KR101696061B1 - 퇴행성 뇌질환 진단에 적합한 이미지 바이오 마커를 획득하는 방법, 장치 및 이를 이용하여 퇴행성 뇌질환을 진단하는 방법 - Google Patents

퇴행성 뇌질환 진단에 적합한 이미지 바이오 마커를 획득하는 방법, 장치 및 이를 이용하여 퇴행성 뇌질환을 진단하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 퇴행성 뇌질환의 진단에 적합한 이미지 기반 바이오 마커를 획득하는 방법, 퇴행성 뇌질환의 진단을 위한 정보의 제공 방법 및 퇴행성 뇌질환의 예측을 위한 장치 그리고 퇴행성 뇌질환의 진단을 위한 정보의 제공방법 및 퇴행성 뇌질환의 예측을 위한 장치를 위한 컴퓨터 프로그램에 관한 것이다.

Description

퇴행성 뇌질환 진단에 적합한 이미지 바이오 마커를 획득하는 방법, 장치 및 이를 이용하여 퇴행성 뇌질환을 진단하는 방법{Methods and apparatus for acquiring image based biomarkers suitable for diagnosis of neurodegenerative diseases and methods for diagnosing neurodegenerative diseases}
본 발명은 퇴행성 뇌질환의 진단에 적합한 이미지 기반 바이오 마커를 획득하는 방법, 퇴행성 뇌질환의 진단을 위한 정보의 제공 방법 및 퇴행성 뇌질환의 예측을 위한 장치 그리고 퇴행성 뇌질환의 진단을 위한 정보의 제공 방법 및 퇴행성 뇌질환의 예측을 위한 장치를 위한 컴퓨터 프로그램에 관한 것이다.
퇴행성 뇌질환은 뉴론의 구조 또는 기능에 대한 점진적 소실 또는 뉴론의 사멸을 수반하는 뇌질환을 말한다. 이러한 퇴행성 뇌질환에는 루게릭병, 알츠하이머병, 파킨슨병 등을 포함한다.
알츠하이머병은 기억력을 포함한 인지 기능 장애와 이로 인한 일상활동 장애로 임상적으로 특징지어지는 가장 통상적인 신경퇴행성 뇌질환이다. AD의 두 가지 병리학적 특징은 뇌에서 아밀로이드 베타 (amyloid beta, Aβ) 펩타이드 응집에 의한 Aβ 플라크 형성 및 타우 단백질의 응집 형태로 구성된 신경원섬유의 엉킴 (neurofibrillary tangles)이다. AD에서 상기 Aβ의 응집은 타우 병리보다 앞서는 것으로 알려져 있으나, 상기 두 병리 사이의 관계는 현재까지 명확하지는 않다.
Aβ 플라크는 이마엽 (frontal lobe), 측두엽 (temporal lobe), 두정엽 (parietal lobe) 및 후대상 피질 (posterior cingulate corticies)을 포함하는 연합 피질에서 병리 침착 정체기까지 계속 축적되나, 내측 측두 영역 (medial temporal areas)에는 심지어 AD 말기에도 적은 양이 축적될 뿐이다. 반면에, 타우 관련 병리는 AD의 말기까지 가장 많은 양으로 계속하여 축적되는 지역인 비강 내 통과 (transentorhinal) 피질 및 내비 (entorhinal) 피질을 포함하는 내측 측두엽 (medial temporal lobe)에서 쌓이기 시작한다.
한편, MRI (magnetic resonance imaging) 또는 CT (computed tomography)와 같은 영상 기술을 이용하여 퇴행성 뇌질환에서 나타내는 뇌의 위축, 뇌실 확대 등 뇌의 구조적 이상 소견을 확인함으로써 퇴행성 뇌질환을 진단하는 기술이 사용되고 있다. 그러나, 퇴행성 뇌질환의 병리적 변화 및 구조적 변화를 동시에 반영하여 정량적으로 나타내는 바이오마커를 개발하여 이를 이용하여 퇴행성 뇌질환을 진단하는 내용에 대해서는 알려진 바 없다.
이러한 배경 하에 본 발명자들은, 퇴행성 뇌질환, 특히 알츠하이머병의 병리적 변화 및 구조적 변화를 동시에 반영하여 퇴행성 뇌질환의 진단 및 추적 관찰에 이용할 수 있는 기술을 개발하고자 하였고, 그 결과 아밀로이드 PET (Positron-Emitting Tomography)으로 얻어진 알츠하이머병 병리 소견 값을 MRI 영상에서 얻어진 피질 두께 값에 가중하는 경우, AD, 경도 인지 장애 (mild cognitive impairment, MCI) 및 인지능력 정상 (normal cognition, NC)의 대상자 군을 서로 효과적으로 분류할 수 있었으며, 이러한 아밀로이드 베타 병리가 가중된 대뇌 피질 두께의 변화는 병리학적 결과 및 후기 AD에서의 피질 두께의 미래 변화에 효과적으로 부합함을 확인하여, 상기 기술을 알츠하이머병을 비롯한 퇴행성 뇌질환의 진단 등에 적용할 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 하나의 목적은
(a) 대상체 (k)의 MR (Magnetic resonance) 이미지 및 PET (Positron-Emitting Tomography) 이미지를 수집하는 단계;
(b) 상기 수집된 MR 이미지로부터 정규화된 피질 두께 값 (
Figure 112015022038959-pat00001
)을 산출하고, PET 데이터로부터 퇴행성 뇌질환의 병리 인자에 대한 가중치 (
Figure 112015022038959-pat00002
)를 산출하는 단계;
(c) 산출된 정규화된 피질 두께 값 (
Figure 112015022038959-pat00003
)에, PET으로부터 얻어진 상기 대상체의 퇴행성 뇌질환의 병리 인자에 대한 가중치 (
Figure 112015022038959-pat00004
)를 곱하여 퇴행성 뇌질환에 대한 병리 인자 값이 가중된 피질 두께 값 (
Figure 112015022038959-pat00005
)을 산출하는 단계를 포함하는,
퇴행성 뇌질환의 진단에 적합한 이미지 바이오 마커를 획득하는 방법 또는 퇴행성 뇌질환의 진단을 위한 정보의 제공 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 MR 이미지 및 PET 이미지를 수집하는 이미지 수집부;
상기 이미지 수집부로부터 받은 상기 MR 이미지를 분석하여 정규화된 피질 두께 값을 산출하는 피질 두께 분석부;
상기 이미지 수집부로부터 받은 PET 이미지를 분석하여 퇴행성 뇌질환의 병리 인자에 대한 가중치를 산출하는 퇴행성 뇌질환 병리 인자 분석부; 및
상기 피질 두께 분석부로부터 받은 정규화된 피질 두께 값 및 퇴행성 뇌질환 병리 인자 분석부로부터 받은 퇴행성 뇌질환의 병리 인자에 대한 가중치 로부터 퇴행성 뇌질환 병리 인자 값이 가중된 피질 두께 값으로 변환하는 변환부를 포함하는,
퇴행성 뇌질환의 예측을 위한 장치를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은
퇴행성 뇌질환의 진단을 위한 정보를 제공하기 위한 컴퓨터 프로그램으로서, 상기 프로그램은
개체의 MR 이미지 및 개체의 PET 이미지를 각각 분석하여 정규화된 피질 두께 값 및 퇴행성 뇌질환의 병리 인자 값에 대한 가중치를 산출하도록 하는 단계; 및
상기 산출된 정규화된 피질 두께 값 및 퇴행성 뇌질환의 병리 인자 값에 대한 가중치를 서로 곱하여 퇴행성 뇌질환의 병리 인자 값이 가중된 피질 두께 값으로 변환하는 단계를 포함하는, 프로그램을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 하나의 양태는
(a) 대상체 (k)의 MR (Magnetic resonance) 이미지 및 PET (Positron-Emitting Tomography) 이미지를 수집하는 단계;
(b) 상기 수집된 MR 이미지로부터 정규화된 피질 두께 값 (
Figure 112015022038959-pat00006
)을 산출하고, PET 데이터로부터 퇴행성 뇌질환의 병리 인자에 대한 가중치 (
Figure 112015022038959-pat00007
)를 산출하는 단계;
(c) 산출된 정규화된 피질 두께 값 (
Figure 112015022038959-pat00008
)에, PET으로부터 얻어진 상기 대상체의 퇴행성 뇌질환의 병리 인자에 대한 가중치 (
Figure 112015022038959-pat00009
)를 곱하여 퇴행성 뇌질환에 대한 병리 인자 값이 가중된 피질 두께 값 (
Figure 112015022038959-pat00010
)을 산출하는 단계를 포함하는,
퇴행성 뇌질환의 진단에 적합한 이미지 바이오 마커를 획득하는 방법 및 퇴행성 뇌질환의 진단을 위한 정보의 제공 방법, 혹은 진단 방법이다.
상기 (a) 단계는 대상체의 MR 이미지 및 PET 이미지를 수집하는 단계이다.
상기 수집된 MR 이미지 및 PET 이미지에서 뇌 영역을 분류하고 내부 및 외부 피질의 표면을 정할 수 있다. 이는 자동 혹은 수동으로 수행될 수 있으며, 내부 및 외부 피질의 표면은 CLASP (Constrained Laplacian-Based Automated Segmentation with Proximities) 알고리즘으로 분류될 수 있다.
한편, 상기 MR 이미지는 T1-가중치 MR 이미지일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 (b) 단계는 상기 수집된 MR 이미지로부터 정규화된 피질 두께 값 (
Figure 112015022038959-pat00011
), 및 PET 데이터로부터 퇴행성 뇌질환의 병리 인자에 대한 가중치 (
Figure 112015022038959-pat00012
)를 산출하는 단계이다.
상기 대상체의 MRI 이미지로부터 정규화된 피질 두께 값 (
Figure 112015022038959-pat00013
)은 하기 수학식 1에 의해 얻어질 수 있다.
[수학식 1]
Figure 112015022038959-pat00014
여기서,
Figure 112015022038959-pat00015
는 대상체 (k)의 MR 이미지의 대뇌 피질모델로부터 계산된 일 지점에서의 대뇌 피질두께를,
Figure 112015022038959-pat00016
는 동일 지점에서의 정상 대조군의 평균 피질두께를,
Figure 112015022038959-pat00017
는 동일 지점에서의 정상 대조군의 피질두께의 표준편차를 나타냄.
여기서, 피질 두께의 분석은 분류된 뇌 영역 중 ROI (region-of-interest)에서 수행될 수 있다.
또한, 회백질 겉질과 백질 겉질 사이의 거리를 측정하여 대뇌 피질 두께를 정의할 수 있다.
또한, 상기 대상체의 퇴행성 뇌질환 병리 인자에 대한 가중치 (
Figure 112015022038959-pat00018
)는 정규화된 퇴행성 뇌질환 병리 인자 값 (
Figure 112015022038959-pat00019
)을 하기 수학식 2로 계산하고, 계산된 정규화된 퇴행성 뇌질환 병리 인자 값을 하기 수학식 3으로 계산하여 도출될 수 있다.
[수학식 2]
Figure 112015022038959-pat00020
여기서,
Figure 112015022038959-pat00021
는 대상체 k의 PET의 대뇌 피질모델에서의 퇴행성 뇌질환 병리 인자 값,
Figure 112015022038959-pat00022
는 동일 지점에서의 정상 대조군의 평균 퇴행성 뇌질환 병리 인자 값을,
Figure 112015022038959-pat00023
는 동일 지점에서의 정상 대조군의 퇴행성 뇌질환 병리 인자 값의 표준편차를 나타내고;
[수학식 3]
Figure 112015022038959-pat00024
여기서,
Figure 112015022038959-pat00025
은 전체 PET 데이터의 정규화된 퇴행성 뇌질환 병리 인자 값 중 최소값을 나타냄.
상기 퇴행성 뇌질환 병리 인자 값에 대한 분석은 대뇌 피질 두께를 분석한 부위와 동일한 부위에서 수행되는 것일 수 있으며, 구체적으로 MR 이미지에 PET 이미지를 정합하여 수행할 수 있다.
또한, 도 1에 도시한 바와 같이, 병리 인자 값에 대한 분석은 뇌 피질모델에 의해 정의된 회백질 겉질의 꼭지점과, 상응하는 백질 겉질의 꼭지점 사이의 column line을 따라 선형 보간된 값의 평균 값으로 계산될 수 있다. 그러나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에서는 상기 PET으로부터 수집한 알츠하이머병 병리 인자 값을 기반으로, 알츠하이머병의 첫 병리 변화인 아밀로이드 베타의 응집을 중심으로 분석을 진행한 결과를 기반으로 하나, 본 발명에서 청구되는 기술은 특별히 이에 제한되지는 않는다.
즉, 아밀로이드 베타 (Aβ) 이외에 알츠하이머병을 유발하는 병리 혹은 알츠하이머병의 진행에 따라 나타나는 병리 인자 값의 변화 등을 대뇌피질분석을 포함한 MRI 영상분석의 결과에 가중하여 분석하는 것을 포함한다.
이 때, 알츠하이머병을 유발하는 병리 혹은 알츠하이머병의 진행에 따라 나타나는 병리 인자 등은 상기 아밀로이드 베타의 축적을 평가하는 영상학적 방법 (11C-PiB, 18F-Amyvid, 18F-Flutemetamol, 18F-Florbetaben, 18F-AV-45, 123I-CQ, 18F-CABS13 등을 포함하는 아밀로이드 단백질 및 그 응집체의 침착 평가를 위한 영상 기법) 및 타우 (tau) 단백질의 축적을 평가하는 영상학적 방법 (11C-PBB3, 18F-PBB3, 18F-T807, 18F-T808, 18F-THK-5117, 18F-THK-523, 18F-THK5105, 18F-Fluoroethyl-Astemizole, 18F-FDDNP 등을 포함하는 타우 단백질 및 그 응집체의 침착 평가를 위한 영상 기법) 및 뇌염증의 정도를 평가하는 영상학적 방법 ((R)-11C-PK11195, 18F-PBR111, 18F-FEPPA, 11C-PBR28, 6-18F-Fluoro-PBR28, 11C-PBR06, 18F-PBR06, 11C-PBR2806, 11C-DPA-713, 11C-DPA-714, 11C-AcAC, 2-18F-fluoroacetate, 11C-AC5216, 11C-MBMP, 11C-DAC, 11C-DAA1106, 11C-vinpocetine, 18F-FEAC, 18F-FEDAC, 18F-DAA1106, 11C-DED, 11C-Sch225336, 1-[11C]-AA, 18F-FAA, 11C-Ro 5-4864) 등을 포함하는 뇌염증을 평가하는 방법)을 포함한다. 상기 뇌염증의 정도를 평가하는 방법은 전이체 단백질 (TSPO)의 변화를 통하여 평가하는 것을 포함한다.
또한 그 외 알츠하이머병의 진행과 연관되어 나타나는 병리 변화 인자들인 아세틸콜린 에스터라아제 (11C-AMP, 11C-PMP, 11C-BMP), 대사형 글루타메이트 수용체 (18F-FPEB for mGluR5 receptors, 11C-ABP688 for mGluR5 receptors), 무스카린성 아세틸콜린 수용체 (18F-FP-TZTP for M2 receptors, 11C-Xanomeline for M1/M4 agonist), 모노아민 옥시다아제 B ((R)-(-)-11C-L-deprenyl-D2, 11C-SL25.1188, 11C-DED, 18F-Fluorodeprenyl) 등의 변화를 추적하는 PET 영상 기법 등도 다양한 알츠하이머병의 발생 및 진행과 연관되어 나타나는 물질 변화의 근거로 PET 병리 인자 기반 MRI 분석 시 이용될 수 있다.
상기 기술된 PET 추적자들에 대해서는 알츠하이머병의 PET에 사용되는 추적자에 대하여 개시하고 있는 Holland JP et al (J Labelled Comp Radiopharm. 2014 Apr;57(4):323-31), 신경염증에 대한 PET 추적자에 대하여 개시하고 있는 Zimmer ER et al (J Neuroinflammation. 2014 Jul 8;11:120), Tau PET 추적자에 대하여 개시하고 있는 Okamura N et al (Curr Neurol Neurosci Rep. 2014 Nov;14(11):500), 전이체 단백질 (TSPO)에 대한 PET 추적자를 개시하고 있는 Schweitzer PJ et al (Drug Discov Today. 2010 Nov;15(21-22):933-42.)에 개시된 내용이 본 발명에 사용되는 상기 PET 추적자에 대한 설명에 모두 포함된다.
구체적으로, 상기 아세틸콜린에스터라아제, 대사형 글루타메이트 수용체, 무스카린성 아세틸콜린 수용체, 및 모노아민 옥시다아제의 변화는 PET 추적자 (tracer)를 사용하여 이의 수준을 측정함으로써 확인할 수 있으며, 이에 사용될 수 있는 PET 추적자의 예들은 상기에 기술된 것을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 상기 아세틸콜린에스터라아제의 수준이 아밀로이드 플라크 및 신경섬유엉킴 (NFT) 주위에 증가되는 것으로 알려져 있다.
상기 대사형 글루타메이트 수용체는, 알츠하이머병을 포함하는 퇴행성 뇌질환에서 활성이 강화되는 것으로 알려져 있다.
무스카린성 아세틸콜린 수용체는, 알츠하이머병에서 그 활성이 감소되는 것으로 알려져 있다.
한편, 모노아민 옥시다아제 (MAO)는 MAO A 및 MAO B를 모두 포함하며, MAO B는 알츠하이머병을 가진 개체의 뇌에서 플라크와 관련된 교세포에 발현이 증가된 것으로 알려져 있으며, 알츠하이머병에서의 MAO A 증가는 신경독성 대사의 증가와 관련이 되어 있는 것으로 알려져 있다.
또한 본 분석은 알츠하이머병 이외의 퇴행성 질환에 적용될 수 있다. 예를 들어 타우 단백질 및 그 응집체 침착 평가를 위한 PET 영상 기법을 알츠하이머병 이외 전두측두치매 (임상적 포괄적 개념으로 frontotemporal dementia; 병리적 포괄적 개념으로 frontotemporal lobar degeneration), 파킨슨 병 (Parkinson's disease), 피질기저핵 변성 (Corticobasal degeneration; Corticobasal syndrome), 다발성계통 위축증 (Multiple System Atrophy), 진행성 핵상마비 (Progressive Supranuclear Palsy)를 포함한 퇴행성 뇌질환의 대뇌피질 두께 분석을 포함한 MRI 구조적 뇌영상 분석에 동일한 수식으로 활용할 수 있다.
보다 구체적으로, 본 발명은 알츠하이머병의 진단에 적합한 이미지 바이오 마커의 획득 및 알츠하이머병의 진단을 위한 정보의 제공 방법 혹은 진단 방법에 사용될 수 있다.
구체적으로, 상기 방법은
(a) 대상체 (k)의 MR 이미지 및 PET 이미지를 수집하는 단계;
(b) 상기 수집된 MR 이미지로부터 정규화된 피질 두께 값 (
Figure 112015022038959-pat00026
), 및 PET 데이터로부터 알츠하이머병의 병리 인자에 대한 가중치 (
Figure 112015022038959-pat00027
)를 산출하는 단계; 및
(c) 산출된 정규화된 피질 두께 값 (
Figure 112015022038959-pat00028
)에, PET으로부터 얻어진 상기 대상체의 알츠하이머병 병리 인자에 대한 가중치 (
Figure 112015022038959-pat00029
)를 곱하여 알츠하이머병 병리 인자 값이 가중된 피질 두께 값 (
Figure 112015022038959-pat00030
)을 산출하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 방법에서 알츠하이머병의 병리 인자에 대한 가중치는 상기 기술한 [수학식 2] 및 [수학식 3]으로 산출될 수 있다. 알츠하이머병의 이미지 바이오 마커 획득 및 진단에 상기 수학식 2 및 3이 적용되는 경우, 기재된 값에서 NDD는 AD를 의미한다.
상기 알츠하이머병 병리 인자는 상기 기술한 바와 같으나, 보다 구체적으로 Aβ의 축적일 수 있다.
상기 Aβ 축적에 대한 가중치는
Figure 112015022038959-pat00031
로 표현될 수 있다. 상기 Aβ 축적에 대한 가중치는 정규화된 Aβ 축적 값 (
Figure 112015022038959-pat00032
)을 하기 수학식 4로 계산하고, 계산된 정규화된 Aβ 축적 값을 하기 수학식 5로 계산하여 도출되는 것일 수 있다.
[수학식 4]
Figure 112015022038959-pat00033
여기서,
Figure 112015022038959-pat00034
는 대상체 (k)의 PET의 대뇌 피질모델에서의 Aβ 축적 값,
Figure 112015022038959-pat00035
는 동일 지점에서의 정상 대조군의 평균 Aβ 축적 값을,
Figure 112015022038959-pat00036
는 동일 지점에서의 정상 대조군의 Aβ 축적 값의 표준편차를 나타내고;
[수학식 5]
Figure 112015022038959-pat00037
여기서,
Figure 112015022038959-pat00038
은 전체 PET 데이터의 정규화된 Aβ 축적 값의 최소값을 나타냄.
상기 (c) 단계는 산출된 정규화된 피질 두께 값에, PET으로부터 얻어진 상기 대상체의 알츠하이머병 병리 인자에 대한 가중치 (
Figure 112015022038959-pat00039
)를 곱하여 알츠하이머병 병리 인자 값이 가중된 피질 두께 값 (
Figure 112015022038959-pat00040
)을 산출하는 단계이다.
구체적으로, 상기 기술한 방법으로 얻어진 알츠하이머병 병리 인자에 대한 가중치와 정규화된 피질 두께 값을 서로 곱하여 알츠하이머병 병리 인자 값이 가중된 피질 두께 값 (
Figure 112015022038959-pat00041
)을 산출할 수 있다.
또한, 상기 방법은 추가적으로 퇴행성 뇌질환 병리 인자 값이 가중된 피질 두께 값을 영상화하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 이를 통하여 퇴행성 뇌질환의 발병, 진행, 경과 여부를 시각적으로 용이하게 확인할 수 있다.
또한, 상기 방법은 추가적으로 퇴행성 뇌질환 병리 인자 값이 가중된 피질 두께 값을 정상 대조군과 비교하여 퇴행성 뇌질환의 진단 혹은 퇴행성 뇌질환의 진행 정도를 판단하는 단계를 추가할 수 있다.
퇴행성 뇌질환이 알츠하이머병인 경우에는 상기 방법은 추가적으로 알츠하이머병 병리 인자 값이 가중된 피질 두께 값을 정상 대조군, 또는/및 경도 인지 장애 (MCI) 군과 비교하여 알츠하이머병의 진단 혹은 알츠하이머병의 진행 정도를 판단하는 단계를 추가적으로 포함할 수 있다.
또한, 동일한 개체의 앞선 퇴행성 뇌질환의 병리 인자 값이 가중된 피질 두께 값 (
Figure 112015022038959-pat00042
)과 비교하여 퇴행성 뇌질환의 진행 정도를 판단하는 단계를 추가적으로 포함할 수 있다. 이를 통하여 퇴행성 뇌질환에 대한 추적 관찰을 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 동일한 개체의 앞선 알츠하이머병의 병리 인자 값이 가중된 피질 두께 값 (
Figure 112015022038959-pat00043
)과 비교하여 알츠하이머병의 진행 정도를 판단하는 단계를 추가적으로 포함할 수 있다. 이를 통하여 알츠하이머병에 대한 추적 관찰을 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 또 하나의 양태는
MR 이미지 및 PET 이미지를 수집하는 이미지 수집부;
상기 이미지 수집부로부터 받은 상기 MR 이미지를 분석하여 정규화된 피질 두께 값을 산출하는 피질 두께 분석부;
상기 이미지 수집부로부터 받은 PET 이미지를 분석하여 퇴행성 뇌질환의 병리 인자에 대한 가중치를 산출하는 퇴행성 뇌질환 병리 인자 분석부; 및
상기 피질 두께 분석부로부터 받은 정규화된 피질 두께 값 및 퇴행성 뇌질환 병리 인자 분석부로부터 받은 퇴행성 뇌질환의 병리 인자에 대한 가중치 로부터 퇴행성 뇌질환 병리 인자 값이 가중된 피질 두께 값으로 변환하는 변환부를 포함하는,
퇴행성 뇌질환의 예측을 위한 장치이다.
또한, 상기 퇴행성 뇌질환이 알츠하이머병인 경우, 상기 장치는
MR 이미지 및 PET 이미지를 수집하는 이미지 수집부;
상기 이미지 수집부로부터 받은 상기 MR 이미지를 분석하여 정규화된 피질 두께 값을 산출하는 피질 두께 분석부;
상기 이미지 수집부로부터 받은 PET 이미지를 분석하여 알츠하이머병 병리 인자 가중치를 산출하는 알츠하이머병 병리 인자 분석부; 및
상기 피질 두께 분석부로부터 받은 정규화된 피질 두께 값 및 알츠하이머병 병리 인자 분석부로부터 받은 알츠하이머병 병리 인자 가중치로부터 알츠하이머병 병리 인자 값이 가중된 피질 두께 값으로 변환하는 변환부를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 양태에 따른 퇴행성 뇌질환의 예측을 위한 장치에 대한 설명을 첨부한 도면을 참조하여 상세히 설명한다.
도 5를 참조하면, 퇴행성 뇌질환의 예측을 위한 장치는 이미지 수집부 (101), 피질 두께 분석부 (102), 퇴행성 뇌질환 병리 인자 분석부 (103), 변환부 (104)를 포함할 수 있으며, 추가적으로 퇴행성 뇌질환에 걸렸는지 여부를 판단하는 퇴행성 뇌질환 판단부 (105)를 포함할 수 있다.
상기 이미지 수집부 (101)는 퇴행성 뇌질환 의심 개체의 MR 이미지 및 PET 이미지를 수집할 수 있다.
피질 두께 분석부 (102)는 퇴행성 뇌질환 의심 개체로부터 수집된 MR 이미지를 이용하여 뇌 피질 모델 구성을 통한 전체 뇌영역의 피질 두께를 측정하고, 피질 영역이 정의된 템플레이트를 이용하여 영역을 분류 및 분류된 뇌 영역에 대해 피질 두께를 분석하여 정규화된 피질 두께 값을 산출할 수 있다.
여기서, 피질두께의 분석은 분류된 뇌 영역 중 ROI (region-of-interest)에서 수행될 수 있다.
또한, 회백질 겉질과 백질 겉질 사이의 거리를 측정하여 대뇌 피질 두께를 정의할 수 있다.
상기 정규화된 피질 두께 값은 상기 기술한 바와 같이 수학식 1에 의하여 계산될 수 있다. 다만, 상기 기술한 바에 제한되지 않는다.
퇴행성 뇌질환 병리 인자 분석부 (103)는 퇴행성 뇌질환 의심 개체로부터 수집된 PET 이미지를 이용하여 퇴행성 뇌질환의 병리 인자 값을 분석할 수 있다. 분석된 퇴행성 뇌질환의 병리 인자 값을 정규화된 값으로 변환하고, 이를 토대로 퇴행성 뇌질환 병리 인자 가중치를 산출할 수 있다.
여기서, 퇴행성 뇌질환 병리 인자 값의 분석은 MR 이미지를 이용한 피질 두께 분석과 동일 지점에서 수행될 수 있으며, 회백질 겉질과 백질 겉질 사이의 선형 보간법을 이용하여 수행될 수 있다.
상기 정규화된 퇴행성 뇌질환 병리 인자 값은 상기 기술한 수학식 2에 의해 계산될 수 있으며, 계산된 정규화된 퇴행성 뇌질환 병리 인자 값은 상기 기술한 수학식 3에 의하여 계산될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 PET으로부터 수집한 퇴행성 뇌질환 병리 인자에 대해서는 앞서 설명한 바와 같다.
또한, 상기 퇴행성 뇌질환이 알츠하이머병으로, 퇴행성 뇌질환의 병리 인자가 Aβ인 경우, 상기 Aβ 축적에 대한 가중치는 상기 기술한 수학식 4로 계산된 정규화된 Aβ 축적 값을 상기 기술한 수학식 5에 대입하여 도출되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 변환부 (104)는 상기 피질 두께 분석부 (102) 및 퇴행성 뇌질환 병리 인자 분석부 (103)로부터 수집된 정규화된 피질 두께 값 및 퇴행성 뇌질환 병리 인자 가중치로부터 퇴행성 뇌질환 병리 인자 값이 가중된 피질 두께 값으로 변환할 수 있다.
구체적으로, 상기 피질 두께 값 및 상기 가중치를 서로 곱하여 퇴행성 뇌질환 병리 인자 값이 가중된 피질 두께 값을 산출할 수 있다.
상기 퇴행성 뇌질환 판단부 (105)는 퇴행성 뇌질환에 걸렸는지 여부 또는 진행 정도를 판단할 수 있다. 구체적으로, 퇴행성 뇌질환 의심 개체의 MR 이미지 및 PET 이미지로부터 산출된 퇴행성 뇌질환의 병리 인자 값이 가중된 피질 두께 값을 정상 대조군과 비교하여 판단할 수 있다.
이때, 정상 대조군의 값과 도출된 값을 서로 비교하여 퇴행성 뇌질환의 발병 여부 및 진행 경과를 진단, 혹은 추적 관찰할 수 있다.
또한, 상기 퇴행성 뇌질환이 알츠하이머병인 경우, 정상 대조군, 또는/및 경도 인지 장애 (MCI) 군과 알츠하이머병의 발병 여부 및 진행 경과를 진단, 혹은 추적 관찰할 수 있다.
또한, 상기 장치는 PET-MRI 통합 시스템에 적용될 수 있다.
본 발명의 또 하나의 양태는 퇴행성 뇌질환의 진단을 위한 정보를 제공하기 위한 컴퓨터 프로그램이다. 상기 프로그램은 알츠하이머병의 진단을 위한 것일 수 있다.
구체적으로, 앞서 기술한 방법들이 다양한 컴퓨터 수단을 통하여 수행될 수 있는 프로그램 명령 형태로 구현된 프로그램일 수 있다. 그 예로 개체의 MR 이미지 및 개체의 PET 이미지를 각각 분석하여 정규화된 피질 두께 값 및 퇴행성 뇌질환의 병리 인자에 대한 가중치를 산출하도록 하는 단계; 및 상기 산출된 정규화된 피질 두께 값 및 퇴행성 뇌질환의 병리 인자에 대한 가중치를 서로 곱하여 퇴행성 뇌질환의 병리 인자 값이 가중된 피질 두께 값으로 변환하는 단계를 포함하는 것일 수 있다.
또한, 상기 컴퓨터 프로그램은 기록매체 또는 컴퓨터 장치에 기록된 것일 수 있다.
본 발명의 상기 방법은 퇴행성 뇌질환의 병리적 변화 및 구조적 변화를 정량적으로 나타낼 수 있으며, 퇴행성 뇌질환의 병리적 변화와 관련된 대뇌 피질의 변화를 대뇌 전체 및 영역별로 수치화할 수 있어, 퇴행성 뇌질환의 병리적 변화와 대뇌 질 변화 간의 임상적 의미를 직접적으로 도출할 수 있다.
도 1은 선형 보간법으로 Aβ 축적을 측정한 방법을 나타낸 도이다. 구체적으로, 뇌 피질모델에 의해 정의된 회백질 겉질의 꼭지점과, 상응하는 백질 겉질의 꼭지점 사이에 가상의 직선을 정의하고, 5개의 균등한 간격으로 나눈다. 그 후 선형 보간법을 이용하여 가까운 복셀에 정의 된 아밀로이드 베타 집적량을 각 6개의 점에서의 값으로 계산하고, 총 6개 점에서의 평균 값을 구하여 회백질에서의 평균 아밀로이드 집적 량을 도출하였다.
도 2는 피질 꼭지점 전체에 걸친 AD (Alzheimer's disease), MCI (mild cognitive impairment) 및 NC (normal cognition) 대상체 사이의 아밀로이드 베타 (Aβ) 가중치 피질 두께 패턴 및 de novo 피질 두께 패턴을 나타낸 도이다.
도 3은 AD, MCI 및 NC 대상체 사이의 아밀로이드-베타 (Aβ) 흡수 패턴을 비교한 도이다.
도 4는, 대상체 각 그룹에서 Aβ 흡수 및 피질 두께 감소의 비교를 기반으로 한 Aβ 가중치 피질 두께의 다섯 가지 패턴을 나타낸 도이다.
(a) Aβ-독립적 피질 두께 감소; (b) Aβ-관련 피질 두께 감소: 비-Aβ 관련 두께 감소 이후 AD에서 Aβ-관련 두께 감소; (c) Aβ-관련 피질 두께 감소: MCI에서 Aβ-관련 두께 감소 이후 AD에서 Aβ-관련 두께가 더욱 감소; (d) Aβ-관련 피질 두께 감소: MCI에서 이른 Aβ에 의한 두께 감소 이후 AD에서 지속적인 Aβ에 의한 두께 감소; (e) Aβ 침착만 있음.
도 5는, 본 발명의 일 실시예에 따른 퇴행성 뇌질환의 예측을 위한 장치에 대한 모식도이다.
이하 본 발명을 하기 예에 의해 상세히 설명한다. 다만, 하기 예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 예에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1: 데이터 수집
아산 메디컬 센터의 6명의 AD 환자와 함께 ANDI (Alzheimer's disease Neuroimaging Initiative) 데이터베이스 (http://www.loni.ucla.edu/ADNI/)의 총 21명의 AD (Alzheimer's disease), 56명의 MCI (mild cognitive impairment) 및 18명의 NC (normal cognition) 대상체를 조사하였다. 여러 기술적 한계 때문에 AD의 9명의 대상체 및 NC의 1명의 대상체를 제외하고, 상응하는 T1-MR 데이터세트를 포함하는 모든 ADNI GO Pittsburgh Compound B (PiB)-PET 데이터 세트를 채용하였다.
하기 표 1에 모든 대상체의 상세한 통계 정보를 나타내었다.
Figure 112015022038959-pat00044
*: statistically significant difference from NC
§: statistically significant difference from AD
†: statistically significant difference from MCI
Abbreviations: AD, Alzheimer's disease; MCI, mild cognitive impairment; NC, normal controls; ICV, intracranial volume; MMSE, mini-mnetal status examination; CDR, clinical dementia rating; GDS, global deterioration scale; FAQ, functional assessment questionnaire total score; NPI-Q, neuropsychiatric inventory-questionnaire total score; s.d., standard deviation; IQR, inter-quartile ratio.
상기 데이터세트는 0.94 X 0.94 mm 픽셀 크기 및 1.2 mm 슬라이스 두께의, MPRAGE (magnetization prepared rapid gradient echo)를 이용하여 시상으로 (sagittally) 얻어진 고해상도 T1-가중치 MR 이미지를 포함하였다. 모든 T1-가중치 MR 이미지는 1.5T 필립스 메디컬 시스템 (Philips Medical Systems) 스캐너를 사용하여 얻었다. 15±1.5mCi 11C-PiB의 정맥 주사 후, GE Medical system, Siemens/CTI 및 Siemens ECAT PET 스캐너로 구성된 여러 PET 스캐너를 이용하여 초기 50분에서 70분에서 20분 PET 스캔 사진을 얻었다. 상세한 정보는 ADNI 웹사이트 (http://www.loni.ucla.edu/ADNI/)에서 이용 가능하다.
아산 메디컬 센터의 6 명의 AD 환자의 데이터세트는 1.0mm X 1.0mm 픽셀 크기 및 1.0mm 슬라이스 두께의, 3D T1 Turbo Field Echo 시퀀스를 이용하여 시상으로 얻은 고해상도 T1-가중치 MR 이미지를 포함하였다. 모든 T1-가중치 MR 이미지는 1.5T Philips Intera 스캐너를 사용하여 얻었다. 16.2±3mCi 11C-PiB를 정맥 주사한 후, 감쇠보정 (attenuation correction) 기반의 CT (computed tomography)와 Discovery STePET/CT 스캐너 (GE Medical Systems, Milwaukee, WI, USA)의 3D 스캐닝 모드를 이용하여 초기 60분에 20분 PET 스캔을 얻었다.
실시예 2: MR 이미지 처리
표준 MNI (Montreal Neurological Institute) CIVET 파이프라인 (ver. 1.1.9) (http://wiki.bic.mni.mcgill.ca/index.php/CIVET)을 이용하여 모든 MR 이미지를 처리하여 피질 두께를 측정하였다.
먼저, N3 알고리즘을 이용하여 원본 MR 이미지로부터 비균질 바이어스 장 (inhomogeneous bias fields)을 추정하여 실제 강도 (intensity)의 분포를 얻었다. 그 후, 선형 변환을 이용하여 상기 원본 MRI 사진을 정규화된 정위 공간 (stereotaxic space)으로 정합하고 뉴랄-네트 (neural-net) 분류자를 사용하여 백질 (WM), 회백질 (GM), 뇌척수액 (cerebrospinal fluid, CSF) 및 백그라운드로 분류하였다.
CLASP (Constrained Laplacian-Based Automated Segmentation with Proximities) 알고리즘을 사용하여 내부 및 외부 피질의 표면을 자동적으로 정했다.
마지막으로 반구상의 피질 표면은 동일한 수의 내부 및 외부 꼭지점을 가지는 81,920개의 삼각 망 (triangular mesh)로 이루어졌다. 피질 두께를 측정하기 위해 내부 WM/GM 표면 및 외부 GM/CSF 교차 표면에 연결된 꼭지점 사이의 유클리드 (Euclidean) 거리를 계산하였다.
실시예 3: 표면 기반의 PET 사진 처리
각각의 PiB PET 이미지는 비용 함수인 상호 정보 (mutual information)와 강체 정합 (rigid-body registration)을 이용하여 상응하는 원본 MR 이미지에 공정합하였다. SUVR (standard uptake value ratios) 영상을 생성하기 위해 MR 이미지에서 소뇌 GM은 지도 (atlas) 기반의 비선형 정합으로 분할하였고, PiB PET 이미지는 상기 소뇌 GM에서 평균 값을 이용하여 조정하였다. 피질 표면의 각 꼭지점에서 PiB 값은 외부 GM/CSF 및 내부 GM/WM 꼭지점 사이의 컬럼 선을 따라 정해진 값의 평균 값으로 계산하였는데, 즉, MATLAB (Version7.14; MathWorksInc, Cambridge, MA, USA)으로 삼선 보간 (trilinear interpolation)을 이용하여 다섯 부분에서 부복셀 재 표본화 (subvoxel resampling)를 통해 각 컬럼 선의 평균 PiB 값을 얻었다. PiB가 주로 GM에서 축적되기 때문에 각 복셀 내의 GM 부분에 대한 MR 이미지로부터 GM mPVE (partial volume estimation map)을 얻었다. PET에서 점상 강도 분포함수 (point spread function)를 조정하기 위해 각 mPVE를 8mm FWHM (full-width half-maximum)의 Gaussian kernel로 처리하고, 삼선 보간을 이용하여 다섯 부분에서 부복셀 재 표본화에 의해 각 컬럼선의 평균 mPVE 값을 얻었다. 그 다음 각 꼭지점에서의 각 PiB-SUVR 값을 상응하는 mPVE 값으로 나누었다.
그 결과, 각각의 피질 표면의 각 꼭지점에서 부분 부피 수정 PiB-SUVR 값을 얻었다. 각 PiB-SUVR 표면 지도는 통계 분석을 위해 20mm FWHM으로 DS (diffusion smoothing)을 수행 후 sphere-to-sphere 뒤틀림 표면 정합을 활용하여 표면 템플레이트에 정합시켰다.
실시예 3: Aβ 가중치 피질 두께 값의 계산
MRI 및 PET 스캐너로부터 얻어진 다양한 변수들과 상관없이 각 변수를 사용하기 위해 피질 두께 및 Aβ 집적의 각 꼭지점에서의 정규화된 z-점수를 계산하였다.
각 대상체 k의 i번째 꼭지점의 정규화된 z-점수는 다음 수학식 6 및 7에서 정의하는 것과 같다:
[수학식 6]
Figure 112015022038959-pat00045

여기서,
Figure 112015022038959-pat00046
는 대상체 k의 대뇌 피질모델로부터 계산된 i번째 꼭지점에서의 대뇌 피질두께를, 는 동일 꼭지점에서의 정상군의 평균 피질두께를,
Figure 112015022038959-pat00048
는 정상군의 피질두께의 표준편차를 나타낸다.
[수학식 7]
Figure 112015022038959-pat00049

여기서,
Figure 112015022038959-pat00050
는 대상체 k의 i번째 꼭지점에서의 아밀로이드 베타 집적량을,
Figure 112015022038959-pat00051
는 동일 꼭지점에서 정상군의 아밀로이드 베타 집적량을,
Figure 112015022038959-pat00052
는 정상군의 아밀로이드 베타 집적량의 표준 편차를 나타낸다.
상기 공식에 따라, 피질 두께 및 Aβ 집적의 모든 정규화된 z-점수는 양수, 음수 및 0의 세 가지 형태로 나타난다.
Aβ 가중치 값을 생성하기 위해, Aβ 집적의 정규화된 z-점수를 양수 범위로 변환하였다. 먼저, 전체 데이터의 전체 꼭지점을 대상으로 하여, Aβ 집적의 정규화된 z-점수의 최소값 (
Figure 112015022038959-pat00053
)을 찾고, 절대값의 역수를 취해주었다. 역수가 된 값은 다시 정규화시킨 i번째 꼭지점에서의 아밀로이드 베타 집적량에 곱해져, 동일한 배율로 변환하였다.
구체적으로, 전체 대상체로부터 얻은 Aβ의 정규화된 z-점수의 최소값을 포함하는 각 대상체 k의 i번째 꼭지점의 Aβ 가중치 값을 하기 수학식 8로 구하였다:
[수학식 8]
Figure 112015022038959-pat00054

따라서, 1 미만의 Aβ 가중치 값,
Figure 112015022038959-pat00055
는 NC의 각 꼭지점에서 Aβ의 평균량보다 Aβ 집적량이 적다는 것을 나타낸다. 만약 대상체의 Aβ 집적량이 NC 그룹의 Aβ 양과 같은 경우, 상기
Figure 112015022038959-pat00056
값은 0으로,
Figure 112015022038959-pat00057
값은 1이다.
Figure 112015022038959-pat00058
값이 1 보다 큰 것은 NC 그룹에서 Aβ 집적량과 비교하여 대상체의 Aβ 집적이 더 많다는 것을 나타낸다.
결과적으로, 세 그룹 모두에서 아밀로이드와 관련된 피질 두께 패턴을 조사하기 위해 Aβ 가중치 피질 두께 값을 계산하였다. 각 대상체 k의 i번째 꼭지점의 Aβ 가중치 피질 두께 값은 다음의 공식으로 구하였다:
[수학식 9]
Figure 112015022038959-pat00059

실시예 4: 선형 판별 분석을 이용한 분류
AD에 대한 신규 바이오마커로서 Aβ 가중치 피질 두께 값이 피질 두께만을, 또는 Aβ 흡수만을 이용한 분류 모델보다 열등한 것은 아닌지를 확인하기 위해, Aβ 가중치 피질 두께를 이용한 다변수의 분류 모델을 제작하고 분류 정확도를 측정하였다.
데이터세트의 그룹을 최대한 분리하는 축을 찾을 때까지 클래스 내 분산 (within-class variance)을 최소화하고 클래스간 분산 (between-classes variance)을 최대화하기 위한 조정을 수행하는, 세 쌍의 그룹 사이의 분류자를 생성하기 위해 Fisher's LDA (linear discriminant analysis)를 사용하였다.
각 분류자에서 feature dimension을 감소시키기 위하여, AD의 피질 특징으로 널리 알려져 있는 미리 정해진 ROI (region-of-interest) 내에 Aβ 가중치 피질 두께 값으로 특징을 정의하였다. 상기 피질 특징은 개개의 피질 표면 내에 AAL (automated anatomical labeling) 템플레이트에 의해 분할된다. 부피-기반의 AAL 템플레이트는 원래는 단일 대상체가 2D 표면 접합에 의해 표준 표면 모델로 정합되는 것으로 정의되며, 상기 AAL 78 라벨은 Sphere-to-Sphere 뒤틀림 정합을 이용한 개개의 피질 표면으로 정렬된다. AD 피질 특징을 나타내는 것으로 알려진 52개 ROI를 선택했다 (superior frontal gyri, dorsolateral, both superior frontal gyrus, orbital part, both middle frontal gyri, both middle frontal gyri, opercular part, both inferior frontal gyri, triangular part, both inferior frontal gyrus, orbital part, both supplementary motor area, both superior frontal gyrus, medial, both superior frontal gyrus, medial orbital, both posterior cingulate gyri, both parahippocampal gyri, both superior occipital gyri, both middle occipital gyri, both inferior occipital gyri, both fusiform gyri, both superior parietal gyri, both inferior parietal, but supramarginal and angular gyri, both supramarginal gyri, both angular gyri, both temporal pole: superior temporal gyri, both middle temporal gyri, both temporal pole: middle temporal gyri, and both inferior temporal gyri).
AD-NC, AD-MCI 및 MCI-NC의 세 쌍의 그룹으로부터 분류 정확도를 측정함으로써 제작된 분류자를 평가하기 위해 리브 원 아웃 교차 검증 (leave-one-out cross-validation)을 수행하였다. 하나의 대상체를 시험 세트로 지정하고 남은 대상체를 LDA 분류자에 대한 훈련 세트로 사용했다. 상기 교차 검증 과정은 각 분류자에서 선택 편향을 피하기 위해 5,000회 반복하였다.
실시예 5: 통계 분석
패키지의 일반 다변량 선형 모델을 이용하여 연령, 성별, 교육 수준 및 ICV (intra-cranial volume)를 통제하면서 전체 피질 꼭지점의 피질 두께 및 제안된 Aβ 가중치 피질 두께 값으로 세 그룹 사이를 비교하였다. 다중 비교 문제를 해결하기 위해, 95% 신뢰구간에서 FDR (false discovery rate) 정정을 수행하였다. 또한, 이-표본 t-테스트 (two sample t-test)를 이용하여 연령, 성별, 교육 수준 및 ICV를 통제하면서 세 그룹 모두에서 각 그룹간 차이를 비교하기 위해 AAL 템플레이트로부터 유래된 78개 피질 부위의 평균 피질 두께, 평균 Aβ 가중치 피질 두께, 및 평균 PiB 집적을 계산하였다. ROI-기반 분석에서, 다중 비교 문제를 추정하기 위해 Bonferroni 정정을 적용하였다. 본 발명의 프로토콜은 아산 메디컬 센터의 승인을 받았으며, ADNI로부터 얻은 모든 데이터는 ADNI의 가이드라인에 따라 분석하였다.
실험예: 대상체의 임상적 특성
(1) 세 그룹 사이의 de novo 피질 두께, Aβ 가중치 피질 두께, 및 PiB 집적 패턴
연령, 성별 및 ICV를 통제하면서 세 그룹 (AD, NC, MCI) 사이의 피질 두께와 Aβ 가중치 피질 두께 패턴에서 통계적으로 유의성이 있는 그룹 차이를 얻었다 (도 2).
NC 대상체와 비교하여, AD 환자에서 양 위측두이랑 (superior temporal gyri), 우측 중간 (right middle) 및 아래측두랑 (inferior temporal gyri)의 일부, 양 전두 피질, 좌측 모서리위이랑 (supramarginal gyrus)의 일부, 양 측두극 (temporal pole), 좌측 후대상 피질 (posterior cingulate cortex) 및 가쪽뒤통수이랑 (lateral occipital gyri)의 일부의 피질 두께가 더 얇은 것을 확인하였다(도 2a, 좌측 컬럼).
NC 대상체와 비교하여, MCI 환자는 양 위두정피질 (superior parietal cortex), 중간이마피질 (middle frontal cortex)의 일부, 양 중간측두이랑 (middle temporal gyri), 양 측두극 (temporal pole), 좌측 후대상 (posterior cingulate), 양 모서리위이랑 (supramarginal gyri)의 일부, 및 양 아래두정이랑 (inferior parietal gyri)의 피질의 두께가 더 얇은 것으로 나타났다 (도 2a, 가운데 컬럼).
AD와 MCI 사이의 피질 두께에서는 유의적인 그룹 차이가 없었다 (도 2a, 우측 컬럼).
연령, 성별 및 ICV가 통제된 Aβ 가중치 피질 두께 분석은 NC 대상체와 비교하여 AD 및 MCI 대상체에서 피질이 더 얇은 지역을 보여준다 (도 2b).
AD 환자에서, 상기 Aβ 가중치 피질 두께 감소는 양 위측두랑 (superior temporal gyri), 양 중간이마이랑 (middle frontal gyri), 우측 위이마, 및 양 가쪽뒤통수, 및 우측 방추형이랑에서 더욱 유의적인 두께 감소와 함께 (q < 0.05, FDR-corrected; 도 2b, 좌측 컬럼) de novo 피질 두께 감소의 유사한 패턴을 보여주었다.
Aβ 가중치 피질 두께 분석에서 MCI 및 NC 대상체 사이의 피질 두께는 그룹 차이의 패턴이 거의 유사하였다 (q < 0.05, FDR-corrected; 도 2b, 우측 컬럼).
MCI와 비교하여 AD에서 좌측 중심뒤이랑 (postcentral gyri), 좌측 혀이랑 (lingual gyrus)의 일부, 및 우측 위측두랑 (superior temporal gyri)의 일부에서 추가적인 위축이 관찰되었다 (q < 0.05, FDR-corrected; 도 2b, 가운데 컬럼).
상기 Aβ 축적량은 세 그룹 사이의 피질 영역의 각 꼭지점의 SUVR (standardized uptake value ratio)로써 측정하였다 (도 3).
NC와 비교하여, AD 환자에서 좌측 중심이랑 (central gyri)의 일부, 양측 측두극 (temporal pole), 양측 해마곁이랑 (parahippocampal gyri), 양측 내비피질 (entorhinal cortices), 및 양측 가쪽뒤통수엽 (lateral occipital lobe)의 일부를 제외한 거의 모든 피질 부위에서 통계적으로 유의적인 PiB 집적이 나타났다 (q < 0.01, FDR-corrected; 도 3a).
NC 대상체와 비교하여 양측 위이마이랑 (superior frontal gyri) 부분을 제외한 거의 모든 피질 부위에서 유사한 패턴의 PiB 집적이 MCI 환자에게서 나타났다 (q < 0.01, FDR-corrected; 도 3c).
피질 두께 분석과 유사하게, AD 및 MCI 환자 사이에서 PiB 집적에 유의성이 있는 차이를 보이는 부위는 거의 없었다 (q < 0.01, FDR-corrected; 도 3b).
(2) 세 그룹 사이에서 ROI-기반 피질 두께, Aβ 가중치 피질 두께, 및 PiB 집적 패턴
가중치 피질 두께의 임상 결과를 더 조사하기 위해, de novo 피질 두께 감소, de novo PiB 잔류 (retention), 및 Aβ 가중치 피질 두께 감소의 관계를 기반으로 피질 부위를 그룹화하였다.
AAL 템플레이트를 기반으로, 도 3에서 보이는 바와 같이 Aβ-관련 피질 두께의 다섯 가지 구별되는 패턴을 정의하였다.
먼저, 피질 두께 패턴을 (1) Aβ-독립적 피질 두께 감소 (도 4a); (2) Aβ와 관련된 피질 두께 감소 (도 4b-d); 및 (3) Aβ 집적만 있음 (도 4e)의 세 그룹으로 나누었다.
그룹 (2)는 Aβ-관련 피질 두께 감소의 발달 시점을 기반으로 3개의 하위 그룹으로 더 나누었다. Aβ-관련 피질 두께 감소의 일차 패턴은 피질 두께 감소가 아마도 다른 원인에 의해 시작되고, 그 후 뇌에서 Aβ의 축적이 촉진되는 영역을 나타낸다 (도 4b).
이차 패턴은 Aβ-관련 피질 두께 감소가 MCI 단계에서부터 나타나는 부위를 가리킨다 (도 4c).
Aβ-관련 피질 두께 감소의 삼차 패턴은 Aβ에 의해 유도되는 피질 두께 감소이다. 상기 패턴에서는, MCI 단계에서 NC와 비교하여 de novo 피질 두께 감소는 일어나지 않았으나 Aβ 가중치 피질 두께 감소가 있었다 (도 4d).
Aβ 가중치 피질 두께 감소, de novo 피질 두께 감소, 및 PiB-PET로 측정한 아밀로이드 집적은 도 4 및 표 2에 상세히 기술하였다.
Figure 112015022038959-pat00060
Figure 112015022038959-pat00061
Figure 112015022038959-pat00062
*: statistically significant group difference between AD and MCI at Bonferroni corrected p < 0.05 or less
§: statistically significant group difference between MCI and normal control (NC) at Bonferroni corrected p < 0.05 or less
†: statistically significant group difference between AD and NC at Bonferroni corrected p < 0.05 or less
Abbreviations: AD, Alzheimer's disease; MCI, mild cognitive impairment; NC, normal controls; CTh, cortical thickness; PIB, Pittsburg compound B deposition; Aβ.w.CTh, Aβ-weighted cortical thickness.
(a) Aβ-독립적 피질 두께 감소
상기 부위에서는 MCI와 NC, 심지어는 AD와 NC 사이에서도 PiB 흡수에서는 차이가 없음을 확인하였다. de novo 피질 두께 감소가 Aβ 가중치 피질 두께 감소보다 더 현저한 차이를 보였다. 부위는 좌우측 해마곁이랑 (left and right parahippocampal gyri)을 포함한다.
(b) Aβ-관련 피질 두께 감소: MCI에서 비-Aβ 관련 두께 감소 이후 AD에서 Aβ-관련 두께 감소
상기 부위에서는, MCI 및 NC 사이의 PiB 흡수에 차이가 없었다. de novo 피질 두께 감소는 Aβ 가중치 피질 두께 감소보다 더 현저한 차이를 보였다. AD에서는 PiB 흡수와 함께, de novo 피질 두께 감소와 Aβ 가중치 피질 두께 감소 모두 현저한 차이를 보였다. 부위는 좌측 중간이마이랑 (left middle frontal gyrus), 우측 위이마이랑 (right superior frontal gyrus), 및 양측 해마곁이랑 (bilateral parahippocampal gyri)을 포함한다.
(c) Aβ-관련 피질 두께 감소: MCI에서 Aβ-관련 두께 감소 이후 AD에서 Aβ-관련 두께가 더욱 감소
상기 부위는 MCI 및 NC 사이에서 PiB 흡수에 차이가 없다는 것을 보여준다. MCI에서 de novo 피질 두께 감소보다 더 Aβ 가중치 피질 두께 감소가 확인되었다. AD에서는 PiB 흡수와 함께, de novo 피질 두께 감소와 Aβ 가중치 피질 두께 감소 모두 현저한 차이를 보였다. 부위는 좌측 섬, 좌측 위 및 중간측두랑 (left insula, left superior and middle temporal gyri), 및 좌측 측두극 (left temporal pole)을 포함한다.
(d) Aβ-관련 피질 두께 감소: MCI에서 Aβ에 의한 이른 두께 감소 이후 AD에서 지속적인 Aβ에 의한 두께 감소
상기 부위는 NC와 비교하여 MCI에서 PiB 흡수가 더 나타난다. MCI에서 de novo 피질 두께 감소 이상으로 Aβ 가중치 피질 두께 감소가 더 나타났다. AD에서는 PiB 흡수와 함께, de novo 피질 두께 감소와 Aβ 가중치 피질 두께 감소 모두 현저한 차이를 보였다. Aβ에 의한 피질 두께 감소를 보이는 상기 부위는 좌측 위이마이랑 (left superior frontal gyrus) (안쪽 부분), 우측 후대상이랑 (right posterior cingulate gyrus), 좌측 혀이랑 (left lingual gyrus), 우측 아래뒤통수이랑 (right inferior occipital gyrus), 우측 방추형이랑 (right fusiform gyrus), 좌측 모서리위이랑 (left supramarginal gyrus), 우측 측두극 (right temporal pole), 및 좌측 아래측두랑 (left inferior temporal gyrus)을 포함한다.
(e) 피질두께의 감소가 나타나지 않는 독립적인 Aβ 집적
다섯 번째 그룹에서는 NC와 비교하여 MCI 및 AD에서 PiB 흡수가 더 나타났다. AD 및 MCI에서 de novo 피질 두께 감소와 Aβ 가중치 피질 두께 감소에 현저한 차이가 없었다. Aβ-관련 병리와 독립적인 상기 부위는 우측 중심앞이랑 (right precentral gyrus), 우측 중심뒤이랑 (right postcentral gyrus), 양측 새발톱고랑 (bilateral calcarine fissure) 및 주변 피질, 양측 쐐기, 및 양측 후각 (olfactory) 피질과 같은 일차 피질을 포함한다. 또한 상기 영역은 우측 위이마이랑 (right superior frontal gyrus), 양측 아래이마이랑 (bilateral inferior frontal gyri) (orbital 및 opercular 부분), 좌측 보조운동영역 (left supplementary motor area), 양측 곧은이랑 (bilateral gyrus rectus), 좌측 앞 (left anterior) 및 양쪽정중 대상 (bilateral median cingulate) 및 곁대상이랑 (paracingulate gyri), 우측 혀이랑 (right lingual gyrus), 양측 뒤통수이랑 (bilateral occipital gyrus), 우측 아래측두랑 (right inferior temporal gyrus), 및 양측 쐐기앞소엽 (bilateral precuneus)를 포함한다.
(3) 분류 분석
분류 정확도를 측정함으로써 제안된 값의 이용 가능성과 비교하기 위해 LDA 처리를 통해 52 개의 피질 영역에서 피질 두께, Aβ 집적 및 Aβ 가중치 피질 두께를 이용하여 다변수의 분류자를 구성하였다. 상기 Aβ 가중치 피질 두께의 정확도, 민감성, 및 특이성은 피질 두께 또는 Aβ 흡수를 이용한 전통적인 분류로부터 얻어지는 것에 비해 떨어지지 않았다 (표 3).
Figure 112015022038959-pat00063
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시 예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (28)

  1. (a) 대상체 (k)의 MR (Magnetic resonance) 이미지 및 PET (Positron-Emitting Tomography) 이미지를 수집하는 단계;
    (b) 상기 수집된 MR 이미지로부터 정규화된 피질 두께 값 (
    Figure 112015022038959-pat00064
    )을 산출하고, PET 데이터로부터 퇴행성 뇌질환의 병리 인자에 대한 가중치 (
    Figure 112015022038959-pat00065
    )를 산출하는 단계;
    (c) 산출된 정규화된 피질 두께 값 (
    Figure 112015022038959-pat00066
    )에, PET으로부터 얻어진 상기 대상체의 퇴행성 뇌질환의 병리 인자에 대한 가중치 (
    Figure 112015022038959-pat00067
    )를 곱하여 퇴행성 뇌질환에 대한 병리 인자 값이 가중된 피질 두께 값 (
    Figure 112015022038959-pat00068
    )을 산출하는 단계를 포함하는,
    퇴행성 뇌질환의 진단에 적합한 이미지 바이오 마커를 획득하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 정규화된 피질 두께 값 (
    Figure 112015022038959-pat00069
    )은 하기 수학식 1에 의해 계산되는 것인 방법:
    [수학식 1]
    Figure 112015022038959-pat00070

    여기서,
    Figure 112015022038959-pat00071
    는 대상체 k의 MR 이미지의 대뇌 피질모델로부터 계산된 일 지점에서의 대뇌 피질두께를,
    Figure 112015022038959-pat00072
    는 동일 지점에서의 정상 대조군의 평균 피질두께를,
    Figure 112015022038959-pat00073
    는 정상 대조군의 피질두께의 표준편차를 나타냄.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 대상체의 퇴행성 뇌질환의 병리 인자에 대한 가중치 (
    Figure 112015022038959-pat00074
    )는 정규화된 퇴행성 뇌질환 병리 인자 값 (
    Figure 112015022038959-pat00075
    )을 하기 수학식 2로 계산하고, 계산된 정규화된 퇴행성 뇌질환 병리 인자 값을 하기 수학식 3으로 계산하여 도출하는 것인 방법:
    [수학식 2]
    Figure 112015022038959-pat00076

    여기서,
    Figure 112015022038959-pat00077
    는 대상체 k의 PET의 대뇌 피질모델에서의 퇴행성 뇌질환 병리 인자 값,
    Figure 112015022038959-pat00078
    는 동일 지점에서의 정상 대조군의 평균 퇴행성 뇌질환 병리 인자 값을,
    Figure 112015022038959-pat00079
    는 동일 지점에서의 정상 대조군의 퇴행성 뇌질환 병리 인자 값의 표준편차를 나타내고;
    [수학식 3]
    Figure 112015022038959-pat00080

    여기서,
    Figure 112015022038959-pat00081
    은 전체 PET 데이터의 정규화된 퇴행성 뇌질환 병리 인자 값 중 최소값을 나타냄.
  4. 제1항에 있어서, 상기 퇴행성 뇌질환은 알츠하이머병, 전두측두치매, 파킨슨병, 피질기저핵 변성, 다발성계통 위축증 및 진행성 핵상마비로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 알츠하이머병의 병리 인자는 아밀로이드 베타(Aβ)의 축적, 타우 단백질의 축적, 뇌염증의 정도, 아세틸콜린 에스터라아제의 변화, 대사형 글루타메이트 수용체의 변화, 무스카린성 아세틸콜린 수용체의 변화, 및 모노아민 옥시다아제 B의 변화인 것인, 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 아밀로이드 베타의 축적은 11C-PiB, 18F-아미비드 (Amyvid), 18F-플루트메타몰 (Flutemetamol), 18F-플로베타벤 (Florbetaben), 18F-AV-45, 123I-CQ, 및 18F-CABS13로 이루어진 군으로부터 선택되는 PET 추적자를 사용하여 확인하는 것인, 방법.
  7. 제5항에 있어서, 상기 타우 단백질의 축적은 11C-PBB3, 18F-PBB3, 18F-T807, 18F-T808, 18F-THK-5117, 18F-THK-523, 18F-THK5105, 18F- 플루오로에틸-아스테미졸 (18F-Fluoroethyl-Astemizol), 및 18F-FDDNP로 이루어진 군에서 선택되는 PET 추적자를 사용하여 확인하는 것인, 방법.
  8. 제5항에 있어서, 상기 뇌염증의 정도는 (R)-11C-PK11195, 18F-PBR111, 18F-FEPPA, 11C-PBR28, 6-18F-플루오로-PBR28, 11C-PBR06, 18F-PBR06, 11C-PBR2806, 11C-DPA-713, 11C-DPA-714, 11C-AcAC, 2-18F-플루오로아세테이트, 11C-AC5216, 11C-MBMP, 11C-DAC, 11C-DAA1106, 11C-빈포세틴, 18F-FEAC, 18F-FEDAC, 18F-DAA1106, 11C-DED, 11C-Sch225336, 1-[11C]-AA, 18F-FAA, 및 11C-Ro 5-4864으로 이루어진 군에서 선택되는 PET 추적자를 사용하여 확인하는 것인, 방법.
  9. 제5항에 있어서, 상기 아세틸콜린 에스터라아제의 변화는 11C-AMP, 11C-PMP, 및 11C-BMP로 이루어진 군에서 선택되는 PET 추적자를 사용하여 확인하는 것인, 방법.
  10. 제5항에 있어서, 상기 대사형 글루타메이트 수용체의 변화는 mGluR5 수용체에 대한 18F-FPEB 또는 mGluR5 수용체에 대한 11C-ABP688를 PET 추적자로 사용하여 확인하는 것인, 방법.
  11. 제5항에 있어서, 상기 무스카린성 아세틸콜린 수용체의 변화는 M2 수용체에 대한 18F-FP-TZTP 또는 M1/M4 길항제에 대한 11C-자노멜린 (Xanomeline)을 PET 추적자로 사용하여 확인하는 것인, 방법.
  12. 제5항에 있어서, 상기 모노아민 옥시다아제 B의 변화는 (R)-(-)-11C-L-데프레닐-D2, 11C-SL25.1188, 11C-DED, 및 18F-플루오로데프레닐로 이루어진 군에서 선택되는 PET 추적자로 사용하여 확인하는 것인, 방법.
  13. 제4항에 있어서, 상기 전두측두치매, 파킨슨병, 피질기저핵 변성, 다발성계통 위축증 및 진행성 핵상마비의 병리 인자는 타우 단백질 또는 이의 응집체 침착인 것인, 방법.
  14. 제4항에 있어서, 상기 알츠하이머병 병리 인자는 아밀로이드 베타 (Aβ) 축적인 것인, 방법.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 Aβ 축적에 대한 가중치 (
    Figure 112015022038959-pat00082
    )는 정규화된 Aβ 축적 값 (
    Figure 112015022038959-pat00083
    )을 하기 수학식 4로 계산하고, 계산된 정규화된 Aβ 축적 값을 하기 수학식 5로 계산하여 도출되는 것인 방법:
    [수학식 4]
    Figure 112015022038959-pat00084

    여기서,
    Figure 112015022038959-pat00085
    는 대상체 k의 PET의 대뇌 피질모델에서의 Aβ 축적 값,
    Figure 112015022038959-pat00086
    는 동일 지점에서의 정상 대조군의 평균 Aβ 축적 값을,
    Figure 112015022038959-pat00087
    는 동일 지점에서의 정상 대조군의 Aβ 축적 값의 표준편차를 나타내고;
    [수학식 5]
    Figure 112015022038959-pat00088

    여기서,
    Figure 112015022038959-pat00089
    은 전체 PET 데이터의 정규화된 Aβ 축적 값의 최소값을 나타냄.
  16. 제4항에 있어서, 상기 방법은 알츠하이머병에 대한 추적 관찰을 위한 것인, 방법.
  17. 제1항에 있어서, 상기 방법은 상기 대상체 대뇌피질 모델의 ROI (Region of Interest)에서 퇴행성 뇌질환의 병리 인자 값이 가중된 피질 두께 값을 산출하는 것인, 방법.
  18. 제1항에 있어서, 상기 방법은 퇴행성 뇌질환의 병리 인자 값이 가중된 피질 두께 값을 영상화하는 단계를 추가로 포함하는 것인, 방법.
  19. (a) 대상체 (k)의 MR (Magnetic resonance) 이미지 및 PET (Positron-Emitting Tomography) 이미지를 수집하는 단계;
    (b) 상기 수집된 MR 이미지로부터 정규화된 피질 두께 값 (
    Figure 112015022038959-pat00090
    )을 산출하고, PET 데이터로부터 퇴행성 뇌질환의 병리 인자에 대한 가중치 (
    Figure 112015022038959-pat00091
    )를 산출하는 단계;
    (c) 산출된 정규화된 피질 두께 값 (
    Figure 112015022038959-pat00092
    )에, PET으로부터 얻어진 상기 대상체의 퇴행성 뇌질환의 병리 인자에 대한 가중치 (
    Figure 112015022038959-pat00093
    )를 곱하여 퇴행성 뇌질환에 대한 병리 인자 값이 가중된 피질 두께 값 (
    Figure 112015022038959-pat00094
    )을 산출하는 단계를 포함하는,
    퇴행성 뇌질환의 진단을 위한 정보의 제공 방법.
  20. 대상체 (k)의 MR 이미지 및 PET 이미지를 수집하는 이미지 수집부;
    상기 이미지 수집부로부터 받은 상기 MR 이미지를 분석하여 정규화된 피질 두께 값을 산출하는 피질 두께 분석부;
    상기 이미지 수집부로부터 받은 PET 이미지를 분석하여 퇴행성 뇌질환의 병리 인자에 대한 가중치를 산출하는 퇴행성 뇌질환 병리 인자 분석부; 및
    상기 피질 두께 분석부로부터 받은 정규화된 피질 두께 값 및 퇴행성 뇌질환 병리 인자 분석부로부터 받은 퇴행성 뇌질환의 병리 인자에 대한 가중치 로부터 퇴행성 뇌질환 병리 인자 값이 가중된 피질 두께 값으로 변환하는 변환부를 포함하는,
    퇴행성 뇌질환의 예측을 위한 장치.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 장치는 PET-MRI 통합 시스템에 적용될 수 있는 것인, 장치.
  22. 제20항에 있어서,
    상기 정규화된 피질 두께 값 (
    Figure 112015022038959-pat00095
    )은 하기 수학식 1에 의해 계산되는 것인 장치:
    [수학식 1]
    Figure 112015022038959-pat00096

    여기서,
    Figure 112015022038959-pat00097
    는 대상체 k의 MR 이미지의 대뇌 피질모델로부터 계산된 일 지점에서의 대뇌 피질두께를,
    Figure 112015022038959-pat00098
    는 동일 지점에서의 정상 대조군의 평균 피질두께를,
    Figure 112015022038959-pat00099
    는 동일 지점에서의 정상 대조군의 피질두께의 표준편차를 나타냄.
  23. 제20항에 있어서, 상기 대상체의 퇴행성 뇌질환에 대한 병리 인자 값의 가중치 (
    Figure 112015022038959-pat00100
    )는 정규화된 퇴행성 뇌질환 병리 인자 값 (
    Figure 112015022038959-pat00101
    )을 하기 수학식 2로 계산하고, 계산된 정규화된 퇴행성 뇌질환 병리 인자 값을 하기 수학식 3으로 계산하여 도출하는 것인 장치:
    [수학식 2]
    Figure 112015022038959-pat00102

    여기서,
    Figure 112015022038959-pat00103
    는 대상체 k의 PET의 대뇌 피질모델에서의 퇴행성 뇌질환 병리 인자 값,
    Figure 112015022038959-pat00104
    는 동일 지점에서의 정상 대조군의 평균 퇴행성 뇌질환 병리 인자 값을,
    Figure 112015022038959-pat00105
    는 동일 지점에서의 정상 대조군의 퇴행성 뇌질환 병리 인자 값의 표준편차를 나타내고;
    [수학식 3]
    Figure 112015022038959-pat00106

    여기서,
    Figure 112015022038959-pat00107
    은 전체 PET 데이터의 정규화된 퇴행성 뇌질환 병리 인자 값 중 최소값을 나타냄.
  24. 제20항에 있어서, 상기 퇴행성 뇌질환은 알츠하이머병, 전두측두치매, 파킨슨병, 피질기저핵 변성, 다발성계통 위축증 및 진행성 핵상마비로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 장치.
  25. 제24항에 있어서, 상기 알츠하이머병의 병리 인자는 아밀로이드 베타(Aβ) 축적인 것인, 장치.
  26. 제25항에 있어서,
    상기 Aβ 축적에 대한 가중치 (
    Figure 112015022038959-pat00108
    )는 정규화된 Aβ 축적 값 (
    Figure 112015022038959-pat00109
    )을 하기 수학식 4로 계산하고, 계산된 정규화된 Aβ 축적 값을 하기 수학식 5로 계산하여 도출되는 것인 장치:
    [수학식 4]

    여기서,
    Figure 112015022038959-pat00111
    는 대상체 k의 PET의 대뇌 피질모델에서의 Aβ 축적 값,
    Figure 112015022038959-pat00112
    는 동일 지점에서의 정상 대조군의 평균 Aβ 축적 값을,
    Figure 112015022038959-pat00113
    는 동일 지점에서의 정상 대조군의 Aβ 축적 값의 표준편차를 나타내고;
    [수학식 5]
    Figure 112015022038959-pat00114

    여기서,
    Figure 112015022038959-pat00115
    은 전체 PET 데이터의 정규화된 Aβ 축적 값의 최소값을 나타냄.
  27. 제20항에 있어서,
    상기 장치는 추가적으로 퇴행성 뇌질환을 판단하는 퇴행성 뇌질환 판단부를 포함하는 것인, 장치.
  28. 퇴행성 뇌질환의 진단을 위한 정보를 제공하기 위한 매체에 저장된 컴퓨터 프로그램으로서, 상기 프로그램은
    개체의 MR 이미지 및 개체의 PET 이미지를 각각 분석하여 정규화된 피질 두께 값 및 퇴행성 뇌질환의 병리 인자 값에 대한 가중치를 산출하도록 하는 단계; 및
    상기 산출된 정규화된 피질 두께 값 및 퇴행성 뇌질환의 병리 인자 값에 대한 가중치를 서로 곱하여 퇴행성 뇌질환의 병리 인자 값이 가중된 피질 두께 값으로 변환하는 단계를 포함하는, 프로그램.
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