KR101673162B1 - 운동 민감도 예측용 바이오마커 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 바이오마커로서 유산소 운동 민감도를 예측할 수 있는 단일 염기 다형성 마커, 상기 마커를 이용하여 유산소 운동 민감도를 예측하는 방법, 상기 마커를 이용하여 유산소 운동 민감도를 예측하기 위하여 정보를 제공하는 방법 및 상기 마커를 검출할 수 있는 프로브를 포함하는 유산소 운동 민감도 예측용 조성물을 포함하는 유산소 운동 민감도 예측용 키트에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 바이오마커로서 무산소 운동 민감도를 예측할 수 있는 단일 염기 다형성 마커, 상기 마커를 이용하여 무산소 운동 민감도를 예측하는 방법, 상기 마커를 이용하여 무산소 운동 민감도를 예측하기 위하여 정보를 제공하는 방법 및 상기 마커를 검출할 수 있는 프로브를 포함하는 무산소 운동 민감도 예측용 조성물을 포함하는 무산소 운동 민감도 예측용 키트에 관한 것이다. 본 발명에 따르면 개체의 유/무산소 운동 민감도를 예측할 수 있어, 운동 시작 전 또는 운동 중에 개체의 특성에 적합한 운동 프로그램을 제시할 수 있다.
Description
본 발명은 바이오마커로서 유산소 운동 민감도를 예측할 수 있는 단일 염기 다형성 마커, 상기 마커를 이용하여 유산소 운동 민감도를 예측하는 방법, 상기 마커를 이용하여 유산소 운동 민감도를 예측하기 위하여 정보를 제공하는 방법, 및 상기 마커를 검출할 수 있는 프로브를 포함하는 유산소 운동 민감도 예측용 조성물을 포함하는 유산소 운동 민감도 예측용 키트에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 바이오마커로서 무산소 운동 민감도를 예측할 수 있는 단일 염기 다형성 마커, 상기 마커를 이용하여 무산소 운동 민감도를 예측하는 방법, 상기 마커를 이용하여 무산소 운동 민감도를 예측하기 위하여 정보를 제공하는 방법, 및 상기 마커를 검출할 수 있는 프로브를 포함하는 무산소 운동 민감도 예측용 조성물을 포함하는 무산소 운동 민감도 예측용 키트에 관한 것이다.
과학의 발달과 컴퓨터의 보급 등으로 현대인의 신체활동이 감소되어, 현대인은 운동부족에 시달리게 되었다. 운동부족은 체력 저하뿐만 아니라, 면역력 저하를 일으키며, 고혈압, 당뇨, 비만 심장병, 고지혈증 등 모든 성인병의 중요한 위험요인이 되는 것으로 알려져 있다. 이에, 건강의 유지 및 증진을 위하여 운동의 중요성이 강조되기 시작하였고, 실제로 많은 현대인들이 체력 보강 등을 위하여 운동의 필요성을 느끼고 있다. 건강 증진뿐만 아니라, 아름다운 신체를 가꾸기 위해서도 운동이 중요시되고 있다. 실제로 체중 감량을 위하여 운동을 찾는 사람들이 증가하는 추세에 있다.
이러한 운동의 효과는 일정 기간 이상 꾸준히 운동을 수행함으로써 얻을 수 있는 것이기 때문에, 현대인들은 운동에 많은 시간과 비용을 투자하고 있다.
한편, 동일한 시간과 노력을 투자하는 경우에도, 운동자의 신체 특성에 따라 운동 효과가 달라질 수 있다. 따라서, 효과적인 운동 효과를 얻기 위해서, 각 운동자의 신체 특성에 따른 운동 민감도의 예측의 필요성이 대두되고 있다.
국제 공개 특허 제 2010-028256호는 이러한 최대 산소 섭취량으로 표현되는 운동 민감도를 예측하기 위한 바이오마커를 개시하고 있다.
본 발명의 목적은 유/무산소 운동에 대한 운동 민감도를 효과적으로 예측할 수 있는 단일 염기 다형성 마커를 제공하기 위한 것이다.
본 발명은 개체로부터 분리한 핵산 시료로부터, 표 1 및 표 2에 표시된 단일 염기 다형성 마커로부터 선택되는 하나 이상의 단일 염기 다형성 마커의 다형성 부위의 염기를 확인하는 것을 포함하는, 개체의 유산소 운동 민감도를 예측하기 위하여 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 개체로부터 분리한 핵산 시료로부터, 표 7 및 표 8에 표시된 단일 염기 다형성 마커로부터 선택되는 하나 이상의 단일 염기 다형성 마커의 다형성 부위의 염기를 확인하는 것을 포함하는, 개체의 무산소 운동 민감도를 예측하기 위하여 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 표 1 및 표 2에 표시된 단일 염기 다형성 마커로부터 선택되는 하나 이상의 단일 염기 다형성 마커를 검출할 수 있는 프로브 또는 상기 단일 염기 다형성 마커를 증폭할 수 있는 프라이머를 포함하는 유산소 운동 민감도 예측용 조성물을 포함하는, 유산소 운동 민감도 예측용 키트를 제공한다.
본 발명은 또한, 표 7 및 표 8에 표시된 단일 염기 다형성 마커로부터 선택되는 하나 이상의 단일 염기 다형성 마커를 검출할 수 있는 프로브 또는 상기 단일 염기 다형성 마커를 증폭할 수 있는 프라이머를 포함하는 무산소 운동 민감도 예측용 조성물을 포함하는, 무산소 운동 민감도 예측용 키트를 제공한다.
본 발명에 따르면 개체의 유/무산소 운동 민감도를 예측할 수 있어, 운동 시작 전 또는 운동 중에 개체의 특성에 적합한 운동 프로그램을 제시할 수 있다.
도 1은 운동 민감도 예측 모델의 주요 SNP 추출 프로세스를 보여준다.
도 2는 유산소 운동 민감도 예측을 위한 모델의 구축 및 평가 프로세스를 보여준다.
도 3은 무산소 운동 민감도 예측을 위한 모델의 구축 및 평가 프로세스를 보여준다.
도 2는 유산소 운동 민감도 예측을 위한 모델의 구축 및 평가 프로세스를 보여준다.
도 3은 무산소 운동 민감도 예측을 위한 모델의 구축 및 평가 프로세스를 보여준다.
본 발명자들은, 개인의 유전적 특성에 따른 운동 효과를 사전에 예측할 수 있다면, 시간 및 비용 효율적으로 우수한 운동 효과를 달성할 수 있는 개인 맞춤형 운동 프로그램을 제시할 수 있으리라 가정하고, 이를 연구한 결과, 유/무산소 운동 민감도와 유의적 상관관계를 갖는 특정 단일 염기 다형성(single nucleotide polymorphism) 마커를 발굴하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 유/무산소 운동에 있어서, 운동 민감도를 예측할 수 있는 단일 염기 다형성 마커의 용도를 제공한다.
본 발명은 유/무산소 운동에 있어서, 운동 민감도를 예측할 수 있는 단일 염기 다형성 마커들 중에서 선택되는 하나 이상의 단일 염기 다형성 마커를 포함하는 운동 민감도 예측용 마커, 상기 마커를 이용하여 운동 민감도를 예측하는 방법, 상기 마커를 이용하여 운동 민감도를 예측하기 위하여 정보를 제공하는 방법 및 상기 마커를 검출할 수 있는 프로브를 포함하는 유/무산소 운동 민감도 예측용 조성물을 포함하는 유/무산소 운동 민감도 예측용 키트를 제공한다.
구체적으로, 본 발명은 개체로부터 분리한 핵산 시료로부터 본 발명의 단일 염기 다형성 마커들로부터 선택되는 하나 이상의 단일 염기 다형성 마커의 다형성 부위의 염기를 확인하는 것을 포함하는, 개체의 유산소 운동 민감도를 예측하기 위하여 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 개체로부터 분리한 핵산 시료로부터 본 발명의 단일 염기 다형성 마커들로부터 선택되는 하나 이상의 단일 염기 다형성 마커의 다형성 부위의 염기를 확인하는 것을 포함하는, 개체의 무산소 운동 민감도를 예측하기 위하여 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
용어 '다형성(polymorphism)'은 엑손 및 인트론을 포함하는 핵산 또는 그 일부에 하나 이상의 형태가 공존하는 것을 일컫는다. '단일 염기 다형성(Single Nucleotide Polymorphism)' 또는 'SNP'는 유전자의 특정한 위치에서 두 가지 이상의 단일 염기가 존재는 경우를 말한다. 대부분의 SNP는 두 개의 대립유전자를 갖는다. 상기 다형성의 하나의 대립유전자에 대해, 2개의 동일한 대립유전자를 가지면 대립유전자에 대해 동형접합성(SNP 위치에서 동일한 염기를 가짐)이라고 하고, 2개의 상이한 대립유전자를 가지면 대립유전자에 대해 이형접합성(SNP 위치에서 상이한 염기를 가짐)이라고 한다. 바람직한 SNP는 선택된 집단에서 1% 이상, 더욱 바람직하게는 10% 또는 20% 이상의 발생빈도를 나타내는 두 가지 이상의 대립유전자를 가진다. 본 발명에서, SNP 명명은 rs ID 또는 kgp ID로 나타낸다. Rs ID는 NCBI(the National Center for Biotechnological Information)에서 각각의 독특한 SNP에 부여한 공식적인 SNP(Reference SNP, rs) ID를 의미한다. Kgp ID는 SNP 칩 제조회사인 일루미나 사(Illumina, Inc., USA) 에서 제작하여 시판하고 있는 human omni 2.5M 8 BeadChip kit 에 포함되어 있는 SNP 를 지칭하는 ID 로, NCBI 에 등록되어 있지 않은 SNP를 나타낸 것이다. 본 발명에서, kgp로 표시되는 SNP는 hg19(human genome version 19)를 기준으로 하여 분석하였다.
용어 '대립유전자(allele)'는 유전자 또는 그 일부와 관련된 인트론, 엑손, 인트론/엑손 접합(junction) 및 3' 및/또는 5' 비번역 영역을 포함하는 유전자의 대안적인 형태를 일컫는다. 일반적으로 대립유전자는 상동 염색체 상의 동일한 유전자 좌위에 존재하는 한 유전자의 여러 타입을 말한다. 특정 유전자의 대립유전자는 서로 단일 뉴클레오티드 또는 몇 개의 뉴클레오티드가 다를 수 있고 뉴클레오티드의 치환, 결실 및 삽입을 포함할 수 있다.
용어 '마커(marker)', '다형성 마커' 또는 '단일 염기 다형성 마커'는 유전자의 다형성 부위(genomic polymorphic site)를 의미한다. 각 다형성 마커는 다형성 부위에서 특정한 대립유전자에 특징적인 두 개 이상의 서열 변이를 갖는다.
본 명세서에서, 서열목록은 대한민국 특허청 고시 제2013-01호 [핵산염기 서열목록 또는 아미노산 서열목록 작성 기준]에 따라 작성되었다. 핵산 서열에서, 기호 r은 g(guanine) 또는 a(adenine)를 나타내고, 기호 y는 t(thymine)/u(uracil) 또는 c(cytosine)를 나타낸다. 기호 m은 a 또는 c를 나타내고, k는 g 또는 t/u를 나타낸다. 기호 s는 g 또는 c를 나타내고, 기호 w는 a 또는 t/u를 나타낸다.
본 명세서에서, 용어 '유산소 운동(aerobic exercise)'은 비교적 낮은 강도로 지속하여 근육에 산소가 공급되도록 하는 운동을 의미한다. 유산소 운동의 예로는 걷기, 조깅, 에어로빅, 줄넘기, 수영, 자전거, 등산 등을 포함한다. '무산소 운동(anaerobic exercise)'은 산소가 충분하지 않거나 없는 상태에서 이루어져 젖산 형성을 촉발하기에 충분한 강도의 운동을 의미한다. 무산소 운동의 예로는, 팔굽혀펴기, 역도, 스쿼트 등을 포함한다.
용어 '운동 민감도(sensitivity to exercise)'는 운동에 대한 반응과 관련된 생체의 능력을 말하는 것으로, 생체가 운동에 대하여 보이는 반응성을 의미한다. 예를 들어, 운동 민감도가 높은 경우, 최대 산소 섭취량이나 근력 증가량 등 운동에 반응하여 일어나는 생체의 변화 수준이 높고, 이와 반대로 운동 민감도가 낮은 경우에는 운동에 반응하여 일어나는 생체의 변화 수준이 낮게 된다. '유산소 운동 민감도'는 유산소 운동에 대한 운동 민감도로, 이에 제한되는 것은 아니나, 유산소 능력 및/또는 최대 산소 섭취량으로 표현될 수 있다. '무산소 운동 민감도'는 무산소 운동에 대한 운동 민감도로, 이에 제한되는 것은 아니나, 무산소 능력 및/또는 근력 증가량으로 표현될 수 있다.
'유산소 능력(aerobic capacity)'은 에너지 전환 과정 중에서 유산소적으로 이루어지는 과정의 에너지 전환 능력을 의미하며, 호흡, 순환, 혈액 등의 산소 운반 능력이나 조직의 산소 이용과 관련되며, 전신 지구력과 밀접한 관계가 있다. 유산소 능력의 저하는 피로감, 허혈성 심장 질환 등을 야기할 수 있다. 유산소 능력은 유산소 운동을 통하여 기를 수 있으며, 일반적으로 최대 산소 섭취량으로 평가될 수 있다. '최대 산소 섭취량(maximal oxygen consumption; maximal oxygen uptake; VO2max)'은 운동 중에 측정되는 단위 시간 내의 최대 산소 소비량을 의미한다. 최대 산소 섭취량은 유산소 능력 또는 심폐지구력을 판정하는 지표로 이용된다.
'무산소 능력(anaerobic capacity)'은 유산소 능력과 대비되는 개념으로, 산소를 이용하지 않고 무산소적으로 이루어지는 과정의 에너지 전환 능력을 의미한다. 무산소 능력은 무산소 운동을 통하여 기를 수 있으며, 근력 증가량으로 평가될 수 있다. '근력 증가량'은 근육 수축에 의하여 생기는 근육의 힘(근력)의 증가량을 의미하고, 피크 토크로 표시될 수 있다. 토크(torque)는 물체를 회전시키는 힘을 의미하고, '피크 토크(peak torque)'는 최대 토크 값을 의미한다.
용어 '개체'는 유/무산소 운동의 운동 민감도를 예측하기 위한 피험자를 의미하며, '핵산 시료(nucleic acid sample)'는 개체로부터 수득된 핵산(DNA 또는 RNA)을 포함하는 시료를 의미한다. 핵산 시료는, 개체로부터 채취한 혈액, 뇨, 머리카락, 양수액, 뇌척수액; 또는 피부, 근육, 구강 점막 또는 결막 점막; 태반, 위장관 또는 기타 기관으로부터의 조직 시료 등과 같은, 핵산을 포함하는 임의의 공급원(source)으로부터 수득될 수 있다. 개체로부터 핵산 시료를 수득하는 방법은 당업계에서 잘 알려져 있고, 공지된 방법을 제한 없이 사용할 수 있다.
개체로부터 분리한 핵산 시료로부터, 단일 염기 다형성 마커의 다형성 부위를 증폭하거나 단일 염기 다형성 마커를 검출할 수 있는 프로브와 혼성화하여 다형성 부위의 염기를 확인할 수 있다.
예를 들어, PCR, 리가제 연쇄 반응(LCR), 전사증폭(transcription amplification), 자가유지 서열 복제 및 핵산에 근거한 서열 증폭 (NASBA)을 이용하여 다형성 부위를 증폭할 수 있다.
다형성 부위의 염기의 확인은 시퀀싱 분석, 마이크로어레이(microarray)에 의한 혼성화, 대립유전자 특이적인 PCR(allele specific PCR), 다이나믹 대립유전자 혼성화 기법(dynamic allele-specifichybridization, DASH), PCR 연장 분석, SSCP, PCR-RFLP 분석, TaqMan 기법, SNPlex 플랫폼(Applied Biosystems), 질량 분석법(예를 들면, Sequenom의 MassARRAY 시스템), 미니-시퀀싱(mini-sequencing) 방법, Bio-Plex 시스템(BioRad), CEQ 및 SNPstream 시스템(Beckman), Molecular Inversion Probe 어레이 기술(예를 들면, Affymetrix GeneChip), 및 BeadChip (Illumina의 HumanOmni2.5-8) 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, SNP 칩을 이용하여 다형성 부위의 염기를 확인할 수 있다. SNP 칩은 수십만개의 SNP의 각 염기를 한번에 확인할 수 있는 DNA 마이크로어레이의 하나를 의미한다.
TaqMan 방법은 (1) 원하는 DNA 단편을 증폭할 수 있도록 프라이머 및 TaqMan 탐침을 설계 및 제작하는 단계; (2) 서로 다른 대립유전자의 탐침을 FAM 염료 및 VIC 염료로 표지(Applied Biosystems)하는 단계; (3) 상기 DNA를 주형으로 하고, 상기의 프라이머 및 탐침을 이용하여 PCR을 수행하는 단계; (4) 상기의 PCR 반응이 완성된 후, TaqMan 분석 플레이트를 핵산 분석기로 분석 및 확인하는 단계; 및 (5) 상기 분석결과로부터 단계 (1)의 폴리뉴클레오티드들의 유전체형을 결정하는 단계를 포함한다.
시퀀싱 분석은 염기서열 결정을 위한 통상적인 방법을 사용할 수 있으며, 자동화된 유전자분석기를 이용하여 수행될 수 있다. 또한, 대립유전자 특이적 PCR은 SNP가 위치하는 염기를 3' 말단으로 하여 고안한 프라이머를 포함한 프라이머 세트로 상기 SNP가 위치하는 DNA 단편을 증폭하는 PCR 방법을 의미한다. 상기 방법의 원리는, 예를 들어, 특정 염기가 A에서 G로 치환된 경우, 상기 A를 3' 말단염기로 포함하는 프라이머 및 적당한 크기의 DNA 단편을 증폭할 수 있는 반대 방향 프라이머를 고안하여 PCR 반응을 수행할 경우, 상기 SNP 위치의 염기가 A인 경우에는 증폭반응이 정상적으로 수행되어 원하는 위치의 밴드가 관찰되고, 상기 염기가 G로 치환된 경우에는 프라이머는 주형 DNA에 상보결합할 수 있으나, 3' 말단 쪽이 상보결합을 하지 못함으로써 증폭반응이 제대로 수행되지 않는 점을 이용한 것이다. DASH는 통상적인 방법으로 수행될 수 있고, 바람직하게는 프린스 등에 의한 방법에 의하여 수행될 수 있다.
PCR 연장 분석은 먼저 단일염기 다형성이 위치하는 염기를 포함하는 DNA 단편을 프라이머 쌍으로 증폭을 한 다음, 반응에 첨가된 모든 뉴클레오티드를 탈인산화시킴으로써 불활성화시키고, 여기에 SNP 특이적 연장 프라이머, dNTP 혼합물, 디디옥시뉴클레오티드, 반응 완충액 및 DNA 중합효소를 첨가하여 프라이머 연장반응을 수행함으로써 이루어진다. 이때, 연장 프라이머는 SNP가 위치하는 염기의 5' 방향에 바로 인접한 염기를 3' 말단으로 삼으며, dNTP 혼합물에는 디디옥시뉴클레오티드와 동일한 염기를 갖는 핵산이 제외되고, 상기 디디옥시뉴클레오티드는 SNP를 나타내는 염기 종류 중 하나에서 선택된다. 예를 들어, A에서 G로의 치환이 있는 경우, dGTP, dCTP 및 TTP 혼합물과 ddATP를 반응에 첨가할 경우, 상기 치환이 일어난 염기에서 프라이머는 DNA 중합효소에 의하여 연장되고, 몇 염기가 지난 후 A 염기가 최초로 나타나는 위치에서 ddATP에 의하여 프라이머 연장반응이 종결된다. 만일 상기 치환이 일어나지 않았다면, 그 위치에서 연장반응이 종결되므로, 상기 연장된 프라이머의 길이를 비교함으로써 SNP를 나타내는 염기 종류를 판별할 수 있게 된다.
이때, 검출방법으로는 연장 프라이머 또는 디디옥시뉴클레오티드를 형광 표지한 경우에는 일반적인 염기서열 결정에 사용되는 유전자 분석기(예를 들어, ABI사의 Model 3700 등)를 사용하여 형광을 검출함으로써 상기 SNP를 검출할 수 있으며, 무-표지된 연장 프라이머 및 디디옥시뉴클레오티드를 사용할 경우에는 MALDI-TOF(matrix assisted laser desorption ionization-time of flight) 기법을 이용하여 분자량을 측정함으로써 상기 SNP를 검출할 수 있다.
본 발명의 운동 민감도 예측용 단일 염기 다형성 마커를 하기 표 1, 표 2, 표 7 및 표 8에 나타내었다. 표 1에 나타낸 단일 염기 다형성 마커는 유산소 운동에 있어서, 유반응군과 무반응군을 분류할 수 있는 마커이다. 표 2에 나타낸 단일 염기 다형성 마커는 유산소 운동 유반응군 중에서, 반응 강도에 따라 민감도의 높고 낮음을 판별할 수 있는 마커이다. 예를 들어, 표 2에 나타낸 단일 염기 다형성 마커는 반응 강도에 따라, 유산소 운동 보통 반응군, 유산소 운동 높은 반응군, 유산소 운동 매우 높은 반응군을 분류할 수 있는 마커이다. 표 7에 나타낸 단일 염기 다형성 마커는 무산소 운동에 있어서, 유반응군과 무반응군을 분류할 수 있는 마커이고, 표 8에 나타낸 단일 염기 다형성 마커는 무산소 운동 유반응군 중에서, 반응 강도에 따라 민감도의 높고 낮음을 판별할 수 있는 마커이다. 예를 들어, 표 8 나타낸 단일 염기 다형성 마커는, 반응 강도에 따라 무산소 운동 보통 반응군, 무산소 운동 높은 반응군, 무산소 운동 매우 높은 반응군을 분류할 수 있는 마커이다.
구체적으로, 유산소 운동 유반응군과 무반응군을 판별할 수 있는 마커는, 인간 9번 염색체의 8,408,552번째 염기가 A 또는 C인, 상기 8,408,552 번째 염기를 포함하는 5 내지 100개의 연속적인 핵산 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 또는 이에 상보적인 폴리뉴클레오티드; 인간 11번 염색체의 93,796,029번째 염기가 C 또는 T인, 상기 93,796,029 번째 염기를 포함하는 5 내지 100개의 연속적인 핵산 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 또는 이에 상보적인 폴리뉴클레오티드; 인간 22번 염색체의 26,737,544번째 염기가 A 또는 G인, 상기 26,737,544 번째 염기를 포함하는 5 내지 100개의 연속적인 핵산 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 또는 이에 상보적인 폴리뉴클레오티드; 인간 1번 염색체의 87,101,649번째 염기가 A 또는 G인, 상기 87,101,649 번째 염기를 포함하는 5 내지 100개의 연속적인 핵산 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 또는 이에 상보적인 폴리뉴클레오티드; 인간 11번 염색체의 11,988,839번째 염기가 C 또는 T인, 상기 11,988,839 번째 염기를 포함하는 5 내지 100개의 연속적인 핵산 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 또는 이에 상보적인 폴리뉴클레오티드; 인간 3번 염색체의 14,526,538번째 염기가 A 또는 G인, 상기 14,526,538 번째 염기를 포함하는 5 내지 100개의 연속적인 핵산 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 또는 이에 상보적인 폴리뉴클레오티드; 인간 1번 염색체의 72,101,495번째 염기가 C 또는 T인, 상기 72,101,495 번째 염기를 포함하는 5 내지 100개의 연속적인 핵산 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 또는 이에 상보적인 폴리뉴클레오티드; 및 인간 3번 염색체의 190,359,804번째 염기가 A 또는 G인, 상기 190,359,804 번째 염기를 포함하는 5 내지 100개의 연속적인 핵산 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 또는 이에 상보적인 폴리뉴클레오티드로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기에서, 인간 9번 염색체의 8,408,552번째 염기가 A; 인간 11번 염색체의 93,796,029번째 염기가 C; 인간 22번 염색체의 26,737,544번째 염기가 G; 인간 1번 염색체의 87,101,649번째 염기가 G; 인간 11번 염색체의 11,988,839번째 염기가 T; 인간 3번 염색체의 14,526,538번째 염기가 G; 인간 1번 염색체의 72,101,495번째 염기가 T; 또는 인간 3번 염색체의 190,359,804번째 염기가 G인 경우, 대립 유전자 상에 다른 염기를 갖는 경우와 비교할 때, 상기 염기는 유산소 운동 민감도가 높은 지표일 수 있다.
또한, 상기에서, 인간 9번 염색체의 8,408,552번째 염기가 C; 인간 11번 염색체의 93,796,029번째 염기가 T; 인간 22번 염색체의 26,737,544번째 염기가 A; 인간 1번 염색체의 87,101,649번째 염기가 A; 인간 11번 염색체의 11,988,839번째 염기가 C; 인간 3번 염색체의 14,526,538번째 염기가 A; 인간 1번 염색체의 72,101,495번째 염기가 C; 또는 인간 3번 염색체의 190,359,804번째 염기가 A인 경우, 대립 유전자 상에 다른 염기를 갖는 경우와 비교할 때, 상기 염기는 유산소 운동 민감도가 낮은 지표일 수 있다.
한 구체예에서, 유산소 운동 유반응군과 무반응군을 판별할 수 있는 단일 염기 다형성 마커는 서열번호 1 내지 서열번호 8로 표시되는 폴리뉴클레오티드 또는 이에 상보적인 폴리뉴클레오티드일 수 있다.
서열번호 1: tttaagtaaamttgattaata
서열번호 2: gttctgcccygcccactctg
서열번호 3: ttaaactccartccatctatc
서열번호 4: gcagatgtcargttgctgatc
서열번호 5: ggggtcagaayctggaaaaat
서열번호 6: cgacggggccrcggctttcct
서열번호 7: aaagtgttaaygatgtcatgg
서열번호 8: gtcccaggctracctgtggca
유산소 운동 유반응군 중에서, 반응 강도에 따라 민감도의 높고 낮은군, 예를 들어, 보통 반응군, 높은 반응군 및 매우 높은 반응군을 판별할 수 있는 마커는, 인간 3번 염색체의 132,075,759번째 염기가 C 또는 T인, 상기 132,075,759 번째 염기를 포함하는 5 내지 100개의 연속적인 핵산 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 또는 이에 상보적인 폴리뉴클레오티드; 인간 9번 염색체의 138,556,052번째 염기가 A 또는 G인, 상기 138,556,052 번째 염기를 포함하는 5 내지 100개의 연속적인 핵산 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 또는 이에 상보적인 폴리뉴클레오티드; 인간 8번 염색체의 125,108,977번째 염기가 C 또는 T인, 상기 125,108,977 번째 염기를 포함하는 5 내지 100개의 연속적인 핵산 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 또는 이에 상보적인 폴리뉴클레오티드; 인간 18번 염색체의 50,907,179번째 염기가 A 또는 C인, 상기 50,907,179 번째 염기를 포함하는 5 내지 100개의 연속적인 핵산 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 또는 이에 상보적인 폴리뉴클레오티드; 인간 2번 염색체의 238,462,725번째 염기가 C 또는 T인, 상기 238,462,725 번째 염기를 포함하는 5 내지 100개의 연속적인 핵산 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 또는 이에 상보적인 폴리뉴클레오티드; 인간 1번 염색체의 156,883,493번째 염기가 A 또는 G인, 상기 156,883,493 번째 염기를 포함하는 5 내지 100개의 연속적인 핵산 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 또는 이에 상보적인 폴리뉴클레오티드; 인간 16번 염색체의 83,945,288번째 염기가 A 또는 G인, 상기 83,945,288 번째 염기를 포함하는 5 내지 100개의 연속적인 핵산 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 또는 이에 상보적인 폴리뉴클레오티드; 인간 3번 염색체의 141,462,748번째 염기가 A 또는 G인, 상기 141,462,748 번째 염기를 포함하는 5 내지 100개의 연속적인 핵산 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 또는 이에 상보적인 폴리뉴클레오티드; 인간 20번 염색체의 55,000,949번째 염기가 A 또는 G인, 상기 55,000,949 번째 염기를 포함하는 5 내지 100개의 연속적인 핵산 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 또는 이에 상보적인 폴리뉴클레오티드; 인간 1번 염색체의 151,538,412번째 염기가 A 또는 G인, 상기 151,538,412 번째 염기를 포함하는 5 내지 100개의 연속적인 핵산 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 또는 이에 상보적인 폴리뉴클레오티드; 및 인간 2번 염색체의 71,433,572번째 염기가 C 또는 T인, 상기 71,433,572 번째 염기를 포함하는 5 내지 100개의 연속적인 핵산 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 또는 이에 상보적인 폴리뉴클레오티드로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기에서, 인간 3번 염색체의 132,075,759번째 염기가 T; 인간 9번 염색체의 138,556,052번째 염기가 G; 인간 8번 염색체의 125,108,977번째 염기가 C; 인간 18번 염색체의 50,907,179번째 염기가 A; 인간 2번 염색체의 238,462,725번째 염기가 T; 인간 1번 염색체의 156,883,493번째 염기가 G; 인간 16번 염색체의 83,945,288번째 염기가 G; 인간 3번 염색체의 141,462,748번째 염기가 A; 인간 20번 염색체의 55,000,949번째 염기가 A; 인간 1번 염색체의 151,538,412번째 염기가 A; 또는 인간 2번 염색체의 71,433,572번째 염기가 C인 경우, 대립 유전자 상에 다른 염기를 갖는 경우와 비교할 때, 상기 염기는 유산소 운동 민감도가 높은 지표일 수 있다.
또한, 상기에서, 인간 3번 염색체의 132,075,759번째 염기가 C; 인간 9번 염색체의 138,556,052번째 염기가 A; 인간 8번 염색체의 125,108,977번째 염기가 T; 인간 18번 염색체의 50,907,179번째 염기가 C; 인간 2번 염색체의 238,462,725번째 염기가 C; 인간 1번 염색체의 156,883,493번째 염기가 A; 인간 16번 염색체의 83,945,288번째 염기가 A; 인간 3번 염색체의 141,462,748번째 염기가 G; 인간 20번 염색체의 55,000,949번째 염기가 G; 인간 1번 염색체의 151,538,412번째 염기가 G; 또는 인간 2번 염색체의 71,433,572번째 염기가 T 인 경우, 대립 유전자 상에 다른 염기를 갖는 경우와 비교할 때, 상기 염기는 유산소 운동 민감도가 낮은 지표일 수 있다.
한 구체예에서, 유산소 운동 유반응군 중에서, 보통 반응군, 높은 반응군 및 매우 높은 반응군을 판별할 수 있는 단일 염기 다형성 마커는 서열번호 9 내지 서열번호 19로 표시되는 폴리뉴클레오티드 또는 이에 상보적인 폴리뉴클레오티드일 수 있다.
서열번호 9: gtagctgcccytctcagggca
서열번호 10: cagatgacctratcggattaa
서열번호 11: gggtgaacatyacagagataa
서열번호 12: tattcttatamagttacaagt
서열번호 13: ttagacatccyacaagtgact
서열번호 14: gggagcagccrctggaccgaa
서열번호 15: caaaaggtacrgaaaaagtca
서열번호 16: tttggttctaraaggcatttc
서열번호 17: tgctatacttraaaagcatca
서열번호 18: ctcatggaacrtagaaatctt
서열번호 19: tgggaaagctycaaccctgtt
예를 들어, 표 1에서, 단일 염기 다형성 마커의 다형성 부위의 염기쌍이 GoodGeno로 표기된 동형접합체인 경우, 상기 동형접합체는 BadGeno로 표기된 동형접합체와 비교하여 유산소 운동 민감도가 높음을 나타내는 지표가 될 수 있다.
이와 마찬가지로, 표 2에서, 단일 염기 다형성 마커의 다형성 부위의 염기쌍이 GoodGeno로 표기된 동형접합체인 경우, 상기 동형접합체는 BadGeno로 표기된 동형접합체와 비교하여 유산소 운동 민감도가 높음을 나타내는 지표가 될 수 있다.
무산소 운동 유반응군과 무반응군을 판별할 수 있는 마커는, 인간 10번 염색체의 71,709,614번째 염기가 A 또는 G인, 상기 71,709,614 번째 염기를 포함하는 5 내지 100개의 연속적인 핵산 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 또는 이에 상보적인 폴리뉴클레오티드; 인간 3번 염색체의 2,756,407번째 염기가 C 또는 T인, 상기 2,756,407 번째 염기를 포함하는 5 내지 100개의 연속적인 핵산 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 또는 이에 상보적인 폴리뉴클레오티드; 인간 11번 염색체의 34,256,377번째 염기가 C 또는 T인, 상기 34,256,377 번째 염기를 포함하는 5 내지 100개의 연속적인 핵산 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 또는 이에 상보적인 폴리뉴클레오티드; 인간 8번 염색체의 14,591,736번째 염기가 C 또는 T인, 상기 14,591,736 번째 염기를 포함하는 5 내지 100개의 연속적인 핵산 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 또는 이에 상보적인 폴리뉴클레오티드; 인간 7번 염색체의 5,545,532번째 염기가 C 또는 T인, 상기 5,545,532 번째 염기를 포함하는 5 내지 100개의 연속적인 핵산 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 또는 이에 상보적인 폴리뉴클레오티드; 인간 3번 염색체의 2,759,187번째 염기가 G 또는 T인, 상기 2,759,187 번째 염기를 포함하는 5 내지 100개의 연속적인 핵산 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 또는 이에 상보적인 폴리뉴클레오티드; 인간 17번 염색체의 8,831,123번째 염기가 A 또는 G인, 상기 8,831,123 번째 염기를 포함하는 5 내지 100개의 연속적인 핵산 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 또는 이에 상보적인 폴리뉴클레오티드; 인간 10번 염색체의 129,845,547번째 염기가 A 또는 C인, 상기 129,845,547 번째 염기를 포함하는 5 내지 100개의 연속적인 핵산 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 또는 이에 상보적인 폴리뉴클레오티드; 및 인간 20번 염색체의 42,192,083번째 염기가 A 또는 G인, 상기 42,192,083 번째 염기를 포함하는 5 내지 100개의 연속적인 핵산 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 또는 이에 상보적인 폴리뉴클레오티드로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기에서, 인간 10번 염색체의 71,709,614번째 염기가 G; 인간 3번 염색체의 2,756,407번째 염기가 C; 인간 11번 염색체의 34,256,377번째 염기가 T; 인간 8번 염색체의 14,591,736번째 염기가 T; 인간 7번 염색체의 5,545,532번째 염기가 T; 인간 3번 염색체의 2,759,187번째 염기가 T; 인간 17번 염색체의 8,831,123번째 염기가 G; 인간 10번 염색체의 129,845,547번째 염기가 C; 또는 인간 20번 염색체의 42,192,083번째 염기가 G인 경우, 대립 유전자 상에 다른 염기를 갖는 경우와 비교할 때, 상기 염기는 무산소 운동 민감도가 높은 지표일 수 있다.
또한, 상기에서, 인간 10번 염색체의 71,709,614번째 염기가 A; 인간 3번 염색체의 2,756,407번째 염기가 T; 인간 11번 염색체의 34,256,377번째 염기가 C; 인간 8번 염색체의 14,591,736번째 염기가 C; 인간 7번 염색체의 5,545,532번째 염기가 C; 인간 3번 염색체의 2,759,187번째 염기가 G; 인간 17번 염색체의 8,831,123번째 염기가 A; 인간 10번 염색체의 129,845,547번째 염기가 A; 또는 인간 20번 염색체의 42,192,083번째 염기가 A인 경우, 대립 유전자 상에 다른 염기를 갖는 경우와 비교할 때, 상기 염기는 무산소 운동 민감도가 낮은 지표일 수 있다.
한 구체예에서, 무산소 운동 유반응군과 무반응군을 판별할 수 있는 단일 염기 다형성 마커는 서열번호 20 내지 서열번호 28로 표시되는 폴리뉴클레오티드 또는 이에 상보적인 폴리뉴클레오티드일 수 있다.
서열번호 20: gaaaaggtctrgtgcatgcag
서열번호 21: aggaaaatgtytcgtttattt
서열번호 22: gaagcacttaycagagattat
서열번호 23: gattatattgyttatcaagat
서열번호 24: gtttcactatyttgtccaggc
서열번호 25: tttcctccagkttcactccat
서열번호 26: tctctgaatgrttggtgtcat
서열번호 27: actttacaaamatagtttggg
서열번호 28: ctcatcactgrtttggcacat
무산소 운동 유반응군 중에서, 반응 강도에 따라 민감도의 높고 낮은군, 예를 들어, 보통 반응군, 높은 반응군 및 매우 높은 반응군을 판별할 수 있는 마커는, 인간 20번 염색체의 56,271,880번째 염기가 C 또는 T인, 상기 56,271,880 번째 염기를 포함하는 5 내지 100개의 연속적인 핵산 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 또는 이에 상보적인 폴리뉴클레오티드; 인간 5번 염색체의 76,128,521번째 염기가 C 또는 T인, 상기 76,128,521 번째 염기를 포함하는 5 내지 100개의 연속적인 핵산 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 또는 이에 상보적인 폴리뉴클레오티드; 인간 2번 염색체의 40,739,349번째 염기가 C 또는 T인, 상기 40,739,349 번째 염기를 포함하는 5 내지 100개의 연속적인 핵산 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 또는 이에 상보적인 폴리뉴클레오티드; 인간 6번 염색체의 10,777,812번째 염기가 G 또는 T인, 상기 10,777,812 번째 염기를 포함하는 5 내지 100개의 연속적인 핵산 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 또는 이에 상보적인 폴리뉴클레오티드; 인간 2번 염색체의 134,158,790번째 염기가 G 또는 T인, 상기 134,158,790 번째 염기를 포함하는 5 내지 100개의 연속적인 핵산 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 또는 이에 상보적인 폴리뉴클레오티드; 인간 6번 염색체의 122,887,805번째 염기가 G 또는 T인, 상기 122,887,805 번째 염기를 포함하는 5 내지 100개의 연속적인 핵산 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 또는 이에 상보적인 폴리뉴클레오티드; 인간 11번 염색체의 94,862,577번째 염기가 A 또는 C인, 상기 94,862,577 번째 염기를 포함하는 5 내지 100개의 연속적인 핵산 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 또는 이에 상보적인 폴리뉴클레오티드; 인간 4번 염색체의 82,353,762번째 염기가 G 또는 T인, 상기 82,353,762번째 염기를 포함하는 5 내지 100개의 연속적인 핵산 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 또는 이에 상보적인 폴리뉴클레오티드; 인간 1번 염색체의 208,275,210번째 염기가 C 또는 T인, 상기 208,275,210번째 염기를 포함하는 5 내지 100개의 연속적인 핵산 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 또는 이에 상보적인 폴리뉴클레오티드; 및 인간 9번 염색체의 344,535번째 염기가 A 또는 G인, 상기 344,535번째 염기를 포함하는 5 내지 100개의 연속적인 핵산 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 또는 이에 상보적인 폴리뉴클레오티드로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기에서, 인간 20번 염색체의 56,271,880번째 염기가 C; 인간 5번 염색체의 76,128,521번째 염기가 C; 인간 2번 염색체의 40,739,349번째 염기가 T; 인간 6번 염색체의 10,777,812번째 염기가 G; 인간 2번 염색체의 134,158,790번째 염기가 G; 인간 6번 염색체의 122,887,805번째 염기가 T; 인간 11번 염색체의 94,862,577번째 염기가 C; 인간 4번 염색체의 82,353,762번째 염기가 G; 인간 1번 염색체의 208,275,210번째 염기가 C; 또는 인간 9번 염색체의 344,535번째 염기가 G인 경우, 대립 유전자 상에 다른 염기를 갖는 경우와 비교할 때, 상기 염기는 무산소 운동 민감도가 높은 지표일 수 있다.
또한, 상기에서, 인간 20번 염색체의 56,271,880번째 염기가 T; 인간 5번 염색체의 76,128,521번째 염기가 T; 인간 2번 염색체의 40,739,349번째 염기가 C; 인간 6번 염색체의 10,777,812번째 염기가 T; 인간 2번 염색체의 134,158,790번째 염기가 T; 인간 6번 염색체의 122,887,805번째 염기가 G; 인간 11번 염색체의 94,862,577번째 염기가 A; 인간 4번 염색체의 82,353,762번째 염기가 T; 인간 1번 염색체의 208,275,210번째 염기가 T; 또는 인간 9번 염색체의 344,535번째 염기가 A인 경우, 대립 유전자 상에 다른 염기를 갖는 경우와 비교할 때, 상기 염기는 무산소 운동 민감도가 낮은 지표일 수 있다.
한 구체예에서, 무산소 운동 유반응군 중에서, 보통 반응군, 높은 반응군 및 매우 높은 반응군을 판별할 수 있는 단일 염기 다형성 마커는 서열번호 29 내지 서열번호 38로 표시되는 폴리뉴클레오티드 또는 이에 상보적인 폴리뉴클레오티드일 수 있다.
서열번호 29: gagctcaagaytctgtggaga
서열번호 30: acaggaaccayagatcctcta
서열번호 31: agtcactagcycaacctattt
서열번호 32: tttttttaagkttttaaagta
서열번호 33: ttgaggttctkcaggttggtg
서열번호 34: ctgccttcctkcttccttcct
서열번호 35: tacaccatggmgctattccaa
서열번호 36: aattacctaakatgtataagg
서열번호 37: gcccagggccyttgcacagag
서열번호 38: aaaattggcarctgactaagt
예를 들어, 표 7에서, 단일 염기 다형성 마커의 다형성 부위의 염기쌍이 GoodGeno로 표기된 동형접합체인 경우, 상기 동형접합체는 BadGeno로 표기된 동형접합체와 비교하여 무산소 운동 민감도가 높음을 나타내는 지표가 될 수 있다.
이와 마찬가지로, 표 8에서, 단일 염기 다형성 마커의 다형성 부위의 염기쌍이 GoodGeno로 표기된 동형접합체인 경우, 상기 동형접합체는 BadGeno로 표기된 동형접합체 비교하여 무산소 운동 민감도가 높음을 나타내는 지표가 될 수 있다.
또한, 각 마커의 다형성 부위의 염기 형태가 나타내는 지표에 기초하여, 개체의 운동 민감도를 운동 유반응군, 무반응군, 상세하게는 유반응군 중에서 다시 보통 반응군, 높은 반응군, 매우 높은 반응군으로 분류할 수 있는 기준을 설정하였다. 구체적으로, 하기 실시예 2에서 기술하는 바와 같이, 유산소 운동 민감도에 있어서, 마커의 다형성 부위의 염기 형태에 따라, 운동 민감도 점수를 매기고, 유전체형에 따른 가중치를 고려하여 이를 합산하고, 컷오프 값(C1, C2, C3)을 설정하였다. 설정된 C1 값에 따라, 개체의 유산소 운동 민감도를 예측할 수 있다. 예를 들어, 특정 개체의 유전체형 점수가 C1 이상인 경우에는 유산소 운동 유반응군으로 예측할 수 있으며, C1 미만인 경우에는 유산소 운동 무반응군으로 예측할 수 있다. 또한, 특정 개체의 유전체형 점수가 C1 이상이고 C2 미만인 경우에는 유산소 운동 보통 반응군, C2 이상 C3 미만인 경우에는 유산소 운동 높은 반응군, C3 이상인 경우에는 유산소 운동 매우 높은 반응군으로 예측할 수 있다. 이는 무산소 운동 민감도에 있어서, 동일하게 적용될 수 있다 (실시예 4 참조).
상기의 단일 염기 다형성 마커는 하나를 사용할 수도 있고, 마커들 중에서 1종 이상을 조합하여 사용할 수 있으며, 마커 모두를 조합하여 사용할 수도 있다. 조합하는 마커의 수가 증가할수록, 운동 민감도 예측의 판별력이 향상된다.
한 구체예에서, 상기의 단일 염기 다형성 마커를 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상, 8개 이상 또는 모두를 조합하여 사용할 수 있다.
예를 들어, 유산소 운동 민감도 실험에서, 유반응군과 무반응군을 판별할 수 있는 다형성 마커 8개 중에서, 각각의 마커의 판별력은 약 59 내지 79%였으나, 8개를 모두 사용한 경우에는 약 89 내지 90%의 판별력을 얻을 수 있었다 (실시예 2 참조). 무산소 운동 민감도 실험에서도 결과는 유사하였다. 무산소 운동 민감도 실험에서, 유반응군과 무반응군을 판별할 수 있는 다형성 마커 9개 중에서, 각각의 마커의 판별력은 약 53 내지 87%였으나, 9개를 모두 사용한 경우에는 약 94 내지 96%의 판별력을 얻을 수 있었다 (실시예 4 참조).
또한, 유/무산소 운동 민감도에 있어서, 유반응군 중에서, 보통 반응군, 높은 반응군, 매우 높은 반응군을 판별할 수 있는 마커의 판별력은, 모든 마커를 조합하였을 때, 유산소 운동 민감도는, 78 내지 84%, 무산소 운동 민감도는, 85 내지 88% 였다 (실시예 2 및 실시예 4 참조).
따라서, 본 발명은 개체로부터 분리한 핵산 시료로부터, 표 1 및 표 2에 표시된 단일 염기 다형성 마커로부터 선택되는 하나 이상의 단일 염기 다형성 마커의 다형성 부위의 염기를 확인하고; 표 7 및 표 8에 표시된 단일 염기 다형성 마커로부터 선택되는 하나 이상의 단일 염기 다형성 마커의 다형성 부위의 염기를 확인하는 것을 포함하는, 개체의 운동 민감도를 예측하기 위하여 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 운동 민감도 예측을 위한 정보의 제공은 컴퓨터 프로그램을 통하여 이루어질 수 있다. 예를 들어, 대상 개체의 상기 단일 염기 다형성 마커의 다형성 부위의 염기 확인 결과를 컴퓨터로 판독 가능한 프로그램을 통하여 출력하고, 그 결과, 유산소 운동 민감도가 높은 개체의 경우 적합한 유산소 운동 프로그램을 제시할 수 있고, 무산소 운동 민감도가 높은 개체의 경우 적합한 무산소 운동 프로그램을 제시할 수 있다. 이에 따라, 각 개체의 유전적 특성에 따라 개인별 맞춤 운동 프로그램을 제시하여, 운동 효과를 극대화할 수 있다.
본 발명은 또한, 표 1 및 표 2에 표시된 단일 염기 다형성 마커들로부터 선택되는 하나 이상의 단일 염기 다형성 마커를 검출할 수 있는 프로브 또는 상기 다형성 마커를 증폭할 수 있는 프라이머를 포함하는 유산소 운동 민감도 예측용 조성물을 포함하는, 유산소 운동 민감도 예측용 키트를 제공한다.
본 발명은 또한, 표 7 및 표 8에 표시된 단일 염기 다형성 마커들로부터 선택되는 하나 이상의 단일 염기 다형성 마커를 검출할 수 있는 프로브 또는 상기 다형성 마커를 증폭할 수 있는 프라이머를 포함하는 무산소 운동 민감도 예측용 조성물을 포함하는, 무산소 운동 민감도 예측용 키트를 제공한다.
본 발명은 또한, 표 1 및 표 2에 표시된 단일 염기 다형성 마커로부터 선택되는 하나 이상의 단일 염기 다형성 마커를 검출할 수 있는 프로브 또는 상기 단일 염기 다형성 마커를 증폭할 수 있는 프라이머를 포함하는 유산소 운동 민감도 예측용 조성물; 및 표 7 및 표 8에 표시된 단일 염기 다형성 마커로부터 선택되는 하나 이상의 단일 염기 다형성 마커를 검출할 수 있는 프로브 또는 상기 단일 염기 다형성 마커를 증폭할 수 있는 프라이머를 포함하는 무산소 운동 민감도 예측용 조성물을 포함하는, 운동 민감도 예측용 키트를 제공한다.
본 명세서에서, 용어 '프로브'는 유전자의 다형성 부위와 특이적으로 혼성화 반응을 하여 유/무산소 운동의 민감도를 예측할 수 있는 물질을 의미하며, 이와 같은 유전자 분석의 구체적 방법은 특별한 제한이 없으며, 이 발명이 속하는 기술분야에 알려진 모든 유전자 검출 방법에 의하는 것일 수 있다.
본 명세서에서, 용어 '프라이머'는 단일 염기 다형성 마커의 폴리뉴클레오티드를 특이적으로 증폭할 수 있는 물질로, 짧은 자유 3' 말단 수산화기(free 3' hydroxyl group)를 가지는 염기 서열로 상보적인 템플레이트(template)와 염기쌍(base pair)을 형성할 수 있고 주형 가닥 복사를 위한 시작 지점으로 기능을 하는 짧은 서열을 의미한다. 프라이머는 적절한 완충용액 및 온도에서 중합반응(즉, DNA 폴리머레이즈 또는 역전사효소)을 위한 시약 및 상이한 4가지 뉴클레오시드 트리포스페이트의 존재 하에서 DNA 합성을 개시할 수 있다. PCR 증폭을 실시하여 원하는 생성물의 생성 여부를 통해 운동 민감도를 예측할 수 있다. PCR 조건, 센스 및 안티센스 프라이머의 길이는 당업계에 공지된 것을 기초로 변형할 수 있다. 상기 프라이머의 적절한 길이는 사용 목적에 따라 달라질 수 있고, 예를 들어 15 내지 30 뉴클레오티드일 수 있다. 프라이머 서열은 주형과 완전하게 상보적일 필요는 없으나, 주형과 혼성화할 정도로 충분히 상보적이어야 한다.
프로브 또는 프라이머는 포스포르아미다이트 고체 지지체 방법, 또는 기타 널리 공지된 방법을 사용하여 화학적으로 합성할 수 있다. 이러한 핵산 서열은 또한 당해 분야에 공지된 많은 수단을 이용하여 변형시킬 수 있다. 이러한 변형의 비-제한적인 예로는 메틸화, 캡화, 천연 뉴클레오타이드 하나 이상의 동족체로의 치환, 및 뉴클레오타이드 간의 변형, 예를 들면, 하전되지 않은 연결체(예: 메틸 포스포네이트, 포스포트리에스테르, 포스포로아미데이트, 카바메이트 등) 또는 하전된 연결체(예: 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트 등)로의 변형이 있다.
본 발명에서, 키트는 단일 염기 다형성 마커를 검출하거나, 확인할 수 있는 키트이면 제한 없이 사용 가능하다. 예를 들어, 키트는 DNA 칩 키트 또는 RT-PCR(real time- polymerase chain reaction) 키트일 수 있다. RT-PCR 키트는, 다형성 마커의 유전자에 대한 특이적인 각각의 프라이머 쌍 외에도 테스트 튜브 또는 다른 적절한 컨테이너, 반응 완충액(pH 및 마그네슘 농도는 다양), 데옥시뉴클레오타이드(dNTPs), Taq-폴리머라아제 및 역전사효소와 같은 효소, DNase, RNAse 억제제, DEPC-수(DEPC-water), 멸균수 등을 포함할 수 있다. 또한 정량 대조군으로 사용되는 유전자에 특이적인 프라이머 쌍을 포함할 수 있다. RT-PCR 키트를 이용하여, 단일 염기 다형성 마커의 mRNA 발현 수준을 측정함으로써, 다형성 마커를 확인할 수 있다. DNA 칩 키트는, 일반적으로 편평한 고체 지지판, 전형적으로는 현미경용 슬라이드보다 크지 않은 유리 표면에 핵산 종을 격자형 배열(gridded array)로 부착한 것으로, 칩 표면에 핵산이 일정하게 배열되어, DNA 칩 상의 핵산과 칩 표면에 처리된 용액 내에 포함된 상보적인 핵산 간에 다중 혼성화(hybridization) 반응이 일어나 대량 병렬 분석이 가능하도록 하는 도구이다.
본 발명의 키트는 또한 마이크로어레이를 포함한다. 마이크로어레이는 DNA 또는 RNA 폴리뉴클레오티드를 포함하는 것일 수 있다. 상기 마이크로어레이는 프로브 폴리뉴클레오티드에 본 발명의 다형성 마커의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 것을 제외하고는 통상적인 마이크로어레이로 이루어질 수 있다.
프로브 폴리뉴클레오티드를 기판상에 고정화하여 마이크로어레이를 제조하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 상기 프로브 폴리뉴클레오티드는 혼성화할 수 있는 폴리뉴클레오티드를 의미하는 것으로, 핵산의 상보성 가닥에 서열 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오티드를 의미한다. 본 발명의 프로브는 대립유전자 특이적 프로브로서, 같은 종의 두 구성원으로부터 유래한 핵산 단편 중에 다형성 부위가 존재하여, 한 구성원으로부터 유래한 DNA 단편에는 혼성화하나, 다른 구성원으로부터 유래한 단편에는 혼성화하지 않는다. 이 경우 혼성화 조건은 대립유전자간의 혼성화 강도에 있어서 유의한 차이를 보여, 대립유전자 중 하나에만 혼성화 하도록 충분히 엄격해야 한다. 이렇게 함으로써 다른 대립유전자 형태 간에 좋은 혼성화 차이를 유발할 수 있다.
마이크로어레이는 공지된 마이크로어레이를 제한 없이 사용할 수 있으며, 마이크로어레이를 제조하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 또한, 마이크로어레이 상에서의 핵산의 혼성화 및 혼성화 결과의 검출 또한 당업계에 잘 알려져 있으다. 예를 들어, 핵산 시료를 형광 물질과 같은 검출 가능한 신호를 발생시킬 수 있는 표지 물질로 표지한 다음, 마이크로어레이 상에 혼성화하고 상기 표지 물질로부터 발생하는 신호를 검출함으로써 혼성화 결과를 검출할 수 있다.
달리 정의되지 않으면, 본 명세서에서 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상적인 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
이하, 본 발명을 실시예를 통해 상세히 설명한다. 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
[
실시예
]
[
실시예
1] 유산소 운동 민감도 예측 모델 수립 및 주요
SNP
추출
개체의 유산소 운동 민감도를 예측하기 위하여, 개인에서 관측되는 단일 염기 다형성의 차이에 따라 유산소 운동 민감도를 예측할 수 있는 수학적 모델인 유산소 운동 민감도 예측 모델을 수립하고, 도 1에 도시한 프로세스에 따라 SNP를 추출하였다. 대상 피험자는 실험 당시 연령이 만 30세 이상 60세 이하인 건강한 성인 남녀로 최근 3개월간 규칙적인 운동 경험이 없는 자들 중 체중이 45 kg 이상이면서, 이상체중 (ideal body weight)의 ±20% 이내의 체중을 지닌 자들 중 본 임상시험에 대해 충분한 설명을 들은 후, 자의로 참여를 결정하고 주의사항을 준수하기로 서면 동의한 자로 한정하였다. 이상체중은 = (신장 cm - 100) x 0.9 로 정의된다.
아래는 의학적으로 판단했을 때 피험자 제외기준이다.
1) 시험개시(임상시험용의약품 투여) 28일 전에 급성 질환이 의심되는 증상을 보이는 자
2) 임상적으로 유의하고, 활동성인 위장관, 심혈관계, 호흡기계, 신장, 내분비계, 혈액학적, 소화기계, 중추신경계, 정신질환, 혹은 악성종양 등을 가진 자
3) 시험개시(임상시험용의약품 투여) 28일 이내의 건강검진(질병 기왕력, 신체검사, ECG, 임상병리 검사 등 스크리닝 항목)을 통하여 피험자로 부적합하다고 판단된 자
4) 과거에 위궤양 또는 십이지장궤양의 병력이 있거나 현재 활동성 위십이지장 궤양이 있는 자
5) 임상실험실적 검사에서 다음 중 하나라도 해당하는 결과를 보이는 자
a. AST(SGOT) 또는 ALT(SGPT) > 정상범위 상한치의 1.25배
b. 총 빌리루빈 > 정상범위 상한치의 1.5배
6) 임상적으로 유의한 알러지성 질환 (투약을 필요로 하지 않는 경미한 알러지성 비염 제외)을 가진 자
7) 시험개시 30일 이내에 타 임상연구에 피험자로 참여한 자
8) 수축기혈압> 150 mmHg, 이완기혈압> 100 mmHg인 자
9) 안내압이 증가되어 있거나 녹내장, 뇨저류 등의 질환을 앓았거나 앓고 있는 자
10) 비정상적인 식사를 해온 자
11) 시험개시 (임상시험용의약품 투여) 60일 이내에 전혈을 공여한 자 또는 시험개시 30일 이내에 성분헌혈을 공여한 자
12) 지속적으로 카페인(카페인>5컵/일), 음주(알코올>30g/일)를 하거나 혹은 과도한 흡연자(담배>20개피/일)
13) 실험실적 검사 결과를 비롯한 기타 사유로 인하여 시험자가 임상시험 참여에 부적합하다고 판단한 자
14) 글자를 읽지 못하거나 그러한 능력이 제한된 자 (문맹자)
아래는 운동적합성 검사상의 제외기준이다.
1) 운동부하검사에서 6분 이내에 검사를 자의로 중단한 자
2) 운동부하검사에서 6분 이내에 목표 심박수에 도달하여 검사를 중단한 자
위의 기준을 만족하는 총 79명 (남자 52명, 여자 27명)을 대상으로 HIT(High intensity training) 운동 실험을 수행하였으며, 이들을 대상으로 운동 실험 시작 전 혈액 샘플을 채취 한 후 Illumina 사에서 판매하는 human omni 2.5M 8 beadchip kit 를 이용하여 총 2,391,739 개의 단일 염기 변이(SNP) 에 대한 개인 유전체형을 추출한 후 아래와 같은 데이터 전처리 과정을 거쳤다.
전체 2,391,730개의 SNP 중 79명 샘플에서 유전체형이 한 종류 밖에는 검출되지 않은 SNP (monormorphic SNP) 은 1,000,738개로 전체 SNP 중 41.8% 를 차지하였으며 이들은 향후 분석에서 제외하였다.
79명 샘플에서 20% 이상 결측치가 발생한 SNP는 모두 2,120개로, 전체 SNP 중 0.089% 를 차지하였으며 이들 SNP는 모두 향후 분석에서 제외하였다. 20% 미만 결측치인 경우에는 주로 관측되는 유전체형으로 대체 처리하였다.
관측되는 대립 형질 중 빈도가 1% 미만인 SNP는 모두 48,433개였으며, 전체 SNP 중 2.0% 를 차지하였고 이들 SNP는 모두 향후 분석에서 제외하였다.
하디-와인버그 평형(Hardy-Weinberg Equilibrium) 을 심각하게 벗어나는 (p value < 0.001) SNP는 모두 64,394개 였으며, 전체 SNP 중 2.7% 를 차지하였고 이들 SNP는 모두 향후 분석에서 제외하였다.
데이터 전처리 결과, 전체 2,391,739 개 SNP 중 1,276,054개 (53.4 %) 를 향후 운동 민감도 예측 모델을 구축하는데 사용하였다.
HIT 운동 실험은 주 3회 진행하고, 1일당 3 분 40초(40초의 웜업 후, 3회의 20초 고강도 싸이클링과 40초 휴식)씩 운동을 실시하였다.
유산소 운동 민감도 평가 파라미터로 최대 산소 섭취량(maximal oxygen consumption; maximal oxygen uptake; VO2max; 단위 mL/kg/min)을 선정하여 측정하였고, 유반응군 및 무반응군은 하기 식 1의 Di 값에 따라 분류하였다. Di는 HIT(High intensity training) 운동을 수행한 i번째 사람의 운동 시작 전 대비 운동 9주째의 최대 산소 섭취량의 증가 비율을 의미한다.
[식 1]
상기 식 1에서, Di≤O인 군을 무반응군으로, Di>0인 군을 유반응군으로 분류하였다. 또한, 유반응군을 대상으로 3-means 군집화 알고리즘 적용을 위한 초기치 3개(S1: min(Di), S2: median(Di), S3: max(Di))를 설정하였다. 상기 초기치를 이용하여 3-means 알고리즘으로 군집화를 수행하였고, 그 결과 S1 주위로 군집화된 사람들을 보통 반응군, S2 주위로 군집화된 사람들은 높은 반응군, S3 주위로 군집화된 사람들을 매우 높은 반응군으로 분류하였다.
그 결과, 유산소 운동 민감도 유반응군은 총 79명 중에서 60명으로 75.9%, 무반응군은 총 79명 중에서 19명으로 24.1%로 나타났다. 보통 반응군은 유반응군 총 60명 중에서 34명으로 56.7%, 높은 반응군은 총 60명 중에서 19명으로 31.7%, 매우 높은 반응군은 총 60명 중에서 7명으로 11.7%로 나타났다.
각 SNP에서 발견되는 두 종류 대립 형질 중 Di 값이 보다 큰 형질을 최대 산소 섭취량 증가에 좋은 영향을 주는 형질(allele A) 로 정의하고 그렇지 않은 형질을 최대 산소 섭취량 증가에 나쁜 영향을 주는 형질(allele B) 로 정의한 후 형질 A 와 B 로 이루어진 세 종류 유전체형 중 BB 를 0, AB 를 1, AA 를 2 로 변환한 후 모형 구축에 사용하였다.
숫자로 변환된 SNP의 유전체형을 이용하여 운동 민감도에 의미 있는 영향을 주는 SNP를 선정하기 위해서 선형 회귀 분석(linear regression analysis) 및 이분형 로지스틱 회귀 분석(binary logistic regression analysis), 다항 로지스틱 회귀 분석(multinomial logistic regression analysis)을 수행하였다. 회귀 분석을 수행할 때는 모두 성별과 나이, 운동 초기의 최대 산소 섭취량으로 보정하였다.
보다 구체적으로는, 상기 식 1에서 나타낸 Di를 반응 변수로 두고 SNP 각각의 유전체형을 독립 변수로 둔 후 성별과 나이, 운동 초기의 최대 산소 섭취량으로 보정한 선형 회귀 분석을 통해 연속형인 운동 민감도에 영향을 주는 SNP를 13,032개 선정하였다 (p value < 0.01). 또한, 유산소 무반응군과 유산소 유반응군의 2분형으로 구분된 운동 민감도군을 반응 변수로 두고 SNP 각각의 유전체형을 독립변수로 둔 후 성별과 나이, 운동 초기의 최대 산소 섭취량으로 보정한 이분형 로지스틱 회귀 분석을 통해 2분형으로 구분된 운동 민감도에 영향을 주는 SNP 를 6,971개 선정하였다 (p value < 0.01).
마지막으로, 유산소 유반응군을 보통 반응군, 높은 반응군, 매우 높은 반응군의 3분형으로 구분된 운동 민감도군을 반응 변수로 두고 SNP 각각의 유전체형을 독립변수로 둔 후 성별과 나이, 운동 초기의 최대 산소 섭취량으로 보정한 다항 로지스틱 회귀 분석을 통해 3분형으로 구분된 운동 민감도에 영향을 주는 SNP 를 17,506개 선정하였다(p value < 0.01).
이들 선정된 SNP 중에서 연속형 운동 민감도 및 2분형 운동 민감도에 공통적으로 영향을 주는 SNP를 1,181개 선정하고, 이들 중에서도 유전자로서 기능하는 DNA 영역에 속해 있는 것 및 3종류 유전체형이 모두 관측되는 SNP 343개를 선정하여 예측 모델 A 를 구성하는 후보 SNP로 이용하였다.
또한, 연속형 운동 민감도 및 3분형 운동 민감도에 공통적으로 영향을 주는 SNP 를 724개 선정한 후 이들 중에서도 유전자로서 기능하는 DNA 영역에 속해 있는 것 및 3종류 유전체형이 모두 관측되는 SNP 57개를 선정하여 예측 모델 B를 구성하는 후보 SNP로 이용하였다.
예측 모델 A 는 유산소 운동 민감도를 유반응군과 무반응군으로 분류할 수 있는 SNP가 포함된 예측 모델을 의미하는데, 343개 후보 SNP 들을 대상으로 backward stepwise regression 방식을 적용하여 예측 모델을 가장 안정적으로 구성할 것으로 판단되는 SNP들을 1차로 선정하였다. 이렇게 1차로 선정된 SNP 들을 대상으로 하여 다시 forward stepwise regression 방식을 적용한 후 최종적으로 8개의 SNP를 선정하였다.
예측 모델 B 는 예측 모델 A 를 통해 유산소 유반응군으로 분류된 사람들을 다시 보통 반응군, 높은 반응군 및 매우 높은 반응군으로 재분류할 수 있는 SNP 가 포함된 예측 모델을 의미하는데, 57개 후보 SNP 들을 대상으로 backward stepwise regression 방식을 적용하여 예측 모델을 가장 안정적으로 구성할 것으로 판단되는 SNP 들을 1차로 선정하였다. 이렇게 1차로 선정된 SNP 들을 대상으로 하여 다시 forward stepwise regression 방식을 적용한 후 최종적으로 11개의 SNP를 선정하였다.
Backward stepwise regression 방법은 제일 처음에 모든 독립 변수를 모형에 넣은 후 적합도를 계산한 후 독립 변수를 한 개씩 제외해 가면서 모형 적합도가 최적인 독립 변수를 찾는 방법이다. 반면, forward stepwise regression 방법은 아무것도 없는 빈 모형에 독립 변수를 하나씩 추가해 가면서 모형 적합도가 최적인 독립 변수를 찾는 방법으로 상기 Backward 및 forward stepwise regression 방법은 통계학에서 널리 사용되는 방법이다.
예측 모델 A에서 추출된 SNP를 하기 표 1에 나타내었고, 예측 모델 B에서 추출된 SNP를 하기 표 2에 나타내었다.
[
실시예
2] 유산소 운동 민감도 예측 모델의 평가
실시예 1에서 수립한 유산소 운동 민감도 예측 모델 A 및 B를 이용하여, 유반응군과 무반응군을 판별하기 위한 컷오프 값(C1), 및 유반응군 내에서 보통 반응군과 높은 반응군을 판별하기 위한 컷오프 값(C2) 및 높은 반응군과 매우 높은 반응군을 판별하기 위한 컷오프 값(C3)을 설정하고, 판별 정확도를 계산하였다. 구체적인 프로세스는 도 2에 나타내었다. 요약하면, 판별 알고리즘으로 KNN(K-nearest neighbor), SVM(support vector machine), LDA(linear discriminant analysis) 및 ROC 곡선 모델을 이용하여 판별력을 계산한 후 각 알고리즘 별 판별력 차이를 비교하였으며, 개인별로 계산된 유전체형 점수의 합 및 ROC 곡선 모델을 이용하여, 반응군 분류를 위한 최종 컷오프 값을 도출하였다.
본 발명에서 각 SNP의 유전체형은 2가지 대립 유전자의 조합으로 구성되므로, SNP당 3 종류의 유전체형이 존재한다. 유전체형에 따라 Di 의 평균을 계산하였을 때 낮게 나온 유전체형의 동형접합성인 경우를 0점, 이형접합성인 경우를 1점, Di가 높게 나온 유전체형의 동형접합성인 경우를 2점으로 하여 점수를 계산하였다. 예측 모델 A 및 예측 모델 B에서, SNP의 유전체형에 다른 점수를 하기 표 3에 나타내었다.
표 3에 나타낸 각 SNP의 점수를 이용하여, 하기 식 2에 따라 유전체형 점수의 합을 계산하였다.
[식 2]
상기 식 2에서, n: 예측 모델을 구성하는 SNP 수
Si: i번째 사람에서 계산된 유전체형 점수 합계
Gi , j: i번째 사람의 j 번째 SNP 에서 관측된 유전체형 점수 ∈ {0, 1, 2}
Wj: j번째 SNP의 가중치를 나타낸다 (다중 선형 회귀 분석에서 계산된 각 SNP 의 세미 R2 사용이 기본이고, 모두 1로 정의할 경우 SNP 에 따른 가중치가 동일하게 됨).
유전체형 점수의 합을 이용하여, 컷오프 값 및 판별력을 계산하였다.
[실시예 2-1] 예측 모델 A의 평가
1. 예측 모델 A에서 8개의 SNP를 모두 이용한 경우의 결과는 하기 표 4및 다음과 같았다:
ㆍSNP 수 = 8개
ㆍR2 = 0.283
ㆍ판별력(Classification power)
- KNN (k=3 일 때): 89.9%
- SVM: 89.9%
- LDA: 88.6%
- ROC 곡선 모델: 88.6%
ㆍ무반응군 vs. 유반응군 판별 기준 점수
ㆍC1 = 0.773 점
2. 예측 모델 A에서 1개의 SNP를 이용한 경우의 결과는 하기 표 5 및 다음과 같았다:
ㆍ무반응군 vs. 유반응군 판별 기준 점수
ㆍC1 = 1.0 점 (모든 SNP에서 공통됨)
이러한 결과는 예측 모델 A의 각 SNP 또는 이들을 조합한 경우, 유산소 운동 반응에 있어서의 운동 민감도를 예측할 수 있음을 제시한다.
[실시예 2-2] 예측 모델 B의 평가
예측 모델 B에서 11개의 SNP를 모두 이용한 경우의 결과는 하기 표 6 및 다음과 같았다:
ㆍSNP 수 = 11개
ㆍR2 = 0.328
ㆍ판별력 (Classification power)
- KNN (k=3 일 때): 83.1%
- SVM: 83.1%
- LDA: 78%
- ROC 곡선 모델: 83.9%
ㆍ보통 반응군, 높은 반응군 및 매우 높은 반응군 판별 기준 점수
- C2 = 1.424
- C3 = 1.634
이러한 결과는 예측 모델 B의 SNP를 조합한 경우, 유산소 운동 유반응군에 있어서의 운동 민감도를 예측할 수 있음을 제시한다.
[
실시예
3] 무산소 운동 민감도 예측 모델 수립 및 주요
SNP
추출
개체의 무산소 운동 민감도를 예측하기 위하여, 실시예 1의 유산소 운동 반응에서와 유사한 방식으로 무산소 운동 민감도 예측 모델을 수립하고, 도 1에 도시한 프로세스에 따라 SNP를 추출하였다.
실시예 1과 동일한 피험자 총 79명을 대상으로 HIT(High intensity training) 운동 실험을 수행하였고, 동일한 방식으로 예측 모델 A 및 예측 모델 B에 대한 SNP를 추출하였다.
무산소 운동 민감도 평가 파라미터로 근력을 나타내는 지표인 피크 토크(peak torque) 값(단위: N.M/kg)을 선정하여 측정하였고, 유반응군 및 무반응군은 하기 식 3의 Di 값에 따라 분류하였다. Di는 HIT(High intensity training) 운동을 수행한 i번째 사람의 운동 시작 전 대비 운동 9주째의 근력 증가(피크 토크 값의 증가) 비율을 의미한다.
[식 3]
상기 식 3에서, Di≤O인 군을 무반응군으로, Di>0인 군을 유반응군으로 분류하였다. 또한, 유반응군을 대상으로 3-means 군집화 알고리즘 적용을 위한 초기치 3개(S1: min(Di), S2: median(Di), S3: max(Di))를 설정하였다. 상기 초기치를 이용하여 3-means 알고리즘으로 군집화를 수행하였고, 그 결과 S1 주위로 군집화된 사람들을 보통 반응군, S2 주위로 군집화된 사람들은 높은 반응군, S3 주위로 군집화된 사람들을 매우 높은 반응군으로 분류하였다.
그 결과, 무산소 운동 민감도 유반응군은 총 79명 중에서 67명으로 84.8%, 무반응군은 총 79명 중에서 12명으로 15.2%로 나타났다. 보통 반응군은 유반응군 총 67명 중에서 41명으로 61.2%, 높은 반응군은 총 67명 중에서 21명으로 31.3%, 매우 높은 반응군은 총 67명 중에서 5명으로 7.5%로 나타났다.
예측 모델 A에서 추출된 SNP를 하기 표 7에 나타내었고, 예측 모델 B에서 추출된 SNP를 하기 표 8에 나타내었다.
[
실시예
4] 무산소 운동 민감도 예측 모델의 평가
실시예 3에서 수립한 무산소 운동 민감도 예측 모델 A 및 B를 이용하여, 유반응군과 무반응군을 판별하기 위한 컷오프 값(C1), 및 유반응군 내에서 보통 반응군과 높은 반응군을 판별하기 위한 컷오프 값(C2) 및 높은 반응군과 매우 높은 반응군을 판별하기 위한 컷오프 값(C3)을 설정하고, 판별 정확도를 계산하였다. 구체적인 프로세스는 도 3에 나타내었다.
요약하면, 판별 알고리즘으로 KNN(K-nearest neighbor), SVM(support vector machine), LDA(linear discriminant analysis) 및 ROC 곡선 모델을 이용하여 판별력을 계산한 후 각 알고리즘 별 판별력 차이를 비교하였으며, 개인별로 계산된 유전체형 점수의 합 및 ROC 곡선 모델을 이용하여, 반응군 분류를 위한 최종 컷오프 값을 도출하였다. 본 발명에서 각 SNP의 유전체형은 2가지 대립 유전자의 조합으로 구성되므로, SNP당 3 종류의 유전체형이 존재한다. 유전체형에 따라 Di 의 평균을 계산하였을 때 낮게 나온 유전체형의 동형접합성인 경우를 0점, 이형접합성인 경우를 1점, Di가 높게 나온 유전체형의 동형접합성인 경우를 2점으로 하여 점수를 계산하였다. 예측 모델 A 및 예측 모델 B에서, SNP의 유전체형에 다른 점수를 하기 표 9에 나타내었다.
표 9에 나타낸 각 SNP의 점수를 이용하여, 하기 식 2에 따라 유전체형 점수의 합을 계산하였다.
[식 2]
상기 식에서, n: 예측 모델을 구성하는 SNP 수
Si: i번째 사람에서 계산된 유전체형 점수 합계
Gi , j: i번째 사람의 j 번째 SNP 에서 관측된 유전체형 점수 ∈ {0, 1, 2}
Wj: j번째 SNP의 가중치를 나타낸다 (다중 선형 회귀 분석에서 계산된 각 SNP 의 세미 R2 사용이 기본이고, 모두 1로 정의할 경우 SNP 에 따른 가중치가 동일하게 됨).
유전체형 점수의 합을 이용하여, 컷오프 값 및 판별력을 계산하였다.
[실시예 4-1] 예측 모델 A의 평가
1. 예측 모델 A에서 9개의 SNP를 모두 이용한 경우의 결과는 하기 표 10및 다음과 같았다:
ㆍ SNP 수 = 9개
ㆍ R2 = 0.203
ㆍ 판별력(Classification power)
- KNN (k=3 일 때): 96.2%
- SVM: 93.7%
- LDA: 94.9%
- ROC 곡선 모델: 96.2%
ㆍ 무반응군 vs. 유반응군 판별 기준 점수
ㆍ C1 = 0.999 점
2. 예측 모델 A에서 1개의 SNP를 이용한 경우의 결과는 하기 표 11및 다음과 같았다:
ㆍ 무반응군 vs. 유반응군 판별 기준 점수
ㆍ C1 = 1.0 점 (모든 SNP에서 공통됨)
이러한 결과는 예측 모델 A의 각 SNP 또는 이들을 조합한 경우, 무산소 운동 반응에 있어서의 운동 민감도를 예측할 수 있음을 제시한다.
[실시예 4-2] 예측 모델 B의 평가
예측 모델 B에서 10개의 SNP를 모두 이용한 경우의 결과는 하기 표 12 및 다음과 같았다:
ㆍ SNP 수 = 10개
ㆍ R2 = 0.260
ㆍ 판별력 (Classification power)
- KNN (k=3 일 때): 87.7%
- SVM: 86.2%
- LDA: 84.8%
- ROC 곡선 모델: 87.7%
ㆍ 보통 반응군, 높은 반응군 및 매우 높은 반응군 판별 기준 점수
- C2 = 1.159
- C3 = 1.454
이러한 결과는 예측 모델 B의 SNP를 조합한 경우, 무산소 운동 유반응군에 있어서의 운동 민감도를 예측할 수 있음을 제시한다.
<110> BIO AGE CO.,LTD.
DAEWOONG PHARMACEUTICAL CO., LTD.
<120> Biomarker for predicting of sensitivity to exercise
<130> P14E10C1127
<160> 38
<170> KopatentIn 2.0
<210> 1
<211> 21
<212> DNA
<213> homo sapiens
<400> 1
tttaagtaaa mttgattaat a 21
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2
gttctgcccy gcccactctg 20
<210> 3
<211> 21
<212> DNA
<213> homo sapiens
<400> 3
ttaaactcca rtccatctat c 21
<210> 4
<211> 21
<212> DNA
<213> homo sapiens
<400> 4
gcagatgtca rgttgctgat c 21
<210> 5
<211> 21
<212> DNA
<213> homo sapiens
<400> 5
ggggtcagaa yctggaaaaa t 21
<210> 6
<211> 21
<212> DNA
<213> homo sapiens
<400> 6
cgacggggcc rcggctttcc t 21
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<211> 21
<212> DNA
<213> homo sapiens
<400> 7
aaagtgttaa ygatgtcatg g 21
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<211> 21
<212> DNA
<213> homo sapiens
<400> 8
gtcccaggct racctgtggc a 21
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<211> 21
<212> DNA
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gtagctgccc ytctcagggc a 21
<210> 10
<211> 21
<212> DNA
<213> homo sapiens
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cagatgacct ratcggatta a 21
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gggtgaacat yacagagata a 21
<210> 12
<211> 21
<212> DNA
<213> homo sapiens
<400> 12
tattcttata magttacaag t 21
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<211> 21
<212> DNA
<213> homo sapiens
<400> 13
ttagacatcc yacaagtgac t 21
<210> 14
<211> 21
<212> DNA
<213> homo sapiens
<400> 14
gggagcagcc rctggaccga a 21
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<213> homo sapiens
<400> 15
caaaaggtac rgaaaaagtc a 21
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<212> DNA
<213> homo sapiens
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tttggttcta raaggcattt c 21
<210> 17
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<212> DNA
<213> homo sapiens
<400> 17
tgctatactt raaaagcatc a 21
<210> 18
<211> 21
<212> DNA
<213> homo sapiens
<400> 18
ctcatggaac rtagaaatct t 21
<210> 19
<211> 21
<212> DNA
<213> homo sapiens
<400> 19
tgggaaagct ycaaccctgt t 21
<210> 20
<211> 21
<212> DNA
<213> homo sapiens
<400> 20
gaaaaggtct rgtgcatgca g 21
<210> 21
<211> 21
<212> DNA
<213> homo sapiens
<400> 21
aggaaaatgt ytcgtttatt t 21
<210> 22
<211> 21
<212> DNA
<213> homo sapiens
<400> 22
gaagcactta ycagagatta t 21
<210> 23
<211> 21
<212> DNA
<213> homo sapiens
<400> 23
gattatattg yttatcaaga t 21
<210> 24
<211> 21
<212> DNA
<213> homo sapiens
<400> 24
gtttcactat yttgtccagg c 21
<210> 25
<211> 21
<212> DNA
<213> homo sapiens
<400> 25
tttcctccag kttcactcca t 21
<210> 26
<211> 21
<212> DNA
<213> homo sapiens
<400> 26
tctctgaatg rttggtgtca t 21
<210> 27
<211> 21
<212> DNA
<213> homo sapiens
<400> 27
actttacaaa matagtttgg g 21
<210> 28
<211> 21
<212> DNA
<213> homo sapiens
<400> 28
ctcatcactg rtttggcaca t 21
<210> 29
<211> 21
<212> DNA
<213> homo sapiens
<400> 29
gagctcaaga ytctgtggag a 21
<210> 30
<211> 21
<212> DNA
<213> homo sapiens
<400> 30
acaggaacca yagatcctct a 21
<210> 31
<211> 21
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<213> homo sapiens
<400> 31
agtcactagc ycaacctatt t 21
<210> 32
<211> 21
<212> DNA
<213> homo sapiens
<400> 32
tttttttaag kttttaaagt a 21
<210> 33
<211> 21
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<400> 33
ttgaggttct kcaggttggt g 21
<210> 34
<211> 21
<212> DNA
<213> homo sapiens
<400> 34
ctgccttcct kcttccttcc t 21
<210> 35
<211> 21
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<213> homo sapiens
<400> 35
tacaccatgg mgctattcca a 21
<210> 36
<211> 21
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<400> 36
aattacctaa katgtataag g 21
<210> 37
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<213> homo sapiens
<400> 37
gcccagggcc yttgcacaga g 21
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<212> DNA
<213> homo sapiens
<400> 38
aaaattggca rctgactaag t 21
Claims (9)
- 개체로부터 분리한 핵산 시료로부터, 하기의 단일 염기 다형성 마커의 다형성 부위의 염기를 확인하는 것을 포함하는, 개체의 유산소 운동 민감도를 예측하기 위하여 정보를 제공하는 방법:
상기 단일 염기 다형성 마커는,
인간 8번 염색체의 125,108,977번째 염기가 C 또는 T인, 상기 125,108,977 번째 염기를 포함하는 5 내지 100개의 연속적인 핵산 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 또는 이에 상보적인 폴리뉴클레오티드;
인간 18번 염색체의 50,907,179번째 염기가 A 또는 C인, 상기 50,907,179 번째 염기를 포함하는 5 내지 100개의 연속적인 핵산 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 또는 이에 상보적인 폴리뉴클레오티드;
인간 2번 염색체의 238,462,725번째 염기가 C 또는 T인, 상기 238,462,725 번째 염기를 포함하는 5 내지 100개의 연속적인 핵산 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 또는 이에 상보적인 폴리뉴클레오티드;
인간 1번 염색체의 156,883,493번째 염기가 A 또는 G인, 상기 156,883,493 번째 염기를 포함하는 5 내지 100개의 연속적인 핵산 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 또는 이에 상보적인 폴리뉴클레오티드; 및
인간 16번 염색체의 83,945,288번째 염기가 A 또는 G인, 상기 83,945,288 번째 염기를 포함하는 5 내지 100개의 연속적인 핵산 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 또는 이에 상보적인 폴리뉴클레오티드로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이며,
상기에서, 인간 8번 염색체의 125,108,977번째 염기가 C;
인간 18번 염색체의 50,907,179번째 염기가 A;
인간 2번 염색체의 238,462,725번째 염기가 T;
인간 1번 염색체의 156,883,493번째 염기가 G; 또는
인간 16번 염색체의 83,945,288번째 염기가 G인 경우, 유산소 운동 민감도가 높은 지표이고,
상기 유산소 운동 민감도는 최대 산소 섭취량 증가량으로 표현된다.
- 제1항에 있어서, 하기의 단일 염기 다형성 마커의 다형성 부위의 염기를 추가로 확인하는 것을 포함하는, 개체의 유산소 운동 민감도를 예측하기 위하여 정보를 제공하는 방법:
상기 단일 염기 다형성 마커는,
인간 3번 염색체의 132,075,759번째 염기가 C 또는 T인, 상기 132,075,759 번째 염기를 포함하는 5 내지 100개의 연속적인 핵산 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 또는 이에 상보적인 폴리뉴클레오티드;
인간 9번 염색체의 138,556,052번째 염기가 A 또는 G인, 상기 138,556,052 번째 염기를 포함하는 5 내지 100개의 연속적인 핵산 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 또는 이에 상보적인 폴리뉴클레오티드;
인간 3번 염색체의 141,462,748번째 염기가 A 또는 G인, 상기 141,462,748 번째 염기를 포함하는 5 내지 100개의 연속적인 핵산 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 또는 이에 상보적인 폴리뉴클레오티드;
인간 20번 염색체의 55,000,949번째 염기가 A 또는 G인, 상기 55,000,949 번째 염기를 포함하는 5 내지 100개의 연속적인 핵산 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 또는 이에 상보적인 폴리뉴클레오티드;
인간 1번 염색체의 151,538,412번째 염기가 A 또는 G인, 상기 151,538,412 번째 염기를 포함하는 5 내지 100개의 연속적인 핵산 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 또는 이에 상보적인 폴리뉴클레오티드; 및
인간 2번 염색체의 71,433,572번째 염기가 C 또는 T인, 상기 71,433,572 번째 염기를 포함하는 5 내지 100개의 연속적인 핵산 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 또는 이에 상보적인 폴리뉴클레오티드로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이며,
상기에서, 인간 3번 염색체의 132,075,759번째 염기가 T;
인간 9번 염색체의 138,556,052번째 염기가 G;
인간 3번 염색체의 141,462,748번째 염기가 A;
인간 20번 염색체의 55,000,949번째 염기가 A;
인간 1번 염색체의 151,538,412번째 염기가 A; 또는
인간 2번 염색체의 71,433,572번째 염기가 C인 경우 유산소 운동 민감도가 높은 지표이다.
- 제1항에 있어서, 2개 이상의 단일 염기 다형성 마커의 다형성 부위의 염기를 확인하는 것을 포함하는, 개체의 유산소 운동 민감도를 예측하기 위하여 정보를 제공하는 방법.
- 제1항에 있어서, 5개 모두의 단일 염기 다형성 마커의 다형성 부위의 염기를 확인하는 것을 포함하는, 개체의 유산소 운동 민감도를 예측하기 위하여 정보를 제공하는 방법.
- 제2항에 있어서, 제2항에 기재된 추가의 단일 염기 다형성 마커 중 2개 이상의 단일 염기 다형성 마커의 다형성 부위의 염기를 확인하는 것을 포함하는, 개체의 유산소 운동 민감도를 예측하기 위하여 정보를 제공하는 방법.
- 제2항에 있어서, 제2항에 기재된 추가의 단일 염기 다형성 마커 중 3개 이상의 단일 염기 다형성 마커의 다형성 부위의 염기를 확인하는 것을 포함하는, 개체의 유산소 운동 민감도를 예측하기 위하여 정보를 제공하는 방법.
- 제2항에 있어서, 제2항에 기재된 추가의 단일 염기 다형성 마커 중 6개 모두의 단일 염기 다형성 마커의 다형성 부위의 염기를 확인하는 것을 포함하는, 개체의 유산소 운동 민감도를 예측하기 위하여 정보를 제공하는 방법.
- 제1항에 따른 단일 염기 다형성 마커를 검출할 수 있는 프로브 또는 상기 단일 염기 다형성 마커를 증폭할 수 있는 프라이머를 포함하는, 유산소 운동 민감도 예측용 키트로,
상기 유산소 운동 민감도는 최대 산소 섭취량 증가량으로 표현되는 것인 유산소 운동 민감도 예측용 키트.
- 제8항에 있어서, 제2항에 따른 단일 염기 다형성 마커를 검출할 수 있는 프로브 또는 상기 단일 염기 다형성 마커를 증폭할 수 있는 프라이머를 추가로 포함하는, 유산소 운동 민감도 예측용 키트.
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