KR101774345B1 - 석회화 표적 근적외선 형광 탐지자 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 석회화 표적 근적외선 형광 탐지자에 관한 것으로, 상기 화학식 A로 표시되는 석회화 조직의 형광 탐지자를 포함함으로써, 비 특이적 결합 문제가 발생하지 않아 효과적으로 석회화를 탐지할 수 있고, 높은 해상도로 석회화를 탐지할 수 있으며, 석회화를 발생시키는 다양한 종류의 화합물을 선택적으로 탐지할 수 있으며, 피실험체의 체내에 존재하는 석회를 근적외선 형광으로 이미징할 수 있고, 석회를 구성하는 미지의 칼슘염이 어떤 화합물인지 확인할 수 있어 높은 정확도로 양성 석회화와 악성 석회화를 판별할 수 있는, 석회화 표적 근적외선 형광 탐지자에 관한 것이다.
Description
본 발명은 생체 내 석회화를 선택적으로 표적화 및 이미징하는 방법에 관한 것이다.
석회화 (calcification)란 칼슘이 과도하게 침착돼 몸의 조직이나 기관이 돌처럼 단단해지는 것이다.
뼈가 아닌 다른 조직 내 석회화 현상은 암의 조기진단에 있어서 중요한 단서가 된다. 즉, 마이크로 스케일의 석회화 현상은 암 발생의 지시자 역할을 하고 있어, 사전에 석회화 조직을 검출하는 것이 매우 중요하다.
종래 석회화의 진단은 맘모그라피 (Mammography)로 석회화를 확인하거나, 초음파 영상 및 생검 (biopsy)을 실시하여 양성 석회인지 악성 석회인지를 판별했었다. 그러나 맘모그라피의 경우 인체에 과도하게 X-ray를 조사하게 되고, 압박에 의한 고통을 환자에게 주게 되며, 실시간 영상화가 어렵다는 문제점이 있었고, 초음파 영상의 경우에는, 콘트라스트가 낮고 영상에 노이즈가 많기 때문에 식별성이 떨어짐에 따라 생검용 바늘을 유도하는데 있어서, 석회화 조직이나 병변이 어디인지 정확한 확인이 어렵다는 문제점이 있었다. 따라서, 석회화 조직의 선택적인 탐지가 가능하고 동시에 콘트라스트가 높은 영상을 얻을 수 있는 기술이 절실히 필요한 실정이다.
한편, 최근 질병의 진단에 있어서, 다양한 분자 영상기법이 활용되고 있는데 질병의 조기 진단, 약제 개발, 항암치료, 유전자 내지 줄기세포 치료의 모니터링 등에 활용된다. 또한, 분자 영상은 생체 조직을 손상시키지 않고 반복적으로 영상화할 수 있어 세포 수준의 기초연구가 임상에서 사용될 수 있도록 하는 중개 연구(translational research)의 중요한 부분이다.
근적외선 형광물질 (near infrared fluorophore)을 이용한 광학 영상법 (fluorescence imaging)은 민감도, 선택성 및 편리성 측면에서 다른 기법에 비해 월등하다. 근적외선 형광물질이란 700 nm 내지 900 nm 범위의 파장 영역의 빛을 흡수하여 형광을 방출하는 물질을 의미하며, 이 근적외선 파장 영역은 장파장이기 때문에 인체에 무해하며, 조직 투과력이 좋고, 배경 자발광 (background autofluorescence)이 최소화되기 때문에 근적외선 시각화에 활용되고 있다. 근적외선 형광물질을 이용하면 보다 효과적으로 질병을 감지하고 진단할 수 있다. 현재 미국 FDA에 승인되어 임상에 적용되고 있는 근적외선 형광물질로는 1950년대에 개발된 ICG (indocyanine green)가 대표적이다. 그러나 ICG의 경우 상대적인 소수성이 강해 물에 대한 용해성과 발광 효율 (quantum yield)이 좋지 않으며 화학 구조상 다른 물질을 결합시킬 수가 없어, 이를 해결하고자 다양한 염료 회사들이 Cy5.5나 IRDye800CW와 같이 연구용으로 사용되는 근적외선 형광물질들을 판매하고 있으나, 이들에 의해 발생되는 생체내의 비 특이적 결합 (nonspecific binding) 문제가 대두되어 보다 효과적인 근적외선 형광물질의 개발이 요구되고 있다.
이에, 본 발명자들은 뼈를 구성하는 칼슘염뿐 아니라 뼈를 구성하지 않는 다양한 칼슘염 (예컨대, 칼슘 옥살레이트 (Calcium Oxalate))도 탐지할 수 있는 근적외선 형광 탐지자를 최초로 합성하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 별도의 리간드와 결합하는 단계를 거치지 않아 간편한 탐지자, 조성물 및 방법의 제공을 목적으로 한다.
본 발명은 비 특이적 결합 문제가 발생하지 않아 석회화의 표적화가 효과적으로 이루어질 수 있는 탐지자, 조성물 및 방법의 제공을 목적으로 한다.
본 발명은 석회화 조직의 표적화가 가능하고 동시에 이미징을 할 수 있는 탐지자, 조성물 및 방법의 제공을 목적으로 한다.
본 발명은 석회에 있는 미지의 칼슘염을 구성하는 화합물을 구분할 수 있는 탐지자, 조성물 및 방법의 제공을 목적으로 한다.
본 발명은 양성 석회화와 악성 석회화를 판별할 수 있는 탐지자, 조성물 및 방법의 제공을 목적으로 한다.
1. 하기 화학식 A로 표시되는 석회화 표적 형광 탐지자:
[화학식 A]
상기 화학식 A에서 R1은 -COOH, -H, -OH 및 -SO3H로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나이고;
n1은 1 또는 2이다.
2. 위 1에 있어서,
상기 화학식 A에서 R1이 -COOH인 석회화 표적 형광 탐지자는,
칼슘 옥살레이트, 하이드록시아파타이트 및 칼슘 포스페이트로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나를 탐지하는 것인,
석회화 표적 형광 탐지자.
3. 위 1에 있어서,
상기 화학식 A에서 R1이 -OH 및 -SO3H로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인 석회화 표적 형광 탐지자는,
하이드록시아파타이트 및 칼슘 포스페이트로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나를 탐지하는 것인,
석회화 표적 형광 탐지자.
4. 위 1에 있어서,
상기 화학식 A에서 R1이 -H인 석회화 표적 형광 탐지자는,
하이드록시아파타이트를 탐지하는 것인,
석회화 표적 형광 탐지자.
5. 위 1에 있어서,
상기 형광 탐지자는 신장 결석, 유방 석회, 갑상선 석회 및 혈관 석회로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나를 탐지하는 것인,
석회화 표적 형광 탐지자.
6. 위 1에 있어서,
상기 석회화 표적 형광 탐지자는 600 nm 내지 900 nm의 근적외선 파장 영역 내에서 최대로 흡광 및 발광하는 것인,
석회화 표적 형광 탐지자.
7. 하기 화학식 B로 표시되는 화합물을 3-브로모프로필 포스폰산과 반응시켜 하기 화학식 C로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
하기 화학식 C로 표시되는 화합물을 하기 화학식 D 또는 하기 화학식 E와 반응시키는 단계
를 포함하는 하기 화학식 A로 표시되는 석회화 표적 형광 탐지자의 제조방법:
[화학식 A]
상기 화학식 A에서 R1은 -COOH, -H, -OH 및 -SO3H로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나이고;
n1은 1 또는 2이다.
[화학식 B]
[화학식 C]
상기 화학식 B 및 C에서 R2는 -COOH, -H, -OH 또는 -SO3H이다.
[화학식 D]
[화학식 E]
8. 하기 화학식 A로 표시되는 화합물을 포함하는 석회화 형광 영상용 조성물:
[화학식 A]
상기 화학식 A에서 R1은 -COOH, -H, -OH 및 -SO3H로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나이고;
n1은 1 또는 2이다.
9. 위 8에 있어서,
상기 화학식 A에서 R1이 -COOH 인 화합물; 및
상기 화학식 A에서 R1이 -H, -OH 및 -SO3H로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나인 화합물을 포함하는,
석회화 형광 영상용 조성물.
10. 위 8 또는 9에 있어서,
상기 석회화 형광 영상용 조성물은 식염수, 인산칼륨 완충액, 링거액 및 증류수로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나를 더 포함하는,
석회화 형광 영상용 조성물.
11. 하기 화학식 A로 표시되는 화합물을 포함하는 조성물을 검체에 주사하는 단계를 포함하는 석회화 시각화 방법:
[화학식 A]
상기 화학식 A에서 R1은 -COOH, -H, -OH 및 -SO3H로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나이고;
n1은 1 또는 2이다.
12. 위 11에 있어서,
상기 화학식 A에서 R1이 -COOH 인 화합물; 및
상기 화학식 A에서 R1이 -H, -OH 및 -SO3H로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나인 화합물
을 포함하는 조성물을 주사하는 단계를 포함하는,
석회화 시각화 방법.
13. 위 11 또는 12에 있어서,
상기 조성물은 300 nmol/kg 내지 500 nmol/kg의 투여량으로 정맥 또는 복강주사 되는 것인,
석회화 시각화 방법.
14. 위 11 또는 12에 있어서,
상기 조성물은 식염수, 인산칼륨 완충액, 링거액 및 증류수로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나를 더 포함하는 것인,
석회화 시각화 방법.
본 발명에 따른 탐지자 및 조성물은 비 특이적 결합 문제가 발생하지 않아 효과적으로 석회화를 탐지할 수 있다.
본 발명에 따른 탐지자, 조성물 및 방법은 높은 해상도로 석회화를 탐지할 수 있다.
본 발명에 따른 탐지자 및 조성물은 석회화를 발생시키는 다양한 종류의 화합물을 선택적으로 탐지할 수 있다.
본 발명에 따른 탐지자, 조성물 및 방법은 피실험체의 체내에 존재하는 석회를 근적외선 형광으로 이미징 할 수 있다.
본 발명에 따른 탐지자, 조성물 및 방법은 석회를 구성하는 미지의 칼슘염이 어떤 화합물인지 확인할 수 있다.
본 발명에 따른 탐지자, 조성물 및 방법은 높은 정확도로 양성 석회화와 악성 석회화를 판별할 수 있다.
도 1은 포스포네이트화 펜타메틴사이아닌 형광 물질 (700 nm)인 PM700-S03, PM700-CA, PM700-0H 및 PM700-H와 포스포네이트화 헵타메틴사이아닌 근적외선 형광 물질 (800 nm)인 PM800-S03, PM800-CA, PM800-0H 및 PM800-H의 합성 방법을 나타낸 모식도이다.
도 2는 포스포네이트화 펜타메틴사이아닌 형광 물질 (700 nm)인 PM700-S03, PM700-CA, PM700-0H 및 PM700-H와 칼슘염인 Hydroxyapatite (HA), Calcium phosphate (CP), Calcium oxalate (CO), Calcium carbonate (CC) 및 Calcium pyrophosphate (CPP)를 각각 수용액상에서 혼합하고 세척한 후 근적외선 형광 현미경을 이용하여 측정한 형광 이미지들을 나타낸 것이다 (scale bar = 100 ㎛).
도 3은 포스포네이트화 헵타메틴사이아닌 형광 물질 (800 nm)인 PM800-S03, PM800-CA, PM800-0H 및 PM800-H와 칼슘염 Hydroxyapatite (HA), Calcium phosphate (CP), Calcium oxalate (CO), Calcium carbonate (CC) 및 Calcium pyrophosphate (CPP)를 각각 수용액상에서 혼합하고 세척한 후 근적외선 형광 현미경을 이용하여 측정된 형광 사진들을 나타낸 것이다 (scale bar = 100 ㎛).
도 4는 Calcium oxalate가 이식된 (빨간색 점선 원) 마우스 모델에 PM700-S03와 PM700-CA를 각각 정맥 주사하고 24시간 후 Calcium oxalate의 표적화 여부 (하얀색 화살표)를 근적외선 형광 이미징으로 나타낸 것이다 (scale bar = 1 cm).
도 2는 포스포네이트화 펜타메틴사이아닌 형광 물질 (700 nm)인 PM700-S03, PM700-CA, PM700-0H 및 PM700-H와 칼슘염인 Hydroxyapatite (HA), Calcium phosphate (CP), Calcium oxalate (CO), Calcium carbonate (CC) 및 Calcium pyrophosphate (CPP)를 각각 수용액상에서 혼합하고 세척한 후 근적외선 형광 현미경을 이용하여 측정한 형광 이미지들을 나타낸 것이다 (scale bar = 100 ㎛).
도 3은 포스포네이트화 헵타메틴사이아닌 형광 물질 (800 nm)인 PM800-S03, PM800-CA, PM800-0H 및 PM800-H와 칼슘염 Hydroxyapatite (HA), Calcium phosphate (CP), Calcium oxalate (CO), Calcium carbonate (CC) 및 Calcium pyrophosphate (CPP)를 각각 수용액상에서 혼합하고 세척한 후 근적외선 형광 현미경을 이용하여 측정된 형광 사진들을 나타낸 것이다 (scale bar = 100 ㎛).
도 4는 Calcium oxalate가 이식된 (빨간색 점선 원) 마우스 모델에 PM700-S03와 PM700-CA를 각각 정맥 주사하고 24시간 후 Calcium oxalate의 표적화 여부 (하얀색 화살표)를 근적외선 형광 이미징으로 나타낸 것이다 (scale bar = 1 cm).
본 발명은 석회화 표적 근적외선 형광 탐지자에 관한 것으로, 상기 화학식 A로 표시되는 석회화 조직의 형광 탐지자를 포함함으로써, 비 특이적 결합 문제가 발생하지 않아 효과적으로 석회화를 탐지할 수 있고, 높은 해상도로 석회화를 탐지할 수 있으며, 석회화를 발생시키는 다양한 종류의 화합물을 선택적으로 탐지할 수 있으며, 피실험체의 체내에 존재하는 석회를 근적외선 형광으로 이미징할 수 있고, 석회를 구성하는 미지의 칼슘염이 어떤 화합물인지 확인할 수 있어 높은 정확도로 양성 석회화와 악성 석회화를 판별할 수 있는, 석회화 표적 근적외선 형광 탐지자에 관한 것이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 A로 표시되는 석회화 표적 형광 탐지자를 제공한다:
[화학식 A]
상기 화학식 A에서 R1은 -COOH, -H, -OH 및 -SO3H로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나이고, n1은 1 또는 2이다.
본 발명에서 석회화는 칼슘이 과도하게 침착돼 몸의 조직이나 기관이 돌처럼 단단해지는 것을 의미한다.
본 발명에서 형광은 근적외선 형광으로, 600 nm 내지 900 nm 범위의 파장 영역의 빛을 흡수하여 형광을 방출하는 물질을 의미할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
위 근적외선 파장 영역은 장파장이기 때문에 인체에 무해하며, 조직 투과력이 좋고, 배경 자발광 (background autofluorescence)이 최소화될 수 있는 영역의 파장이다.
본 발명에서 탐지자는 표적을 탐지하는 물질을 의미하며, 위 탐지는 표적과의 결합으로 이루어질 수 있다. 위 결합은 표적 전체와의 결합이거나 표적의 일부분에 대한 결합일 수 있다.
폴리메틴사이아닌은 그 자체로는 형광을 발할 수 있으나, 석회화의 표적화 기능은 수행하지 못하는 화합물이다.
본 발명에 따라 형광을 발하는 폴리메틴사이아닌에 포스포네이트 그룹을 도입하면 석회화의 표적화 및 이미징이 동시에 수행될 수 있다. 또한, 본 발명에 따라 포스포네이트그룹과 함께 도입된 카르복실 그룹, 설포네이트 그룹, 하이드록실 그룹 및 하이드로젠 그룹으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 그룹을 추가로 폴리메틴사이아닌에 도입함으로써 석회화의 표적화를 더욱 효과적으로 수행할 수 있다.
따라서 본 발명에 따른 형광 탐지자는 별도의 리간드 부착없이 석회화의 표적화 및 이미징을 동시에 효과적으로 수행할 수 있는 새로운 형광 탐지자이다.
또한, 비 특이적 결합 문제가 발생하지 않아 높은 해상도로 석회화를 탐지할 수 있다.
본 발명에 따른 일 실시예에 따르면, 화학식 A에서 R1이 -COOH인 석회화 표적 형광 탐지자는, 칼슘 옥살레이트, 하이드록시아파타이트 및 칼슘 포스페이트로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나를 탐지하는 것일 수 있다.
본 발명에서 하이드록시아파타이트와 칼슘 포스페이트는 뼈의 성분으로, 이들이 뼈 이외의 다른 조직에 형성되는 경우 암으로 발전될 수 있는 악성 석회를 형성시킬 수 있다. 그러나 칼슘 옥살레이트는 뼈의 성분에 해당하지 않으며, 뼈 이외의 다른 조직에 형성되더라도 암으로 발전되지 않는 양성 석회를 형성시킬 수 있다.
이에, 본 발명에 따른 화학식 A에서 R1이 -COOH인 석회화 표적 형광 탐지자는 악성 석회 및 양성 석회를 모두 탐지할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 다른 일 실시예에 따르면, 화학식 A에서 R1이 -OH 및 -SO3H로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인 석회화 표적 형광 탐지자는, 하이드록시아파타이트 및 칼슘 포스페이트로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나를 탐지하는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 A에서 R1이 -OH 및 -SO3H로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인 석회화 표적 형광 탐지자는 악성 석회를 형성하는 하이드록시아파타이트 및 칼슘 포스페이트와 선택적으로 결합할 수 있어, 악성 석회화를 탐지할 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 따르면, 화학식 A에서 R1이 -H인 석회화 표적 형광 탐지자는, 하이드록시아파타이트를 탐지하는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 A에서 R1이 -H인 석회화 표적 형광 탐지자는 악성 석회를 형성하는 하이드록시아파타이드와 선택적으로 결합할 수 있어, 악성 석회화를 탐지할 수 있다.
본 발명에 따른 형광 탐지자는 각각 단독으로 사용되거나, 2개 이상 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명에 따르면, 본 발명에 따른 형광 탐지자를 2개 이상 조합하여 사용하면, 악성 석회가 형성되는 병변과 양성 석회가 형성되는 병변을 높은 정확도로 간편하게 구분할 수 있다. 예컨대, 700 nm의 파장을 흡수하는 형광 탐지자와 800 nm의 파장을 흡수하는 형광 탐지자를 조합하여 사용할 경우, 700 nm의 파장은 흡수되나 800 nm의 파장은 흡수되지 않는 병변은 양성 석회가 형성된 병변일 수 있고, 700 nm 및 800 nm의 파장을 모두 흡수하는 병변은 악성 석회가 형성된 병변일 수 있다고 판별할 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 따르면, 석회화를 탐지하기 위해 사용하는 형광 탐지자의 조합은 PM800-S03와 PM700-CA 또는 PM800-CA와 PM700-S03일 수 있다.
본 발명에 따르면, 형광 탐지자는 석회화를 일으키는 성분에 대한 탐지가 가능하여, 석회화가 피실험체 (인간을 포함한 포유동물, 양성류, 어류 등일 수 있으며, 이에 제한되지 않음)체내의 어느 부분에서 진행되더라도 탐지할 수 있다.
본 발명에 따른 일 실시예에 따르면, 상기 형광 탐지자는 신장 결석, 유방 석회, 갑상선 석회 및 혈관 석회로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나를 탐지하는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 일 실시예에 있어서, 상기 석회화 표적 형광 탐지자는 600 nm 내지 900 nm의 근적외선 파장 영역에서 최대로 흡광 및 발광하는 것일 수 있다.
본 발명에서 "최대로 흡광 및 발광"의 의미는 흡광도 및 발광도를 측정하였을 때, 가장 높은 값이 검출된 파장을 의미한다. 예컨대, 형광 탐지자의 흡광도 및 발광도를 측정하였을 때, 500 nm 내지 800 nm에서 흡광 및 발광을 나타냈고, 가장 높은 흡광도 및 발광도 값을 가졌을 때의 파장이 700 nm인 경우, 위 형광 탐지자는 700 nm에서 최대로 흡광 및 발광하는 것이다.
본 발명에서 600 nm 내지 900 nm의 근적외선 파장 영역을 최대로 흡수할 수 있는 물질로 쓰는 이유는 위 파장 영역이 장파장이기 때문에, 인체에 조사하여도 무해하고, 조직 투과력이 우수하며, 가시광선으로 인한 배경 자발광이 최소화되어, 표적 물질에 대한 우수한 시각화가 가능하기 때문이다.
본 발명에 따른 형광 탐지자는 종래 석회화의 표적화 및 이미징을 동시에 달성하는데 있어 발생하였던 형광 물질의 생체 내 비 특이적 결합으로 인한 문제점을 해결하였으며, 리간드와의 결합을 요구하지 않아 보다 간편하고 정확하게 석회화의 표적화 및 이미징을 동시에 수행할 수 있다.
본 발명에 따르면, 형광 탐지자는 그 자체로 표적화 및 이미징을 가능하게 하고, 리포좀과 같은 나노 입자 등의 약물 전달체의 표면에 형광 탐지자를 결합시킬 경우, 리간드로서 역할을 하게 되어 석회화의 표적화, 이미징, 예방 및 치료를 동시에 성공적으로 수행할 수 있다는 장점이 있다.
또한, 방사선 동위 원소를 상기 형광 탐지자 내에 도입하면 방사선 촬영법에 의해 석회화의 위치를 추적할 수도 있다.
본 발명은 또한 하기 화학식 A로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 A로 표시되는 화합물의 제조방법은 하기 화학식 B로 표시되는 화합물을 3-브로모프로필 포스폰산과 반응시켜 하기 화학식 C로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및 하기 화학식 C로 표시되는 화합물을 하기 화학식 D 또는 하기 화학식 E와 반응시키는 단계를 포함한다.
[화학식 A]
상기 화학식 A에서 R1은 -COOH, -H, -OH 및 -SO3H로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나이고;
n1은 1 또는 2이다.
[화학식 B]
[화학식 C]
상기 화학식 B 및 C에서 R2는 -COOH, -H, -OH 또는 -SO3H이다.
[화학식 D]
[화학식 E]
본 발명은 또한 석회화 형광 영상용 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 석회화 형광 영상용 조성물은 하기 화학식 A로 표시되는 화합물을 포함한다.
[화학식 A]
상기 화학식 A에서 R1은 -COOH, -H, -OH 및 -SO3H로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나이고, n1은 1 또는 2이다.
본 발명에 따른 석회화 형광 영상용 조성물은 종래 석회화의 표적화 및 이미징을 동시에 달성하는데 있어 발생하였던 형광 물질의 생체 내 비 특이적 결합으로 인한 문제점을 해결하였으며, 리간드와의 결합을 요구하지 않아 보다 간편하고 정확하게 석회화의 표적화 및 이미징을 동시에 수행할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 석회화 형광 영상용 조성물은 화학식 A에서 R1이 -COOH인 화합물; 및 화학식 A에서 R1이 -H, -OH 및 -SO3H로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나인 화합물을 포함할 수 있다.
본 발명에 따라 상기 화합물을 동시에 포함하는 경우, 석회를 구성하는 미지의 칼슘염이 어떤 화합물인지 확인할 수 있어, 악성 석회가 형성되는 병변과 양성 석회가 형성되는 병변을 높은 정확도로 간편하게 판별할 수 있다.
본 발명에 따른 석회화 형광 영상용 조성물은 리포좀과 같은 나노 입자 등의 약물 전달체를 더 포함할 수 있으며, 이 경우 석회화의 표적화, 이미징, 예방 및 치료를 동시에 성공적으로 수행할 수 있다.
또한, 방사선 동위 원소를 포함할 수 있으며, 이 경우 방사선 촬영법에 의해 석회화의 위치 추적이 가능하다.
또한, 본 발명에서 조성물에는 화학식 A로 표현되는 화합물 외 상기 화합물의 효과를 온전하게 보전할 수 있으며, 생체 내 환경을 유지할 수 있는 적당한 물질을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 일 실시예에 따르면, 석회화 형광 영상용 조성물은 식염수, 인산칼륨 완충액, 링거액 및 증류수로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나를 더 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 석회화 시각화 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 석회화 시각화 방법은 하기 화학식 A로 표시되는 화합물을 포함하는 조성물을 검체에 주사하는 단계를 포함한다.
[화학식 A]
상기 화학식 A에서 R1은 -COOH, -H, -OH 및 -SO3H로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나이고, n1은 1 또는 2이다.
본 발명에서 검체는 피실험체 내의 석회화 여부를 확인할 수 있는 것은 어느 것이든 될 수 있다. 예컨대, 인간을 포함한 포유 동물에게서 채취한 소변, 수액, 혈액, 조직, 분비액, 담, 담즙, 대변 등일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 석회화 시각화 방법은 상기 화학식 A에서 R1이 -COOH인 화합물; 및 상기 화학식 A에서 R1이 -H, -OH 및 -SO3H로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나인 화합물을 포함하는 조성물을 주사하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 석회화 시각화 방법은 종래 석회화의 표적화 및 이미징을 동시에 달성하는데 있어 발생하였던 형광 물질의 생체 내 비 특이적 결합으로 인한 문제점을 해결하였으며, 뼈를 구성하는 칼슘염뿐 아니라 뼈를 구성하지 않는 칼슘염도 탐지가 가능하다.
또한, 본 발명에 따른 석회화 시각화 방법은 석회를 구성하는 미지의 칼슘염이 어떤 화합물인지를 확인할 수 있어, 높은 정확도로 양성 석회화와 악성 석회화를 판별할 수 있다.
본 발명에서 화학식 A로 표현되는 화합물을 포함하는 조성물은 각각 독립적으로 주사될 수 있고, 혼합되어 동시에 주사될 수 있다.
본 발명에서 조성물에는 화학식 A로 표현되는 화합물 외 상기 화합물의 효과를 온전하게 보전할 수 있으며, 생체 내 환경을 유지할 수 있는 적당한 물질을 포함할 수 있다. 예컨대, 조성물은 식염수, 인산칼륨 완충액, 링거액 및 증류수로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 일 실시예에 따르면, 상기 조성물은 300 nmol/kg 내지 500 nmol/kg의 투여량으로 정맥 또는 복강주사 되는 것일 수 있다.
피검체에의 조성물 투여는, 영상화를 위해 소망하는 콘트라스트를 얻기 위해 300 nmol/kg 내지 500 nmol/kg의 양으로 투여하는 것이 바람직하다. 예컨대, 조성물을 400 nmol/kg의 투여량으로 정맥 주사할 수 있다.
피검체에의 투여는, 국소적이어도 되고, 전신적이어도 된다. 투여경로는 피검체의 상태 등에 따라 적의하게 결정할 수 있다. 예컨대, 조성물은 정맥, 동맥, 피내(皮內), 복강 내의 주사 또는 수액 등으로 투여될 수 있다. 본 발명의 구체적인 일 실시예에 따르면, 조성물은 정맥 또는 복강으로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 석회화 시각화 방법은 근적외선 형광 영상을 촬영하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명에서 근적외선 형광 영상은 형광시그널을 감지할 수 있는 형광현미경, 공초점 형광 현미경, 분광광도계, 형광측정기, CCD 카메라, 실시간 생체 세포 관찰용 현미경(Delta Vision), 라이카 형광실체현미경(Leica MZ10F), 라이카 도립현미경(Leica DMI3000B), 형광입체현미경, 플루오르세인 현미경 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 장비에 의해서 촬영될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 석회화 시각화 방법은 석회화의 상태를 판정하는 것을 포함해도 된다. 석회화 시각화의 결과로부터 석회의 상태를 판정하는 것은, 예를 들면, 영상을 해석함으로써 석회의 유무를 판별하는 것, 석회의 종류, 석회화의 악성 여부 등을 판별하는 것을 포함한다.
이하, 본 발명을 실시예에 의하여 보다 상세히 설명한다. 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일뿐 본 발명에 따른 권리범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예
1:
포스포네이트화
펜타메틴사이아닌
(
phosphonated
pentamethine
cyanine)
700 nm
근적외선
형광 물질의 합성
포스포네이트 그룹이 결합된 화합물 5 내지 8을 합성 하기 위해 4가지 종류의 화합물 1 내지 4 (2,3,3-trimethylindolenine-5-sulfonic acid, 2,3,3-trimethylindolenine-5-carboxylic acid, 5-hydroxy-2,3,3-trimethylindolenine, 2,3,3-trimethylindolenine; 1 equiv.)를 각각 화합물 (3-bromopropyl phosphonic acid; 1 equiv.)와 톨루엔의 존재 하에서 110 ℃의 열을 가하여 24시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후 침전된 물질들을 toluene과 diethyl ether로 세척하고 감압 건조한 후 다음 반응에 사용하였다.
최종 화합물 11 내지 14의 합성을 위해 전단계 반응에서 얻어진 4가지 종류의 화합물 5 내지 8 (2equiv.)을 각각 화합물 9 (Vilsmeier-Haack reagent; 1 equiv.)와 sodium acetate (1.5 equiv.)의 존재 하에 에탄올에서 100 ℃의 열을 가하여 6시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액을 회전 증발기를 이용하여 농축시키고, 물과 아세토니트릴 (10:90, v/v)을 사용한 실리카 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하고 감압건조하여 보관하였다.
본 발명에서 합성된 최종 화합물 11은 PM700-S03, 화합물 12는 PM700-CA, 화합물 13은 PM700-0H, 화합물 14는 PM700-H로 명명 한다.
포스포네이트화 펜타메틴사이아닌 700 nm 근적외선 형광 물질의 합성 모식도와 화학 구조는 도 1에 나타내었다.
실시예
2:
포스포네이트화
헵타메틴사이아닌
(
phthalimidated
heptamethine
cyanine)
800 nm
근적외선
형광 물질의 합성
포스포네이트 그룹이 결합된 4가지 종류의 화합물 5 내지 8은 실시예 l 에서 기술한 바와 같이 합성하여 다음 반응에 사용하였다.
최종 화합물 15 내지 18의 합성을 위해 전단계 반응에서 얻어진 4 가지 종류의 화합물 5 내지 8 (2equiv.)을 각각 화합물 10 (Vilsmeier-Haack reagent; 1 equiv.)과 sodium acetate (1.5 equiv.)의 존재 하에 에탄올에서 100 ℃의 열을 가하여 6 시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액을 회전 증발기를 이용하여 농축시키고, 물과 아세토니트릴 (10:90, v/v)을 사용한 실리카 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하고 감압 건조하여 보관하였다.
본 발명에서 합성된 최종 화합물 15는 PM800-S03, 화합물 16은 PM800-CA, 화합물 17은 PM800-0H, 화합물 18은 PM800-H로 명명한다.
포스포네이트화 펜타메틴사이아닌 800 nm 근적외선 형광 물질의 합성 모식도와 화학 구조는 도 1에 나타내었다.
실시예
3:
포스포네이트화
폴리메틴사이아닌
(
phthalimidated
polymethine
cyanine)
근적외선
형광 물질을 이용한 생체 내 석회화의
표적화
및
근적외선
이미징
관찰
마우스를 이용한 칼슘염 이식 모델에서 포스포네이트화 폴리메틴사이아닌 근적외선 형광 물질을 정맥 주사 후 생체 내 석회화의 표적화 및 이미징을 확인하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로는, 4 내지 5 주령의 마우스(Japan SLC, Inc.)의 오른쪽 어깨 부분에 미리 배양시킨 MCF-7 breast cancer cell과 칼슘 옥살레이트를 혼합하여 주입하고 1 cm 정도까지 배양하여 이종 이식한 마우스를 준비한 후, 포스포네이트화 폴리메틴사이아닌 근적외선 형광 물질 PM700-S03와 PM700-CA를 각각 400 nmol/kg의 투여량으로 정맥 주사하여 시간별로 mini-FLARETM pre-c1inical in vivo imaging system (Curadel, LLC)으로 근적외선 형광 영상을 촬영하였다. PM700-S03의 경우는 뼈 성분인 하이드록시아파타이트와 칼슘 포스페이트에 결합하기 때문에 생체 내의 모든 뼈 조직에 결합된 것을 근적외선 형광 영상을 통해 확인하였으며, 이식된 칼슘 옥살레이트에는 표적화가 이루어지지 않았다. 그러나, PM700-CA의 경우에는 하이드록시아파타이트와 칼슘 포스페이트 뿐만 아니라 칼슘 옥살레이트에도 결합하기 때문에 생체 내의 모든 뼈 조직과 더불어 이식된 칼슘 옥살레이트에도 표적화가 이루어진 것을 확인하였다.
고찰
본 발명에 따른 석회화 표적 형광 탐지자는 포스포네이트기가 도입된 폴리메틴사이아닌 형광 물질의 화학 구조 내에서 카르복실 그룹이 치환된 경우에는 하이드록시아파타이트, 칼슘 포스페이트 및 칼슘 옥살레이트를 표적화하고, 설포네이트 그룹 또는 하이드록시 그룹이 치환된 경우에는 뼈 성분인 하이드록시아파타이트와 칼슘 포스페이트를 선택적으로 표적화하며, 하이드로젠 그룹이 치환된 경우에는 뼈 성분인 하이드록시아파타이트를 선택적으로 표적화 하는 것을 최초로 확인하였다.
따라서 본 발명에 따른 석회화 표적 형광 탐지자는 화학 구조상에서 포스포네이트 그룹과 더불어 카르복실 그룹이 핵심 관능기 그룹으로서, 카르복실 그룹 이외의 설포네이트 그룹 또는 하이드록시 그룹이 치환된 구조의 경우에는 뼈 조직에만 표적화를 이루고 이식된 칼슘 옥살레이트에는 표적화가 이루어지지 않았으나, 카르복실 그룹이 치환된 구조의 경우에는 뼈 조직과 더불어 이식된 칼슘 옥살레이트에도 효과적으로 표적화가 이루어지는 것을 확인하였다. 따라서, 형광 물질의 화학 구조 내에 포스포네이트 그룹뿐만 아니라 함께 치환되는 관능기의 종류가 중요한 요인임을 시사하고 있다.
따라서, 본 발명에 따른 석회화 표적 형광 탐지자를 이용한 생체 내 석회화의 선택적인 표적화 및 근적외선 이미징 방법은, 앞서 기술한 바와 같이 형광 물질 자체로 석회화의 표적화 및 이미징이 가능하며, 서로 다른 형광 파장을 가지는 조합 (예컨대, PM800-S03와 PM700-CA 또는 PM800-CA와 PM700-S03)을 이용하면 생체 내에 생성된 미지의 석회화 성분을 구별해낼 수 있기 때문에 조직검사를 위해 채취한 갑상선 석회 조직과 유방 석회 조직의 경우 양성 석회화인지 악성 석회화인지 정확하게 판별할 수 있다.
본 발명에 따른 석회화 표적 형광 탐지자는 포스포네이트 그룹으로 인해 기본적으로 뼈 성분의 칼슘염인 하이드록시아파타이트와 칼슘 포스페이트에 결합하면서 형광 물질의 화학 구조 내에 치환된 관능기에 따라 뼈 성분이 아닌 칼슘 욱살레이트에도 결합할 수 있기 때문에, 생체 내 발생되는 다양한 석회화를 선택적으로 표적화할 수 있으며 근적외선 형광 이미징도 가능하여, 보다 효과적이고 간단하게 생체 내에 발생된 석회화로부터 칼슘염의 성분을 확인할 수 있다. 따라서 기존의 X-ray 또는 초음파 촬영법과 비교하여 양성 석회화와 악성 석회화를 판별하는 방법을 크게 개선시킬 수 있다.
Claims (14)
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 하기 화학식 A에서 R1이 -COOH 인 화합물; 및
하기 화학식 A에서 R1이 -H, -OH 및 -SO3H로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나인 화합물을 포함하는 석회화 형광 영상용 조성물:
[화학식 A]
상기 화학식 A에서 n1은 1 또는 2이다.
- 삭제
- 청구항 8에 있어서,
상기 석회화 형광 영상용 조성물은 식염수, 인산칼륨 완충액, 링거액 및 증류수로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나를 더 포함하는, 석회화 형광 영상용 조성물.
- 하기 화학식 A에서 R1이 -COOH 인 화합물; 및
하기 화학식 A에서 R1이 -H, -OH 및 -SO3H로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나로 표시되는 화합물을 포함하는 조성물을 검체에 주사하는 단계를 포함하는 석회화 시각화 방법:
[화학식 A]
상기 화학식 A에서 n1은 1 또는 2이다.
- 삭제
- 청구항 11에 있어서,
상기 조성물은 300 nmol/kg 내지 500 nmol/kg의 투여량으로 정맥 또는 복강주사 되는 것인, 석회화 시각화 방법.
- 청구항 11에 있어서,
상기 조성물은 식염수, 인산칼륨 완충액, 링거액 및 증류수로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나를 더 포함하는 것인, 석회화 시각화 방법.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020160109914A KR101774345B1 (ko) | 2016-08-29 | 2016-08-29 | 석회화 표적 근적외선 형광 탐지자 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| KR1020160109914A KR101774345B1 (ko) | 2016-08-29 | 2016-08-29 | 석회화 표적 근적외선 형광 탐지자 |
Publications (1)
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|---|---|
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| KR1020160109914A KR101774345B1 (ko) | 2016-08-29 | 2016-08-29 | 석회화 표적 근적외선 형광 탐지자 |
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|---|---|
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023114248A1 (en) * | 2021-12-16 | 2023-06-22 | Curadel Surgical Innovations, Inc. | Near-infrared fluorescent contrast bioimaging agents for imaging of sentinel lymph nodes |
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|---|---|---|---|---|
| WO2012061403A1 (en) | 2010-11-02 | 2012-05-10 | Life Technologies Corporation | Modified hydrocyanine dyes for the detection of reactive oxygen species |
| WO2015066290A1 (en) * | 2013-10-31 | 2015-05-07 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Near-infrared fluorescent contrast bioimaging agents and methods of use thereof |
-
2016
- 2016-08-29 KR KR1020160109914A patent/KR101774345B1/ko active IP Right Grant
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| Title |
|---|
| Hoon Hyun et al. Angew. Chem, Vol. 126, Issue. 40, pp. 10844~10848. |
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