KR101710702B1 - 양친매성 고분자, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 기능성 복합체 - Google Patents

양친매성 고분자, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 기능성 복합체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 양친매성 고분자, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 기능성 복합체에 관한 것으로서, 좀 더 구체적으로 설명하면, 자성나노입자와 컨쥬게이트된 양친매성 고분자를 암치료용 기능성 복합체로 사용함으로써, 암치료 효과를 향상시킬 수 있는 발명에 관한 것이다.

Description

양친매성 고분자, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 기능성 복합체{Amphiphilic copolymer, manufacturing method thereof, and functional composites including the same}
본 발명은 양친매성 고분자에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 양친매성 고분자, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 기능성 복합체에 관한 것이다.
고온 열치료 방법은 42℃ 이상의 온도로 암세포를 가열하여 사멸시키는 치료방법으로서, 암세포는 42℃ 이상의 온도에서 성장을 멈추지만 건강한 세포는 이러한 온도에서 영향을 받지 않는다. 따라서, 고온 열치료는 기존의 암치료 방식인 화학적 치료방법 및 방사능 치료방법과 비교하여 임상적 부작용을 최소화시킬 수 있고, 국부적이거나 또는 인체 깊게 위치한 암세포를 선택적으로 치료할 수 있다.
고온 열치료에는 자성 나노 입자가 사용된다. 자성 나노 입자는 외부의 교류 자기장을 통해 가열된다. 따라서, 이와 같은 자성 나노 입자는 암세포에 삽입되어 암세포와 접촉시 거대한 열량이 방출하며 암세포를 사멸시킨다.
한국 등록특허 제10-1127864호(이하, '선행특허'라 칭함)전자빔 조사를 이용한 단분산 산화철 나노입자 제조방법 및 이에 따라 제조되는 단분산 산화철 나노입자에 관한 것으로, 고온 열치료에 사용될 수 있는 단분산 산화철 나노입자에 대해 개시되어 있다. 하지만, 선행특허와 같은 자성 나노 입자를 이용한 열치료는 암세포에 대한 치료 효과가 여전히 제한적인 단점이 있다.
본 발명은 상기의 문제점을 해결하기 위하여 착안된 것으로서, 암세포에 대한 치료 효과를 향상시킬 수 있는 양친매성 고분자, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 기능성 복합체를 제공하는 데 그 목적이 있다.
본 발명은 양친매성 고분자에 관한 것으로, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는 것을 특징으로 한다.
[화학식 1]
Figure 112015085484098-pat00001
`
상기 화학식 1에서, M은 Fe2O3 자성나노입자 또는 Fe3O4 자성나노입자이고, R1은 C3 ~ C10의 알킬렌기이며,
A는
Figure 112015085484098-pat00002
또는
Figure 112015085484098-pat00003
이고, 상기 R2는 C1 ~C3의 알킬기이고, 상기 R3은 C4 ~C8의 알킬렌기이고, m은 A로 표시되는 반복단위의 중량평균분자량(Mw) 500 ~ 20,000을 만족시키는 유리수이며,
B는
Figure 112015085484098-pat00004
,
Figure 112015085484098-pat00005
또는
Figure 112015085484098-pat00006
이고, n은 B로 표시되는 반복단위의 중량평균분자량(Mw) 500 ~ 20,000을 만족시키는 유리수이고,
A 및 B의 * 표시는 A와 B간의 결합부위를 표시한 것이다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 상기 상기 화학식 1에서, R1은 C4 ~ C6의 알킬렌기이고,
A에서, R2는 C1 ~ C2의 알킬기이고, 상기 R3은 C4 ~ C6의 알킬렌기이며, m은 상기 고분자의 중량평균분자량 1,000 ~ 3,000을 만족시키는 유리수이고,
B에서, n은 B로 표시되는 반복단위의 중량평균분자량(Mw) 1,000 ~ 3,000을 만족시키는 유리수인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 바람직한 다른 일실시예로서, 상기 A는
Figure 112015085484098-pat00007
이고, R2는 C1의 알킬기이며, B는
Figure 112015085484098-pat00008
인 것을 특징으로 할 수 있다.
상기 양친매성 고분자는 열치료 및 약물전달용 기능성 복합체로 사용되는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 기능성 복합체에 관한 것으로, 상기 양친매성 고분자 및 소수성 약물을 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 상기 소수성 약물은 상기 양친매성 고분자 내부에 봉입된 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 상기 소수성 약물은 항암제인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 바람직한 다른 일실시예로서, 상기 항암제는 파클리탁셀(paclitaxel), 독소루비신 (doxorubicin), 시스플라틴(cis-platin), 도데탁셀(docetaxel), 타목시펜(tamoxi fen), 캄토세신(camtothecin), 아나스테로졸(anasterozole), 카보플라틴(carbopla tin), 토포테칸(topotecan), 베로테칸(belotecan), 이리노테칸 (irinotecan), 글리벡(gleevec) 및 빈크리스틴(vincristine)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 양친매성 고분자 조성물에 관한 것으로서 하기 화학식 5로 표시되는 화합물 100 중량부에 대하여, 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물 30 ~ 70 중량부, 유기 용매 8,000 ~ 12,000 중량부, 및 가교 결합제 30 ~ 70 를 포함하는 것을 특징으로 한다.
[화학식 5]
Figure 112015085484098-pat00009
상기 화학식 5에서, R1은 C3 ~ C10의 알킬렌기이며,
A는
Figure 112015085484098-pat00010
또는
Figure 112015085484098-pat00011
이고, 상기 R2는 C1 ~C3의 알킬기이고, 상기 R3은 C4 ~C8의 알킬렌기이고, m은 A로 표시되는 반복단위의 중량평균분자량(Mw) 500 ~ 20,000을 만족시키는 유리수이며,
B는
Figure 112015085484098-pat00012
,
Figure 112015085484098-pat00013
또는
Figure 112015085484098-pat00014
이고, n은 B로 표시되는 반복단위의 중량평균분자량(Mw) 500 ~ 20,000을 만족시키는 유리수이다.
[화학식 6]
Figure 112015085484098-pat00015
상기 화학식 6에서, M은 Fe2O3 자성나노입자 또는 Fe3O4 자성나노입자이다.
본 발명의 또 다른 측면은 양친매성 고분자의 제조방법에 관한 것으로서 반응 촉매 및 유기 용매 존재 하에서, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 생성하는 1단계, 반응 촉매 및 유기 용매 존재 하에서, 하기 화학식 4로 표시되는 화합물로부터 아민기 보호기를 탈리시키는 반응을 수행하여 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 형성하는 2단계, 및 반응 촉매 및 유기 용매 존재 하에서, 하기 화학식 5로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 생성하는 3단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
[화학식 2]
Figure 112015085484098-pat00016
[화학식 3]
Figure 112015085484098-pat00017
[화학식 4]
Figure 112015085484098-pat00018
[화학식 5]
Figure 112015085484098-pat00019
[화학식 6]
Figure 112015085484098-pat00020
[화학식 1]
Figure 112015085484098-pat00021
상기 화학식 1 ~ 6에서, M은 Fe2O3 자성나노입자 또는 Fe3O4 자성나노입자고, R1은 C3 ~ C10의 알킬렌기이며,
A는
Figure 112015085484098-pat00022
또는
Figure 112015085484098-pat00023
이고, 상기 R2는 C1 ~C3의 알킬기이고, 상기 R3은 C4 ~C8의 알킬렌기이고, m은 A로 표시되는 반복단위의 중량평균분자량(Mw) 500 ~ 20,000을 만족시키는 유리수이며,
B는
Figure 112015085484098-pat00024
,
Figure 112015085484098-pat00025
또는
Figure 112015085484098-pat00026
이고, n은 B로 표시되는 반복단위의 중량평균분자량(Mw) 500 ~ 20,000을 만족시키는 유리수이고,
R4는 아민기 보호기이고, t-부톡시카보닐(Boc)기, 9H-플로렌-9-일메톡시카보닐(Fmoc)기, 트리틸(trityl)기, 벤질기, 클로로아세틸기, 벤질옥시카보닐기, p-메톡시벤질옥시카보닐기, 포밀기, 트리플루오로아세틸기, p-톨루엔술포닐기, 벤젠술포닐기, 메탄술포닐기, p-니트로벤질옥시카보닐기, 또는 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐인 것을 특징으로 하는 양친매성 고분자.
본 발명의 바람직한 다른 실시예로서, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 하기 화학식 7로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 할 수 있다.
[화학식 7]
Figure 112015085484098-pat00027
상기 화학식 2에서, n은 9 ~ 333의 자연수이고, m은 6 ~ 219의 자연수이다.
본 발명의 바람직한 다른 실시예로서, 상기 3단계는, 20 ~ 30 ℃의 온도범위, 대기압 분위기 하에서, 20 ~ 50 시간 동안 수행되는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 의한 양친매성 고분자 및 이를 포함하는 기능성 복합체는 암세포에 대한 치료 효과를 향상시킬 수 있는 효과가 있다.
도 1은 실시예 1(d), 비교예 1(a), 비교예 2(b), 및 비교예 3(c)의 FT-IR그래프이다.
도 2는 비교예 2의 나노입자와 실시예 1에 따른 양친매성 고분자의 크기를 광산란 및 TEM을 통해 확인된 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 제조예 1에서 제조된 기능성 복합체에 자기장을 가하여 시간에 따른 발열 특성을 나타낸 그래프이다.
도 4는 제조예 1에서 제조된 기능성 복합체의 약물 방출 특성을 나타낸 그래프이다.
도 5는 제조예 1에서 제조된 기능성 복합체의 인 비트로(in vitro) 테스트 결과를 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다.
명세서 전체에 걸쳐 사용된 '*'는 A와 B의 결합위치를 의미한다.
양친매성 고분자
본 발명의 일 실시예에 따른 양친매성 고분자는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함한다.
[화학식 1]
Figure 112015085484098-pat00028
상기 화학식 1에서, M은 Fe2O3 자성나노입자 또는 Fe3O4 자성나노입자고, R1은 C3 ~ C10의 알킬렌기이며, 바람직하게는 C4 ~ C6의 알킬렌기일 수 있다.
A는
Figure 112015085484098-pat00029
또는
Figure 112015085484098-pat00030
이고, 상기 R2는 C1 ~ C3의 알킬기이고, 바람직하게는 C1 ~ C2의 알킬기일 수 있다.
상기 R3은 C4 ~C8의 알킬렌기이고, 더욱 바람직하게는 C4 ~ C6의 알킬렌기일 수 있다. m은 A로 표시되는 반복단위의 중량평균분자량(Mw) 500 ~ 20,000을 만족시키는 유리수이며, 바람직하게는 중량평균분자량(Mw) 1,000 ~ 3,000을 만족시키는 유리수일 수 있다.
B는
Figure 112015085484098-pat00031
,
Figure 112015085484098-pat00032
또는
Figure 112015085484098-pat00033
이고, n은 B로 표시되는 반복단위의 중량평균분자량(Mw) 500 ~ 20,000을 만족시키는 유리수이고, 바람직하게는 중량평균분자량(Mw) 1,000 ~ 3,000을 만족시키는 유리수일 수 있다.
이때, A는
Figure 112015085484098-pat00034
이고, R2는 C1의 알킬기이며, B는
Figure 112015085484098-pat00035
일 수 있다.
[화학식 1]과 같이, 본 발명의 일 실시예에 따른 양친매성 고분자는 친수성 블록(A) 및 소수성 블록(B)이 공유결합에 의해 연결된 구조를 갖는 양친매성 블록 공중합체(H-A-B-H)를 포함한다. 이에 따라, 수용액 상태에서 열역학적으로 안정한 마이셀 구조로 존재할 수 있다. 따라서, 마이셀의 소수성 부분에 소수성 약물과 같은 소수성 물질 봉입이 가능하다.
또한, 상기 양친매성 고분자는 일측에 시트릭산(citric acid)과 리간드 결합된 자성나노입자와 컨쥬게이트(conjugate)된다. 이와 같은 자성나노입자는 외부에서 교류 자기장을 가해주면 발열 또는 흡열 특성을 나타낼 수 있다. 이에 따라, 상기 양친매성 고분자는 열치료 및 약물전달용 기능성 복합체에 사용될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 양친매성 고분자의 제조방법을 설명한다.
1단계로, 반응 촉매 및 유기 용매 존재 하에서, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 생성한다.
[화학식 2]
Figure 112015085484098-pat00036
[화학식 3]
Figure 112015085484098-pat00037
[화학식 4]
Figure 112015085484098-pat00038
상기 화학식 2 ~ 4에서, R1은 C3 ~ C10의 알킬렌기이며, A는
Figure 112015085484098-pat00039
또는
Figure 112015085484098-pat00040
이고, 상기 R2는 C1 ~C3의 알킬기이고, 상기 R3은 C4 ~C8의 알킬렌기이고, m은 A로 표시되는 반복단위의 중량평균분자량(Mw) 500 ~ 20,000을 만족시키는 유리수이며,
B는
Figure 112015085484098-pat00041
,
Figure 112015085484098-pat00042
또는
Figure 112015085484098-pat00043
이고, n은 B로 표시되는 반복단위의 중량평균분자량(Mw) 500 ~ 20,000을 만족시키는 유리수이고, R4는 아민기 보호기이다.
이때, 상기 R4는 t-부톡시카보닐(Boc)기, 9H-플로렌-9-일메톡시카보닐(Fmoc)기, 트리틸(trityl)기, 벤질기, 클로로아세틸기, 벤질옥시카보닐기, p-메톡시벤질옥시카보닐기, 포밀기, 트리플루오로아세틸기, p-톨루엔술포닐기, 벤젠술포닐기, 메탄술포닐기, p-니트로벤질옥시카보닐기, 또는 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐기일 수 있다.
또한, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 하기 화학식 7로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 7]
Figure 112015085484098-pat00044
상기 화학식 2에서, n은 9 ~ 333의 자연수이고, m은 6 ~ 219의 자연수이다.
상기 1단계는 20 ~ 30℃ 온도 범위 및 대기압 분위기 하에서 20시간 내지 50시간 동안 수행될 수 있다.
상기 반응 온도가 20℃ 미만일 경우, 상기 화학식 2 및 3로 표시되는 화합물로부터 상기 화학식 4로 표시되는 화합물의 반응 속도가 느려질 수 있고, 상기 반응 온도가 30℃를 초과할 경우 부반응이 일어날 수 있다. 상기 반응 압력이 대기압이 아닐 경우 공정이 복잡해질 수 있다. 또한, 상기 반응 시간이 20시간 미만일 경우 상기 화학식 2 및 3으로 표시되는 화합물로부터 상기 화학식 4로 표시되는 화합물의 수득률이 낮아질 수 있고, 상기 반응 시간이 50시간을 초과할 경우 부반응이 일어날 수 있다.
또한, 상기 유기 용매로는 디클로메탄을 사용할 수 있고, 상기 반응 촉매로 N,N'-dicyclohexylcarboiimide (DCC)를 사용할 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
2단계로, 반응 촉매 및 유기 용매 존재 하에서, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물로부터 아민기 보호기를 탈리시키는 반응을 수행하여 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 형성한다.
[화학식 5]
Figure 112015085484098-pat00045
상기 화학식 5에서, R1은 C3 ~ C10의 알킬렌기이며, A는
Figure 112015085484098-pat00046
또는
Figure 112015085484098-pat00047
이고, 상기 R2는 C1 ~C3의 알킬기이고, 상기 R3은 C4 ~C8의 알킬렌기이고, m은 A로 표시되는 반복단위의 중량평균분자량(Mw) 500 ~ 20,000을 만족시키는 유리수이며,
B는
Figure 112015085484098-pat00048
,
Figure 112015085484098-pat00049
또는
Figure 112015085484098-pat00050
이고, n은 B로 표시되는 반복단위의 중량평균분자량(Mw) 500 ~ 20,000을 만족시키는 유리수이다.
상기 2단계는 20 ~ 30℃ 온도 범위 및 대기압 분위기 하에서 1시간 내지 3시간 동안 교반을 통해 수행될 수 있다.
상기 반응 온도가 20℃ 미만일 경우, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물로부터 상기 화학식 5로 표시되는 화합물의 반응 속도가 느려질 수 있고, 상기 반응 온도가 30℃를 초과할 경우 부반응이 일어날 수 있다. 상기 반응 압력이 대기압이 아닐 경우 공정이 복잡해질 수 있다. 또한, 상기 반응 시간이 1시간 미만일 경우 상기 화학식 4로 표시되는 화합물로부터 상기 화학식 5로 표시되는 화합물의 수득률이 낮아질 수 있다.
또한, 상기 유기 용매는 디클로메탄일 수 있고, 상기 반응 촉매는 트리플로로아세틱엑시드일 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
3단계로, 반응 촉매 및 유기 용매 존재 하에서, 상기 화학식 5로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 생성한다.
[화학식 5]
Figure 112015085484098-pat00051
[화학식 6]
Figure 112015085484098-pat00052
[화학식 1]
Figure 112015085484098-pat00053
상기 화학식 1, 6 또는 7에서, M은 Fe2O3 자성나노입자 또는 Fe3O4 자성나노입자고, R1은 C3 ~ C10의 알킬렌기이며,
A는
Figure 112015085484098-pat00054
또는
Figure 112015085484098-pat00055
이고, 상기 R2는 C1 ~C3의 알킬기이고, 상기 R3은 C4 ~C8의 알킬렌기이고, m은 A로 표시되는 반복단위의 중량평균분자량(Mw) 500 ~ 20,000을 만족시키는 유리수이며,
B는
Figure 112015085484098-pat00056
,
Figure 112015085484098-pat00057
또는
Figure 112015085484098-pat00058
이고, n은 B로 표시되는 반복단위의 중량평균분자량(Mw) 500 ~ 20,000을 만족시키는 유리수이다.
이때, 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물은 Fe2O3 자성나노입자 또는 Fe3O4 자성나노입자를 시트릭산(citric acid)와 리간드 결합시켜 제조할 수 있다.
상기 3단계는 20 ~ 30℃ 온도 범위 및 대기압 분위기 하에서 20시간 내지 50시간 동안 교반을 통해 수행될 수 있다.
상기 반응 온도가 20℃ 미만일 경우, 상기 화학식 5 및 6으로 표시되는 화합물로부터 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 반응 속도가 느려질 수 있고, 상기 반응 온도가 30℃를 초과할 경우 부반응이 일어날 수 있다. 상기 반응 압력이 대기압이 아닐 경우 공정이 복잡해질 수 있다. 또한, 상기 반응 시간이 20시간 미만일 경우 상기 화학식 5 및 6으로 표시되는 화합물로부터 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 수득률이 낮아질 수 있고, 상기 반응 시간이 50시간을 초과할 경우 부반응이 일어날 수 있다.
또한, 상기 화학식 5로 표시되는 화합물 100 중량부에 대하여, 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물 30 ~ 70 중량부, 유기 용매 8,000 ~ 12,000 중량부, 및 가교 결합제 30 ~ 70 중량부를 포함할 수 있다.
바람직하게는, 상기 화학식 5로 표시되는 화합물 100 중량부에 대하여, 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물 40 ~ 60 중량부, 유기 용매 9,000 ~ 11,000 중량부, 및 가교 결합제 60 ~ 80 중량부를 포함할 수 있다.
상기 화학식 5로 표시되는 화합물 100 중량부에 대하여, 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물이 30 중량부 미만일 경우, 상기 화학식 5으로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물로부터 생성되는 생성물의 수득률이 낮아질 수 있다. 또한, 상기 5로 표시되는 화합물 100 중량부에 대하여, 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물이 70 중량부를 초과할 경우, 반응 후 상기 화학식 5로 표시되는 화합물에 대한 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물의 잔여량이 많아지는 단점이 있다. 상기 화학식 5로 표시되는 화합물 100 중량부에 대하여, 상기 유기 용매가 8,000 중량부 미만일 경우, 상기 화학식 5로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물의 반응이 이루어지기 어려우며, 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물 100 중량부에 대하여, 상기 유기 용매가 12,000 중량부를 초과할 경우, 유기 용매 내에 포함된 재료들의 용해도가 떨어질 수 있다. 또한, 상기 가교 결합제가 상기 화학식 5로 표시되는 화합물 100 중량부에 대하여, 30 중량부 미만일 경우, 상기 화학식 5로 표시되는 화합물 및 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물의 컨쥬게이트가 잘 이루어지지 않을 수 있다. 또한, 상기 가교 결합제가 상기 화학식 5로 표시되는 화합물 100 중량부에 대하여 70 중량부를 초과할 경우, 시간 경과에 따른 반응 속도의 증가율이 낮아지는 단점이 있다.
이때, 상기 유기 용매는 이메틸 설폭사이드(dimethyl sulfoxide)일 수 있고, 상기 가교 결합제는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보이미드 하이드로클로라이드 (N-(3-Dimethylaminopropyl)-N′-ethylcarbodiimide hydrochloride, EDC)일 수 있다.
기능성 복합체
기능성 복합체에 대해 설명한다. 상기 기능성 복합체는 전술된 양친매성 고분자에 소수성 약물을 더 포함한다. 따라서, 상기 양친매성 고분자에 대한 설명은 전술된 내용을 참고하기로 한다.
상기 소수성 약물은 상기 양친매성 고분자가 수용액 내에서 미셀 형태로 존재할 때에 미셀의 소수성부에 봉입되어 존재할 수 있다. 상기 소수성 약물은 항암제일 수 있고, 상기 항암제는 파클리탁셀(paclitaxel), 독소루비신 (doxorubicin), 시스플라틴(cis-platin), 도데탁셀(docetaxel), 타목시펜(tamoxi fen), 캄토세신(camtothecin), 아나스테로졸(anasterozole), 카보플라틴(carbopla tin), 토포테칸(topotecan), 베로테칸(belotecan), 이리노테칸 (irinotecan), 글리벡(gleevec) 및 빈크리스틴(vincristine)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 기능성 복합체는 상기 양친매성 고분자에 약물이 봉입된 상태로 암 세포에 도달된 후, 암세포에 약물을 전달하게 된다. 동시에, 양친매성 고분자에 컨쥬게이트된(conjugated) 자성체 나노 분말이 외부에서 가해지는 자기장에 의해 발열을 일으켜 암세포를 사멸시킬 수 있다. 따라서, 암치료 효과를 향상시킬 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예(example)를 제시한다. 다만, 하기의 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 본 발명이 하기의 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[ 실시예 ]
< 준비예 - 시트릭산이 코팅된 산화철 자성나노입자의 제조>
아이론 클로라이드 헥사하이드레이트(iron chloride hexahydrate) 5.4g(20mmol)와 소듐 올리에이트(sodium oleate) 18.3g(60mmol)을 물, 에탄올 및 헥산으로 구성된 용매에 녹이고 70℃ 의 온도에서 4시간 동안 반응시킨 뒤, 상기 반응물을 증류수를 이용하여 세 번 씻어내 아이론-올리에이트 복합체(iron-oleate complex) 1.8g(20mmol)을 합성한다.
이후, 상기 아이론-올리에이트 복합체(iron-oleate complex), 올레일아민(oleylamine) 1.0g(3.75mmol) 및 올레익산(oleic acid) 0.5g(1.8mmol)를 1-octadecane에 녹이고 320℃의 온도에서 30분 동안 반응을 진행 한 후 원심 분리에 의해 올레익산과 올레일 아민이 코팅된 자성 나노 입자를 수득했다.
이후, 얻어진 자성 나노 입자를 1,2-디클로로벤젠(1,2-dichlorobenzene)과 N,N'-디메틸포름아미드(N,N'-dimethylformamide)로 구성된 혼합 용매에 분산시킨 후 시트릭산을 첨가하고 100℃의 온도에서 24 시간 동안 반응시켜 시트릭산이 코팅된 산화철(Fe3O4) 자성나노입자를 제조했다.
< 실시예 1 - 자성나노입자가 컨쥬게이트된 (conjugated) 양친매성 고분자>
(1) 화학식 4로 표시되는 화합물 제조
디클로메탄 50ml에 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 녹인후, 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물 및 N,N'-dicyclohexylcarboiimide (DCC) 0.1g(0.5mmol)을 첨가했다.
이후, 상온의 온도에서 48시간 동안 반응을 수행하여 하기 화학식 5로 표시되는 화합물 1.9g을 수득했다.
[화학식 2]
Figure 112015085484098-pat00059
화학식 2에서, A는
Figure 112015085484098-pat00060
이고, 상기 B는
Figure 112015085484098-pat00061
이다. 이때, 상기 R2는 메틸기이고, 상기 m은 42이고, 상기 n은 144이다.
[화학식 3]
Figure 112015085484098-pat00062
화학식 3에서, 상기 R1은 C5의 알킬렌기이고, R4는 t-부톡시카보닐(Boc)기이다.
[화학식 4]
Figure 112015085484098-pat00063
상기 화학식 4에서, 상기 R1은 C5의 알킬렌기이고, R4는 t-부톡시카보닐(Boc)기며, A는
Figure 112015085484098-pat00064
이고, 상기 B는
Figure 112015085484098-pat00065
이다. 이때, 상기 R2는 메틸기이고, 상기 m은 42이고, 상기 n은 144이다.
(2) 화학식 5로 표시되는 화합물 제조
상기 화학식 4로 표시되는 화합물 1.5g을 디클로메탄 10ml 및 트리플로로아세틱엑시드 5ml에 녹여 상온의 온도에서 2시간 동안 반응시켜 아민기 보호기를 탈리시켜 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 수득했다.
[화학식 5]
Figure 112015085484098-pat00066
상기 화학식 5에서, 상기 R1은 C5의 알킬렌기이고, A는
Figure 112015085484098-pat00067
이며, 상기 B는
Figure 112015085484098-pat00068
이다. 이때, 상기 R2는 메틸기이고, 상기 m은 42이고, 상기 n은 144이다.
(3) 화학식 1로 표시되는 화합물 제조
상기 제조예에서 제조된 하기 화학식 5로 표시되는 화합물 0.05g을 디메틸 설폭사이드 용액 10ml에 분산시킨 뒤, 상기 화학식 6으로 표시되는 화합합물 0.1g과 가교결합제인 EDC 0.05g을 첨가하여 상온의 온도에서 48시간 동안 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 수득했다.
[화학식 6]
Figure 112015085484098-pat00069
상기 화학식 6에서, M은 Fe3O4 자성나노입자다.
[화학식 1]
Figure 112015085484098-pat00070
상기 화학식 1에서 M은 Fe3O4 자성나노입자고, 상기 R1은 C5의 알킬렌기이고, A는
Figure 112015085484098-pat00071
이며, 상기 B는
Figure 112015085484098-pat00072
이다. 이때, 상기 R2는 메틸기이고, 상기 m은 42이고, 상기 n은 144이다.
< 비교예 1>
상기 준비예에서 사용된 시트릭산을 비교예 1로 사용했다.
< 비교예 2>
상기 준비예에서 제조된 시트릭산이 코팅된 자성나노입자를 비교예 2로 사용했다.
< 비교예 3>
상기 실시예에서 사용된 화학식 5로 표시되는 화합물을 비교예 3으로 사용했다.
< 제조예 1 - 기능성 복합체의 제조>
실시예 1에서 제조된 양친매성 고분자 0.1g과 0.02g의 독소루비신을 디메틸포름아미드 1ml에 녹인 후 증류수 10ml를 첨가하여 약물을 봉입했다.
다음으로, 봉입되지 않은 독소루비신을 투석을 통해 제거하여 기능성 복합체를 제조했다.
< 실험예 1- FT-IR 특성 분석>
FT-IR을 통해 상기 실시예 1(d), 비교예 1(a), 비교예 2(b), 및 비교예 3(c)의 자성나노입자(magnetic nanoparticle, MNP)-conjugated PLA-PEG의 합성 유무를 도 1에 나타냈다.
도 1을 참조하면, 본 발명의 실시예 1에 의한 양친매성 고분자(d)는 시트릭산이 리간드 결합된 산화철 나노 입자의 피크 특성(b) 및 아민기를 포함하는 PEG-PLA 공중합체(c) 특성을 모두 나타냄을 알 수 있다.
결론적으로, 본 발명의 일 실시예에 따른 양친매성 고분자는 자성나노입자와 컨쥬게이트된 것을 알 수 있다.
< 실험예 2- 입자 크기 분석>
비교예 2의 나노입자와 실시예 1에 따른 양친매성 고분자의 크기를 광산란 및 TEM을 통해 관찰했으며, 그 결과를 도 2에 나타냈다.
도 2를 참조하면, 시트릭산이 리간드 결합된 산화철 나노 입자를 양친매성 고분자에 결합시킴에 따라 입자의 크기가 커짐을 알 수 있다.
결론적으로, 본 발명의 일 실시예에 따른 양친매성 고분자는 자성나노입자와 컨쥬게이트된 것을 알 수 있다.
< 실험예 3- 기능성 복합체 특성 발열 특성 분석>
상기 제조예 1에서 제조된 기능성 복합체에 자기장을 가하여 시간에 따른 발열 특성을 도 3에 나타냈다.
도 3을 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 기능성 복합체가 발열 특성을 나타냄을 알 수 있다.
< 실험예 4- 기능성 복합체 약물방출 특성 분석>
1.5 kA/m의 자장 강도와 200 kHz 주파수 조건 하에서 상기 제조예 1에서 제조된 기능성 복합체의 약물 방출 특성을 평가 하여 도 4에 나타냈다. 이때, D2O에서 MNPs-컨쥬게이트된 양친매성 고분자의 1H NMR 측정을 수행 하였다.
도 4를 참조하면, 교류 자기장(alternating magnetic field, AMF)을 가하지 않은 w/o AMF 그래프의 경우 시간에 따른 약물 방출이 거의 일어나지 않음을 알 수 있다. AMF를 가한 AMF 그래프의 경우 시간에 따른 약물 방출 특성이 향상됨을 알 수 있다. 또한, AMF를 가하고 않고 45℃로 승온시킨 상태의 45℃ 그래프의 경우 승온에 의한 분자 확산 촉진에 의해 약물 방출 효과가 가장 뛰어남을 알 수 있다. 이루어졌음을 알 수 있다.
결론적으로, 본 발명의 일 실시예에 따른 기능성 복합체는 자기장을 가해줌에 따라 양친매성 고분자에 콘쥬게이트된 자성나노입자들이 반응함에 따라 약물 방출 특성이 향상됨을 알 수 있다. 또한, 높은 온도 상태에서 약물 방출 특성이 더 향상됨을 알 수 있다.
< 실험예 5- 기능성 복합체 in vitro 테스트 >
상기 제조예 1에서 제조된 기능성 복합체 및 상기 실시예 1에서 제조된 양친매성 고분자를 A549 세포에 업테이크(uptake) 시킨 후 1.5 kA/m의 자장 강도와 200 kHz 주파수 하에서 세포에 대한 in vitro 테스트를 통하여 열 치료와 화학적 요법이 결합 되었을 때의 특성을 평가하여 도 5에 나타냈다.
도 5의 (a)는 제조예 1의 세포 업테이크 이후 온도 변화를 나타낸 그래프이고, (b)는 세포독성(cytotoxicity)을 나타낸 그래프이다.
도 5의 (a)를 참조하면, 자성나노입자를 포함하는 양친매성 고분자의 경우(MNPs-PLA-PEG, DOX/ MNPs-PLA-PEG) 일반 세포(cell)에 비해 온도가 증가했음을 알 수 있다.
따라서, 본원 발명의 기능성 복합체가 발열 특성을 나타냄을 알 수 있다.
또한, 도 5의 (b)를 참조하면 자기장을 가했을 때(AMF) 자기장을 가하지 않았을 때(w/o AMF)와 비교하여 세포 독성이 낮아짐을 알 수 있다.
따라서, 본원 발명의 일 실시예에 따른 기능성 복합체는 자성나노입자와 콘쥬게이트됨에 따라서 자기장을 가할 시 암세포를 사멸시킬 수 있는 효과가 있음을 알 수 있다.
상기 실시예 및 실험예를 통하여, 본 발명의 양친매성 고분자 및 이를 포함하는 기능성 복합체의 경우, 자성나노입자와 컨쥬게이트됨에 따라, 발열 특성을 나타내며 암세포를 사멸시킬 수 있고, 약물 전달 효과 또한 우수한 것을 확인할 수 있었다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는 양친매성 고분자;
    [화학식 1]
    Figure 112015085484098-pat00073
    `
    상기 화학식 1에서, M은 Fe2O3 자성나노입자 또는 Fe3O4 자성나노입자이고, R1은 C3 ~ C10의 알킬렌기이며,
    A는
    Figure 112015085484098-pat00074
    또는
    Figure 112015085484098-pat00075
    이고, 상기 R2는 C1 ~C3의 알킬기이고, 상기 R3은 C4 ~C8의 알킬렌기이고, m은 A로 표시되는 반복단위의 중량평균분자량(Mw) 500 ~ 20,000을 만족시키는 유리수이며,
    B는
    Figure 112015085484098-pat00076
    ,
    Figure 112015085484098-pat00077
    또는
    Figure 112015085484098-pat00078
    이고, n은 B로 표시되는 반복단위의 중량평균분자량(Mw) 500 ~ 20,000을 만족시키는 유리수이고,
    A 및 B의 * 표시는 A와 B간의 결합부위를 표시한 것이다.
  2. 1항에 있어서,
    상기 화학식 1에서, R1은 C4 ~ C6의 알킬렌기이고,
    A에서, R2는 C1 ~ C2의 알킬기이고, 상기 R3은 C4 ~ C6의 알킬렌기이며, m은 상기 고분자의 중량평균분자량(Mw) 1,000 ~ 3,000을 만족시키는 유리수이고,
    B에서, n은 B로 표시되는 반복단위의 중량평균분자량(Mw) 1,000 ~ 3,000을 만족시키는 유리수인 것을 특징으로 하는 양친매성 고분자.
  3. 제2항에 있어서,
    A는
    Figure 112015085484098-pat00079
    이고, R2는 C1의 알킬기이며, B는
    Figure 112015085484098-pat00080
    인 것을 특징으로 하는 양친매성 고분자.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 양친매성 고분자는 열치료(hyperthermia) 및 약물전달용 기능성 복합체로 사용되는 것을 특징으로 하는 양친매성 고분자.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 양친매성 고분자; 및 소수성 약물;을 포함하는 기능성 복합체.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 소수성 약물은 상기 양친매성 고분자 내부에 봉입된 것을 특징으로 하는 기능성 복합체.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 소수성 약물은 항암제인 것을 특징으로 하는 기능성 복합체.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 항암제는 파클리탁셀(paclitaxel), 독소루비신 (doxorubicin), 시스플라틴(cis-platin), 도데탁셀(docetaxel), 타목시펜(tamoxi fen), 캄토세신(camtothecin), 아나스테로졸(anasterozole), 카보플라틴(carbopla tin), 토포테칸(topotecan), 베로테칸(belotecan), 이리노테칸 (irinotecan), 글리벡(gleevec) 및 빈크리스틴(vincristine)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 기능성 복합체.
  9. 하기 화학식 5로 표시되는 화합물 100 중량부에 대하여, 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물 30 ~ 70 중량부, 유기 용매 8,000 ~ 12,000 중량부, 및 가교 결합제 30 ~ 70 중량부를 포함하는 것을 특징으로 하는 양친매성 고분자 조성물.
    [화학식 5]
    Figure 112016084571668-pat00081

    상기 화학식 5에서, R1은 C3 ~ C10의 알킬렌기이며,
    A는
    Figure 112016084571668-pat00082
    또는
    Figure 112016084571668-pat00083
    이고, 상기 R2는 C1 ~C3의 알킬기이고, 상기 R3은 C4 ~C8의 알킬렌기이고, m은 A로 표시되는 반복단위의 중량평균분자량(Mw) 500 ~ 20,000을 만족시키는 유리수이며,
    B는
    Figure 112016084571668-pat00084
    ,
    Figure 112016084571668-pat00085
    또는
    Figure 112016084571668-pat00086
    이고, n은 B로 표시되는 반복단위의 중량평균분자량(Mw) 500 ~ 20,000을 만족시키는 유리수이다.
    [화학식 6]
    Figure 112016084571668-pat00087

    상기 화학식 6에서, M은 Fe2O3 자성나노입자 또는 Fe3O4 자성나노입자이다.
  10. 반응 촉매 및 유기 용매 존재 하에서, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 생성하는 1단계;
    반응 촉매 및 유기 용매 존재 하에서, 하기 화학식 4로 표시되는 화합물로부터 아민기 보호기를 탈리시키는 반응을 수행하여 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 형성하는 2단계; 및
    반응 촉매 및 유기 용매 존재 하에서, 하기 화학식 5로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 생성하는 3단계를 포함하는 양친매성 고분자의 제조방법.
    [화학식 2]
    Figure 112016084571668-pat00088

    [화학식 3]
    Figure 112016084571668-pat00089

    [화학식 4]
    Figure 112016084571668-pat00090

    [화학식 5]
    Figure 112016084571668-pat00091

    [화학식 6]
    Figure 112016084571668-pat00092

    [화학식 1]
    Figure 112016084571668-pat00093

    상기 화학식 1 ~ 6에서, M은 Fe2O3 자성나노입자 또는 Fe3O4 자성나노입자고, R1은 C3 ~ C10의 알킬렌기이며,
    A는
    Figure 112016084571668-pat00094
    또는
    Figure 112016084571668-pat00095
    이고, 상기 R2는 C1 ~C3의 알킬기이고, 상기 R3은 C4 ~C8의 알킬렌기이고, m은 A로 표시되는 반복단위의 중량평균분자량(Mw) 500 ~ 20,000을 만족시키는 유리수이며,
    B는
    Figure 112016084571668-pat00096
    ,
    Figure 112016084571668-pat00097
    또는
    Figure 112016084571668-pat00098
    이고, n은 B로 표시되는 반복단위의 중량평균분자량(Mw) 500 ~ 20,000을 만족시키는 유리수이고,
    R4는 아민기 보호기이고, t-부톡시카보닐(Boc)기, 9H-플로렌-9-일메톡시카보닐(Fmoc)기, 트리틸(trityl)기, 벤질기, 클로로아세틸기, 벤질옥시카보닐기, p-메톡시벤질옥시카보닐기, 포밀기, 트리플루오로아세틸기, p-톨루엔술포닐기, 벤젠술포닐기, 메탄술포닐기, p-니트로벤질옥시카보닐기, 또는 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐기이다.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 하기 화학식 7로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 양친매성 고분자의 제조방법;
    [화학식 7]
    Figure 112015085484098-pat00099

    상기 화학식 2에서, n은 9 ~ 333의 자연수이고, m은 6 ~ 219의 자연수이다.
  12. 제10항에 있어서,
    상기 3단계는 20 ~ 30℃의 온도범위 및 대기압 분위기 하에서, 20 ~ 50 시간 동안 수행되는 것을 특징으로 하는 양친매성 고분자의 제조방법.

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