KR101657297B1 - 세포 증식 효과가 증가한 인간 성장호르몬, 인간 상피세포재생인자 및 인간 인슐린유사성장인자-1을 포함하는 삼중 융합단백질 및 이를 유효성분으로 함유하는 피부 주름 개선 및 항노화 화장료 조성물 - Google Patents
세포 증식 효과가 증가한 인간 성장호르몬, 인간 상피세포재생인자 및 인간 인슐린유사성장인자-1을 포함하는 삼중 융합단백질 및 이를 유효성분으로 함유하는 피부 주름 개선 및 항노화 화장료 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 세포 증식 효과가 증가한 인간 성장호르몬, 인간 상피세포재생인자 및 인간 인슐린유사성장인자-1을 포함하는 삼중 융합단백질 및 이를 유효성분으로 함유하는 피부 주름 개선 및 항노화 화장료 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 화장료 조성물은 우수한 세포 증식 효과와 더불어, 노화 방지 기능이 우수하여, 기능성 화장료 원료로 유용하게 사용될 수 있을 것이다.
Description
본 발명은 세포 증식 효과가 증가한 인간 성장호르몬, 인간 상피세포재생인자 및 인간 인슐린유사성장인자-1을 포함하는 삼중 융합단백질 및 이를 유효성분으로 함유하는 피부 주름 개선 및 항노화 화장료 조성물에 관한 것이다.
인간 성장호르몬(human growth hormone, hGH)은 성장기에서의 골격의 성장, 근육의 증가, 지방의 분해, 장기의 성장, 성적인 성숙 등 인체의 여러 기관에 영향을 미친다. 일반적으로 인간 성장호르몬은 주사제로 사용하여 심장순환계의 강화, 운동 능력의 향상, 근육의 강화 등 의약품으로 사용되어 왔다. 특히 지방 분해 효과, 관절염 개선, 피부 두께의 증가, 심폐 기능의 개선, 근육량의 증가 등 대사 개선 효과와 탄력 있는 피부를 가꾸는데 효과가 입증되어 성장호르몬이 노화 방지에도 탁월한 효과가 있다는 사실이 알려졌다.
성장호르몬의 분비는 사춘기에 최고를 이루고, 20대 이후 서서히 감소하지만 40세까지도 성장호르몬의 분비는 왕성하다. 그러나 60대가 넘으면 20대의 50% 이하 수준으로 떨어지게 된다. 성장호르몬의 감소는 피부 두께와 피부 콜라겐의 감소에 따른 피부의 탄력 저하, 특히 눈 및 입 주위의 잔주름 증가에 영향을 미친다. 이러한 노화 과정을 방지하기 위한 대표적인 약물 투여법으로 사용된 것이 바로 성장호르몬이다.
성장호르몬은 심혈관 질환 치료와 함께 주름 개선 등 탄력 있는 피부를 유지시키는데 중요한 역할을 하는 것으로 피부 미용뿐만 아니라 노화 방지를 위한 스킨케어용으로 사용될 수 있다.
인간 상피세포재생인자(human Epidermal Growth Factor, hEGF)는 세포 표면에 존재하는 상피세포재생인자 수용체와 결합하여 상피세포재생인자 수용체의 이합체화(dimerization)를 유도한다. 이합체의 상피세포재생인자 수용체는 수용체 내에 존재하는 타이로신 키나아제(tyrosine kinase)를 활성화시켜 세포 내 신호전달 시스템을 유도하게 된다. 이러한 일련의 과정을 통해 세포 내에서는 해당 작용 (glycolysis)과 단백질 합성 등이 촉진되어 최종적으로 세포의 성장이 진행된다.
피부 재생의 중추적인 역할을 수행하는 인간 상피세포재생인자는 노화가 진행될수록 감소한다. 그 결과 피부 세포 증식 및 이동이 감소하여 피부의 노화, 주름 증가, 탄력 감소 등의 원인이 될 수 있으며, 현재에는 피부세포 성장을 촉진하는 의약품 또는 기능성 화장품으로 사용되고 있다.
인간 인슐린유사성장인자-1(human Insulin-like Growth Factor-1, hIGF-1)은 인슐린과 분자 구조가 유사한 호르몬이며, 어린이의 성장에 중요한 역할을 하며, 성인의 경우에는 아나볼릭 효과를 가지고 있다. 인간 인슐린유사성장인자-1은 70 개의 아미노산이 단일사슬 형태로 연결된 폴리펩타이드 분자 구조인데, 분자 내에는 3개의 이황화 결합(disulfide bonds)을 가지며, 7,649 달톤의 분자량을 가지고 있다.
인간 인슐린유사성장인자-1의 주요 작용은 특정 수용체와 결합하여 세포 내 신호체계를 작동시키고 근육단백질 합성을 자극하는 mTOR(mammalian Target of Rapamycin)를 자극하여 Akt/Pkb 신호체계를 촉진하여 세포성장 및 증식을 유도한다.
인간 인슐린유사성장인자-1은 일차적으로 성장호르몬의 효과를 매개하며, 인간 인슐린유사성장인자-1은 DNA 합성에도 관여하여 세포 성장과 분화를 조절한다. 인간 인슐린유사성장인자-1은 콜라겐 합성을 유도하며, 결과적으로 인간 인슐린유사성장인자-1은 손상된 세포를 재생시키고 피부 탄력 증대로 노화를 지연시키는 역할을 한다.
이러한 배경하에서, 본 발명자들은 인간 성장호르몬 단백질의 주름 개선 효과 및 노화 방지 기능과 인간 상피세포성장인자 단백질의 피부 재생 기능 유지 및 인간 인슐린유사성장인자-1 단백질의 노화 지연 기능 및 피부 탄력 증대 효과를 위한 새로운 단백질 개발을 진행한 결과, 인간 성장호르몬, 인간 상피세포성장인자, 인간 인슐린유사성장인자-1을 포함하는 삼중 융합단백질 개발에 성공하였다.
한편, 한국등록특허 제1551728호에는 '성장인자 및 아미노산을 포함하는 것을 특징으로 하는 기능성 화장료 조성물'이 개시되어 있고, 한국공개특허 제2015-0056021호에는 피부투과 촉진용 펩타이드를 이용한 '인간 성장호르몬의 융합단백질을 포함하는 피부개선용 화장료 조성물'이 개시되어 있으나, 본 발명의 세포 증식 효과가 증가한 인간 성장호르몬, 인간 상피세포재생인자 및 인간 인슐린유사성장인자-1을 포함하는 삼중 융합단백질 및 이를 유효성분으로 함유하는 피부 주름 개선 및 항노화 화장료 조성물에 대해서는 기재된 바가 없다.
본 발명은 상기와 같은 요구에 의해 도출된 것으로서, 본 발명자들은 인간 성장호르몬, 인간 상피세포성장인자 및 인간 인슐린유사성장인자-1을 포함하는 삼중 융합단백질을 생산하였으며, 상기 융합단백질은 각각의 단백질보다 피부세포의 증식 및 항산화 효과가 더 우수함을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
상기 과제를 해결하기 위해, 본 발명은 서열번호 2의 아미노산 서열로 이루어진 세포 증식 효과가 증가된 인간 성장호르몬, 인간 상피세포성장인자 및 인간 인슐린유사성장인자-1을 포함하는 삼중 융합단백질을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 세포 증식 효과가 증가된 인간 성장호르몬, 인간 상피세포성장인자 및 인간 인슐린유사성장인자-1을 포함하는 삼중 융합단백질을 코딩하는 유전자를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 유전자를 포함하는 재조합 벡터를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 재조합 벡터로 형질전환된 숙주세포를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 재조합 벡터로 숙주세포를 형질전환시켜 인간 성장호르몬, 인간 상피세포성장인자 및 인간 인슐린유사성장인자-1을 포함하는 삼중 융합단백질을 코딩하는 유전자를 과발현시키는 단계를 포함하는, 숙주세포에서 인간 성장호르몬, 인간 상피세포성장인자 및 인간 인슐린유사성장인자-1을 포함하는 삼중 융합단백질의 생산 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 방법에 의해 생산된 인간 성장호르몬, 인간 상피세포성장인자 및 인간 인슐린유사성장인자-1을 포함하는 삼중 융합단백질을 제공한다.
또한, 본 발명은 서열번호 2의 아미노산 서열로 이루어진 세포 증식 효과가 증가된 인간 성장호르몬, 인간 상피세포성장인자 및 인간 인슐린유사성장인자-1을 포함하는 삼중 융합단백질을 유효성분으로 포함하는 피부 주름 개선 및 항노화 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명의 세포 증식 및 항산화 효과가 증가된 인간 성장호르몬, 인간 상피세포성장인자 및 인간 인슐린유사성장인자-1을 포함하는 삼중 융합단백질은 피부 재생 기능, 피부 탄력 증대 및 노화 방지 기능이 우수하여, 기능성 화장료 원료로 유용하게 사용될 수 있을 것이다.
도 1은 인간 성장호르몬(GH), 인간 상피세포재생인자(EGF) 및 인간 인슐린유사성장인자-1(IGF-1)을 포함하는 삼중 융합단백질(GH-EGF-IGF-1)을 코딩하는 유전자를 포함하는 재조합 플라스미드(pET22b::GH-EGF-IGF-1)의 제작 과정 및 대장균으로의 형질전환에 관한 모식도이다.
도 2는 형질전환 대장균에서 삼중 융합단백질(GEI-1) 발현 여부를 확인하기 위하여 SDS-폴리아크릴아마이드 겔에서 전기영동을 수행한 결과이다. A는 분리, 정제한 융합단백질의 전기영동 결과이며, B는 EGF 확인 키트를 사용하여 삼중 융합단백질을 확인한 결과이다. M, 단백질 크기 마커; 1, 융합단백질 발현 유도 전; 2, 융합단백질 발현 유도 후; C, 대조군; T, 테스트 시료.
도 3은 각각의 인간 성장호르몬(GH), 인간 상피세포재생인자(EGF), 인간 인슐린유사성장인자-1(IGF-1) 및 삼중 융합단백질(GEI-1)의 인간 피부섬유아세포(HDFa)에 대한 세포 증식 효과를 크리스탈 바이올렛 염색을 통해 확인한 사진이다.
도 4는 각기 다른 농도(0~20ppm)의 삼중 융합단백질의 상처치유 효과를 HaCaT 세포에서 24시간 관찰한 결과이다.
도 5는 각기 다른 농도(0~20ppm)의 삼중 융합단백질(GEI-1)의 세포 증식 효과를 HaCaT 세포에서 확인한 결과이다.
도 6은 각기 다른 농도(0~20ppm)의 삼중 융합단백질(GEI-1)의 세포 접합(adhesion) 효과를 HaCaT 세포에서 확인한 결과이다.
도 7은 각각의 인간 성장호르몬(GH), 인간 상피세포재생인자(EGF), 인간 인슐린유사성장인자-1(IGF-1) 및 삼중 융합단백질(GEI-1)의 DPPH 라디칼 소거 활성을 비교분석한 결과이다. L-아스코르브산(L-Ascorbic acid), 양성 대조군.
도 2는 형질전환 대장균에서 삼중 융합단백질(GEI-1) 발현 여부를 확인하기 위하여 SDS-폴리아크릴아마이드 겔에서 전기영동을 수행한 결과이다. A는 분리, 정제한 융합단백질의 전기영동 결과이며, B는 EGF 확인 키트를 사용하여 삼중 융합단백질을 확인한 결과이다. M, 단백질 크기 마커; 1, 융합단백질 발현 유도 전; 2, 융합단백질 발현 유도 후; C, 대조군; T, 테스트 시료.
도 3은 각각의 인간 성장호르몬(GH), 인간 상피세포재생인자(EGF), 인간 인슐린유사성장인자-1(IGF-1) 및 삼중 융합단백질(GEI-1)의 인간 피부섬유아세포(HDFa)에 대한 세포 증식 효과를 크리스탈 바이올렛 염색을 통해 확인한 사진이다.
도 4는 각기 다른 농도(0~20ppm)의 삼중 융합단백질의 상처치유 효과를 HaCaT 세포에서 24시간 관찰한 결과이다.
도 5는 각기 다른 농도(0~20ppm)의 삼중 융합단백질(GEI-1)의 세포 증식 효과를 HaCaT 세포에서 확인한 결과이다.
도 6은 각기 다른 농도(0~20ppm)의 삼중 융합단백질(GEI-1)의 세포 접합(adhesion) 효과를 HaCaT 세포에서 확인한 결과이다.
도 7은 각각의 인간 성장호르몬(GH), 인간 상피세포재생인자(EGF), 인간 인슐린유사성장인자-1(IGF-1) 및 삼중 융합단백질(GEI-1)의 DPPH 라디칼 소거 활성을 비교분석한 결과이다. L-아스코르브산(L-Ascorbic acid), 양성 대조군.
본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 서열번호 2의 아미노산 서열로 이루어진 세포 증식 효과가 증가된 인간 성장호르몬, 인간 상피세포성장인자 및 인간 인슐린유사성장인자-1을 포함하는 삼중 융합단백질을 제공한다.
본 발명에 따른 세포 증식 효과가 증가된 인간 성장호르몬, 인간 상피세포재생인자 및 인간 인슐린유사성장인자-1을 포함하는 삼중 융합단백질의 범위는 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖는 단백질 및 상기 단백질의 기능적 동등물을 포함한다. "기능적 동등물"이란 아미노산의 부가, 치환 또는 결실의 결과, 상기 서열번호 2의 아미노산 서열과 적어도 70% 이상, 바람직하게는 80% 이상, 더욱 바람직하게는 90% 이상, 더 더욱 바람직하게는 95% 이상의 서열 상동성을 갖는 것으로, 서열번호 2로 표시되는 단백질과 실질적으로 동질의 활성을 나타내는 단백질을 말한다. "실질적으로 동질의 활성"이란 세포 증식 효과를 가지면서 피부 탄력 증진 및 피부 노화 방지 활성을 의미한다.
본 발명은 또한, 상기 세포 증식 효과가 증가된 인간 성장호르몬, 인간 상피세포재생인자 및 인간 인슐린유사성장인자-1을 포함하는 삼중 융합단백질을 코딩하는 유전자를 제공한다. 상기 유전자는 대장균 코돈 최적화된 서열번호 1의 염기서열로 이루어질 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 상기 세포 증식 효과가 증가된 인간 성장호르몬, 인간 상피세포재생인자 및 인간 인슐린유사성장인자-1을 포함하는 삼중 융합단백질을 코딩하는 유전자는 서열번호 1의 염기서열을 포함할 수 있다. 또한, 상기 염기서열의 상동체가 본 발명의 범위 내에 포함된다. 구체적으로는, 상기 유전자는 서열번호 1의 염기서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 염기서열과 각각 70% 이상, 더욱 바람직하게는 80% 이상, 더 더욱 바람직하게는 90% 이상, 가장 바람직하게는 95% 이상의 서열 상동성을 가지는 염기서열을 포함할 수 있다. 폴리뉴클레오티드에 대한 "서열 상동성의 %"는 두 개의 최적으로 배열된 서열과 비교 영역을 비교함으로써 확인되며, 비교 영역에서의 폴리뉴클레오티드 서열의 일부는 두 서열의 최적 배열에 대한 참고 서열(추가 또는 삭제를 포함하지 않음)에 비해 추가 또는 삭제(즉, 갭)를 포함할 수 있다.
"코돈 최적화"는 코딩된 단백질이 유기체에서 보다 효율적으로 발현되도록 특정 유기체에서 우선적으로 사용되는 것으로 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드의 코돈을 변화시키는 것을 의미한다. 대부분의 아미노산이 "동의어" 또는 "동의" 코돈이라고 하는, 몇몇 코돈에 의해 표시된다는 점에서, 유전자 코드가 축퇴적이지만, 특정 유기체에 의한 코돈 용법은 임의적이지 않고 특정 코돈 트리플렛에 편향적이다. 이러한 코돈 용법 편향성은 소정 유전자, 공통 기능 또는 조상 기원의 유전자, 고도로 발현되는 단백질 대 낮은 복제수 단백질, 및 유기체 게놈의 집합적 단백질 코딩 영역과 관련하여 더 높을 수 있다. 본 발명의 상기 서열번호 1의 염기서열은 인간 상피세포재생인자 및 인간 성장호르몬 단백질 코딩 유전자가 대장균 내에서 발현될 수 있도록 대장균의 코돈에 최적화된 서열이다.
또한, 본 발명은 상기 유전자를 포함하는 재조합 벡터 및 상기 재조합 벡터로 형질전환된 숙주세포를 제공한다.
용어 "재조합"은 세포가 이종의 핵산을 복제하거나, 상기 핵산을 발현하거나 또는 펩티드, 이종의 펩티드 또는 이종의 핵산에 의해 암호된 단백질을 발현하는 세포를 지칭하는 것이다. 재조합 세포는 상기 세포의 천연 형태에서는 발견되지 않는 유전자 또는 유전자 절편을, 센스 또는 안티센스 형태 중 하나로 발현할 수 있다. 또한 재조합 세포는 천연 상태의 세포에서 발견되는 유전자를 발현할 수 있으며, 그러나 상기 유전자는 변형된 것으로서 인위적인 수단에 의해 세포 내 재도입된 것이다.
본 발명에서, 상기 유전자는 재조합 발현 벡터 내로 삽입될 수 있다. 용어 "재조합 발현 벡터"는 세균 플라스미드, 파아지, 효모 플라스미드, 식물 세포 바이러스, 포유동물 세포 바이러스, 또는 다른 벡터를 의미한다. 대체로, 임의의 플라스미드 및 벡터는 숙주 내에서 복제 및 안정화할 수 있다면 사용될 수 있다. 상기 발현 벡터의 중요한 특성은 복제 원점, 프로모터, 마커 유전자 및 번역 조절 요소(translation control element)를 가지는 것이다.
상기 세포 증식 효과가 증가된 인간 성장호르몬, 인간 상피세포성장인자 및 인간 인슐린유사성장인자-1을 포함하는 삼중 융합단백질을 코딩하는 유전자 서열 및 적당한 전사/번역 조절 신호를 포함하는 발현 벡터는 당업자에 주지된 방법에 의해 구축될 수 있다. 상기 방법은 시험관 내 재조합 DNA 기술, DNA 합성 기술 및 생체 내 재조합 기술 등을 포함한다. 상기 DNA 서열은 mRNA 합성을 이끌기 위해 발현 벡터 내의 적당한 프로모터에 효과적으로 연결될 수 있다. 또한 발현 벡터는 번역 개시 부위로서 리보좀 결합 부위 및 전사 터미네이터를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현 예에 따른 재조합 벡터는, pET22b 벡터에 합성한 인간 성장호르몬, 인간 상피세포성장인자 및 인간 인슐린유사성장인자-1을 포함하는 삼중 융합단백질을 코딩하는 유전자(서열번호 1)를 5' 말단(NdeI 제한효소 사이트)과 3' 말단(XhoI 제한효소 사이트)에 인프레임(in frame)으로 융합하여 제조하였고, 상기 유전자를 lac 프로모터(lac promoter)와 lac I 리프레서(lac I repressor)에 의하여 효과적으로 발현시켜 삼중 융합단백질을 제조하는 것을 특징으로 하는 벡터이다.
본 발명의 벡터를 원핵세포에 안정되면서 연속적으로 클로닝 및 발현시킬 수 있는 숙주세포는 당업계에 공지된 어떠한 숙주세포도 이용할 수 있으며, 예컨대, 대장균(E. coli) Rosetta, 대장균 JM109, 대장균 BL21, 대장균 RR1, 대장균 LE392, 대장균 B, 대장균 X 1776, 대장균 W3110, 바실러스 서브틸리스, 바실러스 츄린겐시스와 같은 바실러스 속 균주, 살모넬라 티피무리움, 세라티아 마르세슨스 및 다양한 슈도모나스 종과 같은 장내균과 균주 등이 있다.
또한, 본 발명의 벡터를 진핵 세포에 형질전환시키는 경우에는 숙주세포로서, 효모(Saccharomyce cerevisiae), 곤충세포, 사람세포(예컨대, CHO(Chinese hamster ovary), W138, BHK, COS-7, 293, HepG2, 3T3, RIN 및 MDCK 세포주) 및 식물세포 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 일 구현 예에 따른 재조합 벡터로 형질전환된 숙주세포는 바람직하게는 대장균일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 대장균 Rosetta2(DE3) pLysS일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 벡터를 숙주세포 내로 운반하는 방법은, 숙주 세포가 원핵 세포인 경우, CaCl2 방법, 하나한 방법(Hanahan, D., 1983 J. Mol. Biol. 166, 557-580) 및 전기천공 방법 등에 의해 실시될 수 있다. 또한, 숙주세포가 진핵세포인 경우에는, 미세주입법, 칼슘포스페이트 침전법, 전기천공법, 리포좀-매개 형질감염법, DEAE-덱스트란 처리법, 및 유전자 밤바드먼트 등에 의해 벡터를 숙주세포 내로 주입할 수 있다.
본 발명은 또한, 상기 재조합 벡터로 숙주세포를 형질전환시켜 인간 성장호르몬, 인간 상피세포성장인자 및 인간 인슐린유사성장인자-1을 포함하는 삼중 융합단백질을 코딩하는 유전자를 과발현시키는 단계를 포함하는, 인간 성장호르몬, 인간 상피세포성장인자 및 인간 인슐린유사성장인자-1을 포함하는 삼중 융합단백질의 생산 방법 및 상기 방법에 의해 생산된 인간 성장호르몬, 인간 상피세포성장인자 및 인간 인슐린유사성장인자-1을 포함하는 삼중 융합단백질을 제공한다.
본 발명의 일 구현 예에 따른 방법에서, 상기 숙주세포는 바람직하게는 대장균일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 대장균 Rosetta2 (DE3) pLysS일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 또한, 본 발명의 세포 증식 효과가 증가된 인간 성장호르몬, 인간 상피세포성장인자 및 인간 인슐린유사성장인자-1을 포함하는 삼중 융합단백질을 유효성분으로 포함하는 피부 주름 개선 및 항노화 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명의 상기 세포 증식 효과가 증가된 인간 성장호르몬, 인간 상피세포성장인자 및 인간 인슐린유사성장인자-1을 포함하는 삼중 융합단백질은 서열번호 2의 아미노산 서열로 이루어진 융합단백질로, 인간성장호르몬 단백질의 주름 개선 효과 및 노화 방지 기능 유지 효능; 인간상피세포성장인자 단백질의 피부 재생 기능; 및 인간인슐린유사성장인자-1 단백질의 노화 지연 기능 및 피부 탄력 증대 효과를 기대할 수 있는 단백질이다.
본 발명의 일 구현 예에 따른 화장료 조성물에서, 상기 세포 증식 효과가 증가된 인간 성장호르몬, 인간 상피세포성장인자 및 인간 인슐린유사성장인자-1을 포함하는 삼중 융합단백질의 함량은 화장료 조성물 총 중량 대비 0.000001 내지 0.0001 중량%로 포함되는 것이 바람직하다.
상기 단백질의 함량이 0.000001 중량% 미만인 경우에는 피부 내에서 효과가 미비하며, 0.0001 중량% 이상인 경우에는 함유량 증가에 대한 효과 증대 정도가 미미하며, 제형상의 안전 및 안정성에 문제가 있을 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물에는 상기 유효성분 이외에 화장품 조성물에 통상적으로 이용되는 성분들을 포함하며, 예컨대 지방 물질, 유기 용매, 용해제, 농축제 및 겔화제, 연화제, 항산화제, 현탁화제, 안정화제, 발포제(foaming agent), 방향제, 계면활성제, 물, 이온형 또는 비이온형 유화제, 충전제, 금속이온 봉쇄제 및 킬레이트화제, 보존제, 비타민, 차단제, 습윤화제, 필수 오일, 염료, 안료, 친수성 또는 친유성 활성제, 지질 소낭과 같은 통상적인 보조제, 그리고 담체를 포함한다.
본 발명의 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 상세하게는, 스킨, 스킨 소프트너, 스킨토너, 아스트린젠트, 로션, 밀크로션, 모이스쳐로션, 영양로션, 마사지크림, 영양크림, 아이 크림, 모이스쳐 크림, 핸드크림, 에센스, 영양에센스, 팩, 클렌징폼, 클렌징 워터, 클렌징 로션, 클렌징 크림, 바디로션, 바디클렌져, 비누 및 파우더의 화장품 제형으로 제조될 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로 히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.
본 발명의 화장료 조성물의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 인간 성장호르몬, 인간 상피세포재생인자 및 인간 인슐린유사성장인자-1을 포함하는 삼중 융합단백질의 생산을 위한 재조합 발현벡터 및 형질전환 미생물의 제조
인간 성장호르몬, 인간 상피세포재생인자 및 인간 인슐린유사성장인자-1을 포함하는 삼중 융합단백질을 코딩하는 최적화된 유전자, 재조합 발현벡터 및 형질전환 재조합 미생물은 아래의 방법으로 제작하였다.
인간 성장호르몬, 인간 상피세포재생인자 및 인간 인슐린유사성장인자-1을 포함하는 삼중 융합단백질을 코딩하는 유전자를 주형으로 하여 숙주 미생물 내에서 발현될 수 있도록 최적화된, 314개의 아미노산으로 이루어진 삼중 융합단백질을 코딩하는 유전자(서열번호 1) 단편들을 제작, 합성하였다. 인간 성장호르몬, 인간 상피세포재생인자 및 인간 인슐린유사성장인자-1을 포함하는 삼중 융합단백질 합성에 사용한 프라이머는 다음과 같다: 정방향 프라이머: 5'-aaggagatatacatatgTTCCCCACTATTCCGCTG-3'(서열번호 3) 및 역방향 프라이머: 5'-ggtggtggtgctcgagGGCTGATTTTGCCGGTTTC-3'(서열번호 4).
상기 유전자 단편과 재조합 플라스미드를 동일한 제한효소(5'-말단 NdeI 제한효소와 3'-말단 XhoI 제한효소)로 절단하고 삽입하여, 도 1에 나타낸 재조합 플라스미드(pET22b::GH-EGF-IGF-1)를 제작하였다. 상기에서 제조된 재조합 플라스미드 반응물을 대장균(E. coli) TOP10에 형질전환시켜서, 숙주 미생물로부터 유전자 컨스트럭트를 대량 얻었다. 또한, 상기 재조합 플라스미드를 대장균(E. coli) Rosetta2(DE3) pLysS에 형질전환시켜서, 숙주 미생물에 유전자 컨스트럭트가 삽입되어 있는, 삼중 융합단백질 생산을 위한 재조합 미생물을 제작하였다(도 1).
실시예 2. 인간 성장호르몬, 인간 상피세포재생인자 및 인간 인슐린유사성장인자-1을 포함하는 삼중 융합단백질의 발현유도 및 분리
실시예 1에서 제조한 대장균(E. coli) Rosetta2(DE3) pLysS를 각각 1ℓ LB 혹은 BSB 배지에서 회분 배양(batch culture)시 OD600=0.6~0.8이 될 때까지 혹은, 20ℓ 발효기를 사용하여 연속 배양시 OD600=15~20이 될 때까지 배양하였다. 이후, 세포 배양 배지에 각각 최종 1~5mM IPTG 또는 2% 락토오즈를 가하여 재조합 대장균의 유전자 발현을 유도하였다. 유전자 발현 유도 후 3~4시간 더 배양하고 세포들을 원심분리방법으로 회수하였다. 이 세포들을 완충용액(Phosphate buffered saline, NaCl 8g, KCl 0.2g, Na2HPO4 1.44g, KH2PO4 0.24g/ℓ, pH 7.4)에 완전히 현탁시킨 후, 초음파 파쇄기를 사용하여 세포를 파괴하고 세포 내 단백질 포함 용액을 분리하였다.
상기 분리된 용액을 시료로 하여 15% SDS-폴리아크릴아마이드 겔 전기영동으로 단백질 발현 여부를 확인하였다. 그 결과, IPTG 또는 락토오즈를 통해 단백질 발현을 유도한 세포 용해물에서 삼중 융합단백질의 발현을 확인하였다(도 2A). 도 2B는 EGF 검출 키트를 사용하여 분리, 정제한 삼중 융합단백질 내 EGF 함유 여부를 확인한 결과이다.
실시예 3. 인간 성장호르몬, 인간 상피세포재생인자 및 인간 인슐린유사성장인자-1을 포함하는 삼중 융합단백질의 HDFa 세포 증식 효과
실시예 2에서 분리, 정제된 삼중 융합단백질의 존재가 확인된 시료를 택하여 피부섬유아세포(Human Dermal Fibroblasts adult, HDFa)에서의 세포증식 효과를 확인하였다.
각각의 인간 성장호르몬, 인간 상피세포재생인자 및 인간 인슐린유사성장인자-1 및 삼중 융합단백질의 활성 측정을 위해 배양한 피부섬유아세포에 0, 0.02 ppm 및 0.2ppm 농도의 각 단백질을 각각 처리한 후 3일 동안 37℃에서 배양하였다. 이후 크리스털 바이올렛 염색법으로 세포증식 여부를 확인하였다.
그 결과 삼중 융합단백질을 처리한 세포에서 무처리 대조군보다 피부섬유아세포의 증식 효과가 우수함을 확인하였다(도 3). 또한, 각각의 단일 단백질 처리군에 비해서 삼중 융합단백질의 세포 증식 효과가 더 높게 관찰되었다. 이는 각각 처리된 GH, EGF 및 IGF-1이 각각의 전체(full-length) 단백질에 해당되는 것이 아닌 삼중 융합단백질 제조에 이용된 각각의 활성 도메인에 해당하고, 동일한 농도(예를 들면, 0.02ppm)의 각 단백질 및 삼중 융합단백질을 처리한 경우에 삼중 융합단백질의 몰수는 각각의 GH, EGF 및 IGF-1에 비해 대략 1/3 정도 된다. 따라서, 동일한 농도에 대해 비슷한 피부섬유아세포 증식 효과가 나타난다면 삼중 융합단백질은 각각의 GH, EGF 및 IGF-1에 비해 3배 정도의 피부섬유아세포 증식 효과를 갖는 것이다. 도 3에서 알 수 있는 바와 같이, 삼중 융합단백질을 처리한 경우가 각각의 GH, EGF 및 IGF-1에 비해 피부섬유아세포 수가 더 많으므로 적어도 3배 이상의 피부섬유아세포 증식 효과를 갖는다는 것을 알 수 있는 것이다. 상기 결과를 통해, 삼중 융합단백질은 세포 증식 효과가 증가하였음을 유추할 수 있었다.
실시예 4. 인간 성장호르몬, 인간 상피세포재생인자 및 인간 인슐린유사성장인자-1을 포함하는 삼중 융합단백질의 HaCaT 세포에서의 세포 증식, 상처 치유 및 세포 접합 효과
실시예 2에서 분리, 정제된 삼중 융합단백질의 존재가 확인된 시료를 택하여, HaCaT(normal keratinocyte cell) 세포에서 융합단백질의 활성을 측정하였다. 간단하게, 융합단백질의 활성 측정 방법은 HaCaT 세포를 배양하고, 배양된 세포에 삼중 융합단백질을 0, 0.02ppm, 0.2ppm, 2ppm 및 20ppm 농도로 처리하여 배양 세포의 세포 증식, 상처 치유 및 세포 접합을 분석하여 평가하였다.
먼저 PrestoBlueTM Cell Viability 시약(Invitrogen, 미국)을 사용하여 세포 증식을 분석하였을 때, 삼중 융합단백질 처리에 의한 HaCaT 세포의 세포 증식 효과를 확인할 수 있었고(도 4), 특히 2ppm 농도의 삼중 융합단백질 처리시에 우수한 세포 증식 효과를 관찰하였다. 상기 결과를 통해 삼중 융합단백질은 피부 세포 내로 침투하여 탁월한 세포 증식 효과를 보임을 확인하였다.
두 번째로, HaCaT 세포를 배양한 후 웰에 삼중 융합단백질을 0, 0.02ppm, 0.2ppm, 2ppm 및 20ppm 농도로 처리한 후, 24시간 동안 현미경(올림푸스 CK40, 올림푸스, 일본)으로 세포를 관찰하여 HaCaT 세포의 상처 치유 효과를 관찰하였다. 삼중 융합단백질을 처리한 HaCaT 세포는 무처리 대조군에 비해 우수한 상처 치유 효과를 나타냈으며, 특히 2ppm 농도 구간에서 그 효과가 뚜렷한 것을 확인할 수 있었다(도 5).
마지막으로, 0, 0.02ppm, 0.2ppm, 2ppm 및 20ppm 농도의 삼중 융합단백질을 96 웰 플레이트에 코팅한 후 HaCaT 세포를 처리하였다. 20분간 37℃ 배양기에서 반응 후 접합되지 않은 세포를 제거하고, 접합된 세포를 회복시키기 위해 12시간 동안 37℃ 배양기에서 배양하였다. 그 후, PrestoBlueTM Cell Viability 시약을 사용하여 세포와 삼중 융합단백질 사이의 접합 효과를 분석하였다. 그 결과, 0.02~20 ppm 농도의 융합단백질을 처리한 HaCaT 세포는 BSA(bovine serum albumin)를 처리한 음성 대조군에 비해 우수한 접합 효과를 나타냄을 확인하였다(도 6).
실시예 5. 인간 성장호르몬, 인간 상피세포재생인자 및 인간 인슐린유사성장인자-1을 포함하는 삼중 융합단백질의 항산화 효능
삼중 융합단백질의 항산화 효능을 측정하기 위해 자유라디칼 소거 효과 측정 방법 중 하나인 DPPH(1,1-diphenyl-2-picryl hydrazyl) 분석을 수행하였다. 상기 시약은 비교적 안정한 자유라디칼로 존재하여 자유라디칼 소거 작용을 확인하는데 일차적으로 사용되는 시험관적 방법 중 하나이다.
DPPH 분석 시 양성 대조군으로 L-아스코르브산(L-Ascorbic acid)을 사용하였다. 실험 방법은 인간 성장호르몬(GH), 인간 상피세포재생인자(EGF), 인간 인슐린유사성장인자-1(IGF-1), 삼중 융합단백질과 L-아스코르브산을 각각 1μM 농도로 준비하였으며, DPPH는 0.2mM 농도로 준비하였다. 각각을 1:1로 혼합한 후 37℃에서 30분 방치하였다. 이 후 ELISA 리더로 520nm 흡광도를 측정하였다. 자유라디칼 소거능(%)은 하기 식 1로 계산하였으며, 그 결과는 도 7에 나타내었다.
자유라디칼 소거능(%) = 100-((B/A)*100) (식 1)
[A: 시료를 처리하지 않은 대조군의 흡광도
B: 시료를 처리한 대조군 또는 실험군의 흡광도]
그 결과, 인간 성장호르몬, 인간 상피세포재생인자 및 인간 인슐린유사성장인자-1을 포함하는 삼중 융합단백질은 대조군보다 1.5배의 자유라디칼 소거능을 보였으며, 각각의 단백질보다 삼중 융합단백질의 자유라디칼 소거능이 현저하게 높았다(도 7). 따라서, 삼중 융합단백질은 높은 항산화 효능을 가지고 있으며, 이는 상기 단백질의 항산화 효능에 따른 피부 노화 방지 효과를 가질 수 있다는 것을 의미하였다.
<110> Nexgen Biotechnologies, Inc.
<120> Triple fusion protein comprising human growth hormone, human
epidermal growth factor and human insulin-like growth factor-1
with increased cell proliferation effect and cosmetic composition
for anti-wrinkle and anti-aging comprising the same as effective
component
<130> PN16153
<160> 4
<170> KopatentIn 2.0
<210> 1
<211> 945
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GEI-1
<400> 1
atgttcccca ctattccgct gtcgcgactt tttgacaatg caatgctccg tgcccacagg 60
ctacatcaac tcgcgttcga tacctatcag gagttcgaag aggcttatat tccaaaggag 120
caaaaataca gcttccttca gaaccctcaa acgtcactct gtttctccga atccatcccc 180
actccatcca atcgcgagga gactcagcaa aagtctaacc ttgagctgct gcggataagt 240
ttgctgttga tccagtcctg gttggaacct gtgcagttcc ttaggagcgt tttcgctaac 300
agcctcgtat acggagccag cgacagcaat gtttatgatc tccttaagga tttggaagaa 360
ggtatccaaa cactgatggg ccggctggag gatggatcac caagaaccgg acaaattttt 420
aagcagacct actctaaatt cgacaccaat tcgcataacg atgacgcttt gctcaagaac 480
tacgggcttc tctactgttt tcgtaaagat atggacaagg tggaaacatt tctcaggatc 540
gtccaatgcc gctctgtcga gggttcctgc ggctttaact cagactctga gtgcccactg 600
tctcacgacg gctactgcct tcacgacgga gtctgcatgt acatcgaggc tttggataag 660
tacgcttgta attgcgtcgt tggttacatt ggagagcgct gccaataccg tgacttaaaa 720
tggtgggagt tgcgcggtcc agaaacttta tgcggcgccg aactggtgga cgccttacaa 780
tttgtctgtg gtgaccgcgg attttatttt aataagccaa cgggttatgg tagtagcagt 840
cgccgtgcgc cgcagaccgg cattgttgac gagtgttgct ttcgttcctg cgatctgcgc 900
cgcctggaaa tgtattgcgc accgctgaaa ccggcaaaat cagcc 945
<210> 2
<211> 315
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GEI-1
<400> 2
Met Phe Pro Thr Ile Pro Leu Ser Arg Leu Phe Asp Asn Ala Met Leu
1 5 10 15
Arg Ala His Arg Leu His Gln Leu Ala Phe Asp Thr Tyr Gln Glu Phe
20 25 30
Glu Glu Ala Tyr Ile Pro Lys Glu Gln Lys Tyr Ser Phe Leu Gln Asn
35 40 45
Pro Gln Thr Ser Leu Cys Phe Ser Glu Ser Ile Pro Thr Pro Ser Asn
50 55 60
Arg Glu Glu Thr Gln Gln Lys Ser Asn Leu Glu Leu Leu Arg Ile Ser
65 70 75 80
Leu Leu Leu Ile Gln Ser Trp Leu Glu Pro Val Gln Phe Leu Arg Ser
85 90 95
Val Phe Ala Asn Ser Leu Val Tyr Gly Ala Ser Asp Ser Asn Val Tyr
100 105 110
Asp Leu Leu Lys Asp Leu Glu Glu Gly Ile Gln Thr Leu Met Gly Arg
115 120 125
Leu Glu Asp Gly Ser Pro Arg Thr Gly Gln Ile Phe Lys Gln Thr Tyr
130 135 140
Ser Lys Phe Asp Thr Asn Ser His Asn Asp Asp Ala Leu Leu Lys Asn
145 150 155 160
Tyr Gly Leu Leu Tyr Cys Phe Arg Lys Asp Met Asp Lys Val Glu Thr
165 170 175
Phe Leu Arg Ile Val Gln Cys Arg Ser Val Glu Gly Ser Cys Gly Phe
180 185 190
Asn Ser Asp Ser Glu Cys Pro Leu Ser His Asp Gly Tyr Cys Leu His
195 200 205
Asp Gly Val Cys Met Tyr Ile Glu Ala Leu Asp Lys Tyr Ala Cys Asn
210 215 220
Cys Val Val Gly Tyr Ile Gly Glu Arg Cys Gln Tyr Arg Asp Leu Lys
225 230 235 240
Trp Trp Glu Leu Arg Gly Pro Glu Thr Leu Cys Gly Ala Glu Leu Val
245 250 255
Asp Ala Leu Gln Phe Val Cys Gly Asp Arg Gly Phe Tyr Phe Asn Lys
260 265 270
Pro Thr Gly Tyr Gly Ser Ser Ser Arg Arg Ala Pro Gln Thr Gly Ile
275 280 285
Val Asp Glu Cys Cys Phe Arg Ser Cys Asp Leu Arg Arg Leu Glu Met
290 295 300
Tyr Cys Ala Pro Leu Lys Pro Ala Lys Ser Ala
305 310 315
<210> 3
<211> 35
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> primer
<400> 3
aaggagatat acatatgttc cccactattc cgctg 35
<210> 4
<211> 35
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> primer
<400> 4
ggtggtggtg ctcgagggct gattttgccg gtttc 35
Claims (10)
- 서열번호 2의 아미노산 서열로 이루어진 피부 세포 증식 효과가 증가된 인간 성장호르몬, 인간 상피세포성장인자 및 인간 인슐린유사성장인자-1을 포함하는 삼중 융합단백질.
- 제1항의 피부 세포 증식 효과가 증가된 인간 성장호르몬, 인간 상피세포성장인자 및 인간 인슐린유사성장인자-1을 포함하는 삼중 융합단백질을 코딩하는 유전자.
- 제2항에 있어서, 상기 유전자는 대장균 코돈 최적화된 서열번호 1의 염기서열로 이루어진 것을 특징으로 하는 유전자.
- 제2항의 유전자를 포함하는 재조합 벡터.
- 제4항의 재조합 벡터로 형질전환된 숙주세포.
- 제4항의 재조합 벡터로 숙주세포를 형질전환시켜 인간 성장호르몬, 인간 상피세포성장인자 및 인간 인슐린유사성장인자-1을 포함하는 삼중 융합단백질을 코딩하는 유전자를 과발현시키는 단계를 포함하는, 숙주세포에서 인간 성장호르몬, 인간 상피세포성장인자 및 인간 인슐린유사성장인자-1을 포함하는 삼중 융합단백질의 생산 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 숙주세포는 대장균인 것을 특징으로 하는 인간 성장호르몬, 인간 상피세포성장인자 및 인간 인슐린유사성장인자-1을 포함하는 삼중 융합단백질의 생산 방법.
- 제6항의 방법에 의해 생산된 인간 성장호르몬, 인간 상피세포성장인자 및 인간 인슐린유사성장인자-1을 포함하는 삼중 융합단백질.
- 제1항 또는 제8항의 인간 성장호르몬, 인간 상피세포성장인자 및 인간 인슐린유사성장인자-1을 포함하는 삼중 융합단백질을 유효성분으로 포함하는 피부 주름 개선용 화장료 조성물.
- 삭제
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| KR20150056021A (ko) * | 2013-11-14 | 2015-05-22 | 주식회사 엘지생활건강 | 인간 성장호르몬의 융합단백질을 포함하는 피부개선용 화장료 조성물 |
| KR101551728B1 (ko) * | 2013-07-09 | 2015-09-09 | 휴먼바이오텍 주식회사 | 성장인자 및 아미노산을 포함하는 것을 특징으로 하는 기능성 화장료 조성물 |
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2016
- 2016-05-02 KR KR1020160053831A patent/KR101657297B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101551728B1 (ko) * | 2013-07-09 | 2015-09-09 | 휴먼바이오텍 주식회사 | 성장인자 및 아미노산을 포함하는 것을 특징으로 하는 기능성 화장료 조성물 |
| KR20150056021A (ko) * | 2013-11-14 | 2015-05-22 | 주식회사 엘지생활건강 | 인간 성장호르몬의 융합단백질을 포함하는 피부개선용 화장료 조성물 |
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