KR101698523B1 - 플루비프로펜 함유 직장투여용 이중역상 온도감응성 수용성 겔 조성물 - Google Patents

플루비프로펜 함유 직장투여용 이중역상 온도감응성 수용성 겔 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 이중역상 온도감응성 직장투여 수용성 겔 조성물에 관한 것으로서, 플루비프로펜 및 지질을 포함하는 나노입자; 및 수용성 겔을 포함하는 이중역상 온도감응성 직장투여 수용성 겔 조성물이다.

Description

플루비프로펜 함유 직장투여용 이중역상 온도감응성 수용성 겔 조성물 {flurbiprofen-loaded dual-reverse thermosensitive hydrogel for rectal administration}
본 발명은 유효 성분으로서 플루비프로펜을 포함하는 직장투여용 이중역상 온도감응성 수용성 겔 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 플루비프로펜을 함유한 온도감응성 고형지질 나노입자를 온도감응성 수용성 겔에 분산시킨 제제이다. 즉, 온도감응성 수용성 겔은 폴록사머 2종 이상을 혼합하여 겔화온도가 30 내지 36 ℃가 되도록 제조하고, 여기에 유효성분으로서 플루비프로펜, 그리고 트리카프린 및 트리에탄올아민 등의 혼합 지질을 혼합하여 제조한 융점이 30 내지 36 ℃가 되는 온도감응성 고형지질 나노입자를 분산시킨 제제이며, 실온에서는 고형지질 나노입자 및 수용성 겔은 고형 및 액상으로 각각 존재하다가 체내에서는 각각 액상 및 겔로 상반된 상으로 변함으로써 플루비프로펜의 방출을 이중으로 조절하여 약물의 초기 다량 방출효과(burst effect)을 방지함과 동시에 약효를 증가시키고 독성 약물인 플루비프로펜의 직장 점막과의 직접적인 접촉을 방지함으로써 직장 점막의 손상을 개선한 플루비프로펜 함유 직장투여용 이중역상 온도감응성 수용성 겔 조성물에 관한 것이다.
플루비프로펜은 비스테로이드성 소염진통제로서 강력한 항염증 작용 및 진통작용을 가지고 있어 경·중증의 통증, 류마티스성 관절염, 골관절염, 발치 및 치과영역의 소수술 후의 진통 및 소염 등에 광범하게 사용되고 있다. 그러나, 플루비프로펜은 매우 낮은 물에 대한 용해도를 나타내므로 생체 이용률이 낮고 약물발현 속도가 느려 진통 소염제로써의 작용이 어려웠다. 따라서, 포접화합물(Patel 등, PDA. J. Pharm. Sci. Technol. 68 권, 2014), 염 형성(Supuk 등, Int. J. Pharm. 458권, 2013) 및 고체분산체(Daravath 등, Drug. Dev. Ind. Pharm. 2014) 등으로 이런 난용성을 해결하여 경구 투여 제제로 생체이용율을 증가시키는 연구가 진행되었으나 경구투여시 플루비프로펜의 위점막 자극 등의 문제를 해결하지는 못하였다.
그래서, 플루비프로펜을 비롯한 이부프로펜 및 디클로페낙 등 난용성 약물의 생체이용율을 증가시키고자 경구투여 대신 직장투여로 제품을 개발하고자 하는 연구가 수행되어 액상좌제라는 제제로 개발하고자 시도를 하였다(Ban and Kim, Arch Pharm Res. 36, 2013; Yong et al., Eur J Pharm Sci. 23, 2004). 이 액상좌제는 실온에서 액상이고 체내에서는 겔을 형성하는 일종의 온도감응성 수용성 겔로 약물의 생체이용율을 크게 증가시켰으나 약물이 직장 점막에 직접 접촉을 하기 때문에 장기간 사용할 경우 직장 점막을 크게 손상시킬 우려가 있다. 아울러 초기에 난용성 약물이 높은 농도로 용출되어 직장 점막으로 신속히 흡수됨으로써 높은 혈중농도를 나타내는 약물의 초기 다량 방출효과(burst effect)에 의해 독성 약물의 부작용이 나타날 우려가 있는 등 문제점을 가지고 있다.
따라서, 난용성 약물인 플루비프로펜의 약효성 및 약물의 초기 다량 방출의억제 효과뿐만 아니라 직장점막에 대한 안전성을 개선할 수 있는 새로운 제제의 개발이 절실히 요구되고 있는 실정이다.
본 발명의 목적은 유효성분으로서 플루비프로펜 및 융점이 30 내지 36℃인 트리카프린, 트리에탄올아민 또는 이들의 혼합 지질을 포함하는 나노입자 및 폴록사머 188, 폴록사머 407 또는 이들의 혼합물을 포함하고 겔화온도가 30 내지 36℃인 직장투여용 이중역상 온도감응성 수용성 겔 조성물 및 제제를 제공하여 약물의 초기 방출 조절 및 직장점막에 대한 안전성을 개선하는 것에 관한 것이다.
본 발명은 유효성분으로서 플루비프로펜과 트리카프린, 트리에탄올아민, 또는 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되며, 융점이 30 내지 36℃인지질을 포함하는 나노입자 및 폴록사머 188, 폴록사머 407, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 직장투여용 이중역상 온도감응성 수용성 겔 조성물로서 상기 조성물의 겔화 온도가 30 내지 36℃인 직장투여용 이중역상 온도감응성 수용성 겔 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 상기 조성물의 전체 중량을 기준으로 상기 플루비프로펜을 0.1 내지 5중량%, 상기 트리카프린, 트리에탄올아민, 또는 이들의 혼합 지질을 5 내지 9.9중량%, 및 상기 폴록사머 188, 상기 폴록사머 407, 또는 이들의 혼합물을 38 내지 42중량% 포함할 수 있다. 바람직하게는, 상기 혼합 지질은 트리카프린 및 트리에탄올아민이 99.9:0.1 내지 10:90으로 비율로 혼합될 수 있다. 바람직하게는, 상기 폴록사머 188 및 폴록사머 407를 모두 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 유효성분으로서 플루비프로펜 및 융점이 30 내지 36℃인 트리카프린, 트리에탄올아민 또는 이들의 혼합 지질을 포함하는 나노입자; 및 폴록사머 188, 폴록사머 407 또는 이들의 혼합물을 포함하고 겔화온도가 30 내지 36℃인 직장투여용 이중역상 온도감응성 제제를 제공한다.
바람직하게는 상기 제제는 유효성분으로서 플루비프로펜 0.1 내지 5중량% 및 융점이 30 내지 36℃인 트리카프린, 트리에탄올아민, 또는 이들의 혼합 지질을 5 내지 9.9중량% 포함하는 나노입자; 및 폴록사머 188, 폴록사머 407, 또는 이들의 혼합물을 38 내지 42중량% 포함하고; 겔화온도가 30 내지 36℃인 직장투여용 이중역상 온도감응성 제제이다.
더욱 바람직하게는 상기 혼합 지질은 트리카프린 및 트리에탄올아민이 99.9:0.1 내지 10:90으로 비율로 혼합된 지질일 수 있다.
더욱 바람직하게는 상기 폴록사머 188 및 폴록사머 407를 모두 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 따른 나노입자는 약물 및 지질을 함유하며, 상기 나노입자의 크기는 계면활성제에 따라 달라질 수 있고, 바람직하게는 130 내지 170nm일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 135 내지 140nm일 수 있다.
본 발명에 따른 직장투여용 제제에는 유효성분으로서 플루비프로펜을 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 구현예에 따르면, 상기 이중역상 온도감응성 제제의 전체 중량을 기준으로, 상기 플루비프로펜을 0.1 내지 5중량%로 포함될 수 있다. 만일, 유효성분의 함량이 0.1 중량% 미만이면 약물이 효과적으로 약효를 나타나기 위하여 매우 많은 용량을 직장으로 투여하여야 한다. 직장 투여 제제의 나노입자의 침전 문제 등의 물리적 안정성을 고려하여, 상기 약물의 함량범위를 적절히 선택한다. 예를 들면, 5 중량%을 초과하면 지질 나노입자의 함유량도 증가함으로써 지질 나노입자가 침전을 발생하는 등 물리적 안정성에 문제점을 일으킬 수 있다.
본 발명에 따른 이중역상 온도감응성 제제에는 지질을 포함하며, 바람직하게는 트리카프린, 트리에탄올아민, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
또한, 상기 지질은 약물의 함유량의 2배 이상이 되어야 하며 플루비프로펜의 함유량을 고려하여 본 발명의 직장투여용 이중역상 온도 감응성 제제의 전체 중량을 기준으로 5 내지 9.9 중량%으로 함유될 수 있다. 혼합 지질은 약물의 함유량의 2배 미만일 경우에는 약물의 봉입효율이 크게 떨어진다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 이중역상 온도감응성 제제의 전체 중량을 기준으로, 상기 지질을 5 내지 9.9 중량%으로 함유할 수 있다. 본 발명의 또 다른 일 구현예에 따르면, 상기 지질은 트리카프린 및 트리에탄올아민으로 이루어진 군에서 1 이상 선택되는 것일 수 있다. 바람직하게는 상기 트리카프린 및 트리에탄올아민 혼합물을 99.9:0.1 내지 10:90의 중량비로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 이중역상 온도감응성 제제에는 고분자 수용성 겔을 포함하며 30 내지 36℃의 온도범위에서 졸-겔 상전이 특성을 가진다. 바람직하게는 상기 고분자 수용성 겔은 폴록사머일 수 있고, 더욱 바람직하게는 상기 고분자 수용성 겔은 폴록사머 188 및 폴록사머 407로 이루어진 군에서 1 이상 선택할 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 구현예에 따르면, 상기 이중역상 온도감응성 제제의 전체 중량을 기준으로, 상기 고분자 수용성 겔을 38 내지 42중량%로 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 직장투여용 이중역상 온도감응성 수용성 겔 제형 중에서 기제로서는 독성을 일으키지 않는 폴록사머 188 및 폴록사머 407 중 1 종 이상을 사용하며 본 발명의 직장투여용 이중역상 온도감응성 제제 중에 38 내지 42 중량%를 함유하여 겔화온도가 30 내지 36 ℃를 유지한다. 만일 폴록사머 혼합기제가 38 중량% 미만일 경우 겔화온도가 30 ℃ 미만이 되어 직장투여용 이중역상 온도감응성 제제가 실온에서 겔화 상태이기 때문에 직장 투여가 매우 힘들며, 42 중량%를 초과할 경우 겔화온도가 36 ℃를 초과하여 체내에서도 액체상으로 유지하여 약물의 용출을 효과적으로 조절하지 못하여 초기 과량 약물 방출 현상을 개선하지 못하고 약물의 직접적인 직장 점막 접촉을 막지 못한다.
본 발명에 따른 이중역상 온도감응성 제제는 난용성 약물 및 지질을 함유하는 나노입자가 상기 고분자 수용성 겔에 포함되며 겔화 온도가 30 내지 36℃일 수 있다. 상기 고분자 수용성 겔에 포함된 나노입자는 혼합, 분산, 혼탁되어 존재할 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
바람직하게는 상기 나노입자에 포함된 지질은 융점이 30 내지 36℃일 수 있다. 혼합 지질의 융점이 30 ℃ 미만일 경우 지질 나노입자가 실온 및 체온에서 액체 상태로 있기 때문에 폴록사머 기제와 실온에서 서로 혼합이 되어 이중역상 온도 감응성 수용성 겔 제제가 파괴된다. 또한, 혼합 지질의 융점이 36 ℃를 초과할 경우에는 체내에서도 고형상태를 유지하고 용융이 되지 않아 약물을 방출하지 않아서 약효를 발휘할 수 없다.
본 발명에 따른 이중역상 온도감응성 제제는 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 플루비프로펜 함유 직장투여용 이중역상 온도감응성 제제는 통상의 당업자들에게 잘 알려진 통상의 약리학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 희석제 또는 부성분을 추가로 포함할 수 있다.
상기 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 백당, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미결정 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유, 덱스트린, 칼슘카보네이트, 프로필렌글리콜, 리퀴드 파라핀 및 생리식염수로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며 통상의 담체, 부형제 또는 희석제 모두 사용 가능하다. 또한, 상기 제제는 통상의 충진제, 증량제, 결합제, 붕해제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, pH 조절제, 영양제, 비타민, 전해질, 알긴산 및 그의 염, 펙트산 및 그의 염, 보호성 콜로라이드, 글리세린, 향료, 유화제 또는 방부제 등을 추가로 포함할 수 있으며 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에 따른 플루비프로펜을 함유한 지질 나노입자를 온도감응성 수용성 겔에 분산시킨 제제로서, 이중역상 온도 감응성 특성으로 약물을 방출함으로써 플루비프로펜의 약효성을 증가시키고 종래의 수용성 겔에 비해 약물의 초기 다량 방출효과 및 직장점막에 대한 안전성을 개선한 매우 우수한 제제를 제공할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 직장투여용 이중역상 온도감응성 제제 및 체내 투여시 이중역상 현상을 간략히 도시화한 도면이다.
도 2은 본 발명의 일 실시예에 따른 직장투여용 이중역상 온도감응성 제제 의 용출시험을 나타낸 것이다.
도 3는 본 발명의 일 실시예에 따른 직장투여용 이중역상 온도감응성 제제 의 쥐에 직장투여후 혈중농도 곡선을 나타낸 것이다.
도 4은 본 발명의 일 실시예에 따른 직장투여용 이중역상 온도감응성 제제 의 쥐에 직장투여후 직장 조직의 사진(A: 투여하지 않은 조직(대조군), B: 실시예 1의 겔 제형을 투여한 조직)을 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
제조예 1: 지질 물질의 단독 또는 혼합물의 융점 측정
지질물질을 단독 또는 혼합하여 열분석기(differential scanning calorimetry, DSC Q20; TA Instruments, New Castle, DE, USA)로 융점을 측정하였다, 사용한 지질물질을 표 1에 나타내었다. 그 결과 실험된 지질들 중에서 트리카프린 및 트리에탄올아민을 중량 %로서 10:90 내지 100:0로 혼합할 경우 융점이 하나로 나타나 서로 분리되지 않으며 융점이 32-34 ℃이었다. 따라서, 실온에서는 고형 상태이고 체온에서는 액상으로 유지되는 트리카프린 및 트리에탄올아민의 지질을 온도감응성 지질로서 선정하였다.
　지질물질 비율(중량%) 융점(°C)
캠프리톨
(Compritol)		 폴리에틸렌글리콜
(PEG 400)		 5:5 72.5　
트윈 80
(Tween 80)		 5:5 68 및 79(두 피크로 분리)
프로필렌글리콜
(Propylene glycol)		 5:5 69　
3:7 68　
4:6 68　
6:4 69　
7:3 68　
트리미리스틴
(Trimyristin)		 프로필렌글리콜 5:5 58　
2:8 58.5　
3:7 59　
트리카프린
(Tricaprylin)		 트리라우린 5:5 11.5 및 44.5(두 피크로 분리)
트리미리스틴 5:5 11.5 및 56(두 피크로 분리)
트리에탄올아민
(Triethanolamin)		 트리라우린 5:5 48　
트리카프린 5:5 11　
트리미리스틴 5:5 59
트리라우린 5:5 21 및 49(두 피크로 분리)
트리카프린 10:0 22.6
9:1 32.5
8:2 32.3
7:3 33.6
5:5 33.3
3:7 33.0
1:9 32.5
0:10 32.3
Trilaurin　
(트리라우린)		 트리카프린 5:5 11.5 및 44.5(두 피크로 분리)
6:4 31.5 및 46(두 피크로 분리)
프로필렌글리콜 3:7 46.5
실시예 1 내지 7: 이중역상 온도 감응성 수용성 겔 제형 제조
트리카프린 및 트리에탄올아민을 온도조절용 용기에 넣고 약 45 ℃에서 녹이고 여기에 플루비프로펜을 완전히 혼합시켜 지질 나노입자를 제조하였다. 이 때, 트리카프린 및 트리에탄올아민의 함량은 하기 표 2에 나타낸 함량으로 제조하였다. 상기 지질 나노입자를 폴록사머 188 및 폴록사머 407을 물에 녹인 폴록사머 용액 일부에 첨가하고 고압유화기(Ultra-Turrax, IKA, Guangzhou, China)에서 유화한 후 나머지 폴록사머 용액을 첨가하고 잘 혼합하여, 실시예 1 내지 7의 직장투여용 이중역상 온도감응성 수용성 겔 제형을 제조하였다.
항목 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6 실시예 7
플루비프로펜(g) 1.0 0.1 5.0 1.0 1.0 1.0 1.0
지질(g) 트리카프린 7.2 9.90 1.0 7.2 7.2 7.2 7.2
트리에탄올아민 1.8 0 4.0 1.8 1.8 1.8 1.8
폴록사머(g) P188 15 15 15 15 13 15 17
P407 25 25 25 23 25 27 25
물(g) 50 50 50 52 52 46 46
합계(g) 100 100 100 100 100 100 100
비교예 1 내지 4: 이중역상 온도감응성 수용성 겔 제형 제조
트리에탄올아민, 트리카프린 및 트리에탄올아민 혼합물을 온도조절용 용기에 넣고 약 45 ℃에서 녹이고 여기에 플루비프로펜을 완전히 혼합시켜 지질 나노입자를 제조하였다. 이 때, 트리카프린 및 트리에탄올아민의 함량은 하기 표 3에 나타낸 함량으로 제조하였다.
상기 지질 나노입자를 폴록사머 188 및 폴록사머 407을 물에 녹인 폴록사머 용액 일부에 첨가하고 고압유화기(Ultra-Turrax, IKA, Guangzhou, China)에서 유화한 후 나머지 폴록사머 용액을 첨가하고 잘 혼합하여 비교예 1 내지 4의 제형을 제조하였다.
항목 비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4
플루비프로펜(g) 5.5 1.0 1.0 1.0
지질(g) 트리카프린 4.8 0 7.2 7.2
트리에탄올아민 1.2 9.0 1.8 1.8
폴록사머(g) P188 18 15 15 12
P407 25 28 22 25
물(g) 49.5 46 54 59
합계(g) 100 100 100 100
시험예 1: 지질 나노입자의 융점
실시예 1 내지 7 및 비교예 1 내지 4의 지질 나노입자를 가지고 열분석기(differential scanning calorimetry, DSC Q20; TA Instruments, New Castle, DE, USA)를 가지고 융점을 측정하였다(표 4).
그 결과 실시예 1 내지 7 및 비교예 1, 3 내지 4에서 지질 나노입자는 플루비프로펜의 양에 상관없이 트리카프린 및 트리에탄올아민이 중량 %로서 10:90 내지 100:0일 경우 융점이 32 내지 34 ℃로서 실온에서는 고형 상태이고 체온에서는 액상으로 온도감응성 지질 나노입자를 형성하였다. 그러나 비교예 2에서는 트리에탄올아민을 단독으로 사용할 경우에는 융점이 22.6도로서 실온 및 체온에서 모두 액체로 존재하여 온도감응성 지질 나노입자를 형성하지 않았다.
구분 융점
(℃)		 봉입효율(×102mPa.s) 겔화온도
(℃)		 실린지능
(mPa.s)		 겔강도
(×102mPa.s)
실시예 1 32.3 98.2 ±10.3 34.7±0.6 275.9±3.2 100.4±1.7
실시예 2 32.4 97.8 ±8.4 33.2±0.5 282.9±4.5 147.2±3.2
실시예 3 32.1 99.3 ±15.7 34.2±0.3 263.4±4.1 83.4±6.3
실시예 4 32.3 95.3 ±14.1 35.3±0.4 222.2±5.9 90.7±4.3
실시예 5 32.3 99.2 ±12.4 35.4±0.4 210.5±6.9 89.3±4.4
실시예 6 32.4 96.6 ±3.5 31.2±0.6 292.9±4.8 130.2±10.2
실시예 7 32.4 99.0 ±2.2 30.7±0.6 295.6±3.2 141.5±11.1
비교예 1 32.3 67.3 ±8.3 29.2±0.5 320.1±4.9 94.4±3.5
비교예 2 22.6 96.7 ±3.8 29.1±0.5 342.1±5.2 152.6±8.2
비교예 3 32.2 97.2 ±4.9 37.2±0.7 182.5±6.3 48.3±6.3
비교예 4 32.4 98.1 ±2.9 36.9±0.5 171.3±4.8 43.2±5.2
시험예 2: 지질 나노입자의 봉입효율
실시예 1 내지 7 및 비교예 1 내지 4의 지질 나노입자 0.1 g을 에탄올 9.9 ml에 첨가하고 교반한 다음 10 분 동안 9,000 g에서 원심분리하여 상등액을 취했다. 이 상등액 1 ml를 이동상 2 ml에 혼합한 용액(10 μl)를 HPLC(Agilent 1260 Infinity; Santa Clara, CA, USA)로 봉입되지 않은 플루비프로펜을 정량하였다. 이 때 컬럼은 inertsil ODS-4 C18(GL Science, 5 μm, 4.6 x 250 mm)을 사용하였으며 이동상은 인산완충용액 및 아세토니트릴(40:60, 중량%)의 혼액을 사용하였고 유속은 1.0 ml/min, UV 파장은 245 nm이었다. 봉입효율(%)은 총 플루비프로펜의 양에 대한 봉입된 양의 비율로 계산하였다(표 4). 그 결과 실시예 1 내지 7 및 비교예 2 내지 4와 같이 지질 나노입자는 플루비프로펜의 양이 지질보다 적을 경우, 즉, 지질 나노입자 총 중량의 50% 이하일 경우 봉입효율이 90% 이상 나타내었다. 그러나 비교예 1과 같이 플루비프로펜의 양이 지질 나노입자 총 중량의 50%를 초과할 경우에는 봉입효율이 70%로 크게 낮아졌다.
시험예 3: 온도감응성 수용성 겔 함량에 따른 겔화 온도
실시예 1 내지 7 및 비교예 1 내지 4의 이중역상 온도감응성 수용성 겔 2 g을 가지고 10 ml 용기에 마그네틱바와 함께 넣고 4 ℃의 항온조에 장치한 다음 마그네틱바와 접촉하지 않도록 디지탈 온도계를 시료에 꽂고 일정속도로 교반하면서 온도를 1 ℃/분의 속도로 상승시키면서 마그네틱바가 완전히 멈추는 온도를 겔화온도로 하였다(표 4). 그 결과 실시예 1 내지 7과 같이 폴록사머 188 및 폴록사머 407의 양이 총 중량의 38-42%일 경우 겔화온도가 30-35 ℃이었으며 실온에서는 액상이고 체온에서는 겔로 변화는 온도감응성 수용성 겔을 형성하였다. 그러나 비교예 1 내지 2과 같이 폴록사머 188 및 폴록사머 407의 양이 총 중량의 42%가 초과할 경우 겔화온도가 30 ℃ 이하로 실온 및 체온에서 모두 겔상으로 존재하여 온도감응성 수용성 겔을 형성하지 않았다. 그러나 비교예 3 내지 4과 같이 폴록사머 188 및 폴록사머 407의 양이 총 중량의 38% 미만일 경우 겔화온도가 36 ℃ 이상이어서 실온 및 체온에서 모두 액상으로 존재하여 마찬가지로 온도감응성 수용성 겔을 형성하지 않았다.
시험예 4: 실린지능 측정
실시예 1 내지 7 및 비교예 1 내지 4의 이중역상 온도감응성 수용성 겔을 직장 투여가 용이한 점도를 측정하기 위하여 실온에서 점도를 측정한 다음 45° 경사진 곳에 토끼를 고정시키고 경구용 존데(sonde)를 부착한 주사기로 직장 투여시 존데와 주사기의 분리 여부를 조사한 결과 점도가 300 mPa 이하일 경우에는 존데와 주사기가 분리되지 않고 투여가 용이하여 실린지능이 가능하다고 판단하였다(표 4). 그 결과 실시예 1 내지 7 및 비교예 3 내지 4와 같이 폴록사머 188 및 폴록사머 407의 양이 총 중량의 42% 이하일 경우에는 실린지능이 300 mPa.s 이하로 투여가 용이하였다. 그러나, 비교예 1 내지 2와 같이 폴록사머 188 및 폴록사머 407의 양이 총 중량의 42% 초과할 경우 실린지능이 300 mPa.s 이상으로 투여시 경구용 존데와 주사기가 분리하여 투여가 용이하지 않았다.
시험예 5: 겔 강도 측정
실시예 1 내지 7 및 비교예 1 내지 4의 이중역상 온도감응성 수용성 겔을 36.5 ℃에서 점도를 측정한 다음 45° 경사진 곳에 토끼를 고정시키고 경구용 존데를 부착한 주사기로 직장 투여 후 30분 동안 항문으로 이중 역상 온도감응성 제제이 이탈 여부를 확인한 결과 겔강도가 5000 mPa.s 이상일 경우에는 항문으로 빠져 나오지 않아서 이 값을 겔강도의 역치로 삼았다(표 4). 그 결과 실시예 1 내지 7 및 비교예 1 내지 2와 같이 폴록사머 188 및 폴록사머 407의 양이 총 중량의 38% 이상일 경우에는 겔강도가 5000 mPa.s 이상이어서 투여후 항문으로 빠져나오지 않으나 비교예 3 내지 4와 같이 폴록사머 188 및 폴록사머 407의 양이 총 중량의 38% 미만일 경우 겔강도가 5000 mPa.s 미만이기 때문에 투여 후 30분 안에 항문으로 빠져 나올 확률이 크다고 판단된다.
시험예 6 : 용출 시험
실시예 1(약물 40 mg 해당량)을 플루비프로펜 현탁액(1% 약물 함유 sodium CMC수용액) 및 플루비프로펜 수용성 겔과 함께 각각 가아제(gauze)로 둘러싼 패들에 넣은 다음 500 ml 물이 함유된 용출시험기(VISION-6 Classic, Chatsworth, CA, USA)에서 대한약전 일반시험법 중 용출시험법 제 1 법(바스켓법)에 따라 용출시험을 수행하였고 주어진 시간에 샘플을 채취하여 상기 제조예 4와 같은 HPLC 방법으로 플루비프로펜의 농도를 측정하여 용츌율을 계산하였다. 그 때의 조건은 용출 온도는 36.5 ℃, 용출속도는 100 rpm, 용출시간은 1 시간이었다. 용출 그래프는 도 2에 나타내었으며 용출율이 유의적으로 증가되었으며 수용성 겔보다 용출율이 초기 농도가 매우 유의적으로 감소됨을 볼 수 있다. 실시예 1과 같은 직장투여용 이중역상 온도감응성 제제는 일반적인 수용성 겔과는 다르게 온도감응성 지질 및 온도감응성 수용성 겔에 의해 이중으로 플루비프로펜의 용출을 조절함으로서 초기 약물 과량방출이 해결하였다.
시험예 7 : 체내동태
Sprague-Dawley 수컷 쥐(체중, 250 ± 20 g) 18마리를 실험 전 24-36 시간 동안 절식시킨 다음 실시예 1을 직장 안쪽 4cm 부근에 2 ml/kg(플루비프로펜 12 mg/kg) 만큼 삽입하였다. 또한, 대조군(control)로서 플루비프로펜 현탁액(1% 약물 함유 sodium CMC수용액)과 플루비프로펜 수용성 겔을 제조하여 각각 쥐에 동일한 방법으로 삽입하였다. 플루비프로펜 수용성 겔은 플루비프로펜 1%, 폴록사머 407 15%, 폴록사머 188 25% 및 물 59%로 구성되어있다. 주어진 시간에 오른쪽 대퇴부 동맥을 통하여 0.2 ml의 피를 채취한 다음 원심분리하여 얻은 혈장(150 ㎕)에 내부표준액인 나프록센(40 ㎍/㎖, 아세토니트릴) 250 ㎕을 첨가하고 9,000 g에서 10분 동안 원심분리하고 단백질을 침전시키고 상등액을 취하였다. 이 상등액(10 μl)을 고속액체크로마토그라프 [HPLC, Agilent 1260 Infinity, Agilent Technologies; Santa Clara, CA, USA; ODS-4 C18(GL Science, 5 μm, 4.6 x 250 mm)로, 이동상은 초산으로 pH 2.6로 조정한 아세토니트릴/물(40:60) 혼합용액을, 유속은 1 ml/min, UV 흡광치는 245 nm로 혈중 플루비프로펜의 농도를 정량하였다.
실시예 1의 직장투여 후의 혈중 농도 그래프는 도 3에 나타내었으며 체내동태 파라미터는 표 5과 같았다. 실시예는 약물보다 혈중농도가 유의적으로 높았으나 수용성 겔보다는 유의적인 차이는 없었으나 혈중농도가 낮았다. 또한 실시예 1은 약물보다 AUC 값이 유의적으로 높았으며 생체이용율이 약 7.5배 증가하였다. 아울러 실시예 1은 수용성 겔보다 Cmax 값이 유의적으로 낮다. 실시예 1과 같은 직장투여용 이중역상 온도감응성 제제는 일반적인 수용성 겔과는 다르게 온도감응성 지질 및 온도감응성 수용성 겔에 의해 이중으로 플루비프로펜의 용출을 조절함으로서 약물보다는 생체이용율이 높으나 수용성 겔보다는 Cmax 값이 작았으며 이로 인해 플루비프로펜의 부작용이 나타나지 않을 것으로 판단된다.
파라메타 약물 수용성 겔 실시예 1
AUC(μg h/ml) 42.05 ± 10.28 394.48 ±35.72* 317.28 ± 76.97*
Tmax(h) 1.083 ± 0.20 1.83 ± 0.51 1.66 ± 0.75
Cmax(μg/ml) 9.37 ± 1.86 98.52 ± 6.88* 72.62 ± 8.72*,#
t½(h) 3.31 ± 0.50 3.97 ± 0.60 3.84 ± 0.02
Kel(h-1) 0.21 ± 0.02 0.17 ± 0.03 0.18 ± 0.67
각 값은 평균±표준편차로 표시함(n=6).
약물 및 수용성 겔과 각각 비교시 유의성 *P<0.05 및 #P<0.05
시험예 8: 직장의 조직학적 소견
실시예 1을 투여한 쥐의 직장 조직을 체내동태 실험 (시험예 7) 종료 후 분리하였고, 식염수 용액으로 세척한 다음 10% 중탄산 완충 포름알데히드액(neutral carbonate-buffered formaldehyde)으로 고정시키고, 엠베딩 기기(embedding centre)를 이용하여 파라핀에 넣고 슬라이스로 잘라서 헤모시아닌-에오신 시약(haematoxylin & eosin)으로 염색하였다. 이 직장 점막을 광학현미경(light microscope, E400, Nikkon, Tokyo, Japan) 하에서 관찰하였으며 조직 상피의 분비선 변화를 관찰하였고, 대조군으로 약물 처리를 하지 않은 조직 상피의 것과 비교하였다.
도 4은 쥐에게 실시예 1을 직장 투여후 직장의 조직 사진이며 결과적으로 정상세포와 유의할만한 차이를 나타내지 않았다. 아울러, 표 9는 직장투여 후의 직장의 조직학적 분석을 나타낸 값으로서 실시예 1은 점막두께, 상피두께, 콜라겐 함량 및 단핵셀 수 등에서 정상세포와 유의할만한 변화를 나타내지 않은 것으로 보아 직장투여용 이중역상 온도감응성 제제는 직장에 자극이나 손상을 일으키지 않는다고 판단하였다. 따라서 실시예 1과 같은 직장투여용 이중역상 온도감응성 제제는 독성약물인 플루비프로펜이 온도감응성 지질에 봉입되어 있어서 직장과 직접적인 접촉을 시키지 않으므로 직장 점막에 손상을 일으키지 않았다.
조직학 소견 대조군 실시예 1
점막두께(μm) 368.12±16.16 363.50±43.28
상피두께(μm) 33.03±3.27 33.14±3.59
콜라겐 함량(%/mm2) 197.78±37.44 190.00±46.43
단핵셀 수(Cells/ mm2) 7.24±3.80 7.13±3.34
각 값은 평균±표준편차로 표시함(n=9)

Claims (4)

  1. 유효성분으로서 플루비프로펜과 트리카프린, 트리에탄올아민, 또는 이들의 혼합 지질로 이루어지는 군에서 선택되며, 융점이 30 내지 36℃인 지질을 포함하는 나노입자 및
    폴록사머 188, 폴록사머 407, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 직장투여용 이중역상 온도감응성 수용성 겔 조성물로서
    상기 조성물의 전체 중량을 기준으로 상기 폴록사머 188, 상기 폴록사머 407, 또는 이들의 혼합물을 38 내지 42중량% 포함하고,
    상기 수용성 겔의 겔화 온도가 30 내지 36℃인 직장투여용 이중역상 온도감응성 수용성 겔 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 조성물의 전체 중량을 기준으로
    상기 플루비프로펜을 0.1 내지 5중량%, 및
    상기 트리카프린, 트리에탄올아민, 또는 이들의 혼합 지질을 5 내지 9.9중량% 포함하는 것을 특징으로 하는, 직장투여용 이중역상 온도감응성 수용성 겔 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 혼합 지질은 트리카프린 및 트리에탄올아민의 중량비가 99.9:0.1 내지 10:90으로 비율로 혼합된 지질인, 직장투여용 이중역상 온도감응성 수용성 겔 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 폴록사머 188 및 폴록사머 407를 모두 포함하는 것을 특징으로 하는, 직장투여용 이중역상 온도감응성 수용성 겔 조성물.
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