KR101751929B1 - A novel Marker for predicting resistance against sorafenib in HCC patients - Google Patents
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Abstract
본 발명은 새로운 바이오 마커에 관한 것으로서, 더 상세하게는 새로운 간암 환자의 소라페닙 저항성 예측 마커에 관한 것이다.The present invention relates to a novel biomarker, and more particularly to a sorapenib resistance prediction marker in a new liver cancer patient.
Description
본 발명은 새로운 바이오 마커에 관한 것으로서, 더 상세하게는 새로운 간암 환자의 소라페닙 저항성 예측 마커에 관한 것이다.The present invention relates to a novel biomarker, and more particularly to a sorapenib resistance prediction marker in a new liver cancer patient.
특정 신호전달 분자를 차단하는 몇몇 표적 저해제는 특정 종류의 종양의 치료에 효과적인 것으로 확인된 이래 주목받고 있으며, 개별 맞춤형 암치료 시대를 열고 있다. 그러나, 새로 개발된 저해제를 포함하는 표적 저해제들은 약물 저항성에 기인하여 덜 효과적인 경우가 많다. 항암제에 대한 저항성은 '새로운(de novo)' 및 '획득(acquired)'의 두 가지 카테고리로 나뉠 수 있다. 종양학에서 획득된 저항성은 저항성 표현형의 취득을 지칭하는데 이는 치료에 대하여 종전에 반응하던 종양의 진행을 의미하는데 이는 크게 연속적인 유전학적 변화에 기인하는 현상이다. 새로운 저항성은 기존의 돌연변이(내재적) 또는 암세포와 미세환경 사이의 상호작용(외재적)을 통해 최초 치료에 대한 즉각적인 저항성을 의미한다. 시스템적인 관점으로부터 복잡한 생물학적 네트워크에 대한 이해의 최근 진전에 따라 우회 또는 잉여 경로의 활성화가 새로운 저항성에 있어서 중요한 인자임이 밝혀지고 있다.Some target inhibitors that block specific signaling molecules have received attention since they have been found to be effective in treating certain types of tumors and are opening an age for individualized cancer therapies. However, target inhibitors, including newly developed inhibitors, are often less effective due to drug resistance. Resistance to anticancer drugs can be divided into two categories: 'de novo' and 'acquired'. Resistance acquired in oncology refers to the acquisition of a resistant phenotype, which refers to the progression of a tumor that has previously responded to treatment, largely due to subsequent genetic changes. New resistance implies immediate resistance to the original treatment through the existing mutation (inherent) or interaction (exogenous) between cancer cells and the microenvironment. From the systemic viewpoint, recent advances in understanding of complex biological networks have revealed that activation of bypass or surplus pathways is an important factor in novel resistance.
최근 소라페닙(sorafenib)이 간세포암에 대한 표적 저해제로 개발되었고 III상 무작위 대조 임상시험을 통해 유일하게 승인을 받았다. 소라페닙은 BRAF, VEGFR2, PDGFR, FLT3, RET 및 c-KIT를 표적으로 하는 다중 인산화효소 저해제로서 서양인을 대상으로 한 SHARP 임상에서 대조군과 비교하여 약 3개월 정도 중간 생존기간(medial survival period)이 연장되었다. 아울러, 동양인 환자의 경우도 대조군과 비교하여 2.3 개월 정도 중간 생존기간을 연장시켰다. 그러나, 시험관 내 실험에서 암세포의 증식 및 신생혈관생성을 저해하는 명백한 효과를 보였음에도 불구하고, 생존 상의 이익은 높은 가격과 그 효과가 개인의 차이에 따라 다르다는 점을 고려하면 충분하지 않다. 따라서, 소라페닙에 대한 저항성의 기전을 조사하고, 이의 반응성을 예측할 수 있는 바이오마커를 발굴하고 소라페닙의 효과를 향상시킬 수 있는 치료전략을 개발하는 것은 임상적으로 매우 중요한 일이다.Recently, sorafenib has been developed as a target inhibitor for hepatocellular carcinoma and was the only approved endpoint in a Phase III randomized controlled trial. Sorapenib is a multi-phosphorylase inhibitor targeting BRAF, VEGFR2, PDGFR, FLT3, RET and c-KIT, and has a medial survival period of about 3 months compared with the control group in Western patients with SHARP Extended. In addition, Asian patients also had a median survival time of 2.3 months compared with the control group. However, although in vitro experiments have shown a clear effect of inhibiting cancer cell proliferation and neovascularization, the survival benefit is not sufficient considering the high price and the effect of the individual differences. Therefore, it is clinically important to investigate the mechanism of resistance to sorapenib, to develop a biomarker that can predict its reactivity, and to develop a therapeutic strategy to improve the effectiveness of sorafenib.
선행문헌을 살펴보면, 미국 공개특허 제20120004129호에 암환자의 약물 반응성에 대한 EDN1의 마커로서의 용도가 개시되어 있다. 암환자의 약물 반응성에 대한 EDN1의 마커로서의 용도가 개시되어 있다는 점이 유사하나 현재까지 간암 환자의 소라페닙 저항성 예측 마커는 개발되지 않고 있는 실정이다.In the prior art, US Patent Publication No. 20120004129 discloses the use of EDN1 as a marker for drug responsiveness in cancer patients. The use of EDN1 as a marker for the drug responsiveness of cancer patients is similar, but so far there has been no development of sorafenib resistance predictive markers in patients with liver cancer.
본 발명은 상기와 같은 문제점을 포함하여 여러 문제점들을 해결하기 위한 것으로서, 본 발명은 정확하고 효과적으로 암환자 특히 간세포암 환자의 소라페닙 반응성을 예측할 수 있는 바이오마커를 제공하는 것을 목적으로 한다. 그러나 이러한 과제는 예시적인 것으로, 이에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.It is an object of the present invention to provide a biomarker capable of precisely and effectively predicting the sorapenib reactivity in cancer patients, particularly hepatocellular carcinoma patients. However, these problems are exemplary and do not limit the scope of the present invention.
본 발명의 일 관점에 따르면, 시료 내의 EDN1 단백질 또는 상기 EDN1 단백질을 암호화하는 mRNA의 수준을 검출할 수 있는 탐침분자를 유효성분으로 함유하는 암환자의 소라페닙 반응성 예측용 키트가 제공된다. According to one aspect of the present invention, there is provided a kit for predicting the sorapenib reactivity of a cancer patient containing a probe molecule capable of detecting the level of the EDN1 protein in the sample or the mRNA encoding the EDN1 protein as an active ingredient.
상기 암환자는 간암세포암 환자일 수 있다.The cancer patient may be a liver cancer cell cancer patient.
본 발명의 일 관점에 따르면, 암환자로부터 수득된 시료로부터 EDN1 단백질 또는 이를 암호화하는 mRNA의 수준을 측정하는 단계를 포함하는 암환자의 소라페닙 반응성 예측을 위한 정보제공 방법이 제공된다.According to one aspect of the present invention, there is provided an information providing method for predicting sorapanib reactivity in a cancer patient, which comprises measuring the level of an EDN1 protein or an mRNA encoding the same, from a sample obtained from a cancer patient.
상기한 바와 같이 이루어진 본 발명의 일 실시예에 따르면, 암환자 특히 간세포암 환자의 소라페닙 반응성을 예측할 수 있는 바이오마커를 제공하며, 아울러 바이오마커를 이용한 소라페닙 반응성 예측 진단키트를 제공할 수 있게 된다. 본 발명의 암환자의 소라페닙 반응성 예측키트는 간세포암 환자로부터 수득된 생검시료(biopsy)에 대하여 적용한 결과 해당 환자의 소라페닙 반응성과 통계학적으로 매우 높은 상관관계를 나타내어, 소라페닙 반응성을 매우 정확하게 예측하는데 유용하게 사용될 수 있다. 물론 이러한 효과에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.According to one embodiment of the present invention as described above, it is possible to provide a biomarker capable of predicting the sorapenib reactivity in cancer patients, particularly hepatocellular carcinoma patients, and to provide a sorapenib reactivity prediction diagnostic kit using biomarkers do. The sorafenib reactivity prediction kit of the present invention was applied to a biopsy sample obtained from a patient with hepatocellular carcinoma and showed a statistically high correlation with the sorafenib reactivity of the patient, It can be useful for predicting. Of course, the scope of the present invention is not limited by these effects.
도 1은 본 발명의 일실시예에 따라 저항성그룹(A)과 민감성그룹(B) 사이에서 EDN1의 발현의 차이를 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 일실시예에 따라 저항성그룹과 민감성그룹 사이에서 EDN1의 mRNA 발현의 차이를 나타낸 그래프(A) 및 표(B, C)이다.1 is a graph showing the difference in expression of EDN1 between the resistant group (A) and the sensitive group (B) according to an embodiment of the present invention.
Figure 2 is a graph (A) and a table (B, C) showing the difference in mRNA expression of EDN1 between a resistant group and a sensitive group according to an embodiment of the present invention.
용어의 정의:Definition of Terms:
이하 본 문서에서 사용되는 용어를 정의한다:The following terms are used in this document:
본 문서에서 사용되는 용어 "Fab"는 항원-결합 항체단편(fragment antigen-binding)으로서 항체 분자를 단백질 분해효소인 파파인으로 절단하여 생성되는 단편으로 VH-CH1 및 VL-CL의 두 펩타이드의 이량체로, 파파인에 의해 생성된 다른 단편은 Fc(fragment crystalisable)라 지칭한다.As used herein, the term "Fab" is an antigen-binding antibody fragment that is produced by cleaving an antibody molecule into a protease, papain, and is a fragment of V H -C H 1 and V L -C L As a dimer of peptides, other fragments produced by papain are referred to as Fc (fragment crystalisable).
본 문서에서 사용되는 용어 "F(ab')2"는 항체를 단백질 분해효소인 펩신으로 절단하여 생성되는 단편 중 항원 결합 부위를 포함하는 단편으로 상기 Fab 두 개가 이황화결합으로 연결된 4량체의 형태를 나타낸다. 펩신에 의해 생성된 다른 단편은 pFc'으로 지칭한다.As used herein, the term "F (ab ') 2 " refers to a fragment comprising an antigen binding site in a fragment produced by digesting an antibody with pepsin, a protease, and the form of a tetramer in which two Fabs are linked by a disulfide bond . Another fragment produced by pepsin is referred to as pFc '.
본 문서에서 사용되는 용어 "Fab'"는 상기 Fab와 유사한 구소를 갖는 항체단편으로서 상기 F(ab')2를 환원시켜 생성되며, Fab에 비해 중쇄 부분의 길이가 약간 더 길다. The term "Fab ", as used herein, is produced by reducing the F (ab ') 2 as an antibody fragment having a locus similar to the Fab, and the length of the heavy chain portion is slightly longer than that of Fab.
본 문서에서 사용되는 용어 "scFv"는 단일쇄 가변영역 단편(single chain fragment variable)로서 항체의 Fab 중 가변영역(VH 및 VL)을 링커를 이용하여 단일쇄로 제조한 재조합 항체 단편을 의미한다.As used herein, the term "scFv" refers to a single chain fragment variable, a recombinant antibody fragment in which the variable regions (V H and V L ) of a Fab of an antibody are produced in a single strand using a linker do.
본 문서에서 사용되는 용어 "sdAb(single doamain antibody)"는 나노바디(nanobody)라고 지칭되며, 항체의 단일 가변영역 단편으로 구성된 항체 단편이다. 주로 중쇄로부터 유래한 sdAb가 사용되나, 경쇄로부터 유래한 단일 가변영역 단편 역시 항원에 대하여 특이적 결합이 되는 것으로 보고되고 있다. As used herein, the term " sdAb (single doamain antibody) "is an antibody fragment consisting of a single variable region fragment of an antibody, referred to as a nanobody. The sdAb derived mainly from the heavy chain is used, but a single variable region fragment derived from the light chain has also been reported to be a specific binding to the antigen.
본 문서에서 사용되는 용어 "앱타머(aptamer)"는 표적 분자(target molecμle)에 특이적으로 결합하는 올리고뉴클레오티드 또는 펩타이 분자를 의미한다. 앱타머는 무작위 서열 풀로부터 특정 표적분자에 특이적으로 결합되는 서열을 선별하는 과정을 통해 발굴된다. 상기와 같은 과정을 SELEX(systematic evolution of ligands by exponential enrichment)라 지칭한다.As used herein, the term "aptamer" refers to an oligonucleotide or peptide molecule that specifically binds to a target molecule. Aptamers are discovered through a process of screening sequences that are specifically bound to a particular target molecule from a random sequence pool. The above process is referred to as SELEX (systematic evolution of ligands by exponential enrichment).
본 발명의 일 관점에 따르면, 시료 내의 EDN1 단백질 또는 상기 EDN1 단백질을 암호화하는 mRNA의 수준을 검출할 수 있는 탐침분자를 유효성분으로 함유하는 암환자의 소라페닙 반응성 예측용 키트가 제공된다.According to one aspect of the present invention, there is provided a kit for predicting the sorapenib reactivity of a cancer patient containing a probe molecule capable of detecting the level of the EDN1 protein in the sample or the mRNA encoding the EDN1 protein as an active ingredient.
상기 암환자는 간암세포암 환자일 수 있다.The cancer patient may be a liver cancer cell cancer patient.
상기 소라페닙 반응성 예측용 키트에 있어서, 상기 탐침분자는 EDN1 단백질에 특이적으로 결합하는 항체, 상기 항체의 기능성 단편, 앱타머, 가변 림프구 수용체(variable lymphocyte receptor, VLR), 또는 상기 mRNA를 특이적으로 검출할 수 있는 프라이머쌍 또는 프루브일 수 있다.In the kit for predicting the sorapenib reactivity, the probe molecule may comprise an antibody specifically binding to an EDN1 protein, a functional fragment of the antibody, an aptamer, a variable lymphocyte receptor (VLR) Lt; RTI ID = 0.0 > and / or < / RTI > probes.
상기 항체의 기능성 단편은 EDN1에 특이적으로 결합하는 항체로부터 유래한 Fab, F(ab')2, Fab', scFv(single chain fragment variable), 또는 단일-도메인 항체(single-domain antibody, sdAb)일 수 있고, 상기 가변 림프구 수용체는 무악류로부터 분리된 것일 수 있다.The functional fragment of the antibody may be a Fab, F (ab ') 2 , Fab', a single chain fragment variable (scFv) or a single-domain antibody (sdAb) derived from an antibody specifically binding to EDN1. , And the variable lymphocyte receptor may be isolated from the non-musculature.
본 발명의 일 관점에 따르면, 암환자로부터 수득된 시료로부터 EDN1 단백질 또는 이를 암호화하는 mRNA의 수준을 측정하는 단계를 포함하는 암환자의 소라페닙 반응성 예측을 위한 정보제공 방법이 제공된다.According to one aspect of the present invention, there is provided an information providing method for predicting sorapanib reactivity in a cancer patient, which comprises measuring the level of an EDN1 protein or an mRNA encoding the same, from a sample obtained from a cancer patient.
상기 정보제공 방법에 있어서, 상기 시료는 생검조직, 혈액 또는 혈청일 수 있다.In the information providing method, the sample may be a biopsy tissue, blood or serum.
아울러, 상기 정보제공 방법에 있어서, 상기 EDN1 단백질 또는 상기 mRNA의 수준이 정상 수준과 비교하여 유의하게 높을 경우 해당 암환자가 소라페닙에 대한 저항성이 있는 것으로 판정하는 단계를 추가적으로 포함할 수 있다.The method may further include determining that the cancerous cancer is resistant to sorapenib when the level of the EDN1 protein or the mRNA is significantly higher than the normal level.
이하, 실시예를 통해 본 발명을 상세히 설명하고자 한다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 수 있는 것으로, 이하의 실시예는 본 발명의 개시가 완전하도록 하며, 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이다. 따라서 본 발명의 진정한 기술적 보호범위는 첨부된 특허청구범위의 기술적 사상에 의하여 정해져야 할 것이다.Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to Examples. The present invention may, however, be embodied in many different forms and should not be construed as being limited to the embodiments set forth herein. Rather, these embodiments are provided so that this disclosure will be thorough and complete, and will fully convey the concept of the invention to those skilled in the art. To fully inform the scope of the invention. Accordingly, the true scope of the present invention should be determined by the technical idea of the appended claims.
실시예 1: 소라페닙 예측용 바이오마커Example 1: Biomarkers for prediction of sorapenib
본 발명에서 소라페닙에 대한 감수성을 예측할 수 있는 바이오마커를 발굴하기 위해, 본 발명자들은 항암제에 대한 반응성 데이터 및 세포주의 게놈 정보를 보유하고 있는 CCLE(Cancer Cell Line Encyclopeida)를 이용하였다. 본 발명자들은 그로부터 491 세포주의 반응성을 스크리닝한 결과, 소라페닙에 대하여 저항성을 보이는 355 암세포주와 민감한 반응을 나타내는 11개 세포주를 선별하였다(도 1). 이들 두 그룹 사이의 전사체에 대한 분석 결과 EDN1(endothelin 1)이 저항성 그룹에서 유의하게 상향조절 되었음을 확인하였다(표 1). 또한 저항성그룹과 민감성그룹 사이에서 EDN1의 발현의 차이를 나타냈다. In order to find a biomarker capable of predicting susceptibility to sorapenib in the present invention, the present inventors used CCLE (Cancer Cell Line Encyclopedia) which holds the reactivity data on the anticancer agent and the genome information of the cell line. The present inventors screened the reactivity of the 491 cell line, and found that 355 cancer cells showing resistance to sorapenib and 11 cell lines showing a sensitive response were selected (FIG. 1). Analysis of transcripts between these two groups confirmed that EDN1 (endothelin 1) was significantly up-regulated in the resistant group (Table 1). Expression of EDN1 was also different between the resistant and susceptible groups.
본 발명에서 실제 EDN1이 소라페닙 저항성 그룹과 민감성 그룹 사이를 구분할 수 있는지 확인하기 위해, 양 그룹의 EDN1 발현 정도를 정량 분석하였으며(도 2), 그 결과 EDN1의 발현 차이와 소라페닙에 대한 감수성을 규명하는데 있어서의 EDN1의 유용성을 확인하였다. 도 2에 나타난 바와 같이 EDN1의 mRNA의 발현은 저항성 그룹에서 현저하게 높았다(Wilcoxon rank sum test p-value 0.00003). EDN1의 발현 정도가 5.5 이상의 EDN1-고발현 그룹이면, 모든 경우는 저항성 그룹으로 분류되었다. 저항성 그룹에 대한 이 기준의 예측력은 70.1% 민감도 및 100% 특이도를 보여주며 유용한 바이오마커가 될 수 있음을 시사한다. 이 가능성을 확인하기 위해, 본 발명의 일실시예에 따라 면역조직화학분석법에 의해 간세포 암환자에서 EDN1 발현과 소라페닙의 반응을 분석하였다.In order to confirm whether the actual EDN1 can distinguish between the sorapenib resistant group and the sensitive group in the present invention, the degree of EDN1 expression in both groups was quantitatively analyzed (Fig. 2). As a result, the expression difference of EDN1 and susceptibility to sorapenib The usefulness of EDN1 in identification was confirmed. As shown in FIG. 2, the expression of EDN1 mRNA was significantly higher in the resistant group (Wilcoxon rank sum test p-value 0.00003). When the degree of expression of EDN1 was an EDN1-high expression group of 5.5 or more, all cases were classified as resistant groups. The predictive power of this criterion for the resistant group shows 70.1% sensitivity and 100% specificity, suggesting that it could be a useful biomarker. To confirm this possibility, the expression of EDN1 and the response of sorapenib in hepatocellular carcinoma were analyzed by immunohistochemistry according to one embodiment of the present invention.
실시예 2: 임상 시료에 대한 분석Example 2: Analysis on clinical samples
본 발명의 상기 일실시예의 결과로부터 실제 EDN1이 소라페닙 반응성의 예측마커로 활용될 수 있는지 조사하기 위해, 간세포암 환자의 생검조직을 이용하여 면역조직학적 분석을 수행하였다(표 2). 하기 표 2에서 나타난 바와 같이, EDN1-고발현 그룹과는 달리, 저발현 그룹의 경우 소라페닙에 대한 더 양호한 반응성을 나타냈다. 이러한 결과는 EDN1이 소라페닙에 대한 반응성을 예측하는 유용한 바이오마커가 될 수 있음을 시사하는 것이다.From the results of the above example of the present invention, immunohistochemical analysis was performed using biopsy tissue of hepatocellular carcinoma patient (Table 2) in order to investigate whether EDN1 can be utilized as a predictive marker of sorapenib responsiveness. Unlike the EDN1-high expression group, as shown in Table 2 below, the lower expression group showed better reactivity to sorapenib. These results suggest that EDN1 may be a useful biomarker to predict reactivity to sorapenib.
Number
Clinical response
본 발명은 상술한 실시예를 참고로 설명되었으나 이는 예시적인 것에 불과하며, 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 이로부터 다양한 변형 및 균등한 다른 실시예가 가능하다는 점을 이해할 것이다. 따라서 본 발명의 진정한 기술적 보호 범위는 첨부된 특허청구 범위의 기술적 사상에 의하여 정해져야 할 것이다.
While the present invention has been particularly shown and described with reference to exemplary embodiments thereof, it is to be understood that the invention is not limited to the disclosed embodiments, but, on the contrary, is intended to cover various modifications and equivalent arrangements included within the spirit and scope of the appended claims. Accordingly, the true scope of the present invention should be determined by the technical idea of the appended claims.
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Patent Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
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