KR101678881B1 - Anticancer agent having no side effects - Google Patents
Anticancer agent having no side effects Download PDFInfo
- Publication number
- KR101678881B1 KR101678881B1 KR1020157021404A KR20157021404A KR101678881B1 KR 101678881 B1 KR101678881 B1 KR 101678881B1 KR 1020157021404 A KR1020157021404 A KR 1020157021404A KR 20157021404 A KR20157021404 A KR 20157021404A KR 101678881 B1 KR101678881 B1 KR 101678881B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- cancer
- irinotecan
- dfp
- group
- dose
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4741—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having oxygen as a ring hetero atom, e.g. tubocuraran derivatives, noscapine, bicuculline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Dermatology (AREA)
Abstract
본 발명은
하기 화학식 I로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 암 치료용 약학적 조성물을 제공한다:
C-[-CH2-O-(-CH2CH2-O-)n-X1-CHR1-O-CO-NR2-CH2-X2]4 (I)
여기서, X1-CHR1-O-CO-NR2는 링커이며, X1은 스페이서이고, R1은 치환될 수 있는 C1 내지 C4의 알킬기이고, R2는 페닐기 또는 치환된 페닐기이고, X2는 SN-38이며, 그리고 n은 200 내지 1,000의 정수이고, 여기서 약학적 조성물은 암을 가진 피험체에 대해 약 0.01 내지 11 μmol/kg의 단 회 용량으로 1 주일에 1 번씩, 1 주 간격으로 적어도 2 주에 걸쳐 비경구 투여하는 용법 및 용량으로 사용하는 것이 가능하고, 이리노테칸-유사 부작용(Irinotecan-like side effects)이 없으며, 이리노테칸의 1/10(몰비) 만큼 낮은 복용량에서 이리노테칸과 같은 정도 또는 그 이상의 암 성장 억제 활성을 제공; 및 상기 조성물을 이용한 암 치료 방법을 제공한다.The present invention
There is provided a pharmaceutical composition for treating cancer comprising as an active ingredient a compound represented by the following formula (I): < EMI ID =
C - [- CH 2 -O - (- CH 2 CH 2 -O-) n -X 1 -CHR 1 -O-CO-NR 2 -CH 2 -X 2] 4 (I)
Wherein X 1 -CHR 1 -O-CO-NR 2 is a linker, X 1 is a spacer, R 1 is an optionally substituted C1 to C4 alkyl group, R 2 is a phenyl group or a substituted phenyl group, and X 2 Is SN-38, and n is an integer from 200 to 1,000, wherein the pharmaceutical composition is administered once a week with a single dose of about 0.01 to 11 [mu] mol / kg for a subject with cancer at weekly intervals Irinotecan-like side effects, irinotecan-like side effects, irinotecan-like side effects, irinotecan at a dose as low as 1/10 (molar ratio) irinotecan or irinotecan- Providing further cancer growth inhibiting activity; And a method of treating cancer using the composition.
Description
본 발명은 항암활성물질인 SN-38 및 4-arm PEG가, SN-38의 장시간 서방성 조절에 관련한 링커를 통해 공유화학결합하고 있는 유형의 항암제의 용법 및 용량에 의해 특징지어지는 암 치료용 의약조성물 및 치료방법에 관한 것이다.
The present invention relates to the use of SN-38 and 4-arm PEG, which are anticancer active substances, for the treatment of cancer characterized by the use and dosage of anticancer agents of the type which are covalently chemically bound through a linker relating to long- To a pharmaceutical composition and a therapeutic method.
저분자 의약을 페그화(PEGylating) 함으로써 혈중 안정성을 증대함과 동시에 효능을 높이는 연구가 진전되고 있다(비특허문헌 1). 이러한 저분자 의약으로 캠토테신(camptothecin), 이리노테칸(irinotecan), 독소루비신(doxorubicin), SN-38, 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 시스플라틴(cisplatin), 겜시타빈(gemcitabine) 등의 항암제에 대한 페크화(PEGylating)된 의약이 개발되고 있다.Research has been progressing to increase the stability of blood and increase the efficacy by pegylating low-molecular medicine (Non-Patent Document 1). These low-molecular-weight drugs are used to treat cancer drugs such as camptothecin, irinotecan, doxorubicin, SN-38, paclitaxel, docetaxel, cisplatin, gemcitabine, PEGylating drugs are being developed.
이 중 SN-38(정식명칭: 7-에틸-10-히드록시캠토테신)는 이리노테칸(Irinotecan)(일명 "CPT-11"라고도 불림)의 활성 성분이다. 그런 의미에서, 이리노테칸은 SN-38의 전구약물(prodrug)이다.Among them, SN-38 (the official name: 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin) is an active ingredient of irinotecan (also called "CPT-11"). In this sense, irinotecan is a prodrug of SN-38.
이리노테칸은 캄프토테카 아쿠미나타(Camptotheca acuminata Nyssaceae)에서 발견된 캠토테신을 리드 화합물로써 합성된 항종양 약물이며, 생체 내에서 활성화된다. 간 등의 조직 내의 카르복실 에스테라제(carboxyl esterases)에 의해 활성 대사물 SN-38로 변환된다. 이리노테칸은 또한 I 형 DNA 토포이소메라제(topoisomerase) 활성을 저해함으로써 항종양 작용을 나타내고, 폐암, 자궁 경부암, 난소암, 위암, 결장암(대장암), 유방암, 악성 림프종 등의 암 화학 요법에 널리 이용되고 있다. 그러나 이러한 약물은 골수 기능 억제(myelosuppression), 감염, 설사 및/또는 장폐색(intestinal obstruction)의 증상이 있는 환자에게는 치명적인 부작용을 발현하는 것으로 알려져 있다(특허문헌 1, 비특허문헌 2).The irinotecan is Camptotheca acuminata Nyssaceae), which is an antitumor drug synthesized with lead compounds and activated in vivo. Is converted to the active metabolite SN-38 by carboxyl esterases in tissues such as liver. Irinotecan also exhibits antitumor activity by inhibiting the activity of type I DNA topoisomerase and is widely used for cancer chemotherapy such as lung cancer, cervical cancer, ovarian cancer, stomach cancer, colon cancer (colon cancer), breast cancer and malignant lymphoma . However, these drugs are known to exhibit lethal side effects in patients with symptoms of myelosuppression, infection, diarrhea and / or intestinal obstruction (
이리노테칸 및 SN-38의 혈중 안정성과 그에 따른 약물 효과를 개선하기 위한 제안이 있다. 예를 들어, 특허문헌 2에는 4-arm PEG화 이리노테칸으로 구성된 중합체성 전구약물(polymeric prodrug)이 포함되어 있음이 기재되어 있으며, 이에 유사한 SN-38의 중합체성 전구약물이 특허문헌 3 및 4에 기재되어있다. 이러한 전구약물은 모두 이리노테칸 또는 SN-38의 위치 20에서 OH 그룹과 4-arm PEG가 혈액에서 에스테라제 등에 의해 효소 가수 분해를 받기 쉬운 에스테르 결합(-O-CO-)을 통해 서로 결합되어 있다.There are proposals to improve the blood stability of irinotecan and SN-38, and thus the drug effect. For example,
또한 특허문헌 5에는, 속도가 제어된 β-이탈(β-elimination)을 통해 약물 또는 전구약물을 방출할 수 있는 링커를 포함하는, 거대 분자 담체와 약물과의 결합체가 기재되어 있으며, 구체적으로는 4-arm PEG화 SN-38이 예시되어 있다. 링커및 SN-38 간의 결합 부위는 SN-38의 페놀성 수산기이며, 따라서 에스테르 결합과 다른 결합이 사용되고 있다.Also,
상기 구체적으로 언급한 전구약물과 같은 다 분기(multi-arm) 수용성 폴리머의 약물 복합체, 특히 폴리머 기반의 전구약물은 특허문헌 6에 기재되어 있지만, 다 분기 폴리머 부분과 활성 물질 사이의 연결부는 생체 내에서 가수 분해되기 쉬운 것이 바람직하며, 일반적으로 카르복실산 에스테르(carboxylate ester), 탄산 에스테르(carbonate ester), 인산 에스테르(phosphate ester), 무수물(anhydride), 아세탈(acetal), 케탈(ketal), 아실옥시알킬(acyloxyalkyl), 에테르(ether), 이민(imine), 오르토 에스테르(ortho ester), 올리고 뉴클레오티드(oligonucleotide) 등이지만, 카르복실 산이나 탄산 에스테르가 바람직하다고 기재되어있다.
Although drug complexes, in particular polymer-based prodrugs, of multi-arm water-soluble polymers such as the above-mentioned prodrug drugs are described in Patent Document 6, the linkage between the multibranched polymer moiety and the active substance is in vivo And it is generally preferred to be hydrolyzed in a solvent such as a carboxylate ester, a carbonate ester, a phosphate ester, anhydride, acetal, ketal, Acyloxyalkyl, ether, imine, ortho ester, oligonucleotide, and the like, but carboxylic acid and carbonic ester are preferred.
항암제인 이리노테칸(Irinotecan)은 다양한 암에 대하여 항암 활성을 갖고 있지만, 심한 설사를 동반하는 위장 장애 및 현저한 백혈구 감소증 또는 호중구 감소증(골수억제) 등의 부작용이 있다고 알려져 있다.Irinotecan, an anticancer drug, has anticancer activity against various cancers, but it is known that there are side effects such as gastrointestinal disorder accompanied by severe diarrhea and significant leukopenia or neutropenia (bone marrow suppression).
본 발명의 목적은, 심각한 부작용 탓으로 암 환자의 체력 회복을 기다리기 위한 휴약 기간(drug withdrawal period)을 제공할 필요가 없기 때문에 반복 투여가 가능하며, 그 결과 환자 측의 체력을 크게 소모 시키지 않고 강력한 항암 작용을 제공할 수 있는, SN-38 및 4-arm PEG가 링커(장시간 SN-38의 서방성을 제어할 수 있는 기능이 있음)를 통해 서로 결합되어 있는 유형인 항암제의 용법 및 용량에 의해 특징지어지는 암 치료용 의약 조성물 및 치료 방법을 제공하는 것이다.
It is an object of the present invention to provide a drug withdrawal period for waiting for recovery of a cancer patient due to a serious side effect so that repeated administration is possible and as a result, Due to the use and capacity of anticancer drugs, SN-38 and 4-arm PEG, which can provide anticancer effects, are linked to each other through linkers (which have the ability to control the sustained release of SN-38 for a long time) And to provide a pharmaceutical composition for treating cancer and a method of treatment.
본 발명은 요약하면, 다음과 같은 특징이 있다.
In summary, the present invention has the following features.
(1) 하기 화학식 I으로 기재되는 화합물을 유효성분으로 함유하는 암 치료용 약학적 조성물:(1) A pharmaceutical composition for treating cancer comprising a compound represented by the following formula (I) as an active ingredient:
C-[-CH2-O-(-CH2CH2-O-)n-X1-CHR1-O-CO-NR2-CH2-X2]4 (I) C - [- CH 2 -O - (-
여기서, X1-CHR1-O-CO-NR2는 링커이며, X1은 스페이서(spacer)이며, R1은 치환될 수 있는 C1-C4 알킬기이고, R2는 페닐기 또는 치환된 페닐기이며, X2는 하기의 화학식 II으로 기재되는 그룹이다:Wherein X 1 -CHR 1 -O-CO-NR 2 is a linker, X 1 is a spacer, R 1 is a C1-C4 alkyl group which may be substituted, R 2 is a phenyl group or a substituted phenyl group, X 2 is a group represented by the following formula (II):
그리고 n은 200 내지 1,000의 정수이며,And n is an integer of 200 to 1,000,
여기서 약학적 조성물은 암을 가진 피험체에 대해 약 0.01 μmol/kg ~ 약 11μmol/kg 체중의 단 회 용량으로 1 주일에 1 회 반복 1 주 간격으로 적어도 2 주에 걸쳐 비경구 투여하는 용법 및 용량으로 사용하는 것이 가능하다 것과, 동시에 이리노테칸-유사 부작용(Irinotecan-like side effects)이 없고 이리노테칸과 비교하여 1/10(몰비) 또는 그 이하의 낮은 복용량을 사용할 때 이리노테칸과 같은 정도 또는 그 이상의 암 성장 억제 활성을 제공함.Wherein the pharmaceutical composition is administered parenterally for at least 2 weeks at 1 week intervals once a week at a single dose of about 0.01 μmol / kg to about 11 μmol / kg body weight for a subject with cancer And at the same time, when there is no irinotecan-like side effects and a dose as low as 1/10 (molar ratio) or lower compared with irinotecan is used, cancer growth similar to or higher than irinotecan- Lt; / RTI >
(2) 상기 화학식 I의 화합물에서 R1, R2, X2 및 n은 상기 정의와 같고, X1이 (CH2)1-5-CONH-(CH2)1-20 또는 (CH2)1-5-NHCO-(CH2)1-20인, (1)에 따른 조성물.(2) wherein R 1 , R 2 , X 2 and n are as defined above and X 1 is (CH 2 ) 1-5 -CONH- (CH 2 ) 1-20 or (CH 2 ) 1-5 -NHCO- (CH 2) a composition according to 1 to 20 in (1).
(3) 상기 화학식 I의 화합물에서 X1, X2 및 n은 상기 정의와 같고, R1은 메틸기, 에틸기, 치환된 메틸기 또는 치환된 에틸기이며, R2는 치환된 페닐기인, (1) 또는 (2)에 따른 조성물.(1) or (2) wherein X 1 , X 2 and n are as defined above, R 1 is a methyl group, an ethyl group, a substituted methyl group or a substituted ethyl group, and R 2 is a substituted phenyl group. (2).
(4) 상기 화학식 I의 화합물에서 X1 및 X2는 상기 정의와 같고, R1은 치환 메틸기이고, R2는 4-치환 페닐기이고, n은 200 내지 800의 정수인, (2) 또는 (3)에 따른 조성물.(2) or (3) wherein X 1 and X 2 are as defined above, R 1 is a substituted methyl group, R 2 is a 4-substituted phenyl group and n is an integer of 200 to 800, ).
(5) 상기 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 (Ⅲ)으로 기재되는 화합물인 (4)에 기재된 조성물:(5) The composition according to (4), wherein the compound of formula (I) is a compound represented by formula (III)
여기서 n은 상기 정의와 같음. Where n is as defined above.
(6) 상기 암은 대장암, 유방암, 난소암, 자궁 경부암, 자궁암, 폐암, 위암, 췌장암, 식도암 두경부암(head and neck cancer), 간암, 담낭암, 담도암, 육종 및 악성 림프종으로 구성된 군에서 선택되는, (1) 내지 (5)의 어느 하나에 따른 조성물.(6) The cancer is selected from the group consisting of colon cancer, breast cancer, ovarian cancer, cervical cancer, uterine cancer, lung cancer, stomach cancer, pancreatic cancer, esophagus cancer head and neck cancer, liver cancer, gallbladder cancer, biliary cancer, sarcoma and malignant lymphoma A composition according to any one of (1) to (5), which is selected.
(7) (1) 내지 (5) 중 하나에 조성물을 암을 가진 피험체에 대해 약 0.01 μmol/kg ~ 약 11 μmol/kg 체중의 화합물의 단일 용량으로 1 주일에 1 회의 빈도로, 1 주 간격으로 적어도 2 주에 걸쳐 비경구 투여하는 것을 포함하고, 심각한 설사, 백혈구 감소 및/또는 호 중구 감소를 포함하여 이리노테칸의 부작용이 없고 동시에 이리노테칸의 1/10(몰비) 또는 그 이하의 복용량에서 이리노테칸과 같은 정도 또는 그 이상의 암 증식 억제 활성을 부여하는 것을 특징으로 하는 암 치료 방법.(7) A pharmaceutical composition according to any one of (1) to (5), wherein the composition has a single dose of a compound of about 0.01 μmol / kg to about 11 μmol / kg body weight per week for a subject with cancer, Parenteral administration over a period of at least 2 weeks with no irritant side effects including severe diarrhea, leukopenia, and / or neutropenia, and at the same time, at a dose of 1/10 (molar ratio) or less of irinotecan, irinotecan Or more of the cancer growth inhibitory activity.
(8) 상기 암이 대장암, 유방암, 난소암, 자궁 경부암, 자궁암, 폐암, 위암, 췌장암, 식도암, 두경부암, 간암, 담낭암, 담도암, 육종 및 악성 림프종에서 이루어진 군에서 선택되는, (7)에 따른 방법.(8) The method according to (7), wherein the cancer is selected from the group consisting of colon cancer, breast cancer, ovarian cancer, cervical cancer, uterine cancer, lung cancer, gastric cancer, pancreatic cancer, esophageal cancer, head and neck cancer, liver cancer, gallbladder cancer, ).
(9) 상기 비경구 투여는 정맥 투여인, (7) 또는 (8)에 따른 방법.(9) The method according to (7) or (8), wherein the parenteral administration is intravenous administration.
(10) 상기 정맥 투여는 주입 또는 볼루스 주사(bolus injection)인, (9)에 따른 방법.(10) The method according to (9), wherein the intravenous administration is injection or bolus injection.
본 명세서는 본원발명의 우선권의 기초인 일본 특허 출원 2013-237219 호, 2013-209574 호의 명세서 및/또는 도면에 기재된 내용을 포함하고 있다.
This specification includes contents described in the specification and / or drawings of Japanese Patent Application Nos. 2013-237219 and 2013-209574, which are the basis of the priority of the present invention.
본 발명의 약학적 조성물 및 치료 방법은 심각한 부작용 탓으로 암 환자의 체력 회복을 기다리기 위한 휴약 기간(drug withdrawal period)을 제공할 필요가 없기 때문에 반복 투여가 가능하며, 그 결과 환자 측의 체력을 크게 소모 시키지 않고 강력한 항암 작용을 제공할 수 있는, SN-38 및 4-arm PEG가 링커(장시간 SN-38의 서방성을 제어할 수 있는 기능이 있음)를 통해 공유 화학 결합 있는 유형의 항암제를 위한 투여 조건에 의해 특징지어진다. 상기 조성물은 미리 결정된 용량 범위에서 인간을 포함한 피험체에 일주일에 한 번씩 1 주 간격으로 적어도 2 주에 걸쳐 비경구 투여할 수 있으며, 심각한 설사와 같은 이리노테칸(Irinotecan)에 의한 여러 부작용(즉, 이리노테칸-유사 부작용(Irinotecan-like side effects))이 없고, 따라서 격주마다 지속적인 반복 투여가 가능하다. 따라서 효능이 지속적으로 유지되고, 그 결과 강력한 항암 작용을 기대할 수 있다.
The pharmaceutical composition and the therapeutic method of the present invention can be repeatedly administered because there is no need to provide a drug withdrawal period to wait for the recovery of physical strength of a cancer patient due to a serious side effect and as a result, SN-38 and 4-arm PEG, which can provide powerful anti-cancer action without consuming it, is a linker (with the ability to control the sustained release of SN-38 for a long time) It is characterized by the conditions of administration. The composition can be administered parenterally for at least two weeks at intervals of one week to subjects including humans in a predetermined dose range for a period of at least two weeks and is characterized by various side effects by irinotecan such as severe diarrhea - Irinotecan-like side effects), thus allowing continuous repeated dosing every other week. Therefore, the efficacy is maintained constantly, and as a result, strong anticancer action can be expected.
[도 1] 이 도는 효능 시험에서 쥐의 체중 변화를 나타낸다. 시험 샘플로써 DFP-13318 (용량 50 mg/kg, 100 mg/kg, 200 mg/kg) 및 이리노테칸(Irinotecan)(용량 70 mg/kg(1 회 투여)/50 mg/kg(2 회 투여))를 사용하여 시험하였다. 대조군으로써 용매대조군(vehicle)을 사용하였다.
[도 2] 이 도는 효능 시험기간 동안 쥐 군의 평균 체중의 변화를 나타낸다. 시험 샘플로써 DFP-13318(용량 50 mg/kg, 100 mg/kg, 200 mg/kg) 및 이리노테칸(Irinotecan)(용량 70 mg/kg(1 회 투여)/50 mg/kg(2 회 투여))를 사용하여 시험하였다. 대조군으로 용매대조군을 사용하였다. ** 0.001 <P ≤ 0.01; P 값: 이리노테칸 vs. 용매대조군 = 0.006.
[도 3] 이 도는 인간 대장암 세포주 HT-29 피하 이식한 쥐 모델에서, DFP-13318(용량 50 mg/kg, 100 mg/kg, 200 mg/kg) 또는 이리노테칸 용량(70 mg/kg(1 회 투여)/50 mg/kg(2 회 투여))의 항종양 활성을 나타낸다. 대조군으로 용매대조군을 사용하였다. 종양 이식 후 9 일째와 16 일째에 각 시험 샘플을 정맥 내 투여하였다.
[도 4] 이 도는 DFP-13318의 정맥 내 투여 후 HT-29 종양 조직에서 DFP-13318 함량이 용량 의존적임을 나타낸다.
[도 5] 이 도는 DFP-13318의 정맥 내 투여 후 HT-29 종양 조직에서 SN-38의 함량이 용량 의존적임을 나타낸다.[Figure 1] This figure shows the change in body weight of mice in the efficacy test. DFP-13318 (
[Figure 2] This figure shows the change in mean body weight of rats during the efficacy test period. DFP-13318 (
This study was conducted to investigate the effect of DFP-13318 (
FIG. 4 This figure shows that DFP-13318 content is dose-dependent in HT-29 tumor tissue after intravenous administration of DFP-13318.
[Figure 5] This figure shows that the content of SN-38 is dose-dependent in HT-29 tumor tissue after intravenous administration of DFP-13318.
본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
The present invention will be described in more detail.
<항암 화합물><Antitumor compound>
본 발명의 약학적 조성물 및 치료 방법에서 유효성분으로써 사용된 화합물은 하기 화학식 I로 기재된다:The compounds used as active ingredients in the pharmaceutical compositions and methods of treatment of the invention are described by the following formula:
C-[-CH2-O-(-CH2CH2-O-)n-X1-CHR1-O-CO-NR2-CH2-X2]4 (I) C - [- CH 2 -O - (-
여기서, X1-CHR1-O-CO-NR2는 링커이며, X1은 스페이서(spacer)이며, R1은 치환될 수 있는 C1 내지 C4 알킬기이고, R2는 페닐기 또는 치환 페닐기이며, X2는 하기의 식 Ⅱ에 기재된 그룹:Wherein X 1 -CHR 1 -O-CO-NR 2 is a linker, X 1 is a spacer, R 1 is a C1 to C4 alkyl group which may be substituted, R 2 is a phenyl group or a substituted phenyl group, X 2 represents a group represented by the following formula II:
그리고 n은 200 내지 1,000의 정수이다.And n is an integer of 200 to 1,000.
이 화합물의 특징은 그룹 X1과 그룹 X2 사이에 CHR1-O-CO-NR2-CH2로 이루어진그룹을 갖는 것이다. CHR1-O-CO-NR2-CH2와 유사한 그룹은 특표 2013-528593 호 공보(혹은 WO 2011/140393)에 기재되어 있으며, 이러한 그룹은 아마도 종양에서 -CHR1 그룹에 인접한 그룹의 탄소 원자에 수소 원자(H)의 분리에 의한 β-이탈(β-elimination)을 통해, 또는 산성 조건 하에 의한 절단을 통해 폴리머 부분과 활성 물질로 분리하고, 활성 물질이 종양 선택적으로 일하는 것으로 추정된다. β-이탈을 유리하게 하기 위해 R1 그룹은 전자 흡인성 그룹(electron-withdrawing group)인 것이 바람직하다. 전자 흡인성 그룹은, 예를 들어 시아노기(cyano group), 메탄 설포닐기(methane sulfonyl group), 트리플루오로메틸기(trifluoromethyl group), 니트로기(nitro group), 아세톡시기(acetoxy group) 및 C1-C4 알콕시카르보닐기(alkoxycarbonyl group)(예를 들면, 메톡시카르보닐(methoxycarbonyl) 또는 에톡시카르보닐(ethoxycarbonyl)) 등이 포함된다.This compound is characterized by having a group consisting of CHR 1 -O-CO-NR 2 -CH 2 between group X 1 and group X 2 . Similar groups with CHR 1 -O-CO-NR 2
상기 X2 그룹은 상기 화학식 Ⅱ의 SN-38 부분(moiety)이며, SN-38의 페놀성 수산기와 X1-CHR1-O-CO-NR2-CH2의 CH2 사이에서 에테르 결합(-O-)를 통해 결합되어 있다. 따라서, 상기 에테르 결합은 생체 내에서 쉽게 절단되는 에스테르 결합과 다르다.The X 2 Group is the SN-38 moiety of the above formula (II), and the ether linkage (-O-) between the phenolic hydroxyl group of SN-38 and the CH 2 of X 1 -CHR 1 -O-CO-NR 2 -CH 2 , Lt; / RTI > Thus, the ether bond differs from the ester bond which is easily cleaved in vivo.
상기 R2가 치환 페닐기인 경우, 치환기는 예를 들어 할로겐(플루오로(fluoro), 클로로(chloro), 브로모(bromo) 또는 요오드(iodo)), C1-C4 알콕시카르보닐기(예를 들어 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐), N,N-di-C1-C4 알킬 카르복스아미드(예를 들어 N,N-디에틸 카르복스아미드), 몰포리노카르보닐(morphorinocarbonyl), 및 몰포리노설포닐(morphorinosulfonyl)를 포함한다. 치환기(substituents)의 수와 치환 위치(position)는 제한되지 않으며, 치환 수가 1 내지 3, 바람직하게는 1이며, 치환 위치가 o-, p- 또는 m- 위치, 바람직하게는 p- 위치("4-위치"라고도 함)이다.When R 2 is a substituted phenyl group, the substituent can be, for example, a halogen (fluoro, chloro, bromo or iodo), a C 1 -
상기 X1은 식 I에서와 같이 PEG 부분과 다른 부분을 결합하기 위한 스페이서(spacer)이며, 예를 들어, 하나 이상의 메틸렌기(methylene groups)와 CONH 또는 NHCO와 같은 연결기를 포함하는 링커, 구체적으로 (CH2)1-5-CONH-(CH2)1-20(CH2)1-5-NHCO-(CH2)1-20 또는 CO-(CH2)1-5-CONH-(CH2)1-20을 포함한다.X 1 is a spacer for binding a PEG moiety and another moiety as in Formula I, and is, for example, a linker comprising one or more methylene groups and a linking group such as CONH or NHCO, (CH 2) 1-5 -CONH- (CH 2) 1-20 (CH 2) 1-5 -NHCO- (CH 2) 1-20 or CO- (CH 2) 1-5 -CONH- ( CH 2 ) 1-20 .
상기 화학식 I의 화합물은 (말단 관능기를 갖는 X1 부분)-CHR1-O-CO-NR2-CH2-X2와 함께 4-arm PEG의 말단에 다양한 관능기를 부가한 유도체를 반응시킴으로써 제조가 가능하다.The compound of formula (I) may be prepared by reacting a derivative of the 4-arm PEG with various functional groups at the end of the 4-arm PEG (with the X 1 moiety having a terminal functional group) -CHR 1 -O-CO-NR 2 -CH 2 -X 2 Is possible.
4-arm PEG의 말단에 다양한 관능기를 부가한 유도체는, 예를 들면 필요에 따라 스페이서를 통해 펜타에리트리톨 핵(pentaerythritol nucleus)에 다양한 중량 평균 분자량(weight average molecular weight)을 가지는 PEG 유도체의 결합에 의해 수득할 수 있다. 상기 4-arm PEG 유도체는, 예를 들면 JenKem Technology 사로부터 입수 가능하다.Derivatives in which various functional groups are added to the ends of 4-arm PEG can be obtained, for example, by binding a PEG derivative having a weight average molecular weight to pentaerythritol nucleus through a spacer as necessary ≪ / RTI > The 4-arm PEG derivative is available, for example, from JenKem Technology.
상기 화학식 I의 화합물의 PEG 폴리머 부분에서, n은 비 한정으로 약 65 또는 그 이상이며, 예를 들면 약 100 내지 2300, 바람직하게는 약 200 내지 1,000이며, 또한 고분자의 중량 평균 분자량은 약 3 kDa 내지 약 100 kDa이며, 예를 들면 약 4 kDa 내지 약 80 kDa, 약 5 kDa 내지 약 60 kDa, 약 8 kDa 내지 약 40 kDa, 또는 약 10 kDa 내지 약 20 kDa이다. 4-arm PEG 유도체의 점도 또는 독성의 영향을 고려하면 약 10 kDa 내지 약 20 kDa이 바람직하다.In the PEG polymer portion of the compound of Formula I, n is about 65 or greater, such as about 100 to 2300, preferably about 200 to 1,000, and the weight average molecular weight of the polymer is about 3 kDa To about 100 kDa, such as from about 4 kDa to about 80 kDa, from about 5 kDa to about 60 kDa, from about 8 kDa to about 40 kDa, or from about 10 kDa to about 20 kDa. Considering the influence of viscosity or toxicity of the 4-arm PEG derivative, about 10 kDa to about 20 kDa is preferred.
4-arm PEG 유도체의 말단 관능기의 예는, 상기 유도체의 CH2-O-(-CH2CH2-O-)n-로 연결되는 -CH2-COO-NHS, -CH2CH2CH2CH2CH2-COO-NHS, -CH2CH2-CHO, -CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH(OC2H5)2, -CH2CH2CH2NHCOCH2CH2-maleimide, 및 -CH2CH2SH가 포함되지만, 이에 한정되지 않으며, 여기서 NHS는 N-하이드록시숙신이미드(N-hydroxysuccinimide)를 나타낸다.For the terminal functional group of the 4-arm PEG derivatives, the derivatives CH 2 -O - (- CH 2 CH 2 -O-) n - -CH 2 -COO-NHS, -
한편, PEG 부분의 말단 관능기와 반응하는 X1 부분의 말단 관능기의 예는 NHS 그룹과 반응하는 NH2, OH 또는 SH 그룹, CHO 그룹과 반응하는 NH2 그룹, NH2 그룹과 반응하는 COOH 그룹, SH 그룹과 반응하는 SH, maleimide 또는 COOH 그룹, (OC2H5)2 그룹과 반응하는 NH2 그룹, maleimide 그룹과 반응하는 SH 그룹을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다.On the other hand, examples of the PEG portion of the terminal functional group reactive with X terminal functional group of the first portion of the NHS groups react with NH 2, OH or SH group, CHO group and reaction NH 2 groups, NH 2 groups and reacting COOH groups which, But are not limited to, SH, a maleimide or COOH group that reacts with the SH group, an NH 2 group that reacts with the (OC 2 H 5 ) 2 group, and an SH group that reacts with the maleimide group.
바람직하게는, 상기 화학식 I의 화합물에서 X1, X2 및 n은 상기 정의와 같고, R1은 메틸, 에틸, 치환된 메틸 또는 치환된 에틸기이며, 그리고 R2는 치환된 페닐기이다. 여기서 상기 치환기의 예는 상기 예시와 같다.Preferably, in the compounds of formula I, X 1 , X 2 and n are as defined above, R 1 is methyl, ethyl, substituted methyl or substituted ethyl, and R 2 is a substituted phenyl group. Here, examples of the above substituents are the same as those in the above examples.
더욱 바람직하게는, 상기 화학식 I의 화합물에서 X1 및 X2는 상기 정의와 같고, R1은 치환된 메틸기이고, R2는 4-치환된 페닐기이며, 그리고 n은 200 내지 800 정수이다. 여기서 상기 치환기는 상기 예시와 같다.More preferably, in the compound of formula (I), X 1 and X 2 are as defined above, R 1 is a substituted methyl group, R 2 is a 4-substituted phenyl group, and n is an integer of 200 to 800. Here, the substituent is the same as the above example.
구체적으로는 상기 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ⅲ에 의해 표시되는 화합물이다:Specifically, the compound of formula (I) is a compound represented by the following formula (III): <
여기서 n은 상기 정의와 같다.
Where n is as defined above.
본 발명의 유효 성분으로써 사용된 상기 개시된 화합물은 후술하는 실시예에서 개시한 바와 같이 혈중 농도-시간 곡선 하의 면적(AUC)에서 보면, 그 대사물인 SN-38 및 SN-38G(이것은 SN-38 글루쿠로니드(glucuronide))보다 약 50,000 배 이상 높은 혈중 안정성을 가진다. 심지어 상기 화합물이 약 0.01 내지 11 μmol/kg 체중량의 단일 용량으로 1 주일에 1 회 주기로 비경구 투여한 경우에도 1 주일이라는 긴 기간에 걸쳐 항암 활성 성분인 SN-38가 서방된다. 따라서, 상기 화합물은 심각한 이리노테칸-유사 부작용(Irinotecan-like side effects)을 야기하지 않고 약의 효능을 발휘할 수 있다.The above disclosed compounds used as the active ingredient of the present invention are more effective than the SN-38 and SN-38G metabolites thereof (SN-38 glue Glucuronide), which is about 50,000 times higher than that of the blood-brain barrier. Even when the compound is parenterally administered at a single dose of about 0.01 to 11 占 퐉 ol / kg body weight once a week, the SN-38, which is an anticancer active ingredient, persists over a long period of one week. Thus, the compounds can exert drug efficacy without causing severe irinotecan-like side effects.
본 명세서상의 "이리노테칸-유사 부작용(Irinotecan-like side effects)"은 백혈구 감소증 및 호중구 감소증과 같은 골수 억제, 및 설사의 증상을 포함한 이상 반응을 가리킨다.
The term " irinotecan-like side effects "in the present specification refers to adverse reactions including bone marrow suppression such as leukopenia and neutropenia, and symptoms of diarrhea.
본 발명의 유효 성분인 상기 화합물은 상기와 같은 투여 조건에서 백혈구 감소증 또는 호중구 감소증 등의 골수 억제, 및 설사의 심각한 부작용을 일으키지 않으므로, 상기 화합물은 위의 용량 범위에서 적어도 2 주, 바람직하게는 적어도 4 주 또는 적어도 6 주, 휴약 기간(drug withdrawal period)을 취하지 않고 주기적으로 개체에 비경구 투여할 수 있다. SN-38에 의한 심한 설사 증상은 담즙에서 배설된 SN-38G가 장관(intestinal tract) 내에서 SN-38이 되고, 이 약학적 성분인 SN-38이 장관 점막을 상하게 하여 설사를 유발하는 것으로 알려져 있다(K. Takasuna et al., Cancer Chemother. Pharmacol. 42 : 280-286, 1998). 본 발명의 투여 조건에서 화학식 I의 화합물은 SN-38G의 생체 내 생성량이, 예를 들어 이리노테칸의 1/100 또는 그 이하로 적은 양이다(하기 표 10 참조). 따라서 심각한 설사 부작용이 없다는 근거가 되고 있다.Since the compound of the present invention as an active ingredient of the present invention does not cause bone marrow suppression such as leukopenia or neutropenia and severe side effects of diarrhea under the above-mentioned administration conditions, the compound is administered for at least 2 weeks, preferably at least 2
본 발명의 화합물은 이리노테칸과 비교하여 이리노테칸의 1/10(몰비) 또는 이보다 적은 양을 사용하였을 때(하기 표 6 참조) 이리노테칸(CPT-11이라고도 함)과 같거나 그 이상의 암 성장 억제 활성을 나타낼 수 있다(도 3 참조).The compounds of the present invention exhibit cancer growth inhibitory activity equal to or greater than irinotecan (also referred to as CPT-11) when 1/10 (molar ratio) or less of irinotecan is used compared to irinotecan (see Table 6 below) (See FIG. 3).
상기 화학식 I의 화합물은 암을 가지고 있는 쥐에서 정맥 내 투여 시험을 통해 항암 활성이 확인되었고(도 3), 따라서 혈중 체류 시간이 매우 길고, 그 결과 종양 부위에 접촉하는 확률이 높아진다. 게다가 상기 화합물은 고분자 물질(polymer substance)이기 때문에, 엔도사이토시스(endocytosis)에 의해 종양 세포 내로 도입되고, 종양 세포 내에서 활성 물질 SN-38을 유리하는 등의 단계를 거쳐 생체 내에서 효능을 발휘하는 것으로 알려져 있다. 종양 세포는 정상 세포에 비해 고분자 물질을 흡수하기 쉬운 성질을 가지고 있기 때문에, 고분자 중량을 가지는 본 발명의 화학식 I의 화합물을 흡수할 수 있다.
The compound of formula (I) has been shown to have anticancer activity through intravenous administration tests in rats with cancer (Fig. 3), and thus has a very long residence time in the blood, thereby increasing the probability of contact with the tumor site. Furthermore, since the compound is a polymer substance, it is introduced into tumor cells by endocytosis and exerts in vivo through such steps as liberating active substance SN-38 in tumor cells. . Since tumor cells are more likely to absorb polymeric substances than normal cells, they can absorb the compounds of formula (I) having a polymeric weight.
<약학적 조성물>≪ Pharmaceutical composition >
본 발명은 또한 상기 화합물을 유효 성분으로 포함하는 암 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 상기 약학적 조성물은 암을 가진 피험체에 대해 약 0.01 내지 11 μmol/kg 체중량의 화합물의 단일 용량으로 1 주일에 1 번씩, 1 주 간격으로 적어도 2 주에 걸쳐 비경구 투여하는 용법 및 용량으로 사용하는 것이 가능하며, 이리노테칸과 비교하여 이리노테칸의 1/10(몰비) 또는 이보다 적은 복용량을 사용하였을 때 이리노테칸-유사 부작용이 없고 또한 이리노테칸과 같은 정도 또는 그 이상의 암 성장 억제 활성을 제공할 수 있다.The present invention also provides a pharmaceutical composition for treating cancer comprising the above-mentioned compound as an active ingredient. The pharmaceutical composition may be administered in a single dose of about 0.01 to 11 [mu] mol / kg body weight of the compound to a subject having cancer in a dose and dosage of parenteral administration for at least two weeks at intervals of one week And when a dose of 1/10 (molar ratio) or less of irinotecan is used as compared with irinotecan, irinotecan-like side effects can be avoided and the cancer growth inhibitory activity can be as high as or higher than that of irinotecan.
1 회당 화합물의 복용량은 개체의 성별, 연령, 체중, 증상, 중증도 등에 따라 다를 것이며, 약 0.01 내지 11 μmol/kg 체중의 범위가 적당하며, 예를 들어, 약 1 내지 11 μmol/kg 체중, 약 3.5 내지 7 μmol/kg 체중, 약 4 내지 6 μmol/kg 체중, 약 0.1 내지 1.8 μmol/kg 체중, 또는 약 0.4 내지 1 μmol/kg 체중이 적당하다. 후술하는 실시예에서, 쥐를 사용한 실험에서 유효 용량을 확인하였고, 쥐의 유효 용량(mg/kg)을 인간의 용량(mg/kg)으로 환산할 경우, 쥐의 유효 용량(mg/kg)의 약 1/100 내지 1/6(또는 약 1/10)인 것으로 알려져 있다. 상기 화합물이 예를 들어, 상기 화학식 Ⅲ의 화합물(DFP-13318, MW 45,700)인 경우, 1 회 복용량으로는 약 0.5 내지 450 mg/kg 체중의 범위가 적당하며, 예를 들면, 약 50 내지 450 mg/kg 체중, 약 100 내지 300 mg/kg 체중, 약 150 내지 300 mg/kg 체중, 약 170 내지 250 mg/kg 체중, 약 0.5 내지 75 mg/kg 체중, 또는 약 17 내지 42 mg/kg 체중이다. 본 발명의 상기 화학식 I의 화합물은 1 분자당 4 분자의 활성 성분 SN-38(MW 392)을 포함한다.The dosage of the compound per one time will vary depending on the sex, age, body weight, symptom, severity, etc. of the individual, and is suitably in the range of about 0.01 to 11 μmol / kg body weight, for example, about 1 to 11 μmol / kg body weight, About 4-6 μmol / kg body weight, about 0.1 to 1.8 μmol / kg body weight, or about 0.4 to 1 μmol / kg body weight are suitable. In the examples described below, the effective dose was confirmed in an experiment using a mouse, and when the effective dose (mg / kg) of a mouse was converted to a human dose (mg / kg) Is about 1/100 to 1/6 (or about 1/10). When the compound is, for example, the compound of the formula (III) (DFP-13318, MW 45,700), a dosage of about 0.5 to 450 mg / kg body weight in a single dose is suitable, about 100 mg / kg body weight, about 100 to 300 mg / kg body weight, about 150 to 300 mg / kg body weight, about 170 to 250 mg / kg body weight, about 0.5 to 75 mg / kg body weight, to be. The compounds of formula (I) of the present invention comprise four molecules of active ingredient SN-38 (MW 392) per molecule.
도 3에 상기 약물의 정맥 투여에 의한 종양 증식 억제를 예시하고 있는 바와 같이, 1 주일에 1 번씩, 1 주 간격으로 2 주 동안 약을 투여했을 때, 이리노테칸의 1/25(몰비) 만큼의 저용량(200 mg/kg)에서 DFP-13318의 투여에도, 이리노테칸이 나타낸 것보다 강력한 항종양 활성을 나타내고, 61%(P=0.030)의 종양 증식 억제(TGI)를 보였다.FIG. 3 illustrates inhibition of tumor growth by the intravenous administration of the drug. As shown in FIG. 3, when the drug is administered once a week for two weeks at intervals of one week, a low dose of irinotecan (TGI) showed 61% (P = 0.030) tumor suppression inhibition (TGI) even when DFP-13318 was administered at a dose of 200 mg / kg.
후술하는 실시예 2에 나타낸 바와 같이, 쥐 동물 실험에서 225 mg/kg의 용량으로 DFP-13318을 정맥 투여 한 후 평균 Tmax 및 Cmax 값은 DFP-13318에 대해 각각 2 시간 및 3.05 mg/mL, SN-38에 대해 각각 1 시간 및 97.6 ng/ mL, SN-38G에 대해 각각 1 시간 및 12.7 ng/mL 이었다. 또한 DFP-13318은 36.8 시간의 평균 혈장 반감기 T1 /2 값을 가지고 있었다. DFP-13318 clearance 및 MRTlast의 평균값은 각각 2.02 mL/hr/kg 및 28.8 시간이었다. 분포의 평균 체적(Vss)는 92.2 mL/kg이며, 또한 DFP-13318의 AUClast 값 및 AUCinf 값은 각각 92.6hr·mg/mL 및 117 hr·mg/mL 이었다. 또한 평균 AUC_%Extrap 값은 24.0%였다.As shown in Example 2 to be described later, after intravenous administration of DFP-13318 at a dose of 225 mg / kg in a mouse animal test, the mean values of Tmax and Cmax were 2 hours and 3.05 mg / mL for DFP-13318, -38 for 1 hour and 97.6 ng / mL, respectively for SN-38G for 1 hour and 12.7 ng / mL. DFP-13318 also had a mean plasma half-life T 1/2 value of 36.8 hours. The mean values of DFP-13318 clearance and MRT last were 2.02 mL / hr / kg and 28.8 hours, respectively. The mean volume of distribution (Vss) was 92.2 mL / kg, and the AUC last and AUC inf values of DFP-13318 were 92.6 hr · mg / mL and 117 hr · mg / mL, respectively. The mean AUC_% Extrap value was 24.0%.
상기의 결과는 DFP-13318의 혈중 체류 시간이 훨씬 긴 것으로부터 혈중 안정성이 매우 높다는 것을 보여주고 있다. 이 특성은 DFP-13318을 포함한 본 발명의 상기 화학식 I의 화합물에도 적용할 수 있다. The above results show that the blood stability is very high since the blood residence time of DFP-13318 is much longer. This property is also applicable to the compounds of formula I of the present invention including DFP-13318.
유효 성분으로써 상기 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 비경 구 투여 제제로 제제화된다. 비경구 경로는 예를 들어, 정맥(intravenous), 동맥 내(intraarterial), 복강 내(intraperitoneal), 피하(subcutaneous), 피 내(intracutaneous), 근육 내(intramuscular), 두개 내(intracranial), 비강 내(nasal), 경점막 내(transmucosal) 등이 포함되며, 바람직한 경로는 정맥 경로이다. 따라서 제제는 주사, (적하) 주입용 또는 볼루스 주사용 제제로 제제화되는 것이 바람직하다. 제제화는 예를 들어 REMINGTON; THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY(20th Ed) 등에 기재되는 방법, 부형제, 희석제, 첨가제 등을 사용하여 수행할 수 있다. 주사, (적하) 주입용 또는 볼루스 주사용 제제는 화학식 I 또는 화학식 Ⅲ의 화합물을 상기 유효량으로 생리 식염수 버퍼, 링거액 등의 희석제에 용해하고 멸균 필터를 통과시켜 제제화할 수 있다. 필요에 따라 용해, 보존제 등의 첨가제를 함유시킬 수 있다.The pharmaceutical composition containing the compound of formula (I) as an active ingredient is formulated into a parenteral administration preparation. The parenteral route may be, for example, intravenous, intraarterial, intraperitoneal, subcutaneous, intracutaneous, intramuscular, intracranial, intranasal nasal, intramuscular (transmucosal), etc., and the preferred route is the intravenous route. Therefore, it is preferable that the preparation is formulated into injection, (dropping) injection or bolus injectable preparation. Formulations may include, for example, REMINGTON; THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (20th Ed), etc., an excipient, a diluent, an additive, and the like. The injection, bolus injectable or bolus injectable preparation can be formulated by dissolving the compound of formula (I) or (III) in the effective amount in a diluent such as physiological saline buffer, Ringer's solution and the like, and passing the mixture through a sterilizing filter. If necessary, additives such as dissolution and preservative may be contained.
본 발명에서 치료 대상 암으로는 대장암, 유방암, 난소암, 자궁 경부암, 자궁암, 폐암, 위암, 췌장암, 식도암, 두경부암, 간암, 담낭암, 담도암, 육종, 악성 림프종 등 이리노테칸으로 임상적으로 적용하고 있는 암은 모두 포함된다. 그러나, 본 발명의 조성물은 심한 설사, 백혈구 감소증 또는 호중구 감소증 등의 이리노테칸에서와 같은 부작용이 없기 때문에 상기 이외의 암에 대해서도 유효하게 사용할 수 있는 것으로 생각된다.The cancer to be treated in the present invention is clinically applied to irinotecan, such as colon cancer, breast cancer, ovarian cancer, cervical cancer, uterine cancer, lung cancer, stomach cancer, pancreatic cancer, esophageal cancer, head and neck cancer, liver cancer, gallbladder carcinoma, sarcoma and malignant lymphoma. All the cancers are included. However, it is considered that the composition of the present invention can be effectively used for cancer other than the above because there is no such side effect as irinotecan, such as severe diarrhea, leukopenia or neutropenia.
또한, 암 치료의 대상인 피험체는 인간을 포함한 동물, 바람직하게는 포유 동물, 예컨대 인간, 애완 동물(개 또는 고양이 등) 등이다. 바람직한 동물은 인간이다.
In addition, the subject to be treated with cancer is an animal including a human, preferably a mammal such as a human, a pet (such as a dog or a cat). The preferred animal is human.
<치료 방법><Treatment method>
본 발명은 또한 상기 화학식 I 또는 화학식 Ⅱ의 화합물을 암을 가진 피험체에 대해 약 0.01 내지 11 μmol/kg의 단 회 용량으로 1 주일에 1 번씩 1 주 간격으로 적어도 2 주 이상 4 주, 또는 적어도 6 주에 걸쳐 비경구 투여하는 것을 포함하고, 심각한 설사, 백혈구 감소증 및/또는 호중구 감소증을 포함하는 이리노테칸에 의한 부작용이 없고 또한 이리노테칸의 1/10(몰비) 또는 더 적은 복용량에서, 이리노테칸과 같은 정도 또는 그 이상의 암 증식 억제 활성을 부여하는 것을 특징으로하는 암 치료 방법을 제공한다.The present invention also relates to the use of a compound of formula I or II for the treatment of cancer in a subject with cancer at a single dose of about 0.01 to 11 μmol / kg once a week for at least 2 weeks, Parenteral administration over a period of 6 weeks and no adverse side effects due to irinotecan including severe diarrhea, leukopenia and / or neutropenia and also at 1/10 (molar ratio) or less dose of irinotecan, the same degree as irinotecan Or more of the cancer-suppressing activity.
상기 화합물 및 의약의 설명은 상기 서술한 바와 같다.The description of the above compound and medicament is as described above.
본 발명의 치료에 사용되는 상기 화합물은, 예를 들어 정맥 내 투여 등의 투여 후 종양에서 용량 의존적으로 축적하고 게다가 종양에서 활성체인 SN-38을 용량 의존적으로 그리고 지속적으로 방출하는 특성을 보였다(도 4 및 도 5). 반면에 비슷한 조건에서 이리노테칸을 투여 한 경우, SN-38는 전혀 검출되지 않았다(실시 예 3 참조).The compounds used in the treatment of the present invention exhibited a capacity-dependent accumulation in tumors after administration such as, for example, intravenous administration, as well as a dose-dependent and sustained release of active SN-38 in
대상이 되는 암 및 대상으로 하는 피험체에 대해서도 상기 언급한 바와 같다. 바람직한 암은, 예를 들어 대장암, 유방암, 난소암, 자궁 경부암, 자궁암, 폐암, 위암, 췌장암, 식도암, 두경부암, 간암, 담낭암, 담도암, 육종 및 악성 림프종을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 또한 바람직한 피험체는 사람이다.The target cancer and the object to be treated are as described above. Preferred cancers include, but are not limited to, colon cancer, breast cancer, ovarian cancer, cervical cancer, uterine cancer, lung cancer, stomach cancer, pancreatic cancer, esophageal cancer, head and neck cancer, liver cancer, gallbladder cancer, biliary cancer, sarcoma and malignant lymphoma . A preferred subject is also a person.
본 발명의 치료법으로는 비경구 투여가 이용되어 바람직한 경로는 위와 같이 정맥이며, 이 투여는 바람직하게는 (적하) 투여((instillation) infusion) 또는 볼루스 주사(bolus injection)가 포함된다.
In the treatment method of the present invention, parenteral administration is used, and the preferable route is as above, and the administration preferably includes (instillation) infusion or bolus injection.
실시예Example
다음에 실시 예를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 기술적 범위는 그 실시예에 제한되지 않는다.
Hereinafter, the present invention will be described more specifically by way of examples, but the technical scope of the present invention is not limited to the examples.
[[ 실시예Example 1] One]
<화합물 <Compound DFPDFP -13318의 제조>-13318 >
1. One. 아지도Azido -링커-- Linker - SNSN -38(-38 ( azidoazido -- linkerlinker -- SN38SN38 )의 제조)
SN38(1.00 g, 2.55 mmol; Haorui)를 무수 피리딘(anhydrous pyridine) 10 mL에 현탁한 후, 50℃ 진공 하에서 건조될 때까지 농축하였다. 이 작업을 무수 THF 10 mL로 반복하였다. 얻어진 밝은 노란색 고체를 질소 환경에서 무수 THF 50 mL과 무수 DMF 50 mL의 혼합 용매에 용해하고 얼음으로 냉각하였다. THF(2.55 mL, 2.55 mmol)에 칼륨 tert-부톡시드(potassium tert-butoxide)을 녹인 용액 1.0 M을 첨가하여, 초기 짙은 녹색에서 짙은 오렌지색 현탁액으로 변화되었다. 15 분 후, 7-아지도-1-시아노-2-헥실 N-(클로로메틸)-4-(N,N-디에틸카르복시아미드)-페닐카바메이트(7-azido-1-cyano-2-hexyl N-(chloromethyl)-4-(N,N-diethylcarboxamide)-phenylcarbamate)(7.5 mL, 2.8 mmol)의 THF 용액을 첨가하였다. 4 ℃에서 15 분 후, 밝은 오렌지색 혼합물을 실온에서 따뜻하게 하였다. 1 시간 후, HPLC 분석(샘플 5μL + CAN/TFA 1 mL) 결과는, 생성물/SN38 = 86/14을 나타내었다. 밝은 노란색 혼합물을 에틸 아세테이트 200 mL에 희석하여 2×100 mL의 물에 씻어 100 mL의 포화 식염수(saturated aq. NaCl)로 세척하고, MgSO4에서 건조하고, 여과 후 증발시켰다. 여분의 DMF를 기름 찌꺼기를 물과 마쇄하여 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴 50 mL에 용해하고, 여과, 증발하여 황색 투명한 물질 2.96 g을 얻었다. 잔류물을 각각 200 ml의 헥산, 헥산 중의 아세톤 20 %, 40 %, 60 %, 80 % 및 100 %의 단계적 농도구배를 이용하여 실리카겔 크로마토그래피(SiO2 80 g)에 걸었으며, 정제된 아지도-링커-SN38(azido-linker-SN38; 1.66 g, 81%)을 얻었다.SN38 (1.00 g, 2.55 mmol; Haorui) was suspended in 10 mL of anhydrous pyridine and then concentrated to dryness under vacuum at 50 < 0 > C. This work was repeated with 10 mL of anhydrous THF. The resulting light yellow solid was dissolved in a mixed solvent of 50 mL of anhydrous THF and 50 mL of anhydrous DMF in a nitrogen atmosphere and cooled with ice. Potassium tert in THF (2.55 mL, 2.55 mmol) - was added to a solution 1.0 M dissolved butoxide (potassium tert -butoxide), was changed from the initial dark green to a deep orange suspension. After 15 min, a solution of 7-azido-1-cyano-2 (4-azido-1-cyano- -hexyl N- (chloromethyl) -4- (N, N-diethylcarboxamide) -phenylcarbamate (7.5 mL, 2.8 mmol) in THF. After 15 min at 4 < 0 > C, the bright orange mixture was allowed to warm to room temperature. After 1 hour, HPLC analysis (5 μL of sample + 1 mL of CAN / TFA) gave the product / SN38 = 86/14. The light yellow mixture was diluted in 200 mL of ethyl acetate, washed with 2 x 100 mL of water, washed with 100 mL of saturated aq. NaCl, dried over MgSO 4 , filtered and evaporated. The excess DMF was removed by grinding the oil residue with water and the residue was dissolved in 50 mL of acetonitrile, filtered and evaporated to give 2.96 g of a yellow transparent material. The residue was subjected to silica gel chromatography (SiO 2 80 g) using a stepwise gradient of 200 ml of hexane,
상기 물질을 아세톤 50 mL에 녹이고, 0.1% 아세트산 수용액 45 mL를 교반과 함께 혼합물이 흐려질 때까지 적하했다. 교반 중 고체 물질이 분리되었다. 0.1% 아세트산 수용액을 더 5 mL 첨가하여 완전히 침전시켰다. 2 시간 동안 교반한 후 고체를 감압 여과를 통해 회수하고, 세척한 후 건조하여 밝은 노란색 분말 1.44 g(70%)을 얻었다.
This material was dissolved in 50 mL of acetone, and 45 mL of 0.1% acetic acid aqueous solution was added dropwise with stirring until the mixture became cloudy. Solid material was separated during stirring. A further 5 mL of 0.1% aqueous acetic acid solution was added to precipitate completely. After stirring for 2 hours, the solid was collected by filtration under reduced pressure, washed and dried to give 1.44 g (70%) of light yellow powder.
분석 값은 다음과 같다.The analytical values are as follows.
1H-NMR(400 MHz,CDCl3): δ 8.15 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.60 (1H, s), 7.48 (1H, dd, J = 2,9 Hz), 7.40 (4H, m), 7.25 (1H, d, J = 2), 5.75 (2H, br), 5.73 (1H, d, J = 16 Hz), 5.28 (1H, d, J = 16 Hz), 5.22 (2H, s), 4.99 (1H, m), 3.84 (1H, s), 3.53 (2H, br), 3.53 (2H, br), 3.17 (2H, t, J = 7 Hz), 3.12 (2H, q, J = 7 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 1, 17 Hz), 2.54 (1H, dd, J = 5, 17), 1.86 (2H, m), 1.6 (1H, m), 1.46 (1H, m), 1.37 (3H, t, J = 7 Hz), 1.25 (6 H, m), 1.12 (4 H, m), 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz) 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.15 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.60 (1H, s), 7.48 (1H, dd, J = 2,9 Hz), 7.40 (4H, m ), 7.25 (1H, d, J = 2), 5.75 (2H, br), 5.73 (1H, d, J = 16 Hz), 5.28 (2H, t, J = 7 Hz), 3.12 (2H, q, J = 7 Hz), 4.99 (1H, m), 3.84 (2H, m), 1.6 (1H, m), 1.46 (1H, m), 2.74 (1H, dd, J = , 1.37 (3H, t, J = 7 Hz), 1.25 (6H, m)
LC-MS: [M+H]+ = 805.3(C44H51N8O8의 계산 값= 805.3)
LC-MS: [M + H ] + = 805.3 (C 44 H 51 N 8
2. 아미노-링커-2. Amino-linker-
SN38SN38
아세테이트 염( Acetate salt (
aminoamino
--
linkerlinker
--
SN38SN38
acetateacetate
saltsalt
)의 제조)
THF(2.9 mL, 2.9 mmol)에 트리메틸포스핀(trimethylphosphine)을 녹인 1 M 용액을 THF 10 mL에 아지-링커-SN38(1.13 g, 1.4 mmol) 및 아세트산(0.19 mL, 3.3 mmol)을 녹인 용액에 첨가하였다. 2 시간 동안 교반 후 물(1.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 1 시간 동안 혼합하였다. 잔류물을 에테르와 물 사이로 분배되었다. 수상(water phase)을 에틸 아세테이트로 1 회 세척하고, 얻어진 투명한 노란색 물층을 증발시켜 노란색 거품 물질 800 mg을 얻었다. 이를 THF에 용해하여 여과하고 UV 흡광도를 통해 정량하여 생성물 1.2 μmol(86%)을 함유하는 용액을 얻었다. C18 HPLC 분석에서 단일 피크를 나타내고, LC-MS 분석에서 [M + H] + = 779.3(이론치 779.4)을 나타내었다.
A solution of 1 M solution of trimethylphosphine in THF (2.9 mL, 2.9 mmol) was dissolved in 10 mL of THF and aziridine-SN38 (1.13 g, 1.4 mmol) and acetic acid (0.19 mL, 3.3 mmol) . After stirring for 2 hours, water (1.0 mL) was added and the mixture was further stirred for 1 hour. The residue was partitioned between ether and water. The water phase was washed once with ethyl acetate and the resulting clear yellow water layer was evaporated to give 800 mg of a yellow foam material. This was dissolved in THF, filtered and quantitated by UV absorbance to obtain a solution containing 1.2 μmol (86%) of the product. C18 HPLC analysis and showed [M + H] < + > = 779.3 (theoretical value 779.4) in LC-MS analysis.
3. 화합물 3. Compound DFPDFP -13318 (분자량 약 45,700)의 제조-13318 (molecular weight of about 45,700)
4-arm tetra-(succinimidyl-carboxymethyl)-PEG(JenKem Technology; 10.0 g, 1.0 mmol HSE), 상기 실시예 1의 아미노-링커-SN38 아세테이트 염(1.2 mmol), 및 N,N-diisopropylethylamine(0.21 mL, 1.2 mmol)을 THF 75 mL에 혼합하고 실온에서 방치하였다. 결합(Coupling)의 진행을 HPLC로 모니터하고 90 분까지 반응이 완결되는 것을 나타내었다. 총 2 시간 후, 혼합물을 교반한 tert-부틸 메틸 에테르(MTBE) 500 mL으로 여과하였다. 감압 여과하여 침전물을 회수하고, MTBE로 세척하고 진공 건조하여 밀랍 얇은 노란색 고체(10.1 g, 95%)와 같은 접합체을 얻었다. 1.0 mL의 물에 용해된 2.0 mg의 샘플을 분광학적 분석한 결과, 수율 96%의 0.17 mM의 SN38(무게의 이론 계산 값; 0.175 mM SN38)을 나타내었다. C18-HPLC 분석은 하나의 주요 피크(363 nm에서 전체 피크 면적의 98%, 256 nm에서 97%)을 나타내고, 유리 SN-38의 혼입량은 0.6 mol%였다.
SN-38 acetate salt of Example 1 (1.2 mmol), and N, N-diisopropylethylamine (0.21 mL, 0.1 mmol) were added to a solution of 4-arm tetra- (succinimidyl-carboxymethyl) -PEG , 1.2 mmol) were mixed in 75 mL of THF and allowed to stand at room temperature. The progress of the coupling was monitored by HPLC and the reaction was completed up to 90 minutes. After a total of 2 h, the mixture was filtered through 500 mL of stirred tert -butyl methyl ether (MTBE). The precipitate was collected by vacuum filtration, washed with MTBE and dried in vacuo to give a conjugate such as a beeswax thin yellow solid (10.1 g, 95%). Spectroscopic analysis of a 2.0 mg sample dissolved in 1.0 mL of water gave 0.17 mM SN38 (theoretical calculated value: 0.175 mM SN38) with a yield of 96%. The C18-HPLC analysis showed one major peak (98% of the total peak area at 363 nm, 97% at 256 nm), and the incorporation amount of free SN-38 was 0.6 mol%.
[[ 실시예Example 2] 2]
<화합물 <Compound DFPDFP -13318의 -13318 항종양성Anti-tumor >>
1. 시험 조건1. Test conditions
독성, 약물 동역학(pharmacokinetics) 및 효능 시험은 하기 표 1 및 2에 나타낸 조건 하에서 담암 쥐(tumor-bearing rats)에 각 시험 물질을 정맥 주사(iv)로 수행하였다. Toxicity, pharmacokinetics and efficacy tests were performed by intravenous (iv) each test substance in tumor-bearing rats under the conditions shown in Tables 1 and 2 below.
노트: *n: 동물의 수; **용량: 체중에 기초한 적정량(10 /g); ***용매 대조군: 10 mM 아세테이트 버퍼, pH 5Notes: * n: number of animals; ** Capacity: titration based on body weight (10 / g); *** Solvent control: 10 mM acetate buffer,
노트: *n: 동물의 수; **용량: 체중에 기초한 적정량(10 /g)
Notes: * n: number of animals; ** Capacity: Appropriate amount based on body weight (10 / g)
2. 시험 동물2. Test animals
시험 동물은 다음의 쥐를 사용했다.Test animals used the following rats.
종류(Species) : Rattus NorvegicusSpecies: Rattus Norvegicus
계통(Strain) : 누드 쥐Strain: Nude mice
나이 : 6 ~ 8 주령Age: 6 to 8 weeks
성별 : 여성Gender: Female
체중 : 140 ~ 180 gWeight: 140 ~ 180g
동물 수 : 25 마리의 쥐 + 40% 추가 쥐Number of animals: 25 rats + 40% additional rats
공급원 : Vital River Laboratory Animal Technology. Co., LTD.
Source: Vital River Laboratory Animal Technology. Co., LTD.
3. 세포주3. Cell line
인간 대장암 세포주 HT-29를 McCoy 5a 개량 배지(10% 열 불활성화된 소 태아 혈청, 100 U/mL 페니실린 및 100 μg/mL 스트렙토마이신, 및 L-글루타민(2 mM) 함유)에서, 37℃, 5% CO2/공기 조건 하에서 단층 배양으로 유지되었다. 종양 세포를 트립신-EDTA 처리하여 주 2 회 일반적으로 계대배양 하였다. 지수 증식기(exponential growth phase)의 세포를 회수하여 세포 수를 계산하여 종양 접종에 사용하였다.
Human colon cancer cell line HT-29 was cultured in McCoy 5a-modified medium (containing 10% heat inactivated fetal bovine serum, 100 U / mL penicillin and 100 μg / mL streptomycin, and L-glutamine (2 mM) , 5% CO 2 / air. Tumor cells were routinely subcultured twice weekly with trypsin-EDTA treatment. Cells of the exponential growth phase were collected and counted and used for tumor inoculation.
4. 종양 접종4. Tumor Inoculation
각 누드 쥐 측면 복부에 0.1 mL의 PBS에 있는 HT-29 종양 세포(5 × 106)를 피하 주사하고 종양을 발생시켰다. 평균 종양 크기가 약 120 mm3이 되었을 때, 종양 접종 후 9 일째 처리를 시작하였다. 각 그룹은 효능 시험 및 약물 동역학(PK) 시험에 대해 각각 5 마리의 담암 누드 쥐로 구성되었다. 시험 물질을 효능 시험의 경우 쥐에 종양을 접종 한 후 9 일째부터 매주 1 회씩 2 회, PK 평가의 경우 부수 그룹 쥐에 1 회 정맥 투여로 투여하였다.
HT-29 tumor cells (5 × 10 6 ) in 0.1 mL of PBS were injected subcutaneously into the lateral abdomen of each nude mouse and tumors were generated. The average tumor size is about 120 mm 3 , Treatment was started on the 9th day after tumor inoculation. Each group consisted of five giant cancer nude mice each for efficacy and pharmacokinetic (PK) tests. In the case of efficacy test, the test substance was administered twice a week once every 9 days after inoculation of the tumor to the rats and once intravenously to the rats in the case of PK evaluation.
5. 시험 물질 공법(5. Test material method ( testtest articlearticle formulationsformulations ) 제조) Produce
시험 물질 공법의 제조에 대해 표 3에 나타낸다.Table 3 shows the production of the test material method.
DFP-13318
노트: a. 신선한 물질은 매 사용 전 제조된다; b. 각 농도는 화합물의 중량에 기초한다.
Notes: a. Fresh material is manufactured before every use; b. Each concentration is based on the weight of the compound.
6. 종양 측정과 종점(6. Tumor measurement and end point ( endpointendpoint ))
주요 종점은 종양 증식이 지연되거나 혹은 종양이 소실했는지 여부를 볼 수 있을 때이다. 주 2 회 체중을 측정하고 칼리퍼(caliper)를 이용하여 2 차원에서 주 2 회 종양 차이 크기를 측정하였다. 종양 체적은 식 V = a × b2/2(여기서, a 및 b는 각각 종양의 장경과 단경을 나타냄)를 이용하여 mm3 단위로 나타내었다. 종양 증식 억제(tumor growth inhibition; TGI)에 대한 종양 체적을 이용하여 항종양 효과를 평가하였다. TGI는 다음 식으로 계산되었다: TGI = (1-T/C) × 100%(여기서, C 및 T는 각각 대조 그룹과 처리 그룹의 소정 일에서 평균 종양 체적). 내성(tolerability)은 처리 기간 동안 % 체중 차이에 따라 평가되었다. 두 번째 접종 2 주 후에 유효한 시험 군에서 사이즈 200 내지 400 mm3의 종양 조각을 채취하여 -80 ℃에 생물학적 분석을 위해 저장하였다.
The primary end point is when you can see whether tumor growth is delayed or the tumor has gone missing. The body weight was measured twice a week and the tumor size was measured twice weekly in two dimensions using a caliper. Tumor volume equation V = a × b 2/2 was expressed as mm 3 using the unit (here, a and b indicates the major axis to the minor axis of tumor, respectively). Antitumor effects were evaluated using tumor volume for tumor growth inhibition (TGI). TGI was calculated by the following equation: TGI = (1-T / C) x 100%, where C and T are the average tumor volume at the predetermined days in the control group and treatment group, respectively. Tolerability was assessed by% body weight difference during treatment. Tumor fragments of
7. 약물 동역학(7. Pharmacokinetics ( PKPK ) 시험) exam
부수 그룹에서 투여 후 0 시간(투여 전), 1 시간, 72 시간 및 120 시간 만에 PK 시험을 위한 혈액 샘플을 채취하였다. 각 시간 간격으로 각 담암 누드 쥐 안와부 신경총(retro-orbital plexus)에서 0.5 mL 씩 전혈 샘플을 채혈하여, 샘플의 pH를 감소시켜 혈액 응고를 방지할 뿐만 아니라 시험 물질의 잔존 접합체(conjugate)를 안정화하기 위해 1 M 구연산 버퍼/0.1% Pluronic F68 용액(pH 4.5) 50 μL에 직접 첨가하였다. 60 분 이내에 채취 한 혈액 샘플을 4℃에서 10 분 동안 약 1,500×g에서 원심 분리하여 200 내지 250 μL의 혈장을 회수했다. 그 후 혈장을 두 샘플로 나누어 주사기 유리병에 넣고 -80℃의 냉동고에 저장하고 PK 분석을 위한 생물 분석 그룹(총 12 샘플)에 옮겼다. 혈장 샘플에서 DFP-13318, SN-38 및 SN-38G 농도를 HPLC/FLD 및 LC-MS/MS 법을 이용하여 분석하였다.
Blood samples for PK testing were collected at 0 hour (before dosing), 1 hour, 72 hours and 120 hours after administration in the minor group. Blood samples were collected in 0.5 mL increments from the retro-orbital plexus of each gangrene nude rat at each time interval to reduce the pH of the sample to prevent blood coagulation and to stabilize the remaining conjugate of the test substance Was added directly to 50 [mu] L of 1 M citrate buffer / 0.1% Pluronic F68 solution (pH 4.5). Blood samples taken within 60 minutes were centrifuged at about 1,500 x g for 10 minutes at 4 ° C to recover 200-250 μl of plasma. Plasma was then divided into two samples, placed in a syringe vial, stored in a -80 ° C freezer and transferred to a bioassay group (total 12 samples) for PK analysis. DFP-13318, SN-38 and SN-38G concentrations in plasma samples were analyzed using HPLC / FLD and LC-MS / MS methods.
8. 통계 분석8. Statistical Analysis
평균, 평균 표준 오차(SEM), 각 시점의 종양 부피 및 TGI를 포함하는 데이터를 정리하였다. 그룹간의 종양 체적의 차이 통계 분석은 종양 접종 후 27 일째 혹은 처리 후 18 일째에 측정한 최대의 종양 활성 시점에서 얻어진 데이터를 이용하여 이루어졌다. 분산 분석법 one way ANOVA는 그룹간의 체중과 종양 부피를 비교하기 위해 수행된 모든 데이터를 소프트웨어 SPSS 17.0을 이용하여 분석하였다. P ≤ 0.05는 통계적으로 인정된다.
Data including mean, mean standard error (SEM), tumor volume at each time point, and TGI were summarized. Statistical analysis of tumor volume differences between groups was made using data obtained at the time of maximum tumor activity measured 27 days after tumor inoculation or 18 days after tumor inoculation. One way ANOVA was performed using SPSS 17.0 software to compare all data performed to compare group weight and tumor volume. P ≤ 0.05 is statistically significant.
9. 화합물 9. Compound DFPDFP -13318에 의한 부작용 감소Reduction of side effects by -13318
시험 동물에서의 약제 내성 시험을 실시하였다.The drug resistance test was performed in test animals.
효능 시험에서 DFP-13318(용량 50 mg/kg, 100 mg/kg, 또는 200 mg/ml) 또는 이리노테칸(용량 70/50 mg/kg)에서 처리한 담암 누드 쥐의 체중 변화를 측정한 결과를 도 1 및 도 2 에 나타내었다.
In the efficacy test, the body weight change of dumbbell nude rats treated with DFP-13318 (dose 50 mg / kg, 100 mg / kg, or 200 mg / ml) or irinotecan (
10. 화합물 10. Compound DFPDFP -13318 종양 증식 억제 활성-13318 tumor growth inhibitory activity
DFP-13318 및 이리노테칸으로 처리된 각각의 담암 쥐 그룹의 종양 체적의 변화 및 종양 증식 억제를 조사하였다.DFP-13318 and irinotecan-treated groups of biliary cancer rats were examined for tumor volume and tumor growth inhibition.
결과를 하기 표 4 및 표 5에 나타내었으며, 종양 증식 곡선을 도 3에 나타내었다.The results are shown in Tables 4 and 5, and the tumor growth curve is shown in FIG.
50 mg/kgDFP-13318
50 mg / kg
100 mg/kgDFP-13318
100 mg / kg
200 mg/kgDFP-13318
200 mg /
노트: a. 평균±SEM; *0.01<P≤0.05; **0.001<P≤0.01; ***P≤0.001Notes: a. Mean ± SEM; * 0.01 <P? 0.05; ** 0.001 < P < = 0.01; *** P? 0.001
노트: a. 평균±SEM; b. vs. 용매 대조군Notes: a. Mean ± SEM; b. etc. Solvent control
P 값: G2 vs. G3 = 0.031; G2 vs. G4 < 0.001; G2 vs. G5 = 0.017; G3 vs. G4 = 0.025; G3 vs. G5 = 0.784; G4 vs. G5 = 0.452
P value: G2 vs. G3 = 0.031; G2 vs. G4 <0.001; G2 vs. G5 = 0.017; G3 vs. G4 = 0.025; G3 vs. G5 = 0.784; G4 vs. G5 = 0.452
투여된 시험 물질의 몰비를 표 6에 나타내었다.The molar ratio of the test substance administered is shown in Table 6.
상기의 시험에서는 시험 화합물인 DFP-13318의 항종양 활성과 약물 내성이 50, 100 및 200 mg/kg의 용량으로 평가되었으며, 인간 대장암 세포주 HT-29 이식 누드 쥐 모델의 처리군에서 이리노테칸(70/50 mg/kg)과 비교하였다. 다른 시점에서 5 마리 처리 그룹의 종양 체적은 상기 표 4, 표 5 및 도 3에 나타낸 바와 같다.In the above test, the antitumor activity and drug resistance of the test compound DFP-13318 were evaluated at doses of 50, 100, and 200 mg / kg. In the treatment group of human colon cancer cell line HT-29 transplantation nude mice, irinotecan / 50 mg / kg). Tumor volumes of the five treatment groups at different time points are as shown in Tables 4, 5 and 3 above.
처리된 용매 대조군의 종양 체적이 종양 접종 후 27 일째에 1,914 mm3에 도달했지만, 이리노테칸의 1/25(몰비) 만큼의 저용량인 DFP-13318의 용량(200 mg/kg)투여로도 이리노테칸 보다 61%(P = 0.030)의 종양 증식 억제(TGI)로 강력한 항종양 활성을 나타내었다. 50 mg/kg 및 100 mg/kg의 용량(각각 이리노테칸의 1/100, 1/50(몰비)의 용량)으로 DFP-13318을 투여한 경우에는 TGI 값은 각각 13% 및 35%였다. 한편, 이리노테칸을 70/50 mg/kg 투여한 경우에는 TGI 값이 45%로 중간 정도의 항종양 활성을 나타내었다. DFP-13318의 항종양 활성은 이것의 PEG 결합에서 전체 중량의 4% 미만으로 방출된 SN-38에 의한 것이기 때문에. 공정한 비교를 위해 물질의 용량은 표 6에 같이 시험 물질의 용량(mg/kg)는 DFP-13318와 이리노테칸의 몰비로 변환되어 비교되어야한다. 그렇게 비교하면 DFP-13318의 항종양 활성은 이리노테칸과 비교하여 매우 강력한 효능임을 나타낸다.Although the tumor volume of the treated solvent control reached 1,914 mm 3 on day 27 after tumor inoculation, the dose of DFP-13318 (200 mg / kg), which is as low as 1/25 (molar ratio) of irinotecan, % (P = 0.030) of tumor growth inhibition (TGI). The TGI values were 13% and 35%, respectively, when DFP-13318 was administered at doses of 50 mg / kg and 100 mg / kg (1/100, 1/50 (molar ratio), respectively, of irinotecan). On the other hand, when irinotecan was administered at 70/50 mg / kg, the TGI value was 45%, showing moderate antitumor activity. Since the antitumor activity of DFP-13318 is due to SN-38 released at less than 4% of its total weight in its PEG linkage. For a fair comparison, the dose of the substance should be converted to the molar ratio of irinotecan to DFP-13318 (mg / kg) as shown in Table 6. By comparison, the antitumor activity of DFP-13318 indicates a very potent efficacy compared to irinotecan.
안전을 고려하였을 때, DFP-13318은 3 개의 복용량 수준에서 담암 쥐에서 좋은 약물 내성을 보여 주었다. 체중 감소는 고작 2.0% 미만이며, DFP-13318로 처리된 그룹에서 설사 증상은 관찰되지 않았다. 이것은 심각한 설사의 원인인 SN-38G의 생성 수준이 이리노테칸에 비해 1/100 이하로 매우 낮기 때문이라고 생각된다. 구체적으로는 하기 표 10 및 표 11의 결과에서, SN-38에 대한 SN-38G의 생성 비율이 DFP-13318을 225 mg/kg 및 450 mg/kg 투여했을 때 각각 0.07 배 및 0.06 배인데 반면, 이리노테칸의 경우 SN-38에 대한 SN-38G의 생성 비율이 8.7 배였다(Cancer Chemother. Pharmacol. 42 (4) : 280-286, 1998 표 1). 한편, 이리노테칸을 초기 용량 70 mg/kg으로 투여했을 때 심각한 체중 감소(16%)를 일으키기 때문에 두 번째 투여는 50 mg/kg으로 복용량을 감소시켰다.
When safety was considered, DFP-13318 showed good drug resistance in biliary cancer rats at three dose levels. Weight loss was less than 2.0%, and diarrhea was not observed in the group treated with DFP-13318. This is thought to be due to the fact that the production level of SN-38G, which is the cause of severe diarrhea, is as low as 1/100 or less compared with irinotecan. Specifically, in the results of Tables 10 and 11 below, the SN-38G production ratio to SN-38 was 0.07-fold and 0.06-fold when DFP-13318 was administered at 225 mg / kg and 450 mg / kg, In the case of irinotecan, the ratio of SN-38G to SN-38 was 8.7 times (Cancer Chemother. Pharmacol. 42 (4): 280-286, 1998, Table 1). On the other hand, the second dose reduced the dose to 50 mg / kg because irinotecan caused a serious weight loss (16%) when administered at an initial dose of 70 mg / kg.
11. 화합물 11. Compound DFPDFP -13318의 약물 동역학(Pharmacokinetics of -13318 ( PKPK ) 시험) exam
8 내지 12 주령의 SD 쥐(암컷)(Vital River Laboratory Animal Technology, Co. Ltd) 중 3 마리씩 첫 번째 그룹(단 회 볼라스 iv 투여) 및 두 번째 그룹(10 분 iv 주입)으로 무작위로 나누어 PK 시험에 사용하였다. 각 동물은 표 7과 같이 1 일째 단 회 투여를 받았다.Were randomly divided into three groups of 8-12 week old SD rats (female) (Vital River Laboratory Animal Technology, Co. Ltd) with the first group (single bolus iv administration) and the second group (10 min iv injection) It was used for the test. Each animal received a single daily dose as shown in Table 7.
투여 날에, 정량된 DFP-13318을 10 mM 초산 나트륨 버퍼(pH 5.0)에 용해하여 45 mg/mL의 DFP-13318의 신선한 용액을 조제하고, 이 용액을 투여하기 전에 0.22 μm PVDF 필터를 통과시켜 멸균하였다.On the day of administration, a fresh solution of 45 mg / mL DFP-13318 was prepared by dissolving the quantified DFP-13318 in 10 mM sodium acetate buffer (pH 5.0) and passed through a 0.22 μm PVDF filter before administration And sterilized.
PK 프로파일링을 위해 혈액 샘플의 채혈 일정을 표 8에 나타내었다.The blood collection schedule for PK profiling is shown in Table 8.
animal
Blood collection time points
a. 각 시간 포인트는 투여하기 전 14분에 수집하는 "투여 전"을 제외하고 투여 후의 시간을 의미한다.
a. Each time point refers to the time after administration except "before administration ", which is collected at 14 minutes prior to administration.
DFP-13318를 분석하기 위해 HPLC/FLD 법을 개발하여 사용하였으며, 한편, LC-MS/MS 방법을 SN-38 및 SN-38G를 정량하기 위하여 정립하고 사용하였다. DFP-13318 및 이의 대사 산물인 SN-38 및 SN-38G의 개별 혈장 농도를 이용하여 비 구획 분석(Phoenix(TM)WinNonlin(등록 상표), version 6.1 model Plasma (200-202))을 이용하여 PK 매개 변수를 계산했다. LLOQ(BLLOQ)보다 낮은 혈장 농도는 PK 매개 변수의 계산에서 배제되었다. PK 파라미터의 평균값은 Microsoft Excel을 사용하여 계산되었다.The HPLC / FLD method was developed and used to analyze DFP-13318, while the LC-MS / MS method was used to quantify SN-38 and SN-38G. (Phoenix (TM) WinNonlin (TM), version 6.1 model Plasma (200-202)) using the individual plasma concentrations of DFP-13318 and its metabolites SN-38 and SN- The parameters were calculated. Plasma concentrations lower than LLOQ (BLLOQ) were excluded from the calculation of PK parameters. The mean value of the PK parameters was calculated using Microsoft Excel.
표 9는 DFP-13318의 혈장 농도의 측정 결과를 나타내며, 표 10은 SN-38의 혈장 농도의 측정 결과를, 또한 표 11은 SN-38G의 혈장 농도의 측정 결과를 각각 나타내었다. 그리고, 표 12에 DFP-13318의 PK 매개변수(파라미터)의 계산 결과를, 표 13에 SN-38의 PK 파라미터의 계산 결과를, 또한 표 14에는 SN-38G의 PK 파라미터의 계산 결과를 각각 나타내었다.Table 9 shows the measurement results of plasma concentration of DFP-13318, Table 10 shows the results of measurement of plasma concentration of SN-38, and Table 11 shows measurement results of plasma concentration of SN-38G, respectively. Table 12 shows the calculation results of the PK parameters (parameters) of DFP-13318, Table 13 shows the calculation results of the PK parameters of SN-38, and Table 14 shows the calculation results of the PK parameters of SN-38G .
Group No.
Dose
Route
Animal No.
Time point
BLLOQ= 정량 하한 아래(LLOQ=0.01 mg/ml)BLLOQ = below the lower limit of quantitation (LLOQ = 0.01 mg / ml)
-= 측정되지 않음- = not measured
NS= 샘플 없음NS = No sample
Group No.
Dose
BLLOQ= 정량 하한 아래(LLOQ=2.00 ng/ml)BLLOQ = below the lower limit of quantitation (LLOQ = 2.00 ng / ml)
-= 측정되지 않음- = not measured
NS= 샘플 없음NS = No sample
Group No.
Dose
Route
Animal No.
One
BLLOQ= 정량 하한 아래(LLOQ=2.00 ng/ml)BLLOQ = below the lower limit of quantitation (LLOQ = 2.00 ng / ml)
-= 측정되지 않음- = not measured
NS= 샘플 없음
NS = No sample
(hr)T max
(hr)
(mg/mL)C max
(mg / mL)
(hr)T 1/2
(hr)
(hr*mg/mL)AUC last
(hr * mg / mL)
(hr*mg/mL)AUC inf
(hr * mg / mL)
(%)AUC_% Extrap
(%)
(hr)MRT last
(hr)
(hr*kg/mL)AUC last / D
(hr * kg / mL)
(mL/kg)V z _obs
(mL / kg)
(mL/kg)V ss _obs
(mL / kg)
One
2
노트: T1/2는 마지막 세 번의 시간 포인트에서의 농도를 기반으로 WinNonlin을 이용하여 산출하였다. 이는 상관 계수(Rsq)가 0.85 미만일 때 T1/2는 NC(측정불가)로 나타내었다.Note: T1 / 2 is calculated using WinNonlin based on the concentration at the last three time points. When the correlation coefficient (Rsq) is less than 0.85, T1 / 2 is expressed as NC (not measurable).
-: 측정되지 않음; Tmax: 투여 후 최대(피크) 농도에 해당하는 시간; Cmax: 최대농도; Cl_obs:clearance; T1 /2: 최종 반감기; AUCinf: 0에서 무한대까지의 농도-시간 곡선 하의 면적; AUC_%Extrap: 잔여 지역 %의 추정 후 도출된 곡선 하의 면적 %; MRTlast: 0 부터 마지막 시간 포인트까지의 평균 체류 시간; AUClast/D: 투여량에 대한 AUClast의 비율; Vz_obs: 분포의 겉 체적; Vss_obs: 분포의 정상 체적
-: Not measured; T max : time corresponding to the maximum (peak) concentration after administration; C max : maximum concentration; Cl_obs: clearance; T 1/2: The final half-life; AUC inf : area under the concentration-time curve from 0 to infinity; AUC_% Extrap: area under the derived curve after estimating the% residual area%; MRT last : average residence time from 0 to the last time point; AUC last / D: ratio of AUC last to dose; V z _obs: the outer volume of the distribution; V ss _obs: normal volume of distribution
(ng/mL)T max
(ng / mL)
(hr)C max
(hr)
(hr*ng/mL)T 1/2
(hr * ng / mL)
(hr*ng/mL)AUC last
(hr * ng / mL)
(%)AUC inf
(%)
(hr)AUC_% Extrap
(hr)
One
2
노트: T1/2는 마지막 세 번의 시간 포인트에서의 농도를 기반으로 WinNonlin을 이용하여 산출하였다. 이는 상관 계수(Rsq)가 0.85 미만일 때 T1/2는 NC(측정불가)로 나타내었다.Note: T1 / 2 is calculated using WinNonlin based on the concentration at the last three time points. When the correlation coefficient (Rsq) is less than 0.85, T1 / 2 is expressed as NC (not measurable).
-: 측정되지 않음; Tmax: 투여 후 최대(피크) 농도에 해당하는 시간; Cmax: 최대농도; Cl_obs:clearance; T1 /2: 최종 반감기; AUCinf: 0에서 무한대까지의 농도-시간 곡선 하의 면적; AUC_%Extrap: 잔여 지역 %의 추정 후 도출된 곡선 하의 면적 %; MRTlast: 0 부터 마지막 시간 포인트까지의 평균 체류 시간-: Not measured; T max : time corresponding to the maximum (peak) concentration after administration; C max : maximum concentration; Cl_obs: clearance; T 1/2: The final half-life; AUC inf : area under the concentration-time curve from 0 to infinity; AUC_% Extrap: area under the derived curve after estimating the% residual area%; MRT last : Average residence time from 0 to the last time point
(ng/mL)T max
(ng / mL)
(hr)C max
(hr)
(hr*ng/mL)T 1/2
(hr * ng / mL)
(hr*ng/mL)AUC last
(hr * ng / mL)
(%)AUC inf
(%)
(hr)AUC_% Extrap
(hr)
One
노트: T1/2는 마지막 세 번의 시간 포인트에서의 농도를 기반으로 WinNonlin을 이용하여 산출하였다. 이는 상관 계수(Rsq)가 0.85 미만일 때 T1/2는 NC(측정불가)로 나타내었다.Note: T1 / 2 is calculated using WinNonlin based on the concentration at the last three time points. When the correlation coefficient (Rsq) is less than 0.85, T1 / 2 is expressed as NC (not measurable).
-: 측정되지 않음; Tmax: 투여 후 최대(피크) 농도에 해당하는 시간; Cmax: 최대농도; Cl_obs:clearance; T1 /2: 최종 반감기; AUCinf: 0에서 무한대까지의 농도-시간 곡선 하의 면적; AUC_%Extrap: 잔여 지역 %의 추정 후 도출된 곡선 하의 면적 %; MRTlast: 0 부터 마지막 시간 포인트까지의 평균 체류 시간
-: Not measured; T max : time corresponding to the maximum (peak) concentration after administration; C max : maximum concentration; Cl_obs: clearance; T 1/2: The final half-life; AUC inf : area under the concentration-time curve from 0 to infinity; AUC_% Extrap: area under the derived curve after estimating the% residual area%; MRT last : Average residence time from 0 to the last time point
암컷 쥐에 225 mg/kg의 용량으로 DFP-13318을 정맥 투여한 후, 평균 Tmax 및 Cmax 값은 DFP-13318에 대해 각각 2 시간과 3.05 mg/mL, SN-38에 대해 각각 1 시간과 97.6 ng/mL, SN-38G에 대해 각각 1 시간과 12.7 ng/mL으로 확인되었다. 또한 DFP-13318은 36.8 시간의 평균 혈장 반감기 T1 /2 값을 가지고 있었다. DFP-13318의 clearance 및 MRTlast의 평균값은 각각 2.02 mL/hr/kg 및 28.8 시간이었다. 분포의 평균 체적(Vss)은 92.2 mL/kg이며, 또한 DFP-13318의 AUClast 값 및 AUCinf 값은 각각 92.6 hr·mg/mL 및 117 hr·mg/mL 이었다. 또한 평균 AUC_%Extrap 값은 24.0%였다.After intravenous administration of DFP-13318 at a dose of 225 mg / kg in female rats, the mean Tmax and Cmax values were calculated to be 2 hours and 3.05 mg / mL for DFP-13318 and 97.6 ng for 1 hour for SN-38, respectively / mL, and SN-38G for 1 hour and 12.7 ng / mL, respectively. DFP-13318 also had a mean plasma half-life T 1/2 value of 36.8 hours. The clearance and MRT last values of DFP-13318 were 2.02 mL / hr / kg and 28.8 hours, respectively. The mean volume of the distribution (Vss) was 92.2 mL / kg, and the AUC last and AUC inf values of DFP-13318 were 92.6 hr · mg / mL and 117 hr · mg / mL, respectively. The mean AUC_% Extrap value was 24.0%.
한편, 대사물인 SN-38 및 SN-38G는 평균 혈장 반감기 T1 /2 값이 SN-38에 대해 33.2 시간이었으며, SN-38G 대해서는 측정 계수(r2)가 너무 낮기 때문에 계산 불가하였다(NC/NBC). SN-38 및 SN-38G의 MRTlast의 평균은 각각 27.2 시간 및 9.65 시간이었다. 또한 AUClast 및 AUCinf의 평균값은 SN-38에 대해 각각 1,775 hr·ng/mL 및 2,252 hr·ng/mL, SN-38G에 대해 각각 120 hr·ng/mL 및 1,948 hr·ng/mL 이었다. SN-38 및 SN-38G에 대한 AUC_%Extrap의 평균은 각각 20.8% 및 91.6% 이었다.On the other hand, it was not calculated because the metabolite SN-38 and SN-38G is a mean plasma half-life T 1/2 values were 33.2 times for SN-38, SN-38G for measuring coefficient (r 2) is too low (NC / NBC). The average of the SN-38 and SN-38G in the MRT last was respectively 27.2 times and 9.65 times. The mean values of AUC last and AUC inf were 1,775 hr · ng / mL and 2,252 hr · ng / mL for SN-38 and 120 hr · ng / mL and 1,948 hr · ng / mL for SN-38G respectively. The mean of AUC_% Extrap for SN-38 and SN-38G were 20.8% and 91.6%, respectively.
시험 중, 첫 번째 그룹의 쥐 1 마리(동물 No.: 78981)가 투여 후 24 시간 시점에서 샘플 채혈 후 출혈 때문에 사망한 것으로 밝혀졌다. 샘플 채취 전에 비정상적인 임상 증후는 없었다. 이 군의 나머지 2 마리의 쥐가 이상 증후 없이 마지막 시점까지 전체 샘플의 채혈을 할 수 있었다. 또한, 전체 생존기간 동안 고용량의 DFP-13318을 투여한 쥐 그룹에서는 특별한 임상 증상은 보이지 않았다. 따라서 쥐의 죽음은 출혈로 인한 것이며, 시험 물질과 관련된 것이 아니라고 결론을 내렸다.During the study, one rat (animal number: 78981) in the first group was found to have died from bleeding after sampling the sample at 24 hours post-dose. There were no abnormal clinical symptoms before sampling. The remaining two rats in this group were able to collect whole samples until the last point without abnormal symptoms. Also, no specific clinical symptoms were seen in the group of rats dosed with high dose of DFP-13318 during the entire survival period. Thus, we concluded that the death of rats was due to bleeding and not to the test substance.
암컷 쥐에 450 mg/kg의 용량으로 DFP-13318을 정맥 주사한 후, 평균 Tmax 및 Cmax 값은 DFP-13318에 대해 각각 0 시간 및 7.24 mg/mL, SN-38에 대해 각각 1 시간 및 315 ng/mL, SN-38G에 대해 각각 0 시간 및 53.0 ng/mL였다. 또한 DFP-13318은 35.8 시간의 평균 혈장 반감기 T1 /2 값을 가지고 있었다. DFP-13318의 clearance 및 MRTlast의 평균값은 각각 2.31 mL/hr/kg 및 31.7 시간이었다. 분포의 평균 체적(Vss)는 97.3 mL/kg이며, 또한 DFP-13318의 AUClast 값 및 AUCinf 값은 각각 180hr·mg/mL 및 195 hr·mg/mL였다. 또한 평균 AUC_%Extrap 값은 7.42%였다.After intravenous injection of DFP-13318 at a dose of 450 mg / kg in female rats, the mean Tmax and Cmax values were 0 hour and 7.24 mg / mL for DFP-13318, 1 hour and 315 ng for SN-38 respectively / mL, and SN-38G were 0 hour and 53.0 ng / mL, respectively. DFP-13318 also had a mean plasma half-life T 1/2 value of 35.8 hours. The clearance and MRT last values of DFP-13318 were 2.31 mL / hr / kg and 31.7 hours, respectively. The mean volume of the distribution (Vss) was 97.3 mL / kg, and the AUC last and AUC inf values of DFP-13318 were 180 hr · mg / mL and 195 hr · mg / mL, respectively. The mean AUC_% Extrap value was 7.42%.
한편, 대사물인 SN-38 및 SN-38G는 평균 혈장 반감기 T1 /2 값이 SN-38에 대해 34.0 시간, SN-38G 대해 18.9 시간이었다. SN-38 및 SN-38G의 MRTlast의 평균은 각각 30.8 시간 및 19.55 시간이었다. 또한 AUClast 및 AUCinf의 평균값은 SN-38에 대해 각각 6,803hr·ng/mL 및 7,499hr·ng/mL, SN-38G 대해 각각 407hr·ng/mL 및 584hr·ng/mL였다. SN-38 및 SN-38G에 대한 AUC_%Extrap의 평균값은 각각 8.64% 및 30.3%였다.On the other hand, metabolite SN-38 and SN-38G is a mean plasma half-life T 1/2 values were 34.0 hours, 18.9 hours for SN-38G for SN-38. The average of the SN-38 and SN-38G was MRT last of each of 30.8 hours and 19.55 hours. The mean values of AUC last and AUC inf were 6,803 hr · ng / mL and 7,499 hr · ng / mL for SN-38 and 407 hr · ng / mL and 584 hr · ng / mL for SN-38G, respectively. The mean values of AUC_% Extrap for SN-38 and SN-38G were 8.64% and 30.3%, respectively.
DFP-13318이 225 mg/kg iv 보러스 주입에 의해 또는 450 mg/kg iv 주입에 의해 투여될 때, DFP-13318에 대한 Cmax 및 AUClast 값은 일반적으로 용량에 비례하여 증가하였다. 그러나 SN-38 및 SN-38G는 증가의 정도는 용량 비례보다 컸다. T1 /2, CL 및 Vss와 같은 DFP-13318의 유사한 약물 동역학 프로파일은 DFP-13318을 iv 보러스 및 iv 주입으로 동물에 투여한 후 관찰되었다.
When DFP-13318 was administered by either 225 mg / kg iv bolus infusion or 450 mg / kg iv infusion, the C max and AUC last values for DFP-13318 generally increased in proportion to dose. However, the degree of increase in SN-38 and SN-38G was larger than the dose proportion. Similar kinetic profile of drug DFP-13318, such as T 1/2, CL, and Vss was observed after administration to the animal's DFP-13318 by iv infusion and iv see.
[[ 실시예Example 3] 3]
<종양에 <On tumor DFPDFP -13318의 축적 확인>Confirmation of accumulation of -13318>
본 실시예는 DFP-13318 및 이의 대사 산물인 SN-38가 PK/PD(pharmacokinetics/pharmacodynamics) 시험을 위해 인간 대장암 세포주 HT-29를 피하 이식하여 DFP-13318를 정맥 투여한 누드 모델 쥐로부터 수집한 종양 조직에 축적되는 것을 확인하기 위해 실시하였다.This example demonstrates that DFP-13318 and its metabolite SN-38 are subcutaneously transplanted into human colon cancer cell line HT-29 for pharmacokinetics / pharmacodynamics (PK / PD) testing and collected from nude model mice administered intravenously with DFP- And to confirm accumulation in one tumor tissue.
PK/PD 시험은 표 15에 나타낸 대로 25 마리의 누드 쥐를 사용하였다.The PK / PD test used 25 nude mice as shown in Table 15.
노트: *n:동물의 수; **투여 용량: 체중에 기초하여 맞춤(10㎕/g); ***용매 대조군: 10 mM acetate buffer, pH 5
Notes: * n: number of animals; ** Dosage dose: Fit based on body weight (10 / / g); *** Solvent control: 10 mM acetate buffer,
두 번째 투여 2 주 후에 회수하여 -80℃에 저장된 25 개의 종양 조각(사이즈 200 내지 400 mm3) 중 그룹 2 내지 그룹 4에서 15 개의 샘플을 이용하여 DFP-13318 및 SN-38을 모두 정량하고, 그룹 5에서 5 개의 샘플을 이용하여 SN-38을 정량하였다. 그룹 1에서 5 개의 샘플을 이용하여 검량선의 작성과 샘플의 준비를 하였다.All of DFP-13318 and SN-38 were quantified using 15 samples from
HPLC/FLD 및 LC-MS/MS 생물 분석법(bioanalytical methods)을 이용하여 각 종양 샘플에서 DFP-13318 및 SN-38을 정량하였다. 생물 분석법의 절차는 다음과 같다:DFP-13318 and SN-38 were quantified in each tumor sample using HPLC / FLD and LC-MS / MS bioanalytical methods. The procedure of biochemical analysis is as follows:
(1) 약 200 mg 블랭크(또는 샘플)를 튜브에 계량하고, 여기에 0.8 mL의 acetate 버퍼(10 mM, pH 5)를 1:4의 비율로 첨가하여 초음파 파쇄한다.(1) About 200 mg blank (or sample) is weighed into a tube, and 0.8 mL of acetate buffer (10 mM, pH 5) is added thereto at a ratio of 1: 4 to ultrasonically disrupt it.
(2) 상기 결과물 샘플을 1.1 mL 플라스틱 튜브에 옮긴다.(2) Transfer the resultant sample to a 1.1 mL plastic tube.
(3) 각 튜브를 교반하여 충분히 샘플을 섞고 약 10 분간 진탕하고 1109×g, 10 분간 4℃에서 원심분리한다.(3) Mix the samples thoroughly by stirring each tube, shake for about 10 minutes, and centrifuge at 4 ° C for 10 minutes at 1109 × g.
(4) 280 μL 상등액을 다른 1.1 mL 튜브에 옮기고 질소 가스를 넣어 40℃에서 건조시킨다.(4) Transfer 280 μL of supernatant to another 1.1 mL tube, and add nitrogen gas and dry at 40 ° C.
(5) 튜브 내의 잔류물을 10 mM acetate 버퍼(pH 5)를 이용하여 재용해하고 약 1 분간 교반한다.(5) Resuspend the residue in the tube using 10 mM acetate buffer (pH 5) and stir for about 1 minute.
(6) 상기 결과물 샘플 용액 20 μL를 HPLC에 주입한다.
(6) 20 μL of the resultant sample solution is injected into the HPLC.
HPLC 조건은 다음과 같다:The HPLC conditions were as follows:
장치 : Agilent 1200 HPLC 시스템Device: Agilent 1200 HPLC system
분석 컬럼 : Agilent ZORBAX C18 컬럼(5 μm, 3.0 mm × 50 mm 컬럼)Analytical column: Agilent ZORBAX C18 column (5 [mu] m, 3.0 mm x 50 mm column)
칼럼 온도 : 실온Column temperature: room temperature
분석 시간 : 2.0 분Analysis time: 2.0 minutes
이동상 A : 20 mM ammonium acetate(pH 5.0), B : 아세토니트릴(acetonitrile)Mobile phase A: 20 mM ammonium acetate (pH 5.0), B: acetonitrile
주입량 : 10 μLInjection volume: 10 μL
유지 시간 : SN-38 : 0.46 분, 내부 표준 : 0.49 분Retention time: SN-38: 0.46 min, internal standard: 0.49 min
농도구배 프로그램(Gradient program) : 0 분 내지 2.00 분의 시간 : A50% 및 B50%, 유속 0.600 mL/분, 2.00 분 이후의 시간 : A50% 및 B50%, 유속 0.600 mL/minA50% and B50%, flow rate 0.600 mL / min, time after 2.00 minutes: A50% and B50%, flow rate 0.600 mL / min
자동 샘플러(Autosampler) 온도 : 5 ± 3℃
Autosampler Temperature: 5 ± 3 ° C
질량 분석계(Mass spectrometer)의 조건은 다음과 같다:The conditions of the mass spectrometer are as follows:
장치 : Applied Biosystems/AB Sciex API 4000 triple quadrupole mass spectrometer, Analyst 1.5.2 softwareApparatus: Applied Biosystems / AB Sciex API 4000 triple quadrupole mass spectrometer, Analyst 1.5.2 software
출처 : ESISource: ESI
이온화 모드 : positiveIonization mode: positive
모니터 모드 : MRMMonitor mode: MRM
모세관(Capillary) : 5500VCapillary: 5500V
가스 온도 : 500℃Gas temperature: 500 ° C
피크 적산 : 피크 면적
Peak integration: peak area
DFP-13318의 검량선은 0.0100 내지 1.00 mg/mL의 범위이며, 선형 회귀 계수(linear regression coefficient)는 0.9957(HPLC/FLD)이었다. 검량 표준의 각 정확도는 91.0% 내지 108%의 범위였다. 또한 SN-38의 검량선은 2.00 내지 1,000 ng/mL의 범위이며, 선형 회귀 계수는 0.9961이었다. 검량 표준의 각 정확도는 89.8% 내지 107%의 범위였다. 허용된 배치(accepted batches)는 검량 표준의 75% 정도가 허용 기준(공칭 값(nominal values)의 85% 내지 115%에 들어가는, 그러나 공칭 값의 80% 내지 120%에 들어가야 하는 LLOQ는 제외)을 만족하였다. 시험한 종양 샘플에서 검량 표준 및 검량선 매개 변수의 농도를 계산하였다.The calibration curve for DFP-13318 ranged from 0.0100 to 1.00 mg / mL and the linear regression coefficient was 0.9957 (HPLC / FLD). Each accuracy of the calibration standard ranged from 91.0% to 108%. Also, the calibration curve of SN-38 ranged from 2.00 to 1,000 ng / mL and the linear regression coefficient was 0.9961. Each accuracy of the calibration standard ranged from 89.8% to 107%. Accepted batches are calculated on the basis of 75% of the calibration standards except for the LLOQ, which must fall within the acceptable limits (between 85% and 115% of the nominal values but between 80% and 120% of the nominal value) Satisfaction. Concentrations of calibration standards and calibration parameters were calculated in the tumor samples tested.
샘플의 각 정확도는 DFP-13318의 경우 94.0% 내지 111%의 범위이며, SN-38의 경우 98.5% 내지 112%이며, 이들 모두 허용 기준(전체 샘플의 최소 67%의 정확성이 공칭 값의 80% 내지 120%에 들어갔으며, 각 농도 수준(저, 중, 고) 샘플의 최소 50%의 정확성이 공칭 값의 80% 내지 120%에 들어감)을 만족시켰다. 상기 결과를 표 16에 정리하여 나타내었다.Each accuracy of the samples is in the range of 94.0% to 111% for DFP-13318 and 98.5% to 112% for SN-38, all of which are based on acceptance criteria (accuracy of at least 67% To 120%, and the accuracy of at least 50% of each concentration level (low, medium, high) sample was between 80% and 120% of the nominal value). The results are summarized in Table 16.
낮은, 중간 그리고 높은 샘플 농도의 차이 정도는 DFP-13318의 경우 1.52% 내지 3.86%의 범위이며, SN-38의 경우 1.42% 내지 6.00%의 범위였다.The degree of difference in low, medium and high sample concentrations ranged from 1.52% to 3.86% for DFP-13318 and from 1.42% to 6.00% for SN-38.
각 종양 조직의 DFP-13318 및 이의 대사 산물 SN-38의 함량을 각각 표 17 및 표 18에 정리하였다. 도 4 및 도 5는 종양 조직의 DFP-13318 함량 및 SN-38 함량의 용량 의존성을 나타내었다.The contents of DFP-13318 and its metabolite SN-38 in each tumor tissue are summarized in Table 17 and Table 18, respectively. Figures 4 and 5 show the dose dependence of the DFP-13318 and SN-38 contents of tumor tissue.
DFP-13318를 50 mg/kg, 100 mg/kg 및 200 mg/kg의 용량으로 정맥 투여했을 때, HT-29 종양 조직의 DFP-13318 및 이의 대사 산물 SN-38의 함량은 용량 의존적으로 증가하였다. 그러나, 이리노테칸(SN-38의 전구약물)을 투여했을 때, 그룹 5에서는 SN-38은 전혀 검출되지 않았다. 표 19에 나타낸 바와 같이, HT-29 종양의 SN-38 함량은 DFP-13318 함량의 약 1%에서 일정하고 부모 화합물(4 분자의 SN-38를 가진 4-arm PEG)은 상기 화합물을 50, 100 및 200 mg/kg의 용량으로 정맥 투여한 후 종양 조직에 축적되었다(각각 표 17 및 도 4). 이는 부모 화합물로부터 변환되어 장기간 지속적으로 SN-38 수준이 유지되는 것을 제시한다.When DFP-13318 was intravenously administered at doses of 50 mg / kg, 100 mg / kg and 200 mg / kg, the content of DFP-13318 and its metabolite SN-38 in HT-29 tumor tissues increased in a dose-dependent manner . However, SN-38 was not detected in
NA
NA
NA
밑줄: HPLC-FLD 방법에서, 값의 정확도 편차(accuracy deviation)가 공칭 값(nominal value)의 20% 또는 그 이상인 것이다.Underline: In the HPLC-FLD method, the accuracy deviation of the value is 20% or more of the nominal value.
NA: 측정되지 않음.NA: Not measured.
(mg/mL)density
(mg / mL)
부피(㎕)Of the sample
Volume ([mu] l)
부피(mL)Of the sample
Volume (mL)
(mg/g)Content 1
(mg / g)
2
4
DFP-13318의 분자량: 45,700 daltons;Molecular weight of DFP-13318: 45,700 daltons;
함량2=함량1 x 1,000,000/DFP-13318 MWContent 2 = Content 1 x 1,000,000 / DFP-13318 MW
(mg/mL)density
(mg / mL)
2
3
4
5
SN-38의 분자량: 392 daltons; 함량2=함량1 x 1,000,000/SN-38 MWMolecular weight of SN-38: 392 daltons; Content 2 = content 1 x 1,000,000 / SN-38 MW
NA: 측정되지 않음NA: Not measured
BLLOQ: 정량 하한 아래(below the lower limit of quantification)BLLOQ: Below the lower limit of quantification
(mg/kg)Dose
(mg / kg)
(nmole/g tumor)DFP-13318 content
(nmole / g tumor)
(pmole/g tumor)SN-38 content
(pmole / g tumor)
(SN-38/DFP-13318)ratio
(SN-38 / DFP-13318)
NA: 측정되지 않음; BLLOQ: 정량 하한 아래; DFP-13318의 분자량: 45,700 daltons; SN-38의 분자량: 392 daltons
NA: not measured; BLLOQ: Below the lower limit of quantitation; Molecular weight of DFP-13318: 45,700 daltons; Molecular weight of SN-38: 392 daltons
본 발명에 따라, 이리노테칸 및 SN-38의 파생 상품(derivatives)과 관련된 약물을 낮은 용량으로 1 주일에 1 번씩 반복적인 정맥 주사를 통한 심한 설사 등의 부작용을 수반하지 않고 뛰어난 약효를 제공하여 부작용없이 암 치료를 가능하게 하기 때문에, 의약 산업상 유익성이 매우 높다.According to the present invention, it is possible to provide drugs with irinotecan and derivatives related to SN-38 at low doses once a week by repeated intravenous injection, without adverse side effects such as severe diarrhea, Because it enables cancer treatment, the pharmaceutical industry is very profitable.
본 명세서에서 인용한 모든 간행물, 특허 및 특허 출원을 그대로 참고로 본원에 도입한다.All publications, patents and patent applications cited herein are hereby incorporated by reference in their entirety.
Claims (10)
(식중, n은 200 내지 1,000의 정수이다.),
여기서 상기 약학적 조성물은 암을 가진 피검체에 대해 상기 화합물을 0.01 내지 11 μmol/kg 체중의 단 회 용량으로 비경구 투여하는 용법 및 용량으로 사용하는 것을 특징으로 하고, 및 상기 화합물을 1 주일에 1 번씩 1 주 간격으로 적어도 2 주에 걸쳐 투여하는 것이 가능하고, 이리노테간의 1/10(몰비) 이하의 용량으로 이리노테칸-유사 부작용(Irinotecan-like side effects)이 없으며, 이리노테칸과 같은 정도 또는 그 이상의 암 증식 억제활성을 부여하는 것을 특징하되,
단, 상기 이리노테칸-유사 부작용은 설사, 백혈구 감소증 및 호중구 감소증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 함.
A pharmaceutical composition for treating cancer comprising a compound represented by the following formula (III) as an active ingredient:
(Wherein n is an integer of 200 to 1,000),
Wherein said pharmaceutical composition is used for parenteral administration in a dose of 0.01 to 11 占 퐉 ol / kg body weight of said compound to a test subject having cancer, and said compound is administered in a week (1 molar ratio) or less, irinotecan-like side effects, irinotecan-like side effects, irinotecan-like side effects, irinotecan- Or more of the cancerous growth inhibitory activity,
However, the irinotecan-like side effect may be at least one selected from the group consisting of diarrhea, leukopenia, and neutropenia.
The composition according to claim 1, wherein in the formula (III), n is an integer of 200 to 800.
The method according to claim 1, wherein the cancer is selected from the group consisting of colon cancer, breast cancer, ovarian cancer, cervical cancer, uterine cancer, lung cancer, gastric cancer, pancreatic cancer, esophageal cancer, head and neck cancer, liver cancer, gallbladder cancer, biliary cancer, sarcoma and malignant lymphoma Composition.
4. The composition according to any one of claims 1 to 3, wherein the parenteral administration is intravenous injection.
5. The composition of claim 4, wherein the intravenous injection is infusion or bolus injection.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2013209574 | 2013-10-04 | ||
| JPJP-P-2013-209574 | 2013-10-04 | ||
| JPJP-P-2013-237219 | 2013-11-15 | ||
| JP2013237219A JP5721806B2 (en) | 2013-10-04 | 2013-11-15 | Anticancer drugs without side effects |
| PCT/JP2014/052877 WO2015049883A1 (en) | 2013-10-04 | 2014-02-07 | Anticancer agent free of adverse reactions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20150103749A KR20150103749A (en) | 2015-09-11 |
| KR101678881B1 true KR101678881B1 (en) | 2016-11-23 |
Family
ID=52778484
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020157021404A KR101678881B1 (en) | 2013-10-04 | 2014-02-07 | Anticancer agent having no side effects |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP5721806B2 (en) |
| KR (1) | KR101678881B1 (en) |
| CN (1) | CN104981245B (en) |
| HK (1) | HK1214145A1 (en) |
| SG (2) | SG10201703378UA (en) |
| TW (1) | TW201513863A (en) |
| WO (1) | WO2015049883A1 (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102138415B1 (en) | 2014-12-04 | 2020-07-27 | 데루타-후라이 화마 가부시키가이샤 | Novel peg derivative |
| ES2965179T3 (en) | 2020-05-14 | 2024-04-11 | Delta Fly Pharma Inc | Water-soluble polymeric derivative of venetoclax |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007505928A (en) | 2003-09-17 | 2007-03-15 | ネクター セラピューティクス アラバマ，コーポレイション | Prodrugs of hyperbranched polymers |
| JP2013511540A (en) | 2009-11-18 | 2013-04-04 | ネクター セラピューティックス | Salt forms of multi-arm polymer-drug conjugates |
| JP2013515791A (en) | 2009-12-25 | 2013-05-09 | ジェンケム テクノロジー カンパニー リミテッド ティアンジンブランチ | Multi-arm polyethylene glycol derivative, conjugate and gel of multi-arm polyethylene glycol derivative and drug |
| JP2013528593A (en) | 2010-05-05 | 2013-07-11 | プロリンクス リミテッド ライアビリティ カンパニー | Sustained release from macromolecular conjugates |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4694776B2 (en) | 2003-07-29 | 2011-06-08 | 株式会社ヤクルト本社 | Fine particle composition or liposome preparation |
| EP2419102A4 (en) * | 2009-04-17 | 2013-06-12 | Enzon Pharmaceuticals Inc | Methods for inhibiting angiogenesis with multi-arm polymeric conjugates of 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin |
| CN102481364A (en) | 2009-07-22 | 2012-05-30 | 安龙制药公司 | Methods of treating her2 positive cancer with her2 receptor antagonist in combination with multi-arm polymeric conjugates of 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin |
-
2013
- 2013-11-15 JP JP2013237219A patent/JP5721806B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-12-02 TW TW102144080A patent/TW201513863A/en unknown
-
2014
- 2014-02-07 KR KR1020157021404A patent/KR101678881B1/en active IP Right Grant
- 2014-02-07 WO PCT/JP2014/052877 patent/WO2015049883A1/en active Application Filing
- 2014-02-07 SG SG10201703378UA patent/SG10201703378UA/en unknown
- 2014-02-07 SG SG11201506026PA patent/SG11201506026PA/en unknown
- 2014-02-07 CN CN201480006400.1A patent/CN104981245B/en not_active Expired - Fee Related
-
2016
- 2016-02-24 HK HK16102091.6A patent/HK1214145A1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007505928A (en) | 2003-09-17 | 2007-03-15 | ネクター セラピューティクス アラバマ，コーポレイション | Prodrugs of hyperbranched polymers |
| JP2013511540A (en) | 2009-11-18 | 2013-04-04 | ネクター セラピューティックス | Salt forms of multi-arm polymer-drug conjugates |
| JP2013515791A (en) | 2009-12-25 | 2013-05-09 | ジェンケム テクノロジー カンパニー リミテッド ティアンジンブランチ | Multi-arm polyethylene glycol derivative, conjugate and gel of multi-arm polyethylene glycol derivative and drug |
| JP2013528593A (en) | 2010-05-05 | 2013-07-11 | プロリンクス リミテッド ライアビリティ カンパニー | Sustained release from macromolecular conjugates |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW201513863A (en) | 2015-04-16 |
| JP2015091765A (en) | 2015-05-14 |
| CN104981245A (en) | 2015-10-14 |
| WO2015049883A1 (en) | 2015-04-09 |
| HK1214145A1 (en) | 2016-07-22 |
| SG11201506026PA (en) | 2015-09-29 |
| SG10201703378UA (en) | 2017-05-30 |
| KR20150103749A (en) | 2015-09-11 |
| CN104981245B (en) | 2017-10-03 |
| JP5721806B2 (en) | 2015-05-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2315782C2 (en) | High-molecular weight camptotecine derivatives | |
| US9801873B2 (en) | Methods for treating humans having brain cancer | |
| JP6223995B2 (en) | High molecular weight compound combining camptothecins and anticancer effect enhancer and use thereof | |
| KR20170095811A (en) | Pharmaceutical preparation of comptothecin-containing polymer derivateive | |
| KR101678881B1 (en) | Anticancer agent having no side effects | |
| CA3017690C (en) | Oligolactic acid conjugates and micelles with enhanced anticancer efficacy | |
| US11806407B2 (en) | Refillable drug delivery by affinity homing | |
| JP6735759B2 (en) | Pharmaceutical composition containing high molecular weight camptothecin derivative | |
| TWI694838B (en) | Novel polymer-based hydrotropes for hydrophobic drug delivery | |
| JP2011225510A (en) | New antitumor agent | |
| US20150065443A1 (en) | Embelin-based delivery system for water-insoluble active agents | |
| US20220331437A1 (en) | Conjugated inhibitors of dna damage response | |
| JP6797182B2 (en) | Pharmaceutical product containing camptothecin polymer derivative | |
| WO2024030998A2 (en) | Methods of treating cancer with long-acting topoisomerase i inhibitor |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| A302 | Request for accelerated examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| GRNT | Written decision to grant |