(ROS)을 발생시킬 수 있다. 상기 활성 산소종에 의해 암세포 생존력이 감소하게 된다. 형광 염료(322)는, 예를 들어, 로다민 B(rhodamine B)을 포함할 수 있고, 암세포의 형광 이미지를 구현할 수 있다. 화학 약물(323)은, 예를 들어, 독소루비신을 포함할 수 있고, 고분자 캡슐층(330)에 의해 방출량이 제어될 수 있다.The
고분자 캡슐층(330)은 금속 나노막대(310)와 다공성 쉘(320)의 코어-쉘 구조체를 둘러쌀 수 있다. 고분자 캡슐층(330)은 다공성 쉘(320)의 표면에서 중합될 수 있는 감열성 고분자, 예를 들어, 폴리(N-이소프로필아크릴아미드)(poly(N-isopropylacrylamide), PNIPAAm)로 형성될 수 있다. 고분자 캡슐층(330)은 부피 변화에 대한 감열 특성을 갖는다. 예를 들어, 고분자 캡슐층(330)은 열을 받지 않으면 그 부피를 유지하여 치료진단 나노입자(300)의 내부에 로딩된 화학 약물(323)을 밖으로 방출시키지 않지만, 열을 받으면 축소되어 부피가 감소하여 화학 약물(323)을 밖으로 방출시킨다. 따라서, 치료진단 나노입자(300)가 생체 내 암세포 등 타겟 위치에 도달한 후 열을 받으면 고분자 캡슐층(330)의 부피가 감소하여 내부에 로딩되어 있는 화학 약물(323)을 타겟 위치로 방출할 수 있다. 이에 의해 암세포 등을 효과적으로 제거할 수 있다. 화학 약물(323)이 타겟 위치가 아닌 다른 장기로 우연히 방출되는 것을 방지하기 위하여 고분자 캡슐층(330)의 부피 변화에 대한 감열성의 임계 온도는 체온(36.5℃)보다 높은 것이 바람직하다. The
항체(331)가 고분자 캡슐층(330) 표면에 결합되어 배치된다. 항체(331)는 암세포 등의 항원과 결합 특이성을 가질 수 있으며, 예를 들어 세툭시맙일 수 있다. 상기 세툭시맙은 세포 표면의 상피 세포 증식 인자 수용체에 결합하여 세포 분열을 증진하는 경로를 차단하여 암세포의 증식을 방지할 수 있다. 예를 들어, 상기 세툭시맙은 대장암(HT-29) 세포에서 과발현되는 표피 생장인자 수용체의 능동적 표적화를 가능하게 한다. 즉, 치료진단 나노입자(300)는 항체(331)에 의해 능동적 표적화가 가능하게 된다.The
도 14는 본 발명의 일 실시예에 따른 치료진단 나노입자의 구조 및 제조 공정을 나타낸다.14 shows the structure and manufacturing process of the therapeutic diagnostic nanoparticles according to an embodiment of the present invention.
도 14를 참조하면, 치료진단 나노입자는 금 나노막대(Au nanorod, Au NR), 다공성 실리카 쉘(Mesoporous silica shell, MSS), 폴리(N-이소프로필아크릴아미드)(Poly(N-isopropylacrylamide), PNIPAAm) 캡슐층, 클로린 e6(Chlorin e6), 로다민 B(Rhodamin B), 독소루비신(Doxorubicin), 및 세툭시맙(Cetuximab)을 포함할 수 있다.14, the therapeutic diagnostic nanoparticles may be fabricated using a variety of techniques including gold nanorods, AuNR, a mesoporous silica shell (MSS), poly (N-isopropylacrylamide) PNIPAAm) capsule layer, Chlorin e6, Rhodamin B, Doxorubicin, and Cetuximab.
상기 치료진단 나노입자는 여러 단계 반응과 분리 과정에 의해 형성될 수 있다. 형성 과정은 i) 금 나노막대의 합성, ii) 다공성 실리카 쉘의 합성, iii) PDT 염료와 형광(FL) 염료의 로딩, iv) PNIPAAm 캡슐층의 형성, 및 v) 항체(세툭시맙) 결합과 독소루비신의 로딩으로 구성된다.The therapeutic diagnostic nanoparticles can be formed by several step reactions and separation processes. The formation process can be accomplished by the following steps: i) synthesis of a gold nanorod, ii) synthesis of a porous silica shell, iii) loading of a PDT dye and a fluorescent dye, iv) formation of a PNIPAAm capsule layer, and v) And loading of doxorubicin.
ⅰ) 금 나노막대의 합성 : 금 씨드 용액(Au seed solution)이 NaBH4용액(600μL, 10mM)을 HAuCl4·H2O(250μL, 10mM)과 세틸트리메틸 암모늄 브로마이드(CTAB)(7.5μL, 100mM)을 포함하는 씨드 수용액에 주입함으로써 제조된다. 성장(growth) 용액은 HAuCl4·3H2O(1.7mL, 10mM)와 AgNO3(250μL, 10mM)을 CTAB 용액(40mL, 100mM)에 첨가함으로써 제조되고, L-아스코르브산(270μL, 100mM)이 주입된다. 이 금 씨드는 씨드 용액(420μL)을 성장 용액에 추가적으로 주입함으로써 금 나노막대로 변환되고, 3시간 동안 반응시킨다. 최종 제품 용액은 2회 원심분리된다.I) Synthesis of gold nanorods: Au seed solution was prepared by adding NaBH 4 solution (600 μL, 10 mM) with HAuCl 4 H 2 O (250 μL, 10 mM) and cetyltrimethylammonium bromide (CTAB) ) ≪ / RTI > The growth solution was prepared by adding HAuCl 4 .3H 2 O (1.7 mL, 10 mM) and AgNO 3 (250 μL, 10 mM) to the CTAB solution (40 mL, 100 mM) and L- ascorbic acid (270 μL, 100 mM) . This gold seed is converted to gold nanorods by addition of seed solution (420 μL) into the growth solution and allowed to react for 3 hours. The final product solution is centrifuged twice.
ⅱ) 다공성 실리카 쉘의 합성 : 실리카 쉘은 금 나노막대의 표면에서 성장한다. 테트라에틸 오소실리케이트(tetraethyl orthosilicate)(TEOS)(30μL)가 알칼리 조건(pH 10-11)에서 금 나노막대 용액(50mL)에 주입되고, 금 나노막대와 4시간 동안 반응한다. 실리카 표면의 기능화는 (3-아미노프로필) 트리에톡시실란((3-aminopropyl) triethoxysilane)(10μL)과 3-(메타크릴록시) 프로필 트리에톡시실란(3-(methacryloxy) propyl triethoxysilane)(10μL)을 주입함으로써 획득되고, 상기 용액은 4시간 동안 저어진다. 실리카 코팅 금 나노막대(Au NR@MSS)는 2회 원심분리되고 에탄올에서 확산된다. 실리카 쉘에서 기공을 형성하기 위해서, pH를 1-2로 조절하기 위해 HCl이 나노입자-에탄올 서스펜션에 추가되고, CTAB 템플레이트를 제거하기 위해 환류된다. 결과물인 실리카 코팅 금 나노막대(Au NR@MSS)는 2회에 걸쳐 원심분리되고 물에 확산된다.Ii) Synthesis of porous silica shell: The silica shell grows on the surface of gold nanorods. Tetraethyl orthosilicate (TEOS) (30 μL) is injected into gold nanorod bath solution (50 mL) under alkaline conditions (pH 10-11) and reacted with gold nanorods for 4 hours. Functionalization of the silica surface was carried out by adding 10 μL of (3-aminopropyl) triethoxysilane (10 μL) and 3- (methacryloxy) propyl triethoxysilane (10 μL ), And the solution is stirred for 4 hours. Silica-coated gold nanorods (Au NR @ MSS) are centrifuged twice and diffuse in ethanol. To form pores in the silica shell, HCl is added to the nanoparticle-ethanol suspension to regulate the pH to 1-2 and refluxed to remove the CTAB template. The resulting silica-coated gold nanorods (Au NR @ MSS) are centrifuged twice and diffused into water.
ⅲ) PDT 염료와 형광(FL) 염료의 로딩 : 클로린 e6(Ce6)는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC)와 N-하이드록시숙신이미드(NHS)와 같은 몰 양으로 반응한다. 그리고 기능화된 클로린 e6는 실리카 코팅 금 나노막대(Au NR@MSS)와 12시간 동안 반응한다. 형광(FL) 염료를 로딩하기 위해서, 로다민 B 이소티오시아나이트(isothiocyanate)가 혼합되고 12시간 동안 반응한다. 결합 후에, 실리카 코팅 금 나노막대(Au NR@MSS)는 원심 분리되고 물에 확산된다.Iii) Loading of PDT dye and Fluorescent (FL) dye: Chlorine e6 (Ce6) was synthesized from N- (3-dimethylaminopropyl) -N'- ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) and N-hydroxysuccinimide NHS). And functionalized chlorine e6 reacts with silica coated gold nanorods (Au NR @ MSS) for 12 hours. To load the fluorescent (FL) dye, rhodamine B isothiocyanate is mixed and reacted for 12 hours. After bonding, the silica-coated gold nanorods (Au NR @ MSS) are centrifuged and diffused into water.
ⅳ) PNIPAAm 캡슐층의 형성 : PNIPAAm 캡슐층을 형성하기 위해서, 실리카 코팅 금 나노막대(Au NR@MSS) 용액(5mL)은 N-이소프로필아크릴아미드(NIPAAm)(12mL, 100mM), 아크릴산(1.4mL, 100mM), N,N'-메틸렌비스(아크릴아미드)(1.2mL, 100mM), 아크릴레이트-PEG-NHS(20mg), 소듐 도데실 설페이트(Sodium dodecyl sulfate)(200μL)와 반응한다. 상기 용액은 산소를 제거하기 위해 70℃까지 가열되고 아르곤으로 버블된다(bubbled). 30분 후에, 과황산 칼륨(potassium persulfate)(1mL, 20mM)이 중합을 시작하기 위해 주입된다. Au NR@MSS@PNIPAAm 용액은 반응하지 않은 화학성분들을 제거하기 위해 2회 원심분리된다.Iv) Formation of PNIPAAm Capsule Layer: To form the PNIPAAm capsule layer, a silica coated gold nanorod (Au NR @ MSS) solution (5 mL) was mixed with N-isopropylacrylamide (NIPAAm) (12 mL, 100 mM) (20 mL), sodium dodecyl sulfate (200 μL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solution is heated to 70 < 0 > C to remove oxygen and bubbled with argon. After 30 minutes, potassium persulfate (1 mL, 20 mM) was injected to begin the polymerization. The Au NR @ MSS @ PNIPAAm solution is centrifuged twice to remove unreacted chemical components.
ⅴ) 항체 결합과 독소루비신(Dox)의 로딩 : 세툭시맙(항체)(2mL, 5mg/mL)이 결합을 위해 AuNR@MSS@PNIPAAm 용액에 첨가된다. NHS 말단기는 PEG 말단기와 반응한다. 이러한 항체가 결합된 AuNR@MSS@PNIPAAm은 원심분리되고 PBS에서 확산된다. 이어서 독소루비신(Dox)(1mL, 0.6mg/mL) 용액을 나노입자 용액(5mL)에 첨가하고 하루 동안 저어준다. 과잉 독소루비신(Dox)은 나노입자를 원심분리 함으로써 제거될 수 있다.V) Loading of antibody binding and doxorubicin (Dox): Cetuximab (antibody) (2 mL, 5 mg / mL) is added to the AuNR @ MSS @ PNIPAAm solution for binding. The NHS terminal group reacts with the PEG terminal group. This antibody bound AuNR @ MSS @ PNIPAAm is centrifuged and diffused in PBS. Then add doxorubicin (Dox) (1 mL, 0.6 mg / mL) solution to the nanoparticle solution (5 mL) and stir for one day. Excess doxorubicin (Dox) can be removed by centrifuging the nanoparticles.
도 15는 본 발명의 일 실시예에 따른 치료진단 나노입자의 생체 내 독성 시험 결과를 나타낸다.Figure 15 shows the in vivo toxicity test results of the therapeutic diagnostic nanoparticles according to one embodiment of the present invention.
도 15를 참조하면, 치료진단 나노입자가 주입된 쥐와 정상 쥐의 여러 장기에서 조직 이미지를 분석한 결과 상기 치료진단 나노입자는 각각의 장기에서 아무런 염증을 유발하지 않았고, 이는 상기 치료진단 나노입자는 독성을 갖고 있지 않다는 것을 의미한다.15, when tissue images were analyzed in various organs of mice and normal mice injected with therapeutic diagnostic nanoparticles, the therapeutic diagnostic nanoparticles did not cause any inflammation in the respective organs, and the therapeutic diagnostic nanoparticles Is not toxic.
내시경 시스템의 개략적인 구조 및 이미지Outline structure and image of endoscopic system
도 16은 본 발명의 일 실시예에 따른 내시경 시스템의 개략적인 구조와 대응 이미지를 나타내고, 도 17은 내시경 위에 그래핀 바이오 전자 장치의 집적 과정을 나타내며, 도 18은 내시경 위에 설치되는 그래핀 바이오 전자 장치의 외부 연결을 나타낸다.FIG. 16 shows a schematic structure and corresponding image of an endoscope system according to an embodiment of the present invention, FIG. 17 shows the integration process of a graphene bioelectronic device on an endoscope, FIG. 18 shows a graphene bioelectronic Indicates the external connection of the device.
도 16 내지 도 18을 참조하면, 암세포가 감지되고 확인되면, 암세포 조직의 큰 부위는 겸자(forceps)를 통해 절제되고, 이어서 그래핀 바이오 전자 장치를 이용한 고주파 어블레이션이 수행된다. 이 어블레이션 치료의 피드백 조절(feedback modulations)은 온도, 접촉, 및 세포/조직 생존력의 지속적인 모니터링에 기반을 둔다. 다공성 실리카 셀(MSS)에 로딩된 PDT 염료(chlorin e6; Ce6), 금 나노막대(Au NR), 및 화학 약물(독소루비신, Dox)에 의해 유도된 광역학(PDT) 치료, 광열(PTT) 치료, 및 화학 치료는 조사된 적색 또는 근적외선 레이저를 통해 활성화 되어 치료 부위 주변의 잔류 암세포들을 효과적으로 제거할 수 있다. 감열성 폴리(N-이소프로필아크릴아미드)(PNIPAAm) 캡슐층은 독소루비신(Dox)이 근적외선 레이저의 조사 없이 방출되는 것을 방지한다. 치료 및 진단 과정을 진행하기에 앞서, 상기 그래핀 바이오 전자 장치는 세척되고, 살균되어 내시경에 부착된다(도 17의 a,b). 상기 그래핀 바이오 전자 장치는 그래핀의 플렉시블 성질, 초박막 구조, 및 중성 역학층 설계(neutral mechanical plane designs)에 의해 획득되는 고도의 기계적 변형성으로 인해 설치, 제거, 및 배선 동안 균열을 발생시키지 않고 기계적으로 구부러지거나 휘어질 수 있다.16 to 18, when cancer cells are detected and confirmed, a large part of the cancer cell tissue is excised through forceps, and then high frequency ablation using graphene bioelectronic device is performed. Feedback modulations of this ablation therapy are based on continuous monitoring of temperature, contact, and cell / tissue viability. Photodynamic (PDT) therapy, phototherapy (PTT) treatment induced by PDT dye (chlorin e6; Ce6), gold nanorod (Au NR), and chemical drugs (doxorubicin, Dox) loaded on porous silica cells (MSS) , And chemotherapy can be activated through an irradiated red or near-infrared laser to effectively remove residual cancer cells around the treatment site. A thermosensitive poly (N-isopropylacrylamide) (PNIPAAm) capsule layer prevents doxorubicin (Dox) from being released without irradiation of the near infrared ray laser. Prior to proceeding with the treatment and diagnosis process, the graphene bioelectronic device is cleaned, sterilized and adhered to the endoscope (Fig. 17a, b). The graphene bioelectronic device can be mechanically, mechanically, mechanically, mechanically, mechanically, or mechanically, without generating cracks during installation, removal, and routing, due to the flexible nature of graphene, ultra thin structure, and high mechanical deformation achieved by neutral mechanical plane designs. And may be bent or bent.
그래핀 바이오 전자 장치의 특성Characteristics of graphene bioelectronic devices
도 19는 본 발명의 일 실시예에 따른 그래핀 바이오 전자 장치의 투명도 및 세부 디자인을 나타낸다. Figure 19 illustrates the transparency and detail design of a graphene bioelectronic device in accordance with an embodiment of the present invention.
도 19a는 그래핀 바이오 전자 장치의 4개의 점선 영역(i,ii,iii,iv)에서의 투명도를 나타내고, 도 19는 그래핀 바이오 전자 장치와 금 기반 전자 장치의 투명도를 비교한 것이고, 도 19c는 그래핀 바이오 전자 장치의 캐드(computer aided design)를 나타내고, 도 19d는 도 19c에 대응하는 그래핀 바이오 전자 장치의 이미지를 나타내며, 도 19e는 도 19c에대응하는 금 기반 전자 장치의 이미지를 나타낸다. 도 19c 내지 도 19e에서 오른쪽 도면은 왼쪽 도면의 4개의 점선 영역(i,ii,iii,iv)을 확대한 것이다. 도 19를 참조하면, 그래핀 바이오 전자 장치는 4개의 점선 영역에서 모두 균일하면서도 높은 투명도(80%의 총 투과율)를 나타내고, 금 기반 전자 장치에 비하여 매우 높은 투명도를 나타낸다. 19A shows the transparency in the four dotted line regions (i, ii, iii, iv) of the graphene bioelectronic device, FIG. 19 compares the transparency of the graphene bioelectronic device and the gold-based electronic device, 19D shows an image of a graphen bioelectronic device corresponding to FIG. 19C, and FIG. 19E shows an image of a gold-based electronic device corresponding to FIG. 19C . 19C to FIG. 19E, the right drawing is an enlarged view of the four dotted line areas (i, ii, iii, iv) in the left drawing. Referring to FIG. 19, the graphene bioelectronic device exhibits uniformity and high transparency (total transmittance of 80%) in all four dotted lines and exhibits a very high transparency compared to gold-based electronic devices.
도 20은 본 발명의 일 실시예에 따른 그래핀 바이오 전자 장치의 열적 안정성을 나타낸다.Figure 20 shows the thermal stability of a graphene bioelectronic device according to an embodiment of the present invention.
도 20을 참조하면, 그래핀 바이오 전자 장치는 멸균 처리기(120℃, 200kPa, 15min)에서 뜨거운 포화 증기를 이용하여 살균 처리를 거친 후에도 살균 처리 전과 비교하여 임피던스가 비슷하게 나타난다. 따라서 상기 그래핀 바이오 전자 장치는 우수한 열적 안정성을 가짐을 알 수 있다. Referring to FIG. 20, the graphene bioelectronic device shows a similar impedance compared to that before sterilization treatment even after sterilization treatment using hot saturated steam at a sterilization processor (120 ° C, 200 kPa, 15 min). Therefore, it can be seen that the graphene bioelectronic device has excellent thermal stability.
도 21은 본 발명의 일 실시예에 따른 그래핀 바이오 전자 장치의 기계적 안정성을 나타낸다.Figure 21 shows the mechanical stability of a graphene bioelectronic device according to an embodiment of the present invention.
도 21을 참조하면, 다양한 곡률 반경에서 구부리고 비트는 변형 후에 그래핀 바이오 전자 장치의 저항 변화가 거의 나타나지 않는다. 상기 그래핀 바이오 전자 장치의 초박막 구성은 더욱 우수한 기계적 변형 능력을 가질 수 있게 한다. 따라서, 상기 그래핀 바이오 전자 장치는 우수한 기계적 안정성을 가짐을 알 수 있다.Referring to FIG. 21, there is little change in resistance of the graphene bioelectronic device after bending and bit deflection at various curvature radii. The ultra thin structure of the graphene bioelectronic device allows for better mechanical deformation capability. Thus, it can be seen that the graphene bioelectronic device has excellent mechanical stability.
도 22는 본 발명의 일 실시예에 따른 그래핀 바이오 전자 장치의 재료 특성을 나타낸다.22 illustrates material properties of a graphene bioelectronic device according to an embodiment of the present invention.
도 22를 참조하면, 그래핀 바이오 전자 장치의 그래핀 구성은 라만 분광법에 의해 특징지어진다. 상기 그래핀 구성은 2D와 G밴드의 상대적인 피크 강도(I2D/G=1.01)에 기초하여 2-3 그래핀층들로 구성된다. 결함 관련 D 밴드 피크가 강하게 억제되어, 고품질의 그래핀 합성을 나타낸다. 은 나노와이어가 X선 회절(XRD)에 의해 분석된다. 산화은(Ag2O)의 피크의 감지(θ=32°)는 열 어닐링을 하는 동안 표면에서 형성된 적은 양의 산화은을 나타낸다. 추가적인 산화는 상부 그래핀과의 패시베이션(passivation)에 의해 최소화된다. 전기 증착된 이리듐 산화물 필름은 X선 광전자 분광법(XPS)에 의해 이리듐과 산소 원자 사이의 결합을 나타내는, 62.1과 65.0eV의 이리듐 4f7 /2와 이리듐 4f5 /2 피크 에너지로 특징지어진다. 금속 이리듐(61.1 과 64.1 eV)과 이리듐 산화물 표준(62.7과 65.7 eV)의 특징적인 XPS 피크를 비교하면, 전기 증착된 이리듐 산화물은 고도로 산화된 형태로 존재한다.Referring to Figure 22, the graphene configuration of the graphene bioelectronic device is characterized by Raman spectroscopy. The graphene configuration consists of 2-3 graphene layers based on the relative peak intensities (I 2D / G = 1.01) of 2D and G bands. The defect-related D band peak is strongly suppressed, and high-quality graphene synthesis is exhibited. Silver nanowires are analyzed by X-ray diffraction (XRD). The detection of the peak of silver (Ag 2 O) (θ = 32 °) represents a small amount of silver oxide formed at the surface during thermal annealing. Additional oxidation is minimized by passivation with top graphene. Electrodeposited Iridium oxide film is characterized by a X-ray photoelectron spectroscopy (XPS) indicates the bond between iridium and oxygen atoms, and iridium 62.1 4f 7/2 and iridium 4f 5/2 peak energy of 65.0eV. Compared to the characteristic XPS peaks of metallic iridium (61.1 and 64.1 eV) and the iridium oxide standard (62.7 and 65.7 eV), electrodeposited iridium oxide is present in a highly oxidized form.
도 23은 본 발명의 일 실시예에 따른 그래핀 바이오 전자 장치의 전기적 안정성을 나타낸다.23 shows the electrical stability of a graphene bioelectronic device according to an embodiment of the present invention.
도 23을 참조하면, 내시경 사용 과정에서 센서와 작동기로서 적합하기 위해, 전자 장치의 재료는 고주파 어블레이션 동안의 온도 변화 및 바이오 유체 환경에서 다중 전기화학 사이클에의 노출에 견뎌야 한다. 그래핀 바이오 전자 장치는 PBS 내 20-50℃의 온도 범위에서 안정한 임피던스 값을 유지한다. 인터커넥션의 저항 변화는 작다. 그래핀 바이오 전자 장치는 PBS에서 다중 순환 전압전류법 테스트 후에도 전기화학적 안정성을 유지한다. 소 태아혈청(Life technologies, 16000)에서 임피던스의 안정성은 6시간에 걸쳐 확인되고, 바이오 유체 환경에서의 안정적인 전기화학 작용을 나타낸다. 산화 및 환원 과정에서 새로운 물질이 형성되지 않는다.Referring to Figure 23, in order to be suitable as a sensor and an actuator in the course of endoscopic use, the material of the electronic device must withstand temperature changes during high-frequency ablation and exposure to multiple electrochemical cycles in a biofluidic environment. The graphene bioelectronic maintains a stable impedance value in the temperature range of 20-50 ° C in PBS. The resistance change of interconnection is small. The graphene bioelectronic device maintains electrochemical stability even after multiple cyclic voltammetric tests in PBS. Stability of impedance in fetal calf serum (Life technologies, 16000) is confirmed over 6 hours and shows stable electrochemical activity in biofluidic environment. No new material is formed during oxidation and reduction.
종양 센싱Tumor sensing
도 24는 본 발명의 일 실시예에 따른 그래핀 바이오 전자 장치의 종양 센싱 특성을 나타내고, 도 25는 본 발명의 일 실시예에 따른 그래핀 바이오 전자 장치의 pH 센싱 특성을 나타낸다.FIG. 24 shows tumor sensing characteristics of a graphene bioelectronic device according to an embodiment of the present invention, and FIG. 25 shows a pH sensing characteristic of a graphene bioelectronic device according to an embodiment of the present invention.
도 24 및 도 25를 참조하면, 종양 센서는 임피던스 차이에 따라 정상 조직에 대하여 암 조직을 구별할 수 있다. 암 조직은 건강한 조직과 비교하여 상당히 낮은 임피던스를 나타낸다. 이러한 임피던스의 차이는 종양 조직 및 종양 성장을 감지하는데 사용될 수 있다. 바이오 임피던스 리코딩(Bio-impedence recordings)은 크기, 간격, 및 밀도에 매우 의존적이고, 이는 조직에서 전기 신호와 전하 저장을 변경할 수 있다. 특정 주파수 범위도 바이오 임피던스 분석에 근거한 조직 구별에 중요하다. 임피던스 기반 종양 감지는 유방암, 식도암, 전립선암, 및 뇌종양의 진단에도 사용될 수 있다. 본 발명에서 제공된 내시경 센싱은 쥐(BALB/c-nude mouse)의 피하 대장암(HT-29) 모델의 체내 분석을 나타낸다. 바이오센서는 암 조직과 정상 피부 조직 사이의 임피던스 차이를 측정하며, 체외 실험과 체내 실험 모두, 대장암(HT-29) 조직은 정상 조직보다 낮은 임피던스를 나타낸다. Referring to FIGS. 24 and 25, the tumor sensor can distinguish cancer tissues from normal tissues according to impedance differences. Cancer tissue exhibits significantly lower impedance compared to healthy tissue. This difference in impedance can be used to detect tumor tissue and tumor growth. Bio-impedence recordings are highly dependent on size, spacing, and density, which can change electrical signals and charge storage in tissue. Specific frequency ranges are also important for tissue differentiation based on bio-impedance analysis. Impedance-based tumor detection can also be used to diagnose breast, esophageal, prostate, and brain tumors. The endoscopic sensing provided in the present invention represents an in-vivo analysis of a subcutaneous colon cancer (HT-29) model of a mouse (BALB / c-nude mouse). The biosensor measures the impedance difference between cancer tissue and normal skin tissue. In both in vitro and in vivo experiments, colon cancer (HT-29) tissue exhibits lower impedance than normal tissue.
종양 센서는 암 조직 주변에서의 pH 수준의 변화를 측정하여 암 조직을 감지할 수 있다. 암의 빠fms 신진 대사에 기인한 종양 주변에서의 pH 수준의 변화는 종양을 감지하는 중요한 마커(marker)로서 기능한다. 암 조직에서 세포외 pH 수준은 증가된 젖산 생성과 감소된 세포간 유체 완충 작용에 기인하여 정상 조직에서의 pH보다 낮다. 그래핀 복합층의 표면 제타 전위가 pH 의존도를 가지기 때문에 개방회로 전위를 측정함으로써 pH를 감지할 수 있다. 측정된 개방회로 전위 값은 캘리브레이션 커브에 근거하여 pH 값으로 변환된다. 본 발명의 실시예들에 따른 pH 센서는 종양 조직과 정상 조직을 구별하기 위해 종양 근처의 pH수준을 측정한다. 종래의 pH 센서는 용액상 pH 측정을 위한 3-전극 방법을 사용했다. 그러나 본 발명의 실시예들에 따른 pH 센서는 2-전극 기반이다. 즉, 상기 pH 센서는 이리듐 산화물이 전기 증착된 그래핀 복합층 부분의 작업 전극과 금 도핑된 그래핀 복합층 부분의 상대 전극으로 구성된다. 이는 전기 증착된 이리듐 산화물이 pH에 민감한 성질을 갖기 때문이다. 상기 pH 센서는 완충 용액의 pH 변화 동안에도 재현 가능하고, 암 조직과 정상 조직의 pH 값은 생체 내에서 측정될 수 있다.Tumor sensors can detect cancer tissues by measuring changes in pH levels around cancer tissues. Changes in the pH level around the tumor caused by the fast fms metabolic activity of the cancer serve as an important marker for tumor detection. The extracellular pH level in cancer tissues is lower than the pH in normal tissues due to increased lactate production and reduced intercellular fluid buffering. Since the surface zeta potential of the graphene multiple layer has pH dependency, the pH can be sensed by measuring the open circuit potential. The measured open circuit potential value is converted to a pH value based on the calibration curve. The pH sensor according to embodiments of the present invention measures the pH level near the tumor to distinguish between tumor tissue and normal tissue. Conventional pH sensors use a 3-electrode method for pH measurement in solution. However, the pH sensor according to embodiments of the present invention is based on a two-electrode. That is, the pH sensor is composed of the working electrode of the graphene composite layer portion where the iridium oxide is electrodeposited and the counter electrode of the gold doped graphene composite layer portion. This is because the electrodeposited iridium oxide has pH-sensitive properties. The pH sensor can be reproduced during the pH change of the buffer solution, and the pH value of cancer tissue and normal tissue can be measured in vivo.
고주파 어블레이션 및 피드백 모니터링High frequency ablation and feedback monitoring
도 26은 본 발명의 일 실시예에 따른 그래핀 바이오 전자 장치의 고주파 어블레이션 특성을 나타내고, 도 27은 본 발명의 일 실시예에 따른 그래핀 바이오 전자 장치의 접촉 센싱 및 온도 센싱 특성을 나타내며, 도 28은 본 발명의 일 실시예에 따른 그래핀 바이오 전자 장치의 세포 생존력 센싱 특성을 나타낸다.FIG. 26 shows high frequency ablation characteristics of a graphene bioelectronic device according to an embodiment of the present invention, FIG. 27 shows touch sensing and temperature sensing characteristics of a graphene bioelectronic device according to an embodiment of the present invention, 28 shows the cell viability sensing characteristic of a graphene bioelectronic device according to an embodiment of the present invention.
도 26 내지 도 28을 참조하면, 고주파 어블레이션은 어블레이션 전극을 무선 주파수 발생기에 연결함으로써 수행될 수 있다. 온 및 오프 접촉은 접촉 센서의 임피던스 변화를 통해 모니터된다. 고주파 어블레이션 동안의 온도는 디지털 멀티미터에 의해 온도 센서의 저항 변화를 측정함으로써 연속적으로 모니터되고, IR 카메라에 의해 확인된다. 조직 생존력은 고주파 어블레이션 전후의 임피던스 변화로 측정될 수 있다. 이와 같이, 어블레이션 동안 콘포말한 접촉과 온도가 지속적으로 모니터된다. 생존력 센서는 국부적 임피던스 변화를 측정하는 것에 의해 어블레이션되지 않은 조직에 대하여 어블레이션된 조직을 구별한다.Referring to Figures 26 to 28, high frequency ablation can be performed by connecting an ablation electrode to a radio frequency generator. The on and off contacts are monitored through the impedance change of the touch sensor. The temperature during high-frequency ablation is monitored continuously by measuring the resistance change of the temperature sensor by a digital multimeter, and is confirmed by the IR camera. The tissue viability can be measured by impedance changes before and after high-frequency ablation. As such, the conformal contact and temperature are continuously monitored during the ablation. The viability sensor distinguishes the ablated tissue from the non-ablated tissue by measuring the local impedance change.
치료진단 나노입자를 이용한 표적화, 이미징, 및 치료Therapeutic Diagnostics Targeting, Imaging, and Treatment with Nanoparticles
도 29는 본 발명의 일 실시예에 따른 치료진단 나노입자의 표적화, 이미징, 및 치료 특성을 나타낸다. Figure 29 shows the targeting, imaging, and therapeutic properties of therapeutic diagnostic nanoparticles in accordance with one embodiment of the present invention.
도 29를 참조하면, 그래핀 바이오 전자 장치와 결합되어 사용되는 치료진단 나노입자는 추가적인 암 진단과 표적화된 치료 방법을 제공한다. 도 29b의 세포 TEM 이미지는 암세포에 의한 나노입자의 표적화된 흡수를 나타내고, 이는 도 29c에 있는 형광 이미지와 도 29d에 있는 유동 세포분석 데이터에 의해 입증된다. 상기 치료진단 나노입자들은 활성 산소종(ROS) 발생, 광유도 발열, 및 제어된 약물 방출을 통해 암세포와 싸운다. 상기 치료진단 나노입자의 광 활성화는 레이저 조사 부위에 국한되고, 레이저의 강도를 조절하는 것에 의해 제어된다. 내시경을 통해 전달되는 레이저 빛의 직접적인 제어는 빛의 투과 깊이와 관련하여 많은 문제들을 해결한다. 유동 세포분석 결과에서 나타난 바와 같이, 대조군과 비교했을 때, 상기 치료진단 나노입자 상의 PDT 염료는 더욱 효과적으로 암세포에 전달되고 흡수된다. 적색 레이저(파장 670nm)에 의해 조사되면, PDT 염료는 활성 산소종을 발생시키고, 세포 생존력은 감소한다. 온도는 입자 농도, 근적외선 레이저 강도(808nm), 및 조사 시간를 변화시키는 것에 의해 광열적으로 조절되고, 암세포 생존력을 감소시키기 위해 최적화된다. 온도를 증가시키는 것은 PNIPAAm 캡슐층의 수축에 의해 상기 치료진단 나노입자의 유체역학적 직경을 약 290nm에서 약 110 nm로 변화시키고, 이것은 상기 치료진단 나노입자에 로딩된 독소루비신(Dox)의 방출을 유도한다. 방출 온도는 체온보다 높게 설계되는 것이 바람직하다. PNIPAAm 블록 공중합체는 레이저 조사가 없으면 약물 방출을 억제하고, 독소루비신(Dox)의 부작용을 최소화한다. PDT 치료, PTT 치료, 및 화학 치료의 복합 치료(GaAs 펄스 레이저를 사용함; 파장 690nm, 전력 30mW의 적색 레이저, 파장 808nm, 전력 30mW의 근적외선 레이저)을 수행한 후의 암세포의 생존력 시험은 복합 치료의 효과가 우수하다는 것을 나타낸다.Referring to FIG. 29, therapeutic diagnostic nanoparticles used in combination with graphene bioelectronic devices provide additional cancer diagnosis and targeted therapeutic methods. The cell TEM image of Figure 29b shows the targeted absorption of the nanoparticles by cancer cells, which is evidenced by the fluorescence image in Figure 29c and the flow cell analysis data in Figure 29d. The therapeutic diagnostic nanoparticles fight cancer cells through the generation of reactive oxygen species (ROS), mineral oil exotherm, and controlled drug release. The photoactivation of the therapeutic diagnostic nanoparticles is limited to the laser irradiation site and is controlled by controlling the intensity of the laser. The direct control of the laser light transmitted through the endoscope solves many problems associated with the transmission depth of light. As shown in the results of the flow cytometry, the PDT dye on the therapeutic diagnostic nanoparticles is more effectively transmitted to and absorbed by the cancer cells as compared with the control group. When irradiated by a red laser (wavelength 670 nm), the PDT dye generates active oxygen species and cell viability is reduced. The temperature is optimized photothermically by varying particle concentration, near infrared laser intensity (808 nm), and irradiation time, and is optimized to reduce cancer cell viability. Increasing the temperature changes the hydrodynamic diameter of the therapeutic diagnostic nanoparticles from about 290 nm to about 110 nm by shrinking the PNIPAAm capsule layer, which leads to the release of doxorubicin (Dox) loaded into the therapeutic diagnostic nanoparticles . The release temperature is preferably designed to be higher than body temperature. PNIPAAm block copolymers inhibit drug release without laser irradiation and minimize the side effects of doxorubicin (Dox). The viability test of cancer cells after combined treatment of PDT treatment, PTT treatment, and chemotherapy (using GaAs pulsed laser, wavelength 690 nm, red laser of
내시경 시스템을 이용한 대장암 치료Colon cancer treatment using endoscopic system
도 30은 본 발명의 일 실시예에 따른 내시경 시스템을 이용한 종양 치료 과정을 개략적으로 나타낸다.30 schematically shows a tumor treatment process using an endoscopic system according to an embodiment of the present invention.
도 30을 참조하면, 내시경 시스템의 대표적인 의학 적용 사례는 대장암 치료를 포함한다. 상기 치료는 치료진단 나노입자를 정맥에 투입함으로써 시작되고, 상기 치료진단 나노입자의 표면 위에 결합된 특정 항체(세툭시맙)는 대장암 세포(HT-29)를 표적으로 한다. 상기 치료진단 나노입자에 로딩된 형광 염료의 이미징은 암세포의 공간 분포에 관한 시각적인 정보를 제공한다. 상기 내시경은 상기 치료진단 나노입자에 노출된 의심 위치에 레이저 빛이 접근할 수 있도록 해준다. 이러한 부위들은 가시범위에서 80%의 총 투과율을 가지는 그래핀 바이오 전자 장치에서도 쉽게 관찰될 수 있다. 그래핀 바이오 전자 장치와 이와 관련된 센서들은 종양 분포의 추가적인 전기화학적 분석을 제공한다. Referring to FIG. 30, a typical medical application example of an endoscopic system includes colorectal cancer treatment. The treatment begins by injecting therapeutic diagnostic nanoparticles into the vein, and a specific antibody (cetuximab) bound onto the surface of the therapeutic diagnostic nanoparticles targets colon cancer cells (HT-29). Imaging of fluorescent dyes loaded in the therapeutic diagnostic nanoparticles provides visual information about the spatial distribution of cancer cells. The endoscope allows laser light to approach the suspected location exposed to the therapeutic diagnostic nanoparticles. These sites can be easily observed in graphene bioelectronics with a total transmittance of 80% in the visible range. Graphene bioelectronics and their associated sensors provide additional electrochemical analysis of tumor distribution.
도 31은 본 발명의 일 실시예에 따른 내시경 시스템을 이용한 생체 내 대장암 치료를 설명하기 위한 도면이다.31 is a view for explaining in vivo colorectal cancer treatment using an endoscope system according to an embodiment of the present invention.
도 31을 참조하면, 내시경에 탑재된 투명한 그래핀 바이오 전자 장치와 유도 레이저에 의해 활성화되는 치료진단 나노입자는 생체 내 모델로 적용될 수 있다. 쥐의 피하 표면에서 자란 대장암(HT-29)의 내시경 치료는 상기 치료진단 나노입자를 꼬리 정맥을 통해 정맥 주사로 주입하면서 시작된다. 대장암 모델은 큰 동물에서는 이용하기 어렵고 작은 동물들의 위장관을 보기엔 내시경이 크기 때문에, 쥐 피하의 대장암 모델을 이용하여 체내 연구를 진행한다. 상기 치료진단 나노입자에 로딩된 독소루비신의 방출이 PNIPAAm 캡슐화에 의해 억제되기 때문에, 독소루비신(Dox)으로 인한 부작용은 최소화된다. 절제된 장기의 형광 이미지와 생물학적 분배 분석 데이터는 성공적인 표적화를 보여준다. 많은 수의 치료진단 나노입자는 주입 후 6시간 안에 종양에 축적된다. 대부분의 치료진단 나노입자는 짧은 순환 시간 때문에 하루 안에 피에서 제거된다. 31, a transparent graphene bioelectronic device mounted on an endoscope and a therapeutic diagnostic nanoparticle activated by an induction laser can be applied as an in vivo model. Endoscopic treatment of colon cancer (HT-29) grown on the subcutaneous surface of mice begins by injecting the therapeutic diagnostic nanoparticles intravenously via the tail vein. The colon cancer model is difficult to use in large animals, and because of the large size of endoscopes in view of the gastrointestinal tract of small animals, the research is carried out using a subcutaneous colon cancer model. Since the release of doxorubicin loaded onto the therapeutic diagnostic nanoparticles is inhibited by PNIPAAm encapsulation, side effects from doxorubicin (Dox) are minimized. Fluorescent images of the organs preserved and biological distribution analysis data show successful targeting. A large number of therapeutic diagnostic nanoparticles accumulate in the tumor within 6 hours of injection. Most therapeutic diagnostic nanoparticles are removed from the blood in a day because of their short circulation time.
나노입자-표적화된 종양의 형광 광학 이미지는 치료진단 나노입자 주입 후 6시간 후에 체내에서 획득될 수 있고, 종양 의심부분과 종양이 없는 부분이 확인될 수 있다. 자세한 사항은 내시경에 설치된 카메라를 통해 시각적으로 관찰될 수 있다. 내시경 카메라에 의해 캡쳐된 종양이 자란 표면의 이미지는, 투명 그래핀 바이오 전자 장치가 시각적 관찰을 방해하지 않는 반면, 금속 기반 전자 장치는 심각한 방해를 야기하는 것을 나타낸다. 암에 걸린 세포를 확인하면, 고주파 어블레이션 치료를 이용하여 종양을 제거한다. 이 경우, 접촉 센서는 그래핀 바이오 전자 장치와 조직 간 콘포말 접촉(conformal contact)을 감지하기 위해 사용된다. 고주파 어블레이션 동안의 접촉모드에서, 종양의 시각적 관찰은 불가능하다. 그러므로 임피던스 기반 종양 센서는 종양 세포의 낮은 임피던스와 pH 수준에 따라 암 조직의 위치를 찾아내는데 사용된다. 온도 변화의 모니터링은 고주파 어블레이션 동안 추가적인 안내를 제공한다. 최종적으로, 어블레이션 치료를 확인하기 위해 조직 생존력이 측정된다.Fluorescence optical images of nanoparticle-targeted tumors can be obtained in the
그래핀 바이오 전자 장치를 통한 물리적 치료와 함께 암세포는 치료진단 나노입자로 치료된다. 이 치료진단 나노입자는 적색 및 근적외선 레이저를 이용하여 국부적으로 활성화되어 PDT 치료, PTT 치료, 및 화학 치료를 유도한다. 이러한 다중 조정(multiple interventions)의 효과는 시각적 관찰을 기반으로 종양 부피(HT-29) 변화를 추적함으로써 생체 내에서 확인된다. 대조군(치료 없음)에서 종양 부피는 2주 후에 증가하나, 치료를 받은 그룹은 종양 부피가 감소한다. 쥐에서 자라는 종양은 나노입자 주입 없이 레이저를 조사한 경우 또는 나노입자 없이 화학 약물만으로 치료된 경우에 종양의 부피가 감소하지 않지만, 복합 치료(PDT, PTT, 및 화학 치료)는 종양 부피의 급격한 감소를 보였다. 치료 후 종양의 H&E(헤마톡실린과 에오신) 염색 이미지는 암세포의 세포 소멸 때문에 불규칙적인 구조를 나타낸다. TUNEL(Terminal deoxynucleotidyl transferase dUTP nick end labeling) 분석은 복합 치료 후의 암세포의 세포 자멸을 보여준다.Together with physical treatment through graphene bioelectronics, cancer cells are treated with therapeutic diagnostic nanoparticles. These therapeutic diagnostic nanoparticles are locally activated using red and near-infrared lasers to induce PDT therapy, PTT therapy, and chemotherapy. The effect of these multiple interventions is confirmed in vivo by tracking changes in tumor volume (HT-29) based on visual observation. In the control group (no treatment), the tumor volume increases after 2 weeks, but the treated group decreases the tumor volume. Combined therapies (PDT, PTT, and chemotherapy) do not lead to a dramatic reduction in tumor volume, although tumor growth in rats does not decrease the volume of the tumor when irradiated with laser without nanoparticle injection or treated with chemotherapy alone without nanoparticles It looked. After treatment, the H & E (hematoxylin and eosin) staining image of the tumor shows an irregular structure due to the cell apoptosis of cancer cells. TUNEL (Terminal deoxynucleotidyl transferase dUTP nick end labeling) analysis shows apoptosis of cancer cells after combined treatment.
이제까지 본 발명에 대한 구체적인 실시예들을 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.Hereinafter, specific embodiments of the present invention have been described. It will be understood by those skilled in the art that various changes in form and details may be made therein without departing from the spirit and scope of the invention as defined by the appended claims. Therefore, the disclosed embodiments should be considered in an illustrative rather than a restrictive sense. The scope of the present invention is defined by the appended claims rather than by the foregoing description, and all differences within the scope of equivalents thereof should be construed as being included in the present invention.
10 : 내시경 시스템 100 : 내시경
110 : 레이저 제공부 120 : 카메라
130 : 식염수 제공부 200 : 그래핀 바이오 전자 장치
201 : 종양 센서 202 : 어블레이션 전극
203 : 접촉 센서 204 : 온도 센서
205 : 생존력 센서 211 : 제1 보호층
212 : 제2 보호층 220 : 그래핀 복합층
211 : 제1 그래핀층 212 : 은 나노와이어층
213 : 제2 그래핀층 231 : 금속 도핑층
232 : 금속 산화물층 240 : 지지층10: endoscope system 100: endoscope
110: laser supplier 120: camera
130: Saline supply 200: Graphene bioelectronic device
201: tumor sensor 202: ablation electrode
203: contact sensor 204: temperature sensor
205: Survival force sensor 211: First protective layer
212: second protective layer 220: graphene composite layer
211: first graphene layer 212: silver nanowire layer
213: second graphene layer 231: metal doped layer
232: metal oxide layer 240: support layer
Claims (5)
상기 내시경 위에 배치되어 생체 내부를 진단하고 치료하는 그래핀 바이오 전자 장치를 포함하는 내시경 시스템.An endoscope having a built-in camera; And
And a graphene bioelectronic device disposed on the endoscope for diagnosing and treating the inside of the living body.
상기 내시경 위에 배치되는 그래핀 바이오 전자 장치를 포함하고,
상기 그래핀 바이오 전자 장치는 상기 카메라 위에 배치되고,
상기 카메라는 상기 그래핀 바이오 전자 장치를 투과하여 촬영하는 것을 특징으로 하는 내시경 시스템.An endoscope having a built-in camera; And
And a graphene bioelectronic device disposed on the endoscope,
Wherein the graphene bioelectronic device is disposed on the camera,
Wherein the camera transmits the graphen bioelectronic device through the endoscope.
상기 그래핀 바이오 전자 장치는,
둘 이상의 그래핀층을 포함하는 그래핀 복합층을 포함하는 것을 특징으로 하는 내시경 시스템.3. The method according to claim 1 or 2,
The graphene bioelectronic device comprises:
And a graphene composite layer containing at least two graphene layers.
상기 그래핀 복합층은,
제1 그래핀층,
상기 제1 그래핀층 위에 배치되는 은 나노와이어층, 및
상기 은 나노와이어층 위에 배치되는 제2 그래핀 층을 포함하는 것을 특징으로 하는 내시경 시스템.The method of claim 3,
Wherein the graphene composite layer comprises:
The first graphene layer,
A silver nanowire layer disposed over the first graphene layer, and
Wherein the silver comprises a second graphene layer disposed over the nanowire layer.
상기 그래핀 바이오 전자 장치는,
상기 그래핀 복합층 위에 이격되어 배치되는 복수개의 금속 산화물층을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 내시경 시스템.
The method of claim 3,
The graphene bioelectronic device comprises:
And a plurality of metal oxide layers disposed on the graphene composite layer and spaced apart from the graphene composite layer.
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