KR101682924B1

KR101682924B1 - 안정화된 약학적 서브마이크론 현탁액 및 그의 제조방법

Info

Publication number: KR101682924B1
Application number: KR1020117008617A
Authority: KR
Inventors: 에르네스토 제이. 카스틸로; 바램 애시가리안; 매수드 에이. 초환
Original assignee: 알콘 리서치, 리미티드
Priority date: 2008-09-19
Filing date: 2009-09-16
Publication date: 2016-12-06
Also published as: RU2011115211A; AR124648A2; ES2592503T3; US20140294970A1; CL2009001856A1; PL2425815T3; BRPI0919199B8; PT2328551T; US20170216228A1; AU2009293400B2; JP5739809B2; PL2328551T3; RU2521258C2; AR073597A1; TW201014612A; EP2328551B1; LT2425815T; HUE037933T2; JP2012503003A; MX2011002494A

Abstract

본 발명은 약학적 서브마이크론 현탁액과 서브마이크론 현탁액의 제조방법에 관한 것이다. 서브마이크론 현탁액은 상대적으로 소수성이고 및/또는 용해도가 낮은 치료제의 전달에 유용하다. 서브마이크론 현탁액과 서브마이크론 현탁액의 제조방법은 전형적으로 치료제의 응집 억제를 돕는 폴리머 물질을 사용한다.

Description

안정화된 약학적 서브마이크론 현탁액 및 그의 제조방법{STABILIZED PHARMACEUTICAL SUB-MICRON SUSPENSIONS AND METHODS OF FORMING SAME}

관련 출원

본 원은 2008년 9월 19일자로 출원된 미국 가특허출원 제61/098,280호에 대하여 미국 특허법 35 U.S.C. §119 하에서 우선권 주장하였으며, 그 내용은 참조를 위하여 여기에 포함되었다.

발명의 기술분야

본 발명은 안정화를 위하여 저분자량 폴리머를 사용하는 약학적 서브마이크론 현탁액에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 치료제를 안정화하는 전하를 띠는 저분자량 폴리머를 사용하는 약학적 서브마이크론 현탁액에 관한 것으로, 치료제는 서브마이크론 입자를 형성하거나 및/또는 치료제는 서브마이크론 현탁액 내에서 서브마이크론 입자로 존재한다.

발명의 배경

오랜 세월 동안 제약 산업에서는 치료제의 전달에 적합한 시스템 및/또는 비히클뿐만 아니라 치료제를 포함하는 조성물을 개발하고 있다. 안과, 이과(耳科) 및 비과 영역에서는 눈, 귀 또는 코에 치료제를 전달하는데 적합한 시스템 및/또는 비히클을 포함하는 액체 약학 조성물, 특히 수성 용액을 개발하는데 많은 에너지를 소모하고 있다. 이와 같은 개발 과정에서는 수많은 문제와 어려움에 부딪힐 수 있다.

일예로, 바람직한 치료 특성을 나타내는 치료제들 중 다수는 또한 이들 제제를 전달하는 약학 비히클을 개발하는데 어려움을 야기하는 하나 이상의 특성을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 치료제는 상대적으로 높은 정도의 소수성을 나타낼 수 있으며 현탁액으로 제형화되어, 이러한 치료제가 수성 용액 내에서 바람직하지 않게 응집을 일으킬 수 있다. 따라서, 전체 현탁액은 균질성이 손상되어, 결국 표적에 치료제의 일치하지 않는 양을 전달할 수 있다.

이러한 바람직하지 않은 특성을 수용하기 위한 노력으로 계면활성제와 같은 많은 물질들이 새로운 안정화 시스템 개발을 목적으로 하여 약학 비히클에 첨가되었다. 그러나, 최근에 이러한 새로운 시스템 중 다수가 생체적합성이 결여될 수 있고 사람의 조직에 대하여 자극이나 다른 바람직하지 않은 효과를 일으킬 수 있음을 발견하였다.

치료제의 바람직하지 않은 특성을 수용하기 위한 다른 노력으로, 안과, 이과 및 비과 약학 조성물을 현탁액으로 개발하였다. 현탁액은 소수성, 상대적 수 불용성 등의 특성을 나타내는 치료제를 수용하는데 있어서 특히 효과적일 수 있다. 그러나 현탁액으로서 전달된 치료제는 또한 목표하는 사람 조직에 전달되었을 때 상대적으로 불량한 치료 활성을 나타낼 수 있다.

치료제의 활성을 증가시키는 방법 중 하나는 치료제의 표면적을 증가시키는 것이다. 예를 들어, 치료제를 서브마이크론 입자 또는 나노입자로 제공하면 치료제의 표면적을 증가시킬 수 있고 거대 입자로 제공되었을 때의 동일한 치료제와 비교하여 상당히 증가된 활성을 나타낼 수 있는 것을 발견하였다. 또한 이러한 서브마이크론 입자들이 서브마이크론 현탁액의 일부로서 전달될 때 증가된 활성을 나타낼 수 있음을 확인하였다. 그러나, 서브마이크론 현탁액의 형성이 곤란할 수 있다. 예를 들어, 서브마이크론 입자들의 형성을 돕는 적합한 물질들은 전형적으로 서브마이크론 입자를 형성하는 동안 하나 이상의 바람직한 특성(예를 들어, 습윤성 및/또는 낮은 기포성)을 나타내어야 하고, 이들이 결과적으로 서브마이크론 현탁액의 일부가 되었을 때 하나 이상의 추가적인 바람직한 특성(예를 들어, 안정성 및/또는 생체적합성)을 나타내는 것이 필요하기 때문에 상기한 물질(예를 들어, 밀링제(milling agent))을 찾는 것이 곤란할 수 있다.

상기한 사실을 살펴볼 때, 이러한 곤란성, 문제 및 단점 중 하나 이상을 극복하는, 약학적 서브마이크론 현탁액(특히 서브마이크론 안과 현탁액), 이 현탁액을 형성하는 방법 및/또는 이 현탁액을 형성하는데 적합한 물질을 제공하는 것이 바람직하다.

발명의 요약

따라서, 본 발명은 서브마이크론 현탁액 및 서브마이크론 현탁액의 제조방법에 관한 것이다. 이 방법에 따라, 치료제를 제공한다. 치료제는 적어도 약 900 나노미터, 더욱 전형적으로 적어도 약 1.0 마이크론 및 보다 더 전형적으로 적어도 약 1.3 마이크론 및 가능하게 적어도 2.0 마이크론, 4.0 마이크론 이상의 원래의 평균 수력학적(hydrodynamic) 반경을 가진다. 치료제를 폴리머 물질과 배합하여 혼합물을 형성한다. 폴리머 물질은 전하를 띠는 저분자량 폴리머를 포함하고, 전하를 띠는 저분자량 폴리머로 전체 또는 실질적으로 전체적으로 형성될 수 있다. 그런 다음, 이 혼합물을 처리하여 치료제의 입자를 더 작은 서브마이크론 입자의 치료제로 전환하며, 여기에서 치료제의 서브마이크론 입자는 1 마이크론 미만, 보다 전형적으로는 850 나노미터 이하, 보다 더 전형적으로 700 나노미터 이하의 평균 또는 중간 수력학적 반경을 가진다. 이 후에 이 혼합물은 바람직하게 하나 이상의 첨가제를 혼합물에 첨가할 때 및/또는 추가 공정 시에 서브마이크론 현탁액이 된다. 유리하게, 전하를 띠는 저분자량 폴리머는 약학적 서브마이크론 나노 현탁액의 가공공정 및/또는 형성에서 입자와 서브마이크론 입자의 응집을 억제한다.

바람직한 구현예에서, 치료제는 리셉터 티로신 키나제 억제제(RTKi) 또는 비스테로이드성 항염증제(NSAID)(예를 들어, 네파페낙(Nepafenac))이다. 또한 바람직한 구현예는 전하를 띠는 저분자량 폴리머가 전체 또는 실질적으로 전체적으로 카복시메틸셀룰로스이다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 약학 조성물의 제조, 및 특히 치료제를 서브마이크론 입자 형태로 포함하고 서브마이크론 현탁액 내에서 치료제의 안정화를 돕는 폴리머 물질(예를 들어, 전하를 띤 폴리머)을 포함하는 서브마이크론 현탁액에 관한 것이다. 또한 상대적으로 거대 입자의 치료제를 하나 이상의 가공기계를 사용하여 서브마이크론 또는 나노입자로 줄이기 때문에 폴리머 물질은 치료제를 안정화하는데 사용될 수 있다. 약학적 서브마이크론 현탁액은 다양한 약학적 상황에 적용될 수 있지만 특히 이과 및 비과 용도에 유용하다. 그러므로, 서브마이크론 현탁액은 포유동물, 특히 사람의 귀 또는 코 내에 국소 적용할 수 있는 것으로 생각된다. 그러나, 가장 바람직하게 서브마이크론 현탁액은 사람의 눈에 국소적으로 또는 유리체강 내로 적용할 수 있는 안과 현탁액이다.

여기에서 사용된 "안정화"와 그의 활용형은 이들 용어가 적어도 치료제를 안정화하는 폴리머 물질에 대하여 사용될 때 폴리머 물질이 치료제 입자의 응집을 억제하는 것을 의미한다. 여기서 사용된 "서브마이크론"이란 용어는 이 용어가 입자를 지칭할 때 입자들은 1 마이크론 미만의 크기를 가지지만, 이러한 입자들은 또한 850 나노미터 이하, 및 보다 가능하게 700 나노미터 이하의 크기를 가질 수 있다. 서브마이크론 현탁액은 용액 중에 현탁된 이러한 입자들을 포함하는 현탁액이다. 여기에서 사용된 "나노입자"란 용어는 200 나노미터 이하의 크기를 가지는 입자를 의미하지만, 이러한 입자들은 또한 70 나노미터 이하, 보다 가능하게 50 나노미터 이하의 크기를 가질 수 있다. 나노현탁액은 용액 중에 현탁된 이러한 나노입자를 포함하는 현탁액이고 본 발명의 서브마이크론 현탁액은 현탁된 입자들이 충분히 작다면 나노현탁액일 수 있다.

다른 언급이 없는 한, 입자 크기는 기계적 계산으로 측정된다. 매우 작은 허용치 내에서 입자 크기를 측정하는 몇 가지 측정 기계들을 시중에서 구입할 수 있다. 이러한 기계들은, 예를 들어 동적 광산란법으로 입자 크기를 측정한 후, 한 셋트의 입자에 대한 평균 또는 중간 입자 수력학적 반경을 계산한다. 이러한 평균 또는 중간 입자 반경은, 다른 지시가 없는 한, 여기에서 언급된 입자 크기이다. 바람직한 기계의 일 예는, Malvern Instruments Ltd.(Enigma Business Park, Grovewood Road, Worcestershire WRl4 IXZ, United Kingdom)로부터 구입할 수 있는 ZETASIZER NANO이다.

입자 크기 계측 장치를 사용한 측정에서는 임의의 매개 변수를 현탁액 또는 다른 용액 중의 입자 크기를 측정하기 전에 기계에 제공하는 것이 필요할 수 있다. 필요하다면, 매개변수를 다음과 같이 결정할 수 있다: 용액의 전단률 0에서의 점도(η₀)를 오실로미터 점도계로 결정할 수 있고; 입자의 굴절률(RI_P)은 Becke Line Microscopic 방법을 사용하여 측정할 수 있으며; 희석제의 굴절률(RI_d)은 굴절계로 측정할 수 있고; 유전상수(κ)는 커패시턴스(capacitance) 측정기로 결정할 수 있다. 일반적으로, 입자 크기 측정은 다중 산란과 입자 상호작용이 결과에 영향을 미치기 전에 상대적으로 높은 농도의 입자를 가지는 용액을 사용하여 측정하는 것이 바람직하다.

별도의 지시가 없는 한, 본 발명의 약학 조성물의 성분에 대하여 사용된 백분률은 중량/부피(w/v)%이다.

치료제

전형적으로, 본 발명의 서브마이크론 현탁액은 치료제를 포함한다. 치료제는 단일 치료제이거나 또는 복수의 치료제로 구성될 수 있다. 치료제는, 제한적인 것은 아니나 목적하는 치료 효과를 얻기 위해 사용될 수 있는 성분, 화합물 또는 소분자를 포함한다. 예를 들어, 목적하는 효과는 질환 또는 상태의 치유, 경감, 치료 또는 예방을 포함할 수 있다. 치료제는 또한 대상의 신체 일부 또는 기관의 구조 또는 기능에 영향을 미칠 수 있다.

일반적으로 치료제는 적어도 하나의 소수성 약물 또는 치료제를 포함하는 것이 바람직하다. 소수성 치료제는, 특히 치료제의 용해를 돕는 보조제 없이 수성 매질에 첨가되었을 때 이러한 수성 매질 중에서 약간 녹는(예를 들어, 수성 조성물에 투여된 농도에서 매질 중에 완전히 용해되지 않는) 제제를 포함한다. 치료제는 전형적으로 적어도 약 0.001, 더욱 전형적으로 적어도 약 0.01 및 보다 더 전형적으로 적어도 약 0.1 w/v%의 서브마이크론 현탁액이다. 치료제는 전형적으로 약 10 w/v% 미만, 더욱 전형적으로 약 5 w/v% 미만, 및 보다 더 전형적으로 약 2.0 w/v% 미만의 서브마이크론 현탁액이다.

본 발명의 치료제는 바람직하게 입자 형태의 고체이다. 그러나, 치료제, 예를 들어 액체 형태의 치료제는 본 발명에서 사용하기 위한 입자(예를 들어, 폴리머 입자)에 의해 흡착되거나 또는 상기 입자 상에서 처리될 수 있는 것으로 생각된다.

바람직한 종류의 치료제는 안과, 이과 및 비과 약물, 특히 소수성 및/또는 용해도가 낮은 안과, 이과 및 비과 약물을 포함한다. 비제한적인 예는 다음과 같다: 항녹내장제, 항혈관신생제, 항감염제, 항염증제, 성장인자, 면역억제제 및 항알러지제. 항녹내장제는 베타-차단제, 예를 들어 베탁솔올 및 레보베탁솔올; 탄산탈수소효소 억제제, 예를 들어 브린졸아미드 및 도졸아미드; 프로스타글란딘, 예를 들어 트라보프로스트, 비마토프로스트, 및 라타노프로스트; 세레토너직스 (seretonergics); 무스카리닉스; 도파미너직 아고니스트. 항혈관신생제로는 아네코르타브 아세테이트(RETAANE™, Alcon™ Laboratories, Inc., Fort Worth, Tex., U.S.A.)와 리셉터 티로신 키나제 억제제가 있다. 항염증제로는 비스테로이드성 및 스테로이드성 항염증제, 예를 들어 트리암시놀론 액티니드, 슈프로펜, 디클로페낙, 케토롤락, 네파페낙, 리멕솔론 및 테트라히드로코르티솔 등이다. 성장인자로는 EGF 또는 VEGF 등이 있다. 항알러지제로는 올로파타딘 및 에피나스틴 등이 있다. 안과 약물은 약학적으로 허용가능한 염 형태로 존재할 수 있다.

본 발명의 서브마이크론 현탁액은 치료제가 리셉터 티로신 키나제 억제제(RTKi)를 포함하거나, 전체적으로 또는 실질적으로 전체적으로 RTKi일 때 안과적 적용(예를 들어, 국소 또는 유리체강 내)에 특히 바람직한 것을 확인하였다. 따라서, 바람직한 일 구현예에서, 치료제는 적어도 50중량%, 더욱 전형적으로 적어도 80중량% 및 보다 더 전형적으로 적어도 95중량%(예를 들어, 100%)의 RTKi일 수 있다.

본 발명에서 사용하기 위한 바람직한 RTKi는 복수 표적성(multi-targeted) 리셉터 티로신 키나제 억제제이다. 가장 바람직하게, 하기 표 1에 열거된 것과 실질적으로 유사한 결합 특성을 가지는, N-[4-(3-아미노-lH-인다졸-4-일) 페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐) 우레아와 같은 복수 표적 결합 특성을 가지는 RTKi이다. 본 발명의 조성물에 사용하기 위해 고려되는 추가의 복수 표적성 리셉터 티로신 키나제 억제제는 미국 특허출원 공개 제2004/0235892호에 기술되어 있으며, 이 특허출원은 참조를 위해 여기에 포함되었다. 여기에서 사용된 "복수 표적성 리셉터 티로신 키나제 억제제"란 용어는 참조를 목적으로 여기에 포함된 동시출원 중인 미국 특허출원 공개 제2006/0189608호에 기술되고, 표 1에 나타낸 프로필과 같은 혈관신생에서 중요한 것으로 보이는 복수 리셉터에 대해 선택성을 나타내는 리셉터 결합 프로필을 가지는 화합물을 지칭한다. 더욱 상세하게, 본 발명의 조성물에서 사용하기 위한 복수 표적성 리셉터 티로신 키나제 억제제 화합물에 대한 바람직한 결합 프로필은 KDR (VEGFR2), Tie-2 및 PDGFR이다.

본 발명의 현탁액에 사용하는데 적합한 또다른 매우 바람직한 치료제는, 제한적인 것은 아니나 비스테로이드성 항염증제이다. 바람직한 비스테로이드성 항염증제의 예는 다음과 같다: 시클로옥시게나제 타입 I 및 타입 II 억제제로 지칭되는 프로스타글란딘 H 합성 억제제(Cox I 또는 Cox II), 예를 들어 디클로페낙, 플루르바이프로펜, 케토롤락, 수프로펜, 네파페낙, 암페낙, 인도메타신, 나프록센, 이부프로펜, 브롬페낙, 케토프로펜, 메클로페나메이트, 피록시캄, 설린닥, 메파남산, 디플루시날, 옥사프로진, 톨메틴, 페노프로펜, 베녹사프로펜, 나부메톰, 에토돌락, 페닐부타존, 아스피린, 옥시펜부타존, NCX-4016, HCT-1026, NCX-284, NCX-456, 테녹시캄 및 카프로펜; 시클로옥시게나제 타입 II 선택성 억제제, 예를 들어 NS-398, vioxx, 셀레콕시브, P54, 에토돌락, L-804600 및 S-33516; PAF 안타고니스트, 예를 들어 SR-27417, A-137491, ABT-299, 아파판트, 베파판트, 미노파판트, E-6123, BN-50727, 누파판트 및 모디파판트; PDE IV 억제제, 예를 들어 아리플로, 토바필린, 롤리프람, 필라미나스트, 피클라밀라스트, 시팜필린, CG-1088, V-11294A, CT-2820, PD-168787, CP-293121 DWP-205297, CP-220629, SH-636, BAY-19-8004 및 로플루밀라스트(roflumilast); 사이토킨 생성 억제제, 예를 들어 NFkB 전사인자 억제제; 또는 당 업자에게 알려진 기타 항염증제. 본 발명의 조성물 또는 방법에서 프로스타글란딘 합성 억제제로서 사용하기 위한 바람직한 화합물은 2-아미노-3-(4-플루오로벤조일)-페닐아세트아미드; 2-아미노-3-벤조일페닐아세트아미드(네파페낙); 및 2-아미노-3-(4-클로로벤조일)-페닐아세트아미드로부터 선택되는 페닐아세트아미드이며, 가장 바람직하게는 네파페낙이다.

본 발명의 조성물에 포함되는 항염증제의 농도는 선택된 제제 또는 제제들과 치료되는 염증의 종류에 따라 달라질 수 있다. 농도는 목표로 하는 눈, 귀 또는 코 조직에 조성물을 국소 적용한 후에 이 조직들에서 염증을 저감하는데 충분한 양이다. 이러한 양을 여기에서는 "항염증 유효량"이라 지칭한다. 본 발명의 조성물은 전형적으로 하나 이상의 항염증제를 약 0.01 내지 약 3.0 w/v%, 더욱 전형적으로 약 0.05 내지 약 1.0 w/v% 및 보다 더 전형적으로 약 0.08 내지 약 0.5 w/v%를 함유한다.

제시된 바와 같이, 본 발명의 현탁액 중에 현탁되는 치료제(예를 들어, RTKi 또는 네파페낙과 같은 NSAID)가 소수성인 것이 바람직하다. 이와 같이 치료제는 전형적으로 0.1 초과, 더욱 바람직하게 0.4 초과, 더욱 바람직하게 0.6 초과 및 가능하면 1.0 초과 또는 1.5 초과의 log D를 가진다.

여기에서 사용된, log D는 2개 층 각각, 즉 옥탄올층과 물층 내의 모든 형태의 치료제(이온화된 것과 이온화되지 않은 것) 농도 합의 비율이다. 분배계수 측정에 있어서, 수층의 pH를 7.4로 완충하여 화합물 첨가로 인해 pH가 심각하게 교란되지 않도록 한다. 하나의 용매 중에서 용질의 다양한 형태의 농도 합의, 다른 용매 중의 그 형태의 농도 합에 대한 비율의 로그를 log D라 한다:

log D_oct/wat = log ([용질]_옥탄올 / ([용질]_이온수 + [용질]_중성수))

본 발명의 현탁액과 방법에 유용한 기타 제제로는, 예를 들어 항-VEGF 항체(즉, 베바시주맵 또는 라니비주맵); VEGF 트랩; 표 1에서 200 nM 미만의 IC₅₀ 값을 가지는 적어도 2개의 티로신 키나제 리셉터를 표적으로 하는 siRNA 분자 또는 이들의 혼합물; 글루코코르티코이드(즉, 덱사메타손, 플루오로메탈론, 메드리손, 베타메타손, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토나이드, 프레드니손, 프레드니솔론, 하이드로코르티손, 리멕솔론 및 약학적으로 허용가능한 그의 염, 프레드니카베이트, 데플라자코트, 할로메타손, 틱소코톨(tixocortol), 프레드닐리덴(21-디에틸아미노아세테이트), 프레드니발, 파라메타손, 메틸프레드니솔론, 메프레드니손, 마지프레돈, 이소플루프레돈, 할로프레돈 아세테이트, 할시노나이드, 포모코탈, 플루란드레놀라이드, 플루프레드니솔론, 플루프레드니딘 아세테이트, 플루페롤론 아세테이트, 플루오코톨론, 플루오코틴 부틸, 플루오시노나이드, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루니솔라이드, 플루메타손, 플루드로코르티손, 플루클로리나이드, 에녹솔론, 디플루프레드네이트, 디플루코토롤론, 디플로라손 디아세테이트, 데속시메타손, 데소나이드, 데시놀론, 코티바졸, 코르티코스테론, 코르티손, 클로프레드놀, 클로코톨론, 클로베타손, 클로베타솔, 클로로프레드니손, 카페스톨, 부데소나이드, 베클로메타손, 암시노나이드, 알로프레그난 아세토나이드, 알클로메타손, 21-아세톡시프레그네놀론, 트랄로나이드, 디플로라손 아세테이트, 데아실코르티바졸, RU-26988, 부데소나이드 및 데아실코르티바졸 옥세타논); 나프토하이드로퀴논 항생제(즉, 리파마이신) 등이 있다.

폴리머 물질

수많은 폴리머는 본 발명의 폴리머 물질의 일부이다. 잠재적으로 적합한 폴리머의 예로는, 제한적인 것은 아니나 콘드로이틴 설페이트, 저분자량 히알루론산 또는 표면장력을 저하시키거나 소거하는 바람직한 작용능을 가지는 다른 저분자량의 전하를 띠는 폴리머 등이 있다. 또한 본 원의 서브마이크론 현탁액은 추가로 폴리머를 포함하거나 또는 폴리머 물질의 일부로 포함되지 않는 폴리머를 포함할 수 있다. 잠재적으로 적합한 추가의 폴리머로는, 제한적인 것은 아니나 폴리올, NIPAM 폴리머, 폴리에틸렌 글리콜, 이들의 배합물 등이 있다.

그러나, 전형적으로 폴리머 물질은 하나 이상의 저분자량 폴리머로 구성되며, 바람직하게는 전하를 띤다. 여기에서 사용된 "저분자량(low molecular weight)"이란 문구는 폴리머 물질의 폴리머를 기술하기 위해 사용될 때 폴리머 물질의 폴리머는 통합적으로 500,000 킬로달톤 (kDa) 미만, 더욱 전형적으로 200,000 kDa 미만 및 보다 더 전형적으로 100,000 kDa 미만의 평균 분자량을 가지는 것을 의미한다. 정제수 중에서 1% 폴리머 물질 용액의 점도는 25 ℃에서 전형적으로 적어도 3.0, 더욱 전형적으로 적어도 4.5 및 보다 더 전형적으로 적어도 6.0 센티포이즈(centipoise)이고, 이 용액의 점도는 25 ℃에서 전형적으로 약 100 미만, 더욱 전형적으로 약 20 미만, 보다 더 전형적으로 약 8.0 센티포이즈 미만이다.

카복시메틸 셀룰로스(CMC) 폴리머와 같은 셀룰로스 폴리머가 서브마이크론 현탁액의 폴리머 물질로 특히 바람직하다. 여기에서 사용된 셀룰로스 폴리머는 화학식 (C₆H₁₀O₅)에 따른 2개 이상의 그룹을 가지는 폴리머를 포함한다. 이러한 폴리머들은 염 형태일 때 전하를 띨 수 있다. 특히 바람직한 셀룰로스 폴리머는 소듐 카복시메틸 셀룰로스와 같은 카복시메틸 셀룰로스 폴리머 염이다. 본 발명에서 사용하는데 적합한 소듐 카복시메틸 셀룰로스는 적어도 0.2 및 바람직하게 적어도 약 0.5의 치환도(DS)를 가진다. 소듐 카복시메틸 셀룰로스의 치환도는 약 2.5까지, 바람직하게 약 0.9까지 가능하다. 소듐 카복시메틸 셀룰로스의 중합도(DP)는 적어도 약 100, 및 바람직하게 적어도 약 200이다. 소듐 카복시메틸 셀룰로스의 중합도는 약 4,000까지, 바람직하게 약 1,000까지 가능하다. 적합한 셀룰로스 폴리머의 일 예로는 Hercules Inc.가 상표명 AQUALON 7L2P와 7LF CMC로 판매하는 소듐 카복시메틸 셀룰로스가 있다.

본 발명의 서브마이크론 현탁액은 폴리머 물질이 셀룰로스 폴리머(예를 들어, 소듐 카복시메틸 셀룰로스와 같은 셀룰로스 폴리머 염)를 포함하거나, 전체적으로 또는 실질적으로 전체적으로 셀룰로스 폴리머일 때 안과적 적용(예를 들어, 국소 또는 유리체강 내)에 특히 바람직한 것을 확인하였다. 따라서, 폴리머 물질은 적어도 50중량%, 보다 전형적으로는 적어도 80중량%, 보다 더 전형적으로는 적어도 95중량%(예를 들어, 100중량%)의 셀룰로스 폴리머(예를 들어, 소듐 카복시메틸 셀룰로스와 같은 셀룰로스 폴리머 염)일 수 있다.

추가 성분

본 발명의 서브마이크론 현탁액은 다양한 추가 성분을 포함할 수 있다. 본 발명의 서브마이크론 현탁액은 전형적으로 수성이고, 전형적으로 실질적인 양(예를 들어, 적어도 80 또는 90w/v%)의 물을 포함한다. 다른 추가 성분의 포함은 전형적으로 서브마이크론 현탁액이 투여되는 방법에 따라 달라질 수 있다.

만일 서브마이크론 현탁액이 눈이나 사람의 다른 조직에 국소적으로 투여되는 것이면, 현탁액은 전형적으로 다양한 추가 성분을 포함할 수 있다. 이러한 성분들은, 예를 들어, 제한적인 것은 아니나 추가적인 치료제, 항균제, 현탁액제, 계면활성제, 등장화제, 완충제, 산화방지제, 증점제, 이들의 배합물 등이다.

서브마이크론 현탁액이 체내, 특히 유리체강 내로 주사(예를 들어, 침) 또는 다른 방법으로 투여되는 것이라면, 전형적으로 서브마이크론 현탁액에 포함되는 추가 성분의 양을 최소화하는 것이 바람직하다. 이러한 경우에서 서브마이크론 현탁액은 다음 성분으로 구성되거나, 또는 기본적으로 다음 성분 만으로 구성될 수 있다: 폴리머 물질; 치료제 및 물.

프로세싱

서브마이크론 현탁액은 본 발명의 범위 내에서 다양한 기술에 따라 형성할 수 있다. 바람직한 방법에 따라, 서브마이크론 현탁액을 다음 단계들을 사용하여 형성한다: i) 치료제를 입자로서 폴리머 물질 및 가능하게 첨가제와 혼합하여 혼합물을 형성하고; ii) 이 혼합물을 치료제의 입자 크기를 줄이도록 지정된 기계(예를 들어, 밀링기)에 공급하고; iii) 이 혼합물을 물 및 가능하게 첨가제와 혼합하여 서브마이크론 현탁액을 형성한다.

혼합물 중의 폴리머 물질과 치료제의 양은 변경할 수 있으며 혼합물에 사용되는 처리방법에 따라 달라질 수 있다. 그러나, 일반적으로 혼합물은 폴리머 물질과 치료제가 물에 첨가되도록 수성인 것이 바람직하다. 바람직한 구현예, 특히 치료제로서 실질적인 분량의 RTKi 및 폴리머 물질로서 실질적인 분량의 셀룰로스 폴리머를 포함하는 구현예에서, 치료제 대 폴리머 물질의 중량비는 전형적으로 약 10 : 1 내지 약 1 : 10, 더욱 전형적으로 약 5 : 1 내지 약 1 : 4, 및 보다 더 전형적으로 약 1.5 : 1 내지 약 1 : 1의 범위이다. 이러한 구현예에서, 혼합물은 전형적으로 치료제를 적어도 약 0.5, 더욱 전형적으로 적어도 약 1.5, 및 보다 더 전형적으로 적어도 약 3.0 w/v%를 포함하고, 전형적으로 약 12 미만, 더욱 전형적으로 약 8 미만, 보다 더 전형적으로 약 4.0 w/v% 미만으로 포함한다. 또한, 이러한 구현예에서 혼합물은 전형적으로 폴리머 물질을 적어도 약 0.5, 더욱 전형적으로 적어도 약 1.2, 및 보다 더 전형적으로 적어도 약 2.5 w/v%를 포함하고, 전형적으로 약 12 미만, 더욱 전형적으로 약 7 미만, 보다 더 전형적으로 약 3.8 w/v% 미만으로 포함한다.

입자 크기를 저하시키는 기계의 예로는, 제한적인 것은 아니나 고압 균질화 및/또는 고전단력 혼합을 수행하는 기계가 있다. 치료제의 입자 크기를 저하시키는 바람직한 기계는 습식 밀링기이다. 이러한 기계는 전형적으로 약 0.05 mm 내지 약 1 mm (예를 들어, 0.2 mm) 직경의 밀링 비즈로 채워진 챔버를 포함할 수 있다. 이 챔버는 전형적으로 분 당 약 2000 내지 약 4000 회전(RPM)의 속도로 회전시킬 수 있다. 적합한 습식 밀링기로는, 예를 들어 Netzsche Fine Particle Technology (Exton, PA, USA)가 판매하는 MINICER High Grinding System이 있다. 입자들은 원하는 서브마이크론 또는 나노입자 크기를 얻기 전에 여러 번 기계가공(분쇄 등)하는 것이 필요할 수 있음을 숙지하여야 한다.

치료제 입자는, 기계가공 또는 가공처리 전에 500 나노미터 초과, 더욱 전형적으로 1.0 마이크론 초과, 및 보다 더 전형적으로 약 1.3 마이크론을 초과하는 평균 입자 크기를 전형적으로 가진다. 입자를 기계가공 또는 다른 가공처리 후에, 입자들은 서브마이크론 입자가 되거나, 또는 약 900 나노미터 미만, 보다 전형적으로 약 820 나노미터 미만, 및 보다 더 전형적으로 약 730 나노미터 미만의 입자 크기를 가지는 더 작은 서브마이크론 입자가 된다. 임의의 구현예에서(예를 들어, RTKi 치료제에 있어서), 치료제의 입자 크기는, 기계가공 후에 이 치료제에 대한 연장된 기간 동안 치료 효과를 제공하는 입자 크기(예를 들어, 나노입자 크기)를 초과하는 것이 바람직할 수 있다. 따라서, 서브마이크론 입자는 약 200 나노미터 초과, 보다 전형적으로 약 350 나노미터 초과, 가능하면 약 400 나노미터를 초과하는 크기를 가질 수 있다. 단기간 동안 높은 치료 효과를 전달하는 것이 바람직한 다른 구현예에서, 치료제는 기계가공 후에 더 작은 크기로 되는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 구현예에서 서브마이크론 입자는 약 200 나노미터 미만, 보다 전형적으로 약 150 나노미터 미만, 보다 더 가능하게 약 100 나노미터 미만의 입자 크기를 가질 수 있다.

다른 치료제, 특히 네파페낙 등의 NSAIDS에 있어서, 평균 입자 크기는 다를 수 있다. 이러한 입자 크기는 전형적으로 적어도 약 50 나노미터, 보다 전형적으로 적어도 약 200 나노미터, 보다 더 전형적으로 적어도 약 250 나노미터이다. 이러한 입자 크기는 전형적으로 820 나노미터 미만, 보다 전형적으로 약 500 나노미터 미만, 보다 더 전형적으로 약 350 나노미터 미만이다.

더 작은 입자 크기를 얻기 위해 치료제를 가공처리하기 이전, 처리 중 또는 처리 후의 일정 시점에 첨가제 및/또는 활성 물질을 서브마이크론 현탁액을 형성하기 위한 치료제, 폴리머 물질, 이들의 혼합물 또는 이들의 배합물에 첨가할 수 있다. 따라서, 첨가제 또는 추가의 활성 물질을 폴리머 물질과 치료제를 배합하기 전 또는 후, 입자 크기를 줄이기 이전 또는 이후, 또는 가공처리 중 언제든지 첨가할 수 있다. 바람직한 단계에서, 폴리머 물질과 치료제의 최종 중량/부피 비율이 서브마이크론 현탁액에 대해 얻어지도록 바람직한 입자 크기를 얻은 후에 혼합물을 바람직하게는 정제수로 추가로 희석한다. 완료 시에, 서브마이크론 현탁액은 전형적으로 적어도 약 0.1, 보다 전형적으로 적어도 약 0.5, 보다 더 전형적으로 적어도 약 1.0 w/v%의 치료제를 포함하고, 전형적으로 약 7 미만, 보다 전형적으로 약 5 미만, 보다 더 전형적으로 약 2.5 w/v% 미만의 치료제를 포함한다. 또한, 서브마이크론 현탁액은 전형적으로 적어도 약 0.1, 보다 전형적으로 적어도 약 0.5, 보다 더 전형적으로 적어도 약 1.0 w/v%의 폴리머 물질을 포함하고, 전형적으로 약 7 미만, 보다 전형적으로 약 5 미만, 보다 더 전형적으로 약 2.5 w/v% 미만의 폴리머 물질을 포함한다.

유리하게, 본 발명의 폴리머 물질은 치료제를 서브마이크론 입자로 가공(예를 들어, 밀링 등의 기계가공)하는데 도움을 주는 동시에, 치료제 입자들의 응집을 억제하고 및/또는 이러한 가공처리 동안 상대적으로 낮은 거품발생도를 나타내는 경향이 있다. 또한, 폴리머 물질은 서브마이크론 현탁액에서 서브마이크론 입자의 응집을 억제하는 작용을 할 수 있다. 이론과 결부된 것은 아니지만, 전하를 띠는 저분자량 폴리머의 전하가 전형적으로 반대로 하전되어 있는 치료제와 폴리머가 밀접하게 결합하는 것을 돕는 것으로 생각된다. 따라서, 이러한 결합이 치료제의 응집을 억제하는데 도움이 되는 것으로 보인다. 다른 이점으로, 본 발명의 폴리머 물질은 생체적합성을 나타낸다.

출원인은 특히 본 상세한 설명에 모든 인용된 문헌의 전체 내용을 포함시키고 있다. 또한, 사용량, 농도 또는 다른 값이나 매개변수들을 범위, 바람직한 범위 또는 바람직한 상위값과 바람직한 하위값의 리스트로 제공할 때, 이는 범위들을 별도로 기술하였는지와 상관 없이 상위 범위 한계 또는 바람직한 값과 하위 범위 한계 또는 바람직한 값의 쌍으로부터 형성된 모든 범위를 특정하게 기술하고 있는 것으로 이해되어야 한다. 수치값의 범위를 여기에서 열거하는데 있어서, 다른 언급이 없는 한, 그 범위는 그의 종료점과, 그 범위 내의 모든 정수 및 분수를 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 범위는 일정 범위를 정의할 때 열거된 특정 값에 제한되는 것을 의미하지 않는다.

본 발명의 다른 구현예는 본 발명의 명세서와 여기에 기술된 본 발명의 실시를 고려할 때 당 업자에게 명백한 것이다. 본 발명의 명세서와 실시예는 이하의 청구항과 그의 동등물로 표시되는 본 발명의 진정한 범위와 사상을 포함하는 단지 예시로서만 간주되어야 한다.

실험 및 비교예

입자 응집에 대한 효과를 측정하기 위해서, RTKi와 카복시메틸 셀룰로스(CMC)를 포함하는 서브마이크론 현탁액을 본 발명의 방법에 따라 제조하였다. 특히, 물, CMC 및 RTKi의 혼합물을 MicroCer Netzch High Energy Grinding System을 사용하여 분쇄하였다. 그런 다음, 추가량의 물을 상기 혼합물에 첨가하여 서브마이크론 현탁액을 4 센티포이즈 용액으로 형성하였다. 서브마이크론 현탁액 내의 입자 크기는 현탁액을 형성한 후 재빨리 측정하였다. 이후, 서브마이크론 현탁액을 냉장보관한 다음, 입자 크기를 현탁액을 형성한 1주, 6주 및 8주 후에 다시 측정하였다. 이러한 측정은 각각 ZETASIZER NANO 입자 크기 측정기(Malvern Instruments사 제품)를 사용하여 수행하였다. 그 결과를 다음과 같이 다분산지수(Pd I)를 함께 표시한 표 A에 나타내었다:

보이는 바와 같이, 입자 크기에서 유의할 만한 변화는 없었다. 이것은 각각의 시간 간격에서 입자의 응집이 일어나지 않았거나 또는 거의 일어나지 않은 것을 나타낸다. 특히, 입자 크기를 측정하는데 사용되는 측정기는 입자가 응집될 때 거대 입자 크기 측정을 생성한다. 표 A에서 입자 크기의 수치가 실질적으로 변화하지 않았으므로 서브마이크론 현탁액 내의 입자들은 표시된 시간 간격에서 유의할 만한 응집이 일어나지 않았다. 표 A의 입자 크기가 입자 크기 측정기로의 유입물의 정확도에 따라 정밀하지 않을 수 있으나, 입자 크기 측정기로의 유입물이 같은 용액의 후속 측정 동안 일정하기 때문에 크기에서 낮은 정도의 변화는 낮은 응집을 잘 반영하는 것임을 주목하여야 한다.

사용가능한 다양한 분쇄 보조제에 대해 실험을 수행하고 CMC와 비교하였다.

보이는 바와 같이, CMC는 기포를 최소화하고 바람직한 수준의 습윤을 제공한다.

또한, 입자의 응집에 대한 효과를 측정하기 위해서 네파페낙과 카복시메틸 셀룰로스(CMC)를 High Energy Grinding System을 사용하여 분쇄하였다. 그런 다음, 기타 성분들을 첨가하여 표 C의 안과 현탁액을 형성하였다.

서브마이크론 현탁액을 13주 까지 25 및 40 ℃에서 시간 경과에 따라 관찰하였다. 입자 크기를 동적 광산란법(Zatasizer)으로 평가하여 이하에 나타내었다. 입자 크기는 각각의 온도에서 13주 까지 유의할 만한 변화를 나타내지 않았다.

Claims

0.1을 초과하는 log D를 가지며 서브마이크론 입자로 형성된 소수성 치료제;
200,000 킬로달톤(kDa) 미만의 평균 분자량을 가지고, 평균 중합도(DP)가 100 내지 4,000이며, 0.2 내지 0.9의 치환도를 갖는 카복시메틸셀룰로스 염인, 전하를 띠는 저분자량 폴리머; 및
하나 이상의 첨가제를 포함하고,
여기에서 i) 전하를 띠는 저분자량 폴리머가 현탁액 내에서 서브마이크론 입자의 응집을 억제하고, ii) 서브마이크론 입자가 1 마이크론 미만의 평균 또는 중간 수력학적 반경을 가지는,
안과용 약학적 서브마이크론 수성 현탁액.
제1항에 있어서, 치료제가 리셉터 티로신 키나제 억제제(RTKi) 또는 비스테로이드성 항염증제(NSAID)인 현탁액.
제1항에 있어서, 하나 이상의 첨가제가 물을 포함하는 현탁액.
제1항에 있어서, 치료제가 0.6을 초과하는 log D를 가지는 현탁액.
제1항에 있어서, 전하를 띠는 저분자량 폴리머의 정제수 내 1% 용액의 점도가 25℃에서 4.2 내지 20 센티포이즈인 현탁액.
제1항에 있어서, 치료제가 1.0을 초과하는 log D를 가지는 현탁액.
제1항에 있어서, 평균 중합도가 200 내지 4,000인 현탁액.
제1항에 있어서, 평균 중합도가 100 내지 1,000인 현탁액.
제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 사람의 눈에 투여하는데 적합한 안과용 현탁액인 현탁액.
제9항에 있어서, 유리체강 내 주사제로 제형화되는 현탁액.
적어도 1 마이크론의 평균 또는 중간 수력학적 반경을 가지는 입자 형태로 0.1을 초과하는 log D를 가지는 소수성 치료제를 제공하고;
200,000 킬로달톤(kDa) 미만의 평균 분자량을 가지고, 평균 중합도(DP)가 100 내지 4,000이며, 0.2 내지 0.9의 치환도를 갖는 카복시메틸셀룰로스 염인, 전하를 띠는 저분자량 폴리머와 치료제 입자를 배합하여 혼합물을 형성하고;
상기 혼합물을 습식 밀링을 포함하는 방법으로 가공처리하여 치료제 입자를 900 나노미터 미만의 평균 또는 중간 수력학적 반경을 가지는 치료제의 서브마이크론 입자로 변형하고;
상기 습식 밀링을 포함하는 방법으로 가공처리 후 얻어진 혼합물을 하나 이상의 첨가제와 배합하여서, 전하를 띠는 저분자량 폴리머가 현탁액의 가공처리 또는 형성 시에 입자와 서브마이크론 입자의 응집을 억제하는 약학적 서브마이크론 현탁액을 형성하는 것을 포함하는,
안과용 약학적 서브마이크론 수성 현탁액의 제조방법.
제11항에 있어서, 치료제가 리셉터 티로신 키나제 억제제(RTKi) 또는 비스테로이드성 항염증제(NSAID)인 방법.
제11항에 있어서, 치료제가 0.6을 초과하는 log D를 가지는 방법.
제11항에 있어서, 하나 이상의 첨가제가 물을 포함하는 방법.
제11항에 있어서, 치료제가 1.0을 초과하는 log D를 가지는 방법.
제11항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 있어서, 현탁액이 눈에 투여하는데 적합한 안과용 현탁액인 방법.
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